EA003370B1 - Новые 2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-8-гидрокси-1h-бенз[f]индолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents

Новые 2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-8-гидрокси-1h-бенз[f]индолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств Download PDF

Info

Publication number
EA003370B1
EA003370B1 EA200100107A EA200100107A EA003370B1 EA 003370 B1 EA003370 B1 EA 003370B1 EA 200100107 A EA200100107 A EA 200100107A EA 200100107 A EA200100107 A EA 200100107A EA 003370 B1 EA003370 B1 EA 003370B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
general formula
hydrogen
methyl
indole
hexahydro
Prior art date
Application number
EA200100107A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100107A1 (ru
Inventor
Маттиас Грауерт
Кристоф Хёнке
Адриан Картер
Вольф-Дитрих Бехтель
Томас Вайзер
Райнер Паллук
Уве Пшорн
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Кг
Publication of EA200100107A1 publication Critical patent/EA200100107A1/ru
Publication of EA003370B1 publication Critical patent/EA003370B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Описаны замещенные производные 2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-8-гидрокси-1H-бенз[f]индола, способ их получения, а также их применение в качестве лекарственных средств. Производные индола согласно изобретению соответствуют общей формуле (1).

Description

Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным 2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-8-гидрокси-1Н-бенз[1]индола, к способу их получения и к их применению в качестве лекарственных средств.
В изобретении предлагаются производные индола общей формулы 1
где Х обозначает простую связь, -О-, С1-С4 алкил, С1-С3алкокси, -О-СН2-СН2-О- или -О-СН2-СН2-ЫН-,
К1 означает водород, метил, этил или фенил,
К2 означает водород или метил,
К3 означает водород, Р, С1, Вг, гидроксиили метоксигруппу,
К4 означает водород, метил или этил,
К5 означает водород, метил или этил,
Т) 6
К означает водород, метил или этил,
К7 означает трет-бутил, циклогексил,
η означает целое число 0 или 1,
Υ означает N или СН,
Ζ означает О, ΝΗ или 8,
К8 означает водород, метил, Р, С1, Вг или метоксигруппу,
К9 означает водород, метил, Р, С1, Вг или метоксигруппу.
Объектом изобретения являются в том числе отдельные стереоизомеры, их смеси, а также соответствующие физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, такими как НС1 или НВг.
Объектом изобретения являются также энантиомерные соединения и соответствующие рацематы. Предпочтительными являются соответствующие транс-производные.
Предлагаемые соединения являются новыми. Из уровня техники известны 1-(С1-С8) алкил-, (С1-С8)алкенил-, соответственно (С1-С8) алкинил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[1] индолы (АО 91/00856, С.Н. Ьт и др., I. Мей. Сйеш., 1993, 36, 1069-1083). Эти соединения обладают свойствами И2- и 5 -НТ 1А-агонистов и используются для лечения ряда психических заболеваний, а также заболеваний, связанных с обменом веществ. Однако предлагаемые согласно изобретению аралкил-, арилоксиалкил-, алкокси-, циклоалкилалкильные и 1-бутилалкильные соединения в этих публикациях не описаны.
Биологические свойства
Из существующего уровня техники известно, что вызываемое гипогликемией, гипоксией, аноксией, травмами и ишемией повреждение клеток и нарушение функций частично обусловлены повышенной синаптической активностью. С помощью серии экспериментов можно подтвердить, что такие гипогликемические и гипоксические состояния приводят к массовой деполяризации пораженных клеток. Вследствие такой деполяризации в свою очередь происходит патогенное возрастание уровня внутриклеточного кальция, а в нервных тканях дополнительно происходит повышенное высвобождение аминокислот, обладающих возбуждающей функцией (аминокислот-возбудителей). Зависящий от разности потенциалов натриевый канал играет решающую роль в этом каскаде. Поэтому за счет его блокады можно препятствовать деполяризации клеток, в результате чего снижается поток кальция по зависящим от разности потенциалов кальциевым каналам и наряду с этим также по каналам NМО А-рецепторов в нервные ткани. Кроме того, уменьшение притока ионов натрия в клетку препятствует работе механизма кальций/натриевого обмена в обратном направлении и поступлению в клетку кальция. Пониженный приток ионов натрия в клетку препятствует еще и работающему в обратном направлении транспорту глутамата и высвобождению глутамата [С.Р. Тау1ог и В. 8. МеИгиш, Тгепйз Рйагшасо1. 8сЁ, 16, 309-316 (1995); I. Игещак и Т.Р. ОЪгепоуйсй, Ат. 8ос. Рйагшасо1. 48, 21-67 (1996)].
Рассматриваемые соединения являются блокаторами зависящего от разности потенциалов натриевого канала. Они представляют собой соединения, которые конкурентно или неконкурентно вытесняют батрахотоксин (ВТХ) с высокой аффинностью (К; < 1000 нМ) из сайта связывания в натриевом канале. Такие соединения характеризуются зависимостью от потребления (изейерепйепсу) при блокаде натриевых каналов, т. е. для связывания соединений с натриевым каналом натриевые каналы сначала должны быть активированы. Максимальная блокада натриевых каналов может быть достигнута только после их повторной стимуляции. Вследствие этого соединения преимущественно связываются с теми натриевыми каналами, которые активированы в более сильной степени. Благодаря этому соединения обладают способностью проявлять свое действие преимущественно в тех областях организма, которые подвергнуты патологической сверхстимуляции.
Тест-системой для определения блокирующего действия в отношении натриевого канала является ВТХ-связывание с натриевым каналом |8.\У. Ро§1ша и А.А. Сайега1, Мо1.
Рйагшасо1. 25, 219-227 (1984)], а также эксперименты типа пэтч-кламп (фиксация потенциала), с помощью которых можно установить, что соединения по изобретению блокируют стимулированный электрическим напряжением натриевый канал зависимым от применения образом |\ν.Λ. Са11ета1, Ттепйк Рйаттасо1. 8ск, 8, 57-65 (1987)].
Кроме того, нейрозащитное действие соединений по изобретению может быть определено по блокаде индуцируемого вератридином высвобождения глутамата [8. УШаипеуа, Р. Ргепх. Υ. Экадшс, Р. Оггедо, Вташ Век., 461, 377380 (1988)]. Вератридин представляет собой токсин, который держит натриевый канал постоянно в открытом состоянии, что приводит к повышенному притоку ионов натрия в клетку. Этот поток натрия, перемещающийся по вышеописанному каскаду, приводит к повышенному высвобождению глутамата в нервной ткани. Соединения по изобретению являются антагонистами этого высвобождения глутамата.
Антиконвульсивные свойства соединений по изобретению определяют по защитному действию в отношении конвульсий, вызываемых максимально допустимым электрошоком, в опытах на мышах [М.А. Кода\\ък| и К. к Ройет, Рйагтасок Кеу. 42, 223-286 (1990)], а нейрозащитные свойства определяют по защитному действию в опытах с использованием МСАОмодели на крысах [И. Рксйотп и А. к Саг1ег, 1. 81гоке СегеЬгоуакси1аг Эщеакек, 6, 93-99 (1996)].
Кроме того, имеются данные о том, что блокатор натриевых каналов может применяться для лечения циклофрении (маниакальнодепрессивного психоза) [кВ. Са1аЬтеке, С. Во\\йеп, М.1. \Vоу811ν^11е. Ркусйорйагтасо1оду: Тйе Еош111 Сепетайоп ок Ртодтекк (под ред. Ό.Ε. В1оот и Э.к Киркег), 1099-1111, Ыете Υо^к, издво Кауеп Ргекк Ый.].
Таким образом, было установлено, что 1,2,3,4,5,6-гексагидро-2,6-метан-3-бензазоцин10-олы общей формулы 1 могут применяться при заболеваниях, причиной которых является нарушение функций, обусловленное гипервозбуждением. К ним относятся такие болезни, как аритмии, спазмы, сердечные ишемии и ишемии головного мозга, а также нейродегенеративные заболевания различного генеза, к числу которых относятся, например, эпилептический статус, гипогликемия, гипоксия, аноксия, травмы головного мозга, отек головного мозга, инсульт головного мозга, перинатальная асфиксия, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, циклофрения, гипотония, инфаркт миокарда, нарушения сердечного ритма, стенокардия, боли различных видов, соответственно этиологий, такие, например, как ноцицептивная боль с возбуждением болевых рецепторов при последующем прохождении импульсов в ЦНС или невропатическая боль вследствие повреждений периферической и центральной нервной системы (например, вследствие ампутации, параплегии, опоясывающего лишая или диабети ческой полиневропатии), боли, обусловленные функциональными нарушениями, такие, например, как мигрени, вызываемые нарушением регуляции сосудов, боли в спине вследствие телесных повреждений, включая психосоматические процессы, такие, например, как активация симпатического нерва в состоянии страха, мышечный спазм при эмоциональном стрессе. В соответствии с этим указанные соединения предназначены прежде всего для применения в качестве местного анестезирующего средства.
Примеры композиций
1. Таблетки.
Состав:
Активное вещество по изобретению 20 мас. ч.
Стеариновая кислота 6 мас. ч.
Виноградный сахар 474 мас. ч.
Из указанных ингредиентов обычным образом изготавливают таблетки по 500 мг. При необходимости количество активного вещества может быть увеличено или уменьшено и соответственно может быть изменено в ту или иную сторону количество виноградного сахара.
2. Суппозитории.
Состав:
Активное вещество по изобретению 100 мас. ч. Лактоза в виде порошка 45 мас. ч.
Масло какао 1555 мас. ч.
Из указанных ингредиентов обычным образом изготавливают суппозитории весом 1,7 г.
3. Инфузионные растворы.
Предлагаемое согласно изобретению активное вещество в фармацевтически эффективном количестве по известным способам вводят, например, в известные инфузионные физиологически приемлемые исходные растворы, например в 5%-й раствор ксилита или маннита.
4. Порошки для ингаляции.
Микронизированным порошковым активным веществом (соединение формулы 1, размер частиц приблизительно 0,5-7 мкм) в количестве 5 мг, необязательно при добавлении микронизированной лактозы, заполняют твердожелатиновые капсулы. Порошок распыляют с помощью обычных ингаляторов, известных, например, из заявки ΌΕ-А 3345722, включенной в настоящее описание в качестве ссылки.
Способы получения
Ключевыми соединениями в синтезе являются норгексагидро-1Н-бенз[к]индолы (соединения 2а), которые представлены в данном описании в виде соответствующих (-)-энантиомеров, а также соединения 3а и 3Ь.
Схема 1
по способу,
Соединение 2а получают представленному на схеме 2.
аналогично способу, описанному в заявке АО
91/00856. Синтез проиллюстрирован на схеме 3.
3Ъ с ацилирующими агентами с получением промежуточных соединений 11 и их последующим восстановлением или прямым алкилированием ключевых соединений 2а, соответственно 3а или 3Ъ алкилирующими агентами либо взаимодействием с альдегидами с получением соединения 12 и последующим восстановлением. На схеме 4 эта технология проиллюстрирована на примере ключевого соединения (-)-2а.
Затем предлагаемые согласно изобретению соединения могут быть получены региоселективно путем замещения в бензиндольной части структуры. На схеме 5 приведен соответствующий пример для соединения (-)-2Ъ.
Другие варианты осуществления способа очевидны для специалиста, исходя из настоящего описания. Однако следует отметить, что эти примеры и соответствующие разделы описания являются иллюстративными и не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Пример 1. транс-1-Формил-8-метокси3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нбенз [ί] индол (5).
К суспензии из 88,0 г (0,66 моль) трихлорида алюминия в 420 мл абсолютного дихлорметана при температуре в интервале 0-5 °С по каплям в течение 2 ч добавляют раствор 60,1 г (0,22 моль) №формил-2-(2'-метоксифенил) метил-3,3-диметил-4-метиленпиперидина (4) в 200 мл дихлорметана. Смесь выдерживают в течение 3 ч при 5°С для завершения реакции и затем сливают на 800 мл льда. Органическую фазу отделяют, а водную фазу еще дважды экстрагируют соответственно 250 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы сушат над М§ЗО4 и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (500 г силикагеля, растворитель: уксусный эфир). В результате получают 36,0 г (60%) транс-1003370 формил-8-метокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[£]индола (5) в виде масла.
Пример 2. транс-8-Метокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индол (6).
9.6 г (35 ммоль) транс-1-формил-8метокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[£]индола (5) растворяют в 75 мл н-пропанола и смешивают с 25 мл концентрированной соляной кислоты и 15 мл воды. Затем нагревают в течение 12 ч с обратным холодильником, спирт отгоняют в вакууме и разбавляют 800 мл воды. Один раз экстрагируют 150 мл уксусного эфира (отбрасывают), водную фазу подщелачивают гидроксидом натрия и трижды экстрагируют уксусным эфиром порциями по 200 мл. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4 и растворитель отгоняют в вакууме. В результате получают 8,6 г (100%) транс-8-метокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[£]индола (6) в виде масла.
Пример 3. Малат (-)-1К.-транс-8-метокси3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нбенз|Г|индола ((-)6МА) и малат (+)-18-трансметокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г]индола ((+ )6МА).
8.6 г (35 ммоль) транс-8-метокси-3а,4,4триметил-2,3,3 а,4,9,9а-гексагидро -1Н-бенз [Г] индола (6) растворяют в 89 мл метанола и смешивают с раствором 8,5 г (63 ммоль) Ь-(-)яблочной кислоты в 85 мл метанола. Затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, выпавшие кристаллы отделяют вакуум-фильтрацией и перекристаллизовывают из 200 мл метанола. Таким путем получают 4,8 г (35%) малата (-)-1Е-транс-8-метокси-3а,4,4триметил-2,3,3 а,4,9,9а-гексагидро -1 Н-бенз [Г] индола ((-)6МА), I 214°С, [α]π25 = -42,5° (с = 1, метанол).
Маточный раствор концентрируют, подщелачивают концентрированным аммиаком и дважды экстрагируют уксусным эфиром порциями по 200 мл. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4 и растворитель отгоняют в вакууме. Затем с использованием Э-(+)яблочной кислоты выделяют малат (+)-18транс-8-метокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[Г]индола ((+)6МА).
Выход: 3,5 г (25%), Щ 214°С, [α]π25 = +46,1° (с = 1, метанол).
Пример 4. Гидробромид (-)-1К-транс-8гидрокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г]индола ((-)2аВг).
4,8 г (12,8 ммоль) малата (-)-1К.-транс-8метокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г]индола ((-)6МА) сначала с помощью концентрированного аммиака переводят в свободное основание. Затем смешивают с 8 мл воды и 25 мл 62%-го бромистого водорода и нагревают в течение 3 ч с обратным холодиль ником. Затем концентрируют в вакууме и осадок перекристаллизовывают из 30 мл ацетона.
Выход: 3,9 г (98%), Щ >250°С, [α]π25 = -68,4° (с = 1, метанол).
Аналогично примеру 4 получают гидробромид (+)-1Е-транс-8-гидрокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((+ )2аВг).
С этой целью используют 19,3 г (51 ммоль) малата (+)-1Е-транс-8-метокси-3а,4,4-триметил2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((+)6МА).
Выход: 14,4 г (91%), I >250°С, [α]Β 25 = +70,0° (с = 1, метанол).
Пример 5. транс-(±)-1-Бензил-8-метокси2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г]индол-2-он (8а) и цис-(±)-1-бензил-8-метокси-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[Г]индол-2-он (8Ь).
3,6 г (14,5 ммоль) метилового эфира (±)1,2,3,4-тетрагидро-5-метокси-3-оксо-2-нафталинуксусной кислоты (7) и 7,8 г (73 ммоль) бензиламина растворяют в 50 мл ТГФ и 50 мл метанола. Затем охлаждают до 0°С, подкисляют уксусной кислотой до рН=4,5 и перемешивают в течение 30 мин. После этого перемешивают с 1,8 г (29 ммоль) цианоборогидрида натрия и в течение 3 дней перемешивают при комнатной температуре. Реакцию в смеси прекращают добавлением 20%-го натрового щелока и органический растворитель отгоняют в вакууме. Затем трижды экстрагируют дихлорметаном порциями по 150 мл, объединенную органическую фазу один раз промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Мд8О4 и растворитель отгоняют в вакууме. Осадок хроматографируют на селикагеле (приблизительно 1000 г селикагеля, уксусный эфир/циклогексан в соотношении 1:1). В результате получают 0,5 г (10%) соединения 8а и 1,1 г (25%) соединения 8Ь в виде масла.
Пример 6. цис-(±)-1-Бензил-8-метокси2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г]индол (9Ь).
0,51 г (13,4 ммоль) Ь1А1Н4 предварительно вводят в 5 мл ТГФ, охлаждают до 0°С и по каплям добавляют раствор 1,0 г (3,3 ммоль) цис(±)-1-бензил-8-метокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро1Н-бенз[Г]индол-2-она (8Ь) в 20 мл ТГФ. Затем в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 100 мл насыщенного раствора сульфата натрия. После этого трижды экстрагируют уксусным эфиром порциями по 100 мл, объединенную органическую фазу сушат над Мд8О4 и растворитель отгоняют в вакууме. Осадок суспендируют в 15 мл метанола, нерастворимые компоненты отделяют вакуумфильтрацией и растворитель отгоняют в вакууме. В результате получают 0,5 г (52%) соединения 9Ь в виде масла.
Аналогично примеру 6 получают транс(±)-1-бензил-8-метокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро1Н-бенз[1] индол (9а).
С этой целью используют 0,21 г (5,5 ммоль) Ь1А1Н4 и 0,5 г (1,6 ммоль) транс-(±)-1бензил-8-метокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нбенз|Г|индол-2-она (8а).
Выход: 0,4 г (85%).
Пример 7. цис-(±)-8-Метокси-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[Г]индол (10Ь).
1,7 г (5,8 ммоль) цис-(±)-1-бензил-8метокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола (9Ь) растворяют в 35 мл метанола и гидрируют при 20°С и давлении водорода 5 бар в присутствии 0,2 г Рб/С (10%-го). Через 5 ч фильтруют на селикагеле и растворитель отгоняют в вакууме. В результате получают 1,2 г (100%) соединения 10Ь в виде масла.
Аналогично примеру 7 получают транс(±)-8-метокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нбенз|Г| индол (10а).
С этой целью используют 0,47 г (1,6 ммоль) транс-(±)-1-бензил-8-метокси-2,3,3а,4,9, 9а-гексагидро-1Н-бенз[Г|индола (9а). В результате получают 0,32 г (100%) соединения 10а в виде масла.
Пример 8. Гидробромид цис-(±)-8-гидрокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола (3ЬВг).
0,55 г (2,7 ммоль) цис-(±)-8-метокси2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г]индола (10Ь) добавляют к 6 мл воды и 12 мл концентрированной бромисто-водородной кислоты и нагревают в течение 20 ч с обратным холодильником. Затем концентрируют в вакууме, осадок еще раз растворяют в 10 мл этанола и растворитель повторно отгоняют в вакууме. В результате получают 0,69 г (95%) конечного продукта в виде гидробромида.
Аналогично примеру 8 получают гидробромид транс-(±)-8-гидрокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г]индола (3аВг).
С этой целью используют 0,32 г (1,6 ммоль) транс-(±)-8-метокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г]индола (10а).
Выход: 0,41 г (95%).
Пример 9. Гидрохлорид (-)-(1К,2'К)-транс1-(2'-бензилокси)пропил-8-гидрокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((-)2ЬНС1).
4,65 г (15 ммоль) (-)-1К-транс-гидрокси3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нбенз[1]индола ((-)2аНВг) и 5,0 г (39 ммоль) триэтиламина растворяют в 35 мл дихлорметана и через 30 мин по каплям добавляют раствор 3,6 г (18 ммоль) хлорангидрида (+)-К-2-бензилоксипропионовой кислоты в 10 мл дихлорметана. В течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре, смешивают с 20 мл 2н. соляной кислоты и органическую фазу отделяют. Затем органическую фазу сушат над Мд§О4, растворитель отфильтровывают под вакуумом и остаток растворяют в 60 мл тетрагидрофурана. К этому раствору добавляют 1,9 г (50 ммоль) Ь1А1Н4, при этом температура повышается до 35°С. После выдержки в течение 1 ч смешивают с 20 мл 40%-го раствора тартрата аммония, органическую фазу отделяют и дважды экстрагируют уксусным эфиром порциями по 100 мл. Объединенные органические фазы сушат над Мд§О4 и растворитель отфильтровывают под вакуумом. Остаток растворяют в 50 мл ацетона и с помощью эфирной соляной кислоты осаждают гидрохлорид. Кристаллы отделяют и промывают ацетоном.
Выход: 2,8 г (45%), Щ 236°С, [α]π25 = (-)124,3° (с = 1, метанол).
Аналогично примеру 9 получают следующие соединения:
гидрохлорид (-)-(1К,2'8)-транс-1-(2'бензилокси)пропил-8-гидрокси-3а,4,4-триметил2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((-)2сНС1):
с этой целью используют 5,9 г (19 ммоль) гидробромида (-)-1К-транс-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((-)2аНВг) и 3,8 г (19 ммоль) хлорангидрида (-)8-2-бензилоксипропионовой кислоты, выход: 3,2 г (40%), 1ш >250°С, [α]π25 = (-)11,9° (с = 1, метанол);
гидрохлорид (+)-(18,2'8)-транс-1-(2'бензилокси)пропил-8-гидрокси-3а,4,4-триметил2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((+)2ЬНС1):
с этой целью используют 1,6 г (5 ммоль) гидробромида (+)-1К-транс-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((+)2аВг) и 1,0 г (5 ммоль) хлорангидрида (-)8-2-бензилоксипропионовой кислоты, выход: 1,3 г (63%), 1пл 236°С, [а]с 25 = (+)124,8° (с = 1, метанол);
гидрохлорид (+)-(18,2'К)-транс-1-(2'бензилокси)пропил-8-гидрокси-3а,4,4-триметил2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((+ )2сНС1):
с этой целью используют 1,6 г (5 ммоль) гидробромида (+)-1К-транс-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((+)2аВг) и 1,0 г (5 ммоль) хлорангидрида (+)-К-2-бензилоксипропионовой кислоты, выход: 1,0 г (48%), 1ш >250°С, [α]π25 = (+)12,7° (с = 1, метанол);
гидрохлорид (+)-(18,2'8)-транс-8-гидрокси1-(2'-метокси-2-фенил)этил-3а,4,4-триметил2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((+)2бНС1):
с этой целью используют 1,6 г (5 ммоль) гидробромида (+)-1К-транс-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((+)2аВг) и 0,9 г (5 ммоль) хлорангидрида (+)-8-2-метоксифенилуксусной кислоты, выход: 0,9 г (45%), 1ш >250°С, [α]π25 = (+)174,2° (с = 1, метанол);
гидрохлорид (-)-(1К)-транс-8-гидрокси-1(2'-фенокси)этил-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[1]индола ((-)2еНС1):
с этой целью используют 1,6 г (5 ммоль) гидробромида (-)-1К-транс-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3 а,4,9,9а-гексагидро -1 Н-бенз [ί] индола ((-)2аНВг) и 0,8 г (6 ммоль) хлорангидрида 2-феноксиуксусной кислоты, выход: 0,9 г (46%), и 248°С, [α]Β 25 = (-)69,3° (с = 1, метанол);
гидрохлорид (+)-(18)-транс-8-гидрокси-1(2'-фенокси)этил-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1 Н-бенз|П индола ((+)2еНС1):
с этой целью используют 1,6 г (5 ммоль) гидробромида (+)-18-транс-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3 а,4,9,9а-гексагидро -1 Н-бенз [ί] индола ((+)2аНВг) и 0,8 г (6 ммоль) хлорангидрида 2-феноксиуксусной кислоты, выход: 1,2 г (62%), и 254°С, [α]Β 25 = (+)71,5° (с = 1, метанол);
оксалат транс-(±)-8-гидрокси-1-(2'-(2фенокси)этокси)этил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро1Н-бенз[£]индола (3еОХ):
с этой целью используют 0,2 г (0,74 ммоль) гидробромида транс(±)-8-гидрокси-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[£]индола (3аВг) и 0,2 г (0,93 ммоль) хлорангидрида 2-(2'-фенокси)этокси) уксусной кислоты, при этом основание переводят в оксалат с помощью эфирной щавелевой кислоты, выход: 0,16 г (55%), 1пл 181°С;
оксалат цис-(±)-8-гидрокси-1-(2'-(2фенокси)этокси)этил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро1Н-бенз[£]индола (3ЮХ):
с этой целью используют 0,63 г (2,3 ммоль) гидробромида цис(±)-8-гидрокси-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[£]индола (3ЬНВг) и 0,5 г (2,6 ммоль) хлорангидрида 2-(2'-фенокси)этокси) уксусной кислоты, при этом основание переводят в оксалат с помощью эфирной щавелевой кислоты, выход: 0,3 г (33%), 1пл 176°С.
Пример 10. Гидрохлорид (+)-(18,2'8)транс-1-(2'(2,6''-дифторбензилокси)пропил-8гидрокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[£]индола ((+)2£НС1).
1,46 г (4,7 ммоль) гидробромида (+)-1Ктранс-гидрокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[£]индола ((+)2аНВг) и 1,0 г (4,6 ммоль) (-)-8-2-(2',6'-дифторбензилокси) пропионовой кислоты растворяют в смеси из 50 мл тетрагидрофурана и 50 мл дихлорметана и смешивают с 0,8 г бензотриазола и 4 мл этилдиизопропиламина. Затем добавляют 0,9 г ТБТУ (тетрафторборат О-( 1Н-бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония) и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток смешивают с 100 мл эфира уксусной кислоты и экстрагируют один раз 100 мл насыщенного раствора гидрокарбоната калия и 100 мл 1н. рас твора соляной кислоты соответственно. Органическую фазу сушат над Мд8О4 и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и смешивают с 0,5 г (13 ммоль) Ь1Л1Н4. Далее выдерживают в течение 1 ч при 50°С, смешивают с 50 мл 40%-го раствора тартрата аммония, органическую фазу отделяют и дважды экстрагируют уксусным эфиром порциями по 100 мл. Объединенные органические фазы сушат над Мд8О4 и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл ацетона и с помощью эфирной соляной кислоты осаждают гидрохлорид. Кристаллы отделяют и промывают ацетоном.
Выход: 1,3 г (63%), и 242°С, [α]Β 25 = (+)116,4° (с = 1, метанол).
Аналогично примеру 10 получают следующие соединения:
гидрохлорид (-)-(1В,2'8)-транс-1-(2'(2,6дифторбензилокси)пропил-8-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[£] индола ((+)2дС17НС1):
с этой целью используют 1,5 г (4,7 ммоль) гидробромида (-)-1К-транс-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[£] индола ((-)2аВг) и 1,0 г (4,6 ммоль) (-)-8-2-(2',6'дифторбензилокси)пропионовой кислоты, выход: 1,3 г (63%), и 260°С, [α]Β 25 = (-)33,8° (с = 1, метанол);
оксалат (1В8,2'8)-транс-1-(2'-бензилокси) пропил-8-гидрокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нбенз[£]индола (3сОХ):
с этой целью используют 0,2 г (0,74 ммоль) гидробромида транс-(±)-8-гидрокси-2,3,3а,4,9, 9а-гексагидро-1Н-бенз[£]индола (3аВг) и 0,13 г (0,74 ммоль) (-)-8-2-(бензилокси)пропионовой кислоты, при этом основание переводят в оксалат с помощью эфирной щавелевой кислоты, выход: 0,13 г (46%), 1пл 193°С;
оксалат (1В8,2'8)-цис-1-(2'-бензилокси) пропил-8-гидрокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нбенз[£]индола (36ОХ):
с этой целью используют 0,46 г (1,7 ммоль) гидробромида цис-(±)-8-гидрокси-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[£]индола (3ЬНВг) и 0,31 г (1,7 ммоль) (-)-8-2-(бензилокси)пропионовой кислоты, при этом основание переводят в оксалат с помощью эфирной щавелевой кислоты, выход: 0,25 г (38%).
Пример 11. Гидрохлорид (-)-(1В)-транс-8гидрокси-1-(2'-(2-фенокси)этокси)этил-3а,4,4триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[£] индола ((-)2йНС1).
3,1 г (10 ммоль) гидробромида (-)-1Втранс-гидрокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[£]индола ((-)2аВг) и 2,2 г (11 ммоль) 2-(2-фенокси)этоксиэтилхлорида растворяют в 50 мл диметилформамида (ДМФ), добавляют каталитическое количество ΚΙ и 3 г карбоната натрия. Смесь нагревают в течение 57 ч с обратным холодильником. Затем вакуум13 фильтрацией отделяют неорганические соли и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл воды, экстрагируют трижды уксусным эфиром порциями по 100 мл и объединенные органические экстракты промывают еще раз в 50 мл воды, сушат над Мд§О4 и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток фильтруют через небольшую силикагельную колонку (25 г силикагеля, 300 мл уксусного эфира), растворяют в ацетоне и с помощью эфирной соляной кислоты осаждают гидрохлорид.
Выход: 3,3 г (76%), 1пл 186°С, [α]Β 25 = (-)72,1° (с = 1, метанол).
Аналогично примеру 11 получают следующие соединения:
гидрохлорид (+)-(18)-транс-8-гидрокси-1(2-(2-фенокси)этокси)этил-3а,4,4-триметил2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[1] индола ((+)2ЬНС1):
с этой целью используют 3,1 г (10 ммоль) гидробромида (+)-1К-транс-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3 а,4,9,9а-гексагидро -1 Н-бенз [ί] индола ((+)2аНВг) и 2,2 г (11 ммоль) 2-(2фенокси)этокси)этилхлорида, выход: 3,2 г (74%), 1пл 186° С, [а]с 25 = (+)71,4° (с = 1, метанол);
гидрохлорид (+)-(18)-транс-8-гидрокси-1(2'(2-(8'''-хинолинокси)этокси)этил-3а,4,4триметил-2,3,3 а,4,9,9а-гексагидро -1 Н-бенз [ί] индола ((+)21НС1):
с этой целью используют 1,25 г (4 ммоль) гидробромида (+)-1К-транс-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3 а,4,9,9а-гексагидро -1 Н-бенз [ί] индола ((+)2аНВг) и 1,2 г (4 ммоль) 2-(2'-(8хинолинокси)этокси)этилхлорида, выход: 0,8 г (40%), и 167°С, [α]π25 = (+)44,2° (с = 1, метанол);
(-)-(1К.)-транс-8-гидрокси-1-(2'(2-(8'''хинолинокси)этокси)этил-3а,4,4-триметил2,3,3а,4,9,9а-гексатидро-1Н-бенз[Г]индол ((-)21):
с этой целью используют 1,25 г (4 ммоль) гидробромида (-)-1К-транс-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3 а,4,9,9а-гексагидро -1 Н-бенз [ί] индола ((-)2аВг) и 1,2 г (4 ммоль) 2-(2'-(8'''хинолинокси)этокси)этилхлорида, при этом свободное основание перекристаллизовывают из уксусного эфира/циклогексана, выход: 0,7 г (39%), и 163°С, [α]π25 = (-)84,8° (с = 1, метанол).
Пример 12. Гидрохлорид (+)-(18)-транс-1(3-фуранил)метил-8-гидрокси-3а,4,4-триметил2,3,3а,4,9,9а-гексатидро-1Н-бенз[ί] индола ((+)2)НС1).
0,93 г (4 ммоль) (+)-1В-транс-гидрокси3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нбенз[1]индола ((+)2а) и 0,6 мл (7,2 ммоль) фуранилальдегида растворяют в 10 мл метанола, смешивают с молекулярным ситом и перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем молекулярное сито отфильтровывают и фильтрат смешивают с 0,31 г (5 ммоль) циано боргидрида натрия и 1,2 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь оставляют на ночь, а затем смешивают с 20 мл 4н. соляной кислоты и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в ацетоне и с помощью эфирной соляной кислоты осаждают гидрохлорид.
Выход: 0,7 г (50%), 1ш > 250°С, [α]π25 = (+)99,8° (с = 1, метанол).
Аналогично примеру 12 получают гидрохлорид (-)-(1К)-транс-1-(3-фуранил)метил-8гидрокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1 Н-бенз|П индола ((-)2_)НС1).
С этой целью используют 0,93 г (4 ммоль) (-)-1К.-транс-гидрокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а, 4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г]индола ((-)2а) и 0,6 мл (7,2 ммоль) фуранилальдегида.
Выход: 0,7 г (50%), 1ш > 250°С, [α]π25 = (-)102,3° (с = 1, метанол).
Пример 13. Гидрохлорид (-)-(1В,2'8)транс-1-(2'-бензилокси)пропил-7-хлор-8-гидрокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нбенз[Г]индола ((-)2_)НС1) и гидрохлорид (-)-(1К,2'8)-транс-1-(2'-бензилокси)пропил-5хлор-8-гидрокси-3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9агексагидро-1Н-бенз[Г]индола ((-)2кНС1).
1,0 г (2,4 ммоль) гидрохлорида (-)-(1К,2'8)транс-1-(2'-бензилокси)пропил-8-гидрокси3а,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Нбенз[Г]индола ((-)2сНС1) и 0,3 г (2,5 ммоль) Νхлорсукцинимида суспендируют в 20 мл ледяной уксусной кислоты и перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, при этом суспензия переходит в раствор. Затем этот раствор концентрируют в вакууме, остаток смешивают с 100 мл ледяного 2н. натрового щелока и трижды экстрагируют встряхиванием с уксусным эфиром, используя каждый раз порции по 100 мл. Объединенные органические фазы сушат над Мд§О4 и растворитель отгоняют в вакууме. Затем осадок хроматографируют на оксиде алюминия (дихлорметан/метанол в соотношении 19:1). Соответствующие фракции концентрируют, остаток растворяют в 15 мл ацетона и с помощью эфирной соляной кислоты осаждают гидрохлорид. В результате получают 0,4 г (37%) соединения (-)-21НС1, 1пл 218°С, [а]с 25 = (-)12,3° (с = 1, метанол), и 0,44 г (41%) соединения (-)-2кНС1, 1пл > 250°С [а]с 25 = (-)14,4° (с = 1, метанол).
Аналогично примеру 13 получают гидрохлорид (-)-(1К,2'К)-транс-1-(2'-бензилокси) пропил-7-хлор-8-гидрокси-3а,4,4-триметил2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((-)21НС1) и гидрохлорид (-)-(1К,2'К)-транс-1-(2'бензилокси)пропил-5-хлор-8-гидрокси-3а,4,4триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексатидро-1Н-бенз[ί] индола ((-)2тНС1).
С этой целью используют 0,42 г (1,0 ммоль) гидрохлорида (-)-(1К,2'8)-транс-1-(2'бензилокси)пропил-8-гидрокси-3а,4,4-триметил2,3,3а,4,9,9а-гексагидро-1Н-бенз[Г] индола ((-)2сНС1) и 0,13 г (1,1 ммоль) Ν-хлорсукцинимида. В результате получают 0,1 г (22%) соединения (-)-21НС1), 1пл 234°С, [α]π25 = (-)117,5° (с = 1, метанол), и 0,17 г (38%) соединения (-)-2тНС1, (пл 252°С, [α]ο 25 = (-)126,7° (с = 1, метанол).
Заявка ΏΕ 19834714.6, на основании которой испрашивается приоритет по настоящей заявке, включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Claims (11)

1. Производные индола общей формулы 1 где Х обозначает простую связь, -О-, С1С4алкил, С1-С3алкоксигруппу, -О-СН2-СН2-Оили -О-СН2-СН2-КН-,
К1 обозначает водород, метил, этил или фенил,
К2 обозначает водород или метил,
К3 обозначает водород, Е, С1, Вг, гидроксиили метоксигруппу,
К4 обозначает водород, метил или этил, К5 обозначает водород, метил или этил,
К6 обозначает водород, метил или этил, К7 обозначает трет-бутил, циклогексил, η обозначает целое число 0 или 1,
Υ обозначает N или СН,
Ζ обозначает О, ΝΗ или 8,
К8 обозначает водород, метил, Е, С1, Вг или метоксигруппу,
К9 обозначает водород, метил, Е, С1, Вг или метоксигруппу.
2, соотп. 3 и в завершение выделяют продукт реакции общей формулы 1.
2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что они представлены в трансформе.
3. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по п.1, а также его соответствующие кислотноаддитивные соли и обычные вспомогательные вещества и носители.
4. Применение соединения по п.1 в качестве лекарственного средства.
5. Применение соединения по п.1 для изготовления лекарственного средства, являющегося антагонистом высвобождения глутамата.
6. Применение по п.5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения аритмии, спазмов, сердечной и мозговой ишемии, а также нейродегенеративных заболеваний.
7. Применение по п.5 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения эпилептического статуса, гипогликемии, гипоксии, аноксии, травм головного мозга, отеков головного мозга, мозгового инсульта, перинатальной асфиксии, амиотрофного латерального склероза, болезни Хантингтона, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, циклофрении, гипотонии, инфаркта миокарда, нарушений сердечного ритма, стенокардии, болей различного происхождения, прежде всего для лечения невропатии.
8. Применение по п.4 для получения местно-анестезирующего средства.
9. Способ получения соединений общей формулы 1, отличающийся тем, что эдукт общей формулы 2 или 3 подвергают известными способами взаимодействию по атому азота с ацилирующим агентом, в котором Υ обозначает замещаемую азотом уходящую группу, с получением соответствующего промежуточного продукта общей формулы 11 с последующим восстановлением этого промежуточного продукта по известным способам до соответствующего производного индола общей формулы 1 и в завершение выделяют продукт реакции общей формулы 1.
10. Способ получения соединений общей формулы 1, отличающийся тем, что эдукт общей формулы 2 или 3 подвергают известными способами взаимодействию по атому азота с алкилирующим агентом, в котором Ζ обозначает замещаемую азотом уходящую группу
11. Способ получения соединений общей формулы 1, отличающийся тем, что эдукт общей формулы 2 или 3 подвергают взаимодействию по атому азота с альдегидом с получением соответствующего промежуточного продукта общей формулы 12 с последующим восстановлением этого промежуточного продукта по известным способам до соответствующего конечного продукта общей формулы 1, который затем выделяют.
EA200100107A 1998-07-31 1999-07-22 Новые 2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-8-гидрокси-1h-бенз[f]индолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств EA003370B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19834714A DE19834714A1 (de) 1998-07-31 1998-07-31 Neue 2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-hydroxy-1H-ben[f]indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP1999/005222 WO2000007986A1 (de) 1998-07-31 1999-07-22 Neue 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1h-benz[f]indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100107A1 EA200100107A1 (ru) 2001-08-27
EA003370B1 true EA003370B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=7876092

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100107A EA003370B1 (ru) 1998-07-31 1999-07-22 Новые 2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-8-гидрокси-1h-бенз[f]индолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6051583A (ru)
EP (1) EP1100780B1 (ru)
JP (1) JP2002522418A (ru)
KR (1) KR20010072142A (ru)
CN (1) CN1147470C (ru)
AT (1) ATE360611T1 (ru)
AU (1) AU763834B2 (ru)
BG (1) BG105178A (ru)
BR (1) BR9912605A (ru)
CA (1) CA2336783C (ru)
CO (1) CO5080748A1 (ru)
DE (2) DE19834714A1 (ru)
EA (1) EA003370B1 (ru)
EE (1) EE200100062A (ru)
ES (1) ES2285851T3 (ru)
HK (1) HK1038017A1 (ru)
HU (1) HUP0103518A3 (ru)
ID (1) ID28292A (ru)
IL (1) IL140863A0 (ru)
MY (1) MY133085A (ru)
NO (1) NO20010513D0 (ru)
NZ (1) NZ510246A (ru)
PL (1) PL345808A1 (ru)
SK (1) SK1502001A3 (ru)
TR (1) TR200100316T2 (ru)
TW (1) TW464643B (ru)
UA (1) UA68388C2 (ru)
WO (1) WO2000007986A1 (ru)
YU (1) YU5501A (ru)
ZA (1) ZA200007770B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0002666D0 (en) 2000-02-04 2000-03-29 Univ London Blockade of voltage dependent sodium channels
DK1458386T3 (da) * 2001-12-27 2007-08-13 Ortho Mcneil Pharm Inc Aroylpyrrolheteroaryl- og methanolforbindelser til behandling af en lidelse i centralnervesystemet

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991000856A2 (en) * 1989-07-13 1991-01-24 The Upjohn Company (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives
WO1992021654A2 (en) * 1991-05-20 1992-12-10 The Upjohn Company Carboxamido-(3,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
WO1997047602A1 (en) * 1996-06-11 1997-12-18 Smithkline Beecham Plc Tricyclic amine derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991000856A2 (en) * 1989-07-13 1991-01-24 The Upjohn Company (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives
WO1992021654A2 (en) * 1991-05-20 1992-12-10 The Upjohn Company Carboxamido-(3,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives
WO1997047602A1 (en) * 1996-06-11 1997-12-18 Smithkline Beecham Plc Tricyclic amine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 119, no. 9, 30 August 1993 (1993-08-30) Columbus, Ohio, US; abstract no. 95247y, page 1066; XP002122408 & C. H. LIN ET AL.: J. MED. CHEM., vol. 36, no. 8, 1993, pages 1069-83, cited in the application *

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0103518A3 (en) 2002-12-28
ES2285851T3 (es) 2007-11-16
US6051583A (en) 2000-04-18
CN1310707A (zh) 2001-08-29
BR9912605A (pt) 2001-05-02
YU5501A (sh) 2003-04-30
SK1502001A3 (en) 2001-09-11
ZA200007770B (en) 2002-01-17
ID28292A (id) 2001-05-10
TW464643B (en) 2001-11-21
ATE360611T1 (de) 2007-05-15
CA2336783A1 (en) 2000-02-17
NO20010513L (no) 2001-01-30
BG105178A (en) 2001-12-29
UA68388C2 (en) 2004-08-16
NO20010513D0 (no) 2001-01-30
EE200100062A (et) 2002-06-17
MY133085A (en) 2007-10-31
CO5080748A1 (es) 2001-09-25
IL140863A0 (en) 2002-02-10
AU763834B2 (en) 2003-07-31
DE19834714A1 (de) 2000-02-03
EP1100780A1 (de) 2001-05-23
CA2336783C (en) 2009-04-28
EP1100780B1 (de) 2007-04-25
AU5162699A (en) 2000-02-28
HK1038017A1 (en) 2002-03-01
HUP0103518A2 (hu) 2002-01-28
KR20010072142A (ko) 2001-07-31
NZ510246A (en) 2003-08-29
JP2002522418A (ja) 2002-07-23
CN1147470C (zh) 2004-04-28
PL345808A1 (en) 2002-01-02
WO2000007986A1 (de) 2000-02-17
EA200100107A1 (ru) 2001-08-27
TR200100316T2 (tr) 2001-07-23
DE59914314D1 (de) 2007-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60014083T2 (de) Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline
US6245799B1 (en) [(Indol-3-yl)-cycloalkyl]-3-substituted azetidines for the treatment of central nervous system disorders
FR2757157A1 (fr) Derives d&#39;indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0338331A1 (de) 1,3-Disubstituierte Pyrrolidine
DE3717561A1 (de) Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE10023484A1 (de) Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel
US7217729B2 (en) Substituted indoles, process for the production thereof and use thereof for combatting pain
DE60113696T2 (de) Nichtpeptidische substituierte spirobenzoazepine als vasopressin antagonisten
US6455538B1 (en) 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols
JP2003513970A (ja) 中枢神経系障害の治療のための［（インドール−３−イル）−シクロアルキル］−３−置換アゼチジン
EA003370B1 (ru) Новые 2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-8-гидрокси-1h-бенз[f]индолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств
US4616011A (en) Novel indole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
RU2282615C2 (ru) Способ получения индан-1,3-дикарбоновой кислоты
EP0388977A2 (en) Polycyclic amines useful as cerebrovascular agents
DE19725664A1 (de) 3-Benzylpiperidine
CA2383114C (en) Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions
US5245028A (en) Process for preparing tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
JP2004131497A (ja) シスシクロプロパン誘導体
US6387921B1 (en) Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions
MXPA01000798A (es) Nuevos 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-8-hidroxi-1h-benzo(f)indoles, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como medicamentos
US5070093A (en) Tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
US5109136A (en) Tetracyclic amines useful as cerebrovascular agents
CZ2001399A3 (cs) Nové 2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-8-hydroxy-lHbenz(f)indoly, způsob jejich výroby a použití jako léčiva

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU