UA68388C2 - Substituted indole derivatives, pharmaceutical composition and method of synthesis (variants) - Google Patents
Substituted indole derivatives, pharmaceutical composition and method of synthesis (variants) Download PDFInfo
- Publication number
- UA68388C2 UA68388C2 UA2001021382A UA2001021382A UA68388C2 UA 68388 C2 UA68388 C2 UA 68388C2 UA 2001021382 A UA2001021382 A UA 2001021382A UA 2001021382 A UA2001021382 A UA 2001021382A UA 68388 C2 UA68388 C2 UA 68388C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- general formula
- hexahydro
- trans
- methyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 7
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 4
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 2
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- QGPODKIUJLHCDK-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,4a,5-hexahydro-1H-benzo[f]indol-8-ol Chemical class OC=1C=CCC2CC3CCNC3=CC21 QGPODKIUJLHCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 11
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 11
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- -1 tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 description 2
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-n-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)ethynyl]benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2C=C3C=NNC3=NC=2)=C1 TZKBVRDEOITLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N Chloride-Acetic acid Natural products CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000004037 social stress Effects 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується нових заміщених похідних 2,3,3а,4,9,За-гексагідро-8-гідрокси-1Н-бенз(|Підолу, 2 способу їх одержання та їхнього застосування як лікарських засобів.
У винаході пропонуються похідні індолу загальної формули но 4 о ДА ю ЕК ря вв 1 де 19 Х позначає простий зв'язок, -О-, С.-С;алкіл, С--Сзалкокси, -«0О-СНо-СНо-О- чи -0-СНО-СНо-МН-,
В! означає водень, метил, етил чи феніл,
В2 означає водень чи метил,
ВЗ означає водень, Е, СІ, Вг, гідрокси- або метоксигрупу,
В" означає водень, метил чи етил,
ВЕ? означає водень, метил чи етил, означає водень, метил чи етил,
В означає трет-бутил, циклогексил т шви чу не с й . , в п означає ціле число 0 чи 1,
У означає М або СН, 7 означає 0, МН чи 5, со 28 означає водень, метил, Е, СІ, Вг чи метоксигрупу, с
В? означає водень, метил, Е, СІ, Вг чи метоксигрупу.
Об'єктом винаходу є, серед іншого, окремі стереоізомери, їхні суміші, а також відповідні фізіологічно Шк прийнятні кислотно-адитивні солі з неорганічними або органічними кислотами, такими, як НОСІ чи НВг. (оо)
Об'єктом винаходу є також енантіомерні сполуки і відповідні рацемати. Кращими є відповідні транс-похідні.
Пропоновані сполуки є новими. З рівня техніки відомі 1-(С 4-Св)алкіл-, (С--Св)алкеніл-, відповідно ї-о (С4-Св)алкініл-2,3,3а,4,9,За-гексагідро-1Н-бензіДіндоли (МУО 91/00856, СН. іп та ін., 9У. Мей. Спет, 1993,
Зб, 1069-1083). Ці сполуки мають властивості О2- і 5-НТд-агоністів і використовуються для лікування ряду психічних захворювань, а також захворювань, пов'язаних з обміном речовин. Однак пропоновані згідно з « дю винаходом аралкіл-, арилоксіалкіл-, алкокси-, циклоалкілалкільні і 1-бутилалкільні сполуки в цих публікаціях -о не описані. с Біологічні властивості :з» З нинішнього рівня техніки відомо, що викликані гіпоглікемією, гіпоксією, аноксією, травмами й ішемією ушкодження клітин і порушення функцій частково зумовлені підвищеною синаптичною активністю. З допомогою серії експериментів можна підтвердити, що такі гіпоглікемічний та гіпоксичний стани спричиняють масову б» 395 деполяризацію уражених клітин. Унаслідок такої деполяризації у свою чергу відбувається патогенне зростання рівня внутрішньоклітинного кальцію, а в нервових тканинах додатково відбувається підвищене вивільнення (ее) амінокислот, що володіють функцією збудження (амінокислот-збудників). Залежний від різниці потенціалів с натрієвий канал відіграє вирішальну роль у цьому каскаді. Тому за рахунок його блокади можна перешкоджати деполяризації клітин, у результаті чого знижується потік кальцію залежними від різниці потенціалів (ее) 50 кальцієвими каналами і, водночас, також каналами ММОА-рецепторів у нервові тканини. Крім того, зменшення со припливу іонів натрію в клітину перешкоджає роботі механізму кальцій/натрієвого обміну в зворотному напрямку і надходженню в клітину кальцію. Знижений приплив іонів натрію в клітину перешкоджає ще й транспортові глутамату, який працює у зворотному напрямку, а також вивільненню глутамату |С. Р. Тауїюог і В. 5. Меїдгит,
Тгепаз Ріагтасої. Зсі., 16, 309-316 (1995); 9. Огепіак і Т. Р. Обгепоміїсі, Ат. ос. Рпагтасої. 48, 21-67 (1996). 59 Розглянуті сполуки є блокаторами залежного від різниці потенціалів натрієвого каналу. Вони являють собою
ГФ) сполуки, що конкурентно чи неконкурентно витісняють батрахотоксин (ВТХ) з високої афінністю (К; «х ТО0О0ОНМ) із 7 сайта зв'язування в натрієвому каналі. Такі сполуки характеризуються "залежністю від споживання" (изе-дерепдепсу) при блокаді натрієвих каналів, тобто для зв'язування сполук з натрієвим каналом натрієві канали спочатку слід активувати. Максимальної блокади натрієвих каналів можна досягти тільки після їхньої бо повторної стимуляції. Унаслідок цього сполуки переважно зв'язуються з тими натрієвими каналами, що активовані сильніше. Завдяки цьому сполуки мають здатність виявляти свою дію переважно в тих ділянках організму, що піддані патологічній надстимуляції.
Тест-системою для визначення блокувальної дії щодо натрієвого каналу є ВТХ-зв'язування з натрієвим каналом |З. МУ. Ровіта і МУ. А. СайЦегаі, Мої. Рпапгтасої. 25, 219-227 (19843), а також експерименти типу бо "петч-кламп" (фіксація потенціалу), за допомогою яких можна встановити, що сполуки за винаходом блокують стимульований електричною напругою натрієвий канал "залежним від застосування" чином |МУ. А. Сацйегаї,
Тгепаз Рнаптасої. Зсі., 8, 57-65 (1987)).
Крім того, нейрозахисну дію сполук за винаходом можна визначити за блокадою індукованого вератридином вивільнення глутамату ІЗ. Мійапема, Р. Егепл, М. ЮОгадпіс, Р. Оітедо, Вгаіп Кевз., 461., 377-380 (1988)|.
Вератридин являє собою токсин, який тримає натрієвий канал постійно у відкритому стані, що спричиняє підвищений приплив іонів натрію в клітину. Цей потік натрію, що переміщається вищеописаним каскадом, спричиняє підвищене вивільнення глутамату в нервовій тканині. Сполуки за винаходом є антагоністами цього вивільнення глутамату. 70 Антиконвульсивні властивості сполук за винаходом визначають по захисній дії щодо конвульсій, викликаних максимально допустимим електрошоком, у дослідах на мишах |М. А. Кодамузкі і К. 9). Ропег, Рпаптасої. Кеу. 42, 223-286 (1990)), а нейрозахисні властивості визначають по захисній дії в дослідах з використанням МСАО-моделі на пацюках (0. Респотт і А. 9. Сагег, У. Зігоке Сегергомазсцаг Оізеазез, 6, 93-99 (1996)).
Крім того, є дані про те, що блокатор натрієвих каналів може застосовуватися для лікування циклофренії 7/5 (маніакально-депресивного психозу) МУ. МК. Саїаргезе, С. Вом/деп, М. у. МУсузпміПе, Рзуспорпагтасоїоду: Те
Еошгій Сепегайоп ої Ргодгезз (за ред. Ю. Е. Віоот і О. 9. Киртег), 1099-1111, Мем ХогК, вид-во Камеп Ргезз Ца.|.
Таким чином, було встановлено, що 1,2,3,4,5,6-гексагідро-2,6-метан-3-бензазоцин-10-оли загальної формули
Ї можуть застосовуватися при захворюваннях, причиною яких є порушення функцій, зумовлене гіперзбудженням.
До них належать такі хвороби, як аритмії, спазми, серцеві ішемії й ішемії головного мозку, а також 2о нейродегенеративні захворювання різного походження, до яких належать, зокрема, епілептичний статус, гіпоглікемія, гіпоксія, аноксія, травми головного мозку, набряк головного мозку, інсульт головного мозку, перинатальна асфіксія, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Хантингтона, хвороба Альцгеймера, хвороба
Паркінсона, циклофренія, гіпотонія, інфаркт міокарда, порушення серцевого ритму, стенокардія, болі різних видів, відповідно до етіологій, такі, наприклад, як ноцицептивний біль з порушенням больових рецепторів при сч ов наступному проходженні імпульсів у ЦНС чи невропатичний біль унаслідок ушкоджень периферичної і центральної нервової системи (наприклад, унаслідок ампутації, параплегії, оперізувального лишаю або і) діабетичної поліневропатії), болі, зумовлені функціональними порушеннями, такі, наприклад, як мігрені, викликані порушенням регуляції судин, болі у спині внаслідок тілесних ушкоджень, включаючи психосоматичні процеси, такі, наприклад, як активація симпатичного нерва в стані страху, м'язовий спазм при емоційному со зо стресі. Відповідно до цього зазначені сполуки призначено насамперед для застосування як місцевих анестетиків.
Приклади композицій со 1. Таблетки Склад: со активна речовина за винаходом 2Омас.частин (ее) стеаринова кислота бмас.частин Ге) виноградний цукор А7тАмас.частини
Із зазначених інгредієнтів звичайним способом виготовляють таблетки по 50Омг. У разі потреби кількість активної речовини можна збільшити або зменшити і, відповідно, можна змінити в той чи інший бік кількість « дю виноградного цукру. | -о с . Суппозиторії Склад: з активна речовина за винаходом 1ООмас.частин лактоза у формі порошку 4Бмас.частин олія какао 1555мас.частин ме) Із зазначених інгредієнтів звичайним способом виготовляють суппозиторії вагою 1, 7г. со З. Інфузійні розчини
Пропоновану згідно з винаходом активну речовину у фармацевтично ефективній кількості за відомими і способами вводять, наприклад, у відомі інфузійні фізіологічно прийнятні вихідні розчини, наприклад у 596-ий бо 020 розчин ксиліту або маніту. 4. Порошки для інгаляції со Микронізованою порошковою активною речовиною (сполука формули 1, розмір часток приблизно 0,5-7мкм) у кількості 5мг, необов'язково з додаванням микронізованої лактози, заповнюють твердожелатинні капсули.
Порошок розпорошують за допомогою звичайних інгаляторів, відомих, наприклад, із заявки ОЕ-А 3345722, 22 включеної в даний опис як посилання.
ГФ! Способи одержання
Ключовими сполуками в синтезі є нор-гексагідро-1Н-бенз|Ціндоли (сполуки 2а), подані в даному описі у о формі відповідних (-)-енантіомерів, а також сполуки За і ЗБ.
Схема І 60 но в Но л но я со ССО ЄС че бо (а з зь
Сполуку 2а одержують за способом, поданим на схемі 2.
Схема 7 зо Шк й зо і зо н
М с он г -- В У--- ш- ї 4 5 б - но о м о зн
М о
Я Сер - сер - Ов (да то н. м 9 н
М й
Й 00- СС й (4-6 із)2а
Синтез сполук За і ЗБ здійснюють аналогічно до способу, описаного в заявці МУМО 91/00356. Синтез проілюстровано на схемі 3.
Схема з хема. 97 о о о 7 с щі 6) 97 -О 7 - . М
Я уко о (ге)
Зо - ва . вь (ее) «15-19 с
М М и со за чь (Се) в н 97 | н ! / соб 0бсо « й « ть з с и ні о о "з А А п з
АК
За зь (о) | | Щ
Уведення М-замісників здійснюють взаємодією ключових сполук 2а, За і 35 з адилювальними агентами з со одержанням проміжних сполук 11 та їх наступним відновленням або прямим алкілуванням ключових сполук 2а, 2) відповідно За чи ЗБ алкілувальними агентами або взаємодією з альдегідами з одержанням сполуки 12 і 5р наступним відновленням. На схемі 4 цю технологію проілюстровано на прикладі ключової сполуки (-)-2а. (ее) Схема4 но о о 42) Ж, о що, б . відновлення ц "ч - то ши о
Ф) ям кі ав 7 т ю оди али о; во (0-га рах но о хх ї ле ра е і ; р; відновлення 12 б5
Потім пропоновані згідно з винаходом сполуки можна буде отримати регіоселективно шляхом заміщення в бензиндольній частині структури. На схемі 5 наведено відповідний приклад для сполуки (-)-25.
Схема5 ? Ще що до
Ї ак -ь аа 70 со | чин о о о п--хй (нас . сор Н а ск т Інші варіанти здійснення способу очевидні для фахівця, виходячи з даного опису. Однак слід зазначити, що ці приклади і відповідні розділи опису є ілюстративними і не обмежують обсягу винаходу.
Приклади
Приклад 1 транс-1-форміл-8-метокси-За, 4,4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЩШіндол (5)
До суспензії з 88,0г (0,6бмоля) трихлориду алюмінію в 420мл абсолютного дихлорметану при температурі в інтервалі 0 00-05" краплями протягом 2год додають розчин б0О,1г 00 (0,22моля)
М-форміл-2-(2'і-метоксифеніл)метил-3,3-диметил-4-метилен-піперидину (4) у 200Омл дихлорметану. Суміш витримують протягом З год при 5"С для завершення реакції і потім зливають на 800мл льоду. Органічну фазу відокремлюють, а водну фазу ще двічі екстрагують, відповідно, 250мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази сч сушать над Мо50О)5 і розчинник відганяють у вакуумі. Залишок хроматографують на селікагелі (500г селікагелю, (У розчинник: оцтовий ефір). У результаті одержують З6б,Ог (6090) транс-1-форміл-8-метокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9 9а-гексагідро-1Н-бензіІЦіндолу (5) у формі олії.
Приклад 2 транс-8-метокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЦіндол (6) 09 3о 9,бг (ЗбБммолів) транс-1-форміл-8-метокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,За-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (5) «Фо розчиняють у 75мол н-пропанолу і змішують з 25мл концентрованої соляної кислоти та 15мл води. Потім нагрівають протягом 12год зі зворотним холодильником, спирт відганяють у вакуумі і розводять 800мл води. о
Один раз екстрагують 150мл оцтового ефіру (відкидають), водну фазу підлужують гідроксидом натрію і тричі о екстрагують оцтовим ефіром порціями по 200мл. Об'єднані органічні фази сушать над Мо50О у і розчинник 35. ; І Ге) відганяють у вакуумі. У результаті одержують 8,бг (10096) транс-8-метокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бенз|ІЦіндолу (6) у формі олії.
Приклад З
Малат /(-)-1к-транс-8-метокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЦіндолу ((6МА) і малат « дю (4)-15-транс-метокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бенз|ІЦіндолу ((9У6МА) з 8,бм (З5ммолів) транс-8-метокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЦіндолу (6) розчиняють с у 89мл метанолу і змішують з розчином 8,5г (бЗммолі) І1-(-)У-яблучної кислоти в 8бмл метанолу. Потім :з» перемішують протягом год при кімнатній температурі, випалі кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією і перекристалізовують із 200мл метанолу. Таким шляхом одержують 4,8г (3595) малата (-)-1к-транс-8-метокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,За-гексагідро-ЯН-бензіЦіндолу ((-6МА), (ло 2147С, (ві ж
Ге») -42,57 (с - 1, метанол).
Матковий розчин концентрують, підлужують концентрованим аміаком і двічі екстрагують оцтовим ефіром со порціями по 200мл. Об'єднані органічні фази сушать над Мо5О у і розчинник відганяють у вакуумі. Потім з (4) використанням 0-(-яблучної кислоти виділяють малат со 50 (4)-15-транс-8-метокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЩШЩіндолу ((-У6МА). со Вихід: З,5г (2590), (дл 2147С, (а - наб,17 (с - 1, метанол).
Приклад 4
Гідробромід (-)-1К-транс-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІДЦіндолу ((-)2аВг) 4,8г (12,вммоля) малату (-)-1к-транс-8-метокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бенз|ІДіндолу 29 (-6МА) спочатку за допомогою концентрованого аміаку переводять у вільну основу. Потім змішують з 8мл води і
ГФ) 25мл 62905-го бромистого водню і нагрівають протягом Згод зі зворотним холодильником. Потім концентрують у юю вакуумі, осад перекристалізовувють із ЗОмл ацетону.
Вихід: 3,9г (9890), (дл 22507, (а|о - -68,47 (с - 1, метанол). 60 Аналогічно до прикладу 4 одержують гідробромід (13)-1кК-транс-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІПЩіндолу (2авг).
З цією метою використовують 19,3г (Біммоль) малату (4)-1кК-транс-8-метокси-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензії| індолу (9У6МА).
Вихід: 14,4г (9195), (дл 225076, (а - 70,0 (с - 1, метанол). 65 Приклад 5 транс-(ж)-1-бензил-8-метокси-2,3,3а, 4,9,9а-гексагідро-1Н-бенз|ДЦіндол-2-он (ва) і цис-(ж)-1-бензил-8-метокси-2,3,3а,4,9,За-гексагідро-1Н-бензі|ЯЧіндол-2-он (85)
З,бг (14,бммоля) метилові ефіри (5)-1,2,3,4-тетрагідро-5-метокси-3-оксо-2-нафталіноцтової кислоти (7) і 7,8г (/«Зммолі) бензиламіну розчиняють у бОмл ТГФ і 5Омл метанолу. Потім охолоджують до 0"С, підкисляють оцтовою кислотою до рН о - 4,5 і перемішують протягом ЗОхв. Після цього перемішують з 1,8г (29ммолів) ціаноборогідриду натрію і протягом З днів перемішують при кімнатній температурі. Реакцію в суміші припиняють додаванням 20905-ої натрової луговини, а органічний розчинник відганяють у вакуумі. Потім тричі екстрагують дихлорметаном порціями по 15Омл, об'єднану органічну фазу один раз промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над Ма95О), а розчинник відганяють у вакуумі. Осад хроматографують на селікагелі 70 (приблизно 1000г селікагелю, оцтовий ефір/циклогексан у співвідношенні 1:1). У результаті одержують 0,5г (10905) сполуки ва і 1,1г (2595) сполуки 85 у формі олії.
Приклад 6 цис-(ж)-1-бензил-8-метокси-2,3,3а,4,9,За-гексагідро-1Н-бензі|ІЧіндол (95) 0,51г (13,4ммоля) ГіІАІН./ попередньо вводять у 5мл ТГФ, охолоджують до 0"С і краплями додають розчин 1,0г 7/5 (З,ЗмМмоля) цис-(ж)-1-бензил-8-метокси-2,3,3а,4,9,Уа-гексагідро-(О-бензІм|індол-2-ону (85) у 20мл ТГФ. Потім протягом 5год нагрівають зі зворотним холодильником, охолоджують до кімнатної температури і змішують з 100мл насиченого розчину сульфату натрію. Після цього тричі екстрагують оцтовим ефіром порціями по 10Омл, об'єднану органічну фазу сушать над Ма5О»;, а розчинник відганяють у вакуумі. Осад суспендують у 15мл метанолу, нерозчинні компоненти відокремлюють вакуум-фільтрацією і розчинник відганяють у вакуумі. У 2о результаті одержують 0,5г (5296) сполуки 95 у формі олії.
Аналогічно до прикладу б одержують транс-(х)-1-бензил-8-метокси-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бенз|Ціндол (Уа).
З цією метою використовують 0,21г (55бммоля) ГЇАІЇН 5 0ї б5г о (Т16бммоля) -транс- (5)-1-бензил-8-метокси-2,3,3а,4,9,За-гексагідро-1Н-бензі|Ціндол-2-ону (8а). сч
Вихід: О,4г (8590).
Приклад 7 (8) цис-(ж)-8-метокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЩШіндол (105) 1,77 (5. вммоля) цис-(х)-1-бензил-8-метокси-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бенз|Ціндолу (95) розчиняють у
З5мл метанолу і гідрують при 20"С і тиску водню 5бар у присутності 0,2г Ра/С (10905-го). Через 5год фільтрують со зо чна селікагелі, а розчинник відганяють у вакуумі. У результаті одержують 1,2г (10095) сполуки 106 у формі олії.
Аналогічно до прикладу 7 одержують транс-(ж)-8-метокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бенз|Ціндол (10а). со
З цією метою використовують 0,47г (1,бммоля) с транс-(ж)-1-бензил-8-метокси-2,3,3а,4,9,9Уа-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (За). У результаті одержують 0,32г (10095) сполуки 10а у формі олії. со
Приклад 8 «о
Гідробромід цис-(х)-8-гідрокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (З0Вг) 0,55г (2,7ммоля) цис-(5)-8-метокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-ТН-бензІЦіндолу (105) додають до бмл води і 12мл концентрованої бромистоводневої кислоти і нагрівають протягом 20год зі зворотним холодильником. Потім концентрують у вакуумі, осад ще раз розчиняють у 1Омл етанолу і розчинник повторно відганяють у вакуумі. У « результаті одержують 0,69г (9575) кінцевого продукту У формі гідроброміду. шщ с Аналогічно до прикладу 8 одержують гідробромід . транс-(х)-8-гідрокси-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензіІЦіндолу (ЗавВг). и?» З цією метою використовують 0,32г (1,бммоля) транс-(ж)-8-метокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІПіндолу (10а).
Вихід: 0,41г (95905).
Ге» Приклад 9
Гідрохлорид со (--(1К,2'К-транс-1-(2'-бензилокси)пропіл-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9 9а-гексагідро-1Н-бензі|діндолу оо (-2ЬНе) 4,65г (15ммолів) (-)-1к-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,За-гексагідро-1Н-бензі|діндолу со (-2анвг) і 5,Ог (ЗОммолів) тріетиламіну розчиняють у З5мл дихлорметану і через ЗОхв краплями додають розчин с 3,бг (1вммолів) хлорангідриду (ж)-К-2-бензилоксипропіонової кислоти в 1їОмл дихлорметану. Протягом 2год перемішують при кімнатній температурі, змішують з 20мл 2н. соляної кислоти, а органічну фазу відокремлюють.
Потім органічну фазу сушать над Мао) розчинник відфільтровують під вакуумом, а залишок розчиняють у бОмл ов Тетрагідрофурану. До цього розчину додають 1,9г (5О0ммолів) ГІАІНи, при цьому температура підвищується до
З5"С Після витримування протягом 1год змішують з 20мл 4095-го розчину тартрату амонію, органічну фазу
Ф) відокремлюють і двічі екстрагують оцтовим ефіром порціями по 10О0мл. Об'єднані органічні фази сушать над ка Мазо,, а розчинник відфільтровують під вакуумом. Залишок розчиняють у 50мл ацетону і за допомогою ефірної соляної кислоти осаджують гідрохлорид. Кристали відокремлюють і промивають ацетоном. бо Вихід: 2,8г (4590), (дл 2367С, (а т (124,37 (с - 1, метанол).
Аналогічно прикладу 9 одержують такі сполуки: гідрохлорид (--(1К,25)-транс-1-(2'-бензилокси)пропіл-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЩДіндол у (-2сНне): 65 з цією метою використовують 5,9г (19ммолів) гідроброміду (-)-1к-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,Уа-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (-)2аНВг) і З3,8г (19ммолів)
хлорангідриду (-)5-2-бензилоксипропіонової кислоти, вихід: З,2г (4095), дл 22507С, ей т (-311,97 (с - 1, метанол); гідрохлорид 500 (9-(15,2'5)-транс-1-(2'-бензилокси)пропіл-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензіІЦіндол у (гне): з цією метою використовують 1,6г (бБммолів) гідроброміду (4)-1кК-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЩіндолу (н2гаВвВг) і 1,0г (Б5ммолів) хлорангідриду (-)5-2-бензилоксипропіонової кислоти, то вихід: 1,3г (63905), їдл 2367С, (іо. т (3 124,87 (с - 1, метанол); гідрохлорид (3-(15,2'К)-транс-1-(2'-бензилокси)пропіл-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9 За-гексагідро-1Н-бензі|діндол у (п2снеї): 75 з цією метою використовують 1,6г (бБммолів) гідроброміду (4)-1кК-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЩіндолу (н2гаВвВг) і 1,0г (Б5ммолів) хлорангідриду ()-К-2-бензилоксипропіонової кислоти, вихід: 1,О0г (48965), дл 22507С, ей ж (912,77 (с - 1, метанол); гідрохлорид 20. (3-(11,2'5)-транс-8-гідрокси-1-(2'-метокси-2"-феніл)етил-За,4 4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензіДі ндолу (2ансі): з цією метою використовують 1,6г (бБммолів) гідроброміду (4)-1кК-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (н2гаВвВ) і 0,9г (5ммолів) хлорангідриду (ї)-5-2-метоксифенілоцтової кислоти, Ге 29 вихід: 0,9г (45965), дл 22507С, ей т (3 174,27 (с - 1, метанол); Ге) гідрохлорид(-)-(1К-транс-8-гідрокси-1-(2'-фенокси)етил-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензії) індолу(-)2еНсСІ): з цією метою використовують 1,6г (бБммолів) гідроброміду (-)-1к-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,Уа-гексагідро-1Н-бензІДіндолу ((-)2аНВг) і О,8г (бммолів) 09 хлорангідриду 2-феноксиоцтової кислоти, (ее) вихід: 0,9г (46965), дл 2487С, (іо. т (69,37 (с - 1, метанол); со гідрохлорид()-(15)-транс-8-гідрокси-1-(2'-фенокси)етил-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,Уа-гексагідро-1Н-бензії
Ііндолу ((Кгенсі): со з цією метою використовують 1,6г (бБммолів) гідроброміду «ОО (43)-15-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-ЛН-бензІ(ЩШЩіндолу (н2ганВг) і О8г (бммолів) хлорангідриду 2-феноксиоцтової кислоти, вихід: 1,2г (6296), бпл2547С, (а тк (-)71,57 (с - 1, метанол); « оксалат транс- (х)-8-гідрокси-1-(2'-(2"-фенокси)етокси)етил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-ТН-бензІДіндолу (З3еоХ): з цією метою використовують 0,2г (0,74ммоля) гідроброміду но) с трансе(х)-8-гідрокси-2,3,3а,4,9,Уа-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (ЗаВг) і 0,2г (09Зммоля) хлорангідриду з» 2-(2'-фенокси)етокси)оцтової кислоти, при цьому основу переводять в оксалат за допомогою ефірної щавлевої кислоти, вихід: 0,16бг (55905), (пл 18172; оксалат цис-(х)-8-гідрокси-1-(2-(2"-фенокси)етокси)етил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бенз|ІДЦіндолу (ЗХ):
Ме з цією метою використовують О,б6Зг (2,3ммоля) гідроброміду
Го) цис(х)-8-гідрокси-2,3,3а,4,9,ЗУа-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (ЗБНВг) і 05г (2,бммоля) хлорангідриду 2-(2'і-фенокси)етокси)оцтові кислоти, при цьому основу переводять в оксалат за допомогою ефірної щавлевої о кислоти, бо о вихід:0,Зг (3395), їдл17627С.
Приклад 10 со Гідрохлорид (1)-(15,2'5)-транс-1-(2'(2",6"-дифторбензилокси)пропіл-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9 9а-гексагідро-1Н- бензІЦіндолу ((к) 2ІНСІ) 52 1,46г (4,7ммоля) гідроброміду
Ф! (4)-1кК-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІДіндолу ((-2аНВг) і 1,0г (4,бммоля) (-)-5-2-(2,6'-дифторбензилокси)пропіонової кислоти розчиняють у суміші з 5Омл тетрагідрофурану і 5Омл о дихлорметану і змішують з О0,8г бензотріазолу та 4мл етилдіїзопропіламіну. Потім додають 0,9 у ТБТУ (тетрафторборат О-(1Н-бензотріазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію) і перемішують протягом 2год при 60 кімнатній температурі. Потім розчинник відганяють у вакуумі, залишок змішують з 100мл ефіру оцтової кислоти та екстрагують один раз 100мл насиченого розчину гідрокарбонату калію і 10О0мл Ян. розчину соляної кислоти відповідно. Органічну фазу сушать над М950,, а розчинник відганяють у вакуумі. Залишок розчиняють у 20мл тетрагідрофурану і змішують з 0,5г (1Зммолів) ГІАІНу. Далі витримують протягом год при 50"С, змішують з 5О0мл 4090-го розчину тартрату амонію, органічну фазу відокремлюють і двічі екстрагують оцтовим ефіром порціями по бо 100мл. Об'єднані органічні фази сушать над Мо5О),, а розчинник відганяють у вакуумі. Залишок розчиняють у
5Омл ацетону і за допомогою ефірної соляної кислоти осаджують гідрохлорид. Кристали відокремлюють і промивають ацетоном.
Вихід: 1,3г (6390), (дл 2427С, (а х (93116,47 (с - 1, метанол).
Аналогічно до прикладу 10 одержують такі сполуки: гідрохлорид (--(1К,25)-транс-1-(2'(2",6"-дифторбензилокси)пропіл-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н- бенз(ІР|індолу (929С17НСЇ): з цією метою використовують 1,5г (4,7ммоля) гідроброміду 10. (--1вк-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЦіндолу (-)2аВгі) і 1,0г (4,бммоля) (-)-5-2-(2,6'-дифторбензилокси)пропіонової кислоти, вихід: 1,3г (63905), їдл 2607С, (а - (-У33,87 (с - 1, метанол); оксалат (1К5,2'5)-транс-1-(2'і-бензилокси)пропіл-8-гідрокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-ТН-бензІЩДіндолу (ЗсСОХ): 75 з цією метою використовують 0,2г (0,74ммоля) гідроброміду транс-(х)-8-гідрокси-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (ЗаВг) і 0, 13г (0,74ммоля) (-)-5-2-(бензилокси)пропіонової кислоти, при цьому основу переводять в оксалат за допомогою ефірної щавлевої кислоти, вихід: 0,13г (4690), (пл 193275; оксалат (1К5,2'"5)-цис-1-(2'-бензилокси)пропіл-8-гідрокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЩПЩіндолу (ЗаОХ): з цією метою використовують 0,46г (1,7ммоля) гідроброміду цис-(х)-8-гідрокси-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (ЗВНВг) і 0,З1г (1,7ммоля) (-)-5-(2-(бензилокси)пропіонової кислоти, при цьому основу переводять в оксалат за допомогою ефірної щавлевої кислоти, сч вихід: 0,25г (38905).
Приклад 11 о
Гідрохлорид (-)-(1К-транс-8-гідрокси-1-(2-(2"-фенокси)етокси)етил-За, 4 ,4-триметил-2,3,3а,4,9,Уа-гексагідро-1Н-бензі|ІДіндолу((-2ННСЇ)
Зи1г (1Оммолів) гідроброміду со (-)-1к-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,Уа-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (-2аВ) і 02,2г (11ммолів) 2-(2-фенокси)етоксіетилхлориду розчиняють у ХОмл диметилформаміду (ДМФ), додають каталітичну кількістьКІії 09
Зг карбонату натрію. Суміш нагрівають протягом 57год зі зворотним холодильником. Потім вакуум-фільтрацією с відокремлюють неорганічні солі і розчинник відганяють у вакуумі. Залишок розчиняють у 1О0мл води, екстрагують тричі оцтовим ефіром порціями по 10Омл і об'єднані органічні екстракти промивають ще разу бОмл 00 води, сушать над МазоО,, а розчинник відганяють у вакуумі. Залишок фільтрують крізь невелику силікагельну с колонку (25г силікагелю, ЗООмл оцтового ефіру), розчиняють в ацетоні і за допомогою ефірної соляної кислоти осаджують гідрохлорид.
Вихід: З3,Зг (7690), (дл 1867С, (а т (-)72,17 (с - 1, метанол) «
Аналогічно до прикладу 11 одержують такі сполуки: гідрохлорид - с (13-(15)-транс-8-гідрокси-1-(2-(2"-фенокси)етокси)етил-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-ЯН-бензІДіндо а лу (92ННОЇ): ,» з цією метою використовують Зи1г (1Оммолів) гідроброміду (4)-1кК-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (-2ганВвг) і 2,2г (11ммолів) 2-(2-фенокси)етокси)етилхлориду,
Ф вихід: З,2г (74905), їпл 1867С, (а тк ()71,47 (с - 1, метанол); (ее) гідрохлорид (13-(15)-транс-8-гідрокси-1-(2'(2"-(8"-хінолінокси)етокси)етил-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9 За-гексагідро-1Н-бе о нзІДЦіндолу ((4)2іНС): (ее) 50 з цією метою використовують 1,25г (дммоля) гідроброміду (4)-1кК-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (-2ганНВг) і 1,2г (4ммоля) со 2-(2-(8"-хінолінокси)етокси)етилхлориду, вихід: 0,8г (40965), дл 1677С, (іо. т (ї-)44,27 (с - 1, метанол); (-)-(1К-транс-8-гідрокси-1-(2-(2'-(8"-хінолінокси)етокси) етил-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЦіндол ((-)21):
Ф, з цією метою використовують 1,25г (4 молі) гідроброміду ко (-)-1к-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,За-гексагідро-1Н-бензі|діндолу (-2авг) і 1,2г (дммолі) 2-(2'-(8"-хінолінокси)етокси)детилхлориду, при цьому вільна основа перекристалізовують з оцтового бо ефіру/циклогексану, вихід: 0,7г (39905), їдл 1637С, (а т (-)84,87 (с - 1, метанол).
Приклад 12
Гідрохлорид (-3-(1кК)-транс-1-(3-фураніл)метил-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензіЦіндолу((792іНСІ) бо 0,93г (4ммолі) (ї)-1К-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІДіндолу (га) і
О,бмл (7,2ммоля) фуранілальдегіду розчиняють у 1Омл метанолу, змішують з молекулярним ситом і перемішують протягом 2год при кімнатній температурі. Потім молекулярне сито відфільтровують і фільтрат змішують з 0,31г (бммолів) ціаноборогідриду натрію і 1,2мл крижаної оцтової кислоти. Суміш залишають на ніч, а потім змішують з 20мл 4н. соляної кислоти і концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють в ацетоні і за допомогою ефірної соляної кислоти осаджують гідрохлорид.
Вихід: 0,7г (5090), (дл 22507С, (а - (399,87 (с - 1, метанол).
Аналогічно до прикладу 12 одержують гідрохлорид (--(1К)-транс-1-(3-фураніл)метил-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-ТН-бензІЦіндолу (-)2ІНСІ).
З цією метою використовують 0,9Зг (дммолі) (-)-1к-транс-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,Уа-гексагідро-1Н-бенз|Ціндолу ((-)2а) і Обмл (7,2ммоля) фуранілальдегіду.
Вихід: 0,7г (5090), (дл 22507С, (а т (-)102,97 (с - 1, метанол).
Приклад 13 й
Гідрохлорид (--(1К,25)-транс-1-(2'і-бензилокси)пропіл-7-хлор-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензі
Ціндолу (-2інсі) і гідрохлорид (--(1К,25)-транс-1-(2'і-бензилокси)пропіл-5-хлор-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензі
Піндолу((-)2КНОСЇ) 1,0г (2,4ммоля) гідрохлориду (--(1К,25)-транс-1-(2'-бензилокси)пропіл-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЩДіндол у (2сНеЇ) ії 0,Зг (2,5ммоля) М-хлорсукциніміду суспендують у 20мл крижаної оцтової кислоти і перемішують протягом 24год при кімнатній температурі, при цьому суспензія переходить у розчин. Потім цей розчин сч дв Концентрують у вакуумі, залишок змішують з 100мл крижаного 2н. натрової луговини і тричі екстрагують струшуванням з оцтовим ефіром, використовуючи щоразу порції по 100мл. Об'єднані органічні фази сушать над (о)
Ма5Оо, і розчинник відганяють у вакуумі. Потім осад хроматографують на оксиді алюмінію (дихлорметан/метанол у співвідношенні 19:1). Відповідні фракції концентрують, залишок розчиняють у 15мл ацетону і за допомогою ефірної соляної кислоти осаджують гідрохлорид. У результаті одержують 0,4г (3795) сполуки (-)-2ІНСІ, дл. 2187С, со
Іво. т (712,97 (с - 1,метанол), і О,44г (4195) сполуки (-)-2КНОСЇ, дл» 25070 ей т (-) 14,47 (с- 1, метанол). со
Аналогічно до прикладу 13 одержують гідрохлорид (--(1К,2'К-транс-1-(2'-бензилокси)пропіл-7-хлор-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензії Ге) індолу (-21Не) і гідрохлорид со (--(1К,2'К)-транс-1-(2'-бензилокси)пропіл-5-хлор-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3а,4,9,Уа-гексагідро-1Н-бензі
ПЛіндолу ((-)2тНе1). (Се)
З цією метою використовують 0,42г (1,Оммоль) гідрохлориду (--(1К,25)-транс-1-(2'-бензилокси)пропіл-8-гідрокси-За,4,4-триметил-2,3,3За,4,9,9а-гексагідро-1Н-бензІЩДіндол у (-2сНеЇ) ї 013г (1,їммоля) М-хлорсукциніміду. У результаті одержують 0,1г (22965) сполуки (-)-21НСЇ), Єдл « 2347С, (а х (-)117,57 (с - 1, метанол), і 0,17г (3890) сполуки (-)-2тНеЇ, дл 25276, Івіб -(3 126,77 (с - 1, метанол). 7 10 Заявка ОЕ 19834714.6, на підставі якої подається клопотання про пріоритет за даною заявкою, включена в с цей опис як посилання.
Claims (10)
- ;» Формула винаходу б 1. Похідні індолу загальної формули 1 1 (ее) Н. 2 9) о Кк Х-в! бо 0 «кХ й ІЧ е) Кк й Кк б вк й о де Х означає простий зв'язок, -О-, С41-С;алкіл, Сі-Сзалкоксигрупу, -0О-СНо-СНо-О- чи -0-СНО-СНо-МН-, о В! означає водень, метил, етил чи феніл, В? означає водень або метил, бо 3 Е, СІ, Вг, гі - означає водень, Е, СІ, Вг, гідрокси- чи метоксигрупу, В" означає водень, метил чи етил, ВЕ? означає водень, метил чи етил, 2? означає водень, метил чи етил, бо В" означає трет-бутил, циклогексил,У в на ре ср . З ря в Кк М а Кк п означає ціле число 0 чи 1, У означає М чи СН, 7 означає 0, МН чи 5, 70 28 означає водень, метил, Е, СІ, Вг чи метоксигрупу, ВЕ? означає водень, метил, Е, СІ, Вг чи метоксигрупу.
- 2. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що вони представлені в транс-формі.
- 3. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що їх застосовують як лікарський засіб.
- 4. Сполуки за п. 1, які відрізняються тим, що їх застосовують для виготовлення лікарського засобу, /5 призначеного для запобігання вивільненню глутамату.
- 5. Сполуки за п. 4, які відрізняються тим, що їх застосовують для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування аритмії, спазмів, серцевої і мозкової ішемії, а також нейродегенеративних захворювань.
- б. Сполуки за п. 4, які відрізняються тим, що їх застосовують для виготовлення лікарського засобу, призначеного для лікування епілептичного статусу, гіпоглікемії, гіпоксії, аноксії, травм головного мозку, набряків головного мозку, мозкового інсульту, перинатальної асфіксії, аміотрофного латерального склерозу, хвороби Хантингтона, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, циклофренії, гіпотонії, інфаркту міокарда, порушень серцевого ритму, стенокардії, болю різного походження, насамперед для лікування невропатії.
- 7. Сполуки за п. 3, які відрізняються тим, що їх застосовують для одержання місцевого анестетика. сч
- 8. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що вона містить сполуку за п. 1, а також її відповідні кислотно-адитивні солі і звичайні допоміжні речовини і носії. о
- 9. Спосіб одержання сполук загальної формули 1, який відрізняється тим, що адукт загальної формули 2 чи з піддають відомими способами взаємодії по атому азоту з адилювальним агентом, у якому У означає заміщувану азотом групу, яка вилучається, з одержанням відповідного проміжного продукту загальної формули со 11 з наступним відновленням цього проміжного продукту за відомими способами до відповідного похідного с індолу загальної формули 1 с (ее) нн о н (9) о А х ісе, нн ' іо) ИЙ у ве ' М Кк М нн нь нн Акти -хутььтиьь.- пиитніріни г в К ДУ; -в и 2, відп. З 11 и? і насамкінець виділяють продукт реакції загальної формули 1.
- 10. Спосіб одержання сполук загальної формули 1, який відрізняється тим, що адукт загальної формули 2 (о) . . о. . Щ чи 72 піддають відомими способами взаємодії по атому азоту з алкілувальним агентом, у якому 7 означає (ее) Щ заміщувану азотом групу, яка вилучається, (95) н н со то н тв "о ра раї й Осо ши б в хв е в і) 2, відп. З ()-2х іме) і насамкінець виділяють продукт реакції загальної формули 1. 60 11. Спосіб одержання сполук загальної формули 1, який відрізняється тим, що адукт загальної формули 2 чи 7 піддають взаємодії по атому азоту з альдегідом з одержанням відповідного проміжного продукту загальної формули 12 б5Н 12 - в) 1 ми: М , й й й й й з наступним відновленням цього проміжного продукту за відомими способами до відповідного кінцевого продукту загальної формули 1, який потім виділяють. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 75 мікросхем", 2004, М 8, 15.08.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о с с со с (Се) -с . и? (22) (ее) (95) о 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19834714A DE19834714A1 (de) | 1998-07-31 | 1998-07-31 | Neue 2,3,3a,4,9,9a-Hexahydro-8-hydroxy-1H-ben[f]indole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP1999/005222 WO2000007986A1 (de) | 1998-07-31 | 1999-07-22 | Neue 2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-8-hydroxy-1h-benz[f]indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA68388C2 true UA68388C2 (en) | 2004-08-16 |
Family
ID=7876092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001021382A UA68388C2 (en) | 1998-07-31 | 1999-07-22 | Substituted indole derivatives, pharmaceutical composition and method of synthesis (variants) |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6051583A (uk) |
| EP (1) | EP1100780B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002522418A (uk) |
| KR (1) | KR20010072142A (uk) |
| CN (1) | CN1147470C (uk) |
| AT (1) | ATE360611T1 (uk) |
| AU (1) | AU763834B2 (uk) |
| BG (1) | BG105178A (uk) |
| BR (1) | BR9912605A (uk) |
| CA (1) | CA2336783C (uk) |
| CO (1) | CO5080748A1 (uk) |
| DE (2) | DE19834714A1 (uk) |
| EA (1) | EA003370B1 (uk) |
| EE (1) | EE200100062A (uk) |
| ES (1) | ES2285851T3 (uk) |
| HK (1) | HK1038017A1 (uk) |
| HU (1) | HUP0103518A3 (uk) |
| ID (1) | ID28292A (uk) |
| IL (1) | IL140863A0 (uk) |
| MY (1) | MY133085A (uk) |
| NO (1) | NO20010513D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ510246A (uk) |
| PL (1) | PL345808A1 (uk) |
| SK (1) | SK1502001A3 (uk) |
| TR (1) | TR200100316T2 (uk) |
| TW (1) | TW464643B (uk) |
| UA (1) | UA68388C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000007986A1 (uk) |
| YU (1) | YU5501A (uk) |
| ZA (1) | ZA200007770B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0002666D0 (en) | 2000-02-04 | 2000-03-29 | Univ London | Blockade of voltage dependent sodium channels |
| DK1458386T3 (da) * | 2001-12-27 | 2007-08-13 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Aroylpyrrolheteroaryl- og methanolforbindelser til behandling af en lidelse i centralnervesystemet |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2057912C (en) * | 1989-07-13 | 1996-10-29 | Chiu-Hong Lin | (1,2n) and (3,2n)-carbocyclic-2-amino tetralin derivatives |
| EP0586553A1 (en) * | 1991-05-20 | 1994-03-16 | The Upjohn Company | Carboxamido-(3,2n)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives |
| GB9612153D0 (en) * | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
-
1998
- 1998-07-31 DE DE19834714A patent/DE19834714A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-07-22 NZ NZ510246A patent/NZ510246A/en unknown
- 1999-07-22 SK SK150-2001A patent/SK1502001A3/sk unknown
- 1999-07-22 WO PCT/EP1999/005222 patent/WO2000007986A1/de active IP Right Grant
- 1999-07-22 DE DE59914314T patent/DE59914314D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 EP EP99936584A patent/EP1100780B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 UA UA2001021382A patent/UA68388C2/uk unknown
- 1999-07-22 ID IDW20010244A patent/ID28292A/id unknown
- 1999-07-22 CA CA002336783A patent/CA2336783C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 PL PL99345808A patent/PL345808A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-22 IL IL14086399A patent/IL140863A0/xx unknown
- 1999-07-22 CN CNB998089702A patent/CN1147470C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-22 AU AU51626/99A patent/AU763834B2/en not_active Ceased
- 1999-07-22 EE EEP200100062A patent/EE200100062A/xx unknown
- 1999-07-22 KR KR1020017001334A patent/KR20010072142A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-22 TR TR2001/00316T patent/TR200100316T2/xx unknown
- 1999-07-22 ES ES99936584T patent/ES2285851T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-22 HU HU0103518A patent/HUP0103518A3/hu unknown
- 1999-07-22 EA EA200100107A patent/EA003370B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 AT AT99936584T patent/ATE360611T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 BR BR9912605-2A patent/BR9912605A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-22 YU YU5501A patent/YU5501A/sh unknown
- 1999-07-22 JP JP2000563620A patent/JP2002522418A/ja active Pending
- 1999-07-29 MY MYPI99003229A patent/MY133085A/en unknown
- 1999-07-29 TW TW088112896A patent/TW464643B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-07-30 CO CO99048374A patent/CO5080748A1/es unknown
- 1999-07-30 US US09/365,064 patent/US6051583A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-21 ZA ZA200007770A patent/ZA200007770B/en unknown
-
2001
- 2001-01-24 BG BG105178A patent/BG105178A/xx active Pending
- 2001-01-30 NO NO20010513A patent/NO20010513D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 HK HK01108875A patent/HK1038017A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7348448B2 (en) | Phenylcarboxylate beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| KR101216296B1 (ko) | 티에노피리디논 화합물 및 치료 방법 | |
| JP4454933B2 (ja) | Ｍｃｈアンタゴニストおよび肥満症を処置する際のその使用 | |
| DE69731368T2 (de) | Mittel zum schutz von nervenzellen | |
| JP2000509723A (ja) | インドリン−２−オン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する薬学的組成物 | |
| CA2075057A1 (en) | Therapeutically useful heterocyclic indole compounds | |
| ZA200703596B (en) | Thienopyridinone compounds and methods of treatment | |
| US20060160787A1 (en) | Methods for preventing and treating cancer using N-thiolated beta-lactam compounds and analogs thereof | |
| US6642257B2 (en) | Agents for treating neuropathic pain | |
| TWI403320B (zh) | 用於抑制ｂｃｌ蛋白和結合夥伴間之交互作用的化合物及方法 | |
| BG64418B1 (bg) | Заместени 1,2,3,4,5,6-хексахидро-2,6-метано-3-бензазоцин- 10-оли, метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства | |
| UA68388C2 (en) | Substituted indole derivatives, pharmaceutical composition and method of synthesis (variants) | |
| DE60014029T2 (de) | Tripeptidische verbindungen mit wirksamkeit als selektive inhibitoren der aminopeptidase a und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69812599T2 (de) | Imino-aza-anthracyclonderivate zur behandlung von amyloidosis | |
| DE60012953T2 (de) | 3-amino-2-phenylpiperidinderivate als substanz p antagonisten | |
| JP2000511917A (ja) | 三環式アミン誘導体 | |
| NZ503815A (en) | Biphenyl compounds, pharmaceuticals thereof and their use for the treatment of epilepsy, stroke and brain or spinal trauma | |
| US6821993B1 (en) | Triazepine derivatives as neurotrophic agents | |
| JP2005504823A (ja) | 神経栄養剤としてのトリアゼピン誘導体 | |
| WO1995029910A1 (en) | Imidazolidinedione derivative | |
| CZ2001399A3 (cs) | Nové 2,3,3a,4,9,9a -hexahydro-8-hydroxy-lHbenz(f)indoly, způsob jejich výroby a použití jako léčiva |