SK19042001A3 - Spôsob prípravy substituovaných derivátov cyklopentánu a ich nové kryštalické štruktúry - Google Patents
Spôsob prípravy substituovaných derivátov cyklopentánu a ich nové kryštalické štruktúry Download PDFInfo
- Publication number
- SK19042001A3 SK19042001A3 SK1904-2001A SK19042001A SK19042001A3 SK 19042001 A3 SK19042001 A3 SK 19042001A3 SK 19042001 A SK19042001 A SK 19042001A SK 19042001 A3 SK19042001 A3 SK 19042001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reacting
- alkyl
- group
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 179
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 12
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 4
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical group CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 14
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- JDDXNENZFOOLTP-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-1-ium-1-ylidenemethanediamine;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=NC=N1 JDDXNENZFOOLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- ISOVYDYPUHXIGO-UHFFFAOYSA-N 4-(hydrazinylmethylideneamino)-2-hydroxycyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound NN=CNC1CC(C(C1)C(=O)O)O ISOVYDYPUHXIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- LERMNEJZCOZNJZ-UHFFFAOYSA-N triazole-1-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CN=N1 LERMNEJZCOZNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- SNOZJPWYXUHYKF-VURMDHGXSA-N (1z)-2-ethyl-n-hydroxybutanimidoyl chloride Chemical compound CCC(CC)C(\Cl)=N\O SNOZJPWYXUHYKF-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium-1-carboximidamide;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=CC=N1 RBZRMBCLZMEYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanal Chemical compound CCC(CC)C=O UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid;sodium Chemical compound [Na].[Na].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O BDOYKFSQFYNPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- UXOLDCOJRAMLTQ-UTCJRWHESA-N ethyl (2z)-2-chloro-2-hydroxyiminoacetate Chemical class CCOC(=O)C(\Cl)=N\O UXOLDCOJRAMLTQ-UTCJRWHESA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy substituovaných derivátov cyklopentánu majúcich všeobecný vzorec (I)
v ktorom substituenty R1, R2, R3, R4, X a Y majú nižšie uvedený význam, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu čistenia zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a nových kryštalických foriem zlúčeniny všeobecného vzorce (la)
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú inhibitory neuraminidázy, ktoré sú účinné pri ošetrení chrípky a iných vírusových infekcií.
Táto prihláška vychádza z US predbežnej prihlášky č. 60/141301 podanej 28.6.1999.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a spôsob prípravy a použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú opísané v prihláške vynálezu PCT/US 98/26871, podanej 17. decemnra 1997.
Predložený vynález sa týka účinnejšieho spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), najmä spôsobu, ktorý umožňuje izoláciu požadovaného stereoizoméru vo vysokom výťažku bez použitia chromatografického čistenia.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
v ktorom substituent R1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, cykloalkylovej, arylovej a aralkylovej skupiny;
substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej a cykloalkylovej skupiny, alkylovej skupiny substituovanej halogénom, arylovej a substituovanej arylovej skupiny;
substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, alkylenovej, cykloalkylovej, arylovej a substituovanej arylovej skupiny, za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov R3 alebo R4 je alkylová skupina;
X je NHC(=NH)NH2;
Y je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, fluóru, hydroxy skupiny, OR5, OCOR5, NH2, NHCOR5 a NR5R6, pričom substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej a arylovej skupiny, COR6 alebo COOR6; a kde substituent R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej skupiny, arylovej alebo substituovanej arylovej skupiny;
a jej farmaceutický prijateľné soli; zahrnujúceho kroky:
(II)
R? ® Θ >--==N~O
R3 (Hl)
(IV) (IV·) cykloadičnú reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde W je Nchrániaca skupina, s nitriloxidom všeobecného vzorca (III) pri teplote, ktorá zabraňuje nekontrolovateľnému rozkladu zlúčeniny všeobecného vzorca (III) za vzniku zmesi dvoch stereoizomérov dvoch regioizomérov všeobecného vzorca (IV) a (IV');
hydrolýzu zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (IV') na odpovedajúce soli alkalických kovov všeobecného vzorca (V) a (V’), v ktorom M+ znamená katión alkalického kovu alebo tetra-alkylamónny katión;
reakciu výslednej zmesi solí všeobecného vzorca (V) a (V') s kyselinou za vzniku odpovedajúcej kyseliny všeobecného vzorca (VI) a (VI');
reakciu kyseliny všeobecného vzorca (VI) a (VI') s amoniakom alebo amínom za vzniku precipitátu odpovedajúcej soli všeobecného vzorca (VII), v ktorom Q+ znamená NH4+ alebo katión substituovaného amoniaku;
reakciu soli všeobecného vzorca (VII) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa);
(IV.)
NaBH4,NiCl2r
redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) borohydridom sodným a N1CI2 za vzniku zmesi dvoch stereoizomérov odpovedajúceho aminoalkoholu všeobecného vzorca (IX);
izoláciu požadovaného diastereoizoméru všeobecného vzorca (IXa) rekryštalizáciou z organického rozpúšťadla alebo zmesi vody a alkoholu;
(IXa) (R2CO)2O (X) orR2COV ΡΦ
reakciu aminoalkoholu všeobecného vzorca (IXa) so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) alebo zlúčeninou všeobecného vzorca (XI), kde V znamená chlór alebo bróm, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XII);
pokiaľ v zlúčenine všeobecného vzorca (I) je Y iné než hydroxyskupina majúca konfiguráciu uvedenú vyššie vo všeobecnom vzorci (XII), je zlúčenina všeobecného vzorca (XII) ďalej konvertovaná na zlúčeninu všeobecného vzorca (ΧΙΓ) štandardnými metódami, napr. tými, ktoré sú opísané v prihláške vynálezu PCT US 98/26871, vydanej 17. decembra, 1997;
odstránenie /V-chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) alebo (Xlľ) za vzniku odpovedajúceho amínu všeobecného vzorca (XIII) alebo jeho soli;
Ί hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) na odpovedajúcu soľ všeobecného vzorca (XIV);
a reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) s guanylačným činidlom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
V prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), kedy Y znamená NH2 alebo NR5R6, kde substituent R6 znamená atóm vodíka, je Y chránené chrániacou skupinou inou než W, pričom menovaná chrániaca skupina sa odstráni po guanylačnom kroku štandardnými spôsobmi.
V ďalšom aspekte je predložený vynález zameraný na rekryštalizáciu za účelom čistenia a tvorby stabilnej kryštalickej formy zlúčeniny všeobecného vzorca (la)
zahrnujúcu rozpustenie surovej zlúčeniny všeobecného vzorca (la) v zmesi vody a metanolu pri refluxe a ochladení za účelom kryštalizácie čistej zlúčeniny všeobecného vzorca (la).
Spôsob podľa predloženého vynálezu je výhodnejší než dosiaľ publikované spôsoby v tom zmysle, že nevyžaduje chromatografickú separáciu alebo purifikáciu;
nevyžaduje použitie vysoko horľavých alebo toxických rozpúšťadiel, napr. éteru, CH2CI2, atď.;
je získaný požadovaný produkt vo vysokom výťažku a čistote; a vhodný na použitie v priemyslovom merítku.
Vyššie uvedená rekryštalizácia môže byť používaná na získanie buď dvoch kryštalických foriem zlúčeniny všeobecného vzorca (la),označenej formy A a B, alebo ich zmesi.
Ďalej je predložený vynález zameraný na nové kryštalické štruktúry zlúčeniny všeobecného vzorca (la), najmä formy A a B, charakterizované pomocou difrakčných práškových rôntgenogramov.
Kryštalická forma A zlúčeniny všeobecného vzorca (la) je stabilnejšia voči zmenám izbovej relatívnej vlhkosti.
Termín „alkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, či už samostatne alebo ako časť substituentovej skupiny, sa vzťahuje na lineárny alebo rozvetvený reťazec obsahujúci jeden až osem atómov uhlíka, výhodne jeden až tri atómy uhlíka. Napríklad alkylové radikály zahrnujú metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, íec-butyl, pentyl, atď.
Termín „alkylénová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, či už samostatne alebo ako časť substituentovej skupiny sa vzťahuje na lineárne, rozvetvené alebo cyklické nenasýtené uhľovodíkové skupiny obsahujúce dva až osem atómov uhlíka, výhodne dva až tri atómy uhlíka. Príklady alkylénových skupín zahrnujú vinyl, 1-propenyl, alyl, 2-propenyl, 2metyl-l-propenyl, cyklopentenyl, atď.
Termín „cykloalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, a pokiaľ nie je uvedené inak, sa vzťahuje na cyklické alifatické skupiny obsahujúce tri až osem atómov uhlíka v kruhu, prípadne substituované alkylovými skupinami, majúce typicky jeden až šesť atómov uhlíka. Obvykle sú prítomné jedna alebo dve substituentové skupiny. Vhodné príklady cykloalkylových skupín zahrnujú cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú skupinu, atď.
Termín „arylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, a pokiaľ nie je uvedené inak, sa vzťahuje na nesubstituované karbocyklické aromatické skupiny obsahujúce šesť až štrnásť atómov uhlíka, napr. fenyl, naftyl, atď., výhodne fenyl.
Termín „aralkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, a pokiaľ nie je uvedené inak, sa vzťahuje na alkylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou. Vhodné príklady aralkylových skupín zahrnujú benzyl, fenyletyl, atď.
Substituenty na arylových a aralkylových skupinách, ako sa vyskytujú v predloženom vynáleze, a pokiaľ nie je uvedené inak, sú jeden alebo viac, výhodne jeden alebo dva, atómy halogénu.
Termín „halogén“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na chlór, bróm, fluór a jód.
Termín „amin“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na primárny, sekundárny alebo terciárny amin, napr. etylamín, r-butylamín, dimetylamín, dietylamín, trietylamín, piperidín, morfolín, TV-metylmorfolín, atď.
Termín „guanylačné činidlo“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na agens, ktoré aduje formamidínovú skupinu na dusík amínu. Vhodné príklady guanylačného činidla zahrnujú formamidínsulfónovú kyselinu,
S-metyl-izo-tiomočovinu, 1 H-pyrazol-1 -karboxamidín-monohydrochlorid, 1Htriazol-l-karboxamidín-monohydrochlorid, atď. Výhodne je guanylačné činidlo 177-pyrazol-1 -karboxamidín-monohydrochlorid alebo 1 //-triazol-1 -karboxamidín-monohydrochlorid, výhodnej šie 177-triazol-1 -karboxamidín-monohydrochlorid.
Termín „V-chrániaca skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, a pokiaľ nie je uvedené inak, sa vzťahuje na funkčnú skupinu, ktorá je viazaná priamo na atóm dusíka a je schopná chrániť ho pred nežiaducimi reakciami. Takéto chrániace skupiny sú známe a opísané napr. v Protective
Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plénum Press, 1973; a
Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, T.W. Greene and P.G.M.
Wuts, John Wiley & Sons, 1999. Voľba vhodnej V-chrániacej skupiny nie je vopred určená a záleží na každom, ktorú skupinu zvolí.
Označenie ako je používané v predloženom vynáleze, znamená prítomnosť stereogénneho centra.
Tam, kde zlúčeniny podľa predloženého vynálezu majú stereogénne centrum, vyskytujú sa ako enantioméry. Tam, kde zlúčeniny majú dve alebo viac stereogénnych centier, môžu sa vyskytovať ako diastereoizoméry. Všetky izoméry a ich zmesi sú zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
V súvislosti so substituentami znamená termín „nezávisle“, pokiaľ je možný výskyt viac než jedného takého substituenta, také substituenty, ktoré môžu byť jeden od druhého rôzne alebo môžu byť rovnaké.
Termín „teplota, ktorá zabraňuje nekontrolovateľnému rozkladu“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na teplotu, ktorá je bezpečne pod teplotou rozkladu. Napríklad, pokiaľ v zlúčenine všeobecného vzorca (III) sú substituenty R3 a R4 každý etyl, potom teplota, ktorá zabraňuje nekontrolovateľnému rozkladu je < 90°C.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnujú zlúčeniny, ktoré sú odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín a báz. Príklady vhodných kyselín zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, dusičnú, perchloristú, fumarovú, maleínovú, fosforečnú, glykolovú, mliečnu, salicylovú, sukcínovú, ptoluénsulfónovú, tartarovú, octovú, citrónovú, metánsulfónovú, mravčiu, benzoovú, malónovú, naftalén-2-sulfónovú, trifluóroctovú a benzénsulfónovú.
Soli odvodené od príslušných báz zahrnujú katióny alkalických kovov, napr. sodný, draselný, apod.; a amónne ióny, napr. amónny, alkylamónny, apod.
Vo výhodnom uskutočnení je predložený vynález používaný pri príprave zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom substituenty R1, R2, R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka alebo Ci11
C4alkylovej skupiny, substituent R5 je atóm vodíka a Y je OH. Vo výhodnejšom uskutočnení je používaná na prípravu zlúčenina všeobecného vzorca (la).
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa schémy 1 uvedenej nižšie
SCHÉMA 1
GI) (lll)
PokudRl=H
Rí ® Θ
J>——N—O R3
(VI)
(VI·)
αχ»)
v ktorom substituenty R1, R2, R3, R4, X, Y, Q, V a W sú opísané vyššie.
Detailnejšie je 2V-chránená zlúčenina všeobecného vzorca (II), známa zlúčenina alebo zlúčenina pripravená známymi metódami, pridaná do nitriloxidu všeobecného vzorca (III), zlúčenina bola pripravená in situ známymi metódami, cykloadíciou v inertnom organickom rozpúšťadle, napr. toluéne, benzéne, xyléne, cyklohexáne, apod., pri teplote, ktorá zabraňuje nekontrolovateľnému rozkladu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), výhodne pri teplote medzi 40 až 90 °C, v prítomnosti terciárneho amínu, napr. trietylaminu, diizopropyletylamínu, Y-metylmorfolínu, apod., výhodne trietylaminu, čím sa získa zmes dvoch stereoizomérov, dvoch regioizomérov všeobecného vzorca (IV) a (IV').
Substituovaný nitriloxid všeobecného vzorca (III) môže byť pripravený in situ známymi metódami, výhodne zahriatím vhodne substituovaného chlóroxímu (majúci všeobecný vzorec R3R4CH-C(C1)=NOH). Napríklad spôsobom, ktorý opísal Curran, D. P. & Gothe, S. A., Tetrahedron, 1988, 44(13), 3945-52.
Na selektívnu izoláciu požadovaného stereizoméru, čo je zlúčenina všeobecného vzorca (IVa), je zmes zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (IV') v prítomnosti organického rozpúšťadla hydrolyzovaná vodným roztokom bázy, napr. hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, apod., výhodne hydroxidu sodného, za vzniku zmesi odpovedajúcich solí alkalických kovov všeobecného vzorca (V) a (V'). Vodná fáza (obsahujúca soli alkalických kovov) je separovaná z organickej fázy a zmiešaná s vhodným rozpúšťadlom, napr. organickým éterom, napr. metyl-/erc-butyléterom; organickým esterom, napr. etylacetátom; uhľovodíkom, napr. toluénom; ketónom miešatelným s vodou, napr. metyl-izobutylketón; alebo alkoholom miešateľným s vodou, napr. nbutanol; výhodne je rozpúšťadlo metyl-ferc-butyléter. Výsledná zmes sa nechá reagovať s kyselinou, napr. octovou, chlorovodíkovou, sírovou, apod., výhodne chlorovodíkovou, tak, aby pH roztoku bolo 3 až 5, výhodne 4, za vzniku odpovedajúcich kyselín všeobecného vzorca (VI) a (VI'). Organická fáza sa separuje a nechá reagovať s amoniakom alebo amínom, výhodne tbutylamínom, výhodne pri teplote 15 až 30°C, výhodnejšie pri izbovej teplote (20 až 25°C), čím precipituje odpovedajúca soľ, zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom Q+ znamená NH4+ alebo substituovaný amónny katión.
Alebo je reakčná zmes obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (V) a (V') okyslená kyselinou, napr. octovou, sírovou, apod., výhodne chlorovodíkovou, na pH v rozmedzí 0,5 až 3, výhodne na pH v rozmedzí 1 až 2, za vzniku odpovedajúcich zlúčenín všeobecného vzorca (VI) a (VI'). Organická fáza sa potom separuje a nechá reagovať s amoniakom alebo organickým amínom, výhodne r-butylamínom, výhodne pri teplote v rozmedzí 15 až 30°C, výhodnejšie pri izbovej teplote, čím sa získa odpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (VII) ako precipitát, v ktorom Q+ má vyššie uvedený význam.
Pokiaľ v zlúčenine všeobecného vzorca (II) je substituent R1 atóm vodíka, potom zlúčenina všeobecného vzorca (II) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) za vyššie uvedených podmienok, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a (VI') priamym spôsobom.
Soli všeobecného vzorca (VII) sa suspendujú v alkohole všeobecného vzorca Κ*ΟΗ, zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), sa výhodne podrobí reakcii s odpovedajúcim orto-esterom. Výsledná suspenzia sa nechá reagovať so silnou bezvodou kyselinou, napr. plynnou HCI, plynnou HBr, kyselinou chloristou, ptoluénsulfónovou kyselinou, apod., výhodne plynnou HCI, pri teplote < 20°C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa). Pokiaľ je AAchrániacou skupinou na zlúčenine všeobecného vzorca (VII) /-butoxykarbonyl (Boe), tak sa roztok ďalej nechá reagovať s di-ŕerc-butyldikarbonátom (Boe anhydrid) a terciárnym amínom, napr. trietylamínom, diizopropylamínom, iV-metylmorfolínom, atď., výhodne trietylamínom.
Alebo pokiaľ 7V-chrániaca skupina na zlúčenine všeobecného vzorca (VII) je ŕ-butoxykarbonyl (Boe), tak sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) suspenduje v organickom rozpúšťadle, napr. acetóne, 2-butanole, acetonitrile, atď., výhodne acetóne, potom sa nechá reagovať s bázou, napr. uhličitanom draselným, uhličitanom sodným, atď. alebo hydroxidom alkalických kovov, napr. hydroxidom sodným, hydroxidom draselným, atď. alebo ich zmesou, výhodne ich zmesou, napr. zmes hydroxidu sodného a uhličitanu sodného. Výhodne sa výsledná suspenzia zahrieva, čím sa odstráni amínový vedľajší produkt Q+, a potom sa nechá reagovať s alkylačným činidlom, napr. alkylhalogenidom, dimetylsulfátom, atď., výhodne dimetylsulfátom, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa).
Stereoizomér všeobecného vzorca (IVa) sa redukuje na odpovedajúcu zlúčeninu všeobecného vzorca (IX) pomocou borohydridu sodného, výhodne v rozmedzí 2 až 3 molárnych ekvivalentov, a chloridu nikelnatého, výhodne v množstve, ktoré sa rovná 1 molárnemu ekvivalentu, v alkohole, napr. metanole, etanole, atď., výhodne v alkohole všeobecného vzorca (VIII), výhodne pri teplote menšej než 10 °C. Produkt sa izoluje adíciou dusitanu sodného, hydroxidu amónneho a chloridu amónneho, čím vznikne precipitát odpovedajúceho aminoalkoholu všeobecného vzorca (IX).
Požadovaný diastereoizomér zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa) sa izoluje rekryštalizáciou z organického rozpúšťadla, napr. toluénu, etylacetátu, atď., alebo zmesi alkoholu a vody, napr. metanolu a vody, etanolu a vody, atď., výhodne toluénu.
Alebo požadovaný diastereoizomér všeobecného vzorca (IXa) sa izoluje rozpustením zmesi všeobecného vzorca (IX) v slabom vodnom roztoku kyseliny, napr. vodná kyselina chlorovodíková, kyselina octová, atď., čím sa upraví hodnota pH roztoku na > 7 hydroxidom amónnym a látka sa extrahuje organickým rozpúšťadlom, napr. etylacetátom. Zlúčenina všeobecného vzorca (IXa) sa potom izoluje štandardnými spôsobmi.
Aminoalkohol všeobecného vzorca (IXa) sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (X) alebo zlúčeninou všeobecného vzorca (XI), výhodne zlúčeninou všeobecného vzorca (X), výhodne s 1 až 2 ekvivalentami, výhodnejšie 1 ekvivalentom, v inertnom organickom rozpúšťadle, napr. toluéne, etylacetáte, atď., výhodne toluéne, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XII).
Pokiaľ v zlúčenine všeobecného vzorca (I) je Y iné než hydroxy skupina v konfigurácii, ktorá je uvedená vo všeobecnom vzorci (XII), je zlúčenina všeobecného vzorca (XII) ďalej konvertovaná na zlúčeninu všeobecného vzorca (ΧΙΓ) štandardnými spôsobmi, napr. spôsobom, ktorý je opísaný v prihláške vynálezu PCT/US 98/26871, podanej 17.12.1997.
