MX2014006943A

MX2014006943A - Proceso para la preparacion de (1r,4r)-6´-fluoro-(n,n-dimetil- y n-metil)-4-fenil-4´,9´-dihidro-3´h-espiro[ciclohexano-1,1´-pirano -[3,4,b]indol]-4-amina.

Info

Publication number: MX2014006943A
Application number: MX2014006943A
Authority: MX
Inventors: Wolfgang Hell; Stefan Prühs; Carsten Griebel
Original assignee: Grünenthal GmbH
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2012-12-11
Publication date: 2015-01-26
Also published as: PL2797925T3; MX359343B; CN104159902A; EP2797925A1; US8779160B2; ES2577861T3; CN104159902B; IL233047A0; EP2797925B1; US20130150590A1; BR112014014168A2; WO2013087589A1; IL233047A; HK1199257A1; SI2797925T1; PT2797925T; HUE029070T2

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de (1r,4r)-6´-fluoro-N,N-dimeitl-4-fenil-4´-,9´-di-hidro-3´H-espir o [ciclohexano-1,1´ pirano [3,4b]-indol]-4-amina y (1r, 4r)-6´-fluoro-N-metil-4-fenil-4´,9´-dihidro-3´H-espiro [ciclohexano-1,1´-pirano [3,4b]-indol]-4-amina o sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de las mismas.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE (IR, 4R) -6 ' -FLUORO- (N ,N- DIMETIL- Y N- ETIL) -4-FENIL-4' , 9' -DIHIDRO-3' H- ESPIRO [CICLOHEXANO-1 , 1' -PIRANO- [3 , 4 ,B] INDOL] -4-AMINA Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de ( Ir, r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] -indol] -4-amina y ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-spiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] -indol] -4-amina o sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de las mismas.

Antecedentes de la Invención Una clase de ingredientes activos que tienen excelente efectividad analgésica son compuestos de ciclohexano espirociclico sustituido que se conocen ínter alia a partir de WO 2004/043967 y WO 2008/040481.

Dos compuestos particulares que son de gran interés para el uso en el tratamiento de dolor tal como dolor agudo, visceral, neuropático, por cáncer y crónico son (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ?-spiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, b] indol] -4-amina (en lo siguiente también referida como (lr,4r)-l) y (lr,4r)-6'-fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1 ' -pirano [ 3 , 4b] indol ] -4-amina (en lo siguiente también referida como (lr,4r)-2).

Los compuestos de ciclohexano, espirocíclicos sustituidos tal como (lr,4r)-l y (lr,4r)-2 se preparan de manera convencional mediante síntesis de múltiples pasos incluyendo una reacción de oxa-Pictet-Spengler como uno de los pasos claves como se describe por ejemplo por WO 2004/043967.

Los procesos para la preparación de los compuestos (lr,4r)-l y (lr,4r)-2 o sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los mismos que se conocen hasta ahora sin embargo, no son satisfactorios en cada aspecto y existe la necesidad de procesos ventajosos para la preparación de estos compuestos.

En particular, existe la necesidad de un proceso alternativo que permita controlar la diastereoselectividad del proceso de una manera buscada, es decir, que permita preparar (lr,4r)-l y (lr,4r)-2 o sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los mismos en forma diastereomérica pura y de esta manera que suprime al menos parcialmente a la formación de diastereómeros indeseados.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso alternativo que permita la preparación de un compuesto de acuerdo a la (I) como se representa posteriormente, es decir, de compuestos (lr,4r)-l y (lr,4r)-2, opcionalmente en la forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar este proceso que tiene ventajas con respecto a procesos convencionales para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en particular con respecto a la influencia en la estereoselectividad tal como la diastereoselectividad del proceso de una manera buscada y suprimir al menos parcialmente la formación de productos secundarios indeseados y/o diastereómeros indeseados, y adicionalmente con respecto ampliar condiciones ambientalmente aceptables especialmente en vista de una síntesis a gran escala de (lr,4r)-l y (lr,4r)-2 en cantidades de multigramos.

Este objeto se ha logrado por la materia de las reivindicaciones de patente, es decir, por un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), opcionalmente en la forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo. (l), en donde R1 representa H o CH3, que comprende un paso (a) se hace reaccionar un compuesto de acuerdo a la fórmula (a-1) con un compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2), en cada caso opcionalmente en la forma de una sal de adición de ácido tal como en la forma de una correspondiente sal de clorhidrato, en la presencia de al menos un ácido mono-o di-prótico como agente promotor, en donde los radicales R2 y R3 del compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2) denotan conjuntamente =0, o conjuntamente con el átomo de carbono que los conecta forman una porción cíclica seleccionada del grupo que consiste de en donde R4 y R5 independientemente entre sí representan en cada caso 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H y CH3, en al menos un ácido carbónico como medio de reacción para formar un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 tiene el significado definido anteriormente.

De manera sorprendente se ha encontrado que el proceso inventivo permite la preparación de (lr,4r)-l y (lr,4r)-2 en formas diastereoméricas puras en al menos un ácido carbónico tal como ácido acético como medio de reacción, es decir, permite emplear condiciones ambientalmente aceptables especialmente en vista de una síntesis a gran escala de ((lr,4r)-l) y ((lr,4r)-2) en cantidades de multigramos. De esta manera, el proceso inventivo permite ahorrarse el uso de solventes tal como solventes halogenados, por ejemplo, diclorometano, que se valoran como que son al menos ambientalmente críticos. Adicionalmente, cuando se emplea al menos un ácido carbónico como medio de reacción en el paso (a) del proceso inventivo, se ha encontrado que este medio de reacción se puede emplear en una cantidad más pequeña en volumen en comparación a emplear un solvente halogenado tal como diclorometano en el paso (a) , es decir no es necesaria una alta dilución como en el caso de un solvente halogenado como medio de reacción para que tome lugar el paso (a) del proceso inventivo, lo que demuestra adicionalmente la amigabilidad ambiental del proceso inventivo. Adicionalmente, debido a la menor dilución, el tamaño del reactor donde se realiza el proceso inventivo se puede reducxr significativamente debido a la menor dilución lo que hace al proceso inventivo más eficiente en el costo.

Descripción Detallada de la Invención El compuesto de acuerdo a la fórmula general (I), en donde R1 denota CH3, es decir el compuesto (Ir, 4r)-l, se puede referir sistemáticamente como ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-feni1-4 ' , 9' -dihidro-3' H-spiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3!4blindoll-4-amina o como "1, 1- (3-dimetilamino-3-fenilpentametileno) -6-fluoro-1, 3,4, 9-tetrahidropirano [3,4-b] índole (trans) ".

El compuesto de acuerdo a la fórmula general (I), en donde R1 denota H, es decir el compuesto (lr,4r)-2, se puede referir de manera sistemática como ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] indol] -4-amina o como "1, 1- (3-metilamino-3-fenilpentametileno) -6-fluoro-1, 3,4, 9-tetrahidropirano [3,4-b] indol (trans)".

El compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) puede estar presente como la base libre. La definición de la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) como se usa en la presente incluye solvatos, en particular hidratos, formas amorfas, co-cristales y formas cristalinas, incluye de manera preferente solvatos, en particular hidratos, co-cristales y formas cristalinas. Para el propósito de la especificación, "base libre" significa que el compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) no está presente en forma de una sal, particularmente no en la forma de una sal de adición de ácido. El grupo funcional más básico del compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) es su porción N, -dimetilamino, que de esta manera de acuerdo a la invención en la forma de una "base libre" no está ni protonado ni cuaternizado . En otras palabras, el par de electrones libres del átomo de nitrógeno de la porción N,N-dimetilamino está presente como una base de Lewis. Los métodos para determinar si una sustancia química está presente como la base libre o como un sal, en la forma de un solvato, en una forma cristalina o co-cristalina se conocen por la persona experta tal como RMN de estado sólido 14N o 15N, difracción de rayos X, IR, DSC, TGA, Raman, XPS. También se puede usar RMN-1H registrada en solución para considerar la presencia de protonación.

El compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) también puede estar presente, sin embargo, en la forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo. El término "sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable" comprende en el sentido de esta invención una sal de al menos un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y al menos un ácido fisiológicamente aceptable, preferentemente en cualquier relación estequiométrica del compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) y el ácido fisiológicamente aceptable. La sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable está en forma sólida, en particular en una forma cristalina, en una forma co-cristalina y/o en una forma amorfa. La sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable también puede incluir al menos un solvente y por lo tanto también puede estar en la forma de un solvato. Los ácidos fisiológicamente aceptables en el sentido de esta invención son ácidos orgánicos o inorgánicos gue son fisiológicamente compatibles, en particular cuando se usan en seres humanos y/o otros mamíferos. Los ejemplos de ácidos fisiológicamente aceptables son: ácido hidroclórico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometano sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido carbónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido succinico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutámico, sacárido, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfpónico, ácido nicotínico, ácido 2, 3 o 4-aminobenzoico, ácido 2 , , 6-trimetilbenzoico, ácido ct-lipoico, acetil-glicina, ácido hipúrico, y ácido aspártico. Se prefieren ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico y ácido hidroclórico. Particularmente preferidos son ácido sulfúrico y ácido clorhídrico, más preferido es ácido sulfúrico .

Dentro del alcance de la presente invención, símbolo usado en las fórmulas o estructuras parte denota un enlace de un residuo correspondiente a la respectiva estructura general de orden superior.

En una modalidad preferida de acuerdo a la presente invención, el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) es Específicamente (Ir, r) -6' -fluoro- (N, N-dimetil-N-metil ) fenil-4 ' , ' -dihidro-3' H-spiro [ciclohexano-1, 1' -pirano- [3, 4 , b] indol] -4-amina, o es específicamente (Ir, 4r ) -6' -fluoro-N-meti 1-4 -fenil- ' , 9' dihidro-3' H-spiro [ciclohexano-1, 1' -pirano- [3, b] indol] -4- amina, en cada caso opcionalmente en la forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable de la misma.

Particularmente preferido es un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) , en donde R1 es CH3, es decir, para la preparación de lr,4r)-6'- fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3'?-spiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [3, 4b] indol] - -amina, opcionalmente en la forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable de la misma.

En una modalidad adicional preferida de acuerdo a la presente invención, en el compuesto (a-2), que se emplea en el paso (a) , los radicales R2 y R3 del compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2) denotan conjuntamente =0, o conjuntamente con el átomo de carbono que los conectan forman la porción cíclica , en donde R4 representa 0, 1, 2, 3 o 4, de manera preferente 0, 1 o 2, sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H y CH3. De manera más preferente, R4 denota H, es decir, R4 no está presente.

De manera preferente, en el compuesto (a-2), que se emplea en el paso (a) , los radicales R2 y R3 del compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2) denotan conjuntamente =0, o conjuntamente con el átomo de carbono que los conecta forma la porción cíclica De manera más preferente, en el compuesto (a-2), que se emplea en el paso (a) , los radicales R2 y R3 del compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2) denotan conjuntamente =0.

El paso (a) de reacción de acuerdo a la presente invención es una reacción de Oxa-Pictet-Spengler que se conoce por ejemplo de S.-Y. Chou et al., Heterocycles 2003, 60, 1095 y M. Zott et al., Tetrahedron: Asymmetry 1993, 4, 2307.

La reacción del compuesto de acuerdo a la fórmula (a-1) con el compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2) en el paso (a) del proceso de acuerdo a la presente invención toma lugar en al menos un ácido carbónico como medio de reacción. En medio de reacción sirve de manera preferente como solvente para la materia prima empleada, es decir, para los compuestos de acuerdo a las formulas (a-1) y (a-2), de manera preferente también como un solvente para el agente promotor empleado.

Cualquier ácido carbónico adecuado puede servir como el medio de reacción en el paso (a) de acuerdo a la presente invención. De manera preferente, el ácido carbónico empleado como el medio de reacción en el paso (a) de acuerdo a la presente invención está en forma líquida a temperatura ambiente. Temperatura en el sentido de la presente invención es una temperatura de 23 °C ± 7°C.

En otra modalidad preferida de la presente invención, el ácido carbónico empleado como medio de reacción en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste de ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido 3-hidroxipropiónico, ácido butírico, ácido isobutirico, ácido acrilico y ácido metacrilico o mezclas de los mismos. De manera preferente, el ácido carbónico empleado como medio de reacción en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste de ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, y ácido propiónico o mezclas de estos. Particularmente preferidos son ácido acético y ácido propiónico. Más preferido es ácido acético .

En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, el ácido carbónico empleado como medio de reacción en el paso (a) es ácido acético.

En otra modalidad particularmente preferida de la presente invención, el ácido carbónico empleado como medio de reacción en el paso (a) es ácido propiónico.

De manera preferente, el ácido carbónico como medio de reacción se emplea en el paso (a) en una cantidad en peso que está en el intervalo de 5 a 60 veces mayor que la cantidad total de la materia prima de acuerdo a la fórmula (a-2) en peso. Por ejemplo, en el caso en que se empleen 400 mg del compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2), el ácido carbónico como medio de reacción se emplea en una cantidad en peso, que está en el intervalo de 2 g a 24 g. De manera más preferente, el ácido carbónico como medio de reacción se emplea en el paso (a) en una cantidad en peso que está en el intervalo de 7 a 50 veces, de manera más preferente 10 a 45 veces, de manera aún más preferente 12 a 40 veces, en particular 15 a 35 veces, y más preferido 20 a 30 veces mayor que la cantidad total de materia prima de acuerdo a la fórmula (a-2) en peso.

La reacción del compuesto de acuerdo a la fórmula (a-1) con un compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2) en el paso (a) del proceso de acuerdo a la presente invención toma lugar en la presencia de al menos un ácido mono- o di-prótico como agente promotor.

De. manera preferente, el agente promotor empleado en el paso (a) de acuerdo al proceso inventivo es soluble, preferentemente soluble a temperatura ambiente, en el medio de reacción empleado en el paso (a) .

De manera preferente, el agente promotor es al menos un ácido mono- o di-prótico seleccionado del grupo que consiste de ácidos inorgánicos y ácidos sulfónicos. Más preferidos son ácidos inorgánicos.

Los ácidos sulfónicos adecuados que se pueden emplear como el agente promotor en el paso (a) del proceso inventivo se seleccionan por ejemplo del grupo que consiste de ácido metanosulfónico, ácido trifluorometano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido hexano-l-sulfónico, preferentemente seleccionados del grupo que consiste de ácido metanosulfónico y ácido trifluorometano-sulfónico . El ácido sulfónico más preferido es ácido trifluorometanosulfónico . Los ácidos sulfónicos se pueden emplear en particular para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es CH3.

Los ácidos inorgánicos adecuados que se pueden emplear como el agente promotor en el paso (a) del proceso inventivo se seleccionan por ejemplo del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido hidrógeno-sulfúrico, fluoruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido nítrico y ácido sulfuroso, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico, más preferentemente seleccionados del grupo que consiste de ácido clorhídrico y ácido sulfúrico.

En una modalidad preferida de la presente invención, el ácido mono- o di-prótico empleado como el agente promotor en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido trifluorometano-sulfónico, seleccionado de manera preferente del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido trifluorometano- sulfónico En otra modalidad preferida de la presente invención, se emplea al menos un ácido sulfónico o al menos un ácido di-prótico como el agente promotor en el paso (a) para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es CH3.

