CN117402144A - 一种3cl蛋白酶抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3CL蛋白酶抑制剂的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明所述的制备方法包括将原料在酸性条件下进行反应，得到目标化合物。本发明的方法工艺简单、收率高、对环境友好且易于大规模商业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种3CL蛋白酶抑制剂的制备方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
专利申请WO2022138987A1和WO2022138988A1公开了一类具有病毒繁殖抑制作用的三嗪衍生物及含有其的药物组合物，该类化合物对冠状病毒3CL蛋白酶具有抑制作用；具体地，所述专利申请具体公开了化合物Ensitrelvir(S-217622)，其CAS号为2647530-73-0，是一种3CL蛋白酶抑制剂，可用于对抗新型冠状病毒，其结构如下式所示：
Ensitrelvir为日本盐野义公司开发的抗新型冠状病毒药物，日本、新加坡已经开展了III期临床，公布的IIa临床结果显示，其在对抗病毒、改善临床症状和预防病情恶化等方面都有不错的效果，且没有较大的安全性问题。盐野义公司已经于2022年2月向日本厚生劳动省正式递交了临床治疗认可申请。
现有技术如专利申请WO2022138987A1和WO2022138988A1、文献J.Med.Chem.2022,65,6499-6512.均报道了化合物(I)的制备方法，其合成路线为：以6-(乙硫基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H，3H)-二酮和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5胺为原料在LHMDS的作用下反应得到化合物(I)。该工艺操作繁琐，收率较低(约为25％)，生产成本高，产品纯化困难(如在柱层析后还需经重结晶纯化)，且产品需经柱层析分离纯化，不适合放大生产。
现有技术如专利申请CN103153968A公开了使用叔丁醇/乙酸体系进行缩合反应以制备6-亚氨基-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮化合物的方法，发明人使用该方法制备化合物(I)，发现收率很低，且操作工艺繁琐。
另一方面，Ensitrelvir的共晶也受到高度关注，如Ensitrelvir的富马酸共晶。现有技术如专利申请WO2022138987A1和WO2022138988A1、文献J.Med.Chem.2022,65,6499-6512.均报道了化合物(3)的制备方法，其合成路线为：以6-(乙硫基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪-2,4(1H，3H)-二酮和6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5胺为原料在LHMDS的作用下反应得到化合物(I)；化合物(I)再与富马酸在乙酸乙酯中搅拌得到Ensitrelvir的富马酸共晶化合物，其CAS号为2796273-00-0，结构如下式所示：
但是上述合成化合物(3)需要两步操作，先合成化合物(I)再合成化合物(3)，操作繁琐，产品纯化困难，需柱层析后还需经重结晶纯化，两步总收率仅为23.75％，生产成本高，不适合放大生产。
因此，开发一种工艺简单、收率高、对环境友好且易于大规模商业化生产的Ensitrelvir及其富马酸共晶的制备方法，是很有必要的。
发明内容
发明人经过研究，开发了一种制备Ensitrelvir化合物的方法，所述方法收率高，操作简单，产品纯度高，避免了柱层析分离纯化产品，有效降低生产成本、减少环境污染，易于大规模商业化生产；发明人同时开发了一种制备Ensitrelvir富马酸共晶化合物的新方法，所述方法采用一锅法即可得到Ensitrelvir的富马酸共晶，收率高达89％以上，操作简单，对环境友好，产品纯度高，有效降低生产成本，适合工业化生产。
式(I)所示的化合物不限于特定的异构体，而是包括所有可能的异构体(例如酮醇异构体、亚胺烯胺异构体、二立体异构体、光学异构体、旋转异构体等)、外消旋体或它们的混合物。例如，化合物(I)包含如下所示的化合物(I-a)，以及化合物(3)包含如下所示的化合物(3-a)：
本发明一方面提供了一种制备化合物(I)或其异构体的方法，包括：水溶剂中，酸存在条件下，化合物(1)和化合物(2)反应，制备得到化合物(I)或其异构体，
在一些实施方式中，一种制备化合物(I)或其异构体的盐的方法，包括：水溶剂中，酸存在条件下，化合物(1)和化合物(2)反应，制备得到化合物(I)或其异构体的盐。
发明人意外发现，化合物(1)和化合物(2)在水/酸体系中反应，产生的杂质少，尤其是水可以抑制化合物(2)与酸反应生成酰胺杂质，且酸和化合物(2)的用量少，而反应收率高，反应成本低，且对环境友好；总体而言，该反应操作简单，收率高，纯度高，且对环境友好。
在一些实施方式中，所述化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:3。在一些实施方式中，所述化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:2。在一些实施方式中，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:1.3。在一些实施方式中，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:1.5。在一些实施例中，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1，或1:1.1，或1:1.2，或1:1.3，或1:1.4，或1:1.5，或1:1.6，或1:1.7，或1:1.8，或1:1.9，或1:2，或1:2.5，或1:3。优选地，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1.3，有利于反应更好地进行。
在一些实施方式中，所述化合物(1)和水的重量体积比(W/V，g/mL)约为1g:3mL～1g:20mL。在一些实施方式中，化合物(1)和水的重量体积比为1g:5mL～1g:10mL。在一些实施方式中，化合物(1)和水的重量体积比约为1g:3mL，或1g:4mL，或1g:5mL，或1g:6mL，或1g:7mL，或1g:8mL，或1g:9mL，或1g:10mL，或1g:11mL，或1g:12mL。在一些实施例中，化合物(1)和水的重量体积比约为1g:8mL，有利于目标产物的生成。发明人经大量实验研究发现，在该反应中，水的用量少，反应化合物粘稠不容易搅拌；水的用量太大，反应会变慢，延长反应时间。
在一些实施方式中，所述酸选自草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、丁二酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的至少一种。在一些实施方式中，所述酸优选地为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丁二酸、苹果酸和草酸中的至少一种。
在一些实施例中，所述酸为甲酸；在一些实施例中，所述酸为乙酸；在一些实施例中，所述酸为丙酸；在一些实施例中，所述酸为丁酸；在一些实施例中，所述酸为丁二酸；在一些实施例中，所述酸为苹果酸；在一些实施例中，所述酸为草酸；使用这些酸有利于反应更好地进行。
在一些实施方式中，所述化合物(1)与酸的投料摩尔比约为1:0.1～1:30。在一些实施方式中，所述化合物(1)与酸的投料摩尔比约为1:1～1:20。在一些实施方式中，所述化合物(1)与酸的投料摩尔比约为1:1～1:10。在一些实施方式中，所述化合物(1)与酸的投料摩尔比约为1:1～1:8。在一些实施方式中，所述化合物(1)与酸的投料摩尔比约为1:1～1:5。在一些实施方式中，所述化合物(1)与酸的投料摩尔比约为1:1～1:3。在一些实施方式中，化合物(1)与酸的投料摩尔比约为1:0.5，或者1:1，或者1:1.5，或者1:2，或者1:2.5，或者1:3，或者1:5，或者1:10，或者1:15，或者1:20。在一些实施例中，化合物(1)与酸的投料摩尔比约为1:2，有利于反应更好地进行。
控制反应温度在合适的范围，有利于目标产物的生成。在一些实施方式中，所述化合物(1)和化合物(2)反应的温度为80℃～120℃。在一些实施例中，所述化合物(1)和化合物(2)反应的温度为110℃～120℃。在一些实施例中，所述化合物(1)和化合物(2)反应的温度为80℃，或85℃，或90℃，或95℃，或100℃，或105℃，或110℃，或115℃，或120℃。在一些实施例中，所述反应的温度为115℃。反应温度低于80℃，反应慢，反应原料大量剩余，收率低；反应温度高于120℃，超过溶剂沸点，反应体系剧烈沸腾，车间生产条件较难达到。
在一些实施方式中，任选地，所述化合物(1)和化合物(2)反应在第一催化剂存在条件下进行，所述第一催化剂选自NaBr、NaI、KI、KBr、Me4NI、Me4NBr和NH4I中的至少一种。在一些实施例中，所述第一催化剂为KI；在一些实施例中，所述第一催化剂为NaI；在一些实施例中，所述第一催化剂为NH4I；使用这些催化剂有利于反应更好地进行。
在一些实施方式中，任选地，所述化合物(1)和化合物(2)反应在第一催化剂存在条件下进行；其中，所述化合物(1)与第一催化剂的投料摩尔比约为1:0～1:1。在另一些实施方式中，所述化合物(1)与第一催化剂的投料摩尔比约为1:0.2～1:0.6。在一些实施方式中，化合物(1)与第一催化剂的投料摩尔比约为1:0.1，或1:0.2，或1:0.3，或1:0.4，或1:0.5，或1:0.6，或1:0.7，或1:0.8，或1:0.9，或1:1。在一些实施例中，化合物(1)与第一催化剂的投料摩尔比约为1:0.3，有利于目标产物的生成。
在一些实施方式中，前述的制备化合物(I)或其异构体的方法，包括：水溶剂中，酸存在条件下，化合物(1)和化合物(2)反应，制备得到化合物(I)或其异构体；其中，所述酸选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丁二酸、苹果酸和草酸中的至少一种；所述化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:2；所述化合物(1)和与酸的投料摩尔比约为1:1～1:10；所述反应的温度为80℃～120℃；任选地，所述化合物(1)和水的重量体积比约为1g:5mL～1g:10mL。在一些实施方式中，前述的制备化合物(I)或其异构体的方法，包括：水溶剂中，酸存在条件下，化合物(1)和化合物(2)反应，制备得到化合物(I)或其异构体；其中，所述酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丁二酸、苹果酸或者草酸；所述化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1.3；所述化合物(1)和与酸的投料摩尔比约为1:2；所述化合物(1)和水的重量体积比约为1g:8mL；所述反应的温度为115℃。
为了进一步提高化合物(I)或其异构体的纯度，可采用任何适宜的或可提高目标产物的纯度的方法，包括而不限于降温，搅拌，析晶，抽滤，真空干燥，脱色，吸附，洗涤，结晶，重结晶等。
在一些实施方式中，前述的制备化合物(I)或其异构体的方法中，所述化合物(1)和化合物(2)的反应进一步包括后处理，得到化合物(I)或其异构体，其中，所述后处理可包括：在酮类溶剂或酯类溶剂中析晶；任选地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮和戊酮中的至少一种；任选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸叔丁酯中的至少一种。
在一些实施方式中，前述的制备化合物(I)或其异构体的方法中，所述化合物(1)和化合物(2)的反应可经后处理得到化合物(I)或其异构体，其中，所述后处理可包括：降温，加入酮类溶剂或酯类溶剂，析晶、抽滤、真空干燥，得到产物；任选地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮和戊酮中的至少一种；任选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸叔丁酯中的至少一种。
在一些实施方式中，所述酮类溶剂为丙酮；在一些实施方式中，所述酮类溶剂为丁酮；在一些实施方式中，所述酮类溶剂为戊酮；在一些实施方式中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯；使用这些溶剂更有利于产品的纯化。
在一些实施方式中，所述析晶温度为-10℃～30℃。在一些实施方式中，所述析晶温度为0℃～30℃。在一些实施方式中，所述析晶温度为10℃～30℃。在一些实施例中，析晶温度为20℃，或者25℃，或者30℃。在一些实施例中，析晶温度为25℃，有利于晶体析出。
在一些实施方式中，所述析晶时间为1h～20h。在一些实施方式中，所述析晶时间为1h～15h。在一些实施方式中，所述析晶时间为1h～10h。在一些实施方式中，所述析晶时间为2h～6h。在一些实施例中，析晶时间为2h，或者4h，或者6h，或者8h，或者10h。在一些实施例中，析晶时间为2h，有利于晶体析出。
在一些实施方式中，所述真空干燥温度为40℃～80℃。在一些实施方式中，所述真空干燥温度为45℃～70℃。在一些实施方式中，所述真空干燥温度为50℃～60℃。在一些实施例中，所述真空干燥温度为40℃，或者45℃，或者50℃，或者55℃，或者60℃，或者65℃，或者80℃。在一些实施例中，真空干燥温度为50℃，有利于提高产物的质量。
在一些实施方式中，所述化合物(1)与所述酮类溶剂或者酯类溶剂的重量体积比约为1g:3mL～1g:15mL。在一些实施方式中，所述化合物(1)与所述酮类溶剂或者酯类溶剂的重量体积比约为1g:3mL～1g:10mL。在一些实施方式中，化合物(1)和酮类溶剂或者酯类溶剂的重量体积比约为1g:4mL～1g:8mL。在一些实施方式中，化合物(1)和酮类溶剂或者酯类溶剂的重量体积比约为1g:3mL，或1g:4mL，或1g:5mL，或1g:6mL，或1g:7mL，或1g:8mL，或1g:9mL，或1g:10mL，或1g:11mL，或1g:12mL。
在一些实施方式中，前述的制备化合物(I)或其异构体的方法中，所述后处理包括：降温至10℃～30℃，加入丙酮、丁酮、戊酮或者乙酸乙酯，10℃～30℃下析晶，抽滤，45℃～70℃条件下真空干燥，得到产物。在一些实施方式中，所述后处理包括：降温至25℃，加入丙酮、丁酮、戊酮或者乙酸乙酯，25℃下析晶，抽滤，50℃条件下真空干燥，得到产物。在一些实施方式中，所述后处理包括：降温至25℃，加入丙酮、丁酮、戊酮或者乙酸乙酯，25℃下析晶，抽滤，50℃条件下真空干燥，得到产物；其中，化合物(1)与丙酮、丁酮、戊酮或者乙酸乙酯的重量体积比约为1g:3mL；析晶时间为2h～10h。在一些实施方式中，所述后处理包括：降温至25℃，加入丙酮、丁酮、戊酮或者乙酸乙酯，25℃下析晶，抽滤，50℃条件下真空干燥，得到产物；其中，化合物(1)与丙酮、丁酮、戊酮或者乙酸乙酯的重量体积比约为1g:5mL或者1g:8mL；析晶时间为4h。
本发明另一方面提供一种制备化合物(3)或其异构体的方法，包括：水溶剂中，化合物(1)、化合物(2)和富马酸一锅反应，制备得到化合物(3)或其异构体。
在一些实施方式中，所述化合物(3)或其异构体中的x为0.1～10。在一些实施方式中，化合物(3)或其异构体中的x为0.5～5。在一些实施方式中，化合物(3)或其异构体中的x为1～3。在一些实施例中，化合物(3)或其异构体中的x为2。在一些实施例中，化合物(3)或其异构体中的x为1。
在一些实施方式中，一种制备化合物(4)或其异构体的方法，包括：水溶剂中，化合物(1)、化合物(2)和富马酸一锅反应，制备得到化合物(4)或其异构体，
在一些实施方式中，所述化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:3。在一些实施方式中，所述化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:2。在一些实施方式中，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:1.3。在一些实施方式中，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:1.5。在一些实施例中，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1，或1:1.1，或1:1.2，或1:1.3，或1:1.4，或1:1.5，或1:1.6，或1:1.7，或1:1.8，或1:1.9，或1:2，或1:2.5，或1:3。优选地，化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1.2，有利于反应更好地进行。
在一些实施方式中，所述化合物(1)与富马酸的投料摩尔比约为1:0.1～1:10。在一些实施方式中，所述化合物(1)与富马酸的投料摩尔比约为1:1～1:10。在一些实施方式中，所述化合物(1)与富马酸的投料摩尔比约为1:1～1:8。在一些实施方式中，所述化合物(1)与富马酸的投料摩尔比约为1:1～1:5。在一些实施方式中，所述化合物(1)与富马酸的投料摩尔比约为1:1～1:3。在一些实施方式中，所述化合物(1)与富马酸的投料摩尔比约为1:0.5～1:2。在一些实施方式中，化合物(1)与富马酸的投料摩尔比约为1:0.5，或者1:1，或者1:1.5，或者1:2，或者1:2.5，或者1:3，或者1:5，或者1:10，或者1:15，或者1:20。在一些实施例中，化合物(1)与富马酸的投料摩尔比约为1:1.1，有利于反应更好地进行。
在一些实施方式中，所述化合物(1)和水的重量体积比(W/V，g/mL)约为1g:3mL～1g:20mL。在一些实施方式中，化合物(1)和水的重量体积比为1g:3mL～1g:10mL。在一些实施方式中，化合物(1)和水的重量体积比为1g:5mL～1g:10mL。在一些实施方式中，化合物(1)和水的重量体积比约为1g:3mL，或1g:4mL，或1g:5mL，或1g:6mL，或1g:7mL，或1g:8mL，或1g:9mL，或1g:10mL，或1g:11mL，或1g:12mL。在一些实施例中，化合物(1)和水的重量体积比约为1g:8mL，有利于目标产物的生成。发明人经大量实验研究发现，在该反应中，水的用量少，反应化合物粘稠不容易搅拌；水的用量太大，反应会变慢，延长反应时间。
控制一锅反应温度在合适的范围，有利于目标产物的生成。在一些实施方式中，所述一锅反应的反应温度为80℃～120℃。在一些实施例中，所述一锅反应的反应温度为110℃～120℃。在一些实施例中，所述一锅反应的反应温度为80℃，或85℃，或90℃，或95℃，或100℃，或105℃，或110℃，或115℃，或120℃。在一些实施例中，所述一锅反应的温度为115℃。反应温度低于80℃，反应慢，反应原料大量剩余，收率低；反应温度高于120℃，超过溶剂沸点，反应体系剧烈沸腾，车间生产条件较难达到。
在一些实施方式中，任选地，所述一锅反应在第二催化剂存在条件下进行，所述第二催化剂选自NaBr、NaI、KI、KBr、Me4NI、Me4NBr、NH4I和四丁基碘化铵中的至少一种。在一些实施例中，所述第二催化剂为KI；在一些实施例中，所述第二催化剂为KBr；在一些实施例中，所述第二催化剂为NH4I；使用这些催化剂有利于反应更好地进行。
在一些实施方式中，任选地，所述反应在第二催化剂存在条件下进行；其中，所述化合物(1)与第二催化剂的投料摩尔比约为1:0～1:2。在一些实施方式中，所述化合物(1)与第二催化剂的投料摩尔比约为1:0～1:1。在另一些实施方式中，所述化合物(1)与第二催化剂的投料摩尔比约为1:0.2～1:0.6。在一些实施方式中，化合物(1)与第二催化剂的投料摩尔比约为1:0.1，或1:0.2，或1:0.3，或1:0.4，或1:0.5，或1:0.6，或1:0.7，或1:0.8，或1:0.9，或1:1。在一些实施例中，化合物(1)与第二催化剂的投料摩尔比约为1:0.5，有利于目标产物的生成。
在一些实施方式中，前述的制备化合物(3)或其异构体的方法，包括：水溶剂中，化合物(1)、化合物(2)和富马酸反应，制备得到化合物(3)或其异构体；其中，所述化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:2；所述化合物(1)和与富马酸的投料摩尔比约为1:1～1:10；所述化合物(1)和水的重量体积比为1g:3mL～1g:10mL；任选地，所述反应的温度为80℃～120℃。在一些实施方式中，前述的制备化合物(3)或其异构体的方法，包括：水溶剂中，化合物(1)、化合物(2)和富马酸反应，制备得到化合物(3)或其异构体；其中，所述化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1.2；所述化合物(1)和与富马酸的投料摩尔比约为1:1.1；所述化合物(1)和水的重量体积比为1g:6mL；任选地，所述反应的温度为115℃。
在一些实施方式中，所述制备化合物(4)或其异构体的方法，包括：水溶剂中，化合物(1)、化合物(2)和富马酸反应，制备得到化合物(4)或其异构体；其中，所述化合物(1)和化合物(2)的投料摩尔比约为1:1～1:2；所述化合物(1)和与富马酸的投料摩尔比约为1:1～1:10；所述化合物(1)和水的重量体积比为1g:3mL～1g:10mL；任选地，所述反应的温度为80℃～120℃。
