JPH04235167A - 生体活性アミンの取り込み抑制剤 - Google Patents

生体活性アミンの取り込み抑制剤

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JPH04235167A
JPH04235167A JP3092856A JP9285691A JPH04235167A JP H04235167 A JPH04235167 A JP H04235167A JP 3092856 A JP3092856 A JP 3092856A JP 9285691 A JP9285691 A JP 9285691A JP H04235167 A JPH04235167 A JP H04235167A
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benz
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methoxy
isoindole
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JP3092856A
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English (en)
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Fatima Z Basha
ファティマ・ゼット・バシャ
John F Debernardis
ジョン・エフ・デバーナーディス
Robert J Altenbach
ロバート・ジェイ・アルテンバッハ
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Abbott Laboratories
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Abbott Laboratories
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ニューロンによる生体
活性アミンの取り込みを抑制する化合物および該化合物
を含有する医薬組成物、該化合物の製造方法、および該
方法に使用する合成中間体に関する。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】気分の
障害［情動障害；バルデッサリーニ（Ｒ．Ｊ．Ｂａｌｄ
ｅｓｓａｒｉｎｉ）、グッドマン・アンド・ギルマンズ
・ザ・ファーマコロジカル・ベーシス・オブ・セラピュ
ーティックス（Ｇｏｏｄｍａｎ　ａｎｄ　Ｇｉｌｍａｎ
’ｓ　Ｔｈｅ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｂａ
ｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ギルマン
（Ａ．Ｇ．Ｇｉｌｍａｎ），グッドマン（Ｌ．Ｓ．Ｇｏ
ｏｄｍａｎ）、ロール（Ｔ．Ｗ．Ｒａｌｌ）およびムラ
ッド（Ｆ．Ｍｕｒａｄ）編、マクミラン、ニューヨーク
、１９８５、４１２〜４３２頁参照］は、成人における
最も一般的な精神疾患である。米国の男性の１８〜２３
％、女性の８〜１１％が、人生において少なくとも１回
の主要な抑鬱性エピソードを経験していると推定されて
いる。
【０００３】残念なことに、現在のところ利用できる情
動障害治療薬の使用は重大な欠陥を有する。たとえば、
重篤で自殺のおそれのある抑鬱症の治療において、電気
ショック療法よりも優れていることが確認されている抗
鬱薬は現在のところ存在しない。種々の利用できる薬の
使用に伴う他の問題は、活性の開始が遅いこと、効能が
不充分であること、治療用量における抗コリン作用、心
臓毒性、痙攣および致死に至る過量摂取の危険などであ
る。有効な治療を必要としながら治療を受けていない患
者および治療を拒否する患者が多数存在する。
【０００４】現在では抑鬱状態は、ある種の生体活性ア
ミン神経伝達物質、たとえばノルアドレナリン（ＮＡ）
、ドーパミン（ＤＡ）およびセロトニン（５−ＨＴ）な
どが中枢神経系（ＣＮＳ）において量が少なくなる結果
であると認識されている。治療薬は、中枢神経系におけ
るこれら生体活性アミン神経伝達物質のシナプスレベル
を２つの主要な機構、すなわち、ニューロンによる生体
活性アミン神経伝達物質の取り込みを抑制すること、お
よび生体活性アミンを不活性な代謝産物に変換する代謝
酵素、たとえばモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）を抑
制することにより理論的に上昇させる。生体活性アミン
取り込み抑制薬、たとえばイミプラミン、デシプラミン
およびアミトリプチリンなどの古典的な抗鬱薬、および
フルオキセチン（プロザック（Ｐｒｏｚａｃ））などの
非古典的な抗鬱薬は、抑鬱などの情動障害およびＣＮＳ
関連障害の治療に有用であることがよく知られている。
【０００５】これらの臨床的に有効な薬剤は、ＣＮＳの
ニューロン末端への生体活性アミンの取り込みを抑制す
ることによりその治療効果を発揮する［フラー（Ｒ．Ｗ
．Ｆｕｌｌｅｒ）のアンチディプレッサンツ：ニューロ
ケミカル、ビヘイビアル・アンド・クリニカル・パース
ペクティブズ（Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ：Ｎｅ
ｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ　ａｎ
ｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ）、
エナ（Ｓ．Ｊ．Ｅｎｎａ）、マリック（Ｊ．Ｄ．Ｍａｌ
ｉｋ）およびリチェルソン（Ｅ．Ｒｉｃｈｅｌｓｏｎ）
編、レーブンプレス、ニューヨーク、１９８１、１〜１
２頁；ホリスター（Ｌ．Ｅ．Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ）のＤ
ｒｕｇｓ１９８１、２２：１２９；シルドクラウト（Ｊ
．Ｓｃｈｉｌｄｋｒａｕｔ）のサイコファーマコロジー
：ア・ジェネレーション・オブ・プログレス（Ｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ａ　Ｇｅｎｅｒａｔｉ
ｏｎ　ｏｆ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ）、リプトン（Ａ．Ｍ．
Ｌｉｐｔｏｎ）、ディマシオ（Ａ．ＤｉＭａｓｃｉｏ）
およびキラム（Ｋ．Ｆ．Ｋｉｌｌａｍ）編、レーブンプ
レス、ニューヨーク、１９７８、１２２３〜１２３４頁
；サルサー（Ｆ．Ｓｕｌｓｅｒ）のティピカル・アンド
・アティピカル・アンチディプレッサンツ：モレキュラ
ー・メカニズムズ（Ｔｙｐｉｃａｌ　ａｎｄ　Ａｔｙｐ
ｉｃａｌ　Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ：Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ）、コスタ（Ｅ．Ｃ
ｏｓｔａ）およびラカグニ（Ｇ．Ｒａｃａｇｎｉ）編、
レーブンプレス、ニューヨーク、１９８２、１〜２０頁
；コストウスキー（Ｗ．Ｋｏｓｔｏｗｓｋｉ）のＴｒｅ
ｎｄｓ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９８１、２：
３１４；マジ（Ｊ．Ｍａｊ）のＴｒｅｎｄｓ　ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９８１、２：８０；およびカイ
ザー（Ｃ．Ｋａｉｓｅｒ）およびセトラー（Ｐ．Ｅ．Ｓ
ｅｔｌｅｒ）のバージャーズ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ）、第４版、ウオルフ（Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆ
ｆ）編、ウイリー、ニューヨーク、１９７９、ＩＩＩ部
、９９７〜１０６７頁参照］。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の新規な化合物は
、ニューロンによる生体活性アミンの取り込みの強力な
抑制薬である。本発明の化合物とは明らかに有用性が異
なるかまたは有用性の知られていない他のテトラヒドロ
ベンズ［ｅ］イソインドリン類およびオクタヒドロベン
ズ［ｈ］イソキノリン類は、デベルナルディス（Ｊ．Ｆ
．ＤｅＢｅｒｎａｒｄｉｓ）らの米国特許第４，６１８
，６８３号明細書（１９８６年１０月２１日発行）；カ
ノン（Ｊ．Ｇ．Ｃａｎｎｏｎ）らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１９８０、２３：５０２〜５０５；およびオッポ
ロザー（Ｗ．Ｏｐｐｏｌｏｚｅｒ）のＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９７４、１００１〜４に開
示されている。
【０００７】本発明は、式：
【化２】 ［式中、ｍは０、１または２、ｎは０または１；Ｒ１は
水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｒ２は複素環基で置換
されたＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ７〜Ｃ１６アリー
ルアルキル（アリール基は非置換であるか、またはハロ
ゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ
１〜Ｃ６アルキルアミノよりなる群から独立に選ばれた
１〜３個の非水素で置換されている）から選ばれた基；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン
およびハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルよりなる群から選ばれ
たものであるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の
いずれか２つが一緒になってメチレンジオキシを形成す
る；Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル］で示される
化合物または薬理学的に許容し得るその塩を提供するも
のであり、本発明の化合物はニューロンによる生体活性
アミンの取り込みを抑制する。
【０００８】本発明はまた、治療学的有効量の上記化合
物（Ｉ）および薬理学的に許容し得る担体を含むことを
特徴とする医薬組成物、および化合部（Ｉ）を投与する
ことによるヒトおよび低級哺乳動物における抑鬱症およ
び関連情動障害の治療法をも提供する。
【０００９】本発明は、ニューロンによる生体活性アミ
ンの取り込みを選択的に抑制する新規化合物（Ｉ）に関
し、それゆえ、たとえば抑鬱症などの情動障害の治療に
有用である。とりわけ、本発明は、式：
【化３】 ［式中、ｍは０、１または２、ｎは０または１；Ｒ１は
水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｒ２は複素環基で置換
されたＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ７〜Ｃ１６アリー
ルアルキル（アリール基は非置換であるか、またはハロ
ゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ
１〜Ｃ６アルキルアミノよりなる群から独立に選ばれた
１〜３個の非水素で置換されている）から選ばれた基；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に水素、
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン
およびハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルよりなる群から選ばれ
たものであるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の
いずれか２つが一緒になってメチレンジオキシを形成す
る；Ｒ７は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル］で示される
化合物または薬理学的に許容し得るその塩に関する。
【００１０】第一の態様において、本発明は、ｍおよび
ｎがともに０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６およびＲ７が上記と同じである下記式（ＩＡ）：
【
化４】 で示される化合物を提供する。
【００１１】第二の態様において、本発明は、ｍが０で
ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６お
よびＲ７が上記と同じである下記式（ＩＢ）：
【化５】 で示される化合物を提供する。
【００１２】別の態様において、本発明は、ｍが１でｎ
が０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およ
びＲ７が上記と同じである下記式（ＩＣ）：
【化６】 で示される化合物を提供する。
【００１３】さらに別の態様において、本発明は、ｍが
２でｎが０であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６およびＲ７が上記と同じである下記式（ＩＤ）：
【化
７】 で示される化合物を提供する。
【００１４】本明細書において「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ
」とは、下記で定義する低級アルキル基が酸素原子を介
して結合したものをいう。低級アルコキシ基の例として
は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキ
シなどが挙げられる。本明細書において「アルコキシア
ルキル」とは、下記で定義するＣ１〜Ｃ６アルキル基が
下記で定義するＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されたも
のをいう。
【００１５】本明細書において「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」
とは、炭素数が１〜６の分枝鎖または直鎖アルキル基を
いい、その例としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、
ｎ−ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限られるも
のではない。本明細書において「Ｃ７〜Ｃ１６アリール
アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖ラジ
カルがベンゼンまたはナフタレンまたは下記で定義する
ベンゾヘテロ環で置換されたものをいう。
【００１６】本明細書において「ベンゾヘテロ環」とは
、複素環にベンゼン環が縮合したものをいい、たとえば
、１，３−ベンゾジオキソール、１，４−ベンゾジオキ
サン、インドリル、インドリニル、ベンゾフリル、ベン
ゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノ
リル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリ
ルなどが挙げられる。ベンゾヘテロ環は、複素環の炭素
原子の一つによりアルキルラジカルに結合する。
【００１７】本明細書において「ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アル
キル」とは、少なくとも一つのハロゲン置換基を有する
上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基をいい、たとえば、フルオロ
メチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロエチル
、トリフルオロメチルなどが挙げられる。本明細書にお
いて「ハロゲン」とは、ブロモ（Ｂｒ）、クロロ（Ｃｌ
）、フルオロ（Ｆ）およびヨード（Ｉ）をいう。
【００１８】本明細書において「複素環」または「複素
環基」とは、１〜３個の炭素原子が１個、２個または３
個の窒素原子、１個の硫黄原子、１個の窒素原子と１個
の硫黄原子、２個の窒素原子と１個の硫黄原子、１個の
酸素原子、または１個の窒素原子と１個の酸素原子で置
換された５員環、６員環または７員環をいい、５員環は
０〜２個の二重結合を有し、６員環は０〜３個の二重結
合を有する。複素環基の例としては、Ｎ−メチルピロリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、Ｎ−
メチルピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１
，２，４−トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラヒド
ロフリル、Ｎ−メチルイミダゾリル、Ｎ−メチルピペラ
ジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、チアゾリル、イ
ソキサゾリニルなどが挙げられるが、これらに限られる
ものではない。
【００１９】本発明の代表的化合物を挙げると以下のよ
うになる。シス／トランス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−３−フェニルメチル
−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−２
−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イ
ソインドール；シス−２−エチル−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−３−フェニル
メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−２
，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキ
シ−２−フェニルエチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−２，３，３ａ，４
，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−２−（３−
クロロフェニル）エチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドール；トランス−２，３，３ａ
，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−３−フ
ェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；ト
ランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
７−メトキシ−２−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ
−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−アンチ−２，３
，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−
２−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドール；
【００２０】シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベ
ンズ［ｅ］イソインドール；トランス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−フェニ
ルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３
−メチルフェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイ
ンドール；シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−３−（３−メチルフェニル）メチ
ル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−２−エ
チル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３
−（３−メチルフェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドール；トランス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−（３−メチルフェ
ニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シ
ス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドール；
【００２１】シス−３−（３−フルオロフェニル）メチ
ル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−
メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；３−（４
−フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドー
ル；シス−３−（４−フルオロフェニル）メチル−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−
１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；トランス−２，３
，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−メト
キシフェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインド
ール；トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−３−（３−メトキシフェニル）メチル−２−メ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ
−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインド
ール；
【００２２】シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−２−メチル−３−フェニルメ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−２−
エチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
６−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ
］イソインドール；シス−３−（３−フルオロフェニル
）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソ
インドール；シス−２−エチル−３−（３−フルオロフ
ェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインド
ール；トランス−３−（３−フルオロフェニル）メチル
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メ
トキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；トランス
−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ
，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−２−メ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；
【００２３
】シス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３
，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−
２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メ
トキシ−３−（３−メトキシフェニル）メチル−２−メ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ
−２−メチル−３−（３−フェニル−１−プロピル）−
１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−５，６−ジ
メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインド
ール；シス−６，７−ジメトキシ−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−フェニルメ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；トランス−
６，７−ジメトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−３−（３−メチルフェニル）メチル−１Ｈ
−ベンズ［ｅ］イソインドール；トランス−６，７−ジ
メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−２−メチル−３−（３−メチルフェニル）メチル−１
Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；
【００２４】トラン
ス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−
メチル−６，７−メチレンジオキシ−３−（３−メチル
フェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール
；トランス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２
，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル
−６，７−メチレンジオキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソ
インドール；シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−９−メチル−３−フェニルメ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−２．
９−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベン
ズ［ｅ］イソインドール；シス−２−エチル−９−（４
−（４−フルオロフェニル）ブチルオキシ）−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３
−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール
；
【００２５】トランス−３−（３−フルオロフェニル）
メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール；３−（３−フルオロフェニル）
メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
２−メチル−６，７，９−トリメトキシ−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール；６，７−ジメトキシ−９−フル
オロ−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ
−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−７−ブロモ−２
，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−フェニ
ルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−
７−ブロモ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−２−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［
ｅ］イソインドール；シス−３−（２−クロロ−５−Ｎ
−エチル−Ｎ−メチルアミノフェニル）メチル−２，３
，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１
Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；
【００２６】３−（
３−クロロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドール；３−（３−クロロフェニル）メチル−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチ
ル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；トランス−７
−クロロ−３−（３−クロロフェニル）メチル−２，３
，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１
Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−７−クロロ−
３−（３−クロロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４
，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール；１，２，３，４，４ａ，５，６
，１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチルベンズ［
ｆ］イソキノリン；シス−２−メチル−１，２，３，４
，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニル
メチルベンズ［ｆ］イソキノリン；トランス−２−メチ
ル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒ
ドロ−４−フェニルメチルベンズ［ｆ］イソキノリン；
【００２７】８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５
，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン
；シス−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソ
キノリン；シス／シン−８−メトキシ−２−メチル−１
，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベ
ンズ［ｆ］イソキノリン；（＋）−シス／アンチ−８−
メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６
，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン；（
−）−シス／アンチ−８−メトキシ−２−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン
ズ［ｆ］イソキノリン；（＋）−シス／シン−８−メト
キシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１
０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン；（−）
−シス／シン−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３
，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ
］イソキノリン；
【００２８】（−）−トランス／シン−８−メトキシ−
２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−
オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン；（＋）−トラ
ンス／シン−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］
イソキノリン；２−エチル−８−メトキシ−１，２，３
，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ
］イソキノリン；２−エチル−８−メトキシ−１，２，
３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−４−フ
ェニルメチルベンズ［ｆ］イソキノリン；２，１０ｂ−
ジエチル−８−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，
６，１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチルベンズ
［ｆ］イソキノリン；２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−
３−（２−チエニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソ
インドール；３−（２−フラニル）メチル−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６，７
−メチレンジオキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドー
ル；
【００２９】３−（２−シクロペンタジエニル）メ
チル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２
−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１Ｈ−ベンズ［
ｅ］イソインドール；２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−２−メチル−３−（Ｎ−メチル−２−ピロ
リル）メチル−６，７−メチレンジオキシ−１Ｈ−ベン
ズ［ｅ］イソインドール；２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−２−メチル−６，７−メチレンジオキ
シ−３−（２−ピリジニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ
］イソインドール；３−（１，３−ジオキサラン−２−
イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール；　　９−フルオロ−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６，７−メチレンジ
オキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソ
インドール；
【００３０】９−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６，７−メチレンジオ
キシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイ
ンドール；９−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−２−メチル−６，７−メチレンジオキ
シ−３−（２−チエニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドール；９−フルオロ−３−（２−フラニル）
メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール；９−フルオロ−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−（Ｎ−
メチル−２−ピロリル）メチル−６，７−メチレンジオ
キシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；
【００３１】９−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６，７−メチレンジオ
キシ−３−（２−ピリジニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［
ｅ］イソインドール；３−（１，３−ジオキサラン−２
−イル）−９−フルオロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−２−メチル−６，７−メチレンジオキ
シ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；２−メチル−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
−３−フェニルメチルベンズ［ｆ］イソキノリン；８−
メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６
，１０ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチルベンズ［
ｆ］イソキノリン；２−メチル−１，３，４，５，５ａ
，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル
−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン；８−メトキシ
−２−メチル−１，３，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ
−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−ナフト［
１，２−ｃ］アゼピン；
【００３２】シス／トランス−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−３−フェニルメチル−６−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シ
ス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−
メチル−３−フェニルメチル−６−トリフルオロメチル
−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−２−エチ
ル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−
フェニルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベン
ズ［ｅ］イソインドール；シス／トランス−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−フェニルメチル
−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイ
ンドール；シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−３−フェニルメチル−７−トリフ
ルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シ
ス−２−エチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−３−フェニルメチル−７−トリフルオロメチル
−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；トランス−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−フェニル
メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドール；
【００３３】トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−２−メチル−３−フェニルメチル−６−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドー
ル；トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−３−フェニルメチル−７−トリフルオロメチル−
１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；トランス−２，３
，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３
−フェニルメチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベ
ンズ［ｅ］イソインドール；シス−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−メチルフェニル）
メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドール；シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−２−メチル−３−（３−メチルフェニル
）メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ
］イソインドール；　　シス−２−エチル−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−メチルフ
ェニル）メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベン
ズ［ｅ］イソインドール；
【００３４】シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−３−（３−メチルフェニル）メチル−７−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール
；シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
２−メチル−３−（３−メチルフェニル）メチル−７−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドー
ル；　　シス−２−エチル−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−メチルフェニル）メチル
−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイ
ンドール；　　トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−（３−メチルフェニ
ル）メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［
ｅ］イソインドール；トランス−２，３，３ａ，４，５
，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−（３−メチル
フェニル）メチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベ
ンズ［ｅ］イソインドール；
【００３５】シス−３−（３−フルオロフェニル）メチ
ル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドー
ル；シス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−
６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
ドール；シス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−トリ
フルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；
シス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−７−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドー
ル；３−（４−フルオロフェニル）メチル−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−３−
（４−フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；
【００
３６】３−（４−フルオロフェニル）メチル−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；シス−３
−（４−フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４
，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−７−トリフル
オロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；（＋
）−シス−２−メチル−１，３，４，５，５ａ，６，７
，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−
ナフト［１，２−ｃ］アゼピン；（−）−シス−２−メ
チル−１，３，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタ
ヒドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−
ｃ］アゼピン；トランス−２−メチル−１，３，４，５
，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニル
メチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン；および
薬理学的に許容し得るその塩。
【００３７】下記化合物は、本発明の代表的な好ましい
化合物（Ｉ）である。２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−７−メトキシ−２−メチル−３−フェニル
メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；２−エチ
ル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−
メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イ
ソインドール；２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール；２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−２−メチル−３−（３−メチルフェニル
）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；２−エ
チル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３
−（３−メチルフェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドール；３−（３−フルオロフェニル）メチル
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；
【００３８
】２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メ
トキシ−２−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベン
ズ［ｅ］イソインドール；２−エチル−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−フェ
ニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；３−
（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２−メチル−
１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；２−エチル−３−
（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール；３−（３−フルオロフェニル）
メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイ
ンドール；５，６−ジメトキシ−２，３，３ａ，４，５
，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−フェニルメチ
ル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；３−（３−フ
ルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−２−メチル−６，７−メチレンジオキ
シ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；
【００３９】
２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−
オクタヒドロ−３−フェニルメチルベンズ［ｆ］イソキ
ノリン；８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメ
チルベンズ［ｆ］イソキノリン；２−メチル−１，３，
４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フ
ェニルメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン；
および８−メトキシ−２−メチル−１，３，４，５，５
ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチ
ル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン；（−）−シ
ス−２−メチル−１，３，４，５，５ａ，６，７，１１
ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−ナフト
［１，２−ｃ］アゼピン塩酸塩；および薬理学的に許容
し得るその塩。
【００４０】下記化合物は、本発明のさらに好ましい化
合物（Ｉ）である。２−エチル−２，３，３ａ，４，５
，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−３−フェニルメ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；２−エチル
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（
３−メチルフェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソ
インドール；２−エチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−フェニルメチル−
１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；２−エチル−３−
（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール；２−メチル−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメ
チルベンズ［ｆ］イソキノリン；
【００４１】２−メチ
ル−１，３，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒ
ドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ
］アゼピン；および８−メトキシ−２−メチル−１，３
，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−
フェニルメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン
；（−）−シス−２−メチル−１，３，４，５，５ａ，
６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−
２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン塩酸塩；および薬
理学的に許容し得るその塩。
【００４２】本発明の幾つかの化合物は、光学的に活性
な形で存在する。純粋なｄ異性体、純粋なｌ異性体、並
びにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）は本発明に
包含される。アルキル基などの置換基には、さらに不斉
中心が存在するかもしれない。そのような異性体並びに
その混合物はすべて本発明に包含される。特に、式（Ｉ
）において環結合部およびＲ２が結合している炭素にお
ける水素原子および置換基の立体化学は、特に断らない
限り軸結合かまたは赤道結合のいずれかである。
【００４３】本発明の化合物は、下記反応式（ＩＡ）〜
（ＶＩＩ）により合成する。これら反応式中のＲ１〜Ｒ
７は、式（Ｉ）中のＲ基にそれぞれ対応する。反応は試
薬に適した溶媒中で行い、使用する物質は変換を行うの
に適したものである。フェニル環および分子の他の部分
に存在する官能基は、行おうとする化学的変換と一致す
るものでなければならないことは、有機合成の当業者に
は理解されるであろう。このため、場合により合成工程
、必要な保護基、および脱保護の条件に関して判断する
必要があるであろう。出発物質中の置換基は、記載した
幾つかの方法に必要とされる反応条件の幾つかとは両立
しないが、別の方法および置換基はそのような反応条件
と両立し得ることは当業者には明らかであろう。アミノ
保護基を使用することは、合成反応中の望ましくない反
応に対してアミノ基を保護する技術分野においてよく知
られており、多数の保護基が知られている［グリーン（
Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ）、プロテクティブ・グループス
・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）、ジョン・ウイリー＆サンズ、ニューヨーク
（１９８１）参照］。
【００４４】反応式（ＩＡ）
【化８】 反応式（ＩＡ）において、式（１）の公知テトラロンに
シアン化トリメチルシリルをルイス酸触媒で付加し、つ
いで中間体の付加物を酸触媒脱離させて式（２）の不飽
和ニトリル化合物を調製する。式（３）の２−リチオ−
２−置換−１，３−ジチアンを式（２）の不飽和ニトリ
ル化合物に共役付加して、式（４）の１，４−ミカエル
付加生成物をシス異性体とトランス異性体の混合物とし
て得る。エチレングリコール／ＴＨＦ中、還流条件下で
塩化第二水銀を触媒として用いてジチアン−ケタール交
換を行って、式（５）の対応ケタール化合物を得る。
【００４５】式（５）のニトリル化合物から式（６）の
アミノメチル化合物への還元は、メタノールなどの適当
な溶媒中でラニーニッケルなどの適当な触媒を用いて接
触水素化するか、または水素化リチウムアルミニウムな
どの適当な還元剤で処理することにより行う。式（７）
の所望のベンゾイソインドリン化合物は以下のようにし
て得ることができる。すなわち、式（６）のアミノメチ
ルケタール化合物をＴＨＦなどの極性溶媒中、塩酸など
の適当な酸でケト−アミン化合物に加水分解するワンポ
ット反応に供する。このケト−アミン化合物は対応イミ
ニウム化合物と平衡にあり、該イミニウム化合物は水素
化シアノホウ素ナトリウムにより容易に還元される。式
（７）の化合物は、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）など
の適当な触媒および適当なカルボニル化合物（たとえば
、ホルムアルデヒドなど）の存在下で水素化するなどの
標準条件下でアルキル化することにより、式（ＩＡ）の
Ｎ−アルキル化した化合物に変換する。
【００４６】反応式（ＩＢ）
【化９】 反応式（ＩＢ）では、式（４）の１，４−ミカエル付加
生成物をアセトニトリル／水などの適当な極性溶媒中、
塩化第二水銀および適当な塩基（炭酸カルシウムなど）
を用いて式（８）の対応ケトン化合物に加水分解する。 式（８）のケト−ニトリル化合物をたとえば適当な塩基
（トリエチルアミンなど）の存在下、メタノールなどの
適当な極性溶媒中でラニーニッケルなどの適当な触媒を
用いて水素化することにより、式（７）のイソインドリ
ン化合物を主としてトランス異性体として得る。式（７
）の化合物をパラジウム／炭素などの適当な触媒および
ホルムアルデヒドなどの適当なカルボニル化合物の存在
下で水素化するなどの標準条件下でアルキル化すること
により、式（ＩＡ）のＮ−アルキル化した化合物に変換
する。別法としては、適当な溶媒中、水素化ナトリウム
、ナトリウムエトキシドまたは炭酸カリウムなどの適当
な塩基の存在下、ジメチルサルフェートやメチルヨーダ
イドなどのアルキル化剤で処理することによってもアル
キル化することができる。
【００４７】反応式（ＩＣ）
【化１０】 反応式（ＩＣ）では、適当な還元剤、たとえばＴＨＦ中
のジボランなどを用いて式（４）の化合物を式（９）の
アミノメチルジチアン誘導体に還元する。得られた式（
９）のアミノ化合物をピリジンなどの適当な塩基中、無
水酢酸などの適当なアシル化剤でアシル化して、式（１
０）のＮ−アセチル化合物を得る。式（１０）の化合物
をアセトン／水やアセトニトリル／水などの極性溶媒中
でＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）触媒を用いたジ
チアン加水分解に供して、式（１１）の対応Ｎ−保護ケ
ト−アミン化合物を得る。式（１１）のＮ−アセチル基
を塩酸水溶液などの適当な酸で加水分解し、ついで分子
内還元的アミノ化を行って式（７）のイソインドリン化
合物を得る。式（７）の化合物をパラジウム／炭素など
の適当な触媒およびホルムアルデヒドなどの適当なカル
ボニル化合物の存在下で水素化するか、または適当な溶
媒中、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシドまたは
炭酸カリウムなどの適当な塩基の存在下、ジメチルサル
フェートやメチルヨーダイドなどのアルキル化剤で処理
するなどの標準条件下でアルキル化することにより、式
（ＩＡ）のＮ−アルキル化した化合物に変換する。
【００４８】反応式（ＩＩ）
【化１１】 反応式（ＩＩ）では、式（２）の不飽和ニトリル化合物
を適当なアルコール溶媒（たとえばメタノール；式（１
２）のメチルエステルが得られる）中、硫酸などの適当
な酸で処理することにより対応不飽和エステルに変換す
る。式（１２）の不飽和エステルを今度は式（１３）の
ニトロメタン誘導体と反応させて、式（１４）の付加物
を得る。式（１４）の付加物を、エステルを還元するこ
となくニトロ基を還元する適当な還元剤、たとえば亜鉛
および酢酸で処理することにより環化して式（１５）の
化合物とする。 式（１５）のラクタムを適当な還元剤、たとえばボラン
で処理して式（７）のイソインドリン化合物に還元する
。式（７）の化合物をパラジウム／炭素などの適当な触
媒およびホルムアルデヒドなどの適当なカルボニル化合
物の存在下で水素化するか、または適当な溶媒中、水素
化ナトリウム、ナトリウムエトキシドまたは炭酸カリウ
ムなどの適当な塩基の存在下、ジメチルサルフェートや
メチルヨーダイドなどのアルキル化剤で処理するなどの
標準条件下でアルキル化することにより、式（ＩＡ）の
Ｎ−アルキル化した化合物に変換する。
【００４９】反応式（ＩＩＩ）
【化１２】 反応式（ＩＩＩ）では、式（１６）の化合物（Ｒ２はハ
ロゲンで置換されていなくてもよい）を式（２）の不飽
和ニトリル化合物（Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はハロ
ゲンでなくてもよい）と共役付加して、式（１７）のジ
ニトリル化合物をシス異性体とトランス異性体の混合物
として得る。式（１７）の化合物を適当な酸、たとえば
塩化メチレン、ついでＤＭＦ／水中の臭化水素酸で加水
分解して、式（１８）のシスイミド化合物を得る。式（
１８）のシスイミド化合物をＴＨＦ中のジボランなどの
適当な還元剤で還元して、式（ＩＢ２）の所望のイソキ
ノリン化合物を得る。 別法として、式（１７）においてＲ３、Ｒ４、Ｒ５また
はＲ６のいずれかまたはすべてがメトキシ基である化合
物を、適当な酸、たとえば硫酸と酢酸の混合物中で式（
１８）の化合物に環化する（メトキシ基はヒドロキシ基
に加水分解されている）。これらの化合物を今度は標準
的なアルキル化法により式（１９）の化合物に変換する
。式（１９）のイミド化合物を上記式（１８）の化合物
について記載したのと同様にして還元して、式（ＩＢ１
）の化合物を得る。
【００５０】式（１８）においてＲ２が水素原子である
化合物は、適当な塩基、たとえばカリウムｔ−ブトキシ
ド、ナトリウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウム
などの存在下、メチルヨーダイドやジメチルサルフェー
トなどの適当なアルキル化剤で処理することによりアル
キル化して、式（２０）の化合物を得る。式（２０）の
化合物を今度はベンジルマグネシウムブロマイドなどの
グリニャール試薬、穏やかな酸（たとえばメタノール中
の塩酸）および水素化シアノホウ素ナトリウムで順番に
処理して、式（ＩＣ）の化合物を得る。
【００５１】反応式（ＩＶ）
【化１３】 反応式（ＩＶ）では、式（２）の不飽和ニトリル化合物
をジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの適当な塩基の
存在下、酢酸エステル、たとえば酢酸エチルと縮合して
式（２１）の付加物を得る。式（２１）の化合物を式（
２２）の化合物に環化するには、ニトリル基をアミノメ
チル基に還元する。この還元は、接触水素化か、または
適当な還元剤、たとえば水素化リチウムアルミニウムで
処理することにより行う。式（２２）のラクタム化合物
を標準的なアルキル化法、たとえばカリウムｔ−ブトキ
シドなどの適当な塩基の存在下、メチルヨーダイドで処
理して、式（２３）の化合物を得る。式（２３）の化合
物をグリニャール試薬、たとえばベンジルマグネシウム
クロライド、メタノール性塩酸などの穏やかな酸、およ
び適当な還元剤、好ましくは水素化シアノホウ素ナトリ
ウムで順番に処理して、式（ＩＣ１）、（ＩＣ２）、（
ＩＣ３）および（ＩＣ４）の異性体化合物を得る。
【００５２】反応式（ＶＡ）
【化１４】 反応式（ＶＡ）では、式（２）の不飽和ニトリル化合物
をβ−ケトエステルと反応させて式（２４）の化合物を
得る。 ついで、式（２４）の化合物を脱カルボキシル化して式
（２５）のケト化合物を得る。式（２５）のケトンを今
度は適当な酸触媒、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の
存在下のエチレングリコールの存在下、適当なジオール
で処理して式（２６）のケタールを得る。式（２６）の
化合物を、シアノ基をアミンに還元する適当な還元剤で
処理して、式（２７）の化合物を得る。このシアノ基は
、接触水素化、たとえばラネーニッケル触媒を用いて還
元するのが好ましい。ついで、式（２７）のアミノ化合
物を、分離し得るアミンのジアステレオマーカルバメー
ト誘導体を形成するための適当な試薬で処理する。たと
えば、式（２７）の化合物をＢＯＣ−無水物で処理して
、式（２８Ａ）（シス）および式（２８Ｂ）（トランス
）のジアステレオマー化合物を得る。
【００５３】反応式（ＶＢ）
【化１５】 反応式（ＶＢ）では、式（２８）の化合物のシス異性体
（２８Ａ）をトリフルオロ酢酸などの適当な酸で処理し
て、カルバメートを遊離のアミンに、ケタールをケトン
に同時に開裂し、ついで分子内縮合して環状イミン化合
物を得、これを今度は好ましくは水素化シアノホウ素ナ
トリウムで還元して、式（２９）（シス−アンチ異性体
）および式（３１）（シス−シン異性体）のジアステレ
オマー化合部を得る。これら式（２９）および式（３１
）のジアステレオマー化合物は、たとえばクロマトグラ
フィーにより分離する。ついで、式（２９Ａ）および式
（２９Ｂ）のジアステレオマー化合物を光学活性アルコ
ールのクロロホルメート誘導体、たとえばメンチルクロ
ロホルメート（反応式ＶＢに示す）、またはフェンチョ
ール、ボルネオール、α−ナフチルエタノール、ミルテ
ノールまたはノポールのクロロホルメート誘導体で処理
して、分離し得る式（３０Ａ）および式（３０Ｂ）のジ
アステレオマーカルバメートを得る。
【００５４】上記クロロホルメート誘導体は、標準法を
用いて光学活性アルコールをホスゲンで処理することに
より容易に調製することができる。式（３０）のカルバ
メートを分離し、ついで適当な還元剤、たとえば水素化
リチウムアルミニウムで処理してカルバメートをＮ−メ
チル誘導体に還元して、式（ＩＣ２）および式（ＩＣ３
）のエナシオマー化合物を得る。式（３１）のジアステ
レオマー化合物を式（２９）の化合物と同様に処理して
、式（ＩＣ１）および式（ＩＣ４）の化合物を得る。
【００５５】反応式（ＶＣ）
【化１６】 反応式（ＶＣ）では、式（２８）の化合物のトランス異
性体（２８Ｂ）をトリフルオロ酢酸などの適当な酸で処
理して、カルバメートを遊離のアミンに、ケタールをケ
トンに同時に開裂し、ついで分子内縮合して式（３３）
の環状イミン化合物を得る。このイミン化合物を今度は
好ましくは水素化シアノホウ素ナトリウムで還元して、
式（３４）（トランス−シン異性体）のエナシオマー化
合部を得る。式（３４）の化合物を、上記反応式ＶＢに
記載したようにして光学活性アルコールのクロロホルメ
ート誘導体で処理して分割し、分離し得る式（３５Ａ１
）および式（３５Ｂ１）のジアステレオマーカルバメー
トを得る。式（３５）のカルバメートを分離し、ついで
適当な還元剤、たとえば水素化リチウムアルミニウムで
処理してカルバメートをＮ−メチル誘導体に還元して、
式（ＶＣ５）および式（ＶＣ６）のエナシオマー化合物
を得る。
【００５６】反応式（ＶＩ）
【化１７】 反応式（ＶＩ）では、式（１）のテラロン化合物をピロ
リドンおよび適当な酸（ｐ−トルエンスルホン酸など）
の存在下、アクリル酸エステル、たとえばアクリル酸エ
チルと縮合して式（３６）の化合物を得る。式（３６）
の化合物は、適当なシアノ誘導体、たとえばジエチルシ
アノホスホネートで処理し、ついで適当な酸、たとえば
還流トルエン中のｐ−トルエンスルホン酸で処理して、
式（３７）の化合物に変換する。式（３７）の化合物の
式（３８）のラクタム化合物への環化は、シアノ基を対
応アミノメチル基に還元し、該アミノメチル基がエステ
ル基と自然に縮合してラクタムを形成することにより行
う。式（３８）のラクタム化合物を、反応式（ＩＶ）に
おいて式（２２）の化合物を式（ＩＣ１）、（ＩＣ２）
、（ＩＣ３）および（ＩＣ４）の化合物に変換する際に
記載したようにして式（ＩＤ）の化合物に変換する。
【００５７】反応式（ＶＩＩ）
【化１８】 反応式（ＶＩＩ）では、式（３８）のラセミ化合物を適
当な塩基、たとえばカリウムｔ−ブトキシド、およびベ
ンジルブロマイドで処理してＮ−保護化合物を得、この
化合物を今度は式（２２）の化合物を式（ＩＣ）の化合
物に変換するために反応式（ＩＶ）に記載したようにグ
リニャール試薬で処理して、式（ＶＩ）のラセミ化合物
を得る。ついで、式（ＶＩ）のラセミ化合物を（−）−
メンチルクロロホルメートと縮合して、式（４１Ａ）お
よび式（４１Ｂ）のジアステレオマーカルバメートを得
る。式（４１Ａ）および式（４１Ｂ）の化合物を適当な
還元剤、たとえば水素化リチウムアルミニウムで処理し
て、式（ＩＤ１）および式（ＩＤ２）の光学活性化合物
を得る。
【００５８】「薬理学的に許容し得る」とは、健全な医
学判断の範囲内において、不適当な毒性、刺激、アレル
ギー反応などを起こすことなくヒトや低級動物の組織と
接触して使用するのに適し、かつ妥当な利益／危険比に
見合い、抑鬱およびそれに関連する気分および情動障害
の治療に有効な塩類であることを意味する。これら塩は
、式（Ｉ）の化合物の最終的な単離精製の段階でそのま
ま調製することができるし、また別に遊離の塩基官能基
を適当な酸またはカチオンと反応させることによっても
調製することができる。
【００５９】代表的な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、酢酸塩、シュウ酸塩、
吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン
酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、
リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩
、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩
、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、グルコヘプトネート（
ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ラクトビオン酸塩、
ラウリル硫酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金
属塩およびアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩
、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などが挙
げられる。
【００６０】本明細書において「情動障害」とは、気分
の変化が主要な臨床的所見であることを特徴とする障害
をいう［バルデッサリーニのグッドマン・アンド・ギル
マンズ・ザ・ファーマコロジカル・ベーシス・オブ・セ
ラピューティックス、ギルマン、グッドマン、ロールお
よびムラッド編、マクミラン、ニューヨーク、１９８５
、４１２〜４３２頁参照］。
【００６１】本明細書において「生体活性アミン取り込
み」とは、生体活性アミンを神経末端、ついで引き続き
貯蔵顆粒中に能動的に輸送することによって、生体活性
アミンの作用を弱小化ないし停止させる選択的な系をい
う。
【００６２】本明細書において「抑鬱」とは、グッドマ
ンおよびギルマンの「グッドマン・アンド・ギルマンズ
・ザ・ファーマコロジカル・ベーシス・オブ・セラピュ
ーティックス」第７版に定義されている「主抑鬱（ｍａ
ｊｏｒ　ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）」をいう。主抑鬱は通
常の悲嘆および失望とは区別され、強度の悲しみおよび
絶望、精神運動制止および集中困難、悲観的な気苦労、
イライラおよび自己卑下などの感情を特徴とする。不眠
、食欲不振および体重減少、気力およびリビド（性的欲
望）の減退ないし喪失、およびホルモンによる日周期リ
ズムの崩壊などの身体的変化もまた起こる。
【００６３】取り込み抑制アッセイのプロトコール本発
明の化合物（Ｉ）は生体活性アミン神経伝達物質の神経
末端への取り込みを抑制し、それゆえ、情動障害の治療
に有用である。そのような疾患としては、主抑鬱症、両
極性障害、躁鬱病が含まれる。本発明の化合物はまた、
他の形態の精神疾患、たとえば精神病や痴呆に伴う抑鬱
の治療にも有用である。
【００６４】本発明の化合物が取り込み担体と相互反応
することのできる生体活性アミン取り込み抑制剤である
ことを同定するため、リガンド−担体結合アッセイをま
ず行った。本発明の化合物が生体活性アミン担体と相互
反応し、ニューロンによる生体活性アミンの取り込みを
抑制する能力は、下記プロトコールを用いてインビトロ
で示すことができる。
【００６５】シナプス細胞体の（ｓｙｎａｐｔｏｓｏｍ
ａｌ）調製体重が約１８０〜２５０ｇのスプラーグ−ド
ーリー系ラット［サスコ・アニマル・ラボラトリーズ（
Ｓａｓｃｏ　Ａｎｉｍａｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
）、オレゴン、ウイスコンシンから購入］を断頭屠殺し
た。脳を直ちに取り出し、冷却したガラスプレート上に
置き、グロウインスキーおよびイベルセンの方法［グロ
ウインスキー（Ｊ．Ｇｌｏｗｉｎｓｋｉ）およびイベル
セン（Ｌ．Ｌ．Ｉｖｅｒｓｅｎ）、Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｃ
ｈｅｍ、１９６６、１３：６５５〜６６９］の変法によ
り切開した。まず、菱脳を横断切開して分離し、捨てた
。視交叉レベルでさらに横断切開することにより、残り
の脳を２つの部分に分けた。 前交連を水平基準点とし、後部視床下部と乳頭体との間
の線を尾側の境界として、視床下部（ノルエピネフリン
の取り込みの研究に用いる）を後部から除いた。側脳室
の内面を内側の境界とし、脳梁を外側の境界として、線
条体（ドーパミンの取り込みの研究に用いる）もまた後
部から切開した。線条体の前頭部を脳の前部から取り、
後部からの線条体組織と合体した。皮質（セロトニンの
取り込みの研究に用いる）は、脳の前部の残りと後部切
片から除いた皮質表面とからなっていた。
【００６６】視床下部と線条体とはそれぞれ約１００ｍ
ｇか若干下回る重さであったが、皮質の重さは８００ｍ
ｇ近くあった。５容量（皮質）、１０容量（視床下部）
または２０容量（線条体）の氷冷０．３２Ｍショ糖（ｐ
Ｈ７）を用い、これら組織を冷却ポッター−エルベーエ
ム（Ｐｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍ）ガラスホモジナ
イザー中に入れ、手でホモジナイズした。ホモジネート
を冷室（〜４℃）、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離
にかけた［マルチヒュージ（Ｍｕｌｔｉｆｕｇｅ）、ア
メリカン・サイエンティフィック・プロダクツ（Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
）を使用］。シナプス細胞体を含有する上澄み分画をデ
カントし、充分に混合し、取り込み研究に用いるため砕
氷中に保持した。
【００６７】取り込みの研究 スナイダーおよびコイルの方法［スナイダー（Ｓ．Ｈ．
Ｓｎｙｄｅｒ）およびコイル（Ｊ．Ｔ．Ｃｏｙｌｅ）、
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９６９
、１６５：７８〜８６］を少し変えて取り込みの研究を
行った。通常、シナプス細胞体調製物の０．１ｍｌアリ
コートを、修飾クレブス−リンゲル（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉ
ｎｇｅｒ）緩衝液（０．７５ｍｌ）、被験薬物（０．０
５ｍｌ）、および標識（トリチウム化）アミンの１μＭ
溶液（最終濃度０．１μＭ）（０．１ｍｌ）の混合物（
全量１ｍｌ）中でインキュベートした。これら研究に用
いた修飾クレブス−リンゲル炭酸水素緩衝液は、１１８
ｍＭ塩化ナトリウム、４ｍＭ塩化カリウム、１．３ｍＭ
塩化カルシウム、１．１２ｍＭリン酸二水素カリウム、
１．２ｍＭ硫酸マグネシウムおよび２４ｍＭ炭酸水素ナ
トリウムに、５ｍＭグルコース、０．１５ｍＭ　　ＥＤ
ＴＡ二ナトリウム、１２．５μＭニアラミドおよび１ｍ
Ｍアスコルビン酸を添加したものであった。
【００６８】取り込みの開始は、トリチウム化アミンを
添加し、混合物をダブノッフメタボリックシェーキング
インキュベーター（Ｄｕｂｎｏｆｆ　Ｍｅｔａｂｏｌｉ
ｃ　Ｓｈａｋｉｎｇ　Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）中、３７℃
で４分間インキュベートすることにより行った。シナプ
ス細胞体調製物をプレインキュベートしてもしなくても
同様の結果が得られることが報告されているので［ボス
マー（Ｇ．Ｖｏｓｍｅｒ）らのＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．１９８０、２４：２５５７〜２５６２］
、プレインキュベートはしなかった。被験薬物を含まな
いコントロールインキュベーションを３７℃で行って総
取り込みを決定し、また０℃（砕氷浴中）で行ってトリ
チウム化アミンのシナプス細胞体中への拡散および／ま
たは結合を補正した。
【００６９】濾過により取り込みの停止およびシナプス
細胞体の回収を行った［セルナンスキー（Ｃ．Ａ．Ｃｓ
ｅｒｎａｎｓｋｙ）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅ
ｔｈｏｄｓ、１９８５、１３：１８７〜１９１］。濾過
法ではインキュベーション混合物を氷冷０．９％塩化ナ
トリウム水溶液で希釈し、減圧下、ＧＦ／Ｂガラスマイ
クロファイバーフィルター（ワットマン）で濾過した。 濾液を引き続き５ｍｌの氷冷０．９％塩化ナトリウム水
溶液で４回洗浄し、ガラスシンチレーションバイアルに
移した。ソルエン（ｓｏｌｕｅｎｅ）（５００ｍｌ）お
よびＨＩＯＮＩＣ　　ＦＬＵＯＲ［パッカード（Ｐａｃ
ｋａｒｄ）］シンチレーション液（３．５ｍｌ）を加え
、バイアルをメカニカルシェーカー中に約１時間置いた
。
【００７０】すべての試料を冷および暗順応させ、Ｔｒ
ｉ−Ｃａｒｂ（パッカード）モデル４６０液体シンチレ
ーションスペクトロメーター中でカウントした。外部標
準法による反応停止および発光のための補正を自動的に
行った。 トリチウム化アミンのシナプス細胞体中の含量の少なく
とも８５％は代謝されないことが示され、また一般に認
められているので、結果はすべて全放射能に基づいた。
【００７１】取り込みの計算は、０℃コントロールのｄ
ｐｍ（毎分当たりの壊変数）を他のすべての試料のｄｐ
ｍから減じることにより行った。被験薬物による抑制％
は、３７℃でインキュベートしたコントロールとの比較
により決定した。ＩＣ５０値はトリチウム化アミンの取
り込みを５０％抑制した薬物のモル濃度として表され、
第２表に示す通りである。
【００７２】本明細書において「薬理学的に許容し得る
担体」とは、あらゆる種類の非毒性で不活性な固体、半
固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル充填剤また
は調合添加剤をいう。薬理学的に許容し得る担体の幾つ
かの例を挙げれば、乳糖、グルコースおよびショ糖など
の糖類；トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプ
ンなどのデンプン；セルロースおよびカルボキシメチル
セルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セ
ルロースなどのセルロース誘導体；粉末トラガカントゴ
ム；麦芽；ゼラチン；タルク；ココア脂および坐剤ろう
などの添加剤；ピーナッツ油、綿実油、べにばな油、ゴ
マ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など
の油；プロピレングリコールなどのグリコール類；グリ
セリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエテレ
ングリコールなどのポリオール類；オレイン酸エチルお
よびラウリン酸エチルなどのエステル類；アガー；水酸
化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤
；アルギン酸；非発熱水；生理食塩水；リンゲル液；エ
チルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、並びに医薬調剤
に使用される他の非毒性で両立し得る物質などが挙げら
れる。
【００７３】湿潤剤、乳化剤およびラウリル硫酸ナトリ
ウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並
びに発色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、芳香剤
、および保存剤もまた、調合者の判断に従い、組成物中
に存在させることができる。本発明の化合物は、単独で
、または他の医薬と組み合わせて、または同時に治療を
行っている他の医薬とともに投与することができる。
【００７４】特定患者に対する特定の治療学的有効投与
量レベルは、治療を行う障害の種類および種類の重篤度
；使用した特定化合物の活性；使用した特定の組成；患
者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；
投与時間、投与経路、および使用した特定化合物の排泄
速度；治療期間；使用した特定化合物と併用する医薬；
および医学分野でよく知られた他の因子などの種々の因
子に依存するであろう。
【００７５】１回でまたは数回に分けて投与される本発
明の化合物の一日当たりの全投与量は、たとえば０．０
１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重であり、より通常には０．１〜
１５ｍｇ／ｋｇ体重である。１回投与組成物は、１日当
たりの投与量か、または１日当たりの投与量を構成する
その約数を含有している。一般に、本発明の化合物で治
療を行うには、１日当たり約１０ｍｇ〜約数１０００ｍ
ｇの本発明の化合物を複数投与で、または１０ｍｇ〜１
０００ｍｇを１回投与で、所望の治療を要する患者に投
与することにより行う。
【００７６】本発明はまた、通常の製薬担体とともに治
療学的有効量の本発明の化合物を含有する単位投与組成
物をも提供する。注射製剤、たとえば滅菌注射用水性懸
濁液もしくは油性懸濁液は、懸濁化剤などの適当な分散
剤または湿潤剤を用い、当業者に知られた方法で調剤す
ることができる。滅菌注射製剤はまた、非毒性の非経口
的に許容し得る希釈液または溶媒中の滅菌注射溶液また
は懸濁液、たとえば１，３−ブタノール中の溶液であっ
てもよい。
【００７７】使用可能なビヒクルおよび溶媒としては、
水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．生理食塩水が挙げられる
。 加えて、滅菌固定油が通常、溶媒または懸濁媒体として
用いられる。この目的のため、合成モノグリセリドまた
はジグリセリドなどのあらゆる非刺激性の固定油を用い
ることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も注
射製剤中に用いることができる。
【００７８】薬剤の作用を持続させるため、皮下注射ま
たは筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることがしば
しば望ましい。このことを行うために最も一般的なやり
方は、水溶解性の低い結晶性または無定型物質の懸濁液
を注射することである。薬剤の吸収速度は、薬剤の溶解
速度に依存し、溶解速度は薬剤の物理的状態、たとえば
結晶サイズや結晶形などに依存する。薬剤の吸収を遅ら
せる他の方法は、薬剤を油中の溶液または懸濁液として
注射することである。注射用デポ製剤はまた、薬剤とポ
リラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー
とのマイクロカプセルマトリックスを形成することによ
り調製することができる。ポリマーに対する薬剤の比率
およびポリマーの組成に依存して、薬剤の放出速度を制
御することができる。他の生体分解性ポリマーの例とし
ては、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が挙げられ
る。デポ注射製剤はまた、生体組織に適合するリポソー
ムまたはマイクロエマルジョン中に包のうすることがで
きる。
【００７９】薬剤の直腸投与のための坐剤は、ココア脂
やポリエチレングリコールなどの適当な非刺激性添加剤
と薬剤を混合することにより調製することができ、これ
ら添加剤は常温では固体であるが直腸温では液体である
ので直腸内では溶解して薬剤を放出することができる。
【００８０】経口投与のための固形製剤としては、カプ
セル剤、錠剤、丸剤、散剤、小球剤（ｐｒｉｌｌｓ）お
よび顆粒剤などが挙げられる。そのような固形製剤では
、活性化合物をショ糖、乳糖またはデンプンなどの少な
くとも１種の不活性希釈剤と混合する。そのような固形
製剤にはまた、通常の製剤技術におけるように、不活性
希釈剤以外の物質、たとえば、ステアリン酸マグネシウ
ムや微結晶セルロースなどの錠剤用滑沢剤および他の錠
剤化手段を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および
丸剤の場合には、投与製剤中に緩衝剤が含まれていても
よい。錠剤および丸剤はまた、腸溶コーティングやその
他の放出制御コーティングを用いて調製することもでき
る。
【００８１】経口投与のための液体剤形としては、当該
技術分野で一般に使用される水などの不活性希釈剤を含
有する、薬理学的に許容し得る乳剤、マイクロエマルジ
ョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤など
が挙げられる。そのような組成物にはまた、湿潤剤；乳
化剤および懸濁化剤；甘味剤、芳香剤などのアジュバン
トが含まれていてもよい。
【００８２】所望なら、本発明の化合物をポリマーマト
リックス、リポソームおよびミクロスフェアなどの遅放
出システムおよび標的送り出しシステム中に組み込むこ
ともできる。これらは、たとえば、細菌濾過器で濾過す
るか、または滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解
し得る滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を使用直前に組み
込むことにより滅菌することができる。活性化合物はま
た、上記添加剤の１種または２種以上を用いたマイクロ
包のう形態であってもよい。
【００８３】本発明の化合物の局所投与または経皮投与
のための剤形としては、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤
、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸
入剤またはパッチ剤などが挙げられる。活性成分を滅菌
条件下、薬理学的に許容し得る担体、および必要に応じ
て保存剤や緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳薬、眼
軟膏剤、眼科用散剤および眼科用液剤もまた本発明の範
囲に包含される。
【００８４】軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤およびゲル
剤は、本発明の活性成分に加えて動物脂肪および植物脂
肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカントゴ
ム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリ
コーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛
、またはこれらの混合物などの添加剤を含有していてよ
い。
【００８５】散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物
に加えて乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、
ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれら
物質の混合物などの添加剤を含有していてよい。スプレ
ー剤はさらに、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴
射剤を含有していてよい。
【００８６】経皮パッチ剤にはさらに、化合物の体内へ
の送り出しを制御し得るという利点がある。そのような
製剤は、本発明の化合物を適当な媒体中に溶解または分
散させることにより調製することができる。化合物の経
皮吸収速度を高めるため、吸収促進剤を用いることもで
きる。吸収速度は、吸収速度制御膜を用いるか、または
ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させ
ることにより制御することができる。
【００８７】つぎに実施例に基づいて本発明をさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではな
い。 実施例１ シス／トランス２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−７−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベン
ズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造：− 工程１：２−フェニルメチル−１，３−ジチアン３００
ｍｌの塩化メチレン中の３３．９ｇ（２８０ミリモル）
のフェニルアセトアルデヒドおよび３５．６ｇ（３３０
ミリモル）の１，３−プロパンジチオールの溶液に０℃
で、１０ｍｌの三フッ化ホウ素エテレートを３０分にわ
たって滴下する。反応混合物を周囲温度に加温し、周囲
温度で３時間撹拌する。反応混合物に１８０ｍｌの５％
水酸化カリウム水溶液を加えて塩基性とし、得られる混
合物を０．５時間撹拌する。各層を分離し、水性層を塩
化メチレンで抽出する。コンバインした有機抽出物を１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濾液を蒸留して５３
．６２ｇ（収率９１％）の標記化合物を得る。ｂ．ｐ．
１５０℃（２ｍｍＨｇ）。
【００８８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７５
−１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１７（１Ｈ，
ｍ）、２．７５−２．９１（４Ｈ，ｍ）、３．０３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、７．１７−７．３８（５Ｈ，ｍ）
【００８９】工
程２：１−シアノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナ
フタレン ７５ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の７５
．０ｇ（４３０ミリモル）の６−メトキシ−α−テトラ
ロン（アルドリッチ・ケミカル・カンパニィ社より入手
）の懸濁液に周囲温度で、トリメチルシリルシアニド（
５０．０ｇ、５１０ミリモル）を加える。得られる混合
物に、リチウムシアニド［Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）の０．５Ｍ溶液１００ｍｌ］を一度に加え
る。反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで
ＴＨＦを減圧除去する。この濃縮物をジエチルエーテル
／水（５：１、Ｖ／Ｖ）間に分配する。水性層をジエチ
ルエーテルで抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減
圧濃縮する。残渣を４００ｍｌの無水トルエン（１５ｇ
のｐ−トルエンスルホン酸含有、残留水を共沸蒸留で除
去するため予め還流しておく）に溶解する。混合物を１
時間還流加熱する［デイーン・スターク（Ｄｅａｎ　Ｓ
ｔａｒｋ）トラップ使用］。得られる溶液を周囲温度に
冷却し、冷１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗う。有機層
を分離し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、１０％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶離して精製し、４８．０９ｇ（収率６
０％）の標記化合物を得る。この生成物の物理的性質は
、Ｆ．Ｚ．バシヤらの「Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ」（５０、４１６０−４１６２頁、１９８５
年）に記載の物理的性質と一致する。
【００９０】工程３：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−２−フェニルエチル］−６−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ２５０ｍｌの無水ＴＨＦ中の１４．０ｇ（６６．７ミリ
モル）の２−フェニルメチル−１，３−ジチアン（工程
１より）の溶液に窒素雰囲気下−２０℃にて、ｎ−ブチ
ルリチウムの１．５Ｍヘキサン溶液４９ｍｌ（７３．４
ミリモル）を加える。反応混合物を−２０℃で約１時間
撹拌し、次いで、−７８℃に冷却する。この２−ベンジ
ル−２−リチオ−１，３−ジチアン溶液に、２５０ｍｌ
のＴＨＦ中の１２ｇ（６３．５ミリモル）の１−シアノ
−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン（工程２
より）の溶液を滴下すると、直ちに透明無色の溶液は赤
味がかったパープル色に変わる。反応混合物を０℃に加
温し、０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し、
１００ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、反
応を抑える。反応混合物に塩化メチレンを加え、各層を
分離する。有機層を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。得られる油状物を
ジエチルエーテル／ヘキサンでトリチュレートして、１
４．０１ｇ（収率５７％）の標記化合物のシス異性体を
得る。ジエチルエーテル／ヘキサンに溶解したこの物質
をシリカゲルにて、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
して精製し、９ｇ（収率３６．６％）の標記化合物のシ
ス／トランス混合物を得る。
【００９１】シス異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：δ１．７２−１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．０２−２．
１８（１Ｈ，ｍ）、２．４５−２．９７（７Ｈ，ｍ）、
３．０３−３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．１，３．７２（
２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、
４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ）、６
．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）
【００９２】工程４：１−シアノ−６−メトキシ−２−
［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フェニルエチル
］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン６．０４
ｇ（１５．３ミリモル）の１−シアノ−２−［１−（１
，３−ジチアン）−２−フェニルエチル］−６−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（工程３
より）、４０ｍｌのエチレングリコール、４０ｍｌのＴ
ＨＦおよび１７．０ｇ（４５．８ミリモル）の二塩化水
銀の混合物を、６０℃にて機械式撹拌機で一夜撹拌する
。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）フィルターで濾過
し、濾過ケーキを塩化メチレンで洗う。ＴＨＦを蒸発し
、残渣を水／塩化メチレン（１：５、Ｖ／Ｖ）間に分配
する。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、捨てる。コ
ンバインした有機層を水で２回、塩水で１回洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣
をシリカゲルに吸着せしめ、シリカゲルにて２５％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して精製を行い、３．６９ｇ（収率６９％）の
標記化合物を得る。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ
：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋，３６７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【００９３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０−
２．１８（３Ｈ，ｍ）、２．６８−２．８３（１Ｈ，ｍ
）、２．９−３．０（１Ｈ，ｍ）、２．９５，３．１（
２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．６２−３．７（１Ｈ
，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．８４−３．９２（
１Ｈ，ｍ）、４．０２−４．１３（３Ｈ，ｍ）、６．６
２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ）、７．１（１Ｈ，ｄ
、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２−７．３（５Ｈ，ｍ）
【００９４】工程５：１−アミノメチル−６−メトキシ
−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フェニル
エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１
−シアノ−６−メトキシ−２−［１−（１，３−ジオキ
ソラン）−２−フェニルエチル］−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン（３．７ｇ、１０．６ミリモル）
（工程４より）を、１３５ｍｌのメタノールおよび１５
ｍｌの濃アンモニア水に溶解し、得られる溶液を周囲温
度にて、７．４ｇのラニイニッケル＃２８触媒の存在下
、水素ガス（４気圧）で２４時間処理する。この水素添
加混合物を濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルに
吸着せしめ、シリカゲルにて酢酸エチル／ギ酸／水（８
：１：１、Ｖ／Ｖ／Ｖ）で溶離して精製を行い、所望生
成物のギ酸塩を得、水に溶解する。水溶液に、水酸化ナ
トリウムを加えて塩基性とし、次いで塩化メチレンで抽
出する。有機相を減圧濃縮して、３．１５ｇ（収率８４
％）の標記化合物を得る。
【００９５】ＭＳ　　ＣＤｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３５
４（Ｍ＋Ｈ）＋，３７１（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５３−１．７（１Ｈ，ｍ）、
２．０７−２．２（２Ｈ，ｍ）、２．５２−２．８７（
５Ｈ，ｍ）、２．８６，２．９７（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１
５Ｈｚ）、３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．６２
−３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．
８４−３．９２（１Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｄ、Ｊ
＝３．０Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，３．０Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）、７．２−７．３（５Ｈ，ｍ）別法として、標記化
合物を対応する塩酸塩への変換によって精製する。すな
わち、水素添加反応からの残渣を、無水塩化水素で飽和
したメタノールで処理する。１つの製法において、標記
化合物の塩酸塩をジエチルエーテル／エチルアルコール
より再結晶して、標記化合物の塩酸塩を収率７８％で得
る。
【００９６】工程６：シス／トランス２，３，３ａ，４
，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−３−フェニ
ルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩１
２０ｍｌのＴＨＦおよび６０ｍｌの３Ｎ塩酸水溶液中の
３．１５ｇ（８．２１ミリモル）の１−アミノメチル−
２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フェニルエ
チル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン（工程５より）の溶液を、周囲温度で一夜撹
拌する。反応混合物をほぼ蒸発乾固し、油状残渣を２０
０ｍｌのメタノールに溶解する。このメタノール溶液に
、少量のブロモクレゾールグリーン指示薬結晶を加えた
後、７ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを加える。１５
分後、溶媒を蒸発し、残渣を塩化メチレン／水（４：１
、Ｖ／Ｖ）間に分配する。各層を分離し、水性層を塩化
メチレンで２回抽出する。コンバインした有機層を濃縮
し、濃縮溶液をシリカゲルに吸着せしめる。このシリカ
ゲルをシリガゲルカラムに充填し、酢酸エチル／ギ酸／
水（１８：１：１、Ｖ／Ｖ／Ｖ）で溶離して、２．５０
ｇ（収率９４％）の標記化合物のギ酸塩を、環接合（ｒ
ｉｎｇ　ｊｕｎｃｔｕｒｅ）のシス／トランス（７：３
）混合物で得る。このギ酸塩を水に溶解し、水溶液に水
酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、次いで塩基性水溶
液を塩化メチレンで抽出して、遊離アミンを製造する。 塩化メチレンを減圧除去し、残渣を無水塩化水素で飽和
したジエチルエーテルに溶解する。所望の塩酸塩を濾取
する。ｍ．ｐ．２３８〜２３９℃。
【００９７】ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２９
４（Ｍ＋Ｈ）＋。混合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
，シス：δ１．４６−１．６２（１Ｈ，ｍ）、１．８３
−１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．１６−２．２８（１Ｈ，
ｍ）、２．６３−２．９７（５Ｈ，ｍ）、３．２７−３
．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５９−３．６９（１Ｈ，ｍ）
、３．７７（３Ｈ，ｓ）、６．６７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３
．０Ｈｚ）、６．７（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ，３
．０Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、
７．１７−７．３６（５Ｈ，ｍ）、トランス：δ１．４
２−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．８−１．９（２Ｈ，ｍ
）、２．６３−２．９７（５Ｈ，ｍ）、３．１４−３．
２５（１Ｈ，ｍ）、３．４７−３．５７（１Ｈ，ｍ）、
３．７７（３Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３．
０Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７
．０（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ）、７
．１７−７．３６（５Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２０Ｈ２
４ＣｌＮＯ・０．５Ｈ２Ｏとして）：計算値：Ｃ７０．
８９、Ｈ７．４４、Ｎ４．１３実測値：Ｃ７０．４３、
Ｈ７．１９、Ｎ４．０８
【００９８】実施例２ シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７
−メトキシ−２−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドール・メタンスルホン酸塩の製
造：−　　１００ｍｌのメタノール中の１．１８ｇ（４
．０ミリモル）の２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−７−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベ
ンズ［ｅ］イソインドール（実施例１の目的化合物）お
よび２．０７ｍｌのホルマリン（３７％ホルムアルデヒ
ド水溶液）の溶液を、周囲温度にて０．２４ｇの２０％
パラジウム／炭素の存在下、４気圧の水素で２４時間水
素添加する。水素添加混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルに吸着せしめ、シリカゲルにて
ジエチルエーテル／アンモニア飽和ヘキサン（７：２、
Ｖ／Ｖ）で溶離するクロマトグラフィーに付して、６９
０ｍｇ（収率５６％）のアミン生成物を得、これをアセ
トン／ジエチルエーテル中の１．１当量のメタンスルホ
ン酸溶液で処理して、標記化合物に変換する。 ｍ．ｐ．１４９．５〜１５０．３℃。ＭＳ　　ＤＣｌ−
ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】メタンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ１．８−２．１（２Ｈ，ｍ）、２．４５−
２．５７（１Ｈ，ｍ）、２．６−２．７８（２Ｈ，ｍ）
、２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．７９（３Ｈ，
ｓ）、２．８３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２−３
．４（２Ｈ，ｍ）、３．５−３．７（２Ｈ，ｍ）、３．
７７（３Ｈ，ｓ）、３．９−４．０２（１Ｈ，ｍ）、６
．６５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７（１Ｈ，ｄｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、７．２８−７．４３（５Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ４Ｓとして）：計算値：
Ｃ６５．４８、Ｈ７．２４、Ｎ３．４７実測値：Ｃ６５
．５３、Ｈ７．２０、Ｎ３．４２
【０１００】実施例３ シス−２−エチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−７−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドール・メタンスルホネート塩の
製造：−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
７−メトキシ−２−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ
−ベンズ［ｅ］イソインドール（０．９７ｇ、３．２ミ
リモル）（実施例１の目的化合物）を、１０ｍｌのピリ
ジンに溶解し、得られる溶液に約１０ｍｌの無水酢酸を
加える。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、次
いでピリジンのほとんどを減圧除去する。濃縮物を酢酸
エチル／希塩酸（４：１、Ｖ／Ｖ）間に分配し、各層を
分離する。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、コンバイ
ンした有機層を希水酸化ナトリウム水溶液で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。 残渣を２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、得られる溶液に
ボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液１５ｍｌ、
１５ミリモル）を加える。反応混合物を１時間加熱還流
する。ＴＨＦを減圧除去し、残渣を、無水塩化水素で飽
和した２０ｍｌのメタノールに溶解する。溶液を一夜加
熱還流し、溶媒を減圧除去する。
【０１０１】残渣を塩化メチレン／１５％水酸化カリウ
ム水溶液（４：１、Ｖ／Ｖ）間に分配し、各層を分離す
る。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、コンバインし
た有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／アン
モニア飽和ジエチルエーテル（２：１）混合物で溶離し
て精製を行い、８４０ｍｇ（収率〜８５％）の生成物を
遊離アミンで得る。このアミン生成物を、メタンスルホ
ン酸のジエチルエーテル溶液に溶解して、標記化合物を
る。ｍ．ｐ．１６６．０〜１６７．１℃。ＭＳ　　ＤＣ
ｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ４Ｓとして）：計算値：
Ｃ６６．１６、Ｈ７．４８、Ｎ３．３５実測値：Ｃ６５
．７９、Ｈ７．４４、Ｎ３．３８
【０１０２】実施例４ シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７
−メトキシ−２−フェニルエチル−３−フェニルメチル
−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタンスルホン
酸塩の製造：−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−７−メトキシ−２−メチル−３−フェニルメチル
−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール（０．８０ｇ、２
．７３ミリモル）（実施例１の目的化合物）を、１０ｍ
ｌの塩化メチレンに溶解し、得られる溶液に約５ｍｌの
ピリジンを加える。溶液を０℃に冷却し、約２．５ｍｌ
のフェニルアセチルクロリドを３分にわたって滴下し、
反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌する。反応混合物
に水（２０ｍｌ）を加えて、反応を抑え、得られる混合
物を周囲温度で０．５時間撹拌する。混合物を分離漏斗
に移し、１Ｎ塩酸および４ｍｌの塩化メチレンを加える
。各層を分離し、水性層を塩化メチレンで２回抽出する
。コンバインした有機層を１Ｎ塩酸および１Ｎ希水酸化
ナトリウム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、減圧濃縮する。
【０１０３】残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エ
チル（５：２、Ｖ／Ｖ）で溶離して精製を行い、中間体
アミドの２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
７−メトキシ−２−フェニルメチルカルボニル−３−フ
ェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールを得
、これを１０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。このアミド
溶液に、ボラン（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液４ｍｌ、４ミリ
モル）を加え、反応混合物を１時間加熱還流する。溶媒
を減圧除去し、残渣をメタノールに溶解する。無水塩化
水素で飽和したメタノールを加え、溶液を１６時間加熱
還流する。メタノールを減圧除去し、残渣を１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液／塩化メチレン（１：４、Ｖ／Ｖ）間
に分配する。水性層を塩化メチレンで２回抽出し、コン
バインした有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過する。濾液にシリカゲルを懸濁し、懸濁液から溶媒
を蒸発させて、粉末を得、これをシリカゲルカラムに充
填する。カラムをヘキサン／アンモニア飽和ジエチルエ
ーテル（５：１）混合物で溶離して、５３０ｍｇ（収率
４９％）の遊離アミン生成物を得る。この遊離アミン生
成物を、メタンスルホン酸のジエチルエーテル溶液に溶
解して、メタンスルホネート塩（標記化合物）を形成す
る。ｍ．ｐ．１７９〜１８０℃。 ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３９８（Ｍ＋Ｈ）
＋。
【０１０４】メタンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ１．９４−２．１（２Ｈ，ｍ）、２．４−
２．７７（２Ｈ，ｍ）、２．８３（３Ｈ，ｓ）、２．８
３−３．１（３Ｈ，ｍ）、３．２−３．５５（６Ｈ，ｍ
）、３．７−３．８（１Ｈ，ｍ）、３．７８（３Ｈ，ｓ
）、３．８３，３．９３（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ，
９Ｈｚ）、６．６４（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．６
９（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ）、６．８９（１
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０７−７．４２（１０Ｈ，
ｍ）元素分析値（Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ４Ｓとして）： 計算値：Ｃ７０．５６、Ｈ７．１５、Ｎ２．８４実測値
：Ｃ７０．１９、Ｈ７．１９、Ｎ２．８０
【０１０５】
実施例５ シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７
−メトキシ−２−（３−クロロフェニル）エチル−３−
フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・
メタンスルホン酸塩の製造：−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−２−メチル−３−
フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール（
０．５０ｇ、１．７ミリモル）（実施例１の目的化合物
）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７６ｇ
、２．０４ミリモル）、および３−クロロフェニル酢酸
（０．３５ｇ、２．０４ミリモル）（アルドリッチ・ケ
ミカル・カンパニィー社より入手）を、窒素雰囲気下５
ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解する。得られる溶液に、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（０．４２２ｇ、２．０４ミ
リモル）を滴下する。反応混合物を窒素雰囲気下、周囲
温度にて４８時間撹拌する。次いで反応混合物を濾過し
、濾液を減圧濃縮する。固体残渣を酢酸エチルに溶解し
、酢酸エチル溶液を１Ｎ塩酸および１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮する。
【０１０６】残渣を２０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、得
られる溶液にボラン（１．０Ｍ−ＴＨＦ溶液３．５ｍｌ
、３．５ミリモル）を加える。反応混合物を窒素雰囲気
下で２時間加熱還流する。無水塩化水素で飽和したメタ
ノールを加え、反応混合物を３時間加熱還流し、次いで
周囲温度で一夜撹拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とする。水溶液を塩
化メチレンで３回抽出し、コンバインした塩化メチレン
層を無水塩化マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して、〜３１０ｍｇ（収率４２％）の遊離塩基を得る
。この残渣をメタンスルホン酸のジエチルエーテル溶液
に溶解し、溶液を濃縮して、標記化合物を得る。ｍ．ｐ
．１９５〜１９６℃。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／
Ｚ：４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】メタンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ１．９２−２．１（２Ｈ，ｍ）、２．４５
−２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、２．
８２−３．０４（３Ｈ，ｍ）、３．０７−３．５７（６
Ｈ，ｍ）、３．６７−３．９６（２Ｈ，ｍ）、３．７４
（３Ｈ，ｓ）、６．６３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６
．６８（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ）、６．９２
（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９７−７．４５（９Ｈ
，ｍ）元素分析値（Ｃ２９Ｈ３４ＮＣｌＯ４Ｓとして）
：計算値：Ｃ６５．９６、Ｈ６．４９、Ｎ２．６５実測
値：Ｃ６５．４５、Ｈ６．５０、Ｎ２．６２
【０１０８
】実施例６ トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−７−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［
ｅ］イソインドール・メタンスルホン酸塩の製造：−工
程１：１−シアノ−６−メトキシ−２−フェニルメチル
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１９０ｍｌの８０％アセトニトリル水溶液中の７．４０
ｇ（１８．７ミリモル）の１−シアノ−２−［１−（１
，３−ジチアン）−２−フェニルエチル］−６−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（実施例
１／工程３の生成物）、１５．２ｇ（５６ミリモル）の
塩化水銀および７．５ｇ（７４．８ミリモル）の炭酸カ
ルシウムの混合物を、還流温度で一夜加熱し、その間機
械撹拌機で撹拌し、次いで氷水浴で冷却する。冷却した
反応混合物に、約５０ｍｌの濃硫化ナトリウム（Ｎａ２
Ｓ）を加え、得られる混合物を機械撹拌機で０℃にて１
０分間撹拌する。混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）フ
ィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣を水／塩
化メチレン（１：４、Ｖ／Ｖ）間に分配し、得られるエ
マルジョンをセライトフィルターで濾過する。濾液の各
層を分離し、水性層を塩化メチレンで３回抽出する。有
機層をコンバインし、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ヘキ
サン／酢酸エチル（３：１）、次いでヘキサン／酢酸エ
チル（２：１）で溶離して精製を行い、４．２９ｇ（収
率７５％）の標記化合物を得る。ｍ．ｐ．１３９〜１４
２℃。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３２３（Ｍ
＋ＮＨ４）＋。
【０１０９】シス異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：δ１．６６−１．７２（１Ｈ，ｍ）、２．１１−２．
２２（１Ｈ，ｍ）、２．６６−２．８９（２Ｈ，ｍ）、
３．１６−３．２６（１Ｈ，ｍ）、３．７６（３Ｈ，ｓ
）、３．９０（２Ｈ，ｄ）、４．２９（１Ｈ，ｄ）、６
．６０（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ）、７．２１−７．４０（６Ｈ
，ｍ）トランス異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ２．０４−２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．２６−２．３
８（１Ｈ，ｍ）、２．７３−２．９８（３Ｈ，ｍ）、３
．７５（３Ｈ，ｓ）、３．８７（２Ｈ，ｓ）、４．０９
（１Ｈ，ｄ）、６．６２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６
．６７（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ）、７．１５
（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１９−７．３９（５Ｈ
，ｍ）
【０１１０】工程２：トランス−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−３−フェ
ニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタ
ンスルホン酸塩３０ｍｌのトリエチルアミンを含有する
２００ｍｌのメタノール中の上記工程１の１−シアノ−
６−メトキシ−２−フェニルメチルカルボニル−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン３．０５ｇ（１０ミ
リモル）の溶液を、１２．０９ｇのラニイーニッケル＃
２８の存在下、周囲温度で水素添加する（４気圧のＨ２
）。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮する。残渣を
シリカゲルにて、酢酸エチル／ギ酸／水（１９：０．５
：０．５、Ｖ／Ｖ／Ｖ）で溶離して精製を行い、２．６
１ｇ（収率９０％）の標記化合物を得る。ＭＳ　　ＤＣ
ｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】トランス異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）：δ１．３３−１．５２（２Ｈ，ｍ）、、１．７４
−１．８９（１Ｈ，ｍ）、１．９２（１Ｈ，ｂｓ）、２
．７２（３Ｈ，ｓ）、２．７７−２．８６（２Ｈ，ｍ）
、２．９８−３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．２２−３．３
６（１Ｈ，ｍ）、３．３９−３．４８（１Ｈ，ｍ）、３
．６１−３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）
、３．９１−４．０２（１Ｈ，ｍ）、６．６４（１Ｈ，
ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．６８（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ
，９Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．
２１−７．４０（５Ｈ，ｍ）、８．９３（１Ｈ，ｂｓ）
，９．５１（１Ｈ，ｂｓ） 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＮＯ３として）：計算値：Ｃ
６４．７６、Ｈ３．６０、Ｎ６．９９実測値：Ｃ６４．
５８、Ｈ３．５４、Ｎ６．７１
【０１１２】実施例７ トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−７−メトキシ−２−メチル−３−フェニルメチル−１
Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールの製造：− 実施例１の目的化合物の代わりに実施例６の目的化合物
を用い、実施例２に記載の操作に従って、標記化合物を
製造する。ｍ．ｐ．１６８．５〜１６９℃。ＭＳＤＣｌ
−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１９
−１．３７（１Ｈ，ｍ）、１．４５−１．５８（１Ｈ，
ｍ）、１．７５−１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．９５−２
．１７（１Ｈ，ｍ）、２．６７（３Ｈ，ｓ）、２．７９
−３．００（２Ｈ，ｍ）、３．００−３．１８（２Ｈ，
ｍ）、３．１８−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．５５−３
．７２（１Ｈ，ｍ）、３．７７（３Ｈ，ｓ）、４．０２
−４．１９（１Ｈ，ｍ）、６．６５−６．７２（２Ｈ，
ｍ）、６．７８（１Ｈ，ｄ）、７．２９（１Ｈ，ｔ）、
７．３６（２Ｈ，ｄ）、７．４７（２Ｈ，ｄ）元素分析
値（Ｃ２１Ｈ２５ＮＯとして）：計算値：Ｃ６５．４８
、Ｈ３．４７、Ｎ７．１８実測値：Ｃ６５．５４、Ｈ３
．４２、Ｎ７．３０
【０１１４】実施例８ シス−アンチ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−７−メトキシ−２−メチル−３−フェニルメチル
−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタンスルホン
酸塩の製造：− 実施例１および２に記載の操作に従い、かつスケールア
ップを行って最終精製よりマイナー生成物（標記化合物
に一致）を得る。ｍ．ｐ．１４０．５〜１４１℃。ＭＳ
　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０
−１．４３（１Ｈ，ｍ）、１．５１−１．６２（１Ｈ，
ｍ）、２．５３−２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．６２−２
．７９（２Ｈ，ｍ）、２．７３および２．７６（１：１
比、２つのシングル、Ｎ−ＣＨ３）、２．９０（３Ｈ，
ｓ）、３．０４−３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．１８−３
．２７（１Ｈ，ｍ）、３．４２−３．５０（１Ｈ，ｍ）
、３．７７（３Ｈ，ｓ）、３．８８−３．９８（１Ｈ，
ｍ）、４．２８−４．３７（１Ｈ，ｍ）、６．６２（１
Ｈ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３
Ｈｚ，９Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
７．２５−７．４１（５Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２２Ｈ
２９ＮＯ４Ｓとして）：計算値：Ｃ６５．４８、Ｈ７．
２４、Ｎ３．４７実測値：Ｃ６５．２７、Ｈ７．２９、
Ｎ３．４６
【０１１６】実施例９ シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２
−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イ
ソインドール・メタンスルホン酸塩の製造：− 工程１：１−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレン６−
メトキシ−α−テトラロンの代わりにα−テトラロン（
アルドリッチ・ケミカル・カンパニィー社より入手）を
用い、実施例１の工程２に記載の操作に従って、標記化
合物を製造する。生成物の物理的性質は、Ｆ．Ｚ．バシ
ヤらの「Ｊ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（
５０、４１６０−４１６２頁、１９８５年）に記載の物
理的性質に一致する。
【０１１７】工程２：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−２−フェニルエチル］−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン ２−ベンジル−１，３−ジチアン（１４．２ｇ、６７ミ
リモル）の共役付加において、１−シアノ−６−メトキ
シ−３，４−ジヒドロナフタレンの代わりに１０ｇ（６
４．４ミリモル）の１−シアノ−３，４−ジヒドロナフ
タレン（上記工程１の生成物）を用い、実施例１／工程
３に記載の操作に従って、標記化合物を収率７７％（１
８．２５ｇ）で製造する。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　
Ｍ／Ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】工程３：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジオキソラン）−２−フェニルエチル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フ
ェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレンの代わりに、上記工程２の１−シア
ノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フェニルエ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンを用
い、実施例１／工程４に記載の操作に従って、標記化合
物を製造する。 ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）
＋，３３７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０７−２．２５（
３Ｈ，ｍ）、２．７５−２．９（１Ｈ，ｍ）、２．９４
−３．１（１Ｈ，ｍ）、２．９７−３．１３（２Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ）
、３．８７−３．９８（１Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１
９（３Ｈ，ｍ）、７．１−７．３（９Ｈ，ｍ）
【０１１
９】工程４：１−アミノメチル−２−［１−（１，３−
ジオキソラン）−２−フェニルエチル］−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２
−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンの代わりに、上記工程３の１−
シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フ
ェニルエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンを用い、実施例１／工程５に記載の操作に従って、
標記化合物を収率５５％で製造する。ＭＳ　　ＤＣｌ−
ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４−１．６（１Ｈ
，ｍ）、２．０２−２．２（２Ｈ，ｍ）、２．５−３．
０（５Ｈ，ｍ）、２．８４，２．９５（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝１５Ｈｚ）、３．３４−３．４７（２Ｈ，ｍ）、３．
６−３．７（１Ｈ，ｍ）、３．８−３．９（１Ｈ，ｍ）
、７．０５−７．３４（９Ｈ，ｍ）
【０１２０】工程５
：２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−フ
ェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール １−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２
−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンの代わりに、上記工程４の１−
シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フ
ェニルエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンを用い、実施例１／工程６に記載の操作に従って、
標記化合物を収率７７％（３．１５ｇ）で、非分離ジア
ステレオマー混合物として製造する。ＭＳ　　ＤＣｌ−
ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。遊離塩基の１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５−１．６４（２
Ｈ，ｍ）、１．８５−１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．５−
３．０（５Ｈ，ｍ）、３．３−３．６５（３Ｈ，ｍ）、
６．９−７．４（９Ｈ，ｍ）
【０１２１】工程６：シス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−フェニルメチル−
１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタンスルホン酸
塩実施例１の目的化合物の代わりに上記工程５の生成物
を用い、実施例２に記載の操作に従って、２，３，３ａ
，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−フェ
ニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールをジア
ステレオマー混合物で製造し、該混合物をシリカゲルに
て、ヘキサン／アンモニア飽和ジエチルエーテル（２：
１）で溶離するクロマトグラフィーで分離して、７８０
ｍｇの標記化合物（低極性ジアステレオマー）を収率２
８％で得る。ｍ．ｐ．１６８．２−１６９．２℃。ＭＳ
ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】遊離塩基の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ１．５７−１．７５（１Ｈ，ｍ）、１．９−２．０２
（１Ｈ，ｍ）、２．１−２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．４
（３Ｈ，ｓ）、２．５−２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．７
−２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．８７（３Ｈ，ｍ）、３．
１７−３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．２９−３．３７（１
Ｈ，ｍ）、７．０−７．３５（９Ｈ，ｍ）元素分析値（
Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓとして）：計算値：Ｃ６７．５３
、Ｈ７．２８、Ｎ３．７５実測値：Ｃ６７．５１、Ｈ７
．３６、Ｎ３．７２
【０１２３】実施例１０ トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−２−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ
］イソインドール・メタンスルホン酸塩の製造：−実施
例９の工程６より、クロマトグラフィー後に標記化合物
（高極性ジアステレオマー）を収率５６％で得る。ＭＳ
　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。 　　メタンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
：δ１．４５−１．６（１Ｈ，ｍ）、１．７５−１．８
６（１Ｈ，ｍ）、２．０４−２．１９（１Ｈ，ｍ）、２
．３−２．４（１Ｈ，ｂｓ）、２．７７（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、２．８４（３Ｈ，ｓ）、３．８６−３．９
７（２Ｈ，ｍ）、３．１−３．２７（３Ｈ，ｍ）、３．
４−３．５７（２Ｈ，ｍ）、４．０３−４．１５（１Ｈ
，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１−
７．４３（８Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３
Ｓとして）：計算値：Ｃ６７．５３、Ｈ７．２８、Ｎ３
．７５実測値：Ｃ６７．２７、Ｈ７．２９、Ｎ３．７２
【０１２４】実施例１１ シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３
−（３−メチルフェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドール塩酸塩の製造：−工程１：２−（３−メ
チルフェニル）メチル−１，３−ジチアン フェニルアセトアルデヒドの代わりに３−メチルフェニ
ルアセトアルデヒドを用い、実施例１／工程１に記載の
操作に従って、標記化合物を製造する。ＭＳＤＣｌ−Ｎ
Ｈ３　　Ｍ／Ｚ：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】工程２：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−２−（３−メチルフェニル）エチル］−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレ
ンの代わりに１１．６３ｇ（７４．９ミリモル）の１−
シアノ−３，４−ジヒドロナフタレン（実施例９の工程
１の生成物）を用い、２−フェニルメチル−１，３−ジ
チアンの代わりに１６．５ｇ（７５ミリモル）の２−（
３−メチルフェニル）メチル−１，３−ジチアン（上記
工程１の生成物）を用い、実施例１／工程３に記載の操
作に従って、標記化合物を収率６５％（１８．５ｇ）で
製造する。ｍ．ｐ．１２５〜１２８℃。ＭＳ　　ＤＣｌ
−ＮＨ３Ｍ／Ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。 シス異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７２
−２．０（２Ｈ，ｍ）、２．０７−２．２（１Ｈ，ｍ）
、２．３５（３Ｈ，ｓ）、２．４８−３．０２（７Ｈ，
ｍ）、３．６７，３．７２（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ
）、３．１２−３．２７（１Ｈ，ｍ）、４．４８（１Ｈ
，ｄｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ）、７．０４−７
．３３（８Ｈ，ｍ）
【０１２６】工程３：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジオキソラン）−２−（３−メチルフェニル）エチル
］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フ
ェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレンの代わりに、１６ｇ（４２ミリモル
）の１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２
−（３−メチルフェニル）エチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン（上記工程２の生成物）を用い
、実施例１／工程４に記載の操作に従って、標記化合物
を収率６０％（８．５ｇ）で製造する。ＭＳ　　ＤＣｌ
−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋，３５１（Ｍ
＋ＮＨ４）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０
４−２．２３（３Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２
．７−２．９（１Ｈ，ｍ）、２．９２−３．０５（１Ｈ
，ｍ）、２．９３，３．０７（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）、３．７１−３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．９２−４
．０２（１Ｈ，ｍ）、４．０８−４．１８（３Ｈ，ｍ）
、７．０２−７．２８（８Ｈ，ｍ）
【０１２７】工程４
：１−アミノメチル−２−［１−（１，３−ジオキソラ
ン）−２−（３−メチルフェニル）エチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン１−シアノ−２−［１
−（１，３−ジオキソラン）−２−（３−メチルフェニ
ル）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンの代わりに、８．５ｇ（２５．５ミリ
モル）の１−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラ
ン）−２−（３−メチルフェニル）エチル］−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン（上記工程３の生成物
）を用い、実施例１／工程５に記載の操作に従って、標
記化合物を収率９３％（８ｇ）で製造する。ＭＳ　　Ｄ
Ｃｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５４−１．７（１Ｈ，ｍ
）、２．０７−２．２２（２Ｈ，ｍ）、３．０２（３Ｈ
，ｓ）、２．５４−３．０（５Ｈ，ｍ）、２．８３−２
．９３（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、３．３−３
．５２（２Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ）
、３．８２−３．９（１Ｈ，ｍ）、６．９７−７．２２
（８Ｈ，ｍ）
【０１２８】工程５：シス−２，３，３ａ
，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−メチルフェ
ニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸
塩 １−アミノメチル−２−［１−（１，３−ジオキソラン
）−２−フェニルエチル］−７−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレンの代わりに、１−アミノ
メチル−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−（
３−メチルフェニル）エチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン（上記工程４の生成物）を用い、実
施例１／工程６に記載の操作に従って、標記化合物を収
率７０％（５ｇ）で製造する。ｍ．ｐ．２２０〜２２２
℃。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２７８（Ｍ＋
Ｈ）＋。 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮとして）：計算値：Ｃ
７６．５３、Ｈ７．７１、Ｎ４．４６実測値：Ｃ７６．
２９、Ｈ７．７５、Ｎ４．４５
【０１２９】実施例１２ シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２
−メチル−３−（３−メチルフェニル）メチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造：−実施例１
の目的化合物の代わりに２．１３ｇ（７．７ミリモル）
の実施例１１の目的化合物を用い、実施例２に記載の操
作に従って、標記化合物のシス異性体を収率５２％（１
．１６ｇ）で製造する。ｍ．ｐ．２０８〜２１０℃。Ｍ
Ｓ　　ＤＣｌ−ＮＨ３Ｍ／Ｚ：２９２（Ｍ＋Ｈ）＋。遊
離アミンの１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５７−
１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ
）、２．１３−２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．３５（３Ｈ
，ｓ）、３．４（３Ｈ，ｓ）、２．５−２．９７（６Ｈ
，ｍ）、３．１５−３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．２６−
３．７５（１Ｈ，ｍ）、７．０−７．２６（８Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ・０．２５Ｈ２Ｏとし
て）：計算値：Ｃ７５．８８、Ｈ８．０９、Ｎ４．２１
実測値：Ｃ７５．８２、Ｈ８．００、Ｎ４．３３
【０１
３０】実施例１３ シス−２−エチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−３−（３−メチルフェニル）メチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造：−実施例１
の目的化合物の代わりに実施例１１の目的化合物１．１
ｇ（３．９７ミリモル）を用い、実施例３に記載の操作
に従って、標記化合物を収率７５％（０．８２ｇ）で製
造する。ｍ．ｐ．２５０〜２５２℃。ＭＳ　　ＤＣｌ−
ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０３−１．１８（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６−２．５（５Ｈ，
ｍ）、２．１３−２．２３（１Ｈ，ｍ）、２．３５（３
Ｈ，ｓ）、２．５−３．０（５Ｈ，ｍ）、３．０３−３
．１５（１Ｈ，ｍ）、３．２−３．３３（１Ｈ，ｍ）、
７．０−７．２２（８Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮとして）：計算値：Ｃ
７６．２６、Ｈ８．２９、Ｎ４．０４実測値：Ｃ７５．
９８、Ｈ８．１１、Ｎ３．８６
【０１３１】実施例１４ トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−２−メチル−３−（３−メチルフェニル）メチル−１
Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタンスルホン酸塩
の製造：−工程１：１−シアノ−２−（３−メチルフェ
ニル）メチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチア
ン）−２−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレンの代わりに、２．３５
ｇ（６．２ミリモル）の１−シアノ−２−［１−（１，
３−ジチアン）−２−（３−メチルフェニル）エチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（実施例１
１／工程２の生成物）を用い、実施例６／工程１に記載
の操作に従って、標記化合物を収率６７％（１．２ｇ）
で、シスおよびトランス異性体混合物（２：１）として
製造する。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２９０
（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】工程２：２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−３−（３−メチルフェニル）メチル−１Ｈ
−ベンズ［ｅ］イソインドール １−シアノ−６−メトキシ−２−フェニルメチルカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（実施
例６／工程１の生成物）の代わりに、上記工程１の生成
物を用い、実施例６／工程２に記載の操作に従って、標
記化合物を製造する。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／
Ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】工程３：トランス−２，３，３ａ，４，５
，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−（３−メチル
フェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール
・メタンスルホン酸塩　　実施例６の目的化合物の代わ
りに上記工程２の生成物を用い、実施例７に記載の操作
に従って、標記化合物を製造する。ｍ．ｐ．１２８〜１
３０℃。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２９２（
Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５
−１．６（１Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８７（１Ｈ，ｍ
）、２．０２−２．２（１Ｈ，ｍ）、２．３７（３Ｈ，
ｓ）、２．７７（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８５（
３Ｈ，ｓ）、２．９−３．３（２Ｈ，ｍ）、３．０５−
３．２３（３Ｈ，ｍ）、３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ
）、３．５３−３．６３（１Ｈ，ｍ）、４．０３−４．
１８（１Ｈ，ｍ）、６．８８−６．９２（１Ｈ，ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、７．０７−７．３（７Ｈ，ｍ）元素分析値
（Ｃ２２Ｈ２９ＮＯ３Ｓ・Ｈ２Ｏとして）：計算値：Ｃ
６５．１６、Ｈ７．７０、Ｎ３．４５実測値：Ｃ６４．
７３、Ｈ７．２３、Ｎ３．３９
【０１３４】実施例１５ シス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ
］イソインドール塩酸塩の製造：−工程１：２−（３−
フルオロフェニル）メチル−１，３−ジチアン １，３−ジチアン（１２ｇ、０．１モル）を、窒素雰囲
気下１５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。得られる溶液
を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘ
キサン溶液４４ｍｌ、０．１１モル）を加える。反応混
合物を−２３℃に加温し、次いで−２３℃で０．５時間
撹拌する。反応混合物を−７８℃に再冷却し、２５ｇ（
０．１３５モル）の３−フルオロベンジルブロミドを１
５分にわたって加える。反応混合物を周囲温度で３時間
撹拌し、次いで塩化メチレンで希釈し、塩化アンモニウ
ム水溶液および塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣を蒸留して、１５
．２ｇ（収率６６．７％）の標記化合物を得る。ｂ．ｐ
．１３５〜１４０℃（０．５ｍｍＨｇ）。ＭＳ　　ＤＣ
ｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７７−１．９５（１Ｈ，ｍ
）、２．０５−２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．８−２．９
（４Ｈ，ｍ）、３．０２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）
、４．２３（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．９−７
．１（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．３３（１Ｈ，ｍ）
【０１３５】工程２：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−２−（３−フルオロフェニル）エチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレ
ンの代わりに８．３７ｇ（５４ミリモル）の１−シアノ
−３，４−ジヒドロナフタレン（実施例９／工程１の生
成物）を用い、２−フェニルメチル−１，３−ジチアン
の代わりに１３．６８ｇ（６０ミリモル）の２−（３−
フルオロフェニル）メチル−１，３−ジチアン（上記工
程１の生成物）を用い、実施例１／工程３に記載の操作
に従って、標記化合物を収率４５％（１０．４ｇ）で製
造する。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３８４（
Ｍ＋Ｈ）＋。　　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．
７２−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．４８−３．０（７Ｈ
，ｍ）、３．１−３．２（１Ｈ，ｍ）、３．０７，３．
７５（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．５（１Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ）、６．９４−７．０
３（１Ｈ，ｍ）、７．１４−７．３４（７Ｈ，ｍ）
【０１３６】工程３：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジオキソラン）−２−（３−フルオロフェニル）エチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−シ
アノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フェニル
エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレンの代わりに、１０．４ｇ（２７ミリモル）
の１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−
（３−フルオロフェニル）エチル］−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレン（上記工程２の生成物）を用い
、実施例１／工程４に記載の操作に従って、標記化合物
を収率５２％（４．７ｇ）で製造する。ＭＳ　　ＤＣｌ
−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】工程４：１−アミノメチル−２−［１−（
１，３−ジオキソラン）−２−（３−フルオロフェニル
）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２
−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンの代わりに、４，７ｇ（１４ミ
リモル）の１−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソ
ラン）−２−（３−フルオロフェニル）エチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン（上記工程３の生
成物）を用い、実施例１／工程５に記載の操作に従って
、標記化合物を収率８６％（４．１ｇ）で製造する。Ｍ
Ｓ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５−１．７（１Ｈ
，ｍ）、２．０７−２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．５７−
３．０４（５Ｈ，ｍ）、２．８５，３．０２（２Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．３７−３．５３（２Ｈ，ｍ）
、３．６７−３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．８２−３．９
１（１Ｈ，ｍ）、６．８８−７．３（８Ｈ，ｍ）
【０１
３８】工程５：シス−３−（３−フルオロフェニル）メ
チル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩 １−アミノメチル−２−［１−（１，３−ジオキソラン
）−２−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレンの代わりに、４．１ｇ（
１２ミリモル）の１−アミノメチル−２−［１−（１，
３−ジオキソラン）−２−（３−フルオロフェニル）エ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（上
記工程４の生成物）を用い、実施例１／工程６に記載の
操作に従って、標記化合物を収率３３％（１．３ｇ）で
製造する。ｍ．ｐ．２５５〜２５８℃。ＭＳ　　ＤＣｌ
−ＮＨ３Ｍ／Ｚ：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５
−１．６３（１Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９５（１Ｈ，
ｍ）、２．２−２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．５３−３．
０（５Ｈ，ｍ）、３．３３−３．５３（２Ｈ，ｍ）、３
．０−３．６８（１Ｈ，ｍ）、６．８５−７．２（７Ｈ
，ｍ）、７．２−７．３２（１Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ
２０Ｈ２１ＣｌＦＮとして）：計算値：Ｃ７１．８０、
Ｈ６．６６、Ｎ４．４１実測値：Ｃ７１．６５、Ｈ６．
６８、Ｎ４．４１
【０１４０】実施例１６ シス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ
−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造：−実施例
１の目的化合物の代わりに実施例１５の目的化合物を用
い、実施例２に記載の操作に従って、標記化合物を収率
６５％（０．８ｇ）で製造する。ｍ．ｐ．２０８〜２１
０℃。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２９６（Ｍ
＋Ｈ）＋。遊離塩基の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ
１．５７−１．７３（１Ｈ，ｍ）、１．８７−１．９７
（１Ｈ，ｍ）、２．１３−２．２４（１Ｈ，ｍ）、２．
３８（３Ｈ，ｓ）、２．５−２．６５（１Ｈ，ｍ）、２
．６８−２．８８（２Ｈ，ｍ）、２．８７−３．０（３
Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．２９
−３．３９（１Ｈ，ｍ）、６．８７−７．３（８Ｈ，ｍ
） 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮとして）：計算値：
Ｃ７２．３９、Ｈ６．９９、Ｎ４．２２実測値：Ｃ７１
．９１、Ｈ６．９５、Ｎ４．１２
【０１４１】実施例１
７ ３−（４−フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソ
インドール・メタンスルホン酸塩の製造：−工程１：２
−（４−フルオロフェニル）メチル−１，３−ジチアン
　１，３−ジチアン（２０ｇ、１６６ミリモル）を、窒
素雰囲気下２５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。得られ
る溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．
５Ｍヘキサン溶液１２８ｍｌ、１．９９ミリモル）を加
える。反応混合物を０℃に加温し、次いで０℃で０．５
時間撹拌する。反応混合物を−７８℃に再冷却し、２５
ｇ（０．１３５モル）の３−フルオロベンジルブロミド
を１５分にわたって加える。反応混合物を周囲温度で３
時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム水溶液で反応を抑
える。各層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する。 コンバインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。 残渣を蒸留して、３５．５ｇ（収率９４％）の標記化合
物を得る。ｂ．ｐ．１２５〜１４５℃（０．７５ｍｍＨ
ｇ）。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２２９（Ｍ
＋Ｈ）＋。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７６−１．９５（
１Ｈ，ｍ）、２．０５−２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．７
８−２．９８（４Ｈ，ｍ）、２．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９
３−７．０５（２Ｈ，ｍ）、７．１６−７．２５（２Ｈ
，ｍ）
【０１４２】工程２：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 上記工程１の２−（４−フルオロフェニル）メチル−１
，３−ジチアン（１６．２ｇ、７０．９ミリモル）を、
１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、得られる溶液を０℃
に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶
液２８．４ｍｌ）を加え、得られる溶液を、−７８℃の
１００ｍｌの無水ＴＨＦ中の１０ｇ（６４．４ミリモル
）の１−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレン（実施例
９／工程１の生成物）の溶液に加える。反応混合物を周
囲温度に加温し、周囲温度で２時間撹拌し、次いで濃塩
化アンモニウム水溶液で反応を抑える。得られる各層を
分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出する。コンバイ
ンした有機抽出物を塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
にて、ヘキサン／酢酸エチル（８：１）で溶離するクロ
マトグラフィーで精製して、８．４ｇ（収率３４％）の
標記化合物を黄色泡状物で得る。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ
３　　Ｍ／Ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋，４０１（Ｍ＋ＮＨ
４）＋。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５６−２．１９（
４Ｈ，ｍ）、２．４２−３．２２（７Ｈ，ｍ）、３．０
４，３．７１（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．５１
（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ，１．５Ｈｚ）、６．８８−
７．４４（８Ｈ，ｍ）
【０１４３】工程３：１−シアノ
−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−（４−フ
ルオロフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチ
アン）−２−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わりに、８．４
ｇ（２１．９ミリモル）の１−シアノ−２−［１−（１
，３−ジチアン）−２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（上記
工程２の生成物）を用い、実施例１／工程４に記載の操
作に従って、標記化合物を製造する。ＭＳ　　ＤＣｌ−
ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋，３５５（Ｍ＋
ＮＨ４）＋。
【０１４４】工程４：１−アミノメチル−２−［１−（
１，３−ジオキソラン）−２−（４−フルオロフェニル
）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２
−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンの代わりに、４．７ｇ（１４ミ
リモル）の１−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソ
ラン）−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン（上記工程３の生
成物）を用い、実施例１／工程５に記載の操作に従って
、標記化合物を製造する。
【０１４５】工程５：３−（４−フルオロフェニル）メ
チル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタンスルホン酸塩
上記工程４の１−アミノメチル−２−［１−（１，３−
ジオキソラン）−２−（４−フルオロフェニル）エチル
］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（３．３
５ｇ、９．８ミリモル）を、１２０ｍｌのＴＨＦに溶解
し、得られる溶液に６０ｍｌの３Ｎ塩酸を加える。反応
混合物を８０℃で１時間加熱する。溶媒を減圧除去し、
残渣に２５０ｍｌのメタノールを加える。得られる溶液
に、４０ｍｌのメタノール中のシアノホウ水素化ナトリ
ウム（１．８５ｇ、２９．４ミリモル）の溶液を滴下す
る。溶媒の減圧除去後、残渣を水に溶解し、溶液がリト
マス紙で塩基性となるまで、４５％水酸化ナトリウム水
溶液を加える。
【０１４６】得られる各層を分離し、水性層を塩化メチ
レンで３回抽出する。コンバインした有機抽出物を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。 残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／水／ギ酸（１８：
１：１）で溶離するクロマトグラフィーで精製して、標
記化合物のギ酸塩を得る。ギ酸塩をアセトン／ジエチル
エーテル中のメタンスルホン酸の溶液で処理して、標記
化合物を得る。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２
８２（Ｍ＋Ｈ）＋。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５−１．６３（
１Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．２
−２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．５３−３．０（５Ｈ，ｍ
）、３．３３−３．５３（２Ｈ，ｍ）、３．０−３．６
８（１Ｈ，ｍ）、６．８５−７．２（７Ｈ，ｍ）、７．
２−７．３２（１Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６ＦＮＯ３Ｓとして）：計算値
：Ｃ６３．６４、Ｈ６．４１、Ｎ３．７１実測値：Ｃ６
３．３７、Ｈ６．４５、Ｎ３．６５
【０１４７】実施例
１８ シス−３−（４−フルオロフェニル）メチル−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ
−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタンスルホン酸塩の
製造：− 実施例１の目的化合物の代わりに実施例１７工程の生成
物を用い、実施例２に記載の操作に従って、標記化合物
をシスおよびトランス異性体の混合物として製造する。 シリカゲルにて、ヘキサン／アンモニア飽和ジエチルエ
ーテル（２：１）で溶離するクロマトグラフィーに付し
て、シス−アンチ生成物を単離し、メタンスルホン酸塩
に変換する。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２９
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８２
−２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．４７−３．０１（３Ｈ，
ｍ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）、２．８４（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝５Ｈｚ）、３．１８−３．４０（３Ｈ，ｍ）、３．５
７−３．７１（２Ｈ，ｍ）、３．９２−４．０６（１Ｈ
，ｍ）、６．９４−７．２２（６Ｈ，ｍ）、７．３３−
７．４２（２Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６ＦＮＯ３Ｓとして）：計算値
：Ｃ６４．４３、Ｈ６．６９、Ｎ３．５８実測値：Ｃ６
４．３４、Ｈ６．７３、Ｎ３．５５
【０１４９】実施例
１９ トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−３−（３−メトキシフェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造：−工程１：２−（
３−メトキシフェニル）メチル−１，３−ジチアンフェ
ニルアセトアルデヒドの代わりに３−メトキシフェニル
アセトアルデヒド（２１．６ｇ、１５８．６ミリモル）
を用い、実施例１工程１に記載の手順に従って、標記化
合物を２８％の収率（１７．５ｇ）で調製する（融点：
５４〜５６℃）。ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３９
１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】工程２：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−２−（３−メトキシフェニル）エチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン ２−（４−フルオロフェニル）メチル−１，３−ジチア
ンの代わりに上記工程１で得た２−（３−メトキシフェ
ニル）メチル−１，３−ジチアン（１８．５７ｇ、７７
．３７ミリモル）を用いる他は実施例１７工程２に記載
の手順に従って、標記化合物を３５％の収率（９．２ｇ
）で調製する。ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４１３
（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１５１】工程３：１−シアノ−２−（３−メトキシ
フェニル）メチルカルボニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン １−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フ
ェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレンの代わりに１−シアノ−２−［１−
（１，３−ジチアン）−２−（３−メトキシフェニル）
エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
上記工程２の生成物；８．８５ｇ、２２．４ミリモル）
を用いる他は実施例６工程１に記載の手順に従って、標
記化合物を６７％の収率（４ｇ）で調製する。
【０１５２】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３０６（
Ｍ＋Ｈ）＋，３２３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ２．１〜２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３
〜２．４２（１Ｈ，ｍ），２．７７〜３．５（３Ｈ，ｍ
），３．８（３Ｈ，ｓ），３．８５〜３．９２（２Ｈ，
ｍ），４．０８〜４．２（１Ｈ，ｍ），６．７７〜６．
９（３Ｈ，ｍ），７．１〜７．３（５Ｈ，ｍ）
【０１５３】工程４：トランス−２，３，３ａ，４，５
，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−メトキシフェニル）
メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩１−
シアノ−６−メトキシ−２−フェニルメチルカルボニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（実施例６
工程１の生成物）の代わりに上記工程３の生成物である
１−シアノ−２−（３−メトキシフェニル）メチルカル
ボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（４
ｇ、１３．１５ミリモル）を用いる他は実施例６工程２
に記載の手順に従って、所望の化合物を塩酸塩として６
０％の収率（２．２ｇ）で得る（融点：２１０〜２１２
℃）。
【０１５４】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２９４（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５〜１
．７８（１Ｈ，ｍ），１．８８〜１．９８（１Ｈ，ｍ）
，２．６８〜２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８８〜３．０
（４Ｈ，ｍ），３．１４〜３．２５（１Ｈ，ｍ），３．
５〜３．６（１Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ），６．７
２〜７．０（４Ｈ，ｍ），７．０５〜７．２５（４Ｈ，
ｍ）元素分析値（Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮＯとして）：計算
値：Ｃ，７２．８３；Ｈ，６．９８；Ｎ，４．２４実測
値：Ｃ，７２．７４；Ｈ，７．３８；Ｎ４．１９
【０１
５５】実施例２０ トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−３−（３−メトキシフェニル）メチル−２−メチル−
１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造：−メ
タノール（９５ｍｌ）中のトランス−２，３，３ａ，４
，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−メトキシフェニ
ル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩
（実施例１９の生成物；１．３ｇ、４．４３ミリモル）
およびホルマリン（３７％ホルムアルデヒド水溶液；５
ｍｌ）の溶液を、２０％パラジウム／炭素（０．６５ｇ
）の存在下、周囲温度および４気圧の水素下にて２４時
間水素化する。この水素化混合物を濾過し、濾液を減圧
濃縮する。 残渣をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲル上のクロマ
トグラフィーにかけて酢酸エチル／ギ酸／水（１８：１
：１）で溶離し、所望の生成物のギ酸塩を得、これを遊
離のアミン生成物に変換する。このアミンを塩化水素の
メタノール溶液で処理して標記化合物に変換する（融点
：１８８〜１９℃）。
【１５６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２０８（Ｍ
＋Ｈ）＋；メタンスルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：δ１．４３〜１．５（１Ｈ，ｍ），１．７４〜
１．８４（１Ｈ，ｍ），２．０〜２．１５（１Ｈ，ｍ）
，２．７２（３Ｈ，ｓ），２．８８〜２．９８（２Ｈ，
ｍ），３．０４〜３．１８（３Ｈ，ｍ），３．３〜３．
５２（２Ｈ，ｍ），３．７５〜３．８５（１Ｈ，ｍ），
３．８２（３Ｈ，ｓ），６．７８〜６．９２（４Ｈ，ｍ
），７．０８〜７．３（４Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮＯとして）：計算値：
Ｃ，７３．６３；Ｈ，７．２８；Ｎ，４．０７実測値：
Ｃ，７２．８２；Ｈ，７．６２；Ｎ，４．００
【０１５
７】実施例２１ シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６
−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドールメタンスルホン酸塩の製造：−工程１：
１−シアノ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレ
ン ６−メトキシ−α−テトラロンの代わりに５−メトキシ
−α−テトラロン（アルドリッチ・ケミカル・カンパニ
ーより市販）を使用した他は、実施例１工程２に記載の
手順に従って、標記化合物を調製する。
【０１５８】工程２：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−２−フェニルエチル］−５−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 実施例１工程１の生成物である２−ベンジル−１，３−
ジチアン（１８．７ｇ、８９ミリモル）を窒素雰囲気下
で無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解し、得られる溶液
を０℃に冷却する。この撹拌溶液にｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液；３５．６ｍｌ）をゆっく
りと加え、得られる溶液を０℃で１．５時間撹拌する。 ついで、この溶液を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１
５０ｍｌ）中の１−シアノ−５−メトキシ−３，４−ジ
ヒドロナフタレン（本実施例の上記工程１の生成物；１
５ｇ、８１ミリモル）の溶液をカニューレ中の連続流と
して加える。
【０１５９】この反応混合物を周囲温度に温め、周囲温
度で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えて反応停止させる。得られる各層を分離し、水性層
を酢酸エチルで抽出する。有機層をコンバインし、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。ジ
エチルエーテルでトリチュレートして標記化合物（１７
．４ｇ）を得る。このエーテル溶液を濃縮し、残渣をシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン／酢
酸エチル（６：１）で溶離して標記生成物をさらに１１
．４ｇ得る（所望の化合物を全部で２８．８ｇ、９０％
収率）。
【０１６０】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３９６（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０〜
２．１８（３Ｈ，ｍ），２．４９〜２．７８（６Ｈ，ｍ
），２．８５〜２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０７〜３．
１９（１Ｈ，ｍ），３．１２，３．７２（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１５Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．４９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ），６．７８（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２４
〜７．４３（５Ｈ，ｍ）
【０１６１】工程３：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジオキソラン）−２−フェニルエチル］−５−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンＴＨＦ（
７５ｍｌ）中の上記工程２で得た１−シアノ−２−［１
−（１，３−ジチアン）−２−フェニルエチル］−５−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
１２ｇ、３０．３ミリモル）、塩化水銀（２．２５ｇ、
９１ミリモル）およびエチレングリコール（７５ｍｌ）
の混合物を窒素雰囲気下で７時間還流する。この反応混
合物を周囲温度に冷却し、塩化メチレン（６００ｍｌ）
で希釈し、セライトフィルターで濾過する。濾過ケーキ
を塩化メチレンで洗浄し、濾液をコンバインし、濃縮し
て黄色い油状物と紫色の半固体物質との混合物を得る。
【０１６２】油状物を分離し、塩化メチレンおよび水（
４：１、ｖ／ｖ）に分配する。有機層を取っておき、水
性層を塩化メチレンで抽出する。この紫色の物質も塩化
メチレンおよび水（４：１、ｖ／ｖ）に分配する。有機
層を再び取り、水性層を２部の塩化メチレンで抽出する
。 ついで、有機層をすべてコンバインし、２部の水で洗浄
し、ついでシリカゲルに吸着させる。このシリカゲルを
減圧下（回転蒸発器上）で乾燥させ、シリカゲルカラム
上に負荷し、ついでヘキサン／酢酸エチル（６：１）で
溶離して標記化合物（６．２ｇ、５８％）を得る。
【０１６３】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３５０（
Ｍ＋Ｈ）＋，３６７（Ｍ＋Ｈ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ１．９７〜２．６０（４Ｈ，ｍ），２．９
２〜３．２１（１Ｈ，ｍ），２．９８，３．１２（２Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．５０〜４．１８（５Ｈ，
ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
０５〜７．３９（６Ｈ，ｍ）
【０１６４】工程４：１−アミノメチル−２−［１−（
１，３−ジオキソラン）−２−フェニルエチル］−５−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１
−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−
フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレンの代わりに上記工程３で得た１−
シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フ
ェニルエチル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレンを用いる他は実施例１工程５に記載
の手順に従って、標記化合物を調製する。ＭＳ　　ＤＣ
ｌ−ＮＨ３Ｍ／Ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６５】工程５：シス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−フェニルメチル
−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸
塩上記工程４で得た１−アミノメチル−２−［１−（１
，３−ジオキソラン）−２−フェニルエチル］−５−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（６
．０ｇ、１７．０ミリモル）をＴＨＦ（２４０ｍｌ）中
に溶解し、３Ｎ塩酸水溶液（１２０ｍｌ）を周囲温度で
加え、得られる溶液を還流温度で一夜加熱する。溶媒を
減圧除去し、残渣をメタノール（１５０ｍｌ）中に溶解
する。得られるメタノール溶液にメタノール（４０ｍｌ
）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（３ｇ）の溶液を
２０分間かけて滴下する。
【０１６６】この反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌
し、ついで減圧濃縮する。残渣を１５％水酸化カリウム
水溶液と塩化メチレン（１：５、ｖ／ｖ）に分配し、水
性層を２部の塩化メチレンで抽出する。有機層をコンバ
インし、減圧濃縮する。残渣を無水塩化水素で飽和した
メタノールで処理し、溶液を減圧濃縮する。残渣をトル
エンで３回乾燥し、ついで熱アセトン中に溶解する。周
囲温度に冷却し、生成する結晶を無水水酸化カリウム溶
液中に溶解し、水性溶液を４部の塩化メチレンで抽出す
る。有機層をコンバインし、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧濃縮する。ジエチルエーテル／アセ
トン中のメタンスルホン酸（１．１等量）を用いて、遊
離の塩基を標記化合物に変換する（融点：１２９．５〜
１３１．０℃）。
【０１６７】ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２９
４（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）：δ１．３６〜１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６９（１
Ｈ，ｂｓ），１．８７〜１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１
２〜２．４１（２Ｈ，ｍ），２．７１〜３．１２（４Ｈ
，ｍ），３．２８〜３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５８〜
３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．６
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
１６〜７．３４（５Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２１Ｈ２７
ＮＯ４Ｓとして）：計算値：Ｃ，６４．７９；Ｈ，６．
９９；Ｎ，４．００実測値：Ｃ，６４．６３；Ｈ，６．
９９；Ｎ，３．４９
【０１６８】実施例２２ シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６
−メトキシ−２−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸塩実施例
１の生成物の代わりに実施例２１の生成物を用いる他は
実施例２に記載の手順に従って、標記化合物を調製する
（融点：１７０〜１７１℃）。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３
　　Ｍ／Ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５１〜１．６８（１Ｈ，ｍ
），１．９７〜２．３０（３Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ
，ｓ），２．７２〜３．０８（５Ｈ，ｍ），３．１６〜
３．３５（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
１８〜７．３６（５Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２２Ｈ９Ｎ
Ｏ４Ｓとして）：計算値：Ｃ，６５．４８；Ｈ，７．２
４；Ｎ，３．４７実測値：Ｃ，６５．２２；Ｈ，７．２
２；Ｎ，３．４２
【０１６９】実施例２３ シス−２−エチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸塩実施例
１の生成物の代わりに実施例２１の遊離アミン生成物（
２．５２ｇ、８．５９ミリモル）を用いる他は実施例３
に記載の手順に従って、標記化合物を調製する（融点：
１６６．０〜１６７．１℃）。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３
　　Ｍ／Ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），１．５４〜１．７２（１Ｈ，ｍ），１．９７
〜２．４３（４Ｈ，ｍ），２．７４〜３．３９（８Ｈ，
ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６〜７．３５（
５Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ４Ｓとして）：計算値：
Ｃ，６６．１６；Ｈ，７．４８；Ｎ，３．３５実測値：
Ｃ，６５．７９；Ｈ，７．４４；Ｎ，３．３８
【０１７
０】実施例２４ シス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２
−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールメタンス
ルホン酸塩の製造：−工程１：１−シアノ−２−［１−
（１，３−ジチアン）−２−（３−フルオロフェニル）
エチル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン１−シアノ−６−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロナフタレンの代わりに１−シアノ−５−メトキシ−
３，４−ジヒドロナフタレン（実施例２１工程１の生成
物）を、２−フェニルメチル−１，３−ジチアンの代わ
りに２−（３−フルオロフェニル）メチル−１，３−ジ
チアン（実施例１５工程１の生成物）を用いる他は実施
例１工程３に記載の手順に従って、標記化合物（４．８
ｇ、収率：６８％）を調製する（融点：７８〜８８℃）
。
【０１７１】ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：４１
４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．
７２〜２．１４（３Ｈ，ｍ），２．５〜３．０５（８Ｈ
，ｍ），３．１，３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ
），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝４．６，１．５Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９〜
７．３（５Ｈ，ｍ）
【０１７２】工程２：１−シアノ−
２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−（３−フル
オロフェニル）エチル］−５−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン１−シアノ−２−［１−（
１，３−ジチアン）−２−フェニルエチル］−６−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わ
りに本実施例の上記工程１で得た１−シアノ−２−［１
−（１，３−ジチアン）−２−（３−フルオロフェニル
）エチル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンを用いる他は実施例１工程４に記載の手
順に従って、標記化合物を４６％の収率で調製する（融
点：８０〜８２℃）。
【０１７３】ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３６
８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．
９５〜２．２８（３Ｈ，ｍ），２．４２〜２．５８（１
Ｈ，ｍ），２．９５〜３．０７（１Ｈ，ｍ），２．９７
，３．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．６８〜
３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８
８〜３．９８（１Ｈ，ｍ），４．０５〜４．１７（３Ｈ
，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．
８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８８〜７．２５（
５Ｈ，ｍ）
【０１７４】工程３：１−アミノメチル−２−［１−（
１，３−ジオキソラン）−２−（３−フルオロフェニル
）エチル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン１−シアノ−２−［１−（１，３−ジオ
キソラン）−２−フェニルエチル］−６−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わりに本実
施例の上記工程２で得た１−シアノ−２−［１−（１，
３−ジオキソラン）−２−（３−フルオロフェニル）エ
チル］−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレンを用いる他は実施例１工程５に記載の手順に
従って、標記化合物を調製する。
【０１７５】ＭＳＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３７２４（
Ｍ＋Ｈ）＋，３８９（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ１．６５〜２．５５（４Ｈ，ｍ），２．
８３〜３．１（１Ｈ，ｍ），２．９２，３．０７（２Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．６〜３．８（７Ｈ，ｍ）
，３．８４（３Ｈ，ｓ），６．６２〜７．３（７Ｈ，ｍ
）
【０１７６】工程４：３−（３−フルオロフェニル）
メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
６−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール１−
アミノメチル−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−
２−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンの代わりに本実施例の上記工
程３で得た１−アミノメチル−２−［１−（１，３−ジ
オキソラン）−２−（３−フルオロフェニル）エチル］
−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンを用いる他は実施例１工程６に記載の手順に従って
、標記化合物を調製する。
【０１７７】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３１２（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３８〜
１．５５（１Ｈ，ｍ），１．８５〜２．０（１Ｈ，ｍ）
，２．１８〜２．３（１Ｈ，ｍ），２．７８〜３．０２
（５Ｈ，ｍ），３．０〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．３
〜３．４（１Ｈ，ｍ），３．５５〜３．７（１Ｈ，ｍ）
，３．８（３Ｈ，ｓ），６．６０〜６．７５（２Ｈ，ｍ
），６．８５〜７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２〜７．３
（１Ｈ，ｍ）
【０１７８】工程５：シス−３−（３−フ
ルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベ
ンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩実施例１の生成物の代
わりに本実施例の上記工程４の生成物（１．６ｇ、５．
４６ミリモル）を用いる他は実施例２に記載の手順に従
って、標記化合物を３４％の収率（０．６ｇ）で調製す
る（融点：２２６〜２２８℃）。
【０１７９】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３２６（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９〜２
．０３（１Ｈ，ｍ），２．１５〜２．３（１Ｈ，ｍ），
２．３〜２．５（２Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），
３．０〜３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２〜３．４８（３
Ｈ，ｍ），３．５〜３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７３（
３Ｈ，ｓ），３．８８〜４．００（１Ｈ，ｍ），６．５
〜６．７（２Ｈ，ｍ），６．９〜７．１（４Ｈ，ｍ），
７．１５〜７．４（１Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２１Ｈ２
５ＣｌＦ＋０．２５Ｈ２ＯＮＯｚとして）： 計算値：Ｃ，６８．８４；Ｈ，７．０２；Ｎ，３．８２
実測値Ｃ，６８．５１；Ｈ，７．００；Ｎ，３．７３
【
０１８０】実施例２５ シス−２−エチル−３−（３−フルオロフェニル）メチ
ル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−
メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の
製造；−実施例１の生成物の代わりに実施例２４工程４
の生成物を用いる他は実施例３に記載の手順に従って、
標記化合物を調製する（融点：１９７〜２００℃）。Ｍ
ＳＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ），１．５８〜１．７（１Ｈ，ｍ），２．０
５〜２．４（３Ｈ，ｍ），２．７５〜３．１５（８Ｈ，
ｍ），３．２〜３．３（１Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ
），６．６〜６．７（２Ｈ，ｍ），６．８８〜７．１５
（４Ｈ，ｍ），７．２〜７．３（１Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦＮＯ＋Ｈ２Ｏとして）
：計算値：Ｃ，６７．０７；Ｈ，７．３５；Ｎ，３．５
６実測値Ｃ，６６．７５；Ｈ，６．９２；Ｎ，３．３９
【０１８１】実施例２６ トランス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ
−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造；−
工程１：１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）
−２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２−フェ
ニルメチル−１，３−ジチアンの代わりに２−（３−フ
ルオロフェニル）メチル−１，３−ジチアン（実施例１
５工程１の生成物；１６．２ｇ）を用いる他は実施例１
工程３に記載の手順に従って、標記化合物を調製する。
【０１８２】ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：４１
４（Ｍ＋Ｈ）＋；シス異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）：δδ１．８２〜１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０２
〜２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４４〜２．９７（７Ｈ，
ｍ），３．０３〜３．１５（１Ｈ，ｍ），３．０５，３
．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．７８（３Ｈ
，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈ
ｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），６．９３，７．３０
（５Ｈ，ｍ）
【０１８３】工程２：１−シアノ−２−（３−フルオロ
フェニル）メチルカルボニル−６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フ
ェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレンの代わりに本実施例の上記工程１の
生成物（６ｇ、１４．５３ミリモル）を用いる他は実施
例６工程１に記載の手順に従って、標記化合物を５７％
の収率（２．６７ｇ）でシス異性体とトランス異性体と
の混合物として調製する。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　
Ｍ／Ｚ：３４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０１８４】工程３：トランス−３−（３−フルオロフ
ェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインド
ール塩酸塩 １−シアノ−６−メトキシ−２−フェニルメチルカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わ
りに本実施例の上記工程２の生成物（２．６ｇ、８ミリ
モル）を用いる他は実施例６工程２に記載の手順に従っ
て、標記化合物を７２％の収率（１．８ｇ）で調製する
（融点：２４４〜２４６℃）。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３
　　Ｍ／Ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離アミンの１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４４〜１．６（２Ｈ，ｍ
），１．７５〜１．９５（２Ｈ，ｍ），２．６８〜２．
９７（５Ｈ，ｍ），３．１６〜３．２７（１Ｈ，ｍ），
３．４８〜３．６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ）
，６．６〜７．３（７Ｈ，ｍ）
【０１８５】実施例２７ トランス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ
−２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸
塩の製造：−実施例６の生成物の代わりに実施例２６の
生成物（１．８ｇ、５．８ミリモル）を用いる他は実施
例７に記載の手順に従って、所望の化合物を塩酸塩とし
て５３％の収率（１ｇ）で調製する。
【０１８６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３２６（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５〜
１．７５（３Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５
３〜２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７〜３．２５（７Ｈ，
ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．６〜７．２８（７Ｈ
，ｍ）元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮＯとして）：
計算値：Ｃ，６９．７０；Ｈ，６．９６；Ｎ，３．８７
実測値Ｃ，６９．２１；Ｈ，６．８７；Ｎ，３．８３
【
０１８７】実施例２８ シス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，
３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−２
−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の
製造：−工程１；１−シアノ−２−［１−（１，３−ジ
オキソラン）−２−（３−フルオロフェニル）エチル］
−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２
−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンの代わりに１−シアノ−２−［
１−（１，３−ジチアン）−２−（３−フルオロフェニ
ル）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（実施例２６工程１の生成物）を用い
る他は実施例１工程４に記載の手順に従って、標記化合
物を調製する。
【０１８８】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３６８（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０〜２
．１５（３Ｈ，ｍ），２．７０〜２．８５（１Ｈ，ｍ）
，２．９２〜３．１（１Ｈ，ｍ），２．９８，３．１４
（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．６５〜３．７５（
１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８８〜３．９
２（１Ｈ，ｍ），４．０５〜４．１８（３Ｈ，ｍ），６
．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ
，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ），６．９〜７．
３（５Ｈ，ｍ）
【０１８９】工程２；１−アミノメチル−２−［１−（
１，３−ジオキソラン）−２−（３−フルオロフェニル
）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン１−シアノ−２−［１−（１，３−ジオ
キソラン）−２−フェニルエチル］−６−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わりに本実
施例の上記工程１で得た１−シアノ−２−［１−（１，
３−ジオキソラン）−２−（３−フルオロフェニル）エ
チル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレンを用いる他は実施例１工程５に記載の手順に
従って、標記化合物を７７％の収率（２．１ｇ）で調製
する。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３７２（Ｍ
＋Ｈ）＋
【０１９０】工程３；シス−３−（３−フルオロフェニ
ル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール
１−アミノメチル−２−［１−（１，３−ジオキソラン
）−２−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレンの代わりに１−アミノメ
チル−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−（３
−フルオロフェニル）エチル］−６−メトキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン（２．４ｇ、６．５
ミリモル）を用いる他は実施例１工程６に記載の手順に
従って、標記化合物を３９．５％の収率（０．９ｇ）で
調製する。
【０１９１】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３１２（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５〜〜
２．１（３Ｈ，ｍ），２．２〜２．４（１Ｈ，ｍ），２
．５７〜２．９９（４Ｈ，ｍ），３．２８〜３．５７（
２Ｈ，ｍ），３．６８〜３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７
７（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，３Ｈｚ），６．９５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．８５〜７．３（４Ｈ，
ｍ）
【０１９２】工程４；シス−３−（３−フルオロフェニ
ル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イ
ソインドール塩酸塩２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−７−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の代わりに本実施例
の上記工程３の生成物（２．６ｇ、８ミリモル）を用い
る他は実施例２に記載の手順に従って、所望の生成物を
４８％の収率（０．３５ｇ）で塩酸塩として調製する。
【０１９３】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３２６（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６〜１
．８（１Ｈ，ｍ），１．８６〜１．９８（１Ｈ，ｍ），
２．１３〜２．２７（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ
），２．５〜２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７２〜３．０
８（５Ｈ，ｍ），３．２〜３．４（２Ｈ，ｍ），３．７
７（３Ｈ，ｓ），６．６〜７．３（２Ｈ，ｍ），６．８
８〜７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２３〜７．３３（１Ｈ
，ｍ）元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦＮＯとして）：
計算値：Ｃ，６９．７；Ｈ，６．９；Ｎ，３．８７実測
値：Ｃ，６９．４８；Ｈ，７．１３；Ｎ，３．７５
【０
１９４】実施例２９ シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７
−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル）メチル−２
−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールメタンス
ルホン酸塩の製造：−
【０１９５】工程１：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−２−（３−メトキシフェニル）エチル］
−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン２−（４−フルオロフェニル）メチル−１，３−ジ
チアンの代わりに２−（３−メトキシフェニル）メチル
−１，３−ジチアン（実施例１９工程１の生成物；５．
０１ｇ、２０．８ミリモル）を用いる他は実施例１７工
程２に記載の手順に従って、標記化合物を７７％の収率
（６．８ｇ）で調製する。
【０１９６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４２６（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７１〜
１．９８（２Ｈ，ｍ），２．０２〜２．１８（１Ｈ，ｍ
），２．４５〜２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６３〜３．
１６（６Ｈ，ｍ），３．０８，３．７１（２Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１５Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８１（３
Ｈ，ｓ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４
．５Ｈｚ），６．６５〜６．９０（３Ｈ，ｍ），６．９
６〜７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１３〜７．２６（２Ｈ
，ｍ）
【０１９７】工程２：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジオキソラン）−２−（３−メトキシフェニルエチル
］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−
２−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンの代わりに１−シアノ−２−
［１−（１，３−ジチアン）−２−（３−メトキシフェ
ニル）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン（本実施例の上記工程１の生成物；
６．５ｇ、１５．３ミリモル）を用いる他は実施例１工
程４に記載の手順に従って、標記化合物を６３％の収率
（３．６９ｇ）で調製する。
【０１９８】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３８０（
Ｍ＋Ｈ）＋，３９７（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ２．０２〜２．２２（３Ｈ，ｍ），２．
６９〜２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９１〜３．０９（１
Ｈ，ｍ），２．９４，３．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５
Ｈｚ），３．６２〜３．８４（１Ｈ，ｍ），３．７６（
３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９２〜４．１
８（４Ｈ，ｍ），６．６０〜６．９５（５Ｈ，ｍ），７
．０８〜７．２２（２Ｈ，ｍ）
【０１９９】工程３：１
−アミノメチル−２−［１−（１，３−ジオキソラン）
−２−（３−メトキシフェニル）エチル］−６−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−シア
ノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フェニ
ルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレンの代わりに１−シアノ−２−［１−（１
，３−ジオキソラン）−２−（３−メトキシフェニル）
エチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（本実施例の上記工程２の生成物；３．７
ｇ）を用いる他は実施例１工程５に記載の手順に従って
、標記化合物を８４％の収率（３．１５ｇ）で得る。
【０２００】１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（
２Ｈ，ｂｓ），１．５１〜１．６８（１Ｈ，ｍ），２．
０５〜２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５３〜３．０７（７
Ｈ，ｍ），３．４０〜３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６５
〜３．９５（２Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），６．
６２〜６．８０（３Ｈ，ｍ），６．８４〜６．９３（２
Ｈ，ｍ），７．０３〜７．２１（２Ｈ，ｍ）
【０２０１】工程４：２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニ
ル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール１−ア
ミノメチル−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２
−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンの代わりに１−アミノメチル−
２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−（３−メト
キシフェニル）エチル］−６−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン（本実施例の上記工程３の
生成物；３．１５ｇ、８．２１ミリモル）を用いる他は
実施例１工程６に記載の手順に従って、標記化合物を９
４％の収率（２．５ｇ）で得る。
【０２０２】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３２４（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８〜
２．３６（３Ｈ，ｍ），２．５９〜３．０５（５Ｈ，ｍ
），３．２３〜３．９０（３Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ
，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．６４〜７．０７（
６Ｈ，ｍ），７．２０〜７．３１（１Ｈ，ｍ）
【０２０
３】工程５：シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−７−メトキシ−３−（３−メトキシフェニル
）メチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインド
ールメタンスルホン酸塩 実施例１の生成物の代わりに本実施例の上記工程４で得
た２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メ
トキシ−３−（３−メトキシフェニル）メチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドールを用いる他は実施例２に記
載の手順に従って、所望の化合物をメタンスルホン酸塩
として得る。ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３３８（
Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：
δ１．５２〜１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８８〜２．０
１（１Ｈ，ｍ），２．１２〜２．２４（１Ｈ，ｍ），２
．３７（３Ｈ，ｓ），２．４９〜２．９７（６Ｈ，ｍ）
，３．１０〜３．３２（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，
ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．５８〜６．９７（６
Ｈ，ｍ），７．１８〜７．２７（１Ｈ，ｍ）．元素分析
値（Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ５Ｓとして）計算値：Ｃ，６３．
７１；Ｈ，７．２１；Ｎ，３．２８．実測値：Ｃ，６３
．５７；Ｈ，７．２７；Ｎ，３．２３
【０２０４】実施例３０ シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７
−メトキシ−２−メチル−３−（３−フェニル−１−プ
ロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールメタンス
ルホン酸塩の製造：− 工程１：２−（３−フェニル−１−プロピル）−１，３
−ジチアン フェニルアセトアルデヒドの代わりに４−フェニルブタ
ナールを用いる他は実施例１工程１に記載の手順に従っ
て、標記化合物を調製する（沸点：１３０〜１３８℃；
０．３ｍｍＨｇ）。
【０２０５】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２３９（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８〜
２．５（６Ｈ，ｍ），２．６〜３．４（６Ｈ，ｍ），４
〜４．４（１Ｈ，ｍ），７．２〜７．７（５Ｈ，ｍ）
【０２０６】工程２：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−４−フェニルブチル］−６−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン 無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の２−（３−フェニル−１
−プロピル）−１，３−ジチアン（上記工程１から；５
．４ｇ、２２．７ミリモル）の溶液に、０℃、窒素雰囲
気下にてヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２４ミリモ
ル）の１．５Ｍ溶液（１６ｍｌ）を加える。得られる薄
ピンク色の溶液を０℃で約２時間撹拌し、ついで、−７
８℃に冷却する。ついで、この２−（３−フェニル−１
−プロピル）−２−リチオ−１，３−ジチアンの溶液に
、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−シアノ−６−メトキシ
−３，４−ジヒドロナフタレン（実施例１工程２の生成
物；４ｇ、２１，６ミリモル）の溶液をカニューレで−
７８℃にて加える。
【０２０７】この薄黄色の反応混合物を−２０℃に温め
、窒素雰囲気下、−２０℃で１．５時間撹拌し、ついで
飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて反応
停止させる。塩化メチレンを加え、各層を分離する。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮する。残渣をジエチルエーテル／塩化メチレン中に溶
解し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
かけ、ヘキサン／ジエチルエーテル（１：１）で溶離し
て標記化合物（６．１４ｇ、６７％収率）を得る。
【０２０８】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４２４（
Ｍ＋Ｈ）＋，４４１（Ｍ＋Ｈ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ１．４２〜１．５８（１Ｈ，ｍ），１．６
７〜２．０４（６Ｈ，ｍ），２．１２〜２．２４（１Ｈ
，ｍ），２．５７〜２．９（９Ｈ，ｍ），３．７８（３
Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６
．６７（１Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．１
３〜７．３３（６Ｈ，ｍ）
【０２０９】工程３：１−シ
アノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−４−フェ
ニルブチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン１−シアノ−２−［１−（１，３−ジ
チアン）−２−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わりに１−シ
アノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−４−フェニル
ブチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（本実施例の上記工程２の生成物；４．２
３ｇ、１０ミリモル）を用いる他は実施例１工程４に記
載の手順に従って、標記化合物を５１％の収率（１．９
１ｇ）で得る。
【０２１０】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３７８（
Ｍ＋Ｈ）＋，３９５（Ｍ＋Ｈ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ１．６〜２．１７（６Ｈ，ｍ），２．５３
〜３．０３（５Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．
９〜４．３５（５Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．
１〜７．４（６Ｈ，ｍ）
【０２１１】工程４：１−アミノメチル−２−［１−（
１，３−ジオキソラン）−４−フェニルブチル］−６−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン最
後のクロマトグラフィー精製を行わず、１−シアノ−２
−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フェニルエチ
ル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレンの代わりに１−シアノ−２−［１−（１，３−
ジオキソラン）−４−フェニルブチル］−６−メトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（本実施例
の上記工程３の生成物；１．５７ｇ、４．２ミリモル）
を用いる他は実施例１工程５に記載の手順に従って、標
記化合物を９５％の収率（１．５ｇ）で調製する。
【０２１２】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３８２（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３〜１
．９（７Ｈ，ｍ），２．０５〜２．２１（１Ｈ，ｍ），
２．５〜３（６Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．
８〜４．０５（４Ｈ，ｍ），６．６〜６．７（２Ｈ，ｍ
），７．００〜７．３（６Ｈ，ｍ）
【０２１３】工程５：２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−７−メトキシ−３−（３−フェニルプロピ
ル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール ＴＨＦ（３０ｍｌ）および３Ｎ塩酸水溶液（５ｍｌ）中
の１−アミノメチル−２−［１−（１，３−ジオキソラ
ン）−４−フェニルブチル］−６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン（本実施例の上記工程
４の精製物；１．５ｇ、３．９ミリモル）の溶液を周囲
温度で１時間撹拌する。このとき、ＴＬＣ分析（酢酸エ
チル／水／ギ酸（２０：１：１）で溶離するシリカゲル
上）によれば、反応は完了していた。溶媒を減圧蒸発し
、残留する水をベンゼンを用いた共沸蒸留により除去す
る。残渣をメタノール（４０ｍｌ）中に溶解し、得られ
る溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム（１ｇ）を加え
、ついで、数個の結晶のブロモクレゾールグリーン指示
薬を加える。
【０２１４】この溶液の色が黄色から緑がかった青色に
変わるまで、塩化水素のメタノール溶液を用いてこの溶
液のｐＨを調節する。溶媒を減圧除去し、過剰の水素化
シアノホウ素ナトリウムの反応を停止させるために残渣
を２Ｎ塩酸水溶液中に溶解し、得られる水溶液をジエチ
ルエーテルで抽出する。ついで、エーテル抽出物からの
水性層を塩化メチレンで抽出する。上記エーテル抽出物
と塩化メチレン抽出をコンバインし、濃縮して標記化合
物（０．６７ｇ、５４％収率）をシス異性体とトランス
異性体の混合物として得る。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　
　Ｍ／Ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】工程６：シス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−２−メチル−３−（
３−フェニルプロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
ドールメタンスルホン酸塩 実施例１の生成物の代わりに２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−３−（３−フェニル
プロピル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール（本実
施例の上記工程５の生成物；３５０ｍｇ、１．１ミリモ
ル）を用いる他は実施例２に記載の手順に従って、標記
化合物を８９％の収率（３０１ｍｇ）で得る（融点：１
２９〜１３１℃）。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ
：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋； 元素分析値（Ｃ２４Ｈ３３ＮＯ４Ｓ＋Ｈ２Ｏとして）：
計算値：Ｃ６４．１１、Ｈ７．８５、Ｎ３．１２実測値
：Ｃ６３．９８、Ｈ７．３６、Ｎ２．９６
【０２１６】
実施例３１ シス−５，６−ジメトキシ−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造：−工程１：１−シ
アノ−５，６−ジメトキシ−２−［１−（１，３−ジチ
アン）−２−フェニルエチル］−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン １−シアノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレ
ンの代わりに１−シアノ−５，６−ジメトキシ−３，４
−ジヒドロナフタレン［バーシャ（Ｆ．Ｚ．Ｂａｓｈａ
）らのＪ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０
：４１６０〜２（１９８５）に記載の方法に従って調製
］を用いる他は実施例１工程３に記載の手順に従って、
標記化合物を４４％の収率（１４ｇ）で調製する（融点
：７８〜８０℃）。
【０２１７】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４４０（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（シス異性体
）δ１．７２〜１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９７〜２．
１５（１Ｈ，ｍ），２．４５〜２．９７（７Ｈ，ｍ），
３．１３，３．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３
．１５〜３．２８（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ）
，３．８９（３Ｈ，ｓ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．６，１．５Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１２〜
７．４５（５Ｈ，ｍ）
【０２１８】工程２：１−シアノ−５，６−ジメトキシ
−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フェニル
エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１
−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フェ
ニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンの代わりに１−シアノ−５，６−ジメ
トキシ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フェニ
ルエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
（本実施例の上記工程１の生成物；１３．５ｇ）を用い
る他は実施例１工程４に記載の手順に従って、標記化合
物を６１％の収率（７．３ｇ）で調製する（融点：１２
２〜１２５℃）。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：
３８０（Ｍ＋Ｈ）＋、３９７（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２１９】工程３：１−アミノメチル−５，６−ジメ
トキシ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フ
ェニルエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン１−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）
−２−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンの代わりに１−シアノ−５
，６−ジメトキシ−２−［１−（１，３−ジオキソラン
）−２−フェニルエチル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン（本実施例の上記工程２の生成物；７．
３ｇ、１９．２６ミリモル）を用いる他は実施例１工程
５に記載の手順に従って、標記化合物を収率８９％（６
．５ｇ）で調製する。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／
Ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】工程４：シス−６
，７−ジメトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イ
ソインドール塩酸塩１−アミノメチル−２−［１−（１
，３−ジオキソラン）−２−フェニルエチル］−６−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代
わりに１−アミノメチル−５，６−ジメトキシ−２−［
１−（１，３−ジオキソラン）−２−フェニルエチル］
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（本実施例
の上記工程３の生成物；６．５ｇ、１７ミリモル）を用
いる他は実施例１工程６に記載の手順に従って、標記化
合物を調製する（融点：２２５〜２２６℃）。
【０２２１】ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３２
４（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１Ｈ−ＮＭＲδ：１４〜１
．５７（１Ｈ，ｍ），１．９〜２．０１（１Ｈ，ｍ），
２．１５〜２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３５〜２．５（
１Ｈ，ｍ），２．７８〜３．１７（３Ｈ，ｍ），３．０
８〜３．２（１Ｈ，ｍ），３．２８〜３．４８（２Ｈ，
ｍ），３．６４〜３．７４（１Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ
，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７
．１７〜７．３４（５Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２１Ｈ２
６ＣｌＮＯ２として）：計算値：Ｃ，７０．０８；Ｈ，
２．２８；Ｎ，３．８９実測値：Ｃ，６９．９４；Ｈ，
７．３３；Ｎ，３．８８
【０２２２】実施例３２ シス−６，７−ジメトキシ−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−フェニルメチル−
１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造；−実
施例１の生成物の代わりに実施例３１の生成物（２．１
ｇ、６．５ミリモル）を用いる他は実施例２に記載の手
順に従って、標記化合物を５０％の収率（１．２ｇ）で
調製する（融点：２４３〜２４４℃）。
【０２２３】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３３８（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５〜１
．６８（１Ｈ，ｍ），１．９６〜２．１（３Ｈ，ｍ），
２．４３（３Ｈ，ｓ），２．７７〜３．３３（７Ｈ，ｍ
），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６
．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１６〜７．３６（５Ｈ，ｍ）元素
分析値（Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮＯ２＋０．５Ｈ２Ｏとして
）：計算値：Ｃ，６９．０１；Ｈ，７．６３；Ｎ，３．
６６実測値：Ｃ，６８．９９；Ｈ，７．５２；Ｎ，３．
６７
【０２２４】実施例３３ トランス−６，７−ジメトキシ−２，３，３ａ，４，５
，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−メチルフェニル）メ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールメタンスルホ
ン酸塩の製造；− 工程１：１−シアノ−５，６−ジメトキシ−２−［１−
（１，３−ジチアン）−２−（３−メチルフェニル）エ
チル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン２−
フェニルメチル−１，３−ジチアンの代わりに２−（３
−メチルフェニル）メチル−１，３−ジチアン（実施例
１１工程１の生成物）を、１−シアノ−６−メトキシ−
３，４−ジヒドロナフタレンの代わりに１−シアノ−５
，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン（実施
例３１工程１の生成物）を用いる他は実施例１工程３に
記載の手順に従って、標記化合物を調製する。
【０２２５】工程２：１−シアノ−５，６−ジメトキシ
−２−（３−メチルフェニル）メチルカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フ
ェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレンの代わりに１−シアノ−５，６−ジ
メトキシ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−（３
−メチルフェニル）エチル］−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（本実施例の上記工程１の生成物；８
ｇ、１８．８ミリモル）を用いる他は実施例６工程１に
記載の手順に従って、標記化合物を７３％の収率（４．
７ｇ）で調製する。
【０２２６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３６７（
Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０
〜２．４５（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｓ），２．
６３〜３．０８（４Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ），３
．８６（３Ｈ，ｓ），４．０８〜４．１５（１Ｈ，ｍ）
，６．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９〜７．２８
（５Ｈ，ｍ）
【０２２７】工程３：トランス−６，７−
ジメトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−３−（３−メチルフェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸塩 １−シアノ−６−メトキシ−２−フェニルメチルカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わ
りに１−シアノ−５，６−ジメトキシ−２−（３−メチ
ルフェニル）メチルカルボニル−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン（本実施例の上記工程２の生成物；
４．７ｇ、１２．８４ミリモル）を用いる他は実施例６
工程２に記載の手順に従って、標記化合物を４４％の収
率（０．４５ｇ）で調製する（融点：１４５〜１４６℃
）。
【０２２８】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３２４（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３２〜
１．８６（３Ｈ，ｍ），２．３（３Ｈ，ｓ），２．６３
〜２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８８〜３．３（５Ｈ，ｍ
），３．４〜３．８（２Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ）
，３．８６（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０〜
７．２２（４Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２３Ｈ３１ＮＯ５
Ｓ＋０．２５Ｈ２Ｏとして）：計算値：Ｃ，６３．０６
；Ｈ，７．２５；Ｎ，３．２０実測値：Ｃ，６３．０１
；Ｈ，７．１７；Ｎ，３．１７
【０２２９】実施例３４ トランス−６，７−ジメトキシ−２，３，３ａ，４，５
，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−（３−メチル
フェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール
塩酸塩の製造：− 実施例６の生成物の代わりに実施例３３の生成物（１．
１７ｇ、３．６２ミリモル）を用いる他は実施例７に記
載の手順に従って所望の生成物を得、塩酸塩（標記化合
物）に変換する（融点：１００〜１０４℃）。ＭＳ　　
ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３５２（Ｍ＋Ｈ）＋ 元素分析値（Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＮＯ２＋Ｈ２Ｏとして）
：計算値：Ｃ６８．０５、Ｈ７．９５、Ｎ３．４５実測
値：Ｃ６４．４７、Ｈ７．５７、Ｎ３．３４
【０２３０
】実施例３５ トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−３−（３−
メチルフェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
ドールメタンスルホン酸塩の製造：− 工程１；１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）
−２−（３−メチルフェニル）エチル］−５，６−メチ
レンジオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン２−（４−フルオロフェニル）メチル−１，３−ジチ
アンの代わりに２−（３−メチルフェニル）メチル−１
，３−ジチアン（６．１９ｇ、２７．６ミリモル）を、
１−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレンの代わりに１
−シアノ−５，６−メチレンジオキシ−３，４−ジヒド
ロナフタレン［バーシャらのＪ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、５０：４１６０〜２（１９８５）に記
載の方法に従って調製；５ｇ、２５．１ミリモル］を用
いる他は実施例１７工程２に記載の手順に従って、標記
化合物を７７％の収率（８．１１ｇ）で調製する。ＭＳ
　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋、
４４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２３１】工程２：１−シアノ−５，６−メチレンジ
オキシ−２−（３−メチルフェニル）メチルカルボニル
−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−シアノ
−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フェニルエチ
ル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレンの代わりに上記工程１で得た１−シアノ−２−
［１−（１，３−ジチアン）−２−（３−メチルフェニ
ル）エチル］−５，６−メチレンジオキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（８．１１ｇ、１９．１
５ミリモル）を用いる他は実施例６工程１に記載の手順
に従って、標記化合物を６９％の収率（４．４３ｇ）で
調製する。
【０２３２】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３５１（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０４〜
２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３２〜２．４４（１Ｈ，ｍ
），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６１〜２．７４（１Ｈ
，ｍ），２．８７〜２．９８（２Ｈ，ｍ），３．８５（
２Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），
５．９７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），６．６
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），６．９９〜７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２
３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
【０２３３】工程３；２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６，７−メチ
レンジオキシ−３−（３−メチルフェニル）メチル−１
Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸塩 １−シアノ−６−メトキシ−２−フェニルメチルカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わ
りに１−シアノ−５，６−メチレンジオキシ−２−（３
−メチルフェニル）メチルカルボニル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（本実施例の上記工程２の生
成物；４．４３ｇ、１３．３ミリモル）を用いる他は実
施例６工程２に記載の手順に従って、標記化合物を９０
％の収率（３．８３ｇ）で調製する（融点：１６３〜１
６９℃）。
【０２３４】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３２２（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０〜
１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８２（１Ｈ，ｂｓ），１．
９１〜２．０１（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），
２．５８〜２．９７（６Ｈ，ｍ），３．１１〜３．２２
（１Ｈ，ｍ），３．４６〜３．５４（１Ｈ，ｍ），５．
９２（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ
，２Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．
０〜７．１０（３Ｈ，ｍ），７．１５〜７．２３（１Ｈ
，ｍ） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ５Ｓ＋０．２５Ｈ２Ｏと
して）：計算値：Ｃ，６２．６１；Ｈ，６．５７；Ｎ，
３．３２実測値：Ｃ，６２．６２；Ｈ，６．４２；Ｎ，
３．２５
【０２３５】工程４；トランス−２，３，３ａ
，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６，７−
メチレンジオキシ−３−（３−メチルフェニル）メチル
−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸
塩実施例１の生成物の代わりに本実施例の上記工程３の
生成物である２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−６，７−メチレンジオキシ−３−（３−メチルフェ
ニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール（２
．２７ｇ、７．０７ミリモル）を用いる他は実施例２に
記載の手順に従って、標記化合物を調製する（融点：１
６１．５〜１６２．５℃）。
【０２３６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３３６（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３〜
１．７８（３Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４
７（３Ｈ，ｓ），２．５１〜３．２３（８Ｈ，ｍ），５
．９０（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，８Ｈｚ），６６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．
９７〜７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８Ｈｚ）元素分析値（Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ５として）：
計算値：Ｃ，６４．０２；Ｈ，６．７７；Ｎ，３．２５
実測値：Ｃ，６３．７３；Ｈ，６．４９；Ｎ，３．２１
【０２３７】実施例３６ トランス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−
６，７−メチレンジオキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイ
ンドールメタンスルホン酸塩の製造：−
【０２３８】工程１：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−２−（３−フルオロフェニル）エチル］
−５，６−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン １−シアノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレ
ンの代わりに１−シアノ−５，６−メチレンジオキシ−
３，４−ジヒドロナフタレン（バーシャらのＪ．Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０：４１６０〜２（
１９８５）に記載の方法に従って調製；６．７ｇ、３３
．６ミリモル）を、２−フェニルメチル−１，３−ジチ
アンの代わりに２−（４−フルオロフェニル）メチル−
１，３−ジチアン（１３ｇ、５６．９ミリモル）を用い
る他は実施例１工程３に記載の手順に従って、標記化合
物を４４％の収率（６．３ｇ）で調製する。ＭＳＤＣｌ
−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】工
程２：１−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）メチ
ルカルボニル−５，６−メチレンジオキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン１−シアノ−２−［１−
（１，３−ジチアン）−２−フェニルエチル］−６−メ
トキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代
わりに上記工程１で得た１−シアノ−２−［１−（１，
３−ジチアン）−２−（３−フルオロフェニル）エチル
］−５，６−メチレンジオキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン（６．３ｇ、１４．７ミリモル）を
用いる他は実施例６工程１に記載の手順に従って、標記
化合物を２９％の収率（１．４３ｇ）で得る。
【０２４０】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３５５（
Ｍ＋Ｈ）＋；トランス異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）δ２．０８〜２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３４〜２
．４６（１Ｈ，ｍ），２．６３〜２．７８（１Ｈ，ｍ）
，２．８７〜３．００（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，
ｓ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．９７（
２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
，６．９２〜７．０４（３Ｈ，ｍ），７．２７〜７．３
７（１Ｈ，ｍ），１Ｈ　ＮＭＲ（シス異性体）（ＣＤＣ
ｌ３）δ１．７０〜１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１６〜
２．２８（１Ｈ，ｍ），２．６３〜３．０４（２Ｈ，ｍ
），３．１６〜３．２５（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ），５．９３〜５．９９（２Ｈ，ｍ），６．６５
〜６．９０（２Ｈ，ｍ），６．８８〜７．０６（３Ｈ，
ｍ），７．２８〜７．３７（１Ｈ，ｍ）
【０２４１】工程３：３−（３−フルオロフェニル）メ
チル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６
，７−メチレンジオキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
ドールメタンスルホン酸塩 １−シアノ−６−メトキシ−２−フェニルメチルカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わ
りに１−シアノ−５，６−メチレンジオキシ−２−（３
−フルオロフェニル）メチルカルボニル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン（本実施例の上記工程２の
生成物；１．４３ｇ、１３．３ミリモル）を用いる他は
実施例６工程２に記載の手順に従って、標記化合物を３
０％の収率（０．４２ｇ）で得る。ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ
３　Ｍ／Ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】工程４：トランス−３−（３−フルオロフ
ェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−６，７−メチレンジオキシ−１Ｈ
−ベンズ［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸塩実施
例１の生成物の代わりに本実施例の上記工程３で得た３
−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４
，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６，７−メチレンジオキシ
−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールを用いる他は実施
例２に記載の手順に従って、標記化合物を調製する（融
点：１８８〜１８９℃）。
【０２４３】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３４０（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２９〜
１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６８〜１．８０（１Ｈ，ｍ
），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５１〜２．９５（６Ｈ
，ｍ），２．９７〜３．２２（２Ｈ，ｍ），５．９０（
２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈ
ｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８５〜
７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１８〜７．２８（１Ｈ，ｍ
） 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２６ＦＮＯ５Ｓとして）：計算値
：Ｃ，６０．６７；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．２２実測値
：Ｃ，６０．３９；Ｈ，６．０２；Ｎ，３．１７
【０２
４４】実施例３７ シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６
−メトキシ−９−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造：−工程１：
１−シアノ−５−メトキシ−８−メチル−３，４−ジヒ
ドロナフタレン６−メトキシ−α−テトラロンの代わり
に５−メトキシ−８−メチル−α−テトラロン（バーシ
ャらのＪ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０
：４１６０〜２（１９８５）に記載の方法に従って調製
）を用いる他は実施例１工程２に記載の手順にしたがっ
て、標記化合物を調製する。
【０２４５】工程２：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−２−フェニルエチル］−５−メトキシ−
８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１−シアノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレ
ンの代わりに１−シアノ−５−メトキシ−８−メチル−
３，４−ジヒドロナフタレン（本実施例の上記工程１の
生成物；８．２ｇ、４１ミリモル）を用いる他は実施例
１７工程２に記載の手順に従って、標記化合物を７４％
の収率（１．６ｇ）で得る（融点：２００〜２０２℃）
。
【０２４６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４１０（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２〜
２．２（３Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４３
〜２．９５（７Ｈ，ｍ），３．０７〜３．２（１Ｈ，ｍ
），３．１６，３．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）
，３．８２（３Ｈ，ｓ），４．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４
．６Ｈｚ，１．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２５
〜７．４３（５Ｈ，ｍ）
【０２４７】工程３：１−シア
ノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フェニ
ルエチル］−５−メトキシ−８−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン１−シアノ−２−［１−（
１，３−ジチアン）−２−フェニルエチル］−６−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わ
りに１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２
−フェニルエチル］−５−メトキシ−８−メチル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン（本実施例の上記
工程２の生成物；１２．８ｇ、３１．３ミリモル）を用
いる他は実施例１工程４に記載の手順に従って、標記化
合物を６２．５％の収率（７．１ｇ）で調製する。
【０２４８】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３６４（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９７〜
２．２８（３Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４
２〜２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９４〜３．０７（１Ｈ
，ｍ），３．０，３．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ
），３．６〜４．１８（５Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ
），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７〜７．３５（５Ｈ，ｍ）
【０２４９】工程４：１−アミノメチル−２−［１−（
１，３−ジオキソラン）−２−フェニルエチル］−５−
メトキシ−８−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン １−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２
−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロナフタレンの代わりに１−シアノ−２−［
１−（１，３−ジオキソラン）−２−フェニルエチル］
−５−メトキシ−８−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（本実施例の上記工程３の生成物；６
．９ｇ、１９ミリモル）を用いる他は実施例１工程５の
手順に従って、標記化合物を５２％の収率（３．６ｇ）
で調製する（融点：１３４〜１３６℃）。ＭＳ　ＤＣｌ
−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】工程５：シス−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−９−メチル−３−フ
ェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸
塩１−アミノメチル−２−［１−（１，３−ジオキソラ
ン）−２−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレンの代わりに１−アミノ
メチル−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−２−フ
ェニルエチル］−５−メトキシ−８−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン（本実施例の上記工程
４の生成物；１．８ｇ、５．１ミリモル）を用いる他は
実施例１工程６に記載の手順に従って、標記化合物を６
２％の収率（１．１ｇ）で調製する（融点：２４０〜２
４２℃）。
【０２５１】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３０８（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８〜
１．５６（１Ｈ，ｍ），１．９〜２．４５（３Ｈ，ｍ）
，２．２４（３Ｈ，ｓ），２．７４〜３．１５（４Ｈ，
ｍ），３．３〜３．７２（３Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，
ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１８〜７．４（５Ｈ，ｍ
）元素分析値（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮＯ＋０．２５Ｈ２Ｏ
として）：計算値：Ｃ，７２．４０；Ｈ，７．６７；Ｎ
，４．０２実測値：Ｃ，７２．５３；Ｈ，７．５２；Ｎ
，４．０９
【０２５２】実施例３８ シス−２，９−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−フェニルメチル−
１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造：−実
施例１の生成物の代わりに実施例３７の生成物（０．６
ｇ、１．７５ミリモル）を用いる他は実施例２に記載の
手順に従って、標記化合物を６５％の収率（０．４ｇ）
で調製する（融点：１８３〜１８５℃）。ＭＳ　ＤＣｌ
−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋；遊離塩基の１
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５〜１．８２（２Ｈ
，ｍ），１．９８〜２．３２（２Ｈ，ｍ），２．１８（
３Ｈ，ｓ），６．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．９
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．１７〜７．３５（５
Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮＯ＋０．５Ｈ
２Ｏとして）：計算値：Ｃ，７２．０１；Ｈ，７．６９
；Ｎ，３．８２実測値：Ｃ，７１．９８；Ｈ，７．８３
；Ｎ，３．８５
【０２５３】実施例３９ シス−２−エチル−９−（４−（４−フルオロフェニル
）ブチルオキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−６−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸塩の製造
；−工程１：１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチア
ン）−２−フェニルエチル］−８−（４−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ｎ−ブトキシ）−５−メトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレンの代わりに１
−シアノ−８−（４−（４−フルオロフェニル）−１−
ｎ−ブトキシ）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフ
タレン（４．３ｇ、１２．２ミリモル）を、２−（４−
フルオロフェニル）メチル−１，３−ジチアンの代わり
に２−フェニルメチル−１，３−ジチアン（実施例１工
程１の生成物；２．７ｇ、１２．８ミリモル）を用いる
他は実施例１７工程２に記載の手順に従って、標記化合
物を７３％の収率（５ｇ）で調製する。
【０２５４】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：５６２（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８〜１
．９５（５Ｈ，ｍ），２．０〜２．１２（１Ｈ，ｍ），
２．４〜２．７５（１０Ｈ，ｍ），２．８３〜２．９３
（１Ｈ，ｍ），３．０８〜３．２（２Ｈ，ｍ），３．７
８（３Ｈ，ｓ），３．９〜４．０（１Ｈ，ｍ），４．０
５〜４．１３（１Ｈ，ｍ），４．６８〜４．７５（１Ｈ
，ｍ），６．６５〜６．７５（２Ｈ，ｍ），７．２〜７
．３５（７Ｈ，ｍ），７．３８〜７．４５（２Ｈ，ｍ）
【０２５５】工程２：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジオキソラン）−２−フェニルエチル］−８−（４−
（４−フルオロフェニル）−１−ｎ−ブトキシ）−５−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１
−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フェ
ニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレンの代わりに上記工程１で得た１−シア
ノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フェニルエ
チル］−８−（４−（４−フルオロフェニル）−１−ｎ
−ブトキシ）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（５．０ｇ、８．９ミリモル）を用い
る他は実施例１工程４に記載の手順に従って、標記化合
物を透明な無色油状物として４４％の収率（２．０ｇ）
で調製する。
【０２５６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：５１６（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５〜
０．９３（１Ｈ，ｍ），１．２３〜１．３２（１Ｈ，ｍ
），１．８〜１．９（３Ｈ，ｍ），１．９２〜２．０（
１Ｈ，ｍ），２．１３〜２．２５（１Ｈ，ｍ），２．４
３〜２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６５〜２．７５（２Ｈ
，ｍ），２．９５〜３．１５（３Ｈ，ｍ），３．６３〜
３．７３（１Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．８
５〜４．２（５Ｈ，ｍ），４．２７〜４．３２（１Ｈ，
ｍ）６．５〜６．７（２Ｈ，ｍ），７．１５〜７．３３
（９Ｈ，ｍ）
【０２５７】工程３：１−アミノメチル−２−［１−（
１，３−ジオキソラン）−２−フェニルエチル］−８−
（４−（４−フルオロフェニル）−１−ｎ−ブトキシ）
−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン１−シアノ−６−メトキシ−２−［１−（１，３−
ジオキソラン）−２−フェニルエチル］−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレンの代わりに上記工程２で得
た１−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−
２−フェニルエチル］−８−（４−（４−フルオロフェ
ニル）−１−ｎ−ブトキシ）−５−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン（１．１ｇ、２．１ミ
リモル）を用いる他は実施例１工程５に記載の手順に従
って、標記化合物を調製する。
【０２５８】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：５２０（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７５〜
１．９（４Ｈ，ｍ），１．９２〜２．０５（１Ｈ，ｍ）
，２．６３〜２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８１〜２．９
５（３Ｈ，ｍ），３．１５〜３．７（１０Ｈ，ｍ）３．
７５（１Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９５〜
４．０２（１Ｈ，ｍ），６．６〜６．６５（２Ｈ，ｍ）
，７．１〜７．２８（８Ｈ，ｍ），７．３〜７．４（１
Ｈ，ｍ）
【０２５９】工程４：９−（４−（４−フルオ
ロフェニル）−１−ｎ−ブトキシ）−２，３，３ａ，４
，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３−フェニ
ルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩 １−アミノメチル−６−メトキシ−２−［１−（１，３
−ジオキソラン）−２−フェニルエチル］−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレンの代わりに上記工程３で
得た１−アミノメチル−２−［１−（１，３−ジオキソ
ラン）−２−フェニルエチル］−８−（４−（４−フル
オロフェニル）−１−ｎ−ブトキシ）−５−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１．２５ｇ
、２．３ミリモル）を用いる他は実施例１工程６に記載
の手順に従って、標記化合物を８５％の収率（０．９ｇ
）で調製する。
【０２６０】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４６０（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５〜
１．６８（４Ｈ，ｍ），１．７〜１．９８（５Ｈ，ｍ）
，２．０〜２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２５〜２．４（
１Ｈ，ｍ），２．６２〜３．１２（４Ｈ，ｍ），３．３
５〜３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５５〜３．６５（２Ｈ
，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），〜３．８２〜３．９５
（２Ｈ，ｍ），６．５３〜６．６２（２Ｈ，ｍ），７．
１３〜７．３３（９Ｈ，ｍ）
【０２６１】工程５：シス
−２−エチル−９−（４−（４−フルオロフェニル）ブ
チルオキシ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
ドロ−６−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベン
ズ［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸塩 実施例１の生成物の代わりに上記工程４で得た９−（４
−（４−フルオロフェニル）−１−ｎ−ブトキシ）−２
，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキ
シ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
ドール塩酸塩を用いる他は実施例３に記載の手順に従っ
て、標記化合物を白色針状晶様結晶として調製する（融
点：１４５〜１４６℃）。
【０２６２】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４８８（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（
３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．７２〜１．８５（５Ｈ，
ｍ），２．０〜２．４（３Ｈ，ｍ），２．６２〜２．８
３（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），３．０８〜３
．７３（８Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
９Ｈｚ），７．１〜７．４（９Ｈ，ｍ） 元素分析値（Ｃ３３Ｈ４２ＦＮＯ５Ｓとして）：計算値
：Ｃ，６７．９０；Ｈ，７．２５；Ｎ，２．４０実測値
：Ｃ，６８．３４；Ｈ，７．３９；Ｎ，２．３５
【０２
６３】実施例４０ トランス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，
３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−
６，７，８−トリメトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイ
ンドール塩酸塩の製造：− 工程１；１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）
−２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５，６，７
−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン１−シアノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフ
タレンの代わりに１−シアノ−５，６，７−トリメトキ
シ−３，４−ジヒドロナフタレン［バーシャらのＪ．Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０：４１６０〜
２（１９８５）に記載の方法に従って調製；９ｇ、３６
．７３ミリモル］を用いる他は実施例１工程３に記載の
手順に従って、標記化合物を２９％の収率（６．５ｇ）
で調製する（融点：６５〜６７℃）。
【０２６４】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４７４（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６８〜
１．８２（２Ｈ，ｍ），２．１８〜２．３０（１Ｈ，ｍ
），２．５５〜２．８８（４Ｈ，ｍ），３．１３〜３．
２６（１Ｈ，ｍ），３．８５（６Ｈ，ｓ），３．８８（
３Ｈ，ｓ），３．８９〜４．０（５Ｈ，ｍ），４．３２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６
．９２〜７．０８（３Ｈ，ｍ），７．２８〜７．４（１
Ｈ，ｍ）
【０２６５】工程２：１−シアノ−２−（３−フルオロ
フェニル）メチルカルボニル−５，６，７−トリメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン１−シア
ノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フェニルエ
チル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレンの代わりに１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジチアン）−２−（３−フルオロフェニル）エチル］
−５，６，７−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン（本実施例の上記工程１の生成物；６
．５ｇ、１３．７ミリモル）を用いる他は実施例６工程
１に記載の手順に従って、標記化合物を４５％の収率で
調製する（融点：１２０〜１２２℃）。
【０２６６】工程３；トランス−３−（３−フルオロフ
ェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ
］イソインドール１−シアノ−６−メトキシ−２−フェ
ニルメチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレンの代わりに１−シアノ−２−（３−フルオロ
フェニル）メチルカルボニル−５，６，７−トリメトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（本実施
例の上記工程２の生成物；０．９４ｇ、２．４６ミリモ
ル）を用いる他は実施例６工程２に記載の手順に従って
、標記化合物を４９％の収率（０．４５ｇ）で調製する
。
【０２６７】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３７２（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３〜
１．６（２Ｈ，ｍ），１．８２〜１．９５（１Ｈ，ｍ）
，２．６〜３．０（７Ｈ，ｍ），３．１３〜３．２８（
１Ｈ，ｍ），３．５２〜３．６２（１Ｈ，ｍ），３．８
（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ
，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．８２〜７．１（３
Ｈ，ｍ），７．２〜７．３（１Ｈ，ｍ）
【０２６８】工程４；トランス−３−（３−フルオロフ
ェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−６，７，８−トリメトキシ−１Ｈ
−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩 実施例６の生成物の代わりに本実施例の上記工程４の生
成物（０．８ｇ、２．１６ミリモル）を用いる他は実施
例７に記載の手順に従って、標記化合物を６０％の収率
（０．５３ｇ）で調製する（融点：２４１〜２４２℃）
。ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値（Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＦＮＯ３＋０．５Ｈ２Ｏ
として）： 計算値：Ｃ６４．１０、Ｈ７．０２、Ｎ３．２５実測値
：Ｃ６４．４９、Ｈ６．８３、Ｎ３．２１
【０２６９】
実施例４１ ３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６，７，９
−トリメトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩
酸塩の製造：− 工程１；１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）
−２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５，６，８
−トリメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン１−シアノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフ
タレンの代わりに１−シアノ−５，６，８−トリメトキ
シ−３，４−ジヒドロナフタレン［バーシャらのＪ．Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０：４１６０〜
２（１９８５）に記載の方法に従って調製；８．３ｇ、
３３．９ミリモル］を用いる他は実施例１工程３に記載
の手順に従って、標記化合物を２７％の収率（４．４ｇ
）で調製する。
【０２７０】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４７４（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７〜〜
２．１（３Ｈ，ｍ），２．３８〜２．８（７Ｈ，ｍ），
２．８８〜３．２８（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ
）３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．
５７〜４．６３（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｓ），
６．９〜７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１３〜７．３（３
Ｈ，ｍ）
【０２７１】工程２：１−シアノ−２−（３−
フルオロフェニル）メチルカルボニル−５，６，８−ト
リメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フ
ェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレンの代わりに１−シアノ−２−［１−
（１，３−ジチアン）−２−（３−フルオロフェニル）
エチル］−５，６，８−トリメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（本実施例の上記工程１の生
成物；４．４ｇ、９．３ミリモル）を用いる他は実施例
６工程１に記載の手順に従って、標記化合物を６１％の
収率（２．３ｇ）で調製する（融点：５８〜６２℃）。
【０２７２】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４０１（
Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９
５〜２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３３〜３．４８（１Ｈ
，ｍ），２．３３〜２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６〜２
．８（２Ｈ，ｍ），３．０８〜３．２（１Ｈ，ｍ），３
．７５（３Ｈ，ｓ），３．８８（６Ｈ，ｓ），３．９３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ
，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ），６．４（１Ｈ，ｓ）
，６．９３〜７．２（３Ｈ，ｍ），７．２８〜７．３８
（１Ｈ，ｍ）
【０２７３】工程３；３−（３−フルオロフェニル）メ
チル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６
，７，９−トリメトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
ドール塩酸塩 １−シアノ−６−メトキシ−２−フェニルメチルカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わ
りに１−シアノ−２−（３−フルオロフェニル）メチル
カルボニル−５，６，８−トリメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン（本実施例の上記工程２の
生成物；２．３ｇ、６ミリモル）を用いる他は実施例６
工程２に記載の手順に従って、標記化合物を遊離アミン
として５５％の収率（１．２５ｇ）で調製し、ついで塩
酸塩に変換する（融点：１３５〜１３８℃）。ＭＳ　Ｄ
Ｃｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋ 元素分析値（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦＮＯ３＋Ｈ２Ｏとして
）：計算値：Ｃ６２．１９、Ｈ６．５９、Ｎ３．３０実
測値：Ｃ６２．２９、Ｈ６．９３、Ｎ３．２１
【０２７
４】工程４；３−（３−フルオロフェニル）メチル−２
，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル
−６，７，９−トリメトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソ
インドール塩酸塩 実施例６の生成物の代わりに本実施例の上記工程３の生
成物（０．５２ｇ、１．３６ミリモル）を用いる他は実
施例７に記載の手順に従って、標記化合物を５８％の収
率（０．３ｇ）で調製する（融点：１９５〜２００℃）
。ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３８６（Ｍ＋Ｈ）＋
元素分析値（Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＦＮＯ３＋１．５Ｈ２Ｏ
として）： 計算値：Ｃ６１．５３、Ｈ７．１８、Ｎ３．１２実測値
：Ｃ６１．９１、Ｈ６．６６、Ｎ３．０６
【０２７５】
実施例４２ ６，７−ジメトキシ−９−フルオロ−３−（３−フルオ
ロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
ドール塩酸塩の製造：−
【０２７６】工程１：１−シアノ−５，６−ジメトキシ
−３，４−ジヒドロナフタレン ６−メトキシ−α−テトラロンの代わりに５，６−ジメ
トキシ−８−フルオロ−α−テトラロン（デベルナルデ
ィスらの米国特許第号４，６３４，７０５号明細書（１
９８７年１月６日発行）、実施例６２〜６７に記載の方
法に従って調製）を用いる他は実施例１工程２に記載の
手順に従って、標記化合物を調製する。
【０２７７】工程２：１−シアノ−５，６−ジメトキシ
−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−（３−フルオ
ロフェニル）エチル］−８−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン １−シアノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレ
ンの代わりに１−シアノ−８−フルオロ−５，６−ジメ
トキシ−３，４−ジヒドロナフタレン（実施例１工程１
の生成物；１３．４ｇ、５７．５ミリモル）を、２−フ
ェニルメチル−１，３−ジチアンの代わりに２−（３−
フルオロフェニル）メチル−１，３−ジチアン（実施例
１５工程１の生成物；１５．７３ｇ、６９ミリモル）を
用いる他は実施例１工程３に記載の手順に従って、標記
化合物を１８％の収率で調製する。
【０２７８】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４６２（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１．７２〜
２．１２（３Ｈ，ｍ），２．４〜３．０４（７Ｈ，ｍ）
，３．０７，３．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
３．１７〜３．２（１Ｈ，ｍ），３．８（３Ｈ，ｓ），
３．８５（３Ｈ，ｓ），４．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，１．５Ｈｚ），６．６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ
），６．９〜７．３（４Ｈ，ｍ）
【０２７９】工程３：
１−シアノ−５，６−ジメトキシ−８−フルオロ−２−
（３−フルオロフェニル）メチルカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン１−シアノ−２−［１
−（１，３−ジチアン）−２−フェニルエチル］−６−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの
代わりに１−シアノ−５，６−ジメトキシ−２−［１−
（１，３−ジチアン）−２−（３−フルオロフェニル）
エチル］−８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（本実施例の上記工程２の生成物；５．５
ｇ、１１．８ミリモル）を用いる他は実施例６工程１に
記載の手順に従って、標記化合物を３６％の収率（１．
３６ｇ）で得る。ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３８
９（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０２８０】工程４：６，７−ジメトキシ−９−フルオ
ロ−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドール １−シアノ−６−メトキシ−２−フェニルメチルカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わ
りに１−シアノ−５，６−ジメトキシ−８−フルオロ−
２−（３−フルオロフェニル）メチルカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン（本実施例の上記
工程３の生成物；１．３６ｇ、３．６７ミリモル）を用
いる他は実施例６工程２に記載の手順に従って、標記化
合物を３０％の収率（０．４２ｇ）で得る。ＭＳ　ＤＣ
ｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】工程５：６，７−ジメトキシ−９−フルオ
ロ−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，３
ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−
ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩 実施例６の生成物の代わりに本実施例の上記工程４の生
成物（０．３９ｇ、１．０９ミリモル）を用いる他は実
施例７に記載の手順に従って、標記化合物を調製する。 ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋元
素分析値（Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦ２ＮＯ２として）計算値
：Ｃ６４．４６、Ｈ６．３９、Ｎ３．４２実測値：Ｃ６
４．０１、Ｈ６．５１、Ｎ３．３６
【０２８２】実施例
４３ シス−７−ブロモ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イ
ソインドールメタンスルホン酸塩の製造：−工程１：６
−ブロモ−１−シアノ−２−［１−（１，３−ジチアン
）−２−フェニルエチル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン
【０２８３】無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）
中の２−フェニルメチル−１，３−ジチアン（実施例１
工程１の生成物；１０．２ｇ、４２．３ミリモル）の溶
液に、窒素雰囲気下、０℃にてヘキサン中のｎ−ブチル
リチウム（４２．３ミリモル）の１．５Ｍ溶液（１７ｍ
ｌ）を加える。この反応混合物を０℃にて約１時間１５
分間撹拌し、ついで−７８℃に冷却する。ついで、２−
ベンジル−２−リチオ−１，３−ジチアンの溶液を、Ｔ
ＨＦ（１００ｍｌ）中の６−ブロモ−１−シアノ−３，
４−ジヒドロナフタレン（バーシャらのＪ．Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５０：４１６０〜２（１９
８５）に記載の方法に従って調製；９ｇ、３８．４ミリ
モル）の溶液に−７８℃にて１５分間かけて滴下する。 この反応混合物を周囲温度に温め、窒素雰囲気下、周囲
温度にて２．５時間撹拌し、ついで−７８℃に冷却し、
飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて反応
停止させる。
【０２８４】各層を分離し、水性層を２部の酢酸エチル
で抽出する。有機層をコンバインし、塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。 得られる油状物をジエチルエーテル／ヘキサンでトリチ
ュレートし、得られる固体をシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにかけヘキサン／酢酸エチル（８：１）で溶離
して、標記化合物（１５．４６ｇ、９０％収率）を得る
。ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４４４、４４６（Ｍ
＋Ｈ）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２〜
１．９９（２Ｈ、ｍ）、２．０５〜２．１９（１Ｈ、ｍ
）、２．４９〜３．１８（９Ｈ、ｍ）、３．７１（１Ｈ
、ｄ）、４．３８〜４．４８（１Ｈ、ｍ）、７．０７〜
７．４５（８Ｈ、ｍ）
【０２８５】工程２：１−アミノ
メチル−６−ブロモ−２−［１−（１，３−ジチアン）
−２−フェニルエチル］−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン上記工程１で得た６−ブロモ−１−シアノ
−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フェニルエチ
ル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（１ｇ
、２．２５ミリモル）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶
解する。この溶液に周囲温度にてＴＨＦ中のボランの１
．０Ｍ溶液（２．３ｍｌ、２．３ミリモル、１当量）を
加え、この反応混合物を還流温度にて５時間加熱する。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール中に溶解す
る。無水塩化水素で飽和したメタノールを加え、反応混
合物を周囲温度にて一夜加熱する。溶媒を減圧除去し、
残渣を１５％水酸化カリウムと塩化メチレン（１：４）
に分配する。
【０２８６】各層を分離し、水性層を２部の酢酸エチル
で抽出する。塩化メチレン層をコンバインし、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、シリカゲル上の吸着さ
せる。このシリカゲルをシリカゲルカラム上に負荷し、
酢酸エチル／ギ酸／水（２５：１：１、ｖ／ｖ／ｖ）で
溶離して、所望の生成物（６５０ｍｇ、６４％収率）を
ギ酸塩として得る。
【０２８７】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４４８，
４５０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１
．８４〜２．３２（５Ｈ，ｍ），２．６８〜３．０２（
６Ｈ，ｍ），３．２９〜３．５１（３Ｈ，ｍ），３．４
７（１Ｈ，ｄ），３．９４（１Ｈ，ｄ），６．９６（１
Ｈ，ｄ），７．１５〜７．３３（７Ｈ，ｍ）
【０２８８
】工程３：１−（Ｎ−アセチル）アミノメチル−６−ブ
ロモ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フェニル
エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン上
記工程２で得た１−アミノメチル−６−ブロモ−２−［
１−（１，３−ジチアン）−２−フェニルエチル］−１
，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（６．１５ｇ、
１３．７ミリモル）をピリジン（２０ｍｌ）中に溶解し
、この溶液に窒素雰囲気下で無水酢酸（１．９ｍｌ、２
０．６ミリモル）を加える。この反応混合物を５０℃で
約１時間加熱する。反応混合物を周囲温度に冷却し、周
囲温度で０．５時間撹拌し、ついで氷と濃塩酸とのスラ
リーに注ぐ。えらえる水性混合物を３部の塩化メチレン
で抽出し、有機層をコンバインし、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標記化合物（５．
７３ｇ、８５％収率）を得る。ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　
Ｍ／Ｚ：４９０、４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】工程４：１−（Ｎ−アセチル）アミノメチ
ル−６−ブロモ−２−フェニルメチルカルボニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ；１６．６ｇ、９３
．５ミリモル）をアセトン／水（９７：３）（５００ｍ
ｌ）中に溶解し、得られる混合物を０℃に冷却する。上
記工程３で得た１−（Ｎ−アセチル）アミノメチル−６
−ブロモ−２−［１−（１，３−ジチアン）−２−フェ
ニルエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン（５．７３ｇ、１１．６８ミリモル）をアセトン／水
（９７：３）（１００ｍｌ）中に溶解し、得られる溶液
を上記ＮＢＳ溶液に１０分間かけて加える。この反応混
合物を０℃で１０分間撹拌し、ついで氷と亜硫酸ナトリ
ウムとのスラリーに注ぐ。
【０２９０】得られる各層を分離する。有機層を減圧濃
縮し、残渣を水中に溶解する。固相を水中に溶解し、有
機相からの残渣の水溶液とコンバインする。コンバイン
した水溶液を３部の塩化メチレンで抽出する。有機抽出
物をコンバインし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過し、減圧濃縮して標記化合物を得、これを精製するこ
となく次の反応に用いる。ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／
Ｚ：４００、４０２（Ｍ＋Ｈ）＋、４１７、４１９（Ｍ
＋ＮＨ４）＋
【０２９１】工程５：シス−７−ブロモ−２，３，３ａ
，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−フェニルメチル−
１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸塩
上記工程４で得た１−（Ｎ−アセチル）アミノメチル−
６−ブロモ−２−フェニルメチルカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレンをＴＨＦ（１００ｍｌ
）中に溶解し、得られる溶液に６Ｎ塩酸水溶液（２００
ｍｌ）を加える。この反応混合物を還流温度で一夜加熱
し、次の減圧濃縮して３０ｍｌする。この水性濃縮物を
メタノール（３００ｍｌ）中に溶解し、メタノール（５
０ｍｌ）中の水素化シアノホウ素ナトリウム（２．１４
ｇ、３４ミリモル）を１０分間かけて滴下する。
【０２９２】この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し
、ついで減圧濃縮する。残渣を水中に溶解し、得られる
溶液に濃水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基姓にする
。この水溶液を３部の塩化メチレンで抽出し、有機層を
コンバインして無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し
、減圧濃縮する。この濃縮溶液をシリカゲル上に吸着さ
せる。この乾燥したシリカゲルをシリカゲルカラムに負
荷し、酢酸エチル／ギ酸／水（１８：１：１）で溶離し
て、所望の精製物のギ酸塩（１．７ｇ、４０％収率）を
得る。このギ酸塩を遊離のアミンを経てメタンスルホン
酸に変換して標記化合物を得る（融点：１３４．５〜１
３５℃）。
【０２９３】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４４２，
４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１
．４２〜１．６０（１Ｈ，ｍ），２．０２〜２．１３（
１Ｈ，ｍ），２．５６〜２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６
８（３Ｈ，ｍ），２．７１〜２．８８（１Ｈ，ｍ），２
．８８〜３．１０（４Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ
），３．６０〜３．８０（２Ｈ，ｍ），４．１０〜４．
２０（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．２７〜
７．４４（７Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ
Ｏ３Ｓとして）：計算値：Ｃ，５４．８０；Ｈ，５．５
２；Ｎ，３．２０実測値：Ｃ，５４．５４；Ｈ，５．４
９；Ｎ，３．１４
【０２９４】実施例４４ シス−７−ブロモ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキ
サヒドロ−２−メチル−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベ
ンズ［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸塩の製造：
−　　トルエン（３０ｍｌ）中の実施例４３で得た７−
ブロモ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドー
ルの溶液にギ酸エチル（８ｍｌ）を加える。この反応混
合物を窒素雰囲気下、還流温度で３時間加熱する。溶媒
および過剰のギ酸エチルを減圧蒸発し、残渣を窒素雰囲
気下で乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に溶解する。ボラン（
ＴＨＦ中の１．００Ｍ溶液、５ｍｌ）を加え、反応混合
物を還流温度で１．５時間加熱する。この反応混合物に
無水塩化水素で飽和したメタノールを加え、還流を５時
間続ける。ついで、反応混合物を周囲温度に冷却し、周
囲温度で約６４時間撹拌する。
【０２９５】溶媒を減圧除去し、１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を加えて残渣を塩基姓にし、得られる水性混合物
を３部の塩化メチレンで抽出する。有機抽出物をコンバ
インし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
濃縮する。得られる残渣をシリカゲル上で酢酸エチル／
水／ギ酸（１８：１：１、ｖ／ｖ／ｖ）で溶離すること
により精製して、標記化合物（６３０ｍｇ、７６％収率
）を得る。
【０２９６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３５６，
３５８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１
．８１〜２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．５７（
１Ｈ，ｍ），２．６１〜２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８
０（３Ｈ，ｓ），２．８３，２．８５（２ｓ，Ｎ−ＣＨ
３），２．８８〜２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１９〜３
．３９（３Ｈ，ｍ），３．５１〜３．７２（３Ｈ，ｍ）
，３．９２〜４．０４（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，
ｄ），７．２３〜７．４１（７Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ
２１Ｈ２６ＢｒＮＯ３Ｓとして）：計算値：Ｃ，５５．
７５；Ｈ，５．７９；Ｎ，３．１０実測値：Ｃ，５５．
５１；Ｈ，５．８６；Ｎ，３．０４
【０２９７】実施例
４５ シス−３−（２−クロロ−５−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル
アミノフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソ
インドール塩酸塩の製造；− 工程１：２−（３−ニトロフェニル）−１−ニトロ−２
−エテン 氷酢酸（２３０ｍｌ）中の３−ニトロベンズアルデヒド
（３０．２２ｇ、２００ミリモル）、酢酸アンモニウム
（１４ｇ）およびニトロメタン（２５ｍｌ）の混合物を
還流温度で３時間加熱し、ついで氷上に注ぐ。得られる
水性混合物に４５％水酸化カリウム水溶液を加えて塩基
姓にする。沈殿を濾過し、酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化して標記化合物（１４ｇ、４３％収率）を得る。
【０２９８】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：１６５（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．７（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ），８
．０６（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ）
【０２９９】工程２：２−
（３−ニトロフェニル）−１−ニトロエタン ジオキサン（２００ｍｌ）中の上記工程１で得た２−（
３−ニトロフェニル）−１−ニトロ−２−エテン（１４
ｇ、７２ミリモル）の溶液を、ジオキサン（１４０ｍｌ
）とエタノール（６０ｍｌ）との混合物中の水素化ホウ
素ナトリウム（６ｇ、１５７ミリモル）の撹拌懸濁液に
滴下する。 この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌する。過剰の水
素化ホウ素ナトリウムを酸で破壊する。反応混合物を減
圧濃縮し、残渣を塩化メチレンと水（４：１）に分配す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
濃縮する。残渣をシリカゲル上でヘキサン中の２０％塩
化メチレンで溶離することによって精製して、標記化合
物（６．５ｇ、４５．８％収率）を得る。
【０３００】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２１４（
Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．７（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５〜７．５８（２Ｈ，ｍ），８
．１１〜８．１８（２Ｈ，ｍ）
【０３０１】工程３：１
−（１−カルボメトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）−２−（３−ニトロフェニル）−１
−ニトロエタン アセトニトリル（１ｍｌ）中の実施例４６工程１の１−
カルボメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン（２ｇ、
１０．６ミリモル）および上記工程２で得た２−（３−
ニトロフェニル）−１−ニトロエタン（２．０８ｇ、１
０．６ミリモル）の混合物に、１，８−ジアザビシクロ
［５．４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ）（０．２
ｍｌ）を加える。この反応混合物を周囲温度で０．５時
間撹拌し、ついで酢酸エチルで希釈する。反応混合物を
２Ｎ塩酸水溶液で洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、標記化
合物（３．９６ｇ、９７％収率）をジアステレオマーの
混合物として得、これを精製することなくつぎの工程に
用いる。
【０３０２】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４０２（
Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５
２〜１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１〜２．３５（１Ｈ，
ｍ），２．４２〜２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７８〜３
．１５（２Ｈ，ｍ），３．２〜３．３３（１Ｈ，ｍ），
３．３８〜３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７８〜３．８１
（３Ｈ，ｓ），３．９１〜４．１８（１Ｈ，ｍ），４．
６８〜４．８８（１Ｈ，ｍ），７．１２〜７．４２（４
Ｈ，ｍ），７．４８〜７．５８（２Ｈ，ｍ），８．０１
〜８．１８（２Ｈ，ｍ）
【０３０３】工程４：３−（３
−アセトアミノフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，
５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキソベンズ［ｅ］イ
ソインドール 氷酢酸（４００ｍｌ）中の上記工程３で得た１−（１−
カルボメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフチル）−２−（３−ニトロフェニル）−１−ニトロ
エタン（３．９６ｇ、１０．６ミリモル）および亜鉛（
１２ｇ）の混合物を還流温度で一夜加熱する。この反応
混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルと水（４：１）
に分配する。この酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル
上のクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル中の９０％ヘ
キサンで溶離して、標記化合物（２．３６ｇ、７０％収
率）を異性体の混合物として得る。ＭＳ　　ＤＣｌ−Ｎ
Ｈ３　　Ｍ／Ｚ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋、３５２（Ｍ＋Ｎ
Ｈ４）＋
【０３０４】工程５：３−（５−アセトアミノ
−２−クロロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５
，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキソベンズ［ｅ］イソ
インドールクロロホルム（２０ｍｌ）中の上記工程４で
得た３−（３−アセトアミノフェニル）メチル−２，３
，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキソベ
ンズ［ｅ］イソインドール（２．０ｇ、６ミリモル）の
懸濁液（−４５℃に冷却）に次亜塩素酸ｔ−ブチル（７
５ｍｌ）を加える。この反応混合物を−４５℃で２時間
、ついで０℃で１時間撹拌する。反応混合物を水中に注
ぎ、得られる水性混合物を塩化メチレンで抽出する。有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して、標記化合物（１．９ｇ、８６％収率）をジアス
テレオマーの混合物として得る。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ
３　　Ｍ／Ｚ：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋、３８６（Ｍ＋ＮＨ
４）＋
【０３０５】工程６：３−（５−（Ｎ−エチル）アミノ
−２−クロロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５
，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキソベンズ［ｅ］イソ
インドール上記工程５で得た３−（５−アセトアミノ−
２−クロロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキソベンズ［ｅ］イソイ
ンドール（２．４ｇ、６．５ミリモル）を無水ＴＨＦ（
１５０ｍｌ）中に溶解する。得られる溶液に、ＴＨＦ（
３５ミリモル）中のボランの１Ｍ溶液（３５ｍｌ）を加
える。この反応混合物を還流温度で４時間加熱する。溶
媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレンと希塩酸水溶液に
分配する。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにかけ酢酸エチル／ギ酸／水（１８：
１：１）で溶離して精製し、標記化合物（０．８ｇ、３
６％収率）を得る。
【０３０６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３４８（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２〜
１．４５（３Ｈ，ｍ），１．５〜１．８（１Ｈ，ｍ），
１．８８〜１．９８（１Ｈ，ｍ），２．１〜２．４（１
Ｈ，ｍ），２．５〜２．９（３Ｈ，ｍ），３．０２〜３
．２５（２．５Ｈ，ｍ），３．４５〜３．５１（１．５
Ｈ，ｍ），３．６３〜３．７２（０．５Ｈ，ｍ），３．
７８〜３．８８（０．５Ｈ，ｍ），６．４４〜６．５１
（１Ｈ，ｍ），６．５２〜６．６（１Ｈ，ｄｄ），６．
９５〜７．１８（５Ｈ，ｍ）
【０３０７】工程７：シス
−３−（３−クロロ−４−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミ
ノフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
ドール塩酸塩 上記工程６で得た３−（５−（Ｎ−エチル）アミノ−２
−クロロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキソベンズ［ｅ］イソイン
ドール（０．８ｇ、２．３５ミリモル）に、メタノール
（２５ｍｌ）、ホルマリン（３７％ホルムアルデヒド水
溶液；６ｍｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（
０．５ｇ）を加える。 この反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し、ついで
減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンと水酸化ナトリウム
希水溶液に分配する。有機層を分離し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲル上のクロマトグラフィー（ジエチルエーテル：水酸
化アンモニウムで飽和したヘキサン＝２：１）にかけて
精製し、所望の生成物の遊離アミンを主要な異性体とし
て得る。このアミンを塩酸塩に変換し、アセトン／ジエ
チルエーテルから再結晶させて、標記化合物（０．２２
ｇ、２５．５％収率）を得る（融点：１４５〜１４８℃
）。
【０３０８】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３６９（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２（
３Ｈ，ｔ），１．６５〜１．７２（１Ｈ，ｍ），２．０
５〜２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２〜２．３（１Ｈ，ｍ
），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．５９〜２．７２（１Ｈ
，ｍ），２．８（３Ｈ，ｓ），２．７８〜３．１（５Ｈ
，ｍ），３．１５〜３．２８（１Ｈ，ｍ），３．３〜３
．４８（３Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），６．７
（１Ｈ，ｂｓ），７．０〜７．１５（４Ｈ，ｍ），７．
１８（１Ｈ，ｄ） 実施例４６ ３−（３−クロロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４
，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドールの製造：−
【０３０９】工程１：１−カルボメトキシ−３，４−ジ
ヒドロナフタレン １−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレン（実施例９工
程１の生成物；１ｇ、６．４５ミリモル）を、メタノー
ル中の濃硫酸の７７％溶液（１０ｍｌ）に加える。この
反応混合物を９５℃で２時間加熱し、ついで氷上に注ぐ
。この水性混合物を濾過し、濾液を３部の酢酸エチルで
抽出する。有機層をコンバインし、塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残
渣をシリカゲル上で２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離
して精製し、標記化合物（０．５４ｇ、４５％収率）を
無色油状物として得る。
【０３１０】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：１８９（
Ｍ＋Ｈ）＋，２０６（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ２．３７〜２．４５（２Ｈ，ｍ），２．
７３〜２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８
５（３Ｈ，ｓ），７．１３〜７．２５（４Ｈ，ｍ），７
．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
【０３１１】工程
２：２−（３−クロロフェニル）−１−ニトロエテン 氷酢酸（２３０ｍｌ）中の３−クロロベンズアルデヒド
（２８．１１ｇ、２００ミリモル）、酢酸アンモニウム
（１５．４ｇ）およびニトロメタン（３２．５ｍｌ）の
混合物を還流温度で３時間加熱し、ついで氷上に注ぐ。 得られる水性混合物に４５％水酸化カリウム水溶液を加
えて塩基性にする。沈殿を濾過し、酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶して標記化合物（５ｇ）を得る。濾液を濃
縮して生成物をさらに１３．５ｇ得る。
【０３１２】工程３：２−（３−クロロフェニル）−１
−ニトロエタン ジオキサン（２００ｍｌ）中の上記工程２で得た２−（
３−クロロフェニル）−１−ニトロエテン（１３．５ｇ
、７２ミリモル）の溶液を、ジオキサン（１４０ｍｌ）
とエタノール（６０ｍｌ）との混合物中の水素化ホウ素
ナトリウム（６ｇ、１５７ミリモル）の撹拌懸濁液に滴
下する。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、つ
いで過剰の水素化ホウ素を酸で反応停止させる。反応混
合物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンと水（４：１）
に分配する。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲル上で２０％塩化メチレン／
ヘキサンで溶離して精製し、標記化合物（６．３ｇ、４
８％収率）を得る。ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２
０３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
：３．３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．６（２Ｈ
、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０５〜７．３（４Ｈ、ｍ
）
【０３１３】工程４：１−（１−カルボメトキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−（
３−クロロフェニル）−１−ニトロエタン 上記工程１で得た１−カルボメトキシ−３，４−ジヒド
ロナフタレン（０．４７ｇ、２．５ミリモル）と上記工
程３で得た２−（３−クロロフェニル）−１−ニトロエ
タン（０．４５ｇ、２．５ミリモル）の混合物に、アセ
トニトル（５ｍｌ）中の１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデス−７−エン（ＤＢＵ；１８０μｌ、１
．２５ミリモル）を加える。この反応混合物を周囲温度
で４５分間撹拌し、ついで塩化メチレンで希釈する。得
られる混合物を２Ｎ塩酸水溶液に注ぎ、各層を分離する
。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減
圧濃縮して油状物（１．１ｇ）を得る。この油状物をシ
リカゲル上のクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／
ヘキサンで溶離）にかけて、異性体生成物を得る。標記
化合物を４５％の収率（０．１７ｇ）で得る。
【０３１４】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３９１（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８〜
１．５２（１Ｈ，ｍ），２．１〜２．２（１Ｈ，ｍ），
２．７１〜３．２２（６Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ
），４．６５〜４．７５（１Ｈ，ｍ），６．９７〜７．
２８（８Ｈ，ｍ）
【０３１５】工程５：３−（３−クロロフェニル）メチ
ル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−オキソベンズ［ｅ］イソインドール 酢酸（３５０ｍｌ）中の上記工程４で得た１−（１−カ
ルボメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）−２−（３−クロロフェニル）−１−ニトロエ
タン（３．１ｇ、８．３ミリモル）と亜鉛（６ｇ）の混
合物を還流温度で一夜加熱する。この反応混合物を減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチルと水（４：１）に分配する。 酢酸エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラ
フィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン、ついで１００％
酢酸エチルで溶離）にかけて、標記化合物（１．８ｇ、
６９％収率）を異性体の混合物として得る。
【０３１６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３１２（
Ｍ＋Ｈ）＋，３２９（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）δ１．６３〜１．８１（１Ｈ，ｍ），１．
７８〜２．０２（１Ｈ，ｍ），２．６３〜２．８５（３
Ｈ，ｍ），２．８７〜２．９８（１Ｈ，ｍ），３．５２
〜３．６（０．５Ｈ，ｍ），３．６〜３．７２（１Ｈ，
ｍ），４．０２〜４．１１（０．５Ｈ，ｍ），５．３９
（０．５Ｈ，ｂｓ），５．５８（０．５Ｈ，ｂｓ），７
．０３〜３０（７Ｈ，ｍ），７．４９（０．５Ｈ，ｄ）
，７．５８（０．５Ｈ，ｄ）
【０３１７】工程６：３−（３−クロロフェニル）メチ
ル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンズ［ｅ］イソインドール 上記工程５で得た３−（３−クロロフェニル）メチル−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オ
キソベンズ［ｅ］イソインドール（１．８ｇ、５．８ミ
リモル）を無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、この
溶液をＴＨＦ中のボランの１Ｍ溶液（２５ミリモル、２
５ｍｌ）に加える。この反応混合物を還流温度で４時間
加熱し、ついで減圧濃縮する。残渣を塩化水素で飽和し
た塩化メチレン中に溶解し、得られる溶液を還流温度で
４時間加熱する。溶媒を減圧除去し、残渣を塩化メチレ
ンと水酸化ナトリウムの希水溶液に分配する。有機層を
分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（
酢酸エチル／ギ酸／水＝１８：１：１で溶離）にかけて
、標記化合物（０．９ｇ、５３％収率）を得る。
【０３１８】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２９８（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９〜
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１１〜２．３２（１Ｈ，ｍ
），２．６〜３．１５（５Ｈ，ｍ），３．３２〜３．７
１（３Ｈ，ｍ），７．０１〜７．３（８Ｈ，ｍ）
【０３
１９】実施例４７ ３−（３−クロロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４
，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール塩酸塩 実施例４６の生成物である３−（３−クロロフェニル）
メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール（０．９ｇ、３ミリ
モル）に、メタノール（５．５ｍｌ）、ホルマリン（３
７％ホルムアルデヒド水溶液；５．５ｍｌ）および水素
化シアノホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を加える。この
反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、塩化水素で飽和
したメタノールを数滴加えて酸性にし、周囲温度でさら
に１時間撹拌する。 ６Ｎ塩酸水溶液で反応停止させる。
【０３２０】反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌し
、ついで減圧濃縮する。残渣を塩化メチレンと水酸化ナ
トリウムの希水溶液に分配する。有機層を分離し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。 残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジエチルエ
ーテル／水酸化アンモニウムで飽和したヘキサン＝１：
１で溶離）にかけて、所望の異性体生成物の遊離アミン
を得る。このアミンを塩酸塩に変換し、酢酸エチル／ジ
エチルエーテルから再結晶して、２つの異性体生成物を
得る。異性体１（０．３５ｇ）、融点：１８０〜１８１
℃。
【０３２１】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３１２（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６〜１
．７（１Ｈ，ｍ），１．８４〜１．９６（１Ｈ，ｍ），
２．１２〜２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ
），２．５１〜２．８６（４Ｈ，ｍ），２．８７〜２．
９７（２Ｈ，ｍ），３．１６〜３．２３（１Ｈ，ｍ），
３．２９〜３．３９（１Ｈ，ｍ），７．０１〜７．２９
（８Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎとして
）：計算値：Ｃ，６７．２３；Ｈ，６．７７；Ｎ，３．
９２実測値：Ｃ，６７．４２；Ｈ，６．６１；Ｎ，３．
８７
【０３２２】異性体２（０．２８ｇ），ｍ．ｐ．１
７０〜１７５℃；ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３１
２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１
８〜１．４１（２Ｈ，ｍ），２．１７〜２．４１（３Ｈ
，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４８〜２．５３（
３Ｈ，ｍ），２．９８〜３．０８（１Ｈ，ｄｄ），３．
３２〜３．４８（２Ｈ，ｍ），７．０〜７．３（８Ｈ，
ｍ）元素分析値（Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎとして）：計算
値：Ｃ，６７．２３；Ｈ，６．７７；Ｎ，３．９２実測
値：Ｃ，６７．２６；Ｈ，６．６０；Ｎ，３．８６
【０
３２３】実施例４８ トランス−７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）メ
チル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２
−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の
製造：−工程１：１−カルボメトキシ−６−クロロ−３
，４−ジヒドロナフタレン ６−クロロ−１−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレン
（文献参照；５ｇ、２６３ミリモル）をメタノール中の
７７％硫酸中に溶解し、得られる溶液を９５〜１００℃
で２．５時間加熱する。この反応混合物を周囲温度に冷
却し、４５ｍｌついで５ｍｌの水を加える。反応混合物
を周囲温度で２日間撹拌し、ついで減圧濃縮する。残渣
を酢酸エチルと水に分配する。有機層を減圧濃縮する。 残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２０％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離）にかけて、標記化合物（１．
５３ｇ、２６％収率）を得る。
【０３２４】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２４０（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３７〜
２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，９Ｈｚ），
７．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝７．５）
【０３２５】工程２：１−（１−カルボメトキシ−６−
クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル
）−２−（３−クロロフェニル）−１−ニトロエタン１
−カルボメトキシ−３，４−ジヒドロナフタレンの代わ
りに上記工程１で得た１−カルボメトキシ−６−クロロ
−３，４−ジヒドロナフタレン（１．５１ｇ、６．７８
ミリモル）を用いる他は実施例４６工程４に記載の手順
に従って、標記化合物をジアステレオマーの混合物とし
て８０％の収率（２．３ｇ）で調製する。ＭＳ　　ＤＣ
ｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２６】工程３：７−クロロ−３−（３−クロロフ
ェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−オキソベンズ［ｅ］イソインドール１−
（１−カルボメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）−１−
ニトロエタンの代わりに上記工程２で得た１−（１−カ
ルボメトキシ−６−クロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）−
１−ニトロエタン（０．８３ｇ、１．９６ミリモル）を
用いる他は実施例４６工程５に記載の手順に従って、標
記化合物（０．５９ｇ、８７％収率）を白色結晶として
調製する（融点：１９０〜１９２℃）。
【０３２７】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３４６（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２〜
２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６７〜３．０（５Ｈ，ｍ）
，３．５〜３．６（１Ｈ，ｍ），４．０〜４．１（１Ｈ
，ｍ），７．０５〜７．４５（７Ｈ，ｍ）
【０３２８】
工程４：７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）メチ
ル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−ベンズ［ｅ］イソインドール ３−（３−クロロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４
，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキソベンズ［ｅ］
イソインドールの代わりに上記工程３で得た７−クロロ
−３−（３−クロロフェニル）メチル−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−オキソベンズ［ｅ
］イソニドール（１．２５ｇ、３．６２ミリモル）を用
いる他は実施例４６工程６に記載の手順に従って、標記
化合物を調製する。
【０３２９】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３３４（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３〜
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０７〜２．４３（１Ｈ，ｍ
），２．５４〜３．１５（５Ｈ，ｍ），３．２〜３．７
（３Ｈ，ｍ），６．９２〜７．３２（７Ｈ，ｍ）
【０３
３０】工程５：トランス−７−クロロ−３−（３−クロ
ロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
ドール塩酸塩 ７−ブロモ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
ドールの代わりに上記工程４で得た７−クロロ−３−（
３−クロロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドー
ル（１．３５ｇ、４．０５ミリモル）を用いる他は実施
例４４に記載の手順に従って、標記化合物を実施例４９
の化合物との混合物として調製する。これら２つのジア
ステレオマーをシリカゲル上のクロマトグラフィー（ジ
エチルエーテル／水酸化アンモニウムで飽和したヘキサ
ン＝２：１で溶離）にかけて分離する。実施例４８の化
合物を４０％の収率（０．５６ｇ）で得る（融点：１６
０〜１６２℃）。
【０３３１】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３４６（
Ｍ＋Ｈ）＋ 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ３Ｎ＋Ｈ２Ｏとして）：
計算値：Ｃ，５９．９４；Ｈ，６．０４；Ｎ，３．４９
実測値：Ｃ，６０．４６；Ｈ，５．７２；Ｎ，３．４９
【０３３２】実施例４９ シス−７−クロロ−３−（３−クロロフェニル）メチル
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩の製造
：−　　標記化合物を実施例４８に記載のようにして３
３％の収率（０．４６ｇ）で得る（融点：１１０〜１１
２℃）。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３４６（
Ｍ＋Ｈ）＋元素分析値（Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ３Ｎ＋Ｈ２Ｏ
として）：計算値：Ｃ５９．９４、Ｈ６．０４、Ｎ３．
４９実測値；Ｃ５９．６３、Ｈ５．８７、Ｎ３．４６
【
０３３３】実施例５０ １，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
−４−フェニルメチルベンズ［ｆ］イソキノリンメタン
スルホン酸塩の製造：− 工程１：１−シアノ−２−（１−シアノ−２−フェニル
−１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レンＴＨＦ（４０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（３
．５ｍｌ、２５ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下、−
７８℃にてｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の２．５Ｍ溶
液、９．５ｍｌ、２３．７ミリモル）を加え、得られる
溶液を−７８℃で０．５時間撹拌する。この撹拌溶液に
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の３−フェニルプロピオノニトリ
ル（２．７５ｇ、２１ミリモル）の溶液をゆっくりと加
える。
【０３３４】この反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌
し、ついでＴＨＦ（４０ｍｌ）中の１−シアノ−３，４
−ジヒドロナフタレン（実施例９工程１の生成物；３．
１ｇ、２０ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を−
７８℃で０．５時間撹拌し、反応混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液中に注いで反応停止させる。各層を分離
し、水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層をコンバイ
ンし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃
縮して、標記化合物（５．７０ｇ、定量収率）を３つの
ジアステレオマーの混合物として得る。ＭＳ　　ＤＣｌ
−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３５】工程２：１，３−ジオキソ−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニ
ルメチルベンズ［ｆ］イソキノリン 上記工程１で得た１−シアノ−２−（１−シアノ−２−
フェニル−１−エチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン（９．４３ｇ、３３ミリモル）を塩化メチ
レン（２００ｍｌ）中に溶解し、得られる溶液を０℃に
冷却する。この反応混合物に窒素ガスをさっと通し、つ
いで臭化水素ガスを０℃で１．５時間泡立たせる。反応
混合物に窒素を１．５時間泡立たせて過剰の臭化水素を
除去し、ついで反応混合物を周囲温度に温める。減圧下
で溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（
１：２）で洗浄する。溶媒をデカントして除き、残渣を
ＤＭＦ／水（１：１）中に溶解する。得られる溶液を３
時間加熱還流し、周囲温度に冷却し、ついで周囲温度で
一夜撹拌する。この反応混合物を氷水中に注ぎ、得られ
る水性混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出
物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
除去して標記化合物を得る。
【０３３６】工程３：１，２，３，４，４ａ，５，６，
１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチルベンズ［ｆ
］イソキノリンメタンスルホン酸塩 ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の上記工程２で得た１，３−ジオ
キソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタ
ヒドロ−４−フェニルメチルベンズ［ｆ］イソキノリン
の溶液に、ＴＨＦ中のボロンの溶液を加え、この反応混
合物を３時間加熱還流する。溶媒を減圧除去し、残渣を
メタノール（２５ｍｌ）中に溶解する。この溶液に水性
塩化水素で飽和したメタノール（３０ｍｌ）を加え、反
応混合物を２時間加熱還流する。溶媒減圧蒸発し、残渣
を塩化メチレンと３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４：１
）に分配する。
【０３３７】塩基性の水性層を２部の塩化メチレンで抽
出する。塩化メチレン層をコンバインし、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物
（０．４７ｇ）を遊離のアミンの２つのジアステレオマ
ーの混合物として得、これをメタンスルホン酸塩に変換
する（融点：１５６〜１５７℃）。ＭＳ　　ＤＣｌ−Ｎ
Ｈ３Ｍ／Ｚ：２７８（Ｍ＋Ｈ）＋ 元素分析値（Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓとして）：計算値：
Ｃ６７．５３、Ｈ７．２９、Ｎ３．７５実測値：Ｃ６７
．０３、Ｈ７．２４、Ｎ３．６８
【０３３８】実施例５
１ シス−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１
０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチルベンズ［ｆ］
イソキノリン塩酸塩の製造：− 実施例５０の生成物を実施例２に記載のようにして還元
的メチル化に供する。得られる所望の生成物の２つのジ
アステレオマーをシリカゲル上のクロマトグラフィー（
ジエチルエーテル／水酸化アンモニウムで飽和したヘキ
サン＝２：１で溶離）にかけて分離し、標記化合物およ
び実施例５２の化合物を遊離のアミン生成物として得る
。標記化合物の遊離アミンを塩酸塩に変換し、これをヘ
キサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶する（融点：
２０４〜２０５℃）。
【０３３９】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２９２（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５〜１
．６（１Ｈ，ｍ），１．７８〜１．９２（２Ｈ，ｍ），
２．０５〜２．３５（３Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ
），２．６４〜３．０（５Ｈ，ｍ），３．１５〜３．２
５（１Ｈ，ｍ），７．０〜７．２８（９Ｈ，ｍ）元素分
析値（Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮＯ＋０．２５Ｈ２Ｏとして）
：計算値：Ｃ，７５．８８；Ｈ，８．０４；Ｎ，４．２
１実測値：Ｃ，７５．７６；Ｈ，７．９９；Ｎ，４．１
７
【０３４０】実施例５２ トランス−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６
，１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチルベンズ［
ｆ］イソキノリン塩酸塩の製造：−実施例５１に記載の
ようにして標記化合物の遊離アミンを得、これを塩酸塩
に変換してヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶
させる（融点：２３３〜２３４℃）。
【０３４１】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２９２（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８３〜
２．１８（３Ｈ，ｍ），２．６６〜３．２２（８Ｈ，ｍ
），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．３７〜３．４７（１Ｈ
，ｍ），７．１〜７．３８（９Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ
２１Ｈ２６ＣｌＮＯ＋０．２５Ｈ２Ｏとして）：計算値
：Ｃ，７５．８８；Ｈ，８．０４；Ｎ，４．２１実測値
：Ｃ，７５．８９；Ｈ，８．０５；Ｎ，４．１５
【０３
４２】実施例５３ ８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ
−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンメタンスルホ
ン酸塩の製造：− 工程１：１−シアノ−２−（シアノメチル）−６−メト
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
【０３
４３】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（
１．０５ｍｌ、７．５ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気
下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の２．
５Ｍ溶液、２．２ｍｌ、５．５ミリモル）を加え、得ら
れる溶液を−７８℃で４０分間撹拌する。この撹拌溶液
にＴＨＦ（５ｍｌ）中のアセトニトリル（２７４μｌ、
５．２５ミリモル）の溶液を２５分間かけて滴下する。
【０３４４】この溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、つ
いでＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−シアノ−６−メトキシ−
３，４−ジヒドロナフタレン（実施例１工程２の生成物
；９２６ｍｇ、５ミリモル）の溶液を２０分間かけて手
動ポンプで加える。反応混合物を周囲温度に冷却し、周
囲温度で１時間撹拌し、反応混合物を飽和塩化アンモニ
ウム水溶液中に注いで反応停止させる。各層を分離し、
水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層をコンバインし
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（２５％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離）にかけて、標記化合物（
８４０ｍｇ、７４％収率）をシス異性体とトランス異性
体の１：１混合物として得る。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３
　　Ｍ／Ｚ：２４４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】工程２：１，３−ジオキソ−８−メトキシ
−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
ロベンズ［ｆ］イソキノリン １−シアノ−２−（１−シアノ−２−フェニル−１−エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代
わりに上記工程１で得た１−シアノ−２−（シアノメチ
ル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン（７．３３ｇ、３２．４ミリモル）を用いる他
は実施例５０工程２に記載の手順にしたがって、標記化
合物をシス異性体とトランス異性体の１０：１混合物と
して６３％の収率（５ｇ）で調製する。
【０３４６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２４６（
Ｍ＋Ｈ）＋，２６３（Ｍ＋ＮＨ４）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（
シス異性体）（ＣＤＣｌ３）δ１．６７〜１．８１（１
Ｈ，ｍ），１．８７〜１．９８（１Ｈ，ｍ），２．５２
〜２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ），２
．８３（１Ｈ，ｄｄ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．７
３（１Ｈ，ｄ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．６７（１
Ｈ，ｄ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，
ｄ），７．８４（１Ｈ，ｂｓ）
【０３４７】工程３：８
−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−
オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリンメタンスルホン
酸塩 １，３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１
０ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチルベンズ［ｆ］
イソキノリンの代わりに上記工程２で得た１，３−ジオ
キソ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン（５．
０ｇ、２０．４ミリモル）を用いる他は実施例５０工程
３に記載の手順に従って、所望の生成物を遊離のアミン
として得、これをシリカゲル上のクロマトグラフィー（
酢酸エチル／水／ギ酸＝１８：１：１）により精製して
メタンスルホン酸塩（２．６５ｇ、６０％収率）を得る
（融点：１７１〜１７４℃）。
【０３４８】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２１８（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６１〜
１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７８〜１．８７（１Ｈ，ｍ
），１．９４〜２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１８〜２．
３８（２Ｈ，ｍ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８３〜
２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９２〜３．０８（２Ｈ，ｍ
），３．２５〜３．４７（３Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ
，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ
），７．０９（１Ｈ，ｄ），８．３４〜９．０１（１Ｈ
，ｂｓ） 元素分析値（Ｃ１５Ｈ２３ＮＯ４Ｓとして）：計算値：
Ｃ，５７．４９；Ｈ，７．４０；Ｎ，４．４７実測値：
Ｃ，５７．３１；Ｈ，７．３９；Ｎ，４．３６
【０３４
９】実施例５４ ８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５
，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン
メタンスルホン酸塩の製造：−実施例５３の生成物を実
施例２に記載のようにして還元的メチル化に供する。得
られる所望の生成物の２つのジアステレオマー（シス：
トランス＝１０：１で生成）は、クロマトグラフィーに
より分離しない。標記化合物の遊離アミンを８４％の収
率（６７０ｍｇ）で得、これをメタンスルホン酸塩に変
換する（融点：１０７〜１１４℃）。
【０３５０】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２３２（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９（
３Ｈ，ｔ），１．４７〜１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６
１〜１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９７〜２．１７（４Ｈ
，ｍ），２．３４〜２．４８（２Ｈ，ｍ），２．６７〜
２．８４（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９
７〜３．０６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６
．６１（１Ｈ，ｄ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．０
６（１Ｈ，ｄ）元素分析値（Ｃ１６Ｈ２５ＮＯ４Ｓ＋０
．２５Ｈ２Ｏとして）：計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，
７．７０；Ｎ，４．２８実測値：Ｃ，５７．８９；Ｈ，
７．７４；Ｎ，４．４２
【０３５１】実施例５５ ２−エチル−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５
，６，１０ｂ−オクタヒドロベンズ［ｆ］イソキノリン
メタンスルホン酸塩の製造：−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−７−メトキシ−２−メチル−３−
フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールの
代わりに実施例５３の遊離アミン生成物（１．５５ｇ、
７．１ミリモル）を用いる他は実施例３に記載の手順に
従って、標記化合物を調製する（融点：１４１〜１４１
．５℃）。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：２４６
（Ｍ＋Ｈ）＋元素分析値（Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ４Ｓとして
）：計算値：Ｃ５９．８０、Ｈ７．９７、Ｎ４．１０実
測値：Ｃ５９．７９、Ｈ７．９４、Ｎ４．０７
【０３５
２】実施例５６ ２−エチル−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５
，６，１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチルベン
ズ［ｆ］イソキノリンメタンスルホン酸塩の製造：−工
程１：１−シアノ−２−（１−シアノ−２−フェニル−
１−エチル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン アセトニトリルの代わりに３−フェニルプロピオニトリ
ル（２．７５ｇ、２１ミリモル）を用いる他は実施例５
３工程１に記載の手順に従って、標記化合物を異性体の
混合物として８４％の収率（５．３ｇ）で調製する。Ｍ
Ｓ　　ＤＣｌ−ＮＨ３Ｍ／Ｚ：３３４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０
３５３】工程２：１，３−ジオキソ−８−メトキシ−１
，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−
４−フェニルメチルベンズ［ｆ］イソキノリン１−シア
ノ−２−（１−シアノ−２−フェニルー１ーエチル）−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンの代わりに上
記工程１で得た１−シアノ−２−（１−シアノ−２−フ
ェニル−１−エチル）−６−メトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン（６．６４ｇ、２１ミリモル
）を用いる他は実施例５０工程２に記載の手順に従って
、標記化合物を調製し、精製することなく次の反応に用
いる。ＭＳＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ
）＋、３５３（Ｍ＋ＮＨ４）＋
【０３５４】工程３：８−メトキシ−１，２，３，４，
４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメ
チルベンズ［ｆ］イソキノリン １，３−ジソキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１
０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチルベンズ［ｆ］
イソキノリンの代わりに上記工程２で得た１，３−ジソ
キソ−８−メトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，
１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチルベンズ［ｆ
］イソキノリン（０．９３ｇ、２．７７ミリモル）を用
いる他は実施例５０工程３に記載の手順に従って、所望
の生成物を２つのジアステレオマーの混合物として調製
する。
【０３５５】工程４：２−エチル−８−メトキシ−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−４
−フェニルメチルベンズ［ｆ］イソキノリンメタンスル
ホン酸塩２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−
７−メトキシ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｆ
］イソキノリンの代わりに上記工程３の生成物（０．９
７ｇ、３．２ミリモル）を用いる他は実施例３に記載の
手順に従って、標記化合物を調製する（融点：１２７．
５〜１３４℃）。
【０３５６】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３３６（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ３）
δ１．０６（３Ｈ，ｔ），１．７３〜２．００（４Ｈ，
ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄｄ），２．２７〜２．４８（
３Ｈ，ｍ），２．５６〜２．７４（４Ｈ，ｍ），２．７
８〜２．８８（２Ｈ，ｍ）２．９２〜３．０２（１Ｈ，
ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），
６．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．
１３〜７．３２（５Ｈ，ｍ）元素分析値（Ｃ２４Ｈ３３
ＮＯ４Ｓ＋Ｈ２Ｏとして）：計算値：Ｃ，６４．１１；
Ｈ，７．８５；Ｎ，３．１２実測値：Ｃ，６４．３９；
Ｈ，７．８６；Ｎ，３．０７
【０３５７】実施例５７ ２，１０ｂ−ジエチル−８−エトキシ−１，２，３，４
，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニル
メチルベンズ［ｆ］イソキノリンメタンスルホン酸塩の
製造：−工程１：１，３−ジオキソ−８−ヒドロキシ−
１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ
−４−フェニルメチルベンズ［ｆ］イソキノリン １−シアノ−２−（１−シアノ−２−フェニル−１−エ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（実
施例５６工程１の生成物；４．６９ｇ、１４．８ミリモ
ル）を入れたフラスコに、氷酢酸（１５０ｍｌ）および
濃硫酸（３０ｍｌ）を加える。この反応混合物を１００
℃で２時間加熱し、周囲温度に冷却し、周囲温度で一夜
撹拌する。この反応混合物に塩酸（６Ｎ水溶液、１５０
ｍｌ）を加え、反応混合物を８時間加熱還流する。つい
で、反応混合物を周囲温度に冷却し、周囲温度で約６４
時間撹拌する。
【０３５８】反応混合物を氷上に注ぎ、この水性混合物
に固体炭酸ナトリウム、ついで飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、４５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性
にする。このｐＨ調節の間、混合物を冷却しておく（〜
０℃）。この水性混合物を３部の塩化メチレンで抽出す
る。有機抽出物をコンバインし、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲル上
のクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルで溶離）
にかけて精製して、標記化合物（１．４２ｇ）をジアス
テレオマーの混合物として得る。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ
３　　Ｍ／Ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋、３８１（Ｍ＋ＮＨ
４）＋
【０３５９】工程２：１，３−ジオキソ−８−エ
トキシ−２−エチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，
１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチルベンズ［ｆ
］イソキノリン乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の上記工程１
で得た１，３−ジオキソ−８−ヒドロキシ−１，２，３
，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェ
ニルメチルベンズ［ｆ］イソキノリン（１．４２ｇ、４
．４２ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下、０℃に冷却す
る。この溶液に０℃にてヘキサン中の水素化ナトリウム
の懸濁液（３ｍｌ）を滴下する。 この反応混合物を０℃で１０分間、ついで衆院温度で１
時間撹拌する。反応混合物を再び０℃に冷却し、エチル
ヨーダイド（１．２４ｍｌ、１５．５ミリモル）を加え
る。 反応混合物を０℃で０．５時間、ついで周囲温度で一夜
撹拌し、ついで減圧濃縮して標記化合物（０．１６ｇ）
を得る。ＭＳ　　ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：４０６（
Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６０】工程３：２，１０ｂ−ジエチル
−８−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０
ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチルベンズ［ｆ］イ
ソキノリンメタンスルホン酸塩 １，３−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５，６，１
０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチルベンズ［ｆ］
イソキノリンの代わりに上記工程２で得た１，３−ジオ
キソ−８−エトキシ−２−エチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−４−フェニルメチ
ルベンズ［ｆ］イソキノリン（０．９３ｇ、２．７７ミ
リモル）を用いる他は実施例５０工程３に記載の手順に
従って、所望の生成物を２つのジアステレオマーの混合
物として調製し、メタンスルホン酸塩に変換する（融点
：１７２．５〜１７３．５℃）。
【０３６１】ＭＳ　ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３７８（
Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ３）
δ０．４７（３Ｈ，ｔ），１．０１（３Ｈ，ｔ），１．
３９（３Ｈ，ｔ），１．６６〜１．９６（４Ｈ，ｍ），
２．１１〜２．７７（９Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ
），６．５４（１Ｈ，ｄ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），
７．１２（１Ｈ，ｄ），７．１６〜７．３２（５Ｈ，ｍ
）
【０３６２】実施例５８〜７０ 出発物質として１−シアノ−５，６−メチレンジオキシ
−３，４−ジヒドロナフタレン（実施例５８〜６３）か
または１−シアノ−８−フルオロ−５，６−メチレンジ
オキシ−３，４−ジヒドロナフタレン（実施例６４〜７
０）（ともにバーシャらのＪ．Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ、１９８５、５０：４１６０〜２に記載の
方法により調製）を用い、反応式（ＩＩ）に示すような
適当なニトロメタン誘導体を用いる他は実施例４５〜４
９に記載の手順に従って、下記第１表に示す実施例５８
〜７０の化合物を調製する。
【０３６３】
【表１】
【０３６４】実施例７１ シス−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１
０ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−ベンズ［ｆ
］イソキノリンの製造：− 工程１：（１−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチル−２−イル）酢酸エチル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５モル溶液、１４
．２ｍｌ、３５．４ミリモル）を、窒素雰囲気下−７８
℃で１００ｍｌの乾燥ＴＨＦにジイソプロピルアミン（
６．７７ｍｌ、４８ミリモル）を溶かした溶液に加えた
。この溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで、酢酸
エチル（３．３ｍｌ、３３．８ミリモル）を１０分間に
わたって滴下した。 この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、１０
ｍｌのＴＨＦに実施例９工程１の生成物である１−シア
ノ−３，４−ジヒドロナフタレン（５ｇ、３２．２ミリ
モル）を溶かした溶液を１０分間にわたって加えた。反
応混合物を−７８℃で撹はんし、周囲温度に放暖し、濃
縮塩化アンモニウムを加えることにより、周囲温度で反
応停止した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、ヘキサン：酢酸エチ
ル（１０：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、ジアステレオマー混合物と
して５ｇ（収率９０％）の標記化合物が得られた。 工程２：シス−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ
−オクタヒドロ−３−オキソ−ベンズ［ｆ］イソキノリ
ン
【０３６５】工程１による（１−シアノ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフチル−２−イル）酢酸エチル（
５ｇ、２０．５ミリモル）を、３００ｍｌのエチルアル
コールに溶かした。ラネーニッケル（１６．６ｇ）を加
え、反応混合物を６０℃に加熱し、２４時間４気圧の水
素下で振り混ぜた。ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリ
カゲルに吸着させ、酢酸エチル：水：蟻酸（２００：１
：１）、次いで酢酸エチル：水：蟻酸（１００：１：１
）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付すと、
シスおよびトランス異性体の１：１混合物として標記化
合物３．２ｍｇ（収率７８％）が得られた。
【０３６６】工程３：シス−２−メチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ
−ベンズ［ｆ］イソキノリン 工程２で得られたシス−１，２，３，４，４ａ，５，６
，１０ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ−ベンズ［ｆ］イ
ソキノリン（３．１２ｇ、１５．５ミリモル）を、１０
０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶かし、カリウム・ｔ−ブトキシ
ド（２．１ｇ、１８．６ミリモル）を加えた。反応混合
物を周囲温度で３時間撹はんし、次いで−７８℃に冷却
した。ヨウ化メチル（５ｍｌ、８０．３ミリモル）を加
えた。反応混合物を周囲温度に放暖し、１５分間撹はん
し、次いで減圧濃縮した。残留物を、アンモニアで飽和
させたメチレンクロリドで溶離するシリカゲルクロマト
グラフィーに付すと、３．２７ｇ（収率９８％）の標記
化合物が得られた。
【０３６７】工程４：シス−２−メチル−１，２，３，
４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−３−フェニ
ルメチル−ベンズ［ｆ］イソキノリン シス−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１
０ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ−ベンズ［ｆ］イソキ
ノリン（３．２７ｇ、１５．２ミリモル）を６０ｍｌの
ＴＨＦに溶かし、生成した溶液を０℃に冷却した。アル
ドリッチ・ケミカル・カンパニーにより市販されている
ベンジル塩化マグネシウム（ＴＨＦ中２．０モル溶液１
１．４ｍｌ、２２．８ミリモル）を加え、反応混合物を
０℃で１時間撹はんした。トリフルオロ酢酸（０．５ｍ
ｌ）を加え、次いで反応混合物を減圧濃縮した。メタノ
ール（５０ｍｌ）を加え、次いで溶液のｐＨが１ないし
３となるまでメタノール性塩酸を加えた。次に、２５ｍ
ｌのメタノールに水素化シアノほう素ナトリウム（２．
８６ｇ、４５．６ミリモル）を溶かした溶液をゆっくり
と加えた。メタノール性塩酸を加えることにより、反応
混合物のｐＨを１ないし３に維持した。溶媒を減圧除去
し、残留物を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびメチ
レンクロリド（１：４）間に分配した。水層を２×２０
０ｍｌのメチレンクロリドにより抽出した。有機層を合
わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃
縮した。残留物を、アンモニアで飽和させたヘキサン：
酢酸エチル（２：１）で溶離するシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製すると、２つの異性体生成物として
標記化合物が得られた。（７１−４Ａ）は、カラムから
最初に溶離する化合物であった。
【０３６８】質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２９２
（Ｍ＋１）＋、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０１
−１．９８（５Ｈ、ｍ）、２．２４−２．７２（６Ｈ、
ｍ）、２．７８−３．４４（５Ｈ、ｍ）、６．８０−７
．３５（９Ｈ、ｍ）。Ｃ２１Ｈ２５Ｎについて計算され
た分析値：Ｃ、７６．９２；Ｈ、７．９９；Ｎ、４．２
７。実測値：Ｃ、７７．０７；Ｈ、８．０４；Ｎ、４．
２９。（７１−４Ｂ）は、カラムから２番目に溶離する
化合物であった。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２
９２（Ｍ＋１）＋、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．
０５−１．７６（５Ｈ、ｍ）、２．０８−２．２９（２
Ｈ、ｍ）、２．３６−２．７０（２Ｈ、ｍ）、２．５６
（３Ｈ、ｍ）、２．７７−２．８９（２Ｈ、ｍ）、３．
３０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、１３Ｈｚ）、３．６１（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、１３Ｈｚ）、７．０３−７．４０（
９Ｈ、ｍ）。Ｃ２１Ｈ２５Ｎについて計算された分析値
：Ｃ、７６．９２；Ｈ、７．９９；Ｎ、４．２７。実測
値：Ｃ、７７．０４；Ｈ、８．１２；Ｎ、４．２９。
【０３６９】実施例７２ シス−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチ
ル−ベンズ［ｆ］イソキノリン塩酸塩 工程１：シス−８−メトキシ−１，３−ジオキソ−２−
メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク
タヒドロ−ベンズ［ｆ］イソキノリン
【０３７０】ｎ−ブチルリチウム（８．１ｍｌ、２０．
１９６）を、−７８℃で２５ｍｌのＴＨＦに３．９ｍｌ
（２７．５４ミリモル）のジイソプロピルアミンを溶か
した溶液に加えた。次いで、１０ｍｌの乾燥ＴＨＦにア
セトニトリル（１．０１ｍｌ、１８．５４ミリモル）を
溶かした溶液を滴下した。生成した溶液を−７８℃で１
時間撹はんした。７ｍｌのＴＨＦに実施例１工程２の生
成物である１−シアノ−６−メトキシ−３，４−ジヒド
ロナフタレン（３．４ｇ、１８．３６ミリモル）を溶か
した溶液を、アセトニトリルのアニオンに滴下し、反応
混合物を−７８℃で１時間撹はんした。反応混合物を周
囲温度に放暖し、塩化アンモニウム水溶液により反応を
鎮めた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し
た。残留物をメチレンクロリドに再溶解し、シリカゲル
に吸着させ、ヘキサン／酢酸エチル（７：１）で溶離す
るシリカゲルクロマトグラフィーに付すと、中間体アセ
トニトリル付加体が得られた。 この中間体を１００ｍｌのメチレンクロリドに溶かし、
臭化水素気体を０℃で１時間溶液中に吹き込んだ。メチ
レンクロリドを周囲温度で窒素気流により濃縮した。
【０３７１】残留物をＤＭＦおよび水の１：１混合物５
０ｍｌに加えた。次いで、反応混合物を一夜還流温度で
加熱し、周囲温度に放冷し、減圧下濃縮した。水を残留
物に加え、固体をろ過により集めた。固体を水で洗浄し
、メチレンクロリドに溶かした。メチレンクロリド溶液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過し、減圧濃縮した。残留物（３．６７ｇ）を２０ｍｌ
の乾燥ＴＨＦに溶かし、溶液を窒素雰囲気下０℃に冷却
した。カリウム・ｔ−ブトキシド（１．９ｇ、１６．５
ミリモル）を加え、反応混合物を周囲温度で１時間撹は
んした。次いで、ヨウ化メチル（１．１２ｍｌ、１８ミ
リモル）を加え、反応混合物を周囲温度でさらに１時間
撹はんした。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えること
により、反応を鎮めた。水層を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、減圧濃縮すると、１．５４ｇ（不飽和
ニトリルからの全体的収率３４％）の標記化合物が得ら
れた。
【０３７２】工程２：シス−８−メトキシ−２−メチル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
ロ−１−オキソ−３−フェニルメチル−ベンズ［ｆ］イ
ソキノリン工程１で得られたシス−８−メトキシ−１，
３−ジオキソ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５
，６，１０ｂ−オクタヒドロ−ベンズ［ｆ］イソキノリ
ン（１．５４ｇ、５．９ミリモル）を、３０ｍｌのＴＨ
Ｆ／ジエチルエーテル（１：１）に溶かし、生成した溶
液を窒素雰囲気下０℃に冷却した。ベンジル臭化マグネ
シウム（４．４５ｇ、８．９ミリモル）を２０分間にわ
たって滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹はんし、
次いで１ｍｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加えた。 反応混合物を〜３０℃に放暖し、溶媒を窒素気流により
濃縮した。ＴＦＡ（１２ｍｌ）を残留物に加え、溶液を
０℃に冷却した。水素化シアノほう素ナトリウム（１．
１２ｇ、１７．８ミリモル）を２回に分けて加え、反応
混合物を周囲温度に放暖した。反応混合物を周囲温度で
３時間撹はんし、反応混合物に一夜窒素気流を通すこと
によりＴＦＡを濃縮した。
【０３７３】残留物をメチレンクロリドおよび１Ｎ塩酸
水溶液（４：１）間に分配した。水層を２回分量のメチ
レンクロリドにより抽出した。メチレンクロリド層を合
わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過し、シリカゲルに吸着させた。２：１、次いで１
：１、１：２、１：４および１：８の比率でのヘキサン
および酢酸エチルにより連続的にクロマトグラフィーに
付すと、２種異性体混合物として１．０４ｇの標記化合
物が得られた。
【０３７４】工程３：シス−８−メトキシ−２−メチル
−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒド
ロ−３−フェニルメチル−ベンズ［ｆ］イソキノリン塩
酸塩工程２で得られた８−メトキシ−２−メチル−１，
２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−１
−オキソ−３−フェニルメチル−ベンズ［ｆ］イソキノ
リン（０．８５ｇ、２．５３ミリモル）を１５ｍｌの乾
燥ＴＨＦに溶かし、ＴＨＦ中ボランの１．０モル溶液５
．０７ｍｌ（５．０７ミリモル）を加えた。反応混合物
を窒素バルーン下１時間還流温度で加熱した。ＴＨＦを
減圧下濃縮した。メタノール（３０ｍｌ）および塩化水
素で飽和させたメタノール（１０ｍｌ）を残留物に加え
、反応混合物を還流温度で１時間加熱した。溶媒を減圧
下除去し、残留物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および
メチレンクロリド（１：４）間に分配した。水層を２回
分量のメチレンクロリドにより抽出した。
【０３７５】有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、シリカゲルに吸着させた。ヘキサン／
アンモニアで飽和させたジエチルエーテル（２：１）で
溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の
化合物０．５５ｇ（収率６８％）が得られた。塩化水素
により飽和させたジエチルエーテル中で塩酸塩が形成さ
れた。 塩酸塩をろ過により集め、アセトンから結晶化すると、
標記化合物、ｍｐ２０２−２０３．５℃が得られた。
【０３７６】質量分析ＤＣｌ−イソブタンＭ／Ｚ：３２
２（Ｍ＋Ｈ）＋、３７８（Ｍ＋Ｃ４Ｈ９）＋、１Ｈ　Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８−１．３７（２Ｈ、ｍ）
、１．６１−１．７０（１Ｈ、ｍ）、１．７４−１．９
７（２Ｈ、ｍ）、２．１７−２．３２（２Ｈ、ｍ）、２
．４１（３Ｈ、ｓ）、２．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、
１３Ｈｚ）、２．５６−２．６７（１Ｈ、ｍ）、２．７
４−２．８８（２Ｈ、ｍ）、３．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４、１３Ｈｚ）
、３．７８（３Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２
Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、７
．１０−７．３０（６Ｈ、ｍ）。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮＯ
について計算された分析値：Ｃ、７３．８３；Ｈ、７．
８９；Ｎ、３．９１。実測値：Ｃ、７３．７６；Ｈ、７
．９１；Ｎ、３．８５。
【０３７７】実施例７３ シス−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，４
ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチ
ル−ベンズ［ｆ］イソキノリン塩酸塩 工程１：３−オキソ−４−フェニル−２−（１−シアノ
−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト
−２−イル）酪酸メチル
【０３７８】３−オキソ−４−フェニル酪酸メチル（２
９．３３ｇ、１５３ミリモル）および１−シアノ−６−
メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン（２５．７、１
３９ミリモル）、すなわち実施例１工程２の生成物を２
５ｍｌのアセトニトリルに溶かした。ＤＢＵ（１．５ｍ
ｌ）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹はんした
。次いで、ＤＢＵの第２アリコート（１．５ｍｌ）を加
え、撹はんを一夜続行した。反応混合物をジエチルエー
テルおよび１Ｎ塩酸水溶液（４：１）間に分配し、水層
をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｎ
塩酸水溶液および食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残留物をヘ
キサン／酢酸エチル（６：１）で溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィーに付すと、標記化合物３３．９ｇ（収
率６５％）が得られた。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／
Ｚ：３９５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３７９】工程２：１−シアノ−６−メトキシ−２−
（２−オキソ−３−フェニルプロピル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン 工程１で得られた３−オキソ−４−フェニル−２−（１
−シアノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフト−２−イル）酪酸メチル（４．６３ｇ、１２ミ
リモル）を１００ｍｌのメタノールに溶かし、水酸化リ
チウム（１．０モル溶液、７７ｍｌ）を加えた。反応混
合物を周囲温度で一夜撹はんし、次いで、１Ｎ塩酸水溶
液により酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エー
テル抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。塩基性エーテル抽出
物から標記化合物２．７６（収率７０％）が得られた。 質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３３７（Ｍ＋Ｈ）＋
。
【０３８０】工程３：１−シアノ−２−［１−（１，３
−ジオキソラン）−３−フェニルエチル］−６−メトキ
シ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンエチレン
グリコール（７ｍｌ、３当量）を、２５０ｍｌのトルエ
ンに工程２で得られた１−シアノ−６−メトキシ−２−
（２−オキソ−３−フェニルプロピル）−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン（１１．８ｇ、３６．９ミ
リモル）を溶かした溶液に加えた。ｐ−トルエンスルホ
ン酸（５ｇ）を加え、反応混合物を還流温度で５時間加
熱し、周囲温度に冷却し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液およびジエチルエーテル（１：４）間に分配した
。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせ、
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
減圧下濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（６
：１）で溶離するシリカゲル・クロマトグラフィーに付
すと、標記化合物８．２ｇ（収率６１％）が得られた。 質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
、質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３８１（Ｍ＋ＮＨ
４）＋
【０３８１】工程４：１−アミノメチル−２−［
１−（１，３−ジオキソラン）−３−フェニルエチル］
−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン実施例１工程５に記載された方法に従い、工程３で
得られた１−シアノ−２−［１−（１，３−ジオキソラ
ン）−３−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン（２７．４ｇ、７５．
４ミリモル）を、５０ｍｌのトリエチルアミンおよび４
５０ｍｌのメタノール中５５ｇのラネーニッケルにより
水素添加した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮し
た。残留物を１Ｎ塩酸水溶液およびメチレンクロリド（
１：４）間に分配した。 層を分離し、水層を２回分量のメチレンクロリドにより
抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮することに
より、２４．８ｇ（収率９０％）の標記化合物が得られ
、続いて次の工程に進んだ。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　
Ｍ／Ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８２】工程５：シスおよびトランス１−（Ｎ−ｔ
−ブチルオキシカルボニルアミノ）メチル−２−［１−
（１，３−ジオキソラン）−３−フェニルエチル］−６
−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
１−アミノメチル−２−［１−（１，３−ジオキソラン
）−３−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（２４．８ｇ、６７．５
ミリモル）を１００ｍｌのＤＭＦに溶かし、生成した溶
液を窒素下０℃に冷却した。ＢＯＣ−無水物（３０ｇ、
１３５ミリモル）をゆっくりと加え、反応混合物を周囲
温度で１時間撹はんした。反応混合物をジエチルエーテ
ルおよび水（５：１）間に分配し、水層を２回分量のジ
エチルエーテルにより抽出した。有機層を合わせ、水で
２回、食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。
【０３８３】残留物を、ヘキサン／ジエチルエーテル（
４：１および２：１）で溶離するシリカゲル・クロマト
グラフィーに付すと、全部で３０．４ｇ（収率９６％）
の２種の生成物が得られた。カラムから最初に溶離する
化合物（７３−５Ａ）はシス異性体であった。質量分析
ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、質量分
析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４８５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。 カラムから２番目に溶離する化合物（７３−５Ｂ）はト
ランス異性体であった。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／
Ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ）＋、質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ
／Ｚ：４８５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３８４】工程６：シス−８−メトキシ−１，２，３
，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−３−フェ
ニルメチル−ベンズ［ｆ］イソキノリン シス−１−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）
メチル−２−［１−（１，３−ジオキソラン）−３−フ
ェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン（７３−５Ａ、８．６ｇ、１８．４
ミリモル）を５０ｍｌのメチレンクロリドに溶かし、ト
リフルオロ酢酸（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を周
囲温度で０．５時間撹はんし、次いで減圧濃縮した。残
留物を、冷１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびジエチル
エーテル間（１：５）に分配し、水層を２回分量のジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮すると、５．
５ｇ（収率９８％）のイミン中間体が得られた。このイ
ミンを１００ｍｌのメタノールに溶かし、水素化シアノ
ほう素ナトリウム（３．５ｇ、５５ミリモル）を分割し
て加えた。メタノール性塩化水素を加えることにより、
反応混合物のｐＨを約３に維持した。加え終えた後、反
応混合物を周囲温度で１時間撹はんし、次いでメタノー
ル性塩化水素により酸性化し、過剰の水素化シアノほう
素ナトリウムをクエンチングした。
【０３８５】反応混合物を減圧下濃縮し、残留物を１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液およびメチレンクロリド間（１
：４）に分配した。水層を２回分量のメチレンクロリド
で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、ろ過し、シリカゲル上で懸濁させた。シリカゲル
上で被覆された生成物を、酢酸エチル／水／蟻酸（１９
：０．５：０．５、次いで１８：１：１）で溶離するシ
リカゲル・クロマトグラフィーに付すことにより、全収
率９０％（５ｇ）で２種のジアステレオマー性標記化合
物が得られた。カラムから最初に溶離する化合物（７３
−６Ａ）はシス−アンチ異性体であった。
【０３８６】質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３０８
（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９
−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．７５（ｍ、２
Ｈ）、１．７７（ｂｓ、１Ｈ）、２．０１−２．２１（
ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１４Ｈｚ
）、２．６３−３．００（ｍ、７Ｈ）、３．７５（ｓ、
３Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．６７
（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９−７．３５（ｍ、５Ｈ）。カ
ラムから２番目に溶離する化合物（７３−６Ｂ）はシス
−シン異性体であった。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／
Ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ１．０６−１．２０（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．４
７（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１
．８１−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．１３（
ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１４Ｈｚ
）、２．６１−２．９３（ｍ、６Ｈ）、２．９６（ｄｄ
、１Ｈ、Ｊ＝４、１３Ｈｚ）、３．７４−３．８２（ｍ
、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、８Ｈ
ｚ）、７．１１−７．３１（ｍ、６Ｈ）。
【０３８７】工程７：１−（Ｎ−（＋）−メンチルカル
ボニルアミノ）メチル−２−［１−（１，３−ジオキソ
ラン）−３−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタレン シス／アンチ−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３
，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−３−フェ
ニルメチル−ベンズ［ｆ］イソキノリン（７３−６Ａ、
１．０ｇ、３．３ミリモル）を２５ｍｌのメチレンクロ
リドに溶かし、生成した溶液を窒素下０℃に冷却した。 トリエチルアミン（０．９１ｍｌ、６．５ミリモル）、
次いで（＋）メンチルクロロホルメート（１．０５ｍｌ
、４．９ミリモル）を加え、反応混合物を一夜窒素雰囲
気下、周囲温度で撹はんした。次いで、反応混合物を１
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液およびジエチルエーテル（１
：５）間に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。 残留物をヘキサン／ジエチルエーテル（５：１）で溶離
するシリカゲルクロマトグラフィーに付した。カラムか
ら最初に溶離する化合物（７３−７Ａ）をメチレンクロ
リド／ヘキサンから再結晶化すると、標記化合物の（３
Ｓ，４ａＲ，１０ａＳ）異性体が得られた。
【０３８８】質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：４９０
（Ｍ＋Ｈ）＋；質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：５０
７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。カラムから２番目に溶離する化合
物は、標記化合物の（３Ｓ，４ａＲ，１０ａＳ）異性体
および（３Ｒ，４ａＳ，１０ａＲ）異性体の混合物であ
った。（３Ｓ，４ａＲ，１０ａＳ）異性体を得るため、
（−）メンチルクロロホルメートを用いて上記反応を反
復することにより、カラムから最初に溶離する化合物（
７３−７Ｂ）として所望の異性体が収率３８％（０．６
２ｇ）で得られた。
【０３８９】工程８：（＋）および（−）シス−８−メ
トキシ−２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，
１０ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−ベンズ［
ｆ］イソキノリン塩酸塩 ５０ｍｌのＴＨＦに１−（Ｎ−（＋）メンチルカルボニ
ルアミノ）メチル−２−［１−（１，３−ジオキソラン
）−３−フェニルエチル］−６−メトキシ−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタレン（７３−７Ａ、５７０ｍ
ｇ、１．２ミリモル）を溶かした溶液に、水素化アルミ
ニウムリチウム（２２０ｍｇ、５．８ミリモル）を加え
、反応混合物を窒素下、還流温度に加熱した。反応混合
物を還流温度で２時間加熱し、次いで０℃に冷却した。 ２５０μｌの水、２５０μｌの４Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液および７５０μｌの水を注意深く連続的に加えるこ
とにより、反応を鎮め、周囲温度で１時間撹はんした。 懸濁液をろ過し、固体をＴＨＦで洗浄し、ろ液を減圧濃
縮した。
【０３９０】残留物をシリカゲルに懸濁し、酢酸エチル
／水／蟻酸（１８：１：１）で溶離するシリカゲルクロ
マトグラフィーに付した。生成物を１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液および酢酸エチル間（１：４）に分配し、酢酸
エチル溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
濃縮すると、標記化合物の遊離アミンが得られた。遊離
アミン生成物をその塩酸塩に変換し、それをアセトン／
ジエチルエーテルから再結晶化すると、標記化合物（７
３−８Ａ）、ｍｐ１９８−１９９℃が得られた。
【０３９１】［α］Ｄ２３−２２．４°（ｃ＝１．１６
、ＣＨ３ＯＨ）、質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３
２２（Ｍ＋Ｈ）＋。 Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮＯについて計算された分析値：Ｃ、
７３．８３；Ｈ、７．８９；Ｎ、３．９１。実測値：Ｃ
、７３．６２；Ｈ、７．８５；Ｎ、３．８６。７３−６
Ｂについても上記手順を反復すると、標記化合物の（＋
）異性体が得られた。［α］Ｄ２３＋２２．４°（ｃ＝
１．１６、ＣＨ３ＯＨ）、質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ
／Ｚ：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮＯにつ
いて計算された分析値：Ｃ、７３．８３；Ｈ、７．８９
；Ｎ、３．９１。実測値：Ｃ、７２．９６；Ｈ、７．７
６；Ｎ、３．８３。
【０３９２】実施例７４ トランス−８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４
，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−３−フェニル
メチル−ベンズ［ｆ］イソキノリン塩酸塩の製造：−工
程１：トランス／シン−８−メトキシ−２−メチル−１
，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−
３−フェニルメチル−ベンズ［ｆ］イソキノリン
【０３
９３】１００ｍｌのメチレンクロリドに１−（Ｎ−ｔ−
ブチルオキシカルボニルアミノ）メチル−２−［１−（
１，３−ジオキソラン）−３−フェニルエチル］−６−
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（
７３−５Ｂ、１９．１ｇ、４０．９ミリモル）を溶かし
た溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）
を加えた。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹はんし
、次いで減圧下濃縮した。残留物を、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液およびジエチルエーテル間（１：５）に分配
し、水層を３回分量のジエチルエーテルで抽出した。有
機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、ろ過し、シリカゲルに懸濁した。シリカゲル
に吸着した生成物を、酢酸エチル／水／蟻酸（２８：１
：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付す
と、カラムから最初に溶離する化合物として７．１ｇの
中間体トランス・イミンが得られた。
【０３９４】このイミンを２００ｍｌのメタノールに溶
かし、水素化シアノほう素ナトリウム（４．４ｇ、７０
ミリモル）を分割して加え、かつメタノール性塩化水素
を用いて反応混合物のｐＨを約３に維持した。加え終え
た後、反応混合物を０．５時間撹はんし、減圧濃縮した
。 残留物をメチレンクロリドおよび１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液間（４：１）に分配し、水層を２回分量のメチレ
ンクロリドで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、セライト
フィルターでろ過し、減圧下濃縮すると、６．９ｇ（収
率９７％）のトランス・シン生成物が得られた。
【０３９５】質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３０８
；１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２−１．２９（
ｍ、１Ｈ）、１．３２−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４
７−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、
２Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．６２−
３．０１（ｍ、８Ｈ）、３．６７−３．７４（ｍ、１Ｈ
）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
２Ｈｚ）、６．７８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２、８Ｈｚ）、
７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９−７．３
６（ｍ、５Ｈ）。
【０３９６】工程２：（−）トランス−８−メトキシ−
２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−
オクタヒドロ−３−フェニルメチル−ベンズ［ｆ］イソ
キノリン塩酸塩 実施例７３工程７の上記方法に従い、この実施例の工程
１の生成物を（＋）メンチルクロロホルメートで処理す
ることにより、所望のジアステレオマーのカルバメート
が得られた。実施例７３の工程８記載の方法により上記
カルバメートを還元すると、カラムから最初に溶離する
化合物として標記化合物の（−）異性体が得られた。ｍ
ｐ２１８．５−２２１℃。 ［α］Ｄ２３−４７．８°（ｃ＝０．９６５、ＣＨ３Ｏ
Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮＯについて計算された分析値
：Ｃ、７３．８３；Ｈ、７．８９；Ｎ、３．９１。実測
値：Ｃ、７３．６２；Ｈ、７．７８；Ｎ、４．０１。
【０３９７】実施例７５ ２−メチル−１，３，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−
オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−ナフト［１
，２−ｃ］アゼピン塩酸塩の製造：− 工程１：２−（２−エトキシカルボニルエチル）−３，
４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
【０３９８】アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから
市販されているα−テトラロン（２０ｇ、１３７ミリモ
ル）を、２００ｍｌのトルエン、３０ｍｌのピロリジン
および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸と合わせ、反応
混合物を４日間還流温度で加熱した。反応混合物を減圧
濃縮し、３００ｍｌの無水エチルアルコールおよび２５
ｍｌのエチルアクリレートを残留物に加えた。反応混合
物を３時間還流温度で加熱し、次いで、１００ｍｌの水
を加え、還流を１時間続行させた。反応混合物を減圧濃
縮し、残留物を希塩酸水溶液および酢酸エチル間（１：
５）に分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物を、ヘキサン中１０
％酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィー
により精製すると、標記化合物１９．７ｇ（収率５９％
）が得られた。 質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
、２６４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３９９】工程２：１−シアノ−２−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−３，４−ジヒドロナフタレン工程
１で得られた２−（２−エトキシカルボニルエチル）−
３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン（１９．
７ｇ、８０ミリモル）を２００ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶か
し、アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから市販され
ているジエチルシアノホスホネート（２３．６ｍｌ、１
６０ミリモル）、次いでＤＭＦ中シアン化リチウムの０
．５モル溶液１６０ｍｌを加えた。反応混合物を周囲温
度で一夜撹はんし、次いで水中に注いだ。水性混合物を
３回分量のジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出
物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃
縮した。残留物を４００ｍｌのトルエンに溶かし、２０
ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を３
時間還流温度で加熱し、周囲温度に放冷した。トルエン
溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物
を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製すると、標記化合物１３
．１ｇ（収率６４．２％）が得られた。質量分析ＤＣｌ
−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２７３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４００】工程３：１，３，４，５，５ａ，６，７，
１１ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ナフト［１
，２−ｃ］アゼピン １−シアノ−２−（２−エトキシカルボニルエチル）−
３，４−ジヒドロナフタレン（１３ｇ、５１ミリモル）
を３００ｍｌのエチルアルコールに溶かした。ラネーニ
ッケル＃２８（２６ｇ）を加え、反応混合物を５０℃に
加熱し、４気圧の水素下で１８時間振り混ぜた。触媒を
ろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。酢酸エチル／
ヘキサン（１：１）を残留物に加えると、固体が沈澱し
た。固体をろ過により集めると、白色結晶として生成物
のシス異性体２．５３ｇが得られた。ｍｐ２１０℃。質
量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２１６（Ｍ＋Ｈ）＋、
２３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
１．５５−２．１３（４Ｈ、ｍ）、２．２−２．４６（
２Ｈ、ｍ）、２．５８−２．７３（１Ｈ、ｍ）、２．７
４−３．２（４Ｈ、ｍ）、３．６２−３．７７（１Ｈ、
ｍ）、５．９（１Ｈ、ｂｓ）、７．０３−７．３３（４
Ｈ、ｍ）。
【０４０１】ろ液を減圧濃縮し、１５０ｍｌのキシレン
および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を残留物に加え
た。生成した溶液を一夜還流温度で加熱した。溶媒を蒸
発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）によ
りトリチュレートすると、白色結晶として生成物のトラ
ンス異性体６ｇ（収率５５％）が得られた。ｍｐ１５４
−１５６℃。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２１６
（Ｍ＋Ｈ）＋、２３３（Ｍ＋ＮＨ４）＋、１Ｈ　ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ１．４６−１．７６（４Ｈ、ｍ）、１
．７８−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．５２−３．０２（
４Ｈ、ｍ）、３．３３−３．４４（１Ｈ、ｍ）、３．７
３−３．８４（１Ｈ、ｍ）、６．０８（１Ｈ、ｂｓ）、
７．０７−７．３５（４Ｈ、ｍ）。
【０４０２】工程４：シス−２−メチル−１，３，４，
５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン 工程３で得られたシス−２−メチル−１，３，４，５，
５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ−２
Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン（２．５３ｇ、１１
．７６ミリモル）を５０ｍｌの乾燥ＴＨＦに懸濁し、１
．９８ｇのカリウム・ｔ−ブトキシドを加えた。反応混
合物を周囲温度で０．５時間撹はんし、次いで２．５ｍ
ｌのヨウ化メチルを加えた。反応混合物を周囲温度で１
時間撹はんし、次いでそれを水中に注いだ。水性混合物
を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃
縮すると、標記化合物２．３５ｇ（収率８７％）が得ら
れた。ｍｐ１３０−１３１℃。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３
　Ｍ／Ｚ：２３０（Ｍ＋Ｈ）＋、２４７（Ｍ＋ＮＨ４）
＋。
【０４０３】工程５：シス−２−メチル−１，３，４，
５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニ
ルメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン塩酸塩
工程４で得られた２−メチル−１，３，４，５，５ａ，
６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ナ
フト［１，２−ｃ］アゼピン（１．３７ｇ、６ミリモル
）を、１：１のＴＨＦ：ジエチルエーテル混合物３０ｍ
ｌに溶かし、生成した溶液を０℃に冷却した。アルドリ
ッチ・ケミカル・カンパニーから市販されている臭化ベ
ンジルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０モル溶液４．５５
ｍｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を０℃で４５分
間撹はんした。次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液を
加えることにより、反応を鎮め、水性混合物をメチレン
クロリドで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。
【０４０４】残留物をメタノールに溶かし、１．５ｇの
水素化シアノほう素ナトリウムを分割して加えた。塩化
水素で飽和させたメタノールを加えることにより、反応
混合物のｐＨを５に調節した。２０分後、塩化水素で飽
和させたメタノールを加えることにより、ｐＨを再び５
に調節した。２時間後、メタノールを加えることにより
、過剰の水素化シアノほう素ナトリウムをクェンチング
した。溶媒を減圧蒸発させ、残留物を２Ｎ水酸化ナトリ
ウムおよびメチレンクロリド間に分配した。メチレンク
ロリド溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
減圧下蒸発させた。残留物を、水酸化アンモニウムによ
り飽和させたヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、全部で
１．１３ｇ（収率６２％）の２種の異性体生成物が得ら
れ、これらを塩化水素で飽和させたジエチルエーテル中
それらの塩酸塩に変換した。
【０４０５】カラムから最初に溶離する化合物（７５Ａ
）は０．２８ｇのシス／シン異性体であった。ｍｐ１２
５−１２８℃。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３０
６（Ｍ＋Ｈ）＋、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２
−１．９３（６Ｈ、ｍ）、２．０−２．１２（１Ｈ、ｍ
）、２．３７−２．５２（１Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ
、ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、２．７（３Ｈ、ｓ）、２．
７５−２．９３（４Ｈ、ｍ）、３．１２−３．２２（１
Ｈ、ｍ）、３．２５−３．３７（１Ｈ、ｍ）、７．０２
−７．３２（９Ｈ、ｍ）。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ＋０．２
５Ｈ２Ｏについて計算した分析値：Ｃ、７６．３０；Ｈ
、８．０９；Ｎ、４．０４。実測値：Ｃ、７６．２７；
Ｈ、７．６６；Ｎ、４．０７。
【０４０６】カラムから２番目に溶離する化合物（７５
Ｂ）はシス／アンチ異性体（０．８５ｇ）であった。ｍ
ｐ２２８−２３０℃。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ
：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
１．３−１．７４（５Ｈ、ｍ）、１．９２−２．０４（
２Ｈ、ｍ）、２．３５−２．６（３Ｈ、ｍ）、２．６（
３Ｈ、ｓ）、２．７６−２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．９
６−３．０（２Ｈ、ｍ）、３．２３−３．３１（１Ｈ、
ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、６．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ）、６．９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１
−７．３３（９Ｈ、ｍ）。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮについて
計算した分析値：Ｃ、７７．３１；Ｈ、８．０９；Ｎ、
４．１０。実測値：Ｃ、７７．２２；Ｈ、８．３２；Ｎ
、４．０１。
【０４０７】実施例７６ ８−メトキシ−２−メチル−１，３，４，５，５ａ，６
，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２
Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン塩酸塩の製造：−工
程１：２−（２−エトキシカルボニルエチル）−３，４
−ジヒドロ−５−メトキシ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
【０４０８】アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから
市販されている５−メトキシ−α−テトラロン（２０ｇ
、１１３ミリモル）を、４００ｍｌのトルエン、３０ｍ
ｌのピロリジンおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸
と合わせ、反応混合物を分子ふるい上７２時間還流温度
で加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、３００ｍｌの無
水エチルアルコールおよび２０ｍｌのエチルアクリレー
トを残留物に加えた。反応混合物を還流温度で４時間加
熱し、次いで１００ｍｌの水を加え、還流を１時間続行
させた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を希塩酸水溶
液および酢酸エチル（１：５）間に分配した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した
。残留物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、１４．
３７ｇ（収率４６％）の標記化合物が得られた。質量分
析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋、２９
４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４０９】工程２：１−シアノ−２−（２−エトキシ
カルボニルエチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ
ナフタレン 工程１で得られた２−（２−エトキシカルボニルエチル
）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ−１（２Ｈ）−ナ
フタレノン（１．１ｇ、４ミリモル）を１５ｍｌの乾燥
ＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。アルドリッチ・ケミ
カル・カンパニーから市販されているジエチルシアノホ
スホネート（１．１８ｍｌ、８ミリモル）、次いでＤＭ
Ｆ中シアン化リチウム（４ミリモル）の０．５モル溶液
８ｍｌを加えた。反応混合物を周囲温度で一夜撹はんし
、次いで水中に注いだ。水性混合物を３回分量のジエチ
ルエーテル／酢酸エチルにより抽出した。有機層を食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
減圧下濃縮した。
【０４１０】残留物を１００ｍｌのトルエンに溶かし、
１．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を加えた。反応混合
物を２時間還流温度で加熱し、周囲温度に放冷した。ト
ルエン溶液を５％重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、水性
混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残
留物を、ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製すると、０．８ｇ（
収率７０％）の標記化合物が得られた。質量分析ＤＣｌ
−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋、３０３（Ｍ＋
ＮＨ４）＋。
【０４１１】工程３：８−メトキシ−２−メチル−１，
３，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン１−シ
アノ−２−（２−エトキシカルボニルエチル）−５−メ
トキシ−３，４−ジヒドロナフタレン（９．８ｇ、３４
．３９ミリモル）を２５０ｍｌのエチルアルコールに溶
かした。ラネーニッケル（１９．６ｇ）を加え、反応混
合物を５０℃に加熱し、４気圧の水素下で１８時間振り
混ぜた。触媒をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した
。ヘキサン中２０％酢酸エチルを残留物に加えると、固
体が沈澱した。固体をろ過により集めると、２．６ｇの
白色結晶が得られた。ろ液を減圧濃縮し、キシレンおよ
び触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を残留物に加えた。 生成した溶液を還流温度で１６時間加熱した。溶媒を減
圧蒸発させ、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）
から結晶化すると、２．７２ｇの白色結晶が得られた。 ｍｐ１８２−１８４℃。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／
Ｚ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋、２６３（Ｍ＋ＮＨ４）＋。結
晶を合わせ（全収率６２％）、次の工程に進んだ。
【０４１２】工程４：８−メトキシ−２−メチル−１，
３，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３
−オキソ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン工程３
で得られた８−メトキシ−２−メチル−１，３，４，５
，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ−
２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン（５．３１ｇ、２
１．６７ミリモル）を１００ｍｌの乾燥ＴＨＦに懸濁し
、３．６４ｇ（１．５当量）のカリウム・ｔ−ブトキシ
ドを加えた。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹はん
し、次いで、５ｍｌのヨウ化メチルを加えた。反応混合
物を周囲温度で１時間撹はんし、次いでそれを水に注い
だ。水性混合物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を
合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、ろ過し、減圧濃縮すると、５．２５ｇ（収率９４％
）の標記化合物が得られた。ｍｐ１２３−１２４℃。質
量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：２６０（Ｍ＋Ｈ）＋、
２７７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０４１３】工程５：８−メトキシ−２−メチル−１，
３，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３
−フェニルメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピ
ン塩酸塩工程４で得られた８−メトキシ−２−メチル−
１，３，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ
−３−オキソ−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン（
０．５１ｇ、２ミリモル）を５０ｍｌの１：１　ＴＨＦ
：ジエチルエーテルに溶かし、生成した溶液を０℃に冷
却した。アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから市販
されている臭化ベンジルマグネシウム（ＴＨＦ中２．０
モル溶液１．５ｍｌ、１．５当量）を加え、反応混合物
を０℃で１．５時間撹はんした。 次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることによ
り、反応を鎮静させ、水性混合物をメチレンクロリドで
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過し、減圧濃縮した。
【０４１４】残留物をメタノールに溶かし、０．９ｇの
水素化シアノほう素ナトリウムを分割して加えた。塩化
水素で飽和させたメタノールを加えることにより、反応
混合物のｐＨを５に調節した。１０分後、塩化水素で飽
和させたメタノールを加えることにより、ｐＨを再び５
に調節した。０℃で２時間後、メタノールを加えること
により、過剰の水素化シアノほう素ナトリウムをクェン
チングした。溶媒を減圧蒸発させ、残留物を１Ｎ水酸化
ナトリウムおよびメチレンクロリド（１：５）間に分配
した。メチレンクロリド溶液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物（０．８２ｇ）
を、水酸化アンモニウムで飽和させたヘキサン中１０％
酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製すると、全部で０．８２ｇ（収率６２％）の２
種の異性体生成物が得られ、それらを塩化水素で飽和さ
せたジエチルエーテル中でそれらの塩酸塩に変換した。 カラムから最初に溶離する化合物（７６Ａ）は、０．０
８ｇのシス／シン異性体であった。
【０４１５】質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３３６
（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２
−１．８７（６Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０７（１Ｈ、
ｍ）、２．３７−２．５２（２Ｈ、ｍ）、２．６１（１
Ｈ、ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、２．７（３Ｈ、ｓ）、２
．７５−２．９３（３Ｈ、ｍ）、３．１１−３．１８（
１Ｈ、ｍ）、３．２７−３．３７（１Ｈ、ｍ）、３．８
１（３Ｈ、ｓ）、６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、
６．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０９−７．２
（６Ｈ、ｍ）。Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮＯについて計算した
分析結果：Ｃ、７４．２９；Ｈ、８．０７；Ｎ、３．７
７４。実測値：Ｃ、７４．１３；Ｈ、８．２１；Ｎ、３
．６７。カラムから最後に溶離する化合物はシス／アン
チ異性体（７６Ｂ）であった。
【０４１６】質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３３６
（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４
−１．７４（５Ｈ、ｍ）、１．９２−２．１２（２Ｈ、
ｍ）、２．４９−２．６３（４Ｈ、ｍ）、２．６（３Ｈ
、ｓ）、２．６９−２．８４（３Ｈ、ｍ）、２．９６−
３．１２（２Ｈ、ｍ）、３．２４−３．３３（１Ｈ、ｍ
）、７．０３−７．３４（９Ｈ、ｍ）。Ｃ２３Ｈ２９Ｃ
ｌＮＯ＋０．２５Ｈ２Ｏについて計算した分析結果：Ｃ
、７３．４０；Ｈ、７．９８；Ｎ、３．７２。実測値：
Ｃ、７３．４５；Ｈ、８．１５；Ｎ、３．６５。
【０４１７】実施例７７ （＋）−シス−２−メチル−１，３，４，５，５ａ，６
，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２
Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン塩酸塩の製造：−工
程１：シス−２−ベンジル−１，３，４，５，５ａ，６
，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ナフ
ト［１，２−ｃ］アゼピン
【０４１８】２０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中、実施例７５工程
３で得られたシス−１，３，４，５，５ａ，６，７，１
１ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ナフト［１，
２−ｃ］アゼピン（１．０ｇ、４．６５ミリモル）を含
む懸濁液に、カリウム・ｔ−ブトキシド（０．７８ｇ、
６．９ミリモル）を加えた。反応混合物を周囲温度で０
．５時間撹はんし、次いで０℃に冷却し、臭化ベンジル
（０．８ｍｌ、６．７ミリモル）を加えた。反応混合物
を周囲温度に放暖し、３時間撹はんし、次いで水に注ぎ
、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留
物をエーテル／ヘキサンから結晶化すると、１．１ｇ（
収率７９％）の標記化合物が得られた。ｍｐ１１４−１
１５℃。
【０４１９】質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３０６
（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５−
２．２（５Ｈ、ｍ）、２．４２−２．５４（１Ｈ、ｍ）
、２．５８−３．０３（５Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、
ｄｄ、Ｊ＝９．５、１３．６Ｈｚ）、４．４４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１
３．６Ｈｚ）、６．４７−６．５（１Ｈ、ｍ）、６．９
７−７．４５（８Ｈ、ｍ）。
【０４２０】工程２：シス−２−ベンジル−１，３，４
，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェ
ニルメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン塩酸
塩工程１で得られたシス−２−ベンジル−１，３，４，
５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ
−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン（３．５ｇ、１
１．４８ミリモル）を６０ｍｌのＴＨＦに溶かし、生成
した溶液を０℃に冷却した。アルドリッチ・ケミカル・
カンパニーから市販されている塩化ベンジルマグネシウ
ム（ＴＨＦ中２．０モル溶液１１．４ｍｌ、２２．８ミ
リモル）を加え、反応混合物を０℃で２時間撹はんした
。塩化アンモニウムを加えることにより反応を鎮静し、
反応混合物をメチレンクロリドで抽出した。メチレンク
ロリド抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、ろ過し、減圧濃縮した。メタノール（５０ｍｌ）を加
え、次いで水素化シアノほう素ナトリウム（２．４ｇ、
３９ミリモル）を分割して加えた。メタノール性塩酸を
加えることにより、反応混合物のｐＨを３ないし５に維
持した。反応混合物を一夜撹はんした。
【０４２１】溶媒を減圧除去し、残留物を１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液および酢酸エチル（１：４）間に分配し
た。水層を２×２００ｍｌの酢酸エチルにより抽出した
。 有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、減圧濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（
４０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製すると、標記化合物が得られた。生成物をエタ
ノールから結晶化した。ｍｐ２３２−２３３℃。
【０４２２】質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　Ｍ／Ｚ：３８２
（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７
−１．８６（５Ｈ、ｍ）、１．９８−２．１（２Ｈ、ｍ
）、２．６３−２．９３（６Ｈ、ｍ）、３．０５−３．
１５（２Ｈ、ｍ）、３．６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈ
ｚ）、４．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、６．
５７−６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．８
９−７．４（１３Ｈ、ｍ）。Ｃ２０Ｈ３２ＣｌＮについ
て計算した分析結果：Ｃ、８０．４８；Ｈ、７．６６；
Ｎ、３．３５。 実測値：Ｃ、８０．５１；Ｈ、７．９５；Ｎ、３．２８
。
【０４２３】工程３：シス−１，３，４，５，５ａ，６
，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２
Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン塩酸塩 工程２で得られたシス−２−ベンジル−１，３，４，５
，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニル
メチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン塩酸塩（
２．７５ｇ、６．５８ミリモル）を１５０ｍｌのメタノ
ールに溶かし、周囲温度で２４時間２０％パラジウム炭
素（０．３ｇ）により水素化した（４気圧Ｈ２）。触媒
をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮すると、１．６５
ｇ（収率７７％）の標記化合物が得られ、これをそれ以
上精製せずに次の工程で使用した。
【０４２４】工程４：シス−２−（（−）−メンチルオ
キシカルボニル）−１，３，４，５，５ａ，６，７，１
１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−ナフ
ト［１，２−ｃ］アゼピン５０ｍｌのメチレンクロリド
にシス−１，３，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オク
タヒドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−ナフト［１，２
−ｃ］アゼピン塩酸塩（１．３ｇ、４．４７ミリモル）
を溶かした溶液に、（−）メンチルクロロホルメート（
１．４７ｇ、６．７２ミリモル）（アルドリッチ・ケミ
カル・カンパニーから市販されている）および１．１ｍ
ｌのピリジンを加えた。反応混合物を周囲温度で１時間
撹はんし、次いでそれを水に注いだ。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残留物
を、ヘキサン／ジエチルエーテル（２０：１）で溶離す
るシリカゲルクロマトグラフィーに付すと、２種のジア
ステレオマーとして標記化合物が得られた。カラムから
最初に溶離するジアステレオマー化合物（４Ａ）は収率
４３％（０．９ｇ）で回収された。カラムから２番目に
溶離する化合物（０．９ｇ）を、再びヘキサン／ジエチ
ルエーテル（３０：１）で溶離するシリカゲルクロマト
グラフィーに付すと、０．６８ｇ（収率３３％）の他方
のジアステレオマー（４Ｂ）が得られた。
【０４２５】工程５：（＋）シス−２−メチル−１，３
，４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−
フェニルメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン
塩酸塩工程４で得られたシス−２−（（−）−メンチル
オキシカルボニル）−１，３，４，５，５ａ，６，７，
１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−ナ
フト［１，２−ｃ］アゼピン（化合物４Ａ）（０．７ｇ
、１．４８ミリモル）を７０ｍｌのトルエンに溶かした
。生成した溶液に０．５８ｇ（１４．８ミリモル）の水
素化アルミニウムリチウムを加え、反応混合物を還流温
度で１．５時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、
０．５８ｍｌの水、０．５８ｍｌの１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液および１．７４ｍｌの水を連続的に加えるこ
とにより、反応を鎮めた。生成したか粒状沈澱物を周囲
温度で１時間撹はんし、次いで、セライトフィルターエ
イドのパッドによりろ過した。ろ液を濃縮し、次いで、
ジエチルエーテル中塩化水素で処理することにより塩酸
塩に変換した。固体をろ過し、エタノール／水から結晶
化すると、標記化合物が得られた。ｍｐ２０５−２０７
℃。
【０４２６】質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ／Ｚ：３０
６（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３
２−１．７６（６Ｈ、ｍ）、１．９２−２．１（２Ｈ、
ｍ）、２．４７−２．８７（７Ｈ、ｍ）、２．９５−３
．１５（２Ｈ、ｍ）、３．２４−３．３５（１Ｈ、ｍ）
、７．０１−７．３７（９Ｈ、ｍ）。Ｃ２２Ｈ２８Ｃｌ
Ｎ・０．５Ｈ２Ｏについて計算した分析結果：Ｃ、７５
．３２；Ｈ、８．２７；Ｎ、３．９９。実測値：Ｃ、７
５．７８；Ｈ、８．３５；Ｎ、４．１７。
【０４２７】実施例７８ （−）−２−メチル−１，３，４，５，５ａ，６，７，
１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−ナ
フト［１，２−ｃ］アゼピン塩酸塩の製造：− 実施例７７工程５記載の方法に従い、実施例７７工程４
で得られた化合物４Ｂを還元すると、標記化合物が得ら
れた。標記化合物をアセトン／ジエチルエーテルから再
結晶化すると、０．２ｇの純粋な標記化合物（ｍｐ２０
６−２０８℃）が得られた。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　
　Ｍ／Ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ１．３２−１．７６（６Ｈ、ｍ）、１．９２−
２．１（２Ｈ、ｍ）、２．４７−２．８７（７Ｈ、ｍ）
、２．９５−３．１５（２Ｈ、ｍ）、３．２４−３．３
５（１Ｈ、ｍ）、７．０１−７．３７（９Ｈ、ｍ）。Ｃ
２２Ｈ２８ＣｌＮ・０．５Ｈ２Ｏについて計算した分析
結果：Ｃ、７７．３０；Ｈ、８．２０；Ｎ、４．０４。 実測値：Ｃ、７７．０５；Ｈ、８．２７；Ｎ、４．０４
。
【０４２８】実施例７９ トランス−２−メチル−１，３，４，５，５ａ，６，７
，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−
ナフト［１，２−ｃ］アゼピン塩酸塩の製造：−工程１
：トランス−２−メチル−１，３，４，５，５ａ，６，
７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ナフト
［１，２−ｃ］アゼピン 実施例７５工程４記載の方法に従い、実施例７５工程３
の生成物のトランス異性体（２．５ｇ、１１．５ミリモ
ル）をメチル化することにより、オフホワイト固体とし
て標記化合物２．４７ｇ（収率９４％）が得られた。
【０４２９】工程２：トランス−２−メチル−１，３，
４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フ
ェニルメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン塩
酸塩実施例７５工程５記載の方法に従い、上記工程１で
得られたトランス−２−メチル−１，３，４，５，５ａ
，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−
ナフト［１，２−ｃ］アゼピンを、合計１．８２ｇ（収
率６５％）の２種の異性体生成物に変換し、それらを塩
化水素で飽和させたジエチルエーテル中でそれらの塩酸
塩に変換した。
【０４３０】カラムから最初に溶離する化合物（７８Ａ
）は、９８８ｍｇのトランス／シン異性体（ｍｐ２１３
−２１５℃）であった。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　　Ｍ
／Ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮについ
て計算した分析結果：Ｃ、７７．２８；Ｈ、８．２５；
Ｎ、４．１０。実測値：Ｃ、７７．２５；Ｈ、８．１９
；Ｎ、４．０１。
【０４３１】カラムから２番目に溶離する化合物を、再
び水酸化アンモニウムで飽和させたヘキサン中１０％酢
酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付
し、ジエチルエーテル中で塩酸塩に変換すると、（７８
Ｂ）トランス／アンチ異性体（４８３ｍｇ、ｍｐ１８６
−１８７℃）が得られた。質量分析ＤＣｌ−ＮＨ３　　
Ｍ／Ｚ：３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮにつ
いて計算した分析結果：Ｃ、７７．２８；Ｈ、８．２５
；Ｎ、４．１０。実測値：Ｃ、７６．９０；Ｈ、８．２
０；Ｎ、４．０２。
【０４３２】実施例８０−１０５ 反応式１Ａおよび反応式１Ｂで概略を示した合成方法に
従い、６−トリフルオロメチル−α−テトラロンまたは
７−トリフルオロメチル−α−テトラロン（Ｂ．Ｒ．ボ
グト、米国特許第４０５１２４８号、１９７７年９月２
７日発行）から出発し、例証された実施例に記載された
方法を用いると、下記化合物（実施例８０−１０５）が
製造され得る。下記に列挙する実施例８０−８５の化合
物は、実施例１、２および３記載の方法に従い製造され
る。
【０４３３】８０）シス／トランス−２，３，３ａ，４
，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−フェニルメチル−６−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドー
ル塩酸塩８１）シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−２−メチル−３−フェニルメチル−６−ト
リフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール
・メタンスルホン酸塩 ８２）シス−２−エチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−３−フェニルメチル−６−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタン
スルホン酸塩 ８３）シス／トランス２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
キサヒドロ−３−フェニルメチル−７−トリフルオロメ
チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩８４）
シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２
−メチル−３−フェニルメチル−７−トリフルオロメチ
ル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタンスルホ
ン酸塩
【０４３４】８５）シス−２−エチル−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−フェニルメチル−７
−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインド
ール・メタンスルホン酸塩 下記に列挙する実施例８６−８９の化合物は、実施例６
および７記載の方法に従い製造される。８６）トランス
−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−フ
ェニルメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ
［ｅ］イソインドール・メタンスルホン酸塩　　８７）
トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−２−メチル−３−フェニルメチル−６−トリフルオロ
メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール ８８）トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−３−フェニルメチル−７−トリフルオロメチル
−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタンスルホン
酸塩　　８９）トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ
−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−フェニルメチル−７
−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインド
ール
【０４３５】下記に列挙する実施例９０−９５の化合物
は、実施例１１、１２および１３記載の方法に従い製造
される。 ９０）シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−３−（３−メチルフェニル）メチル−６−トリフル
オロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩
９１）シス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒド
ロ−２−メチル−３−（３−メチルフェニル）メチル−
６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
ドール塩酸塩９２）シス−２−エチル−２，３，３ａ，
４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−メチルフェニ
ル）メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［
ｅ］イソインドール塩酸塩
【０４３６】９３）シス−２
，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−
メチルフェニル）メチル−７−トリフルオロメチル−１
Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩９４）シス−２
，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル
−３−（３−メチルフェニル）メチル−７−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩酸塩９
５）シス−２−エチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−
ヘキサヒドロ−３−（３−メチルフェニル）メチル−７
−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインド
ール塩酸塩下記に列挙する実施例９６および９７の化合
物は、実施例１４記載の方法に従い製造される。
【０４３７】９６）トランス−２，３，３ａ，４，５，
９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−（３−メチルフ
ェニル）メチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベン
ズ［ｅ］イソインドールメタンスルホン酸塩 ９７）トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
ヒドロ−２−メチル−３−（３−メチルフェニル）メチ
ル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソ
インドール・メタンスルホン酸塩 下記に列挙する実施例９８−１０１の化合物は、実施例
１５および１６記載の方法に従い製造される。
【０４３８】９８）シス−３−（３−フルオロフェニル
）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ
−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイ
ンドール塩酸塩 ９９）シス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２
，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル
−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイ
ンドール塩酸塩 １００）シス−３−（３−フルオロフェニル）メチル−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−トリ
フルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール塩
酸塩１０１）シス−３−（３−フルオロフェニル）メチ
ル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−
メチル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］
イソインドール塩酸塩
【０４３９】下記に列挙する実施例１０２−１０５の化
合物は、実施例１７および１８記載の方法に従い製造さ
れる。 １０２）３−（４−フルオロフェニル）メチル−２，３
，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタン
スルホン酸塩 １０３）シス−３−（４−フルオロフェニル）メチル−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチ
ル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソ
インドール・メタンスルホン酸塩 １０４）３−（４−フルオロフェニル）メチル−２，３
，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−７−トリフルオ
ロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール・メタン
スルホン酸塩 １０５）シス−３−（４−フルオロフェニル）メチル−
２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチ
ル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソ
インドール・メタンスルホン酸塩
【０４４０】
【表２】
【表３】
【０４４１】上記実施例は説明のために示したものであ
り、開示した化合物に本発明を限定することを意図する
ものではない。当業者に明らかな変化および変更は、添
付の特許請求の範囲により定められる本発明の範囲に包
含されるものである。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　式： 【化１】 ［式中、ｍは０、１または２、ｎは０または１；Ｒ１は
    水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｒ２は複素環基で置換
    されたＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ７〜Ｃ１６アリー
    ルアルキル（アリール基は非置換であるか、またはハロ
    ゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
    、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノおよびＣ
    １〜Ｃ６アルキルアミノよりなる群から独立に選ばれた
    １〜３個の非水素で置換されている）；Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
    ５およびＲ６は、それぞれ独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アル
    コキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンおよびハロ−Ｃ
    １〜Ｃ６アルキルよりなる群から選ばれたものであるか
    、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のいずれか２つが
    一緒になってメチレンジオキシを形成する；およびＲ７
    は水素、メチルまたはエチル］で示される化合物または
    薬理学的に許容し得るその塩。
  2. 【請求項２】　　Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであ
    る請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】　　ｍが０、ｎが０、Ｒ７が水素、Ｒ２が
    Ｃ７〜Ｃ１６アリールアルキル（アリール基は非置換で
    あるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキ
    シ、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノよりなる群
    から独立に選ばれた１〜３個の非水素で置換されている
    ）である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】　　ｍが１、ｎが０、Ｒ７が水素、Ｒ２が
    Ｃ７〜Ｃ１６アリールアルキル（アリール基は非置換で
    あるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキ
    シ、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノよりなる群
    から独立に選ばれた１〜３個の非水素で置換されている
    ）である請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】　　ｍが２、ｎが０、Ｒ７が水素、Ｒ２が
    Ｃ７〜Ｃ１６アリールアルキル（アリール基は非置換で
    あるか、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロ−
    Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキ
    シ、アミノおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノよりなる群
    から独立に選ばれた１〜３個の非水素で置換されている
    ）である請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】　　２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ
    ヒドロ−７−メトキシ−２−メチル−３−フェニルメチ
    ル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；２，３，３ａ
    ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−フェ
    ニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；２，
    ３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−
    ３−（３−メチルフェニル）メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ
    ］イソインドール；２−エチル−２，３，３ａ，４，５
    ，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（３−メチルフェニル）メ
    チル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；３−（３−
    フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９
    ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イ
    ソインドール；２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ
    ドロ−６−メトキシ−２−メチル−３−フェニルメチル
    −１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；２−エチル−２
    ，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキ
    シ−３−フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン
    ドール；３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３
    ，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
    ２−メチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；２−
    エチル−３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３
    ，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−
    １Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；３−（３−フルオ
    ロフェニル）メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ
    キサヒドロ−７−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−ベンズ
    ［ｅ］イソインドール；５，６−ジメトキシ−２，３，
    ３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−３−
    フェニルメチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；
    ３−（３−フルオロフェニル）メチル−２，３，３ａ，
    ４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６，７−メ
    チレンジオキシ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール；
    ２−メチル−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−
    オクタヒドロ−３−フェニルメチルベンズ［ｆ］イソキ
    ノリン；８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，４，
    ４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメ
    チルベンズ［ｆ］イソキノリン；２−メチル−１，３，
    ４，５，５ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フ
    ェニルメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン；
    および８−メトキシ−２−メチル−１，３，４，５，５
    ａ，６，７，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチ
    ル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｃ］アゼピン塩酸塩；（−
    ）−シス−２−メチル−１，３，４，５，５ａ，６，７
    ，１１ｂ−オクタヒドロ−３−フェニルメチル−２Ｈ−
    ナフト［１，２−ｃ］アゼピン塩酸塩；または薬理学的
    に許容し得るその塩から選ばれた化合物。
  7. 【請求項７】　　治療学的有効量の請求項１に記載の化
    合物および薬理学的に許容し得る担体を含むことを特徴
    とする、情動障害治療薬。
  8. 【請求項８】　　治療学的有効量の請求項６に記載の化
    合物および薬理学的に許容し得る担体を含むことを特徴
    とする、情動障害治療薬。
  9. 【請求項９】　　治療しようとする情動障害が抑鬱であ
    る請求項７または８に記載の治療薬。
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