CN1671706A - 改进的皮克特－施彭格勒反应和由该反应制备得到的产物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了利用改进的皮克特－施彭格勒(Pictet－spengler)反应将第二个立体异构源中心引入到具有两个立体异构源中心的四氢－β－咔啉中的方法。该方法可以在短的反应时间内高纯度高产率地制备出所需要的顺式－或反式－异构体。

Description

改进的皮克特-施彭格 勒反应和由该反应制备得到的产物
发明领域
本发明涉及一种将第二个立体中心引入到化合物中的改进的皮克特-施彭格勒(Pictet-spengler)反应。更具体地，本发明涉及一种改进的皮克特-施彭格勒反应，其可以高产率高纯度地制备一种具有两个立体中心的多环化合物所需要的顺式-或反式-非对映异构体。
发明背景
显示生物活性的化合物一般含有至少一个不对称碳原子，即至少一个手性中心。这种化合物中的一个特定立体异构体通常显示出良好的生物活性，而另一个立体异构体显示没有或有很小的生物活性。因此，研究者一方面努力合成具有生物活性的立体异构体，另一方面减少或消除合成非活性或活性较小的立体异构体。
立体化学纯度在药用领域很重要，在该领域，许多最常开处方的药物都显示出手性。例如，已知β-类肾上腺素阻断剂普萘洛尔的L-对映体比它的D-对映体有效100倍。另外，光学纯度在药用领域重要还因为某些立体异构体不是产生有益影响或惰性的影响，而是产生有害影响。例如，当为了控制怀孕期间的晨吐而开药时，沙立度胺的D-对映体被认为是安全有效的镇静剂，而它相应的L-对映体则被认为是一种烈性的致畸物。
因此立体选择性合成使制备更有用的药物产品变为可能。例如，与给予个体含有大量非活性立体异构体的混合物不同，只给予个体活性立体异构体，可以减少给药的剂量。与含有立体异构体混合物的剂量相比，活性立体异构体的这一减小的剂量也减少了不利的副作用。另外，立体选择性合成更经济，可以简化或消除需要的立体异构体和不需要的立体异构体的分离步骤，而且反应物没有消耗在合成不需要的立体异构体上，减少了原料浪费和成本。
许多生物活性化合物含有两个不对称碳原子，即两个立体异构源中心，其中每个不对称碳原子都是组成环系的成员，而且每个不对称碳原子和一个氢原子及一个非氢取代基相连。因此不对称碳原子上的非氢取代基可以是顺式或反式构型。合成上述生物活性的化合物中遇见的特别困难的问题是高产率高纯度地合成出特定的立体异构体，即需要的非对映异构体，其中不对称碳原子上的非氢取代基是顺式构型还是反式构型取决于哪个非对映异构体具有更高的生物活性。
提供上述化合物的一种合成路线是必要的，该路线可以提供具有正确立体化学的各个立体异构源中心，从而产生需要的非对映异构体。该合成路线还以尽可能少的步骤和最少的非对映异构体的分离纯化操作，高产率地提供需要的非对映异构体。
例如，在此作为参考的美国专利US5859006公开了合成具有结构(I)的(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲基二氧化苯基)-吡嗪并-[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮：
化合物(I)有两个不对称碳原子，每个用星号表示，其中不对称碳原子上的非氢取代基是顺式构型。化合物(I)可以用美国专利US5859006中公开的两条合成路线制备。化合物(I)是一种有效的选择性磷酸二酯酶PDE5的抑制剂，具有许多治疗作用，例如治疗男性勃起机能障碍。
第一条合成路线(A)以D-色氨酸为原料，步骤比较少，但需要的立体异构体(即化合物II)的产率很低，而且需要与反式-立体异构体(化合物IIa)分离的步骤。路线(A)还使用高腐蚀性的三氟乙酸(即TFA或CF3CO2H)。路线(A)的关键步骤是典型的皮克特-施彭格勒反应，即用D-色氨酸甲酯和3，4-亚甲二氧基苯甲醛生成取代的四氢-β-咔啉化合物(II)和(IIa)。第二条路线(B)可以更高的产率提供需要的化合物I，但需要很多步反应步骤。每个合成路线中，合成化合物(I)的关键中间体都是化合物(II)。化合物(II)再通过两步简单的合成步骤就可合成出化合物(I)。
路线A
D-色氨酸甲酯                                           3，4-亚甲二氧基苯甲醛
     化合物(II)                                                  化合物(IIa)
顺式-异构体(收率42％)                                          反式-异构体(收率28％)
     (所需要的)                                                   (不需要的)
路线B
Figure A0381823800091
从化合物(II)到化合物(I)的路线
Figure A0381823800111
用合成路线(A)或(B)制备化合物(I)的总产率为大约25％到30％。
合成路线(B)需要多个合成步骤，因此认为其是不方便的。较短的合成路线(A)中，制备化合物(II)是合成化合物(I)的关键步骤。合成路线(A)中，制备化合物(II)利用了D-色氨酸甲酯和3，4-亚甲二氧基苯甲醛之间的皮克特-施彭格勒成环反应，4℃下在二氯甲烷(CH2Cl2)和二倍当量的三氟乙酸中进行五天该反应，得到两种非对映异构体的混合物，即以大概60/40比率混合的所需要的四氢-β-咔啉化合物顺式异构体(II)((1R，3R))和不需要的四氢-β-咔啉化合物反式异构体(IIa)((1S，3R))。通过分级结晶从混合物中得到纯的顺式异构体(即化合物(II))，产率是42％(ee＞99％(手性HPLC))。
皮克特-施彭格勒反应是一种提供出现在化合物(I)中的四氢-β-咔啉环体系的直接方法。通常皮克特-施彭格勒反应使用色氨酸酯和醛生成如下所示的顺式-1，3-和反式-1，3-四氢-β-咔啉的混合物。R2通常是C1-4烷基，R1可以是脂肪族或芳香族，例如参见结合在此作为参考的美国专利US5859006和US5981527。
Figure A0381823800121
顺式-1，3-四氢-β-咔啉                    反式-1，3-四氢-β-咔啉
在本领域提供一种显著提高反应的非对应异构选择性的改进的皮克特-施彭格勒成环反应将是一个重要的进展。在本领域改进路线(A)尤其是一种进步，它利用商业上可获得的D-色氨酸甲酯与3，4-亚甲二氧基苯甲醛或其他脂肪醛或芳香醛之间的皮克特-施彭格勒反应，用简单直接的方法制备对映纯的化合物(II)或类似的四氢-β-咔啉，它还克服了典型皮克特-施彭格勒反应的缺点，如使用TFA，反应时间长和产物分离困难。
发明概述
本发明涉及一种制备所需要的非对映异构体的方法，即制备具有两个不对称环碳原子的多环化合物的顺式或反式异构体的方法。更具体而言，本发明涉及一种利用改进的皮克特-施彭格勒反应，制备具有两个不对称碳原子的四氢-β-咔啉化合物的所需要的非对映异构体的方法。
以前的研究者试图通过进行皮克特-施彭格勒成环反应制备具有两个不对称环碳原子的多环体系所需要的非对映异构体。这些努力一般获得的成功有限，因为该反应在腐蚀性介质中进行，导致产生对反应产率产生不利影响的非对映异构体混合物，而且完成反应需要几天时间。本发明的方法以高产率提供所需要的非对映异构体，反应时间短还避免使用TFA。
更具体地，本发明涉及一种利用改进的皮克特-施彭格勒成环反应制备具有两个不对称碳原子的四氢-β-咔啉化合物所需要的非对映异构体的方法，其中该反应在一种只能溶解一种非对映异构体的溶剂中进行。在优选实施方案中，需要的非对映异构体不溶于溶剂，而不需要的非对映异构体可溶于溶剂。
本发明的另一方面是使不需要的非对映异构体在溶液中平衡，使额外的需要的非对映异构体从溶液中沉淀，通过消耗不需要的非对映异构体来提高所需要的非对映异构体的产率。
本发明这些和其他方面以及新的特点将通过以下对优选实施方案的详细描述变得显而易见。
优选实施例的详细描述
本发明涉及一种制备具有两个作为环系成员的不对称碳原子的多环化合物所需要的非对映异构体的方法。该方法利用改进的皮克特-施彭格勒反应，在短的反应时间内以高产率、高纯度提供所需要的四氢-β-咔啉化合物的非对映异构体。改进的皮克特-施彭格勒反应还避免了在反应中使用TFA。
尽管这里特别讨论合成化合物(I)和(II)，但本发明的发明并不只限于这些化合物。本发明的方法还可通过适当选择在本发明改进的皮克特-施彭格勒成环反应中使用的起始原料色氨酸酯，如D-或L-构型，和起始原料醛以及反应溶剂，合成其他四氢-β-咔啉化合物的所需要的非对映异构体。
一般地，皮克特-施彭格勒反应经过中性条件下生成亚胺，再在低温(4℃)下，在二氯甲烷(CH2Cl2)中用三氟乙酸(TFA)引起成环反应。除了用亚胺作为起始原料，常常利用在色氨酸的氨基(-NH2)基团上的N-取代来制备顺式-非对映异构体。美国专利US5859006中公开的皮克特-施彭格勒反应就采用了上述条件。如上所述，标准的皮克特-施彭格勒反应有如下缺点：反应周期长，需要的顺式-非对映异构体的产率低和使用了腐蚀性的TFA。
本发明克服了和典型的皮克特-施彭格勒反应有关的问题，如提高了需要的非对映异构体的产率和纯度，和使用了更容易的合成路线。具体地说，本发明涉及一种简化的用来生成第二个环立体异构源中心的皮克特-施彭格勒反应，该反应在不溶解需要的非对映异构体而溶解不需要的非对映异构体的溶剂中进行，从而以高产率高纯度制备出需要的顺式-或反式-非对映异构体。本发明改进的皮克特-施彭格勒反应也可使用N-未取代的起始原料，如盐酸盐形式的色氨酸，避免使用TFA。在反应中避免使用TFA有相当大的好处，包括改善了色氨酸甲酯盐酸盐的分离/鉴别，克服了TFA腐蚀性的特性。
本领域的技术人员能够很好地选择在本发明改进的皮克特-施彭格勒反应中使用的适宜的溶剂。例如，利用皮克特-施彭格勒成环反应制备化合物(II)时，发现异丙醇可以溶解不需要的反式-非对映异构体，需要的顺式-非对映异构体则从反应混合物中沉淀出来。另外，溶解的反式-非对映异构体和需要的顺式-非对映异构体处在动态平衡中。相应地，当顺式-非对映异构体在溶液中形成并立刻沉淀时，相对于剩余的反式-非对映异构体化合物(IIa)，它的浓度就会降低，因而造成浓度差，要形成额外的顺式-非对映异构体来促成平衡。反应的这一持续的推动提高了需要的顺式-非对映异构体的产率和纯度。
本发明特别利用改进的皮克特-施彭格勒成环反应形成具有两个立体中心的四氢-β-咔啉环体系。反应在溶剂中进行，其中需要的非对映异构体在回流温度或低于回流温度时可溶于该溶剂，不需要的非对映异构体在回流温度或低于回流温度时不溶于该溶剂。溶解度的差异可以快速简单地将需要的非对映异构体和不需要的非对映异构体分离。而且，溶液中动态顺式-反式平衡使起始原料更完全地转化为需要的非对映异构体，使所需要的非对映异构体和不需要的非对映异构体更完全地分离。相应地，本发明的另一个优点是由于更有效的利用反应物而减少了成本。
如上所指出的，选择具有必需的溶解性质的反应溶剂是在本领域技术人员的能力范围之内。这种选择只需要确定每种非对映异构体在特定溶剂中的溶解度，和选择符合上述的两种非对映异构体可溶性/不可溶性参数的溶剂。
下面是本发明非限制性的实施例，说明了利用改进的皮克特-施彭格勒反应(步骤2)合成化合物(II)，和随后从化合物(II)合成化合物(I)(步骤3和4)。
步骤1
Figure A0381823800151
步骤2
步骤3
化合物(II)
步骤4
                        化合物(I)
通常，利用本发明的方法合成化合物(I)包括一个四步合成路线。第一步是在回流下用亚硫酰氯在甲醇(MeOH)中进行酯化。产物结晶并过滤分离。第二步包括本发明新的和简化改变的皮克特-施彭格勒反应，其中D-色氨酸甲酯盐酸盐和3，4-亚甲二氧基苯甲醛在异丙醇(i-PrOH)中混合，加热回流生成非对映异构体加合物的混合物。因为需要的顺式-非对映异构体(化合物(II))在回流温度或低于回流温度时基本上不溶于异丙醇，顺式-非对映异构体从溶液中结晶，保持溶液中的动态顺式-反式平衡。随着顺式-非对映异构体从异丙醇中沉淀出来，平衡朝顺式-非对映异构体方向移动，直到顺式-非对映异构体的浓度足够低能保留在溶液中为止。结晶过滤，分离出的所需要的非对映异构体的产率大于90％。
第三步包括在四氢呋喃(THF)水溶液中酰化化合物(II)中的氨基(NH2)部分，接着结晶和过滤。用甲基氨(MeNH2)闭环完成成环步骤。交换溶剂后，产物从异丙醇水溶液或其他适宜的溶剂中结晶，再过滤以大约77％的总产率得到化合物(I)。
通常，本发明的改进的皮克特-施彭格勒反应可以没有限制地用来制备所需要的基于四氢-β-咔啉的化合物的非对映异构体。例如，本发明改进的皮克特-施彭格勒反应可以用来合成在美国专利US5859006；US5981527；US6001847，WO02/28859，WO02/28865，WO02/10166，WO02/36593，WO01/943445，WO02/00658，WO02/00657，WO02/38563，WO01/94347，WO02/94345，WO02/00656，PCT/US01/49393，PCT/US02/13719，PCT/US02/00017，PCT/US02/10367，PCT/US02/13703，PCT/US02/11791和PCT/US02/13897中公开的几类化合物所需要的非对映异构体，和其他取代的四氢-β-咔啉，上述文献结合在这里作为参考。
除了制备类似化合物(I)的四氢-β-咔啉二酮基-哌嗪，本发明的方法还可通过例如化合物(II)的化合物和具有结构式R4NCO的异氰酸酯反应，其中R4是脂肪族或芳香族，制备具有所需要的立体化学结构的四氢-β-咔啉乙内酰脲(III)。参见结合在这里作为参考的美国专利US6001847。
下面提供了利用本发明的方法制备化合物(I)详细的示范性过程。
                           步骤1
将D-色氨酸(50.0Kg，245mol)悬浮在MeOH(270L)中，然后在环境温度和氮(N2)气氛下将其加到配制好的SOCl2(67.0Kg，563mol)的MeOH(250L)溶液中。得到的溶液在回流下搅拌1到2个小时，然后将MeOH从反应混合物中蒸馏到原来体积的大概50％。加入甲基叔丁基醚(MTBE)(350L)，溶液冷却到0℃到5℃，连续搅拌1个小时。将产物过滤，用冷的MTBE(150L)清洗，再在60℃下真空干燥，得到57.6Kg(92.4％)的D-色氨酸甲酯盐酸盐。1H NMR(400MHz DMSO)δ：11.15(1H，s)，8.70(2H，exch.)，7.50(1H，d，J＝8.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.2Hz)，7.24(1H，s)，7.08-7.05(1H，m)，7.00-6.97(1H，m)，4.18-4.16(1H，m)，3.61(3H，s)，3.36-3.25(2H，m)。HPLC数据：柱：SB-Phenyl 4.6×250mm；洗脱剂：恒溶剂80％(H2O+0.1％TFA)/20％ACN(乙腈)；温度：40℃；流速＝1mL/min；UV检测＝285nm；进样体积＝20μL；稀释剂＝1∶1的ACN/H2O；保留时间＝10.0min。
                          步骤2
Figure A0381823800191
                       (化合物II)
将D-色氨酸甲酯盐酸盐(50.0Kg，196mol)悬浮在异丙醇(500L)中，在环境温度和氮气氛下用3，4-亚四二氧基苯甲醛(32.4Kg，216mol)处理。将混合物在70℃到回流温度(82℃)之间搅拌16到18个小时。此时，反应混合物中含有小于3％的化合物IIa。将反应混合物冷却到0℃，过滤，用冷的异丙醇(150L)清洗。产物在低于60℃下真空干燥，得到69.8Kg(92％)的顺式-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(化合物II))。1H NMR(400MHz DMSO)δ：10.81(1H，s)，10.67(1H，exch.)，10.21(1H，exch.)，7.52(1H，d，J＝8.0Hz)，7.27(1H，d，J＝8.0Hz)，7.11(1H，m)，7.05-6.95(4H，m)，6.08(2H，s)，5.85(1H，m)，4.71(1H，m)，3.82(3H，s)，3.39-3.23(2H，m)。HPLC数据：柱：SB-Phenyl4.6×250mm；ACN/(H2O+0.1％TFA)梯度；温度：40℃；流速＝1mL/min；UV检测＝285nm；进样体积＝20μL；稀释剂＝1∶1的ACN/H2O；试样浓度：约0.1mg/mL；保留时间＝6.0min。
在利用本发明的方法制备化合物(II)的优选方法中，在加热前向反应混合物中加入少量的化合物(II)晶种，即以D-色氨酸甲酯盐酸盐的重量为标准，其量大概为0.05％到1％，优选约0.05％到0.25％。此晶种量引发反应混合物中顺式-咔啉化合物(II)的结晶。
异丙醇用作溶剂时，优选该醇是无水的，例如含有重量百分含量为0.1％或更少的水，因为明显量的水会对反应速率产生不利的影响。特别优选异丙醇基本上不含有丙酮，即含有重量百分含量为0.3％或更少的丙酮，以避免生成不需要的副产物。
采用较高沸点的溶剂(如正丙醇、甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈或乙酸)时可以缩短反应时间，而具有相近的产物产率和纯度。
利用本发明的皮克特-施彭格勒反应(步骤2)制备化合物(II)时，可以采用的其他溶剂还包括，但不限于，芳香族试剂(如甲苯、苯或二甲苯)，腈类(如乙腈或丙腈)，酯(如乙酸乙酯)，醇(如丙醇或丁醇)，醚(如THF、MTBE或二氧杂环己烷)，脂肪烃(如己烷、庚烷)，有机酸(如乙酸)，其混合物和其水溶液。
                            步骤3
Figure A0381823800201
化合物(II)
Figure A0381823800211
将取代的四氢-β-咔啉盐酸盐(II)(83.7Kg，216mol)悬浮在THF(335L)和去离子水(84L)中，在0℃到20℃和氮气氛下用三乙胺(Et3N)(57.0Kg，560mol)处理。保持温度在0℃到10℃，以一定的速度加入在无水THF(0.6体积)中的氯代乙酰氯(ClCH2C(O)Cl)(34.2Kg，300mol)，然后搅拌反应混合物两个小时。用HPLC监控反应，化合物(II)的重量含量为4％或更少。环化反应完成后，将反应混合物在-30℃到50℃下真空蒸馏，将体积减少到大概30％。然后加入水(84L)和异丙醇(335L)，反应混合物在30℃到50℃下再次减压蒸馏，减少大概20％的体积。然后反应混合物冷却到20℃到25℃，再搅拌2个小时。反应产物结晶、过滤和用异丙醇清洗。反应产物在80℃下真空干燥，得到86.7Kg(95％)的氯乙酰基咔啉顺式-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。1H NMR(400MHzDMSO)δ：10.86(1H，s)，7.54(1H，d，J＝7.4)，7.27(1H，d，J＝8.0)，7.11-6.99(2H，m)，6.81-6.75(2H，m)，6.63(1H，s)，6.45(1H，d，J＝8.2)，5.97(2H，d，J＝5.8)，5.19(1H，d，J＝6.6)，4.83(1H，d，J＝14)，4.43(1H，d，J＝14)，3.45(1H，d，J＝16)，3.10-3.03(4H，m)。
可用于步骤3的其他溶剂包括低分子量的醇，如异丙醇或正丙醇；丙酮和二氯甲烷。
                          步骤4
                        化合物(I)
将氯乙酰基咔啉(86.0Kg，201mol)加到THF(430L)中，得到的混合物在氮气氛下加热到30℃到55℃，搅拌。得到的溶液在45℃到50℃下过滤，去除不溶解的颗粒。在5℃到25℃下将甲胺(78.2Kg，1000mol)加入溶液中。得到的混合物在30℃到55℃下搅拌约1个小时，或直到用HPLC分析显示反应已经完全，即剩余的氯乙酰基咔啉少于1％。将混合物冷却到0℃到30℃，再加入异丙醇(344L)和水(175L)，然后加入12M的盐酸(67L)中和过量的甲胺，即达到pH为2到9.4。在通过蒸馏基本完全去除THF后，溶液用异丙醇(260L)和水(75L)处理，冷却到-5℃到30℃，搅拌两个小时使产物结晶。产物过滤，用冷的(0℃到5℃)50％的异丙醇水溶液清洗。清洗的溶剂在-5℃到30℃过滤，产物在80℃或低于80℃(如70℃到80℃)下真空干燥，得到75Kg(94.6％)的化合物(I)。为了提高纯度，化合物(I)任选用乙酸重结晶。
参考的标准物质用同样的方式制备，只增加了用冰乙酸(HOAc)两次重结晶进行纯化。在80℃下将化合物(I)溶解在13倍体积的HOAc中，将溶液浓缩到原来体积的三分之一，然后冷却到环境温度。将产物过滤，用MTBE清洗，在80℃下真空干燥。1H NMR(400MHz DMSO)δ：11.0(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7.3Hz)，7.28(1H，d，7.9Hz)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.06-6.98(2H，m)，6.85(1H，s)，6.76(2H，s)，6.11(1H，s)，5.91(2H，s)，4.40-4.35(1H，dd，J＝4.27，11.6Hz)，4.17(1H，d，J＝17.1Hz)，3.93(1H，d，J＝17.1)，3.54-3.47(1H，dd，J＝4.6，11.3Hz)，3.32(1H，s)，3.00-2.91(4H，m)。HPLC数据：柱：Zorbax SB-Phenyl 4.6mm i.d.×25mm；2.5μm微粒；流动相：乙腈，0.1％TFA水溶液；流速＝1.0mL/min；检测的波长＝285nm；进样体积＝20μL；柱温＝环境温度；和保留时间＝9.0min。
很明显，在不脱离本发明的精神和范围内，可以对如上阐明的本发明作出许多变化和改变，因此只有如后面所附的权利要求书所显示的内容可对保护范围进行限制。

Claims (23)

1.一种制备具有下式结构的所需要的四氢-β-咔啉非对映异构体的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)用结构式为R2OH的醇酯化色氨酸，和
(b)将步骤(a)中得到的色氨酸酯和结构式为R1CHO的醛反应，生成所需要的非对映异构体和不需要的非对映异构体，其中反应是在溶剂中进行的，该溶剂不溶解所需要的非对映异构体而溶解不需要的非对映异构体。
2.根据权利要求1的方法，其中所需要的非对映异构体在回流温度或低于回流温度时不溶于步骤(b)的溶剂，而不需要的非对映异构体在回流温度或低于回流温度时溶于步骤(b)的溶剂。
3.根据权利要求1的方法，其中醇R2OH选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇和其混合物。
4.根据权利要求1的方法，其中醇R2OH包括甲醇。
5.根据权利要求1的方法，其中醛是脂肪醛。
6.根据权利要求1的方法，其中醛是芳基醛。
7.根据权利要求1的方法，其中醛R1CHO是3，4-亚甲二氧基苯甲醛。
8.根据权利要求1的方法，其中所需要的非对映异构体是顺式-非对映异构体。
9.根据权利要求1的方法，其中色氨酸是D-色氨酸。
10.根据权利要求1的方法，其中需要的非对映异构体是反式-非对映异构体。
11.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)的溶剂选自醇、芳香族溶剂、腈、酯、醚、脂肪烃、有机酸、其混合物和其水溶液。
12.根据权利要求1的方法，其中步骤(b)的溶剂选自异丙醇、正丙醇、正丁醇、甲苯、二甲苯、苯、乙睛、丙腈、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧杂环己烷、其混合物和其水溶液。
13.根据权利要求1的方法，其中需要的非对映异构体是顺式-非对映异构体，步骤(b)的溶剂是醇。
14.根据权利要求13的方法，其中醇选自异丙醇、正丙醇、正丁醇和仲丁醇。
15.根据权利要求13的方法，其中醇是异丙醇。
16.一种制备具有以下结构式的化合物的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)用权利要求1的方法制备四氢-β-咔啉的所需要的非对映异构体；
(b)四氢-β-咔啉和氯代乙酰氯反应制备N-取代的四氢-β-咔啉；和
(c)N-取代的四氢-β-咔啉和结构为R3NH2的胺反应，其中R3是C1-6烷基或氢基。
17.根据权利要求16的方法，其中胺选自氨、甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、丁胺和仲丁胺。
18.根据权利要求15的方法，其中胺是甲胺。
19.根据权利要求16的方法，其中化合物具有以下结构：
Figure A038182380004C1
20.根据权利要求19的方法，其中R3是甲基。
21.根据权利要求19的方法，其中化合物用冰乙酸重结晶纯化。
22.根据权利要求23的方法，其中步骤(c)在四氢呋喃中进行，除去四氢呋喃，用醇代替，用来分离和纯化化合物。
23.一种制备具有以下结构式的化合物的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)在甲醇和亚硫酰氯中酯化D-色氨酸，制备D-色氨酸甲酯盐酸盐；
(b)D-色氨酸甲酯盐酸盐和3，4-亚甲二氧基苯甲醛在回流的异丙醇中反应，制备顺式-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；
(c)步骤(b)的产物和氯代乙酰氯和三乙胺反应制备顺式-1-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯；和
(d)步骤(c)的产物和甲胺反应制备该化合物。
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