为了进一步提高化合物(I)的纯度，可采用任何适宜的或可提高目标产物的纯度的方法，包括而不限于降温，搅拌，析晶，抽滤，真空干燥，脱色，吸附，洗涤，结晶，重结晶等。
在一些实施方式中，前述的制备化合物(3)或其异构体的方法中，所述一锅反应进一步包括后处理，得到化合物(3)或其异构体，其中，所述后处理可包括：在酮类溶剂或酯类溶剂中析晶；任选地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮和戊酮中的至少一种；任选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸叔丁酯中的至少一种。
在一些实施方式中，前述的制备化合物(4)或其异构体的方法中，所述一锅反应可经后处理得到化合物(3)或其异构体，其中，所述后处理可包括：降温，加入酮类溶剂或酯类溶剂，析晶、抽滤、真空干燥，得到产物；任选地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮和戊酮中的至少一种；任选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸叔丁酯中的至少一种。
在一些实施方式中，所述酮类溶剂为丙酮；在一些实施方式中，所述酮类溶剂为丁酮；在一些实施方式中，所述酮类溶剂为戊酮；在一些实施方式中，所述酯类溶剂为乙酸乙酯；在一些实施方式中，所述酯类溶剂为乙酸异丙酯；使用这些溶剂更有利于产品的纯化。
在一些实施方式中，所述析晶温度为-10℃～30℃。在一些实施方式中，所述析晶温度为0℃～30℃。在一些实施方式中，所述析晶温度为10℃～30℃。在一些实施例中，析晶温度为20℃，或者25℃，或者30℃。在一些实施例中，析晶温度为25℃，有利于晶体析出。
在一些实施方式中，所述析晶时间为1h～20h。在一些实施方式中，所述析晶时间为1h～15h。在一些实施方式中，所述析晶时间为1h～10h。在一些实施方式中，所述析晶时间为2h～6h。在一些实施例中，析晶时间为2h，或者4h，或者6h，或者8h，或者10h。在一些实施例中，析晶时间为2h，有利于晶体析出。
在一些实施方式中，所述真空干燥温度为40℃～80℃。在一些实施方式中，所述真空干燥温度为45℃～70℃。在一些实施方式中，所述真空干燥温度为50℃～60℃。在一些实施例中，所述真空干燥温度为40℃，或者45℃，或者50℃，或者55℃，或者60℃，或者65℃，或者80℃。在一些实施例中，真空干燥温度为50℃，有利于提高产物的质量。
在一些实施方式中，所述化合物(1)与所述酮类溶剂或者酯类溶剂的重量体积比约为1g:3mL～1g:20mL。在一些实施方式中，所述化合物(1)与所述酮类溶剂或者酯类溶剂的重量体积比约为1g:3mL～1g:15mL。在一些实施方式中，所述化合物(1)与所述酮类溶剂或者酯类溶剂的重量体积比约为1g:3mL～1g:10mL。在一些实施方式中，化合物(1)和酮类溶剂或者酯类溶剂的重量体积比约为1g:4mL～1g:8mL。在一些实施方式中，化合物(1)和酮类溶剂或者酯类溶剂的重量体积比约为1g:3mL，或1g:4mL，或1g:5mL，或1g:6mL，或1g:7mL，或1g:8mL，或1g:9mL，或1g:10mL，或1g:11mL，或1g:12mL。
在一些实施方式中，前述的制备化合物(3)或其异构体的方法中，所述后处理包括：降温至10℃～30℃，加入丙酮、乙酸乙酯或者乙酸异丙酯，10℃～30℃下析晶，抽滤，45℃～70℃条件下真空干燥，得到产物。在一些实施方式中，所述后处理包括：降温至25℃，加入丙酮、乙酸乙酯或者乙酸异丙酯，25℃下析晶，抽滤，50℃条件下真空干燥，得到产物。在一些实施方式中，所述后处理包括：降温至25℃，加入丙酮、乙酸乙酯或者乙酸异丙酯，25℃下析晶，抽滤，50℃条件下真空干燥，得到产物；其中，化合物(1)的重量与丙酮、乙酸乙酯或者乙酸异丙酯的体积比约为1:3～1:10；析晶时间为2h～10h。在一些实施方式中，所述后处理包括：降温至25℃，加入丙酮、乙酸乙酯或者乙酸异丙酯，25℃下析晶，抽滤，50℃条件下真空干燥，得到产物；其中，化合物(1)的重量与丙酮、乙酸乙酯或者乙酸异丙酯的体积比约为1:6；析晶时间为2h。
本发明提供的方法，操作简单，收率高，对环境友好，易于大规模工业化生产。
附图说明
图1示Ensitrelvir富马酸共晶化合物的X-射线粉末衍射图(XRPD)。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
在本发明中，本发明所述的化合物(3)为化合物(I)的富马酸共晶或Ensitrelvir富马酸共晶，它们之间是等同的，可以相互替换。
本发明中，g：克；mL：毫升；mmol：毫摩尔；℃：摄氏度；h：小时；
LHMDS：六甲基二硅基氨基锂；NH4Cl：氯化铵；MgSO4：硫酸镁；
NaBr：溴化钠；NaI：碘化钠；KI：碘化钾；KBr：溴化钾；
Me4NI：四甲基碘化铵；Me4NBr：四甲基溴化铵；NH4I：碘化铵。
实施例1
100mL反应瓶中依次加入化合物(1)(5.0g，12.12mmol)、化合物(2)(2.86g，15.76mmol)、KI(0.6g，3.64mmol)、水(40ml)和甲酸(1.12g，24.25mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应混合物降温至25℃，加入40ml丙酮，保温析晶2h，抽滤，固体用5ml丙酮淋洗，抽干，湿品于50℃真空干燥16h，得到5.75g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(I)或其异构体，纯度99.92％，收率89.16％。
实施例2
100mL反应瓶中依次加入化合物(1)(5.0g，12.12mmol)、化合物(2)(2.86g，15.76mmol)、KI(0.6g，3.64mmol)、水(40ml)和乙酸(1.46g，24.25mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应混合物降温至25℃，加入40ml丙酮，保温析晶2h，抽滤，固体用5ml丙酮淋洗，抽干，湿品于50℃真空干燥16h，得到5.83g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(I)或其异构体，纯度99.84％，收率90.40％。
实施例3
100mL反应瓶中依次加入化合物(1)(5.0g，12.12mmol)、化合物(2)(2.86g，15.76mmol)、KI(0.6g，3.64mmol)、水(40ml)和丙酸(1.80g，24.25mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应混合物降温至25℃，加入40ml丙酮，保温析晶2h，抽滤，固体用5ml丙酮淋洗，抽干，湿品于50℃真空干燥16h，得到5.86g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(I)或其异构体，纯度99.98％，收率90.87％。
实施例4
100mL反应瓶中依次加入化合物(1)(5.0g，12.12mmol)、化合物(2)(2.86g，15.76mmol)、KI(0.6g，3.64mmol)、水(40ml)和丁酸(2.14g，24.25mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应混合物降温至25℃，加入40ml丙酮，保温析晶2h，抽滤，固体用5ml丙酮淋洗，抽干，湿品于50℃真空干燥16h，得到5.69g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(I)或其异构体，纯度99.86％，收率88.23％。
实施例5
100mL反应瓶中依次加入化合物(1)(5.0g，12.12mmol)、化合物(2)(2.86g，15.76mmol)、NH4I(0.53g，3.66mmol)、水(40ml)和丙酸(1.80g，24.25mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应混合物降温至25℃，加入40ml丁酮，保温析晶2h，抽滤，固体用5ml丁酮淋洗，抽干，湿品于50℃真空干燥16h，得到5.8g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(I)或其异构体，纯度99.98％，收率89.94％。
实施例6
100mL反应瓶中依次加入化合物(1)(5.0g，12.12mmol)、化合物(2)(2.86g，15.76mmol)、NH4I(0.53g，3.66mmol)、水(40ml)和丙酸(1.80g，24.25mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应混合物降温至25℃，加入40ml戊酮，保温析晶2h，抽滤，固体用5ml戊酮淋洗，抽干，湿品于50℃真空干燥16h，得到5.66g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(I)或其异构体，纯度99.92％，收率87.77％。
对比例1(按照专利CN103153968A公开的方法合成S-217622)
250mL反应瓶中依次加入化合物(1)(5.0g，12.12mmol)、化合物(2)(3.30g，18.19mmol)、乙酸(10.92g，181.87mmol)和叔丁醇(100ml)，升温至115℃，保温搅拌24h。反应完毕，反应混合物降温至25℃,加入到饱和碳酸氢钠溶液(400ml)中，用乙酸乙酯(300ml)萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到的浓缩物用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到固体化合物(I)粗品，再用丙酮/H2O重结晶，得到2.5g固体，经核磁检测，所得固体为化合物Ⅰ，纯度99.63％，收率38.77％。
对比例2(按照专利WO2022138988A1公开的方法合成S-217622)
将化合物(1)(300mg,0.727mmol)和化合物(2)(172mg,0.946mmol)在溶剂THF(6mL)中，降温至0℃，滴加LHMDS(1M in THF；1.46mL,1.46mmol)，滴加完毕0℃保温搅拌2.5h然后室温搅拌40min，然后用NH4Cl溶液淬灭反应，加入EA萃取，有机相盐洗，用MgSO4干燥，然后减压浓缩，残留物柱层析分离纯化(氯仿/甲醇，0～20％甲醇)得到化合物(I)粗品，再用丙酮/H2O重结晶得到棕褐色固体I(95.3mg,收率25％)。
对比例3(反应体系中水的比例较大)
100mL反应瓶中依次加入化合物(1)(5.0g，12.12mmol)、化合物(2)(2.86g，15.76mmol)、KI(0.6g，3.64mmol)、水(125ml)和乙酸(1.46g，24.25mmol)，升温至115℃，保温搅拌36h。反应混合物降温至40℃，加入40ml丙酮，保温析晶4h，抽滤，固体湿品用5ml丙酮淋洗，抽干，湿品于50℃真空干燥16h，出料，得到5.46g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(I)，纯度99.86％，收率84.67％。
对比例4(反应温度低于80℃)
100mL反应瓶中依次加入化合物(1)(5.0g，12.12mmol)、化合物(2)(2.86g，15.76mmol)、KI(0.6g，3.64mmol)、水(40ml)和乙酸(1.46g，24.25mmol)，升温至60℃，保温搅拌16h。反应混合物降温至25℃，加入40ml丙酮，保温析晶4h，抽滤，固体湿品用5ml丙酮淋洗，抽干，湿品于50℃真空干燥16h，出料，得到3.23g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(I)，纯度98.76％，收率50.09％。
对比例5(析晶温度高于30℃)
100mL反应瓶中依次加入化合物(1)(5.0g，12.12mmol)、化合物(2)(2.86g，15.76mmol)、KI(0.6g，3.64mmol)、水(40ml)和乙酸(1.46g，24.25mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应混合物降温至40℃，加入40ml丙酮，保温析晶4h，抽滤，固体湿品用5ml丙酮淋洗，抽干，湿品于50℃真空干燥16h，出料，得到3.66g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(I)，纯度99.96％，收率56.75％。
对比例6(析晶温度高于30℃)
100mL反应瓶中依次加入化合物(1)(5.0g，12.12mmol)、化合物(2)(2.86g，15.76mmol)、KI(0.6g，3.64mmol)、水(40ml)和乙酸(1.46g，24.25mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应混合物降温至50℃，加入40ml丙酮，保温析晶4h，抽滤，固体湿品用5ml丙酮淋洗，抽干，湿品于50℃真空干燥16h，出料，得到3.28g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(I)，纯度99.98％，收率50.86％。
实施例7
250mL反应瓶中依次加入化合物(1)(10.0g，24.25mmol)、化合物(2)(5.28g，29.10mmol)、KI(2.01g，12.12mmol)、水(60ml)和富马酸(3.10g，26.67mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应混合物降温至25℃，加入60ml丙酮，保温析晶2h，抽滤，固体湿品用10ml丙酮淋洗，抽干，湿品于50℃真空干燥16h，出料，得到14.66g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(3)或其异构体，其X-射线粉末衍射图如图1所示，纯度99.92％，收率93.30％。
实施例8
250mL反应瓶中依次加入化合物(1)(10.0g，24.25mmol)、化合物(2)(5.28g，29.10mmol)、KI(2.01g，12.12mmol)、水(60ml)和富马酸(3.10g，26.67mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应完毕，降温至25℃，分别加入60ml乙酸乙酯，保温析晶2h，抽滤，固体湿品用10ml乙酸乙酯淋洗，抽干，固体湿品于50℃真空干燥16h，出料，得到14.80g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(3)或其异构体，其X-射线粉末衍射图如图1所示，纯度99.96％，收率94.19％。
实施例9
250mL反应瓶中依次加入化合物(1)(10.0g，24.25mmol)、化合物(2)(5.28g，29.10mmol)、KI(2.01g，12.12mmol)、水(60ml)和富马酸(3.10g，26.67mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应完毕，降温至25℃，分别加入60ml乙酸异丙酯，保温析晶2h，抽滤，固体湿品用10ml乙酸异丙酯淋洗，抽干，固体湿品于50℃真空干燥16h，出料，得到14.2g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(3)或其异构体，其X-射线粉末衍射图如图1所示，纯度99.95％，收率90.38％。
实施例10
250mL反应瓶中依次加入化合物(1)(10.0g，24.25mmol)、化合物(2)(5.28g，29.10mmol)、KI(2.01g，12.12mmol)、叔丁醇(60ml)和富马酸(3.10g，26.67mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应完毕，降温至25℃，分别加入60ml丙酮，保温析晶2h，抽滤，固体湿品用10ml丙酮淋洗，抽干，固体湿品于50℃真空干燥16h，出料，得到14.52g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(3)或其异构体，其X-射线粉末衍射图如图1所示，纯度99.90％，收率92.41％。
实施例11
250mL反应瓶中依次加入化合物(1)(10.0g，24.25mmol)、化合物(2)(5.28g，29.10mmol)、KI(2.01g，12.12mmol)、水(60ml)、叔丁醇(20ml)和富马酸(3.10g，26.67mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应完毕，降温至25℃，分别加入60ml丙酮，保温析晶2h，抽滤，固体湿品用10ml丙酮淋洗，抽干，固体湿品于50℃真空干燥16h，出料，得到14.3g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(3)或其异构体，其X-射线粉末衍射图如图1所示，纯度99.95％，收率91.01％。
实施例12
250mL反应瓶中依次加入化合物(1)(10.0g，24.25mmol)、化合物(2)(5.28g，29.10mmol)、KI(2.01g，12.12mmol)、水(60ml)、异丙醇(20ml)和富马酸(3.10g，26.67mmol)，升温至115℃，保温搅拌16h。反应完毕，降温至25℃，分别加入60ml丙酮，保温析晶2h，抽滤，固体湿品用10ml丙酮淋洗，抽干，固体湿品于50℃真空干燥16h，出料，得到14.0g固体，经核磁检测，所得固体为化合物(3)或其异构体，其X-射线粉末衍射图如图1所示，纯度99.88％，收率89.10％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (12)
1.一种制备化合物(I)或其异构体方法，包括：水溶剂中，酸存在条件下，化合物(1)和化合物(2)反应，制备得到化合物(I)或其异构体，
2.根据权利要求1所述的方法，所述化合物(1)和水的重量体积比为1g:3mL～1g:20mL。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述酸选自草酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸、高氯酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸、丁二酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的至少一种；和/或所述化合物(1)和酸的投料摩尔比为1:0.1～1:30，优选1:1～1:10。
4.根据权利要求1-3任一所述的方法，所述化合物(1)和化合物(2)反应的温度为80℃～120℃。
5.根据权利要求1-4任一所述的方法，任选地，所述化合物(1)和化合物(2)的反应在第一催化剂存在条件下进行，所述第一催化剂选自NaBr、NaI、KI、KBr、Me4NI、Me4NBr和NH4I中的至少一种；和/或所述化合物(1)和第一催化剂的投料摩尔比为1:0～1:1。
6.根据权利要求1-5任一所述的方法，所述化合物(1)和化合物(2)反应进一步包括后处理，得到化合物(I)或其异构体，其中，所述后处理包括：在酮类溶剂或酯类溶剂中析晶；任选地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮和戊酮中的至少一种；任选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸叔丁酯中的至少一种；和/或所述析晶温度为-10℃～30℃；和/或所述化合物(1)与所述酮类溶剂或酯类溶剂的重量体积比为1g:3mL～1g:15mL。
7.一种制备化合物(3)或其异构体方法，包括：水溶剂中，化合物(1)、化合物(2)和富马酸一锅反应，制备得到化合物(3)或其异构体：
8.根据权利要求7所述的方法，所述化合物(1)和富马酸的投料摩尔比为1:0.1～1:10，优选1:1～1:10。
9.根据权利要求7或8所述的方法，所述化合物(1)和水的重量体积比为1g:3mL～1g:20mL，优选1g:3mL～1g:10mL。
10.根据权利要求7-9任一所述的方法，任选地，所述一锅反应在第二催化剂存在条件下进行，所述第二催化剂选自NaBr、NaI、KI、KBr、Me4NI、Me4NBr、NH4I和四丁基碘化铵中的至少一种；和/或所述化合物(1)和第二催化剂的投料摩尔比为1:0～1:2。
11.根据权利要求7-10任一所述的方法，所述一锅反应的反应温度为80℃～120℃。
12.根据权利要求7-11任一所述的方法，所述一锅反应进一步包括后处理，得到化合物(3)或其异构体，其中，所述后处理包括：在酮类溶剂或酯类溶剂中析晶，得到化合物(3)或其异构体；任选地，所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮和戊酮中的至少一种；任选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯和乙酸叔丁酯中的至少一种；和/或所述析晶温度为-10℃～30℃；和/或所述化合物(1)与所述酮类溶剂或酯类溶剂的重量体积比为1g:3mL～1g:20mL。
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