MXPA05001139A - Reaccion de pictet-spengler modificada y productos preparados de la misma. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para introducir un segundo centro estereogenico en un tetrahidro-??-carbolina que tiene dos centros estereogenicos usando una reaccion de Pictet-Spengler modificada. El metodo proporciona el isomero cis o trans deseado en un alto rendimiento y pureza, y tiempos de procesos cortos.

Description

REACCION DE PICTET-SPENGLER MODIFICADA Y PRODUCTOS PREPARADOS DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con una reacción de Picte - Spengler modificada para introducir un segundo centro estereogénico en un compuesto. De manera más particular, la presente invención se relaciona con una reacción de Pictet-Spengler modificada que proporciona un cis- o trans-diastereómero deseado de un compuesto policíclico que tiene dos centros estereogénicos con un alto rendimiento y pureza alta. ANTECEDENTES DE LA INVENCION Los compuestos que exhiben actividad biológica típicamente contienen al menos un átono de carbono asimétrico, es decir, al menos un centro quiral. Un estereoisórnero particular de ese compuesto usualmente exhibe excelente actividad biológica, mientras que los otros estereoisómeros no exhiben o tienen poca actividad biológica. En consecuencia, los investigadores luchan por sintetizar un estereoisórnero biológicamente activo, minimizando o eliminándolo de la síntesis del estereoisórnero inactivo o menos activo. La pureza estereoquímica es importante en el campo farmacéutico, donde muchos de los fármacos prescritos con mayor frecuencia exhiben quiralidad. Por ejemplo, se ha usado el L- enantiómero del agente bloqueador ß-adrenérgico, propranolol , es 100 veces más potente que su D-enantiómero . Adicionalmente , la pureza óptica es importante en el campo farmacéutico debido a que ciertos estereoisómeros imparten un efecto dañino, en lugar de un efecto ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el D-enant íómero de la talidomida es un sedante seguro y efectivo cuando se prescribe para el control del malestar matutino durante el embarazo, mientras que se cree que su L-enantiómero correspondiente es un teratogeno potente. Una síntesis estereoselectiva, por lo tanto, permite la preparación de un producto farmacéutico más útil. Por ejemplo, la dosis administrada de un fármaco puede reducirse debido a que sólo se ha administrado el estereoi somero activo a un individuo, en oposición a una mezcla que contenga una gran cantidad de estereoisomero inactivo. Esta dosis reducida de estereoisómero activo también reduce los efectos laterales adversos en comparación con una dosis que contenga una mezcla de estereoisómeros. Además, una síntesis estereoselectiva es más económica debido a que se simplifica o elimina un paso de separación del estereoisómero deseado del estereoisómero no deseado, y los residuos y costos del material sin tratar disminuyen debido a que los reactivos no son consumidos en la síntesis de estereoisómeros indeseables . Muchos compuestos biológicamente activos contienen dos átomos de carbono asimétricos, es decir, dos centros estereogénicos donde cada átomo de carbono asimétrico es un miembro de un sistema anular y cada uno está unido a un átomo de hidrógeno y a un oustituyente diferente de un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes diferentes al hidrógeno en los átomos de carbono asimétrico pueden por lo tanto estar en una configuración cis o trans. Un problema particularmente difícil encontrado en la síntesis de esos compuestos biológicamente activos es la preparación en alto rendimiento y alta pureza de un estereoisómero particular, es decir, el diastereómero deseado, donde los sustituyentes diferentes al hidrógeno de los átomos de carbono asimétrico estén en configuración cis o, en configuración trans, dependiendo de cuál diastereómero sea el biológicamente más activo. Para esos compuestos, es necesario proporcionar una vía sintética que proporcione a cada centro estereogénico la estereoquímica correcta, y por lo tanto produzca el diastereómero deseado. La vía sintética también deberá proporcionar un alto rendimiento del diastereómero deseado en tantos pocos pasos como sea posible, con el mínimo de separación y purificación del diastereómero.

Por ejemplo como la patente Estadounidense No. 5,859,006 incorporada aquí como referencia, describe la síntesis de ( 6R, 12aR) -2 , 3 , 6 , 7 , 12 , 12a-hexahidro- 2 -met il - 6 -(3,4 -met ilendioxifenil ) -piracino- [2',l':6,l]pirido[3,4-b] indol - 1 , -diona que tiene una estructura (I) : (I) El Compuesto (I! tiene dos átomos de carbono asimétricos, cada uno denotado por un asterisco, donde los sustituyentes diferentes del hidrógeno, de los átomos de caí-bono asimétricos están en la configuración cis. El Compuesto (I) , puede ser preparado por las dos vías sintéticas descritas en la patente Estadounidense No. 5,859,006. El Compuesto (I) es un inhibidor potente y selectivo de la enzima fosfodiesterasa PDE5, y tiene varios usos terapeúticos , por ejemplo, el tratamiento de la disfunción eréctil masculina. La primera vía sintética (A) , a partir de D-triptófano, tiene pocos pasos, por el rendimiento del diastereómero deseado (es decir el Compuesto II) es pobre y requiere el paso de separación del trans-estereoísóraero (Compuesto lia) . La vía (A) también utiliza el ácido trifluoroacético, altamente corrosivo (es decir, TFA o CF3C02H) . El paso clave en la vía A es una reacción de Pictet - Spengler clásica que usa metiléster D-triptófano y piperonal para producir compuestos de tetrahidro -ß-carbolina sustituidos (II) y (lia) . La segunda vía (B) proporciona un rendimiento mejor del compuesto I deseado pero requiere numerosos pasos sintéticos. En cada vía sintética, el intermediario clave en la síntesis del Compuesto (I) es el Compuesto (II) . El Compuesto (I) es sintetizado entonces a partir del Compuesto (II) en dos pasos sintéticos sencillos. Vía A Compuesto (II) (cis-isómero) Compuesto (lia) (trans-isómero) (42% rendimiento) ( deseado) (28% rendimiento) (indeseable) Vía B ?? Vía del Compuesto (II) al Compuesto (I) Compuesto (II) El rendimiento total del Compuesto (I) usando la vía sintética (A) o (B) es de aproximadamente 25% hasta aproximadamente 30%. La vía (B) requiere varios pasos sintéticos, y, por lo tanto, fue considerada inconveniente. Un paso clave en la síntesis del Compuesto (I) es la preparación del Compuesto (II) en la vía sintética más corta (A) . La preparación del Compuesto (II) en la vía (A) utiliza una ciclización de Pictet-Spengler entre el metil éster D-triptófano y piperonal en diclorometano (CH2CL2) con dos equivalentes de ácido trifluoroacético a 4°C la cual proporciona, después de cinco días, una mezcla de dos diastereoisómeros , es decir, el isómero cis deseado tetra-p-carbolina Compuesto (II) ((1R,3R)) y el isómero trans indeseado tetra-p-carbolina Compuesto (lia) ((1S,3R)) en una relación de aproximadamente 60/40. De esta mezcla, el isómero cís puro (es decir el Compuesto (II)) puede ser obtenida por cristalización fraccionada en un rendimiento del 42% (ee>99%(HPLC quiral) . La reacción de Pictet-Spengler es un método directo para proporcionar el sistema anular de tetrahidro-p-carbolina que esta presente en el Compuesto (I) . En general la reacción de Pictet-Spengler utiliza un éster de triptófano y un aldehido para producir una mezcla de las cís-1,3- y las trans -1 , 3 - tetrahidro- -carbolinas ilustradas más adelante. R2 típicamente es alquilo Ci-4 y R1 puede ser alifático o aromático, por ejemplo, véase la patente Estadounidense Nos. 5,859,006 y 5,981,527, cada una incorporada como referencia.

Sería un avance importante en la técnica proporcionar una reacción de ciclización de Pictet-Spengler modificada que mejore sustancialmente la diastereoselectividad de la reacción. En particular sería un avance en la técnica mejorar la vía A, la cual utiliza la reacción de Pictet -Spengler entre el metiléster D-triptófano comerc ialmente disponible y piperonal , u otro aldehido alifático o aromático, en un método sencillo para preparar el Compuesto (II) enantioméricamente puro, o tetrahidro- -carbolina similar, que supere las desventajas de la reacción Pictet -Spengler clásica, como el uso de TFA, tiempos de reacción prolongados, y separaciones del producto difíciles.

SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención está dirigida al método para preparar un diastereómero deseado, es decir, cís o trans, de un compuesto policíclíco que tenga dos átomos de carbono, del anillo, asimétricos. De manera más particular, la presente invención está dirigida a un método para preparar un diastereómero deseado de un compuesto de tetrahidro-p-carbolina que tiene dos átomos de carbono asimétricos utilizando una reacción de Pictet - Spengler modificada. Investigadores anteriores intentaron preparar un diastereómero deseado de un sistema anular policíclico que contiene dos átomos de carbono, en el anillo, asimétricos efectuando una reacción de ciclización de Pictet - Spengler . Esos intentos tuvieron, de manera general, un éxito limitado debido a que la reacción se efectúo en un medio corrosivo, conduciendo a las mezclas de diastereómeros que afectaron de manera adversa el rendimiento de la reacción, requiriendo varios días para efectuarse. El método de la presente invención proporciona el diastereómero deseado con buen rendimiento y tiempos de reacción cortos, y evita el uso de TFA. Más particularmente, la presente invención está dirigida a un método para preparar un diastereómero deseado de un compuesto de tetrahidro-p-carbolina que tiene dos carbonos asimétrico usando una reacción de ciclización de Pictet-Spengler modificada donde la reacción es efectuada usando un solvente en el cual únicamente uno de los diaestereómeros es soluble. En modalidades preferidas, el diaestereomero deseado es insoluble en el solvente, y el diaestereomero indeseable es soluble . Otro aspecto de la presente invención es incrementar el rendimiento del diaestereomero deseado permitiendo que el diaestereomero indeseable se equilibre en solución para proporcionar el diaestereomero deseado adicional que precipita de la solución, y por lo tanto incrementar el rendimiento del diaestereomero deseado a expensas del diaestereomero no deseado. Esos y otros aspectos y características novedosas de la presente invención se volverán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de las modalidades preferidas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente invención está dirigida a un método para preparar un diaestereomero deseado de un compuesto policíclico que tiene dos átomos de carbono asimétricos, y miembros de un sistema anular. El método utiliza una reacción de Pictet-Spengler mejorada que proporciona un diaestereomero de tetahidro- ß -carbol ina deseado en un alto rendimiento, alta pureza, y en un tiempo de proceso corto. La reacción de Pictet - Spingler mejorada también evita el uso de TFA en la reacción. Aunque la síntesis de los Compuestos (I) y (II) se discuten particularmente aquí, el método de la presente no se limita a esos compuestos. El método de la presente puede ser usado para sintetizar el diaestereómerc deseado de otras tetrahidro- -carbol inas mediante la selección conciensuda del éster de triptófano inicial, por ejemplo, la forma de D o L, el aldehido inicial, y los solventes de reacción utilizados en la reacción de ciclización de Pictet - Spengler modificada de la presente. Típicamente, la reacción de Pictet -Spengler procede a través de la generación de una imina bajo condiciones neutras, efectuando entonces la ciclización usando ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano (CH2Cl2) a baja temperatura (4°C) . Además de empezar con una imina, con frecuencia se usa la sustitución en N del grupo triptófano amino (-NH2) de vez en cuando para proporcionar un diaestereómero cis. La reacción de Pictet-Spengler discutida en la Patente Estadounidense No. 5,859,006 usa esas condiciones. Como se discutió anteriormente, la reacción de Pictet-Spengler estándar tiene la desventaja de un tiempo de ciclo prolongado, un bajo rendimiento de diaestereómero cis deseado, y el uso de TFA corrosivo. La presente invención supera los problemas asociados con la reacción de Pictet-Spengler clásico, por ejemplo, mejora el rendimiento y pureza del diaestereómero deseado, y utiliza una ruta sintética más fácil. En particular, la presente invención está dirigida a una reacción de Pictet-Spengler simplificada para generar un segundo centro estereogénico en el anillo, donde el diaestereómero cis o trans deseado puede ser preparado por un alto rendimiento y pureza efectuando la reacción en un solvente en el cual el diaestereómero deseado es insoluble y el diaestereómero no deseado es soluble. La reacción de Pictet-Spengler modificada de la presente invención también utiliza un material inicial no sustituido en N, por ejemplo triptófano, corno la sal de clorhidrato, y elimina el uso de TFA. La eliminación de TFA de la reacción tiene ventajas sustanciales, incluyendo el aislamiento y/o identificación mejorada del clorhidrato de triptófano metilo y la superación de las propiedades corrosivas del TFA. La selección de un solvente apropiado para usarse en la reacción de Pictet-Spengler modificada de la presente también está dentro del conocimiento de los expertos en la técnica. Por ejemplo, en la preparación del Compuesto (II) por la reacción de ciclización de Pictet - Spengler , se encontró que el alcohol isopropllico solubiliza al diaestereomero trans indeseable, mientras que el diaestereomero cis deseable precipita de la mezcla de reacción. Además, el diaestereomero trans solubilizado está en equilibrio dinámico con el diaestereomero cis deseado. En consecuencia, puesto que el Compuesto diaestereomérico cis (II) se forma en solución y precipita inmediatamente, su concentración disminuye en relación al Compuesto diaestereomérico trans (lia) restante, mejorando por lo tanto la concentración diferencial que fuerza el equilibrio a proporcionar diaestereomero cis adicional. Esta conducción continua de la reacción incrementa el rendimiento y pureza del diaestereomero cis deseado. En particular, la presente invención utiliza una reacción de ciclización de Pict et - Spengler modificado para formar un sistema anular de tetrahidro- - carbol ina que tiene dos centros estereogénicos . La reacción es efectuada en un solvente donde el diaestereomero deseado es soluble a una temperatura de reflujo o inferior, y el diaestereomero indeseable es insoluble a la temperatura de reflujo e inferior. Esta diferencia de solubilidad permite una separación rápida y fácil del diaestereomero deseado del diaestereomero no deseado. Además, el equilibrio cis - trans dinámico en solución permite la conversión más completa de los materiales iniciales al diaestereómero deseado, y una separación más completa del diaestereómero deseado del diaestereómero no deseado. En consecuencia, otra ventaja de la presente invención es una disminución en los costos atribuida a un uso más eficiente de los reactivos. Como se estableció anteriormente, la solución de un solvente de reacción tiene las propiedades de solubilidad requeridas está dentro de la capacidad de un experto en la técnica. La selección simplemente requiere la determinación de la solubilidad de cada diaestereómero en un solvente particular, y la selección de un solvente que satisfaga los parátietros de solubilidad/insolubilidad descritos anteriormente para los dos diaestereómeros . El siguiente es un ejemplo no limitante de la presente invención, que ilustra la síntesis del Compuesto (II) por la reacción de Pictet - Spengler modificada (Paso 2), y la síntesis posterior del Compuesto (I) a partir del Compuesto (II) (Pasos 3 y 4) . ¡v) MTBE, filtrar (92% de rendimiento) ento del 93%) ) Compuesto ( ) O H II En general, la síntesis del compuesto (I) usando el método de la presente invención implica una vía sintética de cuatro pasos. El primer paso es una esterificación en metanol (MeOH) usando cloruro de tionilo (S0C12) bajo reflujo. El producto es cristalizado y aislado por filtración. El segundo paso implica la variación novedosa y simplificada de la presente de la reacción de Pictet-Spengler , donde se mezcla clorhidrato de metil éster de D-triptófano con piperonal y alcohol isopropílico (i-PrOH) y se calienta bajo reflujo para formar una mezcla de acuctos diaestereome icos . Debido a que el diaestereómero cis deseado (compuesto (II)) es sustancialmente insoluble en alcohol isopropílico a la temperatura de reflujo y por debajo de ésta, el diaestereómero cis cristaliza de la solución dejando un equilibrio cis-trans dinámico en solución. Cuando el diaestereómero cis precipita del alcohol isopropílico, el equilibrio se dirige hacia el diaestereómero cis hasta que la concentración de diaestereómero cis es suficientemente baja para permanecer en solución. El diaestereómero deseado es aislado con un rendimiento de más del 90% por cristalización y filtración. El tercer paso implica una acilación con tetrahidrofurano (THF) acuoso de la porción amino (NH2) del Compuesto (II), seguida por cristalización y filtración. El cierre del anillo con metilamina (MeNH2) completa la secuencia de formación del anillo. Después de cambiar el solvente, el producto es cristalizado de alcohol isopropilico acuoso u otro solvente adecuado, y la filtración proporciona el Compuesto (I) en un rendimiento total de aproximadamente 77%. En general, la reacción de Pictet-Spengler modificada de la presente puede ser usada para preparar el diastereómero deseado de compuestos basados en tetrahidro-/3-carbolina sin limitación. Por ejemplo, la reacción de Pictet-Spengler modificada de la presente puede ser usada para sintetizar el diastereómero deseado de clases de compuestos descritos en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,859,006; 5,981,527; 6,001,847, O 02/28859, WO 02/28865, WO 02/10166, WO 02/36593, WO 01/94345, WO 02/00658, WO 02/00657, WO 02/38563, WO 01/94347, WO 02/94345, WO 02/00656, PCT/US01 /49393 , PCT/US02/13719, PCT/US02/00017, PCT/US02 / 10367 , PCT/US02/13703 , PCT/US02 / 11791 y PCT/US02/ 13897 , cada una incorporada aquí como referencia, y otras tetrahidro-p1-carbolinas sustituidas. Además de la preparación de tetrahidro-/3-carbolin diceto-piperacinas , como el Compuesto (I), el método de la presente puede ser usado para preparar hindantoínas tetrahidro-/3-carbolinas (III) de estereoquímica deseada por la reacción de un compuesto como el compuesto (II) con un isocianato que tenga la fórmula R4NCO, donde R4 es alifático o aromático. Véase la Patente Estadounidense No. 6,001,847, incorporada aquí como referencia.

(III) Lo siguiente proporciona una preparación ejemplar detallada del Compuesto (I) utilizando el método de la presente invención.

Paso 1 iii) destilar, enfriar iv) MTBE, filtrante (rendimiento del 92%) Se suspendió D-triptófano (50.0 kg, 245 mol) en MeOH (270 L) , a continuación se agregó a una solución preparada de S0C12 (67.0 kg, 563 mol) en MeOH (250 L) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno (N2) . La solución resultante fue agitada a reflujo durante 1 ó 2 horas, entonces se destiló el MeOH de la mezcla de reacción hasta aproximadamente el 50% del volumen original. Se agregó metil t-butil éter (MTBE) (350 L) , y la solución fue enfriada a 0° a 5°C, con agitación continua durante 1 hora. El producto fue filtrado, lavado con MTBE frío (150 L) , y secado en vacío a 60DC para producir 57.6 kg (92.4%) de clorhidrato de metil éster de D-triptófano. ¾ RMN (400 MHz DMSO) ó : 11.15 (1H, s) , 8.70 (2H, intercambio), 7.50 (1H, d, J=8.2 Hz) , 7.35 (1H, d, J= 8.2 Hz) , 7.24 (1H, s) , 7.08-7.05 (1H, m) , 7.00-6.97 (1H, m) , 4.18-4.16 (1H, m) , 3.61 (3H, s), 3.3G-3.25 (2H, m) . Detalles de la CLAP : Columna: SB-fenilo 4.6 x 250 mm; Eluyente: Isocrático al 80% (H20 + 0.1% de TFA) /20% de ACN (acetonitrilo) ; Temperatura: 40°C; Velocidad de Flujo = 1 mL/min; Detección por UV = 285 nm; Volumen de Inyección = 20 /¿L; Diluyente = 1:1 ACN/H20 y Tiempo de Retención = 10.0 min.

Paso 2 del 93%) (Compuesto II) Se suspendió clorhidrato de metil éster de D- triptófano (50.0 kg, 196 mol) en alcohol isopropílico (500 L) y se trazó con piperonal (32.4 kg, 216 mol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2. La mezcla fue agitada entre 70°C y temperatura de reflujo (82°C) durante 16 a 18 horas. A este tiempo, la mezcla de reacción contenía menos del 3% del Compuesto lia. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 0°C, se filtró y se lavó con alcohol isopropílico frío (150 L) . El producto fue secado bajo vacío a menos de 60°C para producir 69.8 kg (92%; de metil éster del ácido cis- 1 - ( 1 , 3 -benzodioxol- 5-il) -2,3,4, 9-tetrahidro- lH-pirido [3,4-b] indol-3-carboxílico (Compuesto II)) . 1ti RMN (400 Hz DMSO) <5: 10.81 (1H, s), 10.67 (1H, intercambio), 10.21 (1H, intercambio), 7.52 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.27 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.11 (1H, m) , 7.05-6.95 (4H, m) , 6.08 (2H, s), 5.85 (1H, m) , 4.71 (1H, m) , 3.82 (3H, s), 3.39-3.23 (2H, m) . Detalles de la CLAP : Columna: SB-feni o 4.6 x 250 mm; ACN/ (H20 + 0.1% de TFA) gradiente; Temperatura: 40°C; Velocidad de Flujo = 1 mL/min; Detección por UV = 285 nm; Volumen de Inyección = 20 «L; Diluyente = 1:1 ACN/H20; concentración de la muestra: aproximadamente 0.1 mg/mL; y Tiempo de Retención = 6.0 min . En un método preferido para preparar el compuesto (II) por el método de la presente, se sembró una pequeña cantidad de compuesto (II), es decir, de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 1%, y de manera preferible de aproximadamente 0.05% hasta aproximadamente 0.25%, sobre la base del peso del clorhidrato de metil éster de D- triptófano, que se agregó a la mezcla de reacción antes de calentar. Esta cantidad sembrada indujo la cristalización del compuesto de cis-carbolina (II) en la mezcla de reacción. Cuando se use alcohol isopropílico como solvente, se prefiere que el alcohol sea anídro, por ejemplo, 0.1% en peso de agua o menos, debido a que cantidades apreciables de agua pueden afectar de manera adversa la velocidad de reacción. Se prefiere especialmente que el alcohol isopropílico esté esencialmente libre de acetona, es decir, que contenga 0.3% en peso de acetona o menos, para evitar la formación de subproducto indeseable . El uso de un solvente de temperatura de ebullición más alta (por ejemplo, n-propanol, tolueno, dimetilformamida, acetonitrilo , o ácido acético) conduce a tiempos de reacción más rápidos con un rendimiento y pureza del producto comparables. Otros solventes útiles en la preparación de Compuestos (II) usando una reacción de Pictet -Spengler (Paso 2) de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, solventes aromáticos (por ejemplo tolueno, benceno o xileno) , un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo o propionitrilo) , un ésLer (por ejemplo, acetato de etilo) , un alcohol (por ejemplo, un propanol o butanol) , un éter (por ejemplo, THF, MTBE , o dioxano) , un hidrocarburo alifático (por ejemplo, hexano, heptano) , un ácido orgánico (por ejemplo, ácido acético) , mezclas de los mismos y soluciones acuosas de los mismos.

Paso 3 (Compuesto II) El clorhidrato de tetrahidro-?-carbolina sustituido (II) (83.7 kg , 216 mol) fue suspendido en THF (335 L) y agua desionizada (84 L) , y se trató con trietilamina (Et3N) (57.0 kg, 560 mol) a 0°C a 20°C bajo una atmósfera de N2. Entonces se agregó cloruro de cloroacetilo (C1CH2C (O) Cl ) (34.2 kg, 300 mol) en THF seco (0.6 volúmenes) a una velocidad para mantener la temperatura de 0°C a 10°C, seguido por agitación de la mezcla de reacción durante 2 horas. La reacción fue verificada por CLAP para un contenido de Compuesto (II) de 4% en peso, o menos. Después de concluida la reacción de acilación, la mezcla de reacción fue sometida a destilación, bajo vacío a -30°C a 50°C, para reducir el volumen en aproximadamente 30%. A continuación, se agregaron agua (84 L) y alcohol ísopropílico (335 L) , y la mezcla de reacción fue destilada una segunda vez bajo presión reducida a 30°C a 50 °C para remover aproximadamente 20% del volumen. La mezcla de reacción fue enfriada entonces de 20°C a 25°C y agitada durante 2 horas. El producto de reacción recristal i zó , y fue filtrado y lavado con alcohol ísopropílico. El producto de reacción fue secado bajo vacío a 80°C para producir 86.7 kg (95%) de la carbolina metil éster del ácido cis-1- (1 , 3 -benzodioxol -5-il) -2,3,4, 9 - et rahidro- 1H-pirido [3 , 4-b] indol-3 - carboxí1 ico . ¾ R N (400 MHz DMSO) á: 10.86 (1H, s) , 7.54 (1H, d, J=7.4), 7.27 (1H, d, J=8.0), 7.11-6.99 (2H, m) , 6.81-6.75 (2H, m) , 6.63 (1H, s) , 6.45 (1H, d, J=8.2), 5.97 (2H, d, J=5.8), 5.19 (1H, d, J=6.6), 4.83 (1H, d, J=14) , 4.43 (1H, d, J=14), 3.45 (1H, d, J=16) , 3.10-3.03 (4H, m) . Los solventes alternativos para el Paso 3 incluyen alcoholes de bajo peso molecular, como alcohol ísopropílico y alcohol n-propílico; acetona; y cloruro de metileno .

Paso 4 miento del 95%) (Compuesto I) La cloroacetil carbol ina (86.0 kg, 201 mol) fue agregada a THF (430 L) , y la mezcla resultante fue calentada de 30°C a 55°C bajo una atmósfera de N2 y agitada. La solución resultante fue filtrada entonces a una temperatura de 45°C a 50°C para remover las partículas no disueltas. Entonces se agregó metilamina (78.2 kg, 1000 mol) a la solución a una temperatura de 5°C a 25°C. La mezcla resultante fue agitada a una temperatura de 30°C a 55°C, durante aproximadamente 1 hora, o hasta que el análisis por CLAP indicó una 23 reacción completa, es decir, que permaneció menos de 1% de fluoroacetil carbol ina restante. La mezcla fue enfriada de 0°C a 30°C y entonces se agregaron alcohol isopropílico (344 L) y agua (175 L) , seguidos por ácido clorhídrico 12M (67 L) para neutralizar el exceso de metilamina, es decir, a un pH de 2 a 9.4. Tras la remoción esencialmente completa del THF por destilación, la solución fue tratada con alcohol isopropílico (260 L) y agua (75 L) y enfriada de -5°C a 30°C, seguido por agitación durante 2 horas para cristalizar el producto.

El producto fue filtrado y lavado con alcohol isopropílico acuoso al 50% frío (de 0°C a 5°C) . El solvente del lavado fue filtrado de -5°C a 30°C, y el producto fue secado bajo vacío a 80 °C o menos (por ejemplo, de 70°C a 80°C) para producir 75 kg (94.6%) del Compuesto (I) . Para incrementar la pureza, el Compuesto (I) puede ser recristal izado opcionalmente de ácido acético . Se preparó un estándar de referencia de la misma manera, por purificación adicional por recristalización doble de ácido acético glacial (HOAc) . El Compuesto (I) fue disuelto en 13 volúmenes de HOAc a 80 °C, y la solución fue concentrada hasta un tercio del volumen original y entonces enfriada a temperatura ambiente. El producto fue filtrado, lavado con TBE, y secado al vacío a 80°C. 1H N (400 MHz, DMSO) ó: 11.0 (1H, s), 7.52 (1H, d, J=7.3 Hz) , 7.28 (1H, d, 7.9 Hz), 7.28 (1H, d. J=7.9 Hz) , 7.06-6.98 (2H, m) , 6.85 (1H, s) , 6.76 (2H, s), 6.11 (1H, s) , 5.91 (2H, s) , 4.40-4.35 (1H, dd, J=4.27, 11.6 Hz) , 4.17 (1H, d, J=17.1 Hz), 3.93 (1H, d; J=17.1). 3.54-3.47 (1H, dd, J=4.6, 11.3 Hz) , 3.32 (1H, s), 3.00-2.91 (4H, m) . Detalles de CLA : Columna: Zorbax SB-Fenilo, i.d. de 4.6 mm x 25 mm; partículas de 2.5 ím; Fase Móvil: acetonitrilo , TFA al 0.1% en agua; Velocidad de flujo = 1.0 mL/min; Longitud de onda del detector = 285 nm; Volumen de inyección = 20 µ?,; Temperatura de la columna = ambiente; y Tiempo de retención = 9.0 min. Obviamente, pueden efectuarse muchas modificaciones y variaciones de la invención como se expuso anteriormente sin aparatarse del espíritu y alcance de la misma, y por lo tanto, únicamente esas limitaciones serán impuestas de acuerdo a lo indicado por las reivindicaciones anexas.

Claims (23)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Un método para preparar un diastereómero deseado de una tetrahidro-/?- carbol ina que tiene la formula caracterizado porque comprende los pasos de: (a) proporcionar un triptófano esterificado usando un alcohol que tiene una fórmula 2OH; y (b) hacer reaccionar el éster de triptófano del paso (a) con un aldehido que tiene una fórmula R1CH0 para proporciona el diastereómero deseado y el diastereómero no deseado, donde la reacción es efectuada en un solvente en el cual el diastereómero deseado es insoluble y el diastereómero no deseado es soluble .
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el diastereómero deseado es insoluble en el solvente del paso (b) a la temperatura de reflujo o menor, y el diastereómero indeseable es soluble en el solvente del paso (b) a la temperatura de reflujo o menor.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el alcohol R¾H es seleccionado del grupo que consiste de metanol , etanol, alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, alcohol n-butílico, alcohol sec-butílico, alcohol t-butílico y mezclas de los mismos.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el alcohol R2OH comprende metanol .
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aldehido es un aldehido alif tico.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aldehido es un arilaldehído .
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aldehido R1CHO es piperonal .
8. 8. El mérodo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el diaestereomero deseado es el diaestereomero cis.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el triptófano es D- triptófano .
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el diaestereómero deseado es el diaestereómero trans .
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente en el paso (b) es seleccionado del grupo que consiste de un alcohol, un solvente aromático, un nitrilo, un éster, un éter, un hidrocarburo alifático, un ácido orgánico, mezclas de los mismos y soluciones acuosas de los mismos.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente en el paso (b) es seleccionado del grupo que consiste de alcohol isopropílico, n-propanol, n-butanol, tolueno, xileno, benceno, acetonitrilo, propionitrilo , ácido acético, acetato de etilo, tetrahidrofurano , metil t-butil éter, dioxano, mezclas de los mismos, y soluciones acuosas de los mismos.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el diaestereómero deseado es el diaestereómero cis y el solvente del paso (b) es un alcohol .
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el alcohol es seleccionado del grupo que consiste de alcohol isopropílico, alcohol n-propílico, n-butanol y alcohol sec-butí lico .
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el alcohol es alcohol isopropílico .
16. 16. Un método para preparar un compuesto que tiene la fórmula caracterizado porque comprende los pasos de: (a) proporcionar un diaestereómero deseado de una tetrahidro-fi-carbolina por el método de conformidad con la reivindicación 1; (b) hacer reaccionar la tetrahidro-p-carbolina con cloruro de cloroacetilo para proporcionar una tetrahidro- -carbolina sustituida en ; y (c) hacer reaccionar la tetrahidro-fí-carbonila sustituida en N con una amina que tiene una estructura R3NH2, donde R3 es alquilo de Ci-6 o hidro.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque la amina es seleccionada del grupo que consiste de amonia, metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina , butil amina y sec-butil amina.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque la amina es met ilamina .
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto tiene una estructura
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque RJ es metilo.
21. 21. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el compuesto es purificado por recristalización de ácido acético glacial.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el paso (c) es efectuado ' en tetrahidrofurano , y donde el tetrahidrofurano es removido y reemplazado con un alcohol de aislamiento y purificación del compuesto.
23. 23. Un método para preparar un compuesto que tiene la fórmula estructural caracterizado porque comprende los pasos de: (a) esterificar D-triptófano en metanol y cloruro de tionilo para proporcionar clorhidrato de metil éster de D-triptófano; (b) hacer reaccionar el clorhidrato de metil éster de metil D-triptófano con piperonal en alcohol isopropílico a reflujo para proporcionar el metil éster del ácido cis- 1- ( 1 , 3 -benzodioxol - 5 - il ) - 2 , 3 , 4 , 9 -tetrahidro- IH-pirido [3 , 4 -b] indol - 3 - carboxí 1 ico ; (c) hacer reaccionar el producto del paso (b) con cloruro de cloroacetilo y trietilamina para proporcionar el metil éster del ácido cis-l- (1, 3-benzodioxo-5-il) -2,3,4, 9 - tetrahidro- IH-pirido [2,4-b] indol -3 -carboxí 1 ico; y (d) hacer reaccionar el producto del paso (c) con metilamina para proporcionar el compuesto.