En una modalidad preferida de la presente invención, el agente promotor es al menos un ácido monoprótico tal como ácido clorhídrico o ácido trifluorometano-sulfónico o al menos un ácido di-prótico tal como ácido sulfúrico, en particular para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es H.

En aún otra modalidad preferida de la presente invención, el agente promotor es al menos un ácido di-prótico tal como ácido sulfúrico, en particular para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es CH3.

En aún otra modalidad preferida de la presente invención, el agente promotor es al menos un ácido monoprótico tal como ácido trifluorometano-sulfónico o al menos un ácido di-prótico tal como ácido sulfúrico, en particular para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es CH3. Por consiguiente, los ácidos mono- o di-prótico particularmente preferidos que se van a emplear como el agente promotor en el paso (a) para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es CH3, se seleccionan del grupo que consiste de ácido sulfúrico ácido trifluorometano-sulfónico, de manera preferente cuando se emplea ácido acético como el medio de reacción .

En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, el ácido mono- o di-prótico empleado como el agente promotor en el paso (a) para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) es ácido sulfúrico, en particular para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es CH3.

En otra modalidad particularmente preferida de la presente invención, el ácido mono- o di-prótico empleado como el agente promotor en el paso (a) para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) es ácido trifluorometano-sulfónico, en particular para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es CH3.

Los ácidos mono- o di-próticos particularmente preferidos que se van a emplear como el agente promotor en el paso (a) para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es H, se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluorometano-sulfónico .

En aún otra modalidad particularmente preferida de la presente invención, el ácido mono- o di-prótico empleado como el agente promotor en el paso (a) para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) es ácido clorhídrico, en particular para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es H.

También particularmente preferido es un proceso inventivo, en donde el radical R1 del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) representa H y el agente promotor empleado en el paso (a) se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluorometano-sulfónico, de manera preferente es ácido clorhídrico, de manera preferente cuando se emplea ácido acético como medio de reacción.

De manera sorprendente se ha encontrado que por el proceso inventivo que comprende el paso (a) la estereoselectividad, en particular la diastereoselectividad, de la formación del producto se puede influenciar de una manera buscada por la elección de las condiciones de reacción, en particular por la elección del medio de reacción y el agente promotor. En particular, se ha encontrado de manera sorprendente que por el proceso inventivo que comprende el paso (a) , se forma exclusivamente el diastereómero deseado (lr,4r)-2 o la sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo que tiene una ( r, r) -configuración en tanto que se suprime la formación del diastereómero indeseado que tiene una ( s , s ) -configuración , es decir, (ls,4s)-2, evitando de este modo los pasos elaborados de purificación o resolución para separar estos diastereómeros o evitando el empleo de reactivos quirales costosos, catalizadores costosos y/o ligandos costosos. Adicionalmente, se ha encontrado que por el proceso inventivo que comprende el paso (a) , se forma exclusivamente el diastereómero deseado (lr,4r)-l o una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo que tiene una (r, r) -configuración, en tanto que se suprime la formación del diastereómero indeseado que tiene una (s,s)-configuración, es decir (ls,4s)-l cuando se emplea un ácido di-prótico o un ácido sulfónico monoprótico como el agente promotor, evitando de este modo pasos elaborados de purificación o resolución para separar estos diastereómeros y evitando el empleo de reactivos quirales, catalizadores y/o ligandos costosos (comparar Tabla, Ejemplo y Ejemplos Comparativos) .

De manera preferente, el ácido mono- o di-prótico como el agente promotor se emplea en el paso (a) en una cantidad que está en el intervalo de 1.05 a 2.00 equivalentes, de manera preferente de 1.10 a 1.90 equivalentes, de manera más preferente de 1.10 a 1.70 equivalentes, de manera más preferente de 1.10 a 1.50 equivalentes, de manera aún más preferente de 1.10 a 1.40 equivalentes, en particular de 1.10 a 1.30 equivalentes, en cada caso con respecto a la cantidad molar de cualquier compuesto de acuerdo a la fórmula (a-1) o el compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2) .

El tiempo de reacción del paso (a) puede variar en dependencia a varios parámetros, tal como por ejemplo, temperatura, estequiometria, naturaleza del compuesto que se va a ser reaccionar tal como naturaleza del compuesto (a-2), naturaleza del medio de reacción o las propiedades del agente promotor, se puede determinar para el proceso en cuestión para la persona experta en la técnica usando pruebas preliminares. De manera preferente, el tiempo de reacción para realizar el paso (a) no excede 24 h, de manera más preferente no excede 18 h. De manera más preferente, el tiempo de reacción está en el intervalo dé 1 h a 20 h, de manera aún más preferente está en el intervalo de 2 h a 18, en particular está en el intervalo de 3 h a 16 h, más preferido está en el intervalo de 4 h a 10 h.

De manera preferente, la agitación de la mezcla de reacción se realiza en el paso (a) .

La temperatura de reacción a la cual se realiza el paso (a) puede variar en dependencia a varios parámetros, tal como por ejemplo, tiempo de reacción, estequiometria, naturaleza del compuesto que se va a ser reaccionar tal como naturaleza del compuesto (a-2), naturaleza del medio de reacción o las propiedades del agente promotor, y se pueden determinar para el proceso en cuestión por la persona experta en la técnica usando pruebas preliminares. De manera preferente, la temperatura de reacción a la cual se realiza el paso (a) del proceso inventivo está en el intervalo de 20°C a 100°C, de manera más preferente está en el intervalo de 30°C a 90°C, de manera más preferente está en el intervalo de 40°C a 80°C, de manera aún más preferente está en el intervalo de 40°C a 60°C. En otra modalidad preferida de la presente invención, la temperatura de reacción a la cual se realiza el (a) del proceso inventivo es al menos 30°C, de manera preferente al menos 40°C, de manera más preferente al menos 50°C.

En una modalidad particularmente preferida de la presente invención - el por lo menos un ácido mono- o di-prótico como el agente promotor empleado en el paso (a) es ácido sulfúrico o ácido clorhídrico o ácido trifluorometano-sulfónico, de manera preferente es ácido sulfúrico o ácido trifluorometano-sulfónico para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es CH3, o ácido clorhídrico para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es H, de manera más preferente es ácido sulfúrico para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es CH3, de manera preferente en una cantidad que está en el intervalo de 1.10 a 1.30 equivalentes con respecto a la cantidad molar de ya sea el compuesto de acuerdo a la fórmula (a-1) o el compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2), - el por lo menos un ácido carbónico como el medio de reacción empleado en el paso (a) es ácido acético o ácido propiónico, de manera preferente en una cantidad en peso que está en el intervalo de 5 a 60 veces mayor que la cantidad total de la materia prima de acuerdo a la fórmula (a-2) en peso .

En una modalidad muy particularmente preferida de la presente invención - el por lo menos un ácido mono- o di-prótico como el agente promotor empleado en el paso (a) es ácido sulfúrico o ácido clorhídrico o ácido trifluorometano-sulfónico, de manera preferente es ácido sulfúrico o ácido trifluorometano-sulfónico para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) , en donde R1 es CH3, o ácido clorhídrico para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 es H, de manera más preferente es ácido sulfúrico para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) , en donde R1 es CH3, de manera preferente en una cantidad que está en el intervalo de 1.10 a 1.30 equivalentes con respecto a la cantidad molar de ya sea el compuesto de acuerdo a la fórmula (a-1) o el compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2), - el por lo menos un ácido carbónico como el medio de reacción empleado en el paso (a) es ácido acético o ácido propiónico, de manera preferente en una cantidad en peso que está en el intervalo de 5 a 60 veces mayor que la cantidad total de la materia prima de acuerdo a la fórmula (a-2) en peso, - la temperatura de reacción a la cual se realiza el (a) está en el intervalo de 40°C a 80 °C, de manera preferente en el intervalo de 40°C a 60 °C, y - el tiempo de reacción del paso (a) está en el intervalo de 3 h ato 16 h.

De manera preferente, el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) se obtiene del paso (a) en la forma de una sal de adición de ácido de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y el agente promotor. De manera preferente, la sal de adición de ácido precipita de la mezcla de reacción en el paso (a) , es decir, el compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) precipita en la forma de una sal de adición de ácido de la mezcla de reacción durante la realización del paso (a) y de esta manera se puede obtener del paso (a) como un precipitado, de manera preferente por filtración de la mezcla de reacción, es decir, al filtrar el precipitado. De esta manera, de manera preferente, el proceso inventivo comprende adicionalmente un paso (a' ) de filtrar la sal de adición de ácido obtenida del paso (a) . El término "sal de adición de ácido" a este respecto comprende en el sentido de esta invención una sal de al menos uno, de manera preferente uno, compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y al menos uno, de manera preferente uno, agente promotor, es decir, un ácido mono- o di-prótico empleado como el agente promotor, de manera preferente en cualguier relación estequiométrica del compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) y el agente promotor. En el caso en que el agente promotor sea un ácido fisiológicamente aceptable, la sal de adición de ácido formada y obtenida es una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable. La sal de adición de ácido está en forma sólida, en particular en una forma cristalina, en una forma co-cristalina y/o en una forma amorfa o en una forma compleja de múltiples componentes, es decir, una mezcla de lo mismo. La sal de adición de ácido también puede incluir al menos una molécula de solvente tal como ácido acético o ácido propiónico o D SO, y por lo tanto también puede estar en la forma de un solvato.

La sal de adición de ácido obtenida de esta manera del paso (a) está en forma sólida, en particular en una forma cristalina, en una forma co-cristalina y/o en una forma amorfa, opcionalmente en cada caso en una forma solvatada o como un solvato.

En el caso en que se emplee ácido clorhídrico como el agente promotor en el paso (a) del proceso inventivo, el compuesto de acuerdo a la fórmula (I), de manera preferente en donde R1 es H, se obtiene de manera preferente en el paso (a) en la forma de una sal de adición de ácido de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y ácido clorhídrico, de manera más preferente en la forma de clorhidrato de (Ir, 4r) -6'-fluoro-N,N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3 ' H-spiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, b] indol] -4-amina o clorhidrato de (1 r, 4r ) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-spiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] indol] -4-amina .

En el caso en que se emplee ácido sulfúrico como el agente promotor en el paso (a) del proceso inventivo, el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) se obtiene de manera preferente del paso (a) en la forma de una sal de adición de ácido de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y ácido sulfúrico en cualquier relación estequiométrica del compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) y ácido sulfúrico, de manera más preferente en la forma de la sal de sulfato correspondiente, es decir, en la forma de sulfato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N, -dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] indol] -4-amina o sulfato de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3 ' H-espiro [ ciclohexano-1 , 1 ' -pirano [ 3 , b] indol ] -4-amina , y/o en la forma del a sal de hemi-sulfato correspondiente, es decir en la forma de hemi-sulfato de ( Ir, r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-spiro [ ciclohexano-1 , V -pirano [ 3 , 4b] indol ] -3-amina o hemi-sulfato de (lr,4r)-6'-fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4blindon-4-amina, de manera aún más preferente en la forma de la sal de sulfato correspondiente, es decir en la forma de sulfato de ( Ir , 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] indol] -4-amina o sulfato de ( Ir, r ) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4blindon-4-amina .

Para el propósito de la especificación, "sulfato" a este respecto significa de manera preferente que el compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) está presente en la sal de adición de ácido en una forma mono-catiónica mono-protonada con untamente con un anión de sulfato de hidrógeno (HS04) como contra-ión en una relación estequiométrica de (1.0±0.2) : 1.0, de manera más preferente en una relación estequiométrica de ( 1.0±0.1 ) : 1.0 , en particular en una relación estequiométrica de 1.0:1.0.

Para el propósito de la especificación, "hemi-sulfato" a este respecto significa preferentemente que el compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) está presente en la sal de adición de ácido en una forma mono-catiónica, mono-protonada conjuntamente con un di-anión de sulfato (SO42-) como contra-ión en una relación estequiométrica de ( 2.0±0.2 ) : 1.0 , de manera aún más preferente en una relación estequiométrica de (2.0±0.1 ) : 1.0, en particular en una relación estequiométrica de 2.0:1.0.

En el caso de que se emplee ácido trifluorometano-sulfónico como el agente promotor en el paso (a) del proceso inventivo, el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) se obtiene de manera preferente del paso (a) en la forma de una sal de de adición de ácido de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y ácido trifluorometano-sulfónico, de manera más preferente en la forma de trifluorometanosulfonato de (1 r, 4r) -6' -fluoro-N, N-dimetil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro-3'?-spiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, b] indol] -4-amina o trifluorometanosulfonato de (1 r, 4r ) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1, 1' -pirano [3, 4b] -indol-4-amina .

De manera preferente, el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en la forma de una sal de adición de ácido de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y un agente promotor se forma exclusivamente en el paso (a) del proceso inventivo, en particular cuando R1 es CH3 y el agente promotor es ácido sulfúrico o ácido trifluorometano-sulfónico o cuando R1 es H y el agente promotor es ácido sulfúrico, ácido trifluorometano-sulfónico o ácido clorhídrico .

La sal de adición de ácido obtenida después de realizar el paso (a) se puede recristalizar opcionalmente de una manera bien conocida por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo por recristalización a partir de un solvente adecuado, o se somete a una resolución cromatográfica, por ejemplo, a fin de separar los productos secundarios indeseados o el estereoisómero indeseado. Se pueden determinar solventes adecuados por la persona experta en la técnica usando pruebas preliminares e incluyen solventes tal como agua o solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como ter-butil-metil-éter, dietiléter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1, 4-dioxano; nitrilos tal como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno, hidrocarburos saturados tal como n-pentano, n-hexano y n-heptano; hidrocarburos clorados tal como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetil-acetamida, dimetil-formamida y dimetil-sulfóxido (DMSO); ácido carbónicos tal como ácido acético y ácido propiónico, y mezclas de estos. Particularmente preferidos son ácido acético, mezclas de DIVISO y ácido acético, mezclas de THF y DMSO , y mezclas de ácido acético y dimetil-acetamida . Las técnicas de recristalización bien conocidas por aquellos expertos en la técnica incluyen por ejemplo disolver primero la sal de adición de ácido obtenida del paso (a) en un solvente adecuado, calentando opcionalmente la mezcla, seguido por una precipitación de la sal de adición de ácido, de manera preferente por la adición de otro medio, o seguido por evaporación del solvente empleado para disolución.

Opcionalmente, el proceso inventivo puede comprender adicionalmente el paso (a") de secar la sal de adición de ácido obtenida del paso (a) y/o (a' ) , de manera preferente antes de llevar a cabo el paso (b) . El paso (a") puede tomar lugar bajo flujo de aire, flujo de nitrógeno o flujo de argón. Adicionalmente, el paso (a") puede tomar lugar bajo vacio, de manera más preferente a un vacio de 0 a 900 mbar, de manera aún más preferente a un vacio de 1 a 500 mbar, y en particular a un vacio de 10 a 200 mbar. Además, el paso (a") puede tomar lugar en un intervalo de temperatura de 0 a 60 °C, de manera preferente de 10 °C a 50°C, de manera más preferente de 20 a 40°C.

El proceso inventivo permite la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en la forma de una sal de adición ácido fisiológicamente aceptable del mismo por el que se puede obtener del paso (a) , (a' ) y/o (a") . Adicionalmente, el proceso inventivo permite la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en la forma de la base libre al convertir adicionalmente el producto obtenido del paso (a) .

Por lo tanto, opcionalmente, la sal de adición de ácido obtenida del (a), (a') y/o (a") se puede convertir en la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) en el paso (b) . Esta conversión se puede efectuar de una manera bien conocida por aquellos expertos en la técnica. La conversión de acuerdo al paso (b) se realiza preferentemente en la presencia de al menos una base, de manera más preferente en un medio de reacción en la presencia de la menos una base.

En una modalidad preferida de la presente invención el proceso inventivo comprende adicionalmente el9 paso (b) de convertir la sal de adición de ácido obtenida del (a) , (a' ) y/o (a") en la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) .

La conversión de acuerdo al (b) se puede realizar en cualquier medio de reacción adecuado. De manera preferente, el medio de reacción es un alcohol, de manera preferente seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol e isopropanol. Los alcoholes particularmente preferidos son metanol, etanol e isopropanol o mezclas de los mismos.

De manera preferente, el precipitado, es decir, la e sal de adición de ácido, obtenido del paso (a) se lava antes de su uso en el paso (b) con al menos un solvente que sirve como el medio de reacción en el paso (b) , de manera más preferente con al menos un alcohol, seleccionado preferentemente del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol e isopropanol.

Se puede emplear cualquier base adecuada en el paso (b) del proceso inventivo. La base es preferentemente soluble del medio de reacción empleado, caso en el cual se emplea en el paso (b) un medio de reacción.

Las bases adecuadas que se pueden emplear en el paso (b) del proceso inventivo se seleccionan preferentemente del grupo que consiste de 1,8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno (DBÜ) , hidruro de sodio (NaH) , hidruro de potasio, hidróxido de sodio (NaOH) , hidróxido de potasio (KOH) , aminas, es decir, aminas primaria, secundaria y terciaria, más preferentemente aminas seleccionadas del grupo que consiste de NH2 (C^-alquilo) (alquil-aminas), NH (Ci-4-alquilo) 2 (dialquil-aminas) y N(Ci-4-alquilo) 3 (trialquil-aminas) , de manera más preferente de aminas tal como dietilamina o trietilamina, metanolato de sodio, ter-butilato de potasio (KOtBu) y mezclas de dos o cualquiera de las bases mencionadas anteriormente en cualquier relación de mezclado. De manera más preferente, la base empleada en el paso (b) se selecciona del grupo que consiste de NaOH, KOH, y aminas, de manera preferente aminas tal como dietilamina y trietilamina . En particular, la base empleada en el paso (b) se selecciona del grupo que consiste de NaOH, KOH, y aminas, en particular dietil-amina . Más preferido, la base empleado en el paso (b) es al menos una amina, preferentemente NH (Ci-4-alquilo) 2 (dialquil-amina), de manera más preferente dietil-amina.

La base empleada en el paso (b) puede estar en la forma de una solución acuosa o alcohólica de la misma. De manera preferente, la base empleada en el paso (b) está en la forma de una solución alcohólica de la misma.

De manera preferente, el paso (b) se realiza sin ninguna adición de agua, es decir, el medio de reacción es un medio de reacción no acuoso y la base empleada no está en la forma de una solución acosa de la misma.

De manera preferente, la base se emplea en el paso (b) en una cantidad en peso que está en el intervalo de 1.2 a 20 veces mayor que la cantidad total de la materia prima de acuerdo a la fórmula (a-2) empleada en el paso (a) en peso. Por ejemplo, en el caso en que la cantidad total de la materia prima de acuerdo a la fórmula (a-2) en peso empleada en el paso (a) es 200 mg, la base se emplea en una cantidad en peso que está en el intervalo de 240 mg a 4 g. De manera más preferente, la base se emplea en el paso (b) en una cantidad en peso que está en el intervalo de 1.5 a 17 veces, de manera más preferente 1.7 a 15 veces, de manera aún más preferente 1.8 a 12 veces, en particular 1.9 a 10 veces, y de manera más preferida de 2.0 a 8 veces mayor que la cantidad total de la materia prima de acuerdo a la fórmula (a-2) en peso empleado en el paso (a) .

En una modalidad particularmente preferida de la presente invención, se realiza el paso (b) - en una medio de reacción seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol e isopropanol o mezclas de estos, de manera preferente en etanol o isopropanol, en la presencia de al menos una base, preferentemente al menos una base seleccionada del grupo que consiste de alquil-aminas, dialquil-aminas tal como dietil-amina, y trialquil-aminas , preferentemente en la presencia de una dialquil-amina tal como dietilo.

El tiempo de reacción del paso (b) puede variar en dependencia a varios parámetros, tal como por ejemplo, temperatura, naturaleza del medio de reacción o las propiedades de la base empleada, y se puede determinar para el proceso en cuestión por la persona experta en la técnica usando pruebas preliminares. Sin embargo, de manera preferente, el tiempo de reacción para realizar el paso (b) no excede 24 h, de manera más preferente no excede 20 h. De manera más preferente, el tiempo de reacción está en el intervalo de 30 minutos a 20 h, de manera aún más preferente está en el intervalo de 45 minutos a 18 h, en particular está en el intervalo de 1 h a 16 h.

La temperatura de reacción a la cual se realiza el (b) puede variar en dependencia a varios parámetros, tal como por ejemplo, tiempo de reacción, estequiometria, naturaleza del medio de reacción o las propiedades de la base empleada, y se puede determinar para el proceso en cuestión por la persona experta en la técnica usando pruebas preliminares. De manera preferente, la temperatura de reacción a la cual se realiza el paso (b) del proceso inventivo, está en el intervalo de 20°C a 100°C, de manera más preferente está en el intervalo de 20°C a 80°C, de manera más preferente está en el intervalo de 20°C a 60°C, de manera aún más preferente está en el intervalo de 20°C a 40 °C. En otra modalidad preferida de la presente invención, se realiza el paso (b) a temperatura ambiente.

La base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) obtenido del paso (b) se puede purificar opcionalmente de forma adicional de una manera bien conocida por aquellos expertos en la técnica en un paso de rescristalización (c), de manera preferente al disolver primero la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) obtenido del paso (b) en un solvente adecuados seguido por una precipitación del compuesto, de manera preferente por la adición de otro medio, o seguido por la evaporación del solvente empelado para disolución. Sin embargo, de manera preferente, en un paso (c) la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) obtenido del paso (b) se disuelve en un solvente adecuado seguido por una precipitación del compuesto, de manera preferente por la adición de otro medio.

En una modalidad preferida de la presente invención el proceso inventivo comprende adicionalmente este paso (c) .

Los solventes adecuados para disolver la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) obtenido del paso (b) se pueden determinar por la persona experta en la técnica usando pruebas preliminares. Los solventes convencionales conocidos por las personas expertas en la técnica se pueden usar como solventes en una suspensión de este tipo, en particular solventes orgánicos seleccionados del grupo que consiste de alcoholes tal como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y n-butanol; ésteres tal como acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de iso-propilo, acetato de n-butilo y acetato de iso-butilo; cetonas tal como acetona, 2-butanona, pentan-2-ona, pentan-3-ona, hexan-2-ona y hexan-3-ona; éteres tal como éter metílico de ter-butilo, dietil-éter, tetrahidrofurano, diisopropiléter y 1 , -dioxano; nitrilos tal como acetonitrilo; hidrocarburos aromáticos tal como tolueno, hidrocarburos saturados tal como diclorometano y cloroformo; y también N-metil-2-pirrolidona, dimetil-formamida y dimetil-sulfóxido (DMSO) ; y mezclas de estos. De manera preferente, el solvente empleado para disolver la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en el paso (c) es dimetil-sulfóxido (DMSO) .

Los métodos adecuados para preparar el solvente también se conocen por la persona experta en la técnica. De manera preferente, en el paso (c) del proceso de acuerdo al a invención, el solvente se evapora en aire, flujo de aire, o flujo de gas inerte, en particular flujo de argón o nitrógeno. Sin embargo, también es posible la evaporación del solvente bajo vacío, por ejemplo, por medio de un evaporador giratorio. De manera preferente, el proceso de acuerdo a la invención, el solvente se evapora a temperatura ambiente .

Sin embargo, de manera preferente, después de disolver la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) obtenido del paso (b) en el paso (c) en un solvente adecuado, este compuesto se precipita por la adición de otro medio .

Los métodos adecuados de precipitación se conocen por la persona experta en la técnica. En el proceso de acuerdo a la invención, el paso (c) se puede llevar a cabo al reducir el volumen de la solución obtenida en el primer paso del paso (c) , es decir de la solución obtenida por disolución de base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I), y/o por el enfriamiento de la solución, preferentemente a una temperatura de a lo mucho 15 °C, de manera más preferente a lo mucho 10 °C, de manera más preferente a lo mucho 4-8 °C, a fin de lograr una precipitación .

En una modalidad preferida, la segunda parte del paso (c) se lleva a cabo por la adición de un medio en el cual es pobremente soluble ("anti-solvente") la base libre del compuesto de la fórmula (I) a la solución obtenida en la primera parte del paso (c) .

De manera preferente, el medio empleado para precipitación de la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste de alcoholes, preferentemente alcoholes seleccionados del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol e isopropanol, dietil-éter, acetona, y acetatos de alquilo tal como acetato de etilo, de manera más preferente el medio empleado para precipitación de la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) es un alcohol, de manera más preferente isopropanol .

La cantidad del medio en el cual solo es pobremente soluble y la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I), el precipitante o anti-solvente, se seleccionan preferentemente de una manera tal que en su adición empieza la precipitación del componente disuelto.

En el caso en que se realice el paso (c) , la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) obtenido después de realizar el paso (b) se disuelve primero preferentemente en un solvente adecuado, de manera preferente en DMSO, una temperatura elevada, preferentemente una temperatura en el intervalo de 50°C a 120°, de manera más preferente a una temperatura en el intervalo de 60°C a 100 °, de manera aún más preferente a una temperatura en el intervalo de 70°C a 90°. La mezcla resultante entonces se enfria, preferentemente a una temperatura en el intervalo de -5°C a 40°, de manera más preferente una temperatura en el intervalo de 0°C a temperatura ambiente, seguido por la adición del medio empleado para precipitación de la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) a esta temperatura .

En el caso que se realice el paso (c) , la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) obtenido del paso (b) se lava preferentemente antes de su uso en el paso (c) con al menos un solvente que se usa como solvente en el paso (c) , de manera más preferente con al menos un alcohol, preferentemente seleccionado del grupo que consiste de metanol, etanol, n-propanol e isopropanol.

El tiempo de reacción del paso (c) puede variar en dependencia a varios parámetros, tal como por ejemplo, temperatura, naturaleza del medio de reacción o las propiedades de la base empleada, o se puede determinar para el proceso en cuestión por la persona experta en la técnica usando pruebas preliminares. Sin embargo, de manera preferente, el tiempo de reacción para realizar el paso (c) no excede 30 h, de manera más preferente no excede 24 h. De manera aún más preferente, el tiempo de reacción está en el intervalo de 30 minutos a 24 h, de manera más preferente está en el intervalo de 45 minutos a 20 h, en particular está en el intervalo de 1 h a 16 h.

La base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) obtenida después de realizar el paso (c) se puede tratar de manera opcionalmente adicional por un solvente adecuado en un paso (d) .

En una modalidad preferida de la presente invención, el proceso inventivo comprende adicionalmente este paso (d) .

Los solventes adecuados que se van a emplear en un paso (d) se pueden determinar por la persona experta en la técnica usando pruebas preliminares. De manera preferente, el solvente empleado en el paso (d) se selecciona del grupo que consiste de alcoholes, preferentemente alcoholes seleccionados del grupo que consiste de metanol, etanol, n- propanol e isopropanol, éter dietilico, acetona, y acetatos de alquilo tal como acetato de etilo. Particularmente preferido son los acetatos de alquilo, más preferido es el acetato de etilo. De manera preferente, un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) obtenido después de realizar el paso (c) se disuelve o suspende en el solvente, de manera preferente a una temperatura elevada, de manera más preferente una temperatura en el intervalo de 30°C a 80°C, de manera aún más preferente a una temperatura en el intervalo de 40°C a 70°C. De manera preferente, el tiempo de reacción del paso (d) está en el intervalo de 4 h a 18 h, de manera más preferente en el intervalo de 6 h a 16 h.

Los pasos (c) y/o (d) se pueden repetir a fin de purificar adicionalmente el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) obtenido, si es necesario.

Opcionalmente, el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en la forma de una base libre como se obtiene después de realizar el paso (b) , (c) o (d) se puede convertir en una correspondiente sal de ácido fisiológicamente aceptable en un paso (e) después del paso (b) , (c) o (d) . Esta conversión se puede efectuar de una manera bien conocida por aquellos expertos en la técnica. La formación de la sal se efectúa preferentemente en un solvente, por ejemplo, éter dietilico, éter diisopropílico, etanol, metanol, acetatos de alquilo, acetona y/o 2- butanona. Adicionalmente, también es adecuado trimetilclorosilano en un medio de reacción prótico para la preparación de clorhidratos.

De manera preferente, la agitación se realiza durante los pasos (a) , (b) , (c) , (d) y/o (e) del proceso inventivo .

Los pasos de acuerdo al proceso de acuerdo a la presente invención se pueden llevar a cabo de manera discontinua (por lote) o de forma continua, que se da preferencia al procedimiento discontinuo.

Se toma en consideración como el reactor para el procedimiento discontinuo, por ejemplo, un reactor de suspensión espesa, y para el procedimiento continuo un reactor de lecho fijo o reactor en circuito.

Ejemplos Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero no se van a considerar como que limitan su alcance .

Procedimiento General: Paso (a) Un compuesto de acuerdo a la fórmula (a-1) (1 equivalente) y un compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2) (1 equivalente) se disuelven en al menos un ácido carbónico como el medio de reacción tal como ácido acético o ácido propiónico, en donde el medio de reacción se amplia preferentemente en una cantidad en peso que está en el intervalo de 5 a 60 veces mayor que la cantidad total de la materia prima de acuerdo a la fórmula (a-2) en peso. La mezcla resultante se calienta a una temperatura en el intervalo de 20°C a 100°C y al menos un ácido mono- o di- prótico como el agente promotor tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, de manera preferente en una cantidad que está en el intervalo de 1.05 a 2.00 equivalentes, con respecto a la cantidad molar del compuesto de acuerdo a la fórmula (a-1) o (a-2), se adiciona y la mezcla resultante se agita a esta temperatura durante un tiempo que está en el intervalo de 1 h a 20 h (tiempo de reacción) . Durante el tiempo de reacción se forma un precipitado, es decir, una sal de adición de ácido de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y un ácido, que entonces se filtra y se lava preferentemente con un solvente, preferentemente con un alcohol tal como etanol o isopropanol.

Paso (b) Al precipitado obtenido del paso (a) se adiciona al menos una base tal como dietil-amina o hidróxido de sodio o potasio en un medio de reacción, preferentemente en un alcohol tal como isopropanol o etanol, en donde la base se emplea preferentemente en el paso (b) en una cantidad en peso que está en el intervalo de 1.2 a 20 veces mayor que la cantidad de la materia prima de acuerdo a la fórmula (a-2) en peso. La mezcla resultante se agita durante un tiempo que está en el intervalo de 30 minutos a 20 h (tiempo de reacción) a una temperatura de reacción en el intervalo de 20°C a 100°C, de manera preferente a temperatura ambiente. Durante el tiempo de reacción se forma un precipitado, es decir, un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en la forma de una base libre, que entonces se filtra y se lava con un solvente, preferentemente con un alcohol, tal como etanol o isopropanol.

Paso (c) Al precipitado obtenido del paso (b) se adiciona un solvente tal como DMSO y la mezcla resultante se calienta a una temperatura en intervalo de 50 °C a 120° hasta que se disuelve completamente el precipitado a esta temperatura. Entonces, la mezcla se enfria a una temperatura en el intervalo de -5°C a 40°, y a esta temperatura se adiciona un medio adicional, preferentemente un alcohol tal como isopropanol para provocar una precipitación del producto deseado, es decir, un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en la forma de una base libre en forma recristalizada, que se obtiene preferentemente después de un tiempo de reacción que está en el intervalo de 30 minutos a 24 h.

Paso (d) El precipitado obtenido del paso (c) se puede tratar además opcionalmente con un solvente adecuado tal como acetato de etilo, preferentemente a una temperatura en el intervalo de 40°C a 70°C en un tiempo de reacción que está en el intervalo de 6 h a 16 h.

Ejemplos de acuerdo a la invención Síntesis de ( Ir, 4r ) -6' -fluoro- . -dimetil-4-fenil-4 ' , 9' - dihidro-3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [3. bl] ndol] -4- amina ( ( 1 r, 4r) -1) Ejemplo 1 - Ácido sulfúrico como un ejemplo de un ácido diprótico como el agente promotor; ácido acético como medio de reacción en el paso (a) Se disuelven 23.65 g (0.132 mol) de 2- (5-fluoro-1 H-indol-3-il) etanol y 28.68 g (0.132 mol) de 4- (dimetilamino) -4-fenilciclohexanona en 717 mi de ácido acético. La mezcla se calienta hasta 45-50°C bajo agitación. A 45-50°C, se adicionan 8.44 mi (0.158 mol) de ácido sulfúrico durante un período de 20-30 segundos. El sólido resultante se agita durante 4-16 h a 50-60 °C. La mezcla se enfría a 20 °C, se filtra y se lava subsiguientemente con cada 72 mi de ácido acético e isopropanol. El sólido, es decir, una sal de adición de ácido de (lr,4r)-l y ácido sulfúrico, se suspende en 550 mi de isopropanol y se adicionan 42 mi de dietilamina. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 17-20 h. El sólido se filtra completamente y se lava con 144 mi de isopropanol. Se adicionan 450 mi de DIVISO para disolver el sólido a 80-87 °C. Entonces, se adiciona 1200 mi de isopropanol y la mezcla se enfria a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtra completamente después de 3-24 h y se lava con 200 mi de isopropanol. El sólido se suspende en 250 mi de acetato de etilo y se agita a 55-70°C durante 10-24 h. El sólido se filtra completamente y se seca en vacio. Rendimiento de (lr,4r)-l: 50-60%.

Ejemplo 2 - Ácido trifluorometano-sulfónico como un ejemplo de un ácido monoprótico como agente promotor; ácido acético como medio de reacción en el paso (a) Se disuelven 4.48 g (0.025 mol) de 2- (5-fIuoro-1H- indol-3-il) etanol y 5.43 g (0.025 mol) de 4- (dimetilamino) - 4-fenilciclohexanona en 81 mi de ácido acético. La mezcla se calienta hasta 43 °C bajo agitación. A 45-50 °C, se adicionan 8.44 mi (0.158 mol) de ácido trifluorometanosulfónico durante un periodo de 20-30 segundos. El sólido resultante se agita durante 4-16 h a 50-60°C. La mezcla se enfría a 20 °C, se filtra completamente y se lava subsiguientemente con cada 7 mi de ácido acético y 27 mi de etanol. El sólido, es decir una sal de adición de ácido de (lr,4r)-l y ácido trifluorometano-sulfónico se suspende en 25 mi de etanol y 4 mi de dietilamina. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 17-20 h. El sólido se filtra y se lava con 25 mi de etanol. Se adicionan 120 mi de D SO para disolver el sólido a 80-87 °C. Entonces, se adicionan 135 mi de isopropanol y la mezcla se enfria a 5°C. El sólido resultante se filtra completamente después de 1 hora y se lava con 30 mi de isopropanol. El sólido se filtra completamente y se seca en vacio. Rendimiento de (lr,4r)- 1:27% (99.9% de pureza diastereomérica) .

Síntesis de (Ir, 4r) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil-4 ' , 9' -dihidro- 3' H-espiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano [3, b] indol] -4-amina ( (lr.4r)-2) Ejemplo 3.- Ácido clorhídrico como un ejemplo de un ácido monoprótico como agente promotor; ácido acético como medio de reacción en el paso (a) Se disuelven 6.32 g (0.035 mol) de 2- ( 5-fluoro-1 H-indol-3-il) etanol y 10.0 g (0.035 mol) de sal de clorhidrato de 4- (metilamino) -4-fenil-1- ( 1 , 3-dioxolanil ) -ciclohexano en 100 mi de ácido acético. La mezcla se calienta hasta 40°C bajo agitación. Se adicionan 0.84 mi (0.071 mol) de ácido clorhídrico. El sólido resultante se agita durante 4-16 h a 40°C. La mezcla se enfría a 20°C, se filtra completamente y se lava subsiguientemente con 20 mi de ácido acético y 10 mi de isopropanol. El sólido, es decir, una sal de adición de ácido (lr,4r)-2 y ácido clorhídrico, se suspende en 30 mi de isopropanol y se adicionan 6.7 mi de dietilamina. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 17-20 h. El sólido se filtra completamente y se lava con 10 mi de isopropanol. Se adicionan 20 mi de DMSO para disolver el sólido a 80-87°C. Entonces, se adicionan 50 mi de isopropanol y la mezcla se enfrio a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtra completamente después de 3-24 h y se lava con 10 mi de isopropanol. El sólido se suspende en 30 mi de acetato de etilo y se agita a 55-70 °C durante 2-24 h. El sólido se filtra completamente a 5-8 °C, se lava con 5 mi de acetato de etilo y se seca en vacio. Rendimiento de (ir, 4r) -2 : 30-40% . Ejemplos Comparativos (no inventivos) Síntesis de (ls, 4s) -6' -fluoro-N . N-dimetil-4-fenil- ' , 9' -dihidro-3'H-espiro [ciclohexano-1 , 1' -Dirano [3.4b] indol j -4-amina ((ls.4s)-l) (diastereómero indeseado) Ejemplo Comparativo 1 - Ácido sulfúrico como agente promotor; etanol como medio de reacción en el paso (a) Se disuelven 4.48 g (0.025 mol) de 2- (5-fluoro-1 H-indol-3-il) -etanol y 5.43 g (0.025 mol) de 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona en 81 mi de etanol. La mezcla se calienta hasta 45-50°C bajo agitación. A 45-50°C, se adicionan 3.06 g (0.031 mol) de ácido sulfúrico durante un período de 20-30 segundos. El sólido resultante se agita durante 1 h a 50-60°C. El compuesto intermedio DC de control mostró poca conversión y se adicionan otros 1 mi de ácido sulfúrico. La mezcla se agita durante 16 h a 55°C. La mezcla se enfría a 20°C, se filtra completamente y se lava dos veces con cada 7 mi de etanol . El sólido se suspende en 9 mi de etanol y se adicionan 4 mi de dietilamina. La suspensión resultante se agita a temperatura ambiente durante 17-20 h. El sólido se filtra completamente y se lava con 20 mi de etanol. Se adicionan 120 mi de DMSO para disolver el sólido a 80-87°C. Entonces se adicionan 140 mi de isopropanol y la mezcla se enfria a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtra completamente después de 3-24 h y se lava con 35 mi de isopropanol. El sólido se filtra completamente y se seca. El análisis muestra 78% de (ls,4s)- 1 que es el diastereómero indeseado. Rendimiento de ((ls,4s)-l): 21%.

Ejemplo Comparativo 2.- Ácido fosfórico como un ejemplo de un ácido triprótico como agente promotor; ácido acético como medio de reacción en el paso (a) (de acuerdo al ejemplo 25 de WO 2004/043967) Se disuelven 4-dimetilamino-4-fenilciclohexanona (217 mg, 1 mmol) y 2- (5-fluoro-1 H-indol-3-il) -etanol (179 mg, 1 mmol) en ácido acético (4 mL) . Se adiciona lentamente gota a gota ácido fosfórico (1 mL, 85% en peso) a esta mezcla. La agitación se realiza durante 16 h a temperatura ambiente. El lote se trata a ser diluido con agua (20 mL) , se ajusta a pH 11 con NaOH 5M y se extrae con diclorometano (3x20 mL) . La fase orgánica combinada se seca con sulfato de sodio y se evapora. El residuo (364 mg de sólido blanco) se suspende en etanol caliente (20 mL) y se combina con una solución igualmente caliente de ácido cítrico (185 mg, 0.96 mmol) en etanol (5 mL) . De esta manera, el residuo se disuelve completamente. No se observa precipitación, aún cuando el enfriamiento se realiza a aproximadamente 5°C. Se remueve etanol en un evaporador giratorio y de esta manera se obtiene el hemicitrato de (ls,4s)-l (el diastereoisómero más altamente polar) en un rendimiento de 548 mg como un sólido blanco. Este diastereómero es el diastereómero indeseado .

Los resultados experimentales de los Ejemplos 1-3 y Ejemplos Comparativos 1 y 2 se resumen en la Tabla como se representa a continuación: Tabla Como se puede derivar de los resultados del Ejemplo Comparativo 1 presentados en la Tabla, al emplear un medio de reacción diferente de un ácido carbónico tal como un alcohol en el paso (a) del proceso inventivo, no se puede obtener un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la presente invención, por ejemplo, el compuesto (lr,4r)-l, puesto que solo se forma la forma diastereomérica indeseada (ls, s) -1.

Como se puede derivar de los resultados del Ejemplo Comparativo 2 presentados en la Tabla, al emplear un ácido triprótico tal como ácido fosfórico en lugar de un ácido mono- o di-prótico en el paso (a) del proceso inventivo, no se puede obtener un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la presente invención, por ejemplo el compuesto (lr,4r)-l, puesto que solo se forma la forma diastereomérica indeseada (ls,4s)-l. Únicamente de acuerdo al proceso inventivo, es decir, de acuerdo a un proceso, en donde en el paso (a) se emplea al menos un ácido carbónico y como un agente promotor al menos un ácido mono- o di-prótico, se puede obtener exclusivamente un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo a la presente invención, es decir, el compuesto (lr,4r)-l y (lr,4r)-2, respectivamente, cada uno que tiene (r,r)-configuración deseada, en tanto que se suprime la formación del ( s , s ) -diastereómero indeseado, como se puede derivar de los Ejemplos 1-3.

Adicionalmente, como se puede derivar de los Ejemplos 1-3, el proceso inventivo permite la preparación de ((lr,4r) y ((lr,4r)-2) en formas diastereoméricas puras en al menos un ácido carbónico tal como ácido acético como el medio de reacción, es decir, permite emplear condiciones ambientalmente aceptables especialmente en vista de una síntesis a gran escala de ((Ir, 4r) y ((lr,4r)-2) en cantidades de miligramos. De esta manera, el proceso inventivo permite evitar el uso de solventes tal como solventes halogenados, por ejemplo, diclorometano, que se valoran como que son al menos ambientalmente críticos. Además, se puede reducir significativamente el tamaño del reactor requerido debido a la menor solución que hace más eficiente en costo al proceso.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), opcionalmente en la forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo. (l)> en donde R1 representa H o CH3, que comprende un paso (a) de hacer reaccionar un compuesto de acuerdo a la fórmula (a-1) con un compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2), en cada caso opcionalmente en la forma de una sal de adición de ácido, en la presencia de al menos un ácido mono-o di-prótico como el agente promotor, (a-1), (a-2) en donde los radicales R2 y R3 del compuesto de acuerdo a la fórmula (a-2) denotan conjuntamente =0, o conjuntamente con el átomo de carbono que los conecta forman una porción cíclica seleccionada del grupo que consiste de en donde R4 y R5 independientemente entre sí representan en cada caso 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de H y CH3, en al menos un ácido carbónico como el medio de reacción para formar un compuesto de acuerdo a la fórmula (I), en donde R1 tiene el significado definido anteriormente. 2. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado en que el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) es específicamente (Ir, r) -6' -fluoro- (N, -dimetil-N-metil ) -4-fenil-4' , 9' -dihidro-3' H-spiro [ciclohexano-1, V -pirano-[3, 4, b] indol] -4-amina, o es específicamente ( Ir, 4r) -6' -fluoro-N-metil-4-fenil- ' , 9' - dihidro-3' H-spiro [ciclohexano-1 , 1' -pirano- [3, 4b] indol] -4- amina, en cada caso opcionalmente en la forma de una sal de adición de ácido fisiológicamente aceptable del mismo. 3. El proceso según la reivindicación 1 o 2, caracterizado en que el ácido carbónico usado como medio de reacción se selecciona del grupo que consiste de ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido 3-hidroxipropiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido acrílico y ácido metacrílico o mezclas de estos. 3. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el ácido carbónico usado como el medio de reacción se selecciona del grupo que consiste de ácido acético y ácido propiónico y mezclas de estos. 5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el agente promotor es soluble en el medio de reacción empleado en el paso (a) . 6. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el agente promotor se selecciona del grupo que consiste de ácidos inorgánicos y ácidos sulfónicos. 7. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el agente promotor se selecciona del grupo que consiste de ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido p- toluenosulfónico, ácido hexane-l-sulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido hidrogenosulfúrico, fluoruro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido nítrico, y ácido sulfuroso. 8. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el agente promotor se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y ácido trifluorometanosulfónico. 9. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el compuesto de acuerdo a la fórmula (I) se obtiene del paso (a) en la forma de una sal de adición de ácido de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y un agente promotor. 10. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el radical R1 del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) representa CH3 y el agente promotor se selecciona del grupo que consiste de ácido sulfúrico y ácido trifluorometanosulfónico . 11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el radical R1 del compuesto de acuerdo a la fórmula (I) representa H y el agente promotor se selecciona del grupo que consiste de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido trifluorometanosulfónico . 12. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el proceso comprende además un paso (b) de convertir un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) obtenido del paso (a) en la forma de una sal de adición de ácido y un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) y un agente promotor en la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) . 13. El proceso según la reivindicación 12, caracterizado en que el paso (b) se realiza en un medio de reacción en la presencia de al menos una base. 14. El proceso según la reivindicación 12 o 13, caracterizado en que el paso (b) se realiza en un medio de reacción elegido del grupo que consiste de metanol, etanol e isopropanol o mezclas de los mismos en la presencia de al menos una base seleccionada del grupo que consiste de alquil-aminas, dialquil-aminas y trialquil-aminas . 15. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado en que el proceso comprende además un paso (c) de recristalizar la base libre del compuesto de acuerdo a la fórmula general (I) obtenido del paso (b) .