N-chrániaca skupina na zlúčenine všeobecného vzorca (XII) alebo (XII') sa odstráni štandardnými spôsobmi za vzniku odpovedajúceho amínu všeobecného vzorca (XIII) alebo (ΧΙΙΓ), alebo ich solí, pričom amíny alebo ich soli sú prítomné vo svojich rozpustených formách v oddelenej vodnej fázy.
Pokiaľ JV-chrániaca skupina na zlúčenine všeobecného vzorca (XII) alebo (ΧΙΓ) je Boe, potom sa ΛΓ-chrániaca skupina odstráni reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) alebo (XII') prítomnej v organickom rozpúšťadle s kyselinou, napr. vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej alebo bromovodíkovej, výhodne vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej, pri pH v rozmedzí 0 až 3, výhodne pri pH < 1, výhodnejšie pri pH = 0, výhodne pri teplote v rozmedzí 0 až 20 °C, za vzniku soli odpovedajúceho amínu všeobecného vzorca (XIII) alebo (ΧΙΙΓ).
Do separovanej vodnej fázy obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (XIII) alebo (ΧΙΙΓ) sa pridá báza, napr. vodný roztok hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, atď., na upravenie pH na 6 až 13, výhodne na 12 až 13, výhodne pri teplote menšej než alebo rovnej 10 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) alebo (XIV'). Do roztoku obsahujúceho zlúčeninu všeobecného vzorca (XIV) alebo (XIV') sa pridá guanylačné činidlo pri pH 7,5 až 14, výhodne pri 8 až 10, pri teplote v rozmedzí 0 až 90 °C, výhodne pri teplote v rozmedzí 10 až 50 °C, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) alebo (I).
Výhodne sa guanylačné činidlo 1/7-pyrazol-l-karboxamidínmonohydrochlorid pridáva pri pH = 9,5 a teplote v rozmedzí 40 až 50 °C alebo guanylačné činidlo 1/f-triazol-l-karboxamidín-monohydrochlorid sa pridáva pri pH = 8,5 a teplote v rozmedzí 20 až 30 °C. Výhodne je guanylačným činidlom
1/ŕ-triazol-l -karboxamidín-monohydrochlorid.
Alebo zlúčenina všeobecného vzorca (XII) môže byť hydrolyzovaná pred odstránením chrániacej skupiny.
Pokiaľ v zlúčenine všeobecného vzorca (XIII) alebo (XIII') je substituent R1 iný než atóm vodíka, potom sa separovaná vodná fáza obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca (XIII) alebo (ΧΙΙΓ) nechá priamo reagovať s guanylačným činidlom pri pH v rozmedzí 7,5 až 14, výhodne v rozmedzí 8 až 10 pri teplote v rozmedzí 0 až 90°C, výhodne pri teplote v rozmedzí 10 až 50°C, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) alebo (I).
Zlúčenina všeobecného vzorca (la) sa purifikuje rozpustením surového produktu v zmesi metanolu a vody, výhodne v pomere 5:95 až 50:50, výhodnejšie 10:90, pri refluxe. Výhodne sa teplota roztoku udržuje pri refluxe, dokiaľ teplota varu nedosiahne rozmedzie 85-100°C, výhodnejšie 98-100°C. Výsledný roztok sa ochladí za tvorby precipitátu čistého produktu všeobecného vzorca (la).
Vyššie uvedenou rekryštalizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sa získa jedna z dvoch nových kryštalických foriem, forma A a B, alebo ich zmes. Kryštalická forma A sa získa pomalou rekryštalizáciou zo zmesi vody a metanolu, pričom objem roztoku je > 7 ml/g, výhodne > 10 ml/g, výhodne tam, kde sa počiatočná precipitácia objaví pri teplote < 30°C. Kryštalická forma B alebo zmes kryštalickej formy A a B môže byť úplne prevedená na formu A miešaním pevnej fázy vo vode, výhodne pri teplote > 20°C, výhodnejšie pri teplote 70 až 80°C, a výhodne ochladí na teplotu 0 až 5°C.
Výhodne je kryštalická forma A pripravená rýchlou rekryštalizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (la) za vzniku formy B alebo zmesi kryštalickej formy A a formy B, a potom úplnou konverziou za vzniku kryštalickej formy
A.
Nové kryštalické formy zlúčeniny všeobecného vzorca (la) môžu byť opísané svojimi príslušnými difrakčnými práškovými rontgenogramami meranými na práškovom difraktometre Philips PW3710 s radiáciou CuKa a za nasledujúcich podmienok merania:
a) žiarenie CuKa, 30 mA, 40 KV
b) optika • divergencia štrbiny 1/12° • prijímacia šterbina 0,2
c) snímanie 4 až 35°20 pri rýchlosti snímania 0,016°
2Θ sekúnd
d) hliníkový držiak vzoriek
Kryštalická forma A zlúčeniny všeobecného vzorca (la) má malé lesklé kryštály s vysokou hustotou, ktoré môžu existovať ako di- alebo tri-hydrát a môže byť opísaná svojim difrakčným rôntgenogramom:
VÝSLEDKY Z RÓNTGÉNOVEJ PRÁŠKOVEJ DIFRAKCIE
FORMY A
| Uhol °20 | Vzdialenosť d (A) | Relatívna intenzita |
| 4,27 | 20,70 | 16,1 |
| 4,74 | 18,65 | 100,0 |
| 6,08 | 14,54 | 43,0 |
| 6,49 | 13,62 | 26,2 |
| 7,61 | 11,61 | 19,9 |
| 7,70 | 11,47 | 18,5 |
| 9,01 | 9,81 | 20,7 |
| 9,30 | 9,50 | 65,0 |
| 9,41 | 9,40 | 32,3 |
| 10,09 | 8,76 | 2,8 |
| 11,08 | 7,98 | 1,7 |
| 11,96 | 7,40 | 23,5 |
| 12,08 | 7,32 | 28,0 |
| 12,43 | 7,12 | 8,3 |
| 12,88 | 6,87 | 32,1 |
| 13,00 | 6,81 | 30,7 |
| 13,28 | 6,66 | 19,9 |
| 13,92 | 6,36 | 24,4 |
| 14,06 | 6,30 | 13,8 |
| 15,17 | 5,84 | 69,4 |
| 15,33 | 5,78 | 51,5 |
| 16,60 | 5,34 | 20,0 |
| 17,18 | 5,16 | 11,8 |
| 18,62 | 4,76 | 35,4 |
| 18,81 | 4,71 | 21,2 |
| 19,62 | 4,52 | 47,0 |
| 20,11 | 4,41 | 46,5 |
| 20,27 | 4,38 | 47,3 |
| 20,76 | 4,28 | 42,3 |
| 21,33 | 4,16 | 25,8 |
| 21,85 | 4,06 | 22,5 |
| 22,88 | 3,88 | 27,5 |
| 23,77 | 3,74 | 43,2 |
| 24,20 | 3,68 | 58,9 |
| 24,81 | 3,59 | 31,3 |
| 26,23 | 3,40 | 46,3 |
| 26,50 | 3,36 | 47,7 |
| 27,25 | 3,27 | 26,7 |
| 27,83 | 3,20 | 45,3 |
| 28,60 | 3,12 | 23,0 |
| 29,56 | 3,02 | 33,3 |
| 30,50 | 2,93 | 41,1 |
| 30,76 | 2,90 | 38,9 |
| 31,28 | 2,86 | 29,5 |
| 31,95 | 2,80 | 21,8 |
| 33,63 | 2,66 | 29,2 |
| 34,26 | 2,62 | 20,2 |
Kryštalická forma A zlúčeniny všeobecného vzorca (la) môže byť opísaná svojim difrakčným rôntgenogramom obsahujúcim nasledujúce majoritné piky:
VÝSLEDKY Z RÔNTGÉNOVEJ PRÁŠKOVEJ DIFRAKCIE
FORMY A
| Uhol °20 | Vzdialenosť d (Ä) | Relatívna intenzita |
| 4,74 | 18,65 | 100,0 |
| 6,08 | 14,54 | 43,0 |
| 6,49 | 13,62 | 26,2 |
| 7,61 | 11,61 | 19,9 |
| 9,30 | 9,50 | 65,0 |
| 10,09 | 8,76 | 2,8 |
| 11,08 | 7,98 | 1,7 |
| 12,08 | 7,32 | 28,0 |
| 13,00 | 6,81 | 30,7 |
| 13,92 | 6,36 | 24,4 |
| 15,17 | 5,84 | 69,4 |
| 16,60 | 5,34 | 20,0 |
| 17,18 | 5,16 | 11,8 |
| 18,62 | 4,76 | 35,4 |
| 19,62 | 4,52 | 47,0 |
| 20,11 | 4,41 | 46,5 |
| 20,76 | 4,28 | 42,3 |
| 21,85 | 4,06 | 22,5 |
| 22,88 | 3,88 | 27,5 |
| 23,77 | 3,74 | 43,2 |
| 24,20 | 3,68 | 58,9 |
| 24,81 | 3,59 | 31,3 |
| 26,50 | 3,36 | 47,7 |
| 27,83 | 3,20 | 45,3 |
| 28,60 | 3,12 | 23,0 |
| 29,56 | 3,02 | 33,3 |
| 30,50 | 2,93 | 41,1 |
| 31,28 | 2,86 | 29,5 |
| 31,95 | 2,80 | 21,8 |
| 33,63 | 2,66 | 29,2 |
| 34,26 | 2,62 | 20,2 |
Kryštalická forma B zlúčeniny všeobecného vzorca (la) má kryštály v podobe vločkovitých ihličiek s nízkou hustotou a vyskytuje sa ako di-hydrát a môže byť opísaná svojim difrakčným rôntgenogramom:
VÝSLEDKY Z RÔNTGÉNOVEJ PRÁŠKOVEJ DIFRAKCIE
FORMY B
| Uhol °20 | Vzdialenosť d (A) | Relatívna intenzita |
| 8,90 | 9,93 | 25,2 |
| 10,00 | 8,84 | 35,6 |
| 10,17 | 8,70 | 72,9 |
| 10,48 | 8,43 | 9,7 |
| 12,59 | 7,03 | 44,1 |
| 12,79 | 6,92 | 35,6 |
| 13,76 | 6,43 | 2,3 |
| 14,52 | 6,10 | 62,5 |
| 14,65 | 6,04 | 92,8 |
| 15,47 | 5,73 | 9,7 |
| 15,59 | 5,68 | 9,5 |
| 17,31 | 5,12 | 9,4 |
| 17,94 | 4,94 | 36,7 |
| 19,41 | 4,57 | 4,2 |
| 20,39 | 4,35 | 32,8 |
| 20,59 | 4,31 | 36,1 |
| 21,18 | 4,19 | 1,4 |
| 22,70 | 3,91 | 100,0 |
| 23,30 | 3,82 | 23,7 |
| 23,62 | 3,76 | 32,1 |
| 24,00 | 3,70 | 14,6 |
| 24,56 | 3,62 | 26,2 |
| 25,32 | 3,52 | 10,6 |
| 25,88 | 3,44 | 42,6 |
| 26,18 | 3,40 | 9,1 |
| 27,04 | 3,30 | 19,0 |
| 28,43 | 3,14 | 30,4 |
| 28,83 | 3,09 | 23,1 |
| 29,33 | 3,04 | 16,2 |
| 29,43 | 3,03 | 14,2 |
| 31,53 | 2,84 | 12,0 |
| 31,87 | 2,81 | 12,1 |
| 32,08 | 2,79 | 12,5 |
| 32,86 | 2,72 | 15,3 |
| 33,44 | 2,68 | 18,5 |
Kryštalická forma B zlúčeniny všeobecného vzorca (la) môže byť opísaná svojim difrakčným rôntgenogramom obsahujúcim nasledujúce majoritné piky:
MAJORITNÉ PIKY Z MERANIA RÓNTGÉNOVEJ PRÁŠKOVEJ DIFKRACIE FORMY B
| Uhol °20 | Vzdialenosť (A) | Relatívna intenzita |
| 8,90 | 9,93 | 25,2 |
| 10,17 | 8,70 | 72,9 |
| 10,48 | 8,43 | 9,7 |
| 12,59 | 7,03 | 44,1 |
| 12,79 | 6,92 | 35,6 |
| 13,76 | 6,43 | 2,3 |
| 14,65 | 6,04 | 92,8 |
| 15,59 | 5,68 | 9,5 |
| 17,31 | 5,12 | 9,4 |
| 17,94 | 4,94 | 36,7 |
| 19,41 | 4,57 | 4,2 |
| 20,59 | 4,31 | 36,1 |
| 22,70 | 3,91 | 100,0 |
| 23,30 | 3,82 | 23,7 |
| 23,62 | 3,76 | 32,1 |
| 24,56 | 3,62 | 26,2 |
| 25,88 | 3,44 | 42,6 |
| 27,04 | 3,30 | 19,0 |
| 28,43 | 3,14 | 30,4 |
| 28,83 | 3,09 | 23,1 |
| 29,33 | 3,04 | 16,2 |
| 31,53 | 2,84 | 12,0 |
| 31,87 | 2,81 | 12,1 |
| 32,86 | 2,72 | 15,3 |
| 33,44 | 2,68 | 18,5 |
Nasledujúce príklady opisujú predložený vynález detailnejšie a sú zamýšľané tak, aby predložený vynález ilustrovali a nie limitovali.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava 2-etyl-iV-hydroxybutánimidoylchloridu
Hydroxylamín-hydrochlorid (230,1 g, 3,31 mol) sa rozpustí v čistenej vode (220g), pridá sa toluén (740 g) a 2-etylbutyraldehyd (315,6g, 3,15 mol).
Dvoj fázová zmes sa za stáleho miešania intenzívne mieša, potom sa pomaly v priebehu 1 hodiny pridáva roztok hydroxidu sodného (ca. 30%, 463 g, 3,47 mol) (reakcia je silne exotermická) tak, aby sa teplota udržala v rozmedzí 1525
25°C. Zmes sa mieša ďalších 30-60 minút, potom sa nechá stáť, čím sa oddelia vrstvy. Organická vrstva obsahujúca oxím sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
ALchlôrsukcínimid (NCS) (421,2g, 3,15 mol) sa suspenduje v dimetylformamide (DMF) (499,4 g) a ochladí na teplotu 10 °C. Roztok oxímu v toluéne (3,15 mol) sa pomaly pridáva v priebehu aspoň 2 hodín, pričomž sa dbá na dostatočné chladenie, aby sa reakcia udržovala v rozmedzí teplôt 10-25°C. Reakcia je exotermická, avšak uvoľnenie tepla nie je okamžité. Potom sa pridá počiatočné malé množstvo roztoku oxímu (asi 5%). Akonáhle sa začne uvoľňovať teplo pridá sa zvyšná časť roztoku. Po dokončení pridania podielu oxímu sa zmes mieša pri teplote 15-25°C po dobu aspoň 30 minút. Pomaly v priebehu 15 minút sa pridá prečistená voda (1050 g) (mierne exotermická reakcia), pričom teplota sa udržuje pri 10-30 °C. Dvoj fázová zmes sa mieša po dobu 15 minút pri teplote 15-25 “C a vrstvy sa separujú. Vodná vrstva sa odstráni a organická vrstva sa premyje prečistenou vodou (3 x 1050 g). Organická vrstva obsahujúca chloroxím sa izoluje a používa v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia. (Roztok je lakrymans).
Príklad 2 (3aR,4R,6S,6aS)-2,2-dimetyletylamónium-4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(ľ-etylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4Z/-cyklopent[ď]izoxazol-6karboxylát (lS,4R)-(-)-Metyl-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]cyklopent-2-én-lkarboxylát (50 g, 0,207 mol) sa rozpustí v toluéne (310 g) a trietylamín (62,9 g, 0,622 mol) a reakčná zmes sa zahrievajú na teplotu 60-70 °C. 2-Etyl-7Vhydroxybutánimidoylchlorid (93,0 g, 0,622 mol) v toluéne (130 g) sa do vyššie uvedeného roztoku pridáva, čím precipituje biela pevná látka (trietylammóniumchlorid). Po ukončenom pridaní sa reakčná zmes mieša ďalších 5 hodín pri teplote 60-70 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 20-25 °C, precipitát sa odstráni filtráciou a filtračný koláč sa premyje toluénom (50
g). Spojené filtráty sa podrobia reakcii s roztokom hydroxidu sodného (12,4 g, 0,311 mol) vo vode (37,3 g) pri teplote 15 °C. Teplota sa pomaly zvyšuje na 30 °C. Reakčná zmes sa zriedi vodou (294 g) a fázy sa separujú. Organická fáza sa extrahuje vodou (50 g) a spojené vodné fázy sa extrahujú toluénom (50 g). Do vodnej fázy sa pridá /erc-butylmetyléter (250 g) a pridaním koncentrovanej HCI (26,1 g, 0,265 mol) sa pH zmesi upraví na 4,0. Fázy sa separujú a vodná fáza sa extrahuje terc-butylmetyléterom (250 g). Spojené organické fázy sa sušia nad síranom horečnatým (20 g). Sušidlo sa odfiltruje a premyje tercbutylmetyléterom (50 g). Spojený filtrát sa zriedi ŕerc-butylmetyléterom (250 g) a nechá reagovať s terc-butylamínom (15,2 g, 0,207 mol) pri teplote 20-25 °C. Produkt precipituje vo forme bielej pevnej látky. Zmes sa mieša po dobu 3 hodín, potom sa precipitát spojí filtráciou, premyje ŕerc-butylmetyléterom (75 g) a suší po dobu 16 hodín pri teplote 40 °C. Výťažok činí 56,68 g (66 %), čistota (LC) > 98%.
Príklad 3 (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-Metyl-4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(ľetylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4//-cyklopent[í/]izoxazoI-6-karboxylát (3aR,4R,6S,6aS)-l,l-dimetyletylamónium-4-[[(l,ldimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(ľ-etylpropyl)-4,5,6,6a-tetrahydro-3a/7-cyklopent[J]izoxazoI-6karboxylát (100 g, 0,242 mol) sa suspenduje v metanole (200 g) a pridá sa trimetylortoformiát (30,8 g, 0,290 mol). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu
10-20 °C a plynná HCI (11,0 g, 0,302 mol) sa nechá prebublávať reakčnou zmesou po dobu 15 minút (pri maximálnej teplote 20 °C). Zo zmesi vznikne čirý roztok. Roztok sa mieša po dobu 2-3 hodín pri teplote 18-25 °C, potom sa pridá di-/erc-butyldikarbonát (BOC anhydrid) (13,2 g, 0,06 mol) a zmes sa mieša po dobu 5 minút a pH zmesi sa upraví trietylamínom (9,0 g, 0,089 mol). Roztok sa mieša po dobu 15-30 minút, potom ochladí na teplotu 12-18°C a zriedi vodou (120 g), naočkuje a mieša po dobu 15-30 minút, pričom produkt začne precipitovať. Pridá sa ďalšia voda (200 g) a suspenzia sa ochladí na teplotu 0-5°C a mieša ďalšie 1-2 hodiny. Produkt sa spojí filtráciou, premyje vodou (150 g) a suší vo vákuu pri teplote 45-50 °C. Výťažok činí 82,82 g (96,6%), čistota (LC) 99,2%.
Príklad 4 (1 S,2S,3S,4R,ľS)-metyl-3-[(ľ-amino-2'-etyl)butyl]-4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-hydroxycyklopentán-l-karboxylát (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-metyI-4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(ľetylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4/f-cyklopent[rf]izoxazol-6-karboxylát (100 g, 0,282 mol) a hexahydrát chloridu nikelnatého (70,4 g, 0,296 mol) sa rozpustia v metanole (254 g). Zelený roztok sa ochladí na teplotu 0-5°C, pričom sa vytvorí suspenzia. Hydroxid sodný (0,5 g, 0,011 mol) a borohydrid sodný (28,0 g, 0,741 mol) sa rozpustia v metanole (228 g) a pridávajú sa do reakčnej zmesi pri teplote 0-10 °C v priebehu 4 hodín (reakcia je silne exotermická). Vytvorí sa čierna suspenzia spoločne s intenzívnym únikom plynu. Po ukončení pridania roztoku borohydridu sa reakčná zmes mieša po dobu 30 minút pri teplote 0-5 °C. Roztok nitritu sodného (20 g, 0,291 mol), chloridu amónneho (56,1 g, 1,05 mol) a 25% vodného roztoku hydroxidu amónneho (65 g, 0,954 mol) vo vode (639 g) sa pridáva takým spôsobom, aby sa udržala reakčná teplota pod alebo na 25 °C. Čierna pevná látka sa rozpustí a vznikne hustá namodralá suspenzia. Zmes sa mieša po dobu 12-16 hodín pri teplote 20 - 25 °C. Precipitát sa spojí filtráciou a premyje dvakrát 25% vodným roztokom hydroxidu amónneho (150 g). Suspenzia sa zahrieva pri teplote 70 - 80 °C po dobu 30 - 60 minút. Získa sa číry dvoj fázový systém. Fázy sa separujú a do organickej fázy sa pridá 25% vodný roztok hydroxidu amónneho. Po zahriati na teplotu 70 - 80 °C sa fázy separujú a pridá sa roztok dihydrátu dinatriumetyléndiamíntetraoctovej kyseliny (EDTA) (150 g) vo vode (200 g). Po 30 - 60 minútovom zahrievaní pri teplote 70 - 80 °C sa fázy separujú a organická vrstva sa chladí na teplotu 0 - 5 °C v priebehu 2-3 hodín. Vytvorí sa rôsolovitá suspenzia. Po ďalšom 2-3 hodinovom miešaní pri teplote pri 0-5 °C sa produkt spojí filtráciou a premyje toluénom (200 g). Vlhký produkt sa suší za vákua pri teplote 40 - 50 °C. Výťažok činí 74,0 g (73,2%), čistota (LC)
98,2%.
Príklad 5 (lS,2S,3R,4R,l'S)-(-)-3-[(ľ-acetylamino-2'-etyl)butyl]-4-[[(aminoimino)metyl]amino]-2-hydroxycyklopentán-l-karboxylová kyselina (lS,2S,3S,4R,l'S)-metyl-3-[(ľ-amino-2'-etyl)butyl]-4-[[(l ,1-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-hydroxycyklopentán-l-karboxylát (21,16 g, 0,060 mol) sa suspenduje v toluéne (88,7 g) a ochladí na teplotu 0-5 °C. V priebehu 10 minút pri teplote 0 - 30 °C sa pridá anhydrid kyseliny octovej (7,02 g, 0,069 mol). Reakčná zmes sa mieša po dobu 1 hodiny pri izbovej teplote, extrahuje roztokom uhličitanu sodného (5,0 g, 0,047 mol) vo vode (50 g). Vodná fáza sa odstráni a organická sa v priebehu 5 minút pridáva do 37 hmotn.% roztoku kyseliny chlorovodíkovej (23,2 g, 0,235 mol) pri teplote 0-5 °C, čím sa začne uvolňovať plyn. Po 15 minútach sa intenzita uvolňovania plynu začne znižovať. Po 1 hodinovom miešaní pri teplote 0 - 10 °C sa vrstvy separujú a organická vrstva sa premyje vodou (10 g). Spojené vodné vrstvy sa nechajú reagovať s 30 hmotn.% roztokom hydroxidu sodného (celkovo 36,1 g, 0,271 mol) vo vode, pričom sa roztok pridáva pomaly za stálej kontroly pH a pri teplote 0-10 °C. Hodnota pH sa upraví na 12,5. Spočiatku sa pH znižuje veľmi rýchlo a roztok hydroxidu sodného by sa mal pridávať tak, aby sa udržala táto hodnota pH. Po 45 minútach začne byť hodnota pH konštantná, tzn. 12,5. Roztok sa mieša ďalších 30 minút pri teplote 0 - 10 °C. Pri teplote 0 - 30 °C sa pridáva 1,2,4triazol-l-formamidín-hydrochlorid (10,78 g, 0,073 mol). Suspenzia sa mieša po dobu 15 minút a hodnota pH sa upraví na 8,4 pridaním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného (1,0 g, 0,08 mmol). Vytvorí sa číry roztok. Po 2 hodinách sa začne precipitovať biela pevná látka. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, zatiaľ čo hodnota pH sa zvyšuje na 8,5. Suspenzia sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C a mieša ďalšie 2-3 hodiny. Produkt sa spojí filtráciou a premyje vodou (10 g). Produkt sa ďalej na rekryštalizačný krok používa sušený vzduchom alebo ako vlhký koláč.
Príklad 6
Rekryštalizácia (lS,2S,3R,4R,ľS)-(-)-3-[(ľ-acetylamino-2'-etyl)butyl]4-[[(aminoimino)metyl] amino]-2-hydroxycyklopentán-l-karboxylovej kyseliny
Surová (lS,2S,3R,4R,l'S)-(-)-3-[(ľ-acetylamino-2'-etyl)butyl]-4-[[(aminoimino)metyI]amino]-2-hydroxycyklopentán-l-karboxylová kyselina (97,0 g, 0,273 mol, 1,5 hydrát) sa zmieša s destilovanou vodou (600 ml) a metanolom (70 ml). Zmes sa zahrieva do varu, dokiaľ sa pevná látka nerozpustí. Roztok sa filtruje kvôli odstráneniu prachu alebo nerozpustných čiastočiek. V zahrievaní sa pokračuje z počiatočnej teploty varu 84 °C do tej doby, dokiaľ teplota varu nedosiahne 99-100 °C, čím sa začne destilovať metanol na konečný objem roztoku 6 ml/g. Pri chladení zmesi na izbovú teplotu začne precipitovať produkt vo forme bielych ihličiek kryštalickej formy B. Zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Pevná látka sa potom spojí filtráciou, premyje studenou vodou (5-10 °C, 50 ml) a suší vzduchom za vzniku produktu o kryštalickej forme A ako bielej pevnej látky/kryštálov. Výťažok izolovanej pevnej látky činí 88,5 g (84,7% teoretického množstva). Teplota topenia 256-258 °C (teplota rozkladu). Druhý výťažok získaný po koncentrácii matečného roztoku na 250 ml a miešania cez noc činí 8,5g, 8%.
Príklad 7 (3aR,4R,6S,6aS)-1,1 -dimetyletylamónium-4-[[( 1,1 -dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(ľ-etylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-477-cyklopent[<Z]izoxazol-6karboxylát
Roztok (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-metyl-4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(ľ-etylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4H-cyklopent[í/]izoxazol-6karboxylátu a jeho diastereoizomérov v toluéne (1943 g, 0,73 mol) sa nechá reagovať s roztokom hydroxidu sodného (46 g, 1,15 mol) vo vode (300 g) pri teplote 20 - 25 °C. Dvoj fázový systém sa mieša po dobu 2,5 - 3,5 hodiny.
V priebehu 30 minút sa pridáva 37 hmotn.% roztok kyseliny chlorovodíkovej (142,9 g, 1,45 mol) rozpustený vo vode (257 g). Fázy sa separujú a kyslá vodná fáza sa odstráni. Organická fáza sa nechá reagovať s íerc-butylamínom (62,17 g, 0,85 mol) pri teplote 20 - 40 °C. Produkt precipituje vo forme slabo žltej pevnej látky. Reakčná zmes sa zahrieva k refluxu a výsledná suspenzia sa mieša pri teplote 90 - 100 °C po dobu 2,5 hodiny, potom ochladí na teplotu 2025 °C po dobu 2 hodín a mieša ďalších 60 minút. Precipitát sa spojí filtráciou, premyje acetónom (500 g) a suší po dobu 12 hodín pri teplote 50 °C. Výťažok činí 286,24 g (67,4%), čistota (LC) > 97%.
Príklad 8 (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-metyl-4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(ľetylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4//-cykIopent[ŕZ]izoxazol-6-karboxylát (3aR,4R,6S,6aS)-l,l-dimetyletylamónium-4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-( ľ-etylpropyl)-4,5,6,6a-tetrahydro-3a//cyklopent[í/]izoxazol-6karboxylát (422 g, 1,0 mol) sa suspenduje v metanole (500 g), potom sa pridá trimetylortoformiát (137,96 g, 1,3 mol) a reakčná zmes sa ochladí na teplotu 10-15 °C. V priebehu 15 minút sa pridáva roztok plynnej HC1 (6,0 mol/1) v metanole (216,7 g, 1,3 mol) (maximálna teplota by mala byť 25 °C). Roztok sa mieša po dobu 2 - 2,5 hodiny pri teplote 15-25 °C. Pridá sa di-ŕercbutyldikarbonát (BOC-anhydrid) (54,56 g, 0,25 mol) a zmes sa mieša po dobu 10 minút. Na upravenie pH na 8 - 9 sa do zmesi pridá trietylamín (30,36 g, 0,30 mol). Roztok sa mieša po dobu 30 minút a ochladí na teplotu 10-15 °C. Potom sa pridáva 25% vodný roztok hydroxidu amónneho (20,0 g, 0,29 mol) vo vode (480 g), pričom teplota sa udržuje pod 15 °C. Roztok sa naočkuje a pridá sa 25% vodný roztok hydroxidu amónneho (20,0 g, 0,29 mol) vo vode (480 g). Výsledná suspenzia sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C a mieša po dobu 2 hodín. Produkt sa spojí filtráciou, premyje vodou (500 g) a suší za vákua pri teplote 45 °C. Výťažok činí 343,34 g (96,9%), čistota (LC) 99,6%.
Príklad 9 (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-metyl-4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(ľetylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4//-cyklopent[é]izoxazol-6-karboxylát (3aR,4R,6S,6aS)-l,l-dimetyletylamónium-4-[[l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(ľ-etylpropyl)-4,5,6,6a-tetrahydro-3a/f-cyklopent[íZ]izoxazol-6karboxylát (211 g, 0,51 mol) sa suspenduje v acetónu (400 g). Pridá sa uhličitan draselný (6,9 g, 0,05 mol), 30 hmotn.% roztok hydroxidu sodného vo vode (66,7 g, 0,50 mol), 300 g rozpúšťadla sa oddestiluje, pridá sa acetón (300 g), potom sa oddestiluje ďalších 300 g rozpúšťadla. Roztok sa ochladí na teplotu 40 - 45 °C. Do suspenzie sa pridá dimetylsulfát (91,0 g, 0,71 mol) a výsledný dvoj fázový systém sa mieša po dobu 60 minút pri teplote 40 - 45 °C, potom ochladí na teplotu 15-20 °C. Pridá sa 25% vodného roztoku hydroxidu amónneho (4,0 g, 0,06 mol) vo vode (96 g). Reakčná zmes sa mieša po dobu 20 minút, pridá sa metanol (100 g) a reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0-5 °C, naočkuje a mieša po dobu 20 minút, čím kryštalizuje produkt vo forme jemných ihličiek. V priebehu 45 minút sa na dokončenie kryštalizácie pridáva pri teplote 0 - 5 °C 25% vodný roztok hydroxidu amónneho (6,0 g, 0,088 mol) vo vode (144 g). Produkt sa spojí filtráciou, premyje vodou (300 g) a suší za vákua pri teplote 45 - 50 °C. Výťažok činí 174,51 g (96,9%), čistota (LC) 99,2%.
Príklad 10 (1 S,2S,3S,4R,ľS)-metyl-3-[(ľ-amino-2'-etyl)butyl]-4-[[(l,l -dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-hydroxycyklopentán-l-karboxylát (3aR,4R,6S,6aS)-(+)-metyl-4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-3-(ľetylpropyl)-3a,5,6,6a-tetrahydro-4/7-cyklopent[ď]izoxazol-6-karboxylát (70,5 g, 0,20 mol) a hexahydrát chloridu nikelnatého (50,0 g, 0,21 mol) sa rozpustí v metanole (180 g). Zelený roztok sa ochladí na teplotu 0-5 °C. Hydroxid sodný (0,44 g, 0,01 mol) a borohydrid sodný (20,0 g, 0,53 mol) sa rozpustí v metanole (160 g) a do reakčnej zmesi sa pridávajú v priebehu 2 hodín, pričom teplota reakčnej zmesi sa udržuje pri 0 - 10 °C. Po ukončení prídavku roztoku borohydridu sa reakčná zmes mieša po dobu 30 minút pri teplote 0 - 5 °C a ohrieva na teplotu 10 - 15 °C. Pridá sa 37 hmotn.% kyseliny chlorovodíkovej (12,0 g, 0,122 mol), potom sa pridá roztok nitritu sodného (7,0 g, 0,10 mol) vo vode (35 g) tak, aby sa teplota reakcie udržala pod 25 °C. Po pridaní nitritu sa pH roztoku upraví na 6,85 pridaním 37 hmotn.% kyseliny chlorovodíkovej (asi
35,7 g, 0,36 mol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 - 25 °C, dokiaľ sa všetok čierny precipitát nerozpustí a nevytvorí sa suspenzia. Pridá sa roztok chloridu amónneho (22,0 g, 0,41 mol) vo vode (70 g) a 25% vodný roztok hydroxidu amónneho (asi 180 g, 2,64 mol) sa pridáva dovtedy, dokiaľ nie pH 9,6. Na upravenie pH na 9,87 sa pridá 30 hmotn.% roztok hydroxidu sodného vo vode (asi 20 g, 0,15 mol). Zmes sa mieša cez noc pri teplote 20 - 25 °C, precipitát sa spojí filtráciou a raz premyje roztokom 25% vodného roztoku hydroxidu amónneho (30 g) vo vode (170 g), čím sa získa vlhký surový produkt (230 g).
Tento vlhký surový produkt sa suspenduje v toluéne (870 g). Suspenzia sa zahrieva pri teplote 75 - 80 °C po dobu 20 minút, čím sa získa dvoj fázový systém, ktorý sa separuje na jednotlivé fázy a do organickej fázy sa pridá 25% vodný roztok hydroxidu amónneho (110 g). Zmes sa znovu zahrieva pri teplote 80 °C, fázy sa separujú a do organickej fázy sa znovu pridá 25% vodný roztok hydroxidu amónneho (110 g). Zmes sa znovu zahrieva na teplotu 80 °C, fázy sa separujú a organická vrstva sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C po dobu 1,5 hodiny. Produkt sa spojí filtráciou a premýva toluénom (30 g). Vlhký produkt sa suší za vákua pri teplote 40 - 50 °C. Výťažok činí 51,63 g (70 %), čistota (LC) 96,7%.
Príklad 11 (lS,2S,3R,4R,ľS)-(-)-3-[(ľ-acetylamino-2'-etyl)butyl]-4[(aminoimino)metyl]amino]-2-hydroxycyklopentán-l-karboxylová kyselina (lS,2S,3S,4R,l'S)-metyl-3-[(ľ-amino-2'-etyl)butyl]-4-[[(l,l-dimetyletoxy)karbonyl]amino]-2-hydroxycyklopentán-l-karboxyIát (2990 g, 8,34 mol) sa suspenduje v toluéne (17090 g) a zahrieva pri teplote 48 - 53 °C. Anhydrid octovej kyseliny (929 g, 9,10 mol) sa v priebehu 40 minút pridáva do tejto kašovitej zmesi o teplote 48 - 53 °C. Po pridaní acetylačného činidla sa výsledný roztok čo nejintenzívnejšie mieša po dobu 3 minút a pridá sa 25% roztok hydroxidu amónneho (752 g, 11,0 mol) vo vode (3002 g). Fázy sa separujú a vodná fáza sa odstráni, pričom organická fáza sa raz premýva vodou (3751 g). Organická fáza sa potom pridáva v priebehu 30 minút pri teplote 0 10 °C do 37 hmotn.% roztoku kyseliny chlorovodíkovej (3277 g, 33,3 mol). Po 2 hodinovom miešaní pri teplote 8 - 12 °C sa vrstvy separujú a organická vrstva sa premyje vodou (1439 g). Spojené vodné vrstvy sa nechajú reagovať s 30 hmotn.% roztokom hydroxidu sodného (celkovo 4807,5 g, 36,06 mol) vo vode - prvý podiel (2750 g, 20,57 mol) sa pridá pri teplote 0-10 °C, čím sa zvýši pH na neutrálne pH, druhý podiel (presne 1,85 ekvivalentov, 2057,5 g, 15,43 mol) sa potom pridáva v priebehu 2 hodín pri teplote -5-5 °C. Roztok sa mieša ďalších 60 minút pri 0 °C. Potom sa pridá pri teplote 0 - 5 °C 1,2,4triazol-l-formamidín-hydrochlorid (1501 g, 10,2 mol). Suspenzia sa mieša po dobu 15 minút, teplota sa nechá vystúpiť na 20 - 25 °C a pH sa upraví na 8,3-
8,5 pridaním 30% vodného roztoku hydroxidu sodného (227 g, 1,70 mol), čím sa vytvorí surový roztok. Po 2 hodinách sa začne precipitovať biela pevná látka. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, pričom pH sa zníži na 8,5. Suspenzia sa ochladí na teplotu 0 - 5 °C a mieša ďalšie 2-3 hodiny. Produkt sa spojí filtráciou a premyje vodou (1160 g).
Príklad 12
Rekryštalizácia (lS,2S,3R,4R,l'S)-(-)-3-[(ľ-acetylamino-2'-etyl)butyl]4-[[(aminoimino)metyl]amino]-2-hydroxycyklopentán-l-karboxylovej kyseliny
Surová (lS,2S,3R,4R,ľS)-(-)-3-[(ľ-acetylamino-2'-etyl)butyl]-4-[[(aminoimino)metyl]amino]-2-hydroxycyklopentán-l-karboxylová kyselina (3142 g) sa suspenduje vo vode (10656 g). Suspenzia sa zahrieva do refluxu a 655 g rozpúšťadla sa oddestiluje. Suspenzia sa ochladí na teplotu 70 - 80 °C a pridá sa voda (655 g). Pridá sa aktivovaný uhlík (Norit® C, 33 g) a metanol (2110 g). Reakčná zmes sa zahrieva do refluxu a prefiltruje cez Hyflo Super Cel® (100 g). Filtračný koláč sa premyje metanolom (100 g). Spojené filtráty sa znovu zahrejú pod refluxom a rozpúšťadlo sa oddestilováva, dokiaľ sa nedosiahne teplota varu 99 - 100 °C. Zmes počas chladenia na teplotu 70 - 80 °C precipituje. Zmes sa mieša cez noc pri teplote 70 - 80 °C, dokiaľ neprebehne transformácia fázy kryštalickej formy A. Suspenzia sa potom ochladí na teplotu 0-5 °C. Pevná látka sa spojí filtráciou, premyje studenou vodou (0 - 10 °C, 1302 g) a suší na vzduchu nad bankou s vodou, čím sa získa kryštalická forma A ako trihydrát vo forme bielej pevnej látky a kryštálov. Výťažok činí 2297 g, čistota 99,91%; teplota topenia 256-258°C (teplota rozkladu).
Claims (32)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom substituent R* je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, cykloalkylovej, arylovej a aralkylovej skupiny;substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej a cykloalkylovej skupiny, alkylovej skupiny substituovanej halogénom, arylovej a substituovanej arylovej skupiny;substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej, arylovej a substituovanej arylovej skupiny, za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov R3 alebo R4 je alkylová skupina;X je NHC(=NH)NH2;Y je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, fluóru, hydroxy skupiny, OR5, OCOR5, NH2, NHCOR5 a NR5R6, pričom substituent R5 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej a arylovej skupiny, COR6 alebo COOR6; a kde substituent R6 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej skupiny, arylovej a substituovanej arylovej skupiny;a jej farmaceutický prijatelné soli;vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:reakciu TV-chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom W jeTV-chránená skupinaW-Hlý pO2R (H) s nitriloxidom všeobecného vzorca (III)R* © Θ >-=N-0R3 (III) pri teplote, ktorá zabraňuje nekontrolovateľnému rozkladu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (IV');reakciu zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (IV') za vzniku odpovedajúcich solí alkalických kovov všeobecného vzorca (V) a (V'), v ktorých M+ znamená katión alkalického kovu alebo katión tetra-alkylamónia;reakciu zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (V) a (V') s kyselinou za vzniku odpovedajúcich kyselín všeobecného vzorca (VI) a (Vľ);reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (VI) a (Vľ) s amoniakom alebo amínom, čím precipituje odpovedajúca soľ všeobecného vzorca (VII), v ktorom Q+ znamená NH4+ alebo substituovaný katión amoniaku;reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa);redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) pomocou borohydridu sodného a N1CI2 za vzniku odpovedajúceho aminoalkoholu všeobecného vzorca (IX);rekryštalizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa) z organického rozpúšťadla alebo zmesi alkoholu a vody na izoláciu odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa);reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa) so zlúčeninou všeobecného vzorca (X), (R2CO)2O, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI),R COV, v ktorom substituent R má vyššie uvedený význam a V je chlór alebo bróm, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XII);konvertovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) na zlúčeninu všeobecného vzorca (Xlľ);odstránenie Ύ-chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (Xlľ) za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΙΙΓ) alebo jej soli;(XIII') reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΙΙΓ) za vzniku odpovedajúcej soli kyseliny všeobecného vzorca (XIV');reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV') s guanylačným činidlom za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
- 2. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (lb) (lb) v ktorom substituent R1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, cykloalkylovej, arylovej a aralkylovej skupiny;substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej a cykloalkylovej skupiny, alkylovej skupiny substituovanej halogénom, arylovej a substituovanej arylovej skupiny;substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej, arylovej a substituovanej arylovej skupiny, za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov R3 alebo R4 je alkylová skupina;X je NHC(=NH)NH2;a jej farmaceutický prijateľné soli, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:reakciu TV-chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom W je JV-chránená skupinaW-Hlý pO2R (Π) s nitriloxidom všeobecného vzorca (III)R‘ © Θ2-=N-0R3 (III) pri teplote, ktorá zabraňuje nekontrolovateľnému rozkladu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (IV');(IV) (IV’) reakciu zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (IV') za vzniku odpovedajúcich solí alkalických kovov všeobecného vzorca (V) a (V'), v ktorých M+ znamená katión alkalického kovu alebo katión tetra-alkylamónia;reakciu zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (V) a (V') s kyselinou za vzniku odpovedajúcich kyselín všeobecného vzorca (VI) a (VI');reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (VI) a (VI') s amoniakom alebo amínom, čím precipituje odpovedajúcu soľ všeobecného vzorca (VII), v ktorom Q+ znamená NHZ alebo subsituovaný katión amoniaku;(VII) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa);(IVa) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) pomocou borohydridu sodného a NÍCI2 za vzniku odpovedajúceho aminoalkoholu všeobecného vzorca (IX);rekryštalizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa) z organického rozpúšťadla alebo zmesi alkoholu a vody na izoláciu odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa);reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa) so zlúčeninou všeobecného vzorca (X), (R CO)2O, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI), R2COV, v ktorom substituent R2 má vyššie uvedený význam a V je chlór alebo bróm, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XII);odstránenie N-chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) alebo jej soli;reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) za vzniku odpovedajúcej soli kyseliny všeobecného vzorca (XIV);reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) s guanylačným činidlom za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib).
- 3. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib) (Ib) v ktorom substituent R1 je atóm vodíka;substituent R2 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej a cykloalkylovej skupiny, alkylovej skupiny substituovanej halogénom, arylovej a substituovanej arylovej skupiny;substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej, arylovej a substituovanej arylovej skupiny, za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov R3 alebo R4 je alkylová skupina;X je NHC(=NH)NH2;a jej farmaceutický prijateľné soli;vyznačujúci sa tým, že zahrnuje:reakciu N-chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom W je JV-chránená skupinaW-Hlxl £O2R (Π) s nitriloxidom všeobecného vzorca (III)R* © Θ2--=N—OR3 (ΠΙ) pri teplote, ktorá zabraňuje nekontrolovateľnému rozkladu zlúčeniny všeobecného vzorca (III), za vzniku odpovedajúcich kyselín všeobecného vzorca (VI) a (Vľ);reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (Vl) a (VI') s amoniakom alebo amínom, čím precipituje odpovedajúca soľ všeobecného vzorca (VII), v ktorom Q+ znamená NH4 + alebo substituovaný katión amoniaku;(VII) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa);(IVa) redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) pomocou borohydridu sodného a NiCl2 za vzniku odpovedajúceho aminoalkoholu všeobecného vzorca (IX);rekryštalizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa) z organického rozpúšťadla alebo zmesi alkoholu a vody na izoláciu odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa);reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa) so zlúčeninou všeobecného vzorca (X), (R CO)2O, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca (XI), R2COV, v ktorom substituent R2 má vyššie uvedený význam a V je chlór alebo bróm, za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XH);odstránenie ΛΓ-chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) alebo jej soli;reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) za vzniku odpovedajúcej soli kyseliny všeobecného vzorca (XIV);reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) s guanylačným činidlom za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib).
- 4. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (Ib) je reprezentovaná všeobecným vzorcom (la):Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že ^-chránená skupina je /-butoxykarbonyl.
- 5.
- 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje pridanie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) ku zlúčenine všeobecného vzorca (III) pri teplote 40 až 90 °C v prítomnosti terciárneho amínu.
- 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že pokiaľ zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a (VI') sa nechajú reagovať s amínom, potom amín je ŕ-butylamín.
- 8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca .(IVa) s di-rerc-butyldikarbonátom a trietylamínom.
- 9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) pomocou 2 až 3 molárnych ekvivalentov borohydridu sodného a aspoň 1 molárnym ekvivalentom NiCl2.
- 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje izoláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) pridaním nitritu sodného.
- 11. Spôsob podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že pri rekryštalizácii zlúčeniny všeobecného vzorca (IXa) je organickým rozpúšťadlom toluén.
- 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (IXa) sa nechá reagovať s 1 ekvivalentom zlúčeniny všeobecného vzorca (X) v toluéne.
- 13. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že IV-chránená skupina na zlúčenine všeobecného vzorca (XII) sa odstráni vodnou kyselinou chlorovodíkovou.
- 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že guanylačné činidlo je 1 íf-pyrazol-1 -karboxamidín-monohydrochlorid.
- 15. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že guanylačné činidlo je lZľ-triazol-1-karboxamidín-monohydrochlorid.
- 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) s guanylačným činidlom pri pH 8,5 a teplote v rozmedzí 20 až 30 °C.
- 17. Spôsob čistenia zlúčeniny všeobecného vzorca (la) uvedený v nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje rozpustenie surovej zlúčeniny všeobecného vzorca (la) v zmesi vody a metanolu pri refluxe.
- 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že zmes metanolu a vody je v pomere 5:95 až 50:50.
- 19. Kryštalická forma zlúčeniny všeobecného vzorca (la) vyznačujúca sa nasledujúcim difrakčným práškovým rôntgenogramom:VÝSLEDKY Z RÔNTGÉNOVEJ PRÁŠKOVEJDIFRAKCIE FORMY A
Uhol °20 Vzdialenosť d (A) Relatívna intenzita 4,27 20,70 16,1 4,74 18,65 100,0 6,08 14,54 43,0 6,49 13,62 26,2 7,61 11,61 19,9 7,70 11,47 18,5 9,01 9,81 20,7 9,30 9,50 65,0 9,41 9,40 32,3 10,09 8,76 2,8 11,08 7,98 1,7 11,96 7,40 23,5 12,08 7,32 28,0 12,43 7,12 8,3 12,88 6,87 32,1 13,00 6,81 30,7 13,28 6,66 19,9 13,92 6,36 24,4 14,06 6,30 13,8 15,17 5,84 69,4 15,33 5,78 51,5 16,60 5,34 20,0 17,18 5,16 11,8 18,62 4,76 35,4 18,81 4,71 21,2 19,62 4,52 47,0 20,11 4,41 46,5 20,27 4,38 47,3 20,76 4,28 42,3 21,33 4,16 25,8 21,85 4,06 22,5 22,88 3,88 27,5 23,77 3,74 43,2 24,20 3,68 58,9 24,81 3,59 31,3 26,23 3,40 46,3 26,50 3,36 47,7 27,25 3,27 26,7 27,83 3,20 45,3 28,60 3,12 23,0 29,56 3,02 33,3 30,50 2,93 41,1 30,76 2,90 38,9 31,28 2,86 29,5 31,95 2,80 21,8 33,63 2,66 29,2 34,26 2,62 20,2 - 20. Kryštalická forma zlúčeniny všeobecného vzorca (la), uvedeného v nároku 19, vyznačujúca sa následujúcimi píkmi pri rôntgénovej difrakcii:PIKY PRI RÓNTGÉNOVEJ PRÁŠKOVEJ DIFRAKCII FORMY A
Uhol °20 Vzdialenosť d (A) Relatívna intenzita 4,74 18,65 100,0 6,08 14,54 43,0 6,49 13,62 26,2 7,61 11,61 19,9 9,30 9,50 65,0 10,09 8,76 2,8 11,08 7,98 1,7 12,08 7,32 28,0 13,00 6,81 30,7 13,92 6,36 24,4 15,17 5,84 69,4 16,60 5,34 20,0 17,18 5,16 11,8 18,62 4,76 35,4 19,62 4,52 47,0 20,11 4,41 46,5 20,76 4,28 42,3 21,85 4,06 22,5 22,88 3,88 27,5 23,77 3,74 43,2 24,20 3,68 58,9 24,81 3,59 31,3 26,50 3,36 47,7 27,83 3,20 45,3 28,60 3,12 23,0 29,56 3,02 33,3 30,50 2,93 41,1 31,28 2,86 29,5 31,95 2,80 21,8 33,63 2,66 29,2 34,26 2,62 20,2 - 21. Kryštalická forma zlúčeniny všeobecného vzorca (la) vyznačujúca sa nasledujúcim difrakčným räntgenogramom:VÝSLEDKY Z RÓNTGÉNOVEJ PRÁŠKOVEJ DIFRAKCIE FORMY B
Uhol °20 Vzdialenosť d (Ä) Relatívna intenzita 8,90 9;93 25,2 10,00 8,84 35,6 10,17 8,70 72,9 10,48 8,43 9,7 12,59 7,03 44,1 12,79 6,92 35,6 13,76 6,43 2,3 14,52 6,10 62,5 14,65 6,04 92,8 15,47 5,73 9,7 15,59 5,68 9,5 17,31 5,12 9,4 17,94 4,94 36,7 19,41 4,57 4,2 20,39 4,35 32,8 20,59 4,31 36,1 21,18 4,19 1,4 22,70 3,91 100,0 23,30 3,82 23,7 23,62 3,76 32,1 24,00 3,70 14,6 24,56 3,62 26,2 25,32 3,52 10,6 25,88 3,44 42,6 26,18 3,40 9,1 27,04 3,30 19,0 28,43 3,14 30,4 28,83 3,09 23,1 29,33 3,04 16,2 29,43 3,03 14,2 31,53 2,84 12,0 31,87 2,81 12,1 32,08 2,79 12,5 32,86 2,72 15,3 33,44 2,68 18,5 - 22. Kryštalická forma zlúčeniny všeobecného vzorca (la), uvedeného v nároku 19, vyznačujúca sa nasledujúcimi píkmi pri rontgénovej difrakcii:PIKY PRI RONTGÉNOVEJ PRÁŠKOVEJ DIFRAKCIIFORMY B
Uhol °20 Vzdialenosť (Ä) Relatívna intenzita 8,90 9,93 25,2 10,17 8,70 72,9 10,48 8,43 9,7 12,59 7,03 44,1 12,79 6,92 35,6 13,76 6,43 2,3 14,65 6,04 92,8 15,59 5,68 9,5 17,31 5,12 9,4 17,94 4,94 36,7 19,41 4,57 4,2 20,59 • 4,31 36,1 22,70 3,91 100,0 .23,30 3,82 23,7 23,62 3,76 32,1 24,56 3,62 26,2 25,88 3,44 42,6 27,04 1 3,30 19,0 28,43 3,14 30,4 28,83 3,09 23,1 29,33 3,04 16,2 31,53 2,84 12,0 31,87 2,81 12,1 32,86 2,72 15,3 33,44 2,68 18,5 - 23. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorce (la) sa pripraví vo forme A.
- 24. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorce (la) sa pripraví vo forme B.
- 25. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorce (la) sa pripraví ako zmes formy A a formy B.
- 26. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje konvertovanie formy B na formu A miešaním pevnej fázy vo vode.
- 27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrnuje zahriatie na teplotu vyššiu než 20 °C.
- 28. Spôsob podľa nároku 27, vyznačujúci sa tým, že teplota je v rozmedzí 70 až 80 °C.
- 29. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
W-HN £0/ Q ZX.4?· R3 (VII) v ktorom substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej, arylovej a substituovanej arylovej skupiny, za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov R3 alebo R4 je alkylová skupina;W je /V-chrániaca skupina;a Q+je NH4 + alebo substituovaný katión amoniaku;vyznačujúci sa tým, že zahrnuje reakciu zmesi zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a (IV'), v ktorom substituent R* je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, cykloalkylovej, arylovej a aralkylovej skupiny;>za vzniku odpovedajúcich solí alkalických kovov všeobecného vzorca (V) a (V'), v ktorých M* znamená katión alkalického kovu alebo katión tetraalkyl-amónia;reakciu zmesi zlúčenín všeobecného vzorca (V) a (V') s kyselinou za vzniku odpovedajúcich kyselín všeobecného vzorca (VI) a (VI');reakciu zlúčenín všeobecného vzorca (VI) a (VI') s amoniakom alebo amínom, čím precipituje odpovedajúca soľ všeobecného vzorca (VII). - 30. Spôsob podľa nároku 29, vyznačujúci sa tým, že substituent R3 je etyl, substituent R4 je etyl, W je ŕ-butoxykarbonyl a Q+ je r-butylamóniový katión.
- 31. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) v ktorom substituent R1 je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, cykloalkylovej, arylovej a aralkylovej skupiny;substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej, arylovej a substituovanej arylovej skupiny, za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov R3 alebo R4 je alkylová skupina;a W je TV-chrániaca skupina;vyznačujúci sa tým, že zahrnuje redukciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa) (IVa) pomocou borohydridu sodného a N1CI2 za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny všeobecného vzorca (IX).
- 32. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII)W je Ύ-chrániaca skupina;v ktorom substituenty R3 a R4 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, alkylovej, alkylénovej, cykloalkylovej, arylovej a substituovanej arylovej skupiny, za predpokladu, že aspoň jeden zo substituentov R3 alebo R4 je alkylová skupina;a Q+ je NH4 + alebo substituovaný katión amoniaku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US14130199P | 1999-06-28 | 1999-06-28 | |
| PCT/US2000/016013 WO2001000571A1 (en) | 1999-06-28 | 2000-06-09 | Process for preparing substituted cyclopentane derivatives and novel crystalline structures thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK19042001A3 true SK19042001A3 (sk) | 2002-04-04 |
Family
ID=22495095
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1904-2001A SK19042001A3 (sk) | 1999-06-28 | 2000-06-09 | Spôsob prípravy substituovaných derivátov cyklopentánu a ich nové kryštalické štruktúry |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6576786B2 (sk) |
| EP (1) | EP1214294A1 (sk) |
| JP (2) | JP4262920B2 (sk) |
| KR (1) | KR20020022727A (sk) |
| CN (1) | CN1367776A (sk) |
| AR (1) | AR024494A1 (sk) |
| AU (1) | AU5732700A (sk) |
| BR (1) | BR0011902A (sk) |
| CA (1) | CA2377240A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20014657A3 (sk) |
| HU (1) | HUP0202097A2 (sk) |
| IL (1) | IL147244A0 (sk) |
| NO (1) | NO20016389L (sk) |
| PL (1) | PL213231B1 (sk) |
| SK (1) | SK19042001A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001000571A1 (sk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0011902A (pt) * | 1999-06-28 | 2002-03-19 | Biocryst Pharm Inc | Compostos derivados de ciclopentano substituìdo, respectivos processos de preparação e formas cristalinas |
| WO2001062242A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors |
| US7405336B2 (en) * | 2004-10-18 | 2008-07-29 | Fina Technology, Inc. | Promoters for controlling acidity and pore size of zeolite catalysts for use in alkylation |
| WO2007087056A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-08-02 | Scolr Pharma, Inc. | Peramivir derivative for oral administration |
| US20070203241A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-30 | Babu Yarlagadda S | Antiviral treatments |
| US20070244193A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Babu Yarlagadda S | Intramuscular antiviral treatments |
| JP2008162935A (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Daicel Chem Ind Ltd | アミド又はラクタムの製造法 |
| CN101367750B (zh) | 2007-08-14 | 2012-05-23 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | (1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-乙酰氨-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸水合物及其医药用途 |
| CN102584637B (zh) * | 2011-01-17 | 2014-07-09 | 天津药物研究院 | 帕拉米韦水合物晶体、制备方法、药用组合物及其用途 |
| CN102757365B (zh) * | 2011-04-29 | 2013-10-30 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 一种制备帕拉米韦关键中间体的方法 |
| CN102372657B (zh) * | 2011-11-14 | 2014-04-09 | 暨南大学 | 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法 |
| CN102863359B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-05-07 | 常州制药厂有限公司 | 一种抗流感药物的合成方法 |
| CN105198827A (zh) * | 2015-04-13 | 2015-12-30 | 广州南新制药有限公司 | 一种帕拉米韦中间体的合成方法 |
| CN108997171B (zh) * | 2018-06-21 | 2020-11-27 | 苏州正济医药研究有限公司 | 一种3+2关环的合成方法 |
| CN112250601B (zh) * | 2020-09-08 | 2022-09-27 | 天津应天成科技有限公司 | 安全无毒去除帕拉米韦三水合物中间体m9中镍离子杂质的方法 |
| CN114181117B (zh) * | 2020-09-15 | 2023-05-05 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种帕拉米韦中间体的制备方法 |
| CN116425659B (zh) * | 2023-03-02 | 2023-11-03 | 浙江康聚药业有限公司 | 一种合成帕拉米韦的方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0100142A3 (en) * | 1997-12-17 | 2002-01-28 | Biocryst Pharmaceuticals Inc B | Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors |
| BR0011902A (pt) * | 1999-06-28 | 2002-03-19 | Biocryst Pharm Inc | Compostos derivados de ciclopentano substituìdo, respectivos processos de preparação e formas cristalinas |
-
2000
- 2000-06-09 BR BR0011902-4A patent/BR0011902A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 HU HU0202097A patent/HUP0202097A2/hu unknown
- 2000-06-09 KR KR1020017016653A patent/KR20020022727A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 CA CA002377240A patent/CA2377240A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-09 AU AU57327/00A patent/AU5732700A/en not_active Abandoned
- 2000-06-09 PL PL352992A patent/PL213231B1/pl unknown
- 2000-06-09 SK SK1904-2001A patent/SK19042001A3/sk unknown
- 2000-06-09 WO PCT/US2000/016013 patent/WO2001000571A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 CN CN00809654A patent/CN1367776A/zh active Pending
- 2000-06-09 EP EP00942747A patent/EP1214294A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-09 CZ CZ20014657A patent/CZ20014657A3/cs unknown
- 2000-06-09 JP JP2001506983A patent/JP4262920B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 IL IL14724400A patent/IL147244A0/xx unknown
- 2000-06-27 AR ARP000103219A patent/AR024494A1/es unknown
-
2001
- 2001-11-26 US US09/991,753 patent/US6576786B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-27 NO NO20016389A patent/NO20016389L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-12-10 JP JP2008314190A patent/JP4597237B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR024494A1 (es) | 2002-10-02 |
| JP2009073859A (ja) | 2009-04-09 |
| NO20016389D0 (no) | 2001-12-27 |
| BR0011902A (pt) | 2002-03-19 |
| US6576786B2 (en) | 2003-06-10 |
| IL147244A0 (en) | 2002-08-14 |
| AU5732700A (en) | 2001-01-31 |
| JP4262920B2 (ja) | 2009-05-13 |
| PL352992A1 (en) | 2003-09-22 |
| NO20016389L (no) | 2002-02-21 |
| HUP0202097A2 (en) | 2002-10-28 |
| US20020061930A1 (en) | 2002-05-23 |
| CA2377240A1 (en) | 2001-01-04 |
| WO2001000571A1 (en) | 2001-01-04 |
| PL213231B1 (pl) | 2013-01-31 |
| CN1367776A (zh) | 2002-09-04 |
| JP4597237B2 (ja) | 2010-12-15 |
| EP1214294A1 (en) | 2002-06-19 |
| JP2003503384A (ja) | 2003-01-28 |
| KR20020022727A (ko) | 2002-03-27 |
| CZ20014657A3 (cs) | 2002-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4597237B2 (ja) | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 | |
| WO2016016766A2 (en) | A process for the preparation of isavuconazonium or its salt thereof | |
| CN114901644B (zh) | 制备右美托咪定的方法 | |
| US20160214987A1 (en) | Method for preparing an intermediate for producing high-purity pemetrexed and method for producing high-purity pemetrexed using the intermediate | |
| WO2012145932A1 (en) | A novel process for the preparation of peramivir and intermediates thereof | |
| US8598370B2 (en) | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-serine | |
| JP4532801B2 (ja) | （−）−（１ｓ，４ｒ）ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの調製法 | |
| KR20220061110A (ko) | 1,5-벤조티아제핀 화합물을 제조하기 위한 방법 | |
| US6683182B2 (en) | Method for producing lamotrigine from α-oxo-2,3-dichlorophenyl acetamidino-aminoguanidino hydrazone by ring closure reaction | |
| BRPI0309037B1 (pt) | Processo para a preparação de sais ácidos de gemifloxacina, e, composto | |
| EP4063351A1 (en) | Preparation method of quinoline derivative compounds | |
| KR20010030637A (ko) | 아미노피페라진 유도체의 신규한 제조방법 | |
| US20110054216A1 (en) | Novel process for making (2r)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid form a | |
| EP0641783A1 (en) | Process for preparing 1,2-pyrazolidine-4-yl-disulfide compound | |
| JP2001328983A (ja) | 二置換ニトログアニジンの製造方法 |