ES2285851T3 - Nuevos 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-8-hidroxi-1h-benz(f)indoles, procedimiento para su obtencion y uso de los mismos como medicamentos. - Google Patents

Nuevos 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-8-hidroxi-1h-benz(f)indoles, procedimiento para su obtencion y uso de los mismos como medicamentos. Download PDF

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Abstract

Derivados de indol de la fórmula general 1: en la que en la que X es -O-, alquilenoxi C1-C3, -O-CH2-CH2-O- u -O-CH2-CH2-NH-; R1 es hidrógeno, metilo, etilo o fenilo; R2 es hidrógeno o metilo; R3 es hidrógeno, F, Cl, Br, hidroxi o metoxi; R4 es hidrógeno, metilo o etilo; R5 es hidrógeno, metilo o etilo; R6 es hidrógeno, metilo o etilo; R7 es tert-butilo, ciclohexilo, n es un número entero 0 ó 1; Y es N o CH; Z es O, NH o S; R8 es hidrógeno, metilo, F, Cl, Br o metoxi; R9 es hidrógeno, metilo, F, Cl, Br o metoxi.

Description

Nuevos 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-8-hidroxi-1H-benz[f]indoles, procedimiento para su obtención y uso de los mismos como medicamentos.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-8-hidroxi-1H-benz[f]indol sustituido, a un procedimiento para su obtención así como a la utilización de los mismos como medicamentos. Los derivados de indol de la invención se ajustan a la fórmula general 1:
1
en la que
X es -O-, alquilenoxi C_{1}-C_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-NH-;
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo o fenilo;
R^{2} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno, F, Cl, Br, hidroxi o metoxi;
R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo;
R^{5} es hidrógeno, metilo o etilo;
R^{6} es hidrógeno, metilo o etilo;
R^{7} es tert-butilo, ciclohexilo,
2
n es un número entero 0 ó 1;
Y es N o CH;
Z es O, NH o S;
R^{8} es hidrógeno, metilo, F, Cl, Br o metoxi;
R^{9} es hidrógeno, metilo, F, Cl, Br o metoxi.
Son objeto de la invención los distintos estereoisómeros, sus mezclas así como las correspondientes sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos fisiológicamente idóneas, p.ej. HCl o HBr.
Se reivindican los compuestos enantiómeros puros y los racematos correspondientes. Son preferidos en cada caso los derivados trans.
Los compuestos descritos son nuevos. Por el estado de la técnica se conocen los 1-(alquil C_{1}-C_{8})-, (alquenil C_{1}-C_{8})- y (alquinil C_{1}-C_{8})-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indoles [WO 91/00856, C.-H. Lin y col., J. Med. Chem. 36, 1069-1083, 1993]. Estos compuestos se caracterizan como agonistas de D_{2} y 5-HT_{1A} y se reivindican para una serie de enfermedades psiquiátricas y trastornos metabólicos. Con respecto a ellos, los compuestos aralquil-, ariloxialquil-, al-
coxi-, cicloalquilalquil- y t-butilalquilo aquí reivindicados no se habían mencionado todavía en el estado de la técnica.
Propiedades biológicas
Por el estado de la técnica se sabe que los daños celulares y los trastornos funcionales a raíz de la hipoglucemia, hipoxia, anoxia, trauma e isquemia se deben en parte a un aumento de la actividad sináptica. Con una serie de ensayos se ha podido demostrar, que dichos estados hipoglucémicos e hipóxicos conducen a la despolarización masiva de las células afectadas. Esta despolarización provoca a su vez un aumento patógeno del calcio intracelular y además en el tejido neuronal una mayor liberación de aminoácidos excitadores. El canal de calcio dependiente de la tensión desempeña un papel clave en esta cascada. Por ejemplo, si se bloquea, se puede impedir la despolarización de las células, de este modo se reduce además el caudal de entrada del calcio a través de los canales de calcio dependientes de la tensión y hacia el tejido neuronal mediante los canales de receptor de NMDA. Por otro lado, con un menor caudal de entrada de iones sodio en las células se impide que el intercambiador calcio-sodio actúe en contrasentido y transporte calcio a las células. El menor caudal de entrada de iones sodio a las células impide además que el transportador de glutamato actúe en contrasentido y libere glutamato [C.P. Taylor y B.S. Meldrum, Trends Pharmacol. Sci. 16, 309-316 (1995); J. Urenjak y T.P. Obrenovitch, Am. Soc. Pharmacol. Rev. 48, 21-67 (1996)].
Los compuestos reivindicados son bloqueadores del canal de sodio dependiente de la tensión. Son compuestos que expulsan de modo competitivo o no competitivo a la batracotoxina (BTX) de alta afinidad (K_{i} < 1000 nM) de su sitio de fijación en el canal del sodio. Estas sustancias presentan una "dependencia de uso" ("use-dependency") en el bloqueo de los canales de sodio, es decir, para fijar estas sustancias sobre el canal de sodio es necesario en primer lugar activar los canales de sodio. El bloqueo máximo de los canales de sodio solamente se consigue después de la estimulación reiterada de los dichos canales de sodio. Por consiguiente, las sustancias se fijan con preferencia sobre los canales de sodio que se hayan activado repetidamente. De este modo, las sustancias son capaces de actuar con eficacia preferentemente en aquellas regiones corporales, que hayan sido sobreestimuladas patoló-
gicamente.
Como sistema de ensayo para la detección del efecto bloqueador del canal de sodio se emplea la fijación de la BTX sobre el canal de sodio [S.W. Postma & W.A. Catterall, Mol. Pharmacol. 25, 219-227 (1984)] y también los ensayos de parche-grapa, con los que se puede demostrar que los compuestos de la invención bloquean el canal del sodio estimulada eléctricamente de forma "dependiente del uso" [W.A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci. 8, 57-65
(1987)].
Se ha constatado además un efecto neuroprotector de los compuestos de la invención mediante el bloqueo de la liberación de glutamato inducida por la veratridina [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]. La veratridina es una toxina, que abre de forma permanente el canal de calcio. Esto se traduce en un mayor caudal de entrada de iones sodio en la célula. Debido a la cascada descrita anteriormente, este caudal de entrada de sodio al tejido neuronal provoca una mayor liberación de glutamato. Con los compuestos de la invención se puede antagonizar esta liberación de glutamato.
Las propiedades anticonvulsivas de las sustancias de la invención se demuestran con el efecto protector contra calambre, desencadenados en ratones con un electroshock máximo [M.A. Rogawski & R.J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)]. Las propiedades neuroprotectoras se demuestran con el efecto protector en un modelo MCAO en ratas [U. Pschorn & A.J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases 6, 93-99 (1996)].
Se ha descrito también que los bloqueadores de canal de sodio pueden utilizarse para la terapia de la esquizofrenia (enfermedad maníaco-depresiva) [J.R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville; en: Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (coordinadores: D.E. Bloom y D.J. Kupfer) 1099-1111, Raven Press Ltd., Nueva
York].
De este modo se ha demostrado que los compuestos de la fórmula general 1 pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades, cuya causa pueda atribuirse a un trastorno funcional debido a la sobreexcitación. Entre ellas están las arritmias, los espasmos, las isquemias cardíacas y cerebrales y las enfermedades neurodegenerativas de diversas génesis, entre las que cabe mencionar por ejemplo la epilepsia, la hipoglucemia, la hipoxia, la anoxia, el trauma cerebral, el edema cerebral, la apoplejía cerebral, la asfixia perinatal, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington, al enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la ciclofrenia, la hipotonía, el infarto cardíaco, los trastornos de ritmo cardíaco, la angina de pecho, los dolores de diversas formas y etiologías, p.ej. el dolor de nociceptor con excitación de los receptores de dolor y transmisión de los impulsos al SNC o el dolor neuropático. A raíz de lesiones del sistema nervioso central o periférico (p.ej. después de una amputación, paraplejía, zóster o en la polineuropatía diabética); dolores debidos a trastornos funcionales, p.ej. migraña por mala regulación vascular, dolores de espalda por malas posturas corporales, incluidos los episodios psicosomáticos tales como la activación del simpático en caso de miedo, crispación muscular en caso de estrés emocional. En este contexto cabe pensar en especial en el uso de un anestésico local.
Ejemplos de formulación 1. Tabletas
Composición:
principio activo de la invención 20 partes en peso
ácido esteárico 6 partes en peso
dextrosa 474 partes en peso
Se procesan los ingredientes del modo habitual para fabricar tabletas de 500 mg de peso. Si se desea puede aumentarse o disminuirse el contenido de principio activo y reducirse o aumentarse en consonancia la cantidad de dextrosa.
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2. Supositorios
Composición:
principio activo de la invención 100 partes en peso
lactosa, espolvoreada 45 partes en peso
manteca de cacao 1.555 partes en peso
Se procesan los ingredientes del modo habitual para fabricar supositorios de 1,7 g de peso.
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4. Soluciones para infusión
Se incorpora el principio activo de la invención en una cantidad farmacéuticamente eficaz, p.ej. a una solución inicial idónea, fisiológicamente compatible, ya conocida por el estado de la técnica, p.ej. una solución de xilita o de manita al 5% con arreglo a procedimientos ya conocidos del estado de la técnica.
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5. Polvos inhalables
Se envasa el principio activo en forma de polvo micronizado (compuesto de la fórmula 1, tamaño de partícula aprox. 0,5-0,7 \mum) en una cantidad de 5 mg, eventualmente con la adición de lactosa micronizada, en cápsulas de gelatina dura. Para la inhalación del polvo se emplean los aparatos inhaladores habituales, p.ej. los descritos en DE-A 33 45 722, se remite, pues, al contenido de documento.
Procedimiento de obtención
Los compuestos claves para la síntesis son el nor-hexahidro-1H-benz[f]indol 2a, que aquí se representa en la forma del correspondiente enantiómero (-), y los compuestos 3a y 3b.
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Esquema 1
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3 
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El compuesto 2a se obtiene con arreglo al procedimiento descrito en el esquema 2.
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Esquema 2
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4 
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La síntesis de los compuestos 3a y 3b puede realizarse de modo similar al procedimiento descrito en el documento WO-A-91/00856. La síntesis se representa en el esquema 3.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
5
La introducción del sustituyente sobre N se realiza por reacción de los compuestos clave 2a, 3a y 3b con agentes acilantes para obtener los compuestos intermedios 11 y posterior reducción de los mismos o por alquilación directa de los compuestos clave 2a o 3a o 3b con agentes alquilantes o por reacción con aldehídos para obtener los compuestos 12 y reducción posterior de los mismos. En el esquema 4 se representan estas vías a título de ejemplo para el ejemplo clave (-)-2a.
Esquema 4
6
Los compuestos de la invención pueden sustituirse a continuación sobre la estructura parcial del bencindol. Un ejemplo para el compuesto (-)-2b se indica en el esquema 5.
Esquema 5
7
A partir de la presente descripción, los expertos podrán encontrar otras variantes del procedimiento. Sin embargo se advierte explícitamente que estos ejemplos y la descripción concomitante se presentan únicamente con fines ilustrativos, pero no para limitar la invención.
Ejemplos
Los compuestos marcados con un asterisco * son productos intermedios o ejemplos comparativos.
Ejemplo 1 trans-1-formil-8-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (5)*
A una suspensión de 88,0 g (0,66 moles) de tricloruro de aluminio en 420 ml de diclorometano absoluto se le añade por goteo a 0-5ºC durante 2 h una solución de 60,1 g (0,22 moles) de N-formil-2-(2'-metoxifenil)metil-3,3-dimetil-4-metileno-piperidina (4) en 200 ml de diclorometano. Se continúa la reacción a 5ºC durante 3 h y se vierte la mezcla sobre 800 ml de hielo. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con 250 ml de diclorometano cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (500 g de gel de sílice, eluyente: acetato de etilo). Se obtienen 36,0 g (60%) del trans-1-formil-8-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (5) en forma de aceite.
Ejemplo 2 trans-8-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (6)*
Se disuelven 9,6 g (35 mmoles) del trans-1-formil-8-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (5) en 75 ml de n-propanol y se tratan con 25 ml de ácido clorhídrico conc. y 15 ml de agua. Se calienta a reflujo durante 12 h, se elimina el alcohol con vacío y se diluye con 800 ml de agua. Se extrae una vez con 150 ml de acetato de etilo (se desecha), se ajusta la fase acuosa con hidróxido sódico a pH básico y se extrae tres veces con 200 ml de acetato de etilo cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se obtienen 8,6 g (100%) del trans-8-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (6) en forma de aceite.
Ejemplo 3 Malato de (-)-1R-trans-8-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)6MA)* y malato de (+)-1S-trans-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)6MA)*
Se disuelven 8,6 g (35 mmoles) del trans-8-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (6) en 89 ml de metanol y se tratan con una solución de 8,5 g (63 mmoles) del ácido L-(-)-málico en 85 ml de metanol. Se mantiene en agitación a t.amb. durante 1 h, se filtran con succión los cristales precipitados y se recristalizan en 200 ml de metanol. Se obtienen 4,8 g (35%) del malato de (-)-1R-trans-8-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)6MA), p.f. = 214ºC, [\alpha]_{D}^{25} = -42,5º (c = 1, metanol).
Se concentran las aguas madres, se ajustan con amoníaco conc. a pH básico y se extraen dos veces con 200 ml de acetato de etilo cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Después del uso del ácido D-(+)-málico se aísla el malato de (+)-1S-trans-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9ahexahidro-1H-benz[f]indol ((+)6MA). Rendimiento = 3,5 g (25%), p.f. = 214ºC, [\alpha]_{D}^{25} = +46,1º (c = 1, metanol).
Ejemplo 4 Bromhidrato del (-)-1R-trans-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2aHBr)^{*}
En primer lugar se tratan 4,8 g (12,8 mmoles) del malato de (-)-1R-trans-8-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1Hbenz[f]indol ((-)6MA) con amoníaco conc. para obtener la base libre. Después se añaden 8 ml de agua y 25 ml de ácido bromhídrico del 62% y se mantiene en ebullición a reflujo durante 3 h. A continuación se concentra con vacío y se recristaliza el residuo en 30 ml de acetona. Rendimiento = 3,9 g (98%), p.f. = > 250ºC, [\alpha]_{D}^{25} = -68,4º (c = 1, metanol).
De modo similar al descrito en el ejemplo 4 se obtiene:
el bromhidrato del (+)-1R-trans-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2aBr)*
Se emplean 19,3 g (51 mmoles) del malato de (+)-1R-trans-8-metoxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9ahexahidro-1H-benz[f]indol ((+)6MA). Rendimiento = 14,4 (91%), p.f. = > 250ºC, [\alpha]_{D}^{25} = + 70,0º (c = 1, metanol).
Ejemplo 5 trans-(\pm)-1-bencil-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol-2-ona ((8a) y cis-(\pm)-1-bencil-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol-2-ona (8b)^{*}
Se disuelven 3,6 g (14,5 mmoles) del (\pm)-1,2,3,4-tetrahidro-5-metoxi-3-oxo-2-naftalenoacetato de metilo (7) y 7,8 g (73 mmoles) de bencilamina en 50 ml de THF y 50 ml de metanol. Se enfría a 0ºC, se acidifica con ácido acético hasta pH 4,5 y se mantiene en agitación durante 30 min. A continuación se tratan con 1,8 g (29 mmoles) cianoborhidruro sódico y se agita a temperatura ambiente durante 3 d. Se interrumpe la reacción por adición de hidróxido sódico al 20% y se elimina el disolvente orgánico con vacío. A continuación se extrae tres veces con 150 ml de diclorometano cada vez, se reúnen las fases orgánicas, se lavan una vez con una solución saturada de cloruro sódico, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se cromatografía el residuo a través de gel de sílice (aprox. 1000 g de gel de sílice; mezcla 1:1 de acetato de etilo/ciclohexano). Se obtienen 0,5 g (10%) del compuesto 8a y 1,1 g (25%) de 8b en forma de aceite.
Ejemplo 6 cis-(\pm)-1-bencil-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (9b)^{*}
Se depositan en un matraz 0,51 g (13,4 mmoles) de LiAlH_{4} en 5 ml de THF, se enfrían a 0ºC y se le añade por goteo una solución de 1,0 g (3,3 mmoles) de cis-(\pm)-1-bencil-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol-2-ona ((8b) en 20 ml de THF. A continuación se mantiene a reflujo durante 5 h, se enfría a temperatura ambiente y se trata con 100 ml de una solución saturada de sulfato sódico. Se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez, se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se suspende el residuo en 15 ml de metanol, se filtran con succión los componentes no solubles y se elimina el disolvente con vacío. Se obtienen 0,5 g (52%) del compuesto 9b en forma de aceite.
De modo similar al descrito en el ejemplo 6 se obtiene:
el trans-(\pm)-1-bencil-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (9a)^{*}
Se utilizan 0,21 g (5,5 mmoles) de LiAlH_{4} y 0,5 g (1,6 mmoles) de la trans-(\pm)-1-bencil-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol-2-ona (8a). Rendimiento = 0,4 g (85%).
Ejemplo 7 cis-(\pm)-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (10b)*
Se disuelven 1,7 g (5,8 mmoles) del cis-(\pm)-1-bencil-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (9b) en 35 ml de metanol y se hidrogenan a 20ºC y con una presión de hidrógeno de 5 bar y con 0,2 g de Pd al 10% sobre C. Pasadas 5 h se filtra a través de gel de sílice y se elimina el disolvente con vacío. Se obtienen 1,2 g (100%) de 10b en forma de aceite.
De modo similar al descrito en el ejemplo 7 se obtiene:
trans-(\pm)-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (10a)*
Se emplean 0,47 g (1,6 mmoles) del trans-(\pm)-1-bencil-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (9a). Se obtienen 0,32 g (100%) de 10a en forma de aceite.
Ejemplo 8 Bromhidrato del cis-(\pm)-8-hidroxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (3bBr)*
Se añaden 0,55 g (2,7 mmoles) del cis-(\pm)-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (10b) a 6 ml de agua y 12 ml de ácido bromhídrico conc. y se mantienen en ebullición a reflujo durante 20 h. A continuación se concentra con vacío, se recoge de nuevo el residuo en 10 ml de etanol y se elimina el disolvente otra vez con vacío. Se obtienen 0,69 g (95%) del producto deseado en forma de bromhidrato. De modo similar al descrito en el ejemplo 8 se
obtiene:
bromhidrato del trans-(\pm)-8-hidroxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (3aBr)*
Se emplean 0,32 g (1,6 mmoles) del trans-(\pm)-8-metoxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (10a). Rendimiento = 0,41 g (95%).
Ejemplo 9 Clorhidrato del (-)-(1R,2'R)-trans-1-(2'-benciloxi)propil-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2bHCl)
Se disuelven 4,65 g (15 mmoles) del bromhidrato del (-)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1Hbenz[f]indol ((-)2aHBr) y 5,0 g (39 mmoles) de trietilamina en 35 ml de diclorometano y pasados 30 min. se añade por goteo una solución de 3,6 g (18 mmoles) del cloruro del ácido (+)-R-2-benciloxipropiónico en 10 ml de diclorometano. Se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 2 h más, se añade 20 ml de ácido clorhídrico 2 N y se separa la fase orgánica. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4}, se elimina el disolvente con vacío y se recoge el residuo en 60 ml de tetrahidrofurano. A esta solución se le añaden 1,9 g (50 mmoles) de LiAlH_{4}, con lo cual la temperatura sube a 35ºC. Se prosigue la reacción durante 1 h más, se añaden 20 ml de una solución de tartrato amónico del 40%, se separa la fase orgánica y se extrae dos veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en 50 ml de acetona y se precipita con ácido clorhídrico etéreo en forma de clorhidrato. Se separan los cristales y se lavan con acetona. Rendimiento = 2,8 g (45%), p.f. = 236ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-) 124,3º (C = 1 en metanol).
De modo similar al descrito en el ejemplo 9 se obtienen:
el clorhidrato del (-)-(1R,2'S)-trans-1-(2'-benciloxi)propil-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 1H-benz[f]indol ((-)2cHCl)
Se emplean 5,9 g (19 mmoles) del bromhidrato del (-)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2aHBr) y 3,8 g (19 mmoles) del cloruro del ácido (-)-S-2-benciloxipropiónico. Rendimiento = 3,2 g (40%), p.f. = > 250ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-) 11,9º (C = 1 en metanol).
el clorhidrato del (+)-(1S,2'S)-trans-1-(2'-benciloxi)propil-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2bHCl)
Se emplean 1,6 g (5 mmoles) del bromhidrato del (+)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benzj[f]indol ((+)2aHBr) y 1,0 g (5,0 mmoles) del cloruro del ácido (-)-S-2-benciloxipropiónico. Rendimiento = 1,3 g (63%), p.f. = 236ºC [\alpha]_{D}^{25} = (+) 124,8º (C = 1 en metanol).
el clorhidrato del (+)-(1S,2'R)-trans-1-(2'-benciloxi)propil-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2cHCl)
Se emplean 1,6 g (5 mmoles) del bromhidrato del (+)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2aBr) y 1,0 g (5 mmoles) del cloruro del ácido (+)-R-2-benciloxipropiónico. Rendimiento = 1,0 g (48%), p.f. = > 250ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (+) 12,7º (C = 1 en metanol).
el clorhidrato del (+)-(1S,2'S)-trans-8-hidroxi-1-(2'-metoxi-2''-fenil)etil-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2dHCl)*
Se emplean 1,6 g (5 mmoles) del bromhidrato del (+)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2aHBr) y 0,9 g (5 mmoles) del cloruro del ácido (+)-S-2-metoxifenilacético. Rendimiento = 0,9 g (45%), p.f. = > 250ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (+) 174,2º (C = 1 en metanol).
el clorhidrato del (-)-(1R)-trans-8-hidroxi-1-(2'-fenoxi)etil-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2eHCl)
Se emplean 1,6 g (5 mmoles) del bromhidrato del (-)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H- benz[f]indol ((-)2aHBr) y 0,8 g (6 mmoles) del cloruro del ácido 2-fenoxiacético. Rendimiento = 0,9 g (46%), p.f. = 248ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-) 69,3º (C = 1 en metanol).
el clorhidrato del (+)-(1S)-trans-8-hidroxi-1-(2'-fenoxi)etil-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2eHCl)
Se emplean 1,6 g (5 mmoles) del bromhidrato del (+)-1S-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2aHBr) y 0,8 g (6 mmoles) del cloruro del ácido 2-fenoxiacético. Rendimiento = 1,2 g (62%), p.f. = 254ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (+) 71,5º (C = 1 en metanol).
el oxalato del trans-(\pm)-8-hidroxi-1-(2'-(2''-fenoxi)etoxi)etil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (3eOX)
Se emplean 0,2 g (0,74 mmoles) del bromhidrato del trans-(\pm)-8-hidroxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (3aHBr) y 0,2 g (0,93 mmoles) del cloruro del ácido 2-(2'-fenoxi)etoxi)acético. Con ácido oxálico etéreo se convierte la base en oxalato. Rendimiento = 0,16 g (55%), p.f. = 181ºC.
el oxalato del cis-(\pm)-8-hidroxi-1-(2'-(2''-fenoxi)etoxi)etil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (3fOX)
Se emplean 0,63 g (2,3 mmoles) del bromhidrato del cis-(\pm)-8-hidroxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (3bHBr) y 0,5 g (2,6 mmoles) del cloruro del ácido 2-(2'-fenoxi)etoxi)acético. Con ácido oxálico etéreo se convierte la base en oxalato. Rendimiento = 0,3 g (33%), p.f. = 176ºC.
Ejemplo 10 Clorhidrato del (+)-(1S,2'S)-trans-1-(2'-(2'',6''-difluorbenciloxi)propil-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2fHCl)
Se disuelven 1,46 g (4,7 mmoles) del bromhidrato del (+)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2aHBr) y 1,0 g (4,6 mmoles) del ácido (-)-S-2-(2',6'-difluorbenciloxi)propiónico en una mezcla de 50 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de diclorometano y se tratan con 0,8 g de benzotriazol y 4 ml de etildiisopropilamina. Después se añaden 0,9 g de TBTU y se agita a t.amb. durante 2 h. A continuación se elimina el disolvente con vacío, se recoge el residuo en 100 ml de acetato de etilo y se extrae una vez con 100 ml de una solución saturada de hidrogenocarbonato potásico y 100 ml de una solución 1 N de de ácido clorhídrico. Se seca la fase orgánica con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en 20 ml de THF y se trata con 0,5 g (13 mmoles) de LiAlH_{4}. Se prosigue la reacción a 50ºC durante 1 h, se añaden 50 ml de una solución de tartrato amónico al 40%, se separa la fase orgánica y se extrae dos veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en 50 ml de acetona y con ácido clorhídrico etéreo se precipita el clorhidrato. Se separan los cristales y se lavan con acetona. Rendimiento = 1,3 g (63%), p.f. = 242ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (+) 116,4º (C = 1 en metanol).
De modo similar al descrito en el ejemplo 10 se obtienen:
el clorhidrato del (-)-(1R,2'S)-trans-1-(2'-(2'',6''-difluorbenciloxi)propil-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil- 2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2gCl7HCl)
Se utilizan 1,5 g (4,7 mmoles) del bromhidrato del (-)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 1H-benz[f]indol ((-)2aBr) y 1,0 g (4,6 mmoles) del ácido (-)-S-2-(2',6'-difluorbenciloxi)propiónico. Rendimiento = 1,3 g (63%), p.f. = 260ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-) 33,8º (C = 1 en metanol).
el oxalato del (1R5,2'S)-trans-1-(2'-benciloxi)propil-8-hidroxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (3cOX)
Se emplean 0,2 g (0,74 mmoles) del bromhidrato del trans-(\pm)-8-hidroxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (3aHBr) y 0,13 g (0,74 mmoles) del ácido (-)-S-(2-(benciloxi)propiónico. Con ácido oxálico etéreo se transforma la base en oxalato. Rendimiento = 0,13 g (46%), p.f. = 193ºC.
el oxalato del (1R5,2'S)-cis-1-(2'-benciloxi)propil-8-hidroxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (3dOX)
Se emplean 0,46 g (1,7 mmoles) del bromhidrato del cis-(\pm)-8-hidroxi-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol (3bHBr) y 0,31 g (1,7 mmoles) del ácido (-)-S-(2-(benciloxi)propiónico. Con ácido oxálico etéreo se transforma la base en oxalato. Rendimiento = 0,25 g (38%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Clorhidrato del (-)-(1R)-trans-8-hidroxi-1-(2'-(2''-fenoxi)etoxi)etil-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9ahexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2hHCl)
Se disuelven 3,1 g (10 mmoles) del bromhidrato del (-)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2aHBr) y 2,2 g (11 mmoles) del cloruro de 2-(2-fenoxi)etoxietilo en 50 ml de dimetilformamida (DMF) y se añade una cantidad catalíticamente suficiente de KI y 3 g de carbonato sódico. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 57 h. A continuación se filtran las sales inorgánicas con succión y se elimina el disolvente con vacío. Se recoge el residuo en 100 ml de agua, se extrae tres veces con 100 ml de acetato de etilo cada vez, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan una vez con 50 ml de agua, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Se filtra el residuo a través de una columna corta de gel de sílice (25 g de gel de sílice, 300 ml de acetato de etilo), se disuelve en acetona y se precipita con ácido clorhídrico etéreo en forma de clorhidrato. Rendimiento = 3,3 g (76%), p.f. = 186ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-) 72,1º (c = 1 en metanol).
De modo similar al descrito en el ejemplo 11 se obtienen:
el clorhidrato del (+)-(1S)-trans-8-hidroxi-1-(2'-(2''-fenoxi)etoxi)etil-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2hHCl)
Se utilizan 3,1 g (10 mmoles) del bromhidrato del (+)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2aHBr) y 2,2 g (11 mmoles) del cloruro de 2-(2-fenoxi)etoxietilo. Rendimiento = 3,2 g (74%), p.f. = 186ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (+) 71,4º (c = 1 en metanol).
el clorhidrato del (+)-(1S)-trans-8-hidroxi-1-(2'-(2''-(8'''-quinolinoxi)etoxi)etil-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2iHCl)
\newpage
Se emplean 1,25 g (4 mmoles) del bromhidrato del (+)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2aHBr) y 1,2 g (4 mmoles) del cloruro de 2-(2'-(8''-quinolinoxi)etoxi)etilo. Rendimiento = 0,8 g (40%), p.f. = 167ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (+) 44,2º (c = 1 en metanol).
(-)-(1R)-trans-8-hidroxi-1-(2'-(2''-(8'''-quinolinoxi)etoxi)etil-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]
indol ((-)2i)
Se emplean 1,25 g (4 mmoles) del bromhidrato del (-)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2aHBr) y 1,2 g (4 mmoles) de cloruro de 2-(2'-(8'''-quinolinoxi)etoxi)etilo. Se recristaliza la base libre en acetato de etilo/ciclohexano. Rendimiento = 0,7 g (39%), p.f. = 163ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-) 84,8º (c = 1 en metanol).
Ejemplo 12 Clorhidrato del (+)-(1S)-trans-1-(3-furanil)metil-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2jHCl)*
Se disuelven 0,93 g (4 mmoles) del (+)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((+)2a) y 0,6 ml (7,2 mmoles) del 3-furanilaldehído en 10 ml de metanol, se les añaden tamices moleculares y se agitan a t.amb. durante 2 h. A continuación se separan los tamices moleculares por filtración y al líquido filtrado se le añaden 0,31 g (5 mmoles) de cianoborhidruro sódico y 1,2 ml de acético glacial. Se deja en reposo durante una noche, se le añaden 20 ml de ácido clorhídrico 4 N y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en acetona y con ácido clorhídrico etéreo se precipita el clorhidrato. Rendimiento = 0,7 g (50%), p.f. = > 250ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (+) 99,8º (C = 1 en metanol).
De modo similar al descrito en el ejemplo 12 se obtiene:
el clorhidrato del (-)-(1R)-trans-1-(3-furanil)metil-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2jHCl)*
Se emplean 0,93 g (4 mmoles) del (-)-1R-trans-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2a) y 0,6 ml (7,2 mmoles) de 3-furanilaldehído. Rendimiento = 0,7 g (50%), p.f. = > 250ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-) 102,3º (C = 1 en metanol).
Ejemplo 13 Clorhidrato del (-)-(1R,2'S)-trans-1-(2'-benciloxi)propil-7-cloro-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro- 1H-benz[f]indol ((-)2jHCl) y Clorhidrato del (-)-(1R,2'S)-trans-1-(2'-benciloxi)propil-5-cloro-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2kHCl)
Se suspenden 1,0 g (2,4 mmoles) del clorhidrato del (-)-(1R,2'S)-trans-1-(2'-benciloxi)propil-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2cHCl) y 0,3 g (2,5 mmoles) N-clorosuccinimida en 20 ml de acético glacial y se agita a t.amb. durante 24 h, con lo cual la suspensión se convierte en solución. A continuación se concentra la mezcla con vacío, al residuo se le añaden 100 ml de hidróxido sódico 2 N enfriado con hielo y se extrae tres veces con agitación con 100 ml de acetato de etilo cada vez. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgSO_{4} y se elimina el disolvente con vacío. Después se cromatografía el residuo a través de óxido de aluminio (diclormetano/metanol = 19:1). Se concentran las fracciones idóneas, se disuelve el residuo con 15 ml de acetona y con ácido clorhídrico etéreo se precipita el clorhidrato. Se obtienen 0,4 g (37%) del (-)-2jHCl, p.f. = 218ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-) 12,3º (C = 1 en metanol) y 0,44 g (41%) del (-)-2kHCl, p.f. = > 250ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-) 14,4º (C = 1 en metanol).
De modo similar al descrito en el ejemplo 13 se obtienen:
el clorhidrato del (-)-(1R,2'R)-trans-1-(2'-benciloxi)propil-7-cloro-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a- hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2lHCl) y el clorhidrato del (-)-(1R,2'R)-trans-1-(2'-benciloxi)propil-5-cloro-8-hidroxi-3a,4,4-trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2mHCl)
Se emplean 0,42 g (1,0 mmoles) del clorhidrato del (-)-(1R,2'S)-trans-1-(2'-benciloxi)propil-8-hidroxi-3a,4,4- trimetil-2,3,3a,4,9,9a-hexahidro-1H-benz[f]indol ((-)2cCl) y 0,13 g (1,1 mmoles) de N-clorosuccinimida. Se obtienen 0,1 g (22%) del (-)-2lHCl, p.f. = 234ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-) 117,5º (C = 1 en metanol) y 0,17 g (38%) (-)-2mHCl, p.f. = 252ºC, [\alpha]_{D}^{25} = (-) 126,7º (C = 1 en metanol).

Claims (8)

1. Derivados de indol de la fórmula general 1:
8
en la que
X es -O-, alquilenoxi C_{1}-C_{3}, -O-CH_{2}-CH_{2}-O- u -O-CH_{2}-CH_{2}-NH-;
R^{1} es hidrógeno, metilo, etilo o fenilo;
R^{2} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es hidrógeno, F, Cl, Br, hidroxi o metoxi;
R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo;
R^{5} es hidrógeno, metilo o etilo;
R^{6} es hidrógeno, metilo o etilo;
R^{7} es tert-butilo, ciclohexilo,
9
n es un número entero 0 ó 1;
Y es N o CH;
Z es O, NH o S;
R^{8} es hidrógeno, metilo, F, Cl, Br o metoxi;
R^{9} es hidrógeno, metilo, F, Cl, Br o metoxi.
2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque están presentes en forma trans.
3. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto según la reivindicación 1 así como sus sales de adición de ácido junto con los adyuvantes y vehículos habituales.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 como medicamento.
5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado a antagonizar la liberación del glutamato.
6. Uso según la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de arritmias, espasmos, isquemias cardíacas y cerebrales así como enfermedades neurodegenerativas.
7. Uso según la reivindicación 5, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la epilepsia, la hipoglucemia, la hipoxia, la anoxia, el trauma cerebral, el edema cerebral, la apoplejía cerebral, la asfixia perinatal, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington, al enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la ciclofrenia, la hipotonía, el infarto cardíaco, los trastornos de ritmo cardíaco, la angina de pecho, los dolores de diversas génesis y en especial al tratamiento de neuropatías.
8. Uso según la reivindicación 4 para la fabricación de un anestésico local.
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