CN1310707A - 新颖2,3,3a,4,9,9a－六氢－8－羟基－1h－苯并[f]吲哚,其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是有关取代的2,3,3a,4,9,9a－六氢－8－羟基－1H－苯并[F]吲哚,其制备方法及其作为药物组合物的用途。本发明的吲哚衍生物相当于式1。

Description

新颖2,3,3A,4,9,9A-六氢-8-羟基-1H-苯并[F]吲哚， 其制备方法及其作为药物的用途
本发明是有关新颖取代的2,3,3a,4,9,9a-六氢-8-羟基-1H-苯并[F]吲哚衍生物，其制备的方法及其作为药物组合物的用途。本发明的吲哚衍生物相当于式1：其中
X表示单键、-O-、C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-NH-；
R1表示氢、甲基、乙基或苯基；
R2表示氢或甲基；
R3表示氢、F、Cl、Br、羟基或甲氧基；
R4表示氢、甲基或乙基；
R5表示氢、甲基或乙基；
R6表示氢、甲基或乙基；
R7表示叔丁基、环己基、
n表示整数0或1；
Y表示N或CH；
Z表示O、NH或S；
R8表示氢、甲基、F、Cl、Br或甲氧基；
R9表示氢、甲基、F、Cl、Br或甲氧基。
本发明是有关各个立体异构体，其混合物及其与无机或有机酸，如HCl或HBr的相应的生理上合适的酸加成盐。
也申请保护对映体纯的化合物以及外消旋物。反式衍生物是优选的。
所述化合物为新颖的。1-(C1-8)烷基、(C1-8)烯基-及(C1-8)炔基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[F]吲哚由现有技术中是已知的[WO-91/00856,C.-H.Lin等人，J.Med.Chem.1993,36,1069-1083]。这些化合物的特征在于作为D2和5-HT1A激动剂并已知用于治疗许多精神病以及代谢失调症。相对地，在本申请的芳烷基-、芳氧基烷基-、烷氧基-、环烷基烷基-及叔丁基烷基化合物在现有技术中至今尚未提及。生物性质
从现有技术中已知，因低血糖症、缺氧症、少氧症、外伤和局部缺血而发生的细胞伤害和功能丧失部分地是基于增加的突触活性。一系列的实验已表明，这类低血糖症和缺氧症导致感染细胞的大量去极化作用。这种去极化的结果，也使在细胞内钙的病原增加，并在神经元组织中另外有刺激性氨基酸的释放增加。电压依赖的钠管道在此连锁反应中具有关键作用。因此，通过将其阻断，有可能地防止细胞的去极化作用，因而降低通过电压依赖钙管道，并在神经元组织中另外通过NMDA-受体管道的钙流入量。再者，钠离子的降低流入细胞中防止了钙/钠交换器相互操作及输送钙进入细胞中。钠离子的降低流入细胞中也防止谷氨酸输送者的相互操作并释出谷氨酸[C.P.Taylor和B.S.Meldrum,Trends Pharmacol.Sci.,16,309-316(1995)；J.Urenjak和T.P.Obrenovitch Am.Soc.Pharmacol.Rev.48,21-67(1996)]。
所申请的化合物是电压依赖的钠管道的阻断剂。它是一种对树蛙毒素(BTX)具高亲和力(Ki＜1000nM浓度)的化合物，并从钠管道的结合部位上将其竞争性或非竞争性地置换。这种物质在阻断钠管道中呈现“用途依赖性”，即：为使该物质结合到钠管道，钠管道必须先经活化。钠管道的最大阻断仅在重复刺激钠管道后达到。结果，该物质优选与经重复活化的钠管道结合。因此，该物质能优选作用在病理上过度刺激的身体部位上。
一种检测钠管道阻断作用的合适试验系统是BTX-结合至钠管道上[S.W.Postma和W.A.Catterall,Mol.Phamacol 25.219-227(1984)]以及膜片钳实验，它表明根据本发明的化合物是以“用途依赖性”方式电刺激钠管道及阻断方式[W.A.Catterall,Trends Phamacol.Sci.,8,57-65(1987)]。
再者，根据本发明的化合物，通过阻断因藜芦定诱生的谷氨酸释放已表明具有神经保护作用[S.Villauneva,P.Frenz,Y.Dragnic,F.Orrego，脑研究。461,377-380(1988)]。藜芦定是一种永久打开钠管道的毒素。结果，增加钠离子流入细胞中。藉助于上述连锁反应，在神经元组织中这种钠的流入导致增加谷氨酸的释放。本发明化合物拮抗这种谷氨酸的释放。
根据本发明的物质通过其对抗小鼠中因最大电击所引发的惊厥的保护作用而表示它具有抗惊厥性质[M.A.Rogawski和R.J.Porter,Pharmacol.Rev.42,223-286(1990)]，而神经保护性质在大鼠-MCAO-模式中的保护性作用而展现[U.Pschorn和A.J.Carter，中风脑血管疾病期刊6,93-99(1996)]。
也已描述，钠管道阻断剂可用以治疗循环性精神病(躁狂抑郁症)[J.R.Calabrese,C.Bowden,M.J.Woyshville；在：精神药理学：第4代进展(编者：D.E.Bloom和D.J.Kupfer)1099-1111。纽约：拉文出版社]。
