JP2009073859A - 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 - Google Patents
置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009073859A JP2009073859A JP2008314190A JP2008314190A JP2009073859A JP 2009073859 A JP2009073859 A JP 2009073859A JP 2008314190 A JP2008314190 A JP 2008314190A JP 2008314190 A JP2008314190 A JP 2008314190A JP 2009073859 A JP2009073859 A JP 2009073859A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- mol
- solution
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 title abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 95
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 15
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 0 *C(*)C([C@@](C(C[C@@]1C(O*)=O)N=C)[C@@]1O)N Chemical compound *C(*)C([C@@](C(C[C@@]1C(O*)=O)N=C)[C@@]1O)N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XVJTUDPXKCBNKX-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pentan-3-yl-4,5,6,6a-tetrahydro-3aH-cyclopenta[d][1,2]oxazole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)C2C(C(CC)CC)=NOC21 XVJTUDPXKCBNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- WYUYCGDXMIJIAZ-KYEXWDHISA-N methyl (3ar,4r,6s,6as)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pentan-3-yl-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,2]oxazole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]2C(C(CC)CC)=NO[C@@H]21 WYUYCGDXMIJIAZ-KYEXWDHISA-N 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- JDDXNENZFOOLTP-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-1-ium-1-ylidenemethanediamine;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)N1C=NC=N1 JDDXNENZFOOLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJABOWZNFOCHMN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CCCC1 JJABOWZNFOCHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 2
- UXOLDCOJRAMLTQ-UTCJRWHESA-N ethyl (2z)-2-chloro-2-hydroxyiminoacetate Chemical class CCOC(=O)C(\Cl)=N\O UXOLDCOJRAMLTQ-UTCJRWHESA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010943 off-gassing Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGIWJIYAECWSED-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-hydroxycyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1O HGIWJIYAECWSED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanal Chemical compound CCC(CC)C=O UNNGUFMVYQJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOZJPWYXUHYKF-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-n-hydroxybutanimidoyl chloride Chemical compound CCC(CC)C(Cl)=NO SNOZJPWYXUHYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMBAXHNIPLMSI-UHFFFAOYSA-N Aleprolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=C1 MOMBAXHNIPLMSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSISJDCQKQZCSU-UHFFFAOYSA-N Cl.NO.C(C)C(C(=NO)Cl)CC Chemical compound Cl.NO.C(C)C(C(=NO)Cl)CC RSISJDCQKQZCSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.[Na].[Na] XMEKHKCRNHDFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N amino(imino)methanesulfonic acid Chemical compound NC(=N)S(O)(=O)=O AOPRFYAPABFRPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042406 direct acting antivirals neuraminidase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=N SDDKIZNHOCEXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043265 methyl isobutyl ketone Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/16—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