因此，已表明，式1的1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-甲基-3-苯并吖辛因-10-醇可用以治疗基于由过度刺激所引起的功能性障碍原因的疾病。这些疾病包括如心律不齐、痉挛、心和脑的局部缺血及多种器官的神经退化疾病；这些包括，例如癫痫、低血糖症、低氧症、缺氧症、脑创伤、脑水肿、中风、产期的窒息、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、循环性精神症、压力过低、心肌梗塞、心律障碍、心绞痛、不同型态和病原的疼痛，如具有激发疼痛受体及冲动传送至CNS的伤害感受器疼痛或神经病痛。但因周围或中枢神经系统伤害造成的疼痛(例如切断术后、下身麻痹、疱疹或在糖尿病的多发性神经病)、因功能性障碍所引起的疼痛，例如因不良的血管调节所引起的偏头痛、由不良物理姿势所引起的背痛-包括身心过程如在焦虑的交感神经活化、在感情压力下的肌肉紧张。与此有关的，特别地，可作为局部麻醉剂的用途。配制剂的实例
1．片剂
组成：
本发明的活性物质    20份重
硬脂酸              6份重
葡萄糖              474份重
组份以通常方式处理，以生成重500毫克的片剂。在需要时，活性物质的含量可予以增加或降低而葡萄糖量因此降低或增加。
2．栓剂
组成：
本发明的活性物质    100份重
粉末乳糖            45份重
可可脂              1555份重
组份以通常方式处理，以形成重1.7克的栓剂。注射用溶液
将本发明的活性物质以药物有效量加入，例如生理上可接受的起始溶液，如5％木糖醇或甘露糖醇，它是适于注射并由现有技术已知的，使用由
现有技术已知的方法。吸入用粉剂
微粉化粉末的活性物质(式1的化合物；粒度约0.5至7微米)以5毫克的量填充入硬明胶囊中，视情况加入微粉化乳糖。粉剂使用常用的吸入器吸入，例如在DE-A 3345722中的，在此以参考方式列入。制备方法
在合成中的关键化合物是正六氢-1H-苯并[f]吲哚2a，在此示出相对应的(-)-对映体形式，以及3a和3b。图1：
化合物2a由流程图2所述的方法获得。流程图2：
Figure A9980897000091
3a和3b可类似于WO-A-91/00856所述的方法合成。合成的方法说明于流程图3。流程图3：
Figure A9980897000101
N-取代基由关键化合物2a、3a和3b与酰化剂反应而导入的，获得中间化合物11，及其后将其还原或通过关键化合物2a或3a或3b与烷化剂直接烷化或与醛反应而获得12并其后将其还原。流程图4表示通过关键化合物(-)-2a的实例的这些方法。流程图4：
本发明的化合物然后可以在苯并吲哚部分结构中部位选择性地取代。实例是在流程图5中给定的化合物(-)-2b。流程图5：
各种其它的方法的具体方式由本说明书对技术人员来说是显然的，但是清楚地指出，这些实施例和有关的描述仅仅作为说明，而不作为对本发明的限制。
实施例：
实施例1：反式-1-甲酰基-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(5)
在88.0克(0.66mol)三氯化铝在420毫升无水二氯甲烷中的悬浮液中，在0-5℃下在2小时内滴加60.1克(0.22mol)N-甲酰基-2-(2′-甲氧基苯基)甲基-3,3-二甲基-4-亚甲基哌啶(4)在200毫升二氯甲烷中的溶液。混合液静置以在5℃下再反应3小时，然后倒入800毫升冰中。有机层分离掉并用250毫升二氯甲烷萃取水相2次。合并的有机相在MgSO4上干燥，及在真空中除去溶剂。残留物在硅胶(500克硅胶，溶剂：乙酸乙酯)上层析。得到36.0克(60％)反式-1-甲酰基-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(5)呈油状。
实施例2：反式-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(6)
将9.6克(35mmol)反式-1-甲酰基-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(5)溶于75毫升正丙醇并与25毫升浓盐酸和15毫升水混合。混合液回流12小时，醇在真空中除去及以800毫升水稀释。混合液以150毫升乙醇乙酯萃取一次(丢弃)，水相以氢氧化钠调成碱性，并以200毫升乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相在MgSO4上干燥，并将溶剂在真空中除去。得到8.6克(100％)反式-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(6)呈油状。
实施例3：(-)-1R-反式-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(6)-苹果酸盐((-)6MA)及(+)-1S-反-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-苹果酸盐((+)6MA)
将8.6克(35mmol)反式-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(6)溶于89毫升甲醇中并与8.5克(63mmol)L-(-)苹果酸在85毫升甲醇中的溶液合并。混合液在室温下搅拌1小时，沉淀的结晶经抽滤及从200毫升甲醇中重结晶。得到4.8克(35％)(-)-1R-反式-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-苹果酸盐((-)6MA)，熔点：214℃,[α]D 25=-42.5°(c=1，甲醇)。
母液由蒸发浓缩，以浓氨水调节成碱性并以200毫升乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相在MgSO4上干燥而溶剂在真空中除去。然后使用D-(+)-苹果酸分离出(+)-1S-反-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-苹果酸盐((+)-6MA)。产量：3.5克(25％)，熔点：214℃,[α]D 25=+46.1°(c=1，甲醇)。
实施例4：(-)-1R-反式-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)-2aBr)
4.8克(12.8mmol)(-)-1R-反式-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-苹果酸盐((-)-6MA)以浓氨水先转化成游离碱。然后加入8毫升水和25毫升62％氢溴酸并将混合液回流3小时。其后在真空中蒸发浓缩并将残留物从30毫升丙酮中重结晶。产量：3.9克(98％)，熔点：＞250℃,[α]D 25=-68.4°(c=1，甲醇)。
以下是类似于实施例4方法获得：(+)-1R-反式-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴盐((+)-2aBr)
使用19.3克(51mmol)(+)-1R-反式-8-甲氧基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-苹果酸盐((+)-6MA)。产量：14.4克(91％)，熔点：＞250℃,[α]D 25=+70.0°(c=1，甲醇)。
实施例5：反式-(±)-1-苄基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-2-酮(8a)及顺式-(±)-1-苄基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-2-酮(8b)
将3.6克(14.5mmol)(±)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-3-氧-2-萘基乙酸甲酯(7)和7.8克(73mmol)苄基胺溶于50毫升THF和50毫升甲醇中。混合液冷却至0℃，以冰乙酸酸化至pH4.5并搅拌30分。然后加入1.8克(29mmol)氰基氢硼化钠在常温下搅拌混合液3天。反应混合液以20％氢氧化钠溶液中止并在真空中除去有机溶剂。然后以150毫升二氯甲烷萃取3次，合并的有机相以饱和氯化钠溶液清洗一次，在MgSO4上干燥并真空除去溶剂。残留物在硅胶上层析(约1000克硅胶，乙酸乙酯/环己烷1∶1)。得0.5克(10％)8a和1.1克(25％)8b呈油状。
实施例6：顺式-(±)-1-苄基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(9b)
将0.51克(13.4mmol)LiAlH4放置在5毫升THF中，冷却至0℃并滴加1.0克(3.3mmol)顺式-(±)-1-苄基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-2-酮(8b)在20毫升THF中的溶液。然后混合液回流5小时，冷却至室温并加入100毫升饱和硫酸钠溶液。混合液以100毫升乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层在MgSO4上干燥并真空除去溶剂。残留物悬浮在15毫升甲醇中，不溶性物质由抽滤除去并真空除去溶剂。得到0.5克(52％)9b呈油状。
以下是类似于实施例6的方法获得：反式-(±)-1-苄基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(9a)
使用0.21克(5.5mmol)LiAlH4和0.5克(1.6mmol)反式-(±)-1-苄基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-2-酮(8a)。产量：0.4克(85％)。
实施例7：顺式-(±)-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(10b)
将1.7克(5.8mmol)顺式-(±)-1-苄基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(9b)溶于35毫升甲醇中并在20℃和5巴氢压下在0.2克Pd/C(10％)上氢化。5小时后，混合液在硅胶上过滤并真空除去溶剂。得1.2克(100％)10b呈油状。
以下是类似于实施例7方法制备：反式-(±)-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(10a)
使用0.47克(1.6mmol)反式-(±)-1-苄基-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(9a)。得到0.32克(100％)10a呈油状。
实施例8：顺式-(±)-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐(3bBr)
将0.55克(2.7mmol)顺式-(±)-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(10b)加入到6毫升水和12毫升浓氢溴酸中并回流20小时。然后混合液由真空蒸发浓缩，残留物再溶于10毫升乙醇中并真空除去溶剂。得到0.69克(95％)所要求的产物为氢溴盐。
以下是类似于实施例8方法制备：反式-(±)-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐(3aBr)
使用0.32克(1.6mmol)反式-(±)-8-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚(10a)。产量：0.41克(95％)。
实施例9：(-)-(1R,2′R)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)2bHCl)
将4.65克(15mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)2aHBr)和5.0克(39mmol)三乙胺溶于35毫升二氯甲烷中并在30分后，滴加3.6克(18mmol)(+)-R-2-苄氧基丙酸氯化物在10毫升二氯甲烷中的溶液。混合液在室温下再搅拌2小时，与20毫升2N盐酸合并并分离有机相。有机相在MgSO4上干燥，真空除去溶剂而将残留物溶取在60毫升四氢呋喃中。在该溶液中，加入1.9克(50mmol)LiAlH4，而温度升至35℃。溶液静置反应1小时，与20毫升40％酒石酸铵溶液混合，有机相分离掉后以100毫升乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层在MgSO4上干燥并真空除去溶剂。残留物溶取在50毫升丙酮中及以醚化盐酸沉淀盐酸盐。分离出结晶并以丙酮清洗。产量：2.8克(45％)，熔点：236℃,[α]D 25=(-)124.3°(c=1在甲醇)。
以下是类似于实施例9方法制备：(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2cCl)
使用5.9克(19mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)2aHBr)和3.8克(19mmol)(-)-S-2-苄氧基丙酸氯化物。产量：3.2克(40％)，熔点：＞250℃,[α]D 25=(-)11.9°(c=1在甲醇)。(+)-(1S,2′S)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((+)2bHCl)
使用1.6克(5mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((+)2aBr)和1.0克(5.0mmol)(-)-S-2-苄氧基丙酸氯化物。产量：1.3克(63％)，熔点：236℃,[α]D 25=(+)124.8°(c=1在甲醇)。(+)-(1S,2′R)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((+)2cHCl)
使用1.6克(5mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((+)2aBr)和1.0克(5mmol)(+)-R-2-苄氧基丙酸氯化物。产量：1.0克(48％)，熔点：＞250℃,[α]D 25=(+)12.7°(c=1在甲醇)。(+)-(1S,2′S)-反式-8-羟基-1-(2′-甲氧基-2″苯基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((+)2dHCl)
使用1.6克(5mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴盐((+)2aBr)和0.9克(5mmol)(+)-S-2-甲氧基苯基乙酸氯化物。产量：0.9克(45％)，熔点：＞250℃,[α]D 25=(+)174.2°(c=1在甲醇)。(-)-(1R)-反式-8-羟基-1-(2′-苯氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2eHCl)
使用1.6克(5mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)2aHBr)和0.8克(6mmol)2-苯氧基乙酸氯化物。产量：0.9克(46％)，熔点：248℃,[α]D 25=(-)69.3°(c=1在甲醇)。(+)-(1S)-反式-8-羟基-1-(2′-苯氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[]f]吲哚-盐酸盐((+)2eHCl)
使用1.6克(5mmol)(+)-1S-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((+)2aHBr)和0.8克(6mmol)2-苯氧基乙酸氯化物。产量：1.2克(62％)，熔点：245℃,[α]D 25=(+)71.5°(c=1在甲醇)。反式-(±)-8-羟基-1-(2′-(2″-苯氧基)乙氧基)乙基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-草酸盐(3eOX)
使用0.2克(0.74mmol)反式-(±)-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐(3aBr)和0.2克(0.93mmol)2-(2′-苯氧基)乙氧基)乙酸氯化物。碱以醚化草酸转化成草酸盐。产量：0.16克(55％)，熔点：181℃。顺式-(±)-8-羟基-1-(2′-(2″-苯氧基)乙氧基)乙基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-草酸盐(3fOX)
使用0.63克(2.3mmol)顺式-(±)-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴盐(3bHBr)和0.5克(2.6mmol)2-(2′-苯氧基)乙氧基)乙酸氯化物。碱以醚化草酸转化成草酸盐。产量：0.3克(33％)，熔点：176℃。
实施例10：(+)-(1S,2′S)-反式-1-(2′-(2″,6″-二氟苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((+)2fHCl)
将1.46克(4.7mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((+)2aHBr)和1.0克(4.6mmol)(-)-S-2-(2′,6′-二氟苄氧基)丙酸溶于50毫升四氢呋喃和50毫升二氯甲烷的混合液中并与0.8克苯并三唑和4毫升乙基二异丙基胺混合。然后加入0.9克TBTU并在室温下搅拌2小时。然后溶剂在真空中除去，残留物溶取在100毫升乙酸乙酯中并以100毫升饱和碳酸氢钾溶液和100毫升1N盐酸溶液萃取一次。有机层在MgSO4上干燥及溶剂在真空中除去。残留物溶取在20毫升THF中并与0.5克(13mmol)LiAlH4混合。混合液在50℃下反应1小时，加入50毫升40％酒石酸铵溶液，有机相分离掉并以100毫升乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相在MgSO4上干燥并将溶剂在真空中除去。残留物溶取在50毫升丙酮中并以醚化盐酸沉淀盐酸盐。分离出结晶并以丙酮清洗。产量：1.3克(63％)，熔点：242℃,[α]D 25=(+)116.4°(c=1在甲醇)。
以下是类似于实施例10方法制备：(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-(2″,6″-二氟苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((+)2gC17HCl)
使用1.5克(4.7mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)2aBr)和1.0克(4.6mmol)(-)-S-2-(2′,6′-二氟苄氧基)丙酸。产量：1.3克(63％)，熔点：260℃,[α]D 25=(-)33.8°(c=1在甲醇)。(1RS,2′S)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-草酸盐(3cOX)
使用0.2克(0.74mmol)反式-(±)-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐(3aBr)和0.13克(0.74mmol)(-)-S-2-(苄氧基)丙酸。碱以醚化草酸转化成草酸盐。产量：0.13克(46％)，熔点：193℃。(1RS,2′S)-顺式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-草酸盐(3dOX)
使用0.46克(1.7mmol)顺式-(±)-8-羟基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐(3bBr)和0.31克(1.7mmol)(-)-S-2-(苄氧基)丙酸。碱以醚化草酸转化成草酸盐。产量：0.25克(38％)。
实施例11：(-)-(1R)-反式-8-羟基-1-(2′-(2″-苯氧基)乙氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[]f]吲哚-盐酸盐((-)2hHCl)
将3.1克(10mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)2aBr)和2.2克(11mmol)2-(2-苯氧基)乙氧基)乙基氯溶于50毫升DMF(二甲基甲酰胺)中，加入催化量的KI和3克碳酸钠。混合液回流57小时。然后由抽气过滤分离掉无机盐并将溶剂在真空中除去。残留物溶取在100毫升中，以100毫升乙酸乙酯萃取3次将合并的有机萃取物再以50毫升水清洗，在MgSO4上干燥并将溶剂在真空中除去。残留物在短硅胶柱中过滤(25克硅胶，300毫升乙酸乙酯)，溶于丙酮中并以醚化盐酸沉淀盐酸盐。产量：3.3克(76％)，熔点：186℃,[α]D 25=(-)72.1°(c=1在甲醇)。
以下是类似于实施例11方法制备：(+)-(1S)-反式-8-羟基-1-(2′-(2″-苯氧基)乙氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2hHCl)
使用3.1克(10mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((-)2aHBr)和2.2克(11mmol)2-(2-苯氧基)乙氧基)乙基氯。产量：3.2克(74％)，熔点：186℃,[α]D 25=(+)71.4°(c=1在甲醇)。(+)-(1S)-反式-8-羟基-1-(2′-(2″-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2iHCl)
使用1.25克(4mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((+)2aHBr)和1.2克(4mmol)2-(2′-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基氯。产量：0.8克(40％)，熔点：167℃,[α]D 25=(+)44.2°(c=1在甲醇)。(-)-(1R)-反式-8-羟基-1-(2′-(2″-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚((-)2i)
使用1.25克(4mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-氢溴酸盐((+)2aBr)和1.2克(4mmol)2-(2′-(8-喹啉氧基)乙氧基)乙基氯。游离碱从乙酸乙酯/环己烷中再结晶。产量：0.7克(39％)，熔点：163℃,[α]D 25=(-)84.8°(c=1在甲醇)。
实施例12：(+)-(1S)-反式-1-(3-呋喃基)甲基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((+)2jHCl)
将0.93克(4mmol)(+)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚((+)2a)和0.6毫升(7.2mmol)3-呋喃甲醛溶于10毫升甲醇中，与分子筛合并并在室温下搅拌2小时。然后滤掉分子筛并将滤液与0.31克(5mmol)氰基氢硼化钠和1.2毫升冰乙酸混合。混合液静置过夜，加入20毫升4N盐酸并将生成的混合液在真空中蒸发浓缩。残留物溶于丙酮中并以醚化盐酸沉淀盐酸盐。产量：0.7克(50％)，熔点：＞250℃,[α]D 25=(+)99.8°(c=1在甲醇)。
以下是类似于实施例12方法制备：(-)-(1R)-反式-1-(3-呋喃基)甲基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2jHCl)
使用0.93克(4mmol)(-)-1R-反式-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚((-)2a)和0.6毫升(7.2mmol)3-呋喃甲醛。产量：0.7克(50％)，熔点：＞250℃,[α]D 25=(-)102.3°(c=1在甲醇)。
实施例13：(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-7-氯-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2jHCl)和(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-5-氯-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2kHCl)
将1.0克(2.4mmol)(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2cHCl)和0.3克(2.5mmol)N-氯琥珀酰亚胺悬浮在20毫升冰乙酸中并在室温下搅拌24小时，在这期间悬浮液变成溶液。然后混合液通过在真空中蒸发浓缩，残留物与100毫升冰冷2N氢氧化钠溶液合并并以100毫升乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相在MgSO4上干燥并将溶剂在真空中除去。然后残留物在氧化铝上层析(二氯甲烷/甲醇19∶1)。合适的馏份液通过蒸发浓缩并将残留物溶于15毫升丙酮中并以醚化盐酸沉淀盐酸盐。得到0.4克(37％)(-)-2jHCl，熔点：218℃,[α]D 25=(-)12.3°(c=1在甲醇)及0.44克(41％)(-)-2kHCl，熔点：＞250℃,[α]D 25=(-)14.4°(c=1在甲醇)。
以下是类似于实施例13方法制备：(-)-(1R,2′R)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-7-氯-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)21HCl)和(-)-(1R,2′R)-反式-1-(2＇-苄氧基)丙基-5-氯-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[]f]吲哚-盐酸盐((-)2mHCl)
使用0.42克(1.0mmol)(-)-(1R,2′S)-反式-1-(2′-苄氧基)丙基-8-羟基-3a,4,4-三甲基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-苯并[f]吲哚-盐酸盐((-)2cCl)和0.13克(1.1mmol)N-氯代琥珀酰亚胺。获得0.1克(22％)(-)-21HCl，熔点：234℃,[α]D 25=(-)117.5°(c=1在甲醇)和0.17克(38％)(-)-2mHCl，熔点：252℃,[α]D 25=(-)126.7°(c=1在甲醇)。
列入本申请所要求优选权的德国专利申请19834714.6的公开内容作为参考。

Claims (11)

1．2,3,3a,4,9,9a-六氢-8-羟基-1H-苯并[f]吲哚衍生物，其制备方法及其作为药物组合物的用途，本发明的吲哚衍生物相当于通式1：其中
X表示单键、-O-、C1-C4-烷基、C1-C3-烷氧基、-O-CH2-CH2-O-或-O-CH2-CH2-NH-；
R1表示氢、甲基、乙基或苯基；
R2表示氢或甲基；
R3表示氢、F、Cl、Br、羟基或甲氧基；
R4表示氢、甲基或乙基；
R5表示氢、甲基或乙基；
R6表示氢、甲基或乙基；
R7表示叔丁基、环己基、
Figure A9980897000022
n表示整数0或1；
Y表示N或CH；
Z表示O、NH或S；
R8表示氢、甲基、F、Cl、Br或甲氧基；
R9表示氢、甲基、F、Cl、Br或甲氧基。
2．根据权利要求1的化合物，其特征在于，它以反式存在。
3．一种医药物制剂，其特征在于，它含有权利要求1的化合物及其酸加成盐以及传统的助剂和载体。
4．根据权利要求1的化合物的用途，它用作药物组合物。
5．根据权利要求1的化合物的用途，它用于制备拮抗谷氨酸释放的药剂。
6．根据权利要求5的用途，它用于制备治疗心律不齐、痉挛、心和脑局部缺血及神经退化疾病的药剂。
7．根据权利要求5的化合物的用途，它用于制备治疗以下疾病的药剂：癫痫、低血糖症、低氧症、缺氧症、脑创伤、脑水肿、中风、产期窒息、肌萎缩性侧索硬化、亨廷顿氏症、阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、循环性精神症、压力过低、心肌梗塞、心律障碍、心绞痛、不同器官的疼痛，特别地治疗神经痛。
8．根据权利要求4的用途，它用于制备局部麻醉的制剂。
9．一种制备式1化合物的方法，其特征在于，氮是通过本身由现有技术已知的方法由通式2或3的离析物与酰化剂反应而进行的，其中Y表示脱离基，它可取代氮，形成式11的相应中间产物，及然后它也可由本身由现有技术已知的方法还原，以形成式1的相应吲哚衍生物
Figure A9980897000031
并分离通式1的反应产物。
10．一种制备通式1的化合物的方法，其特征在于，氮是通过通式2或3的离析物与烷化剂反应而进行的，其中Z表示脱离基，其可取代氮，它是经本身由现有技术已知方法而反应
Figure A9980897000041
并分离反应产物。
11．一种制备通式1化合物的方法，其特征在于，氮是通过通式2或3的离析物与醛反应而进行的，以形成式12的中间产物并且它可通过本身由现有技术已知的方法进行还原，形成通式1的最终产物，并经分离。
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