本出願は、1999年6月28日に出願された米国仮出願No.60/141301の利益を主張する。
で示される置換シクロペンタン誘導体及び医薬的に許容されるその塩の調製方法に関する。
本発明は、式(Ia)の化合物の精製方法、及び、式(Ia)の化合物の新規結晶形に関する:
式(I)の化合物、及び式(I)の化合物を製造し、使用する方法は、1997年12月17日に出願された係属中のPCT US 98/26871に開示されている。
R1は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール及びアラルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる群より選択され;
R3及びR4は、R3又はR4の少なくとも1つがアルキルである場合、独立に、水素、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリ−ル及び置換アリールからなる群より選択され;
Xは、NHC(=NH)NH2であり、
Yは、水素、フッ素、ヒドロキシル、OR5、OCOR5、NH2、NHCOR5及びNR5R6からなる群より選択され、R5は、アルキル、アリール、COR6又はCOOR6から選択され、R6は、水素、アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アリール又は置換アリールから選択される。]
の化合物及び医薬的に許容されるその塩の調製方法であって、工程:
からなる方法に関する。
別の側面において、本発明は、式(Ia)の粗化合物を、還流温度において、水/メタノール混合物に溶解し、冷却して、式(Ia)の純粋化合物を結晶化することからなる、式(Ia):
本明細書に記載される本発明の方法は、クロマトグラフィー分離又は精製を必要とせず;エーテル、CH2Cl2等の高易燃性又は毒性の溶媒を使用する必要がなく;高収率及び純度を得ることができ;大スケールの製造に適している;という点において、これまでに開示されている方法より有利である。
本発明のさらなる側面は、それぞれのX線粉末回折パターンによって特徴付けられる式(Ia)の化合物の新規結晶構造、より詳しくは結晶形A及び結晶形Bに関する。
式(Ia)の化合物の結晶形Aは、周囲相対湿度の変化に対して、より安定性である。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、置換基の一部として使用される場合も、1〜8個の炭素原子、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖及び分岐鎖を包含する。アルキル基の例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル等が挙げられる。
本明細書において使用される「アルキレン」という用語は、単独で使用される場合も、置換基の一部として使用される場合も、2〜8個の炭素原子、好ましくは2〜3個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖又は環状の不飽和炭化水素基を包含する。アルキレン基として、ビニル、1−プロペニル、アリル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、シクロペンテニル等が挙げられる。
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、他に記載のない場合、環に3〜8個の炭素原子を有し、一般に1〜6個の炭素原子を有するアルキル基で任意に置換されている環状脂肪族基を示す。一般に、1個又は2個の置換基が存在する。適したシクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。
本明細書において使用される「アリール」は、他に記載のない場合、例えば、フェニル、ナフチル等、好ましくはフェニル等、6〜14個の炭素原子を有する非置換炭素環式芳香族基のことを言う。
本明細書において使用されるアリール及びアラルキル基上の置換基は、他に記載のない場合、1つ又は複数の、好ましくは1個又は2個のハロゲンである。
本明細書において使用される「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味するものである。
本明細書において使用される「アミン」は、例えば、エチルアミン、t−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、N−メチルモルホリン等、第一級、第二級又は第三級アミンを意味するものである。
本明細書において使用されるN保護基は、他に記載のない場合、窒素に直接的に結合し、窒素における反応を防止することができる何れかの官能基を意味するものである。そのような保護基は技術上既知であり、例えば、Protective Groups in Organic Chemistry、J.F.W. McOmie発行、Plenum Press, 1973;及び、Protecive Groups in Organic Synthesis, 第3版、T.W.Greene及びP.G.M.Wuts, John Wiley & Sons, 1999に記載されている。N保護基の好適な選択は、当業者によってなされうる。
本発明の化合物が1つの立体化学生成中心を有する場合、それらはエナンチオマーとして存在する。本発明の化合物が2つ又はそれ以上の立体化学生成中心を有する場合、それらはジアステレオマーとしても存在する。そのような異性体及びそれらの混合物は全て本発明の範疇に包含されると理解すべきものとする。
本明細書において使用される「制御不能な分解を防止する温度」という用語は、分解温度以下の安全な温度を意味するものとする。例えば、式(III)の化合物において、R3及びR4がそれぞれエチルである場合、制御不能な分解を防止する温度は<90℃である。
式(I)の化合物の医薬的に許容される塩として、医薬的に許容される無機及び有機の酸並びに塩基から誘導される塩が挙げられる。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、琥珀酸、p−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、蟻酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、トリフルオロ酢酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩として、アルカリ金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム等;及びアンモニウムイオン、例えば、アンモニウム、アルキルアンモニウム等が挙げられる。
好ましい実施態様において、本発明は、R1、R2、R3及びR4が独立に水素又はC1〜C4アルキルから選択され、R5が水素であり、YがOHである式(I)の化合物の調製に使用される。より好ましくは、本発明は、式(Ia)の化合物の調製に使用される:
より詳しくは、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン等の不活性有機溶媒中で、式(III)のニトリルオキサイドの制御不能な分解を防止する温度、好ましくは約40℃〜約90℃の温度において、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン等の第三級アミン、好ましくはトリエチルアミンの存在下に、付加環化することによって、既知の化合物又は既知の方法によって調製される化合物である式(II)のN保護化合物を、既知の方法によって系中で製造される化合物である式(III)の化合物に付加して、式(IV)及び(IV’)の2つのレジオアイソマーの2つの立体異性体の混合物を得る。
式(III)の置換酸化ニトリルは、既知の方法によって、好ましくは、好適に置換されたクロロオキシム(式R3R4CH−C(Cl)=NOHで表される)を加熱することによって系中で生成されうる。例えば、Curran D.P. & Gothe, S.A., Tetrahedron, 1988, 44(13), 3945−52。
式(II)の化合物において、R1が水素であるとき、上記記載の条件下で、式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させて、式(VI)及び(VI’)の化合物を直接的に得る。
式(IXa)の化合物の所望の立体異性体を、トルエン、酢酸エチル等の有機溶媒、又はメタノール/水、エタノール/水等のアルコール/水混合物、好ましくはトルエンからの再結晶によって単離する。
代替的に、式(IXa)の所望のジアステレオマーは、式(IX)の混合物を塩酸、酢酸等、水溶液等の弱酸性水溶液に溶解し、溶液のpHを水酸化アンモニウムでpH>7に調節し、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出することによって単離される。次に、式(IXa)の化合物を既知の方法で単離する。
式(IXa)のアミノアルコールを、トルエン、酢酸エチル等の不活性有機溶媒、好ましくはトルエン中で、好ましくは1〜2当量、より好ましくは約1当量の式(X)の化合物又は式(XI)の化合物、好ましくは式(X)の化合物と反応させて、式(XII)の該当する化合物を得る。
式(XII)又は(XII’)の化合物のN保護基を既知の方法によって脱離させ、それぞれ分離した水相中で溶解型で存在する式(XIII)又は(XIII’)の該当するアミン又はそれらの塩を得る。
式(XII)又は(XII’)の化合物のN保護基がBocである場合、N保護基は、有機溶媒中に存在する式(XII)又は(XII’)の化合物を、pH0〜3、好ましくはpH<1、より好ましくはpH0の塩酸水溶液又は臭化水素酸水溶液、好ましくは塩酸水溶液等の酸で、好ましくは0〜20℃の温度で処理して、それぞれ式(XIII)又は(XIII’)の該当するアミンの塩を得る。
好ましくは、グアニル化剤は、pH約9.5において40〜50℃の温度で添加される1H−ピラゾール−1−カルボキシアミジンモノヒドロクロリド、又は、pH約8.5において20〜30℃の温度で添加される1H−トリアゾール−1−カルボキシアミジンモノヒドロクロリドである。より好ましくは、グアニル化剤は1H−トリアゾール−1−カルボキシアミジンモノヒドロクロリドである。
式(I)の化合物において、R1が水素以外のものである場合、式(XIII)又は(XIII’)の化合物を含有する分離した水相を、グアニル化剤で、pH7.5〜14、好ましくは8〜10において、0〜90℃、好ましくは10〜50℃の温度で直接的に処理して、それぞれ式(Ib)又は(I)の該当する化合物を得る。
式(Ia)の化合物は、粗生成物を、好ましくは5:95〜50:50、より好ましくは10:90のメタノール/水混合物に、還流温度で溶解することによって精製される。好ましくは、沸騰温度が約85〜100℃、より好ましくは98〜100℃に達するまで、溶液を還流に維持する。得られた溶液を冷却して、精製された式(Ia)の生成物を沈殿させる。
化合物(Ia)の新規結晶形は、CuKα輻射線及び以下のシステム条件を使用する粉末回折計に基づくPhilips PW3710を使用するそれらの各X線粉末回折パターンによって特徴付けられうる:
a) CuKα輻射線、30mA、40KV
b) オプチックス
・ 1/12°ダイバージェンススリット(divergence slit)
・ 0.2 リシービングスリット(receiving slit)
c) 0.016°2θ/秒のスキャン速度においてスキャン4〜35°2θ
d) アルミニウム試料ホルダー
実施例
実施例1
2−エチル−N−ヒドロキシルブタンイミドイルクロリドの製造
ヒドロキシルアミンヒドロクロリド(230.1g、3.31mol)を、精製水(220g)に溶解させた。トルエン(740g)を添加し、次に、2−エチルブチルアルデヒド(315.6g、3.15mol)を添加した。2相の混合物を冷却しながら勢いよく攪拌した。水酸化ナトリウム溶液(約30%、463g、3.47mol)を約1時間かけてゆっくり添加して(添加は極めて発熱性である)、温度を15〜25℃に維持した。混合物をさらに30〜60分間攪拌し、次に、静置して相を分離した。オキシムを含有する有機相を、さらに処理せずに次の工程に使用した。
(3aR,4R,6S,6aS)−2,2−ジメチルエチルアンモニウム 4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(1’−エチルプロピル)−3a,5,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート
(1S,4R)−(−)−メチル−[[1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]シクロペント−2−エン−1−カルボキシレート(50g、0.207mol)を、トルエン(310g)及びトリエチルアミン(62.9g、0.622mol)に溶解し、反応混合物を60〜70℃に加熱した。トルエン(130g)中の2−エチル−N−ヒドロキシルブタンイミドイルクロリド(93.0g、0.622mol)を、2.5時間で上記の溶液に添加した。白色固形物(トリエチルアンモニウムクロリド)が沈殿した。添加終了後に、反応混合物を60〜70℃でさらに5時間攪拌した。反応混合物を20〜25℃に冷却し、沈殿物を濾過によって除去し、フィルターケークをトルエン(50g)で洗浄した。合わした濾液を、水(37.3g)中の水酸化ナトリウム(12.4g、0.311mol)の溶液で15℃で処理した。温度を約30℃にゆっくり上げた。反応混合物を水(294g)で希釈し、相を分離した。有機相を水(50g)で抽出し、合わした水相をトルエン(50g)で抽出した。tert−ブチルメチルエーテル(250g)を水相に添加し、濃HCl(26.1g、0.265mol)の添加によって混合物のpHを4.0に調節した。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル(250g)で抽出した。合わした有機相を硫酸マグネシウム(20g)で乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去し、tert−ブチルメチルエーテル(50g)で濯いだ。合わした濾液をtert−ブチルメチルエーテル(250g)で希釈し、tert−ブチルアミン(15.2g、0.207mol)で20〜25℃で処理した。生成物が白色固形物として沈殿した。混合物を3時間攪拌し、沈殿物を濾過によって回収し、tert−ブチルメチルエーテル(75g)で濯ぎ、40℃で16時間乾燥した。
収量56.68g(66%)、純度(LC)>98%。
(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−メチル 4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(1’−エチルプロピル)−3a,5,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート
(3aR,4R,6S,6aS)−1,1−ジメチルエチルアンモニウム 4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(100g、0.242mol)を、メタノール(200g)に懸濁した。トリメチルオルトホルメート(30.8g、0.290mol)を添加し、反応混合物を10〜20℃に冷却した。HClガス(11.0g、0.302mol)を反応混合物に15分間泡立て(最高温度20℃)、混合物が透明な溶液になった。溶液を18〜25℃で2〜3時間攪拌した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(BOC無水物)(13.2g、0.06mol)を添加し、5分間攪拌し、次に、トリエチルアミン(9.0g、0.089mol)を添加して、pHを8〜9に調節した。溶液を15〜30分間攪拌し、次に、12〜18℃に冷却し、水(120g)で希釈した。溶液をシードし(seed)、15〜30分間攪拌し、その際に生成物が沈殿し始めた。追加の水(200g)を添加し、懸濁液を0〜5℃に冷却し、さらに1〜2時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、水(150g)で洗浄し、45〜50℃で真空乾燥した。
収量82.82g(96.6%)、純度(LC)99.2%。
(1S,2S,3S,4R,1’S)−メチル 3−[(1’−アミノ−2’−エチル)ブチル]−4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート
(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−メチル 4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(1’−エチルプロピル)−3a,5,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(100g、0.282mol)及び塩化ニッケル六水和物(70.4g、0.296mol)を、メタノール(254g)に溶解させた。緑色溶液を0〜5℃に冷却し、その際に懸濁液が形成された。水酸化ナトリウム(0.5g、0.011mol)及びホウ化水素ナトリウム(28.0g、0.741mol)をメタノール(228g)に溶解し、0〜10℃で反応混合物に4時間で添加した(反応は極めて発熱性である)。黒色懸濁液が、強いガス形成と共に形成され。ホウ化水素ナトリウム溶液の添加終了後に、反応混合物を0〜5℃で30分間攪拌した。水(639g)中の、亜硝酸ナトリウム(20g、0.291mol)、塩化アンモニウム(56.1g、1.05mol)及び25%の水酸化アンモニウム水溶液(65g、0.954mol)の溶液を、反応温度を25℃以下に維持する速度て添加した。黒色固形物が溶解し、濃厚な青色がかった懸濁液が形成された。混合物を20〜25℃で12〜16時間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水(864g)中の25%の水酸化アンモニウム(136g)の溶液で2回洗浄して、湿った粗生成物(300g)を得た。湿った粗生成物を、トルエン(1500g)及び25%の水酸化アンモニウム水溶液(150g)に懸濁させた。懸濁液を30〜60分間で70〜80℃に加熱した。透明な2相の系を得た。相を分離し、25%の水酸化アンモニウム水溶液(150g)を有機相に添加した。70〜80℃に加熱した後、相を分離し、水(200g)中のエチレンジアミン四酢酸(EDTA)二ナトリウム塩二水和物(150g)の溶液を添加した。30〜60分間で70〜80℃に加熱した後、相を分離し、有機層を2〜3時間で0〜5℃に冷却した。ゼリー状の懸濁液が形成された。0〜5℃でさらに2〜3時間攪拌した後、生成物を濾過によって回収し、トルエン(200g)で濯いだ。湿った生成物を40〜50℃で真空乾燥した。
収量74.0g(73.2%)、純度(LC)98.2%。
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−4−[[(アミノイミノ)メチル]アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸
(1S,2S,3S,4R,1’S)−メチル 3−[(1’−アミノ−2’−エチル)ブチル]−4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(21.16g、0.060mol)を、トルエン(88.7g)に懸濁し、0〜5℃に冷却した。無水酢酸(7.02g、0.069mol)を0〜30℃で10分間で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、次に、水(50g)中の炭酸ナトリウム(5.0g、0.047mol)の溶液で抽出した。水相を捨て、有機相を37重量%の塩酸(23.2g、0.235mol)に0〜5℃で5分間で添加した。ガス放出が観察された。ガス放出が15分後に減少した。0〜10℃で1時間攪拌した後、層を分離し、有機層を水(10g)で洗浄した。合わした水性層を、pHコントロール下で、0〜10℃でゆっくり添加される水中の水酸化ナトリウムの30重量%溶液(合計36.1g、0.271mol)で処理した。pHを12.5に調節した。初めに、pHが急に減少し、水酸化ナトリウム溶液を添加して、このpH値を維持しなければならなかった。45分後、pHが12.5で一定になった。溶液を0〜10℃でさらに30分間攪拌した。1,2,4−トリアゾール−1−ホルムアミジンヒドロクロリド(10.78g、0.073mol)を0〜30℃で添加した。懸濁液を15分間攪拌し、30%の水酸化ナトリウム水溶液(1.0g、0.08mmol)を添加することによってpHを8.4に調節した。透明な溶液が形成された。約2時間後に、白色固形物が沈殿し始めた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その際にpHが8.5に増加した。懸濁液を0〜5℃に冷却し、さらに2〜3時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、水(10g)で洗浄した。生成物を風乾するか、又は湿ったケークとして再結晶段階に使用する。
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−4−[[(アミノイミノ)メチル]アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸の再結晶
粗(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−4−[[(アミノイミノ)メチル]アミノ−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸(97.0g、0.273mol、1.5水和物)を、蒸留水(600mL)及びメタノール(70mL)と混合した。固形物が溶解するまで混合物を加熱して沸騰させた。溶液を熱濾過して、ダスト又は不溶粒子を除去した。沸点が99〜100℃に達するまで、84℃の初期沸点から加熱を継続してメタノールを蒸留して、約6mL/gの最終溶液容量にした。混合物を室温に冷却し、その際に、生成物が結晶形Bの白色針状結晶として沈殿した。混合物を室温で一晩攪拌した。次に、固形物を濾過によって回収し、冷水(5〜10℃、50mL)で濯ぎ、風乾して、結晶形Aの生成物を白色固形物/結晶として得た。
単離した固形物の収量88.5g(理論値の84.7%)、融点256〜258℃(分解)。
母液を250mLに濃縮し、一晩攪拌した後に、第二回収物(8.5g、8%)を得た。
(3aR,4R,6S,6aS)−1,1−ジメチルエチルアンモニウム 4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(1’−エチルプロピル)−3a,5,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート
トルエン(1943g、0.73mol)中の(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−メチル 4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(1’−エチルプロピル)−3a,5,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート及びそのジアステレオ異性体(1943g、0.73mol)の溶液を、水(300g)中の水酸化ナトリウム(46g、1.15mol)の溶液で20〜25℃で処理した。その2相系を2.5〜3.5時間攪拌した。水(257g)に溶解した37重量%の塩酸(142.9g、1.45mol)を30分以内で添加した。相を分離し、酸性水相を捨てた。有機相をtert−ブチルアミン(62.17g、0.85mol)で20〜40℃で処理した。生成物が微かに黄色の固形物として沈殿した。反応混合物を加熱還流し、得られた懸濁液を90〜100℃で2.5時間攪拌し、次に、2時間で20〜25℃に冷却し、さらに60分間攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、アセトン(500g)で濯ぎ、50℃で12時間乾燥した。
収量286.24g(67.4%)、純度(LC)>97%。
(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−メチル 4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(1’−エチルプロピル)−3a,5,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート
(3aR,4R,6S,6aS)−1,1−ジメチルエチルアンモニウム 4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(422g、1.0mol)を、メタノール(500g)に懸濁した。トリメチルオルトホルメート(137.96g、1.3mol)を添加し、反応混合物を10〜15℃に冷却した。
収量343.34g(96.9%)、純度(LC)99.6%。
(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−メチル 4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(1’−エチルプロピル)−3a,5,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート
(3aR,4R,6S,6aS)−1,1−ジメチルエチルアンモニウム 4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(1’−エチルプロピル)−4,5,6,6a−テトラヒドロ−3aH−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(211g、0.51mol)を、アセトン(400g)に懸濁した。炭酸カリウム(6.9g、0.05mol)を添加し、次に、水中の30重量%の水酸化ナトリウムの溶液(66.7g、0.50mol)を添加した。300gの溶媒を蒸留によって除去し、アセトン(300g)を添加し、次に、さらに300gの溶媒を蒸留によって除去した。溶液を40〜45℃に冷却した。次に、硫酸ジメチル(91.0g、0.71mol)を懸濁液に添加した。得られた2相系を40〜45℃で60分間攪拌し、次に、15〜20℃に冷却した。水(96g)中の25%の水酸化アンモニウム水溶液(4.0g、0.06mol)の溶液を添加した。反応混合物を20分間攪拌し、メタノール(100g)を添加し、反応混合物を0〜5℃に冷却し、シードし、20分間攪拌し、生成物を微細針状結晶として結晶化した。水(144g)中の25%の水酸化アンモニウム水溶液(6.0g、0.088mol)の溶液を、0〜5℃で45分間で添加して、結晶化を終了した。生成物を濾過によって回収し、水(300g)で濯ぎ、45〜50℃で真空乾燥した。
収量174.51g(96.9%)、純度(LC)99.2%。
(1S,2S,3S,4R,1’S)−メチル 3−[(1’−アミノ−2’−エチル)ブチル]−4−[[(1,1−ジメチルエトキシ]カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート
(3aR,4R,6S,6aS)−(+)−メチル 4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−3−(1’−エチルプロピル)−3a,5,6,6a−テトラヒドロ−4H−シクロペント[d]イソオキサゾール−6−カルボキシレート(70.5g、0.20mol)及び塩化ニッケル六水和物(50.0g、0.21mol)を、メタノール(180g)に溶解した。緑色溶液を0〜5℃に冷却した。水酸化ナトリウム(0.44g、0.01mol)及びホウ化水素ナトリウム(20.0g、0.53mol)をメタノール(160g)に溶解し、反応混合物の温度を0〜10℃に維持しながら2時間で反応混合物に添加した。ホウ化水素ナトリウム溶液の添加終了後に、反応混合物を0〜5℃で30分間攪拌し、次に10〜15℃に加温した。反応温度を25℃以下に維持する速度で、37重量%の塩酸(12.0g、0.122mol)を添加し、次に、水(35g)中の亜硝酸ナトリウム(7.0g、0.10mol)の溶液を添加した。亜硝酸ナトリウムの添加完了後、37重量%の塩酸(約35.7g、0.36mol)を添加することによって溶液のpHを6.85に調節した。全ての黒色沈殿物が溶解し、緑色の懸濁液が形成されるまで、反応混合物を20〜25℃で攪拌した。水(70g)中の塩化アンモニウム(22.0g、0.41mol)の溶液を添加した。次に、25%の水酸化アンモニウム水溶液(約180g、2.64mol)を、pHが9.6になるまで添加した。水中の30重量%の水酸化ナトリウムの溶液(約20g、0.15mol)を添加して、pHを9.87に調節した。混合物を20〜25℃で一晩攪拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水(170g)中の25%の水酸化アンモニウム水溶液(30g)の溶液で1回洗浄して、湿った粗生成物(230g)を得た。
収量51.63g(70%)、純度(LC)96.7%。
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−4−[[(アミノイミノ)メチル]アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸
(1S,2S,3S,4R,1’S)−メチル 3−[(1’−アミノ−2’−エチル)ブチル]−4−[[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボキシレート(2990g、8.34mol)をトルエン(17090g)に懸濁し、48〜53℃に加熱した。無水酢酸(929g、9.10mol)をそのスラリーに48〜53℃で40分間で添加した。アセチル化剤の添加が終了した後、得られた溶液を約3分間攪拌し、次に、できるだけ速く、水(3002g)中の25%の水酸化アンモニウム水溶液(752g、11.0mol)の溶液を添加した。相を分離し、水相を捨て、有機相を水(3751g)で1回洗浄した。次に、有機相を、37重量%の塩酸(3277g、33.3mol)に0〜10℃で30分間添加した。8〜12℃で2時間攪拌した後、層を分離し、有機層を水(1439g)で洗浄した。合わした水性層を、水中の水酸化ナトリウムの30重量%溶液(合計4807.5g、36.06mol)で処理した(第一部分(約2750g、20.57mol)を0〜10℃で添加してpHをほぼ中性pHに増加し、次に、第二部分(正確に1.85当量、2057.5g、15.43mol)を−5〜5℃で2時間で添加した)。溶液を約0℃でさらに60分間攪拌した。1,2,4−トリアゾール−1−ホルムアミジンヒドロクロリド(1501g、10.2mol)を0〜5℃で添加した。懸濁液を15分間攪拌し、温度を20〜25℃にし、30%の水酸化ナトリウム水溶液(227g、1.70mol)を添加することによってpHを8.3〜8.5に調節した。透明溶液が形成された。約2時間後、白色固形物が沈殿し始めた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その際に、pHが8.5に減少した。懸濁液を0〜5℃に冷却し、さらに2〜3時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、水(1160g)で洗浄した。
(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−4−[[(アミノイミノ)メチル]アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸の再結晶
粗(1S,2S,3R,4R,1’S)−(−)−3−[(1’−アセチルアミノ−2’−エチル)ブチル]−4−[[(アミノイミノ)メチル]アミノ]−2−ヒドロキシシクロペンタン−1−カルボン酸(3142g)を水(10656g)に懸濁した。懸濁液を加熱還流し、655gの溶媒を蒸留によって除去した。懸濁液を70〜80℃に冷却し、水(655g)を添加した。活性炭(Norit(登録商標)C、33g)及びメタノール(2110g)を添加した。反応混合物を加熱還流し、Hyflo Super Cel(登録商標)(100g)で濾過した。フィルターケークをメタノール(100)gで洗浄した。合わした濾液を再び加熱還流し、99〜100℃の沸点に達するまで溶媒を蒸留によって除去した。混合物を70〜80℃に冷却し、その際に生成物が沈殿した。結晶形Aへの相転移が起こるまで、混合物を70〜80℃で一晩攪拌した。次に、懸濁液を0〜5℃に冷却した。固形物を濾過によって回収し、冷水(0〜10℃、1302g)で濯ぎ、水をいれた容器上で風乾して、三水和物としての結晶形Aの生成物を白色固形物/結晶として得た。
収量2297g、純度99.91%、融点256〜258℃(分解)。
Claims (10)
- X線粉末回折パターンにおいて、少なくとも、回折角度が4.74、6.08、6.49、9.30及び15.17度付近にピークを有する請求項1〜3のいずれかに記載の結晶。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14130199P | 1999-06-28 | 1999-06-28 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001506983A Division JP4262920B2 (ja) | 1999-06-28 | 2000-06-09 | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009073859A true JP2009073859A (ja) | 2009-04-09 |
JP4597237B2 JP4597237B2 (ja) | 2010-12-15 |
Family
ID=22495095
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001506983A Expired - Lifetime JP4262920B2 (ja) | 1999-06-28 | 2000-06-09 | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 |
JP2008314190A Expired - Lifetime JP4597237B2 (ja) | 1999-06-28 | 2008-12-10 | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001506983A Expired - Lifetime JP4262920B2 (ja) | 1999-06-28 | 2000-06-09 | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6576786B2 (ja) |
EP (1) | EP1214294A1 (ja) |
JP (2) | JP4262920B2 (ja) |
KR (1) | KR20020022727A (ja) |
CN (1) | CN1367776A (ja) |
AR (1) | AR024494A1 (ja) |
AU (1) | AU5732700A (ja) |
BR (1) | BR0011902A (ja) |
CA (1) | CA2377240A1 (ja) |
CZ (1) | CZ20014657A3 (ja) |
HU (1) | HUP0202097A2 (ja) |
IL (1) | IL147244A0 (ja) |
NO (1) | NO20016389L (ja) |
PL (1) | PL213231B1 (ja) |
SK (1) | SK19042001A3 (ja) |
WO (1) | WO2001000571A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001000571A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Process for preparing substituted cyclopentane derivatives and novel crystalline structures thereof |
AU2001243253A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-09-03 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors |
US7405336B2 (en) * | 2004-10-18 | 2008-07-29 | Fina Technology, Inc. | Promoters for controlling acidity and pore size of zeolite catalysts for use in alkylation |
WO2007087056A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-08-02 | Scolr Pharma, Inc. | Peramivir derivative for oral administration |
US20070203241A1 (en) | 2006-02-13 | 2007-08-30 | Babu Yarlagadda S | Antiviral treatments |
US20070244193A1 (en) * | 2006-04-12 | 2007-10-18 | Babu Yarlagadda S | Intramuscular antiviral treatments |
JP2008162935A (ja) * | 2006-12-28 | 2008-07-17 | Daicel Chem Ind Ltd | アミド又はラクタムの製造法 |
CN101367750B (zh) | 2007-08-14 | 2012-05-23 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | (1s,2s,3s,4r)-3-[(1s)-1-乙酰氨-2-乙基-丁基]-4-胍基-2-羟基-环戊基-1-羧酸水合物及其医药用途 |
CN102584637B (zh) * | 2011-01-17 | 2014-07-09 | 天津药物研究院 | 帕拉米韦水合物晶体、制备方法、药用组合物及其用途 |
CN102757365B (zh) * | 2011-04-29 | 2013-10-30 | 上海泓博智源医药技术有限公司 | 一种制备帕拉米韦关键中间体的方法 |
CN102372657B (zh) * | 2011-11-14 | 2014-04-09 | 暨南大学 | 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法 |
CN102863359B (zh) * | 2012-05-16 | 2014-05-07 | 常州制药厂有限公司 | 一种抗流感药物的合成方法 |
CN105198827A (zh) * | 2015-04-13 | 2015-12-30 | 广州南新制药有限公司 | 一种帕拉米韦中间体的合成方法 |
CN108997171B (zh) * | 2018-06-21 | 2020-11-27 | 苏州正济医药研究有限公司 | 一种3+2关环的合成方法 |
CN112250601B (zh) * | 2020-09-08 | 2022-09-27 | 天津应天成科技有限公司 | 安全无毒去除帕拉米韦三水合物中间体m9中镍离子杂质的方法 |
CN114181117B (zh) * | 2020-09-15 | 2023-05-05 | 南京正济医药研究有限公司 | 一种帕拉米韦中间体的制备方法 |
CN116425659B (zh) * | 2023-03-02 | 2023-11-03 | 浙江康聚药业有限公司 | 一种合成帕拉米韦的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001527058A (ja) * | 1997-12-17 | 2001-12-25 | バイオクリスト・ファマシューティカルズ インク. | ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物 |
JP2003503384A (ja) * | 1999-06-28 | 2003-01-28 | オーソ−マクネイル ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 |
-
2000
- 2000-06-09 WO PCT/US2000/016013 patent/WO2001000571A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 EP EP00942747A patent/EP1214294A1/en not_active Withdrawn
- 2000-06-09 PL PL352992A patent/PL213231B1/pl unknown
- 2000-06-09 CA CA002377240A patent/CA2377240A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-09 CZ CZ20014657A patent/CZ20014657A3/cs unknown
- 2000-06-09 AU AU57327/00A patent/AU5732700A/en not_active Abandoned
- 2000-06-09 BR BR0011902-4A patent/BR0011902A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 SK SK1904-2001A patent/SK19042001A3/sk unknown
- 2000-06-09 CN CN00809654A patent/CN1367776A/zh active Pending
- 2000-06-09 JP JP2001506983A patent/JP4262920B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-09 KR KR1020017016653A patent/KR20020022727A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-09 HU HU0202097A patent/HUP0202097A2/hu unknown
- 2000-06-09 IL IL14724400A patent/IL147244A0/xx unknown
- 2000-06-27 AR ARP000103219A patent/AR024494A1/es unknown
-
2001
- 2001-11-26 US US09/991,753 patent/US6576786B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-27 NO NO20016389A patent/NO20016389L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-12-10 JP JP2008314190A patent/JP4597237B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001527058A (ja) * | 1997-12-17 | 2001-12-25 | バイオクリスト・ファマシューティカルズ インク. | ノイラミニダーゼ阻害剤として有用な置換シクロペンタン及びシクロペンテン化合物 |
JP2003503384A (ja) * | 1999-06-28 | 2003-01-28 | オーソ−マクネイル ファーマシューティカル インコーポレイテッド | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20020022727A (ko) | 2002-03-27 |
SK19042001A3 (sk) | 2002-04-04 |
WO2001000571A1 (en) | 2001-01-04 |
HUP0202097A2 (en) | 2002-10-28 |
NO20016389D0 (no) | 2001-12-27 |
PL352992A1 (en) | 2003-09-22 |
CA2377240A1 (en) | 2001-01-04 |
AU5732700A (en) | 2001-01-31 |
NO20016389L (no) | 2002-02-21 |
US20020061930A1 (en) | 2002-05-23 |
JP4597237B2 (ja) | 2010-12-15 |
EP1214294A1 (en) | 2002-06-19 |
AR024494A1 (es) | 2002-10-02 |
JP4262920B2 (ja) | 2009-05-13 |
PL213231B1 (pl) | 2013-01-31 |
CZ20014657A3 (cs) | 2002-10-16 |
IL147244A0 (en) | 2002-08-14 |
US6576786B2 (en) | 2003-06-10 |
BR0011902A (pt) | 2002-03-19 |
JP2003503384A (ja) | 2003-01-28 |
CN1367776A (zh) | 2002-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4597237B2 (ja) | 置換シクロペンタン誘導体の調製方法及びその新規結晶構造 | |
CA2801101C (en) | Process for preparing a biphenyl-2-ylcarbamic acid | |
JP6832946B2 (ja) | キナーゼ阻害剤およびその中間体の調製方法 | |
JP2015107976A (ja) | 結晶形態のテノホビルジソプロキシル及びその製造方法 | |
CA2863772C (en) | Process for preparing tiotropium bromide | |
KR910009935B1 (ko) | 비사이클릭 이미노-α-카르복실산 에스테르 라세미 혼합물의 분할방법 | |
US11427584B2 (en) | Process for the preparation of umeclidinium bromide | |
TW202313644A (zh) | 草銨膦的製備方法 | |
WO2017122139A1 (en) | An improved process for the preparation of pirfenidone | |
JP2018528233A (ja) | インドリン化合物および新規インドリン塩を製造するプロセス | |
WO2020053795A2 (en) | Process for the preparation of acalabrutinib and its intermediates | |
EP2694497A1 (en) | Novel salts of raltegravir | |
JP4532801B2 (ja) | (−)−(1s,4r)n保護4−アミノ−2−シクロペンテン−1−カルボン酸エステルの調製法 | |
KR20220061110A (ko) | 1,5-벤조티아제핀 화합물을 제조하기 위한 방법 | |
US6172228B1 (en) | Process for producing piperazinesulfonamide derivatives and salts thereof | |
CN110483470B (zh) | 一种制备盐酸兰地洛尔的方法 | |
EP4063351A1 (en) | Preparation method of quinoline derivative compounds | |
WO2011053546A1 (en) | Methods of preparing 1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1h-imidazol-2-yl)ethanone | |
CN111801313B (zh) | 用于制备曲前列环素二乙醇胺盐的多晶型b的方法 | |
US9908858B2 (en) | Method for the synthesis of a hydrazine that can be used in the treatment of the papilloma virus | |
WO2019098551A1 (ko) | 의약품 합성용 중간체 화합물의 제조 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20090120 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20090406 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090414 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090709 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20090709 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090723 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090804 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100326 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100415 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100914 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100921 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4597237 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131001 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131001 Year of fee payment: 3 |
|
S202 | Request for registration of non-exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R315201 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131001 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |