PT97210A - Processo de preparacao de derivados substituidos de isoindolo,isoquinolina e azepina e de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Processo de preparacao de derivados substituidos de isoindolo,isoquinolina e azepina e de composicoes farmaceuticas Download PDF

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John F Debernardis
Fatima Z Basha
Robert J Altenbach
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Abbott Lab
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Description

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Referência a pedidos correlacionados
Este pedido é uma continuação em parte do pedido americano copendente, de número de série 07/570 234, depositado em 20 de Agosto de 1990, por sua vez continuação em parte do pedido americano de número de série 07/502 601, depositado em 30 de Março de 1990 e agora abandonado.
Campo técnico
Este invento refere-se a processos de preparação de novos compostos e suas composições que inibem a absorção neuronal de aminas biogénicas, e de produtos intermediários sintéticos utilizados nesses processos, e refere um processo de tratamento, com esses compostos, de perturbações da afectividade, como p. ex. a depressão.
Antecedentes do invento
As perturbações do humor (perturbações da afectividade: cf, R.J. Baldessarini in Goodman and Gilman^s The Pharmacoloqical Ba-sis of Therapeutícs. A.G. Gilman, L.S. Goodman, T.W, Rall e F. Murad, Eds., Macmillan, New York, 1985, pp 412-432) são as perturbações psiquiátricas mais comuns nos adultos. Calcula-se que 18-23% das mulheres e 8-11% dos homens nos Estados Unidos passam, durante a sua vida, por pelo menos um episódio depressivo importante. Infelizmente, existem inconvenientes importantes no uso dos agentes habitualmente disponíveis para o tratamento de perturbações da afectividade. Por exemplo, nenhuma droga antide-pressiva provou, até agora, ser superior à terapia de choque electroconvulsiva no tratamento de graves depressões conducentes ao suicídio. Outros problemas do uso das várias drogas disponíveis são a demora do início da actividade, fraca eficácia, efeitos anticolinérgicos às doses terapêuticas, cardiotoxicidade, convulsões e o perigo de se tomar uma dose excessiva fatal. Existe também um grande número de indivíduos por tratar e pacientes resistentes ao tratamento, necessitados de uma terapia eficaz.
Reconhece-se hoje que as condições depressivas podem
72 367 4798.PG.01 -6- resultar de quantidades reduzidas de certas aminas biogénicas neurotransmissoras como a noradrenalina (NA), dopamina (DA) e a serotonina (5-HT) no Sistema Nervoso Central (SNC). Os agentes terapêuticos podem, teoricamente, elevar os níveis sinãpticos dessas aminas biogénicas neurotransmissoras no SNC por dois mecanismos principais: por inibição da absorção neuronal das aminas biogénicas neurotransmissoras e por inibição dos enzimas metabólicos responsáveis pela conversão das aminas biogénicas em meta-bolitos inactivos, como p. ex. a monoamina-oxidase (MAO). Os ini-bidores da absorção das aminas biogénicas, incluindo os antide-pressivos clássicos como a imipramina, desipramina e a amitrip-tilina, bem como os mais recentes agentes não-clássicos como a fluoxetina (Prozac), são já bem conhecidos como terapeuticamente úteis no tratamento de perturbações da afectividade como a depressão e de perturbações relacionadas, do SNC. Estes agentes cli-nicamente eficazes exercem o efeito terapêutico através da inibição da absorção das aminas biogénicas nos terminais neuronais no SNC, cf. R.W. Fuller, em Antideoressants: Neurochemical. Beha-vioral and Clinicai Perspectives. S.J. Enna, J.D Malick e E. Ri-chelson, Eds, Raven Press, New York, 1981, pp 1-12; L.E. Hollis-ter, Drugs 1981, 22:129; J. Schildkraut em Psvchopharmacologv: A Generation of Prooress. A.M. Lipton, A. DiMascio e K.F. Killam, Eds, Raven Press, New York, 1978, pp 1223-1234; F. Sulser em Tv-pical and Atypical Antidepressants: Molecular Mechanisms. E. Costa e G. Racagni, Eds., Raven Press, New York, 1982, pp 1-20; W. Kostowski, Trends Pharmacol. Sei. 1981, 2:314; J. Maj, Trends Pharmacol. Sei. 1981, 2:80; e C. Kaiser e P.E. Setler in Burqer’s Medicinal Chemistrv. 4th ed., M.E. Wolff, Ed., Wiley, New York, 1979, Part III, pp 997-1067.
Os novos compostos do presente invento são inibidores potentes da absorção neuronal das aminas biogénicas. Outras tetra-hi drobenz[e]isoindolinas e octa-hidrobenz[h]isoquinolinas que têm utilidade muito diferente ou desconhecida, estão descritas por J. F. DeBernardis, et al., Patente dos E.U.A. NQ. 4 618 683, concedida em 21 de Outubro de 1986; por J.G. Cannon, et al., J. Med. Chem., 1980, 23:502-505; e por W. Oppolozer, Tetrahedron Letters, 1974, 1001-4.
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Sumário do invento 0 presente invento refere-se à preparação de compostos que inibem a absorção neuronal de aminas biogénicas, de fórmula R3
(0 R2 R1 ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde méO, Iou2ené0oul; R1 é hidrogénio ou alquilo C^-C^; r2 ^ escolhido entre alquilo C^-C^, substituído com um grupo heterocíclico, e arilalquilo Cy-C16 onde o grupo arilo não está substituído ou está substituído com um a três membros, diferentes de hidrogénio, seleccionados independentemente uns dos outros, entre os do grupo constituído por halogéneo, alquilo C^-C^, halo--alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, hidroxi, amino e alquilamino Cj_-C6; R3, R4, R5 e R6 são escolhidos, independentemente uns dos outros, entre hidrogénio, alcoxi Cj_-C£, alquilo C^-C^, halogéneo e halo-alquilo C^-C^, ou quaisquer dois entre R3, R4, R5 e R6, formam juntos um grupo metilenodioxi; e R^ é hidrogénio ou alquilo C^-C^. 0 presente invento é também dirigido à preparação de composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de fórmula (I) e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitáveis, bem como a um processo de tratamento da depressão e de perturbações da afectividade relacionadas, no Homem ou em mamíferos inferiores, pela administra--ção de um composto de fórmula (I).
Descrição detalhada do invento
Este invento refere-se à preparação de novos compostos de fórmula (I) que são inibidores selectivos da absorção neuronal de
72 367 4798,PG.01 -8- aminas biogénicas e que portanto podem ser usados no tratamento de perturbações da afectívidade como por exemplo a depressão.
Em particular, o invento refere-se à preparação de compostos de fórmula (I) R3
0) R2 R1 ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde méO, 1 ou 2 e n é 0 ou 1; R* é hidrogénio ou alquilo em C^-C^; R2 é escolhido entre alquilo C^-C^, substituído com um grupo heterociclico, e arilalquilo Cy-C-j^ onde o grupo arilo não está substituído ou está substituído com um a três membros, diferentes de hidrogénio, seleccionados independentemente uns dos outros, entre os do grupo constituído por halogéneo, alquilo halo- -alquilo Cj-C6, alcoxi Cj-C6, hidroxi, amino e alquilamino C^-C^; R3, R4, R5 e R6 são seleccionados, independentemente uns dos outros, entre hidrogénio, alcoxi Cj-C^, alquilo C^-C^, halogéneo e halo-alquilo C^-C^, ou quaisquer dois entre R3, R4, R^ e R^, formam juntos um grupo metilenodioxi; e R7 é hidrogénio ou alquilo
Numa concretização do presente invento, representada pela fórmula (IA), m e n são ambos 0 e R^, R2, R3, R4, R^, R^ e R7 são definidos como acima: R3
(IA)
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Numa segunda concretização do presente invento, representada pela fórmula (IB), m é 0, n é 1 e R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são definidos como acima: R3
R1
Numa outra concretização do presente invento, representada pela fórmula (IC), m é 1, n é 0 definidos como acima: e R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são R3
(IC) fiinda numa outra concretização do presente invento, representada pela fórmula (ID), m é 2, n é 0 e R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 são definidos como acima: or 7
0 termo “alcoxi C1-C6" refere-se a um grupo alquilo inferi-definido abaixo, que está ligado por um átomo de oxigénio.
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Sao exemplos de grupos alcoxi inferiores, metoxi, etoxi, isopro-poxi, t-butoxi e semelhantes. 0 termo "alcoxialquilo" aqui usado refere-se a grupos alquilo Cj^-C^ definidos abaixo, que estão substituídos com um grupo alcoxi Oj|-C6 como se define abaixo. 0 termo “alquilo C^-C^" refere-se a grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada, que compreendem um a seis átomos de carbono incluindo, mas sem lhes estarem limitados, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, neopentilo, n-hexilo e semelhantes. 0 termo “arilalquilo C7-C16" aqui usado refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada de um a seis átomos de carbono que estão substituídos com benzeno ou naftaleno ou com um benzo-hete-rociclo, definido abaixo. 0 termo "benzo-heterociclo” aqui usado refere-se a um hete-rociclo ao qual se fundiu um anel benzénico como, por exemplo, 1,3-benzodioxolo, 1,4-benzodioxano, indolilo, indolinilo, benzo-furilo, benzotienilo, benzimidazolílo, quinolílo, isoquinolilo, di-hidro-isoquinolilo, tetra-hidro-isoquinolílo e semelhantes. Os benzo-heterociclos estão ligados ao radical alquilo por um dos átomos de carbono do heterociclo. 0 termo "halo-alquilo C^-C^" refere-se a um grupo alquilo C^—C6, definido abaixo, que suporta pelo menos um substituinte halogéneo, por exemplo fluorometilo, clorometilo, bromometilo, dicloroetilo, trifluorometilo e semelhantes. 0 termo 'halogéneo" aqui usado refere-se a bromo (Br), cloro (Cl), fluoro (F) e iodo (I).
Os termos "heterociclo” ou "grupo heterocíclico" aqui usados referem-se a um anel de 5, 6 ou 7 membros, onde um, dois ou três átomos de azoto, um átomo de enxofre, um átomo de azoto e um de enxofre, dois átomos de azoto e um átomo de enxofre, um átomo de
72 367 4798.PG.01 11- oxigénio, ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio substituem um a três dos átomos de carbono, e o anel de 5 membros tem 0 a 2 duplas ligações e o anel de 6 membros tem 0 a 3 duplas ligações. Os grupos heterocíclicos incluem, mas não lhes estão limitados, N-metilpirrolilo, piridilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, N--metilpirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-tiazolilo, tiadi-azolilo, tetra-hidrofurilo, N-metilimidazolilo, N-metilpiperazi-nilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tiazolilo, isoxazolinilo e semelhantes.
Os compostos seguintes são representativos dos compostos de fórmula (I): cis/trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-3-fenilmetil-lH-benz-[e]isoindolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-metil-3-fenilmetil-1H--benz[e]isoindolo; cis-2-etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hídro-7-metoxi-3-fenilmetil-1H--benz[e]isoindolo; cis-2,3,3a,4,5-9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-feniletil-3-fenilmetil--lH-benzfe]isoindolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-(3-clorofenil)etí1-3-fe-nilmetil-lH-benz[e]isoindolo; trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-3-fenilmetil-lH-benz[e]-isoindolo; trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-metil-3-fenilmeti1-1H--benz[e]isoindolo; eis-anti-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-metí1-3-fenilmeti1--ΙΗ-benz[e]isoindolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-fenilmetil-lH-benz[e]isoindolo; t rans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hid ro-2-meti1-3-fenilmeti1-ΙΗ-benz[e]-isoindolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metilfenil)metil-lH-benz[e]- ísoíndolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(3-metilfenil)metil-íH--benz[e]isoindolo; cis-2-etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metilfenil)metil-lH--benz[e]isoindolo; -12- 72 367 4798.PG.01 trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(3-metilfeni1)metil-lH--benz[e]isoi ndolo; cis-3-(3-f luorofenil)rnetil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-lH-benz[e]-isoindolo; cis-3- ( 3-f 1 uor of eni 1 )met. i 1-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidrο-2-meti 1-1H--benz[e]isoindolo; 3-(4-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-lH-benz[e]isoin-dolo; cis-3-(4-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-lH--benz[e]isoindolo; trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metoxifeni1)meti1-lH-benz-[e]isoindolo; trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metoxifenil)metil-2-metil--ΙΗ-benz[e]isoindolo; cis-2, 3,3a, 4,5,9b-hexa-hidro-6-metoxi-3-fenilmeti1-lH-benz[e]-isoindolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-6-metoxi-2-metil-3-fenilmetil-lH--benz[e]isoindolo; cis-2-eti1-2,3,3a,4,5, 9b-hexa-hidro-6-metoxi-3-fenilmetil-lH--benz[e]isoindolo; eis-3-(3-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro~6-metoxi~2~ -metil-lH-benz[e]isoi ndolo; cis-2-etil-3-(3-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-6--metoxi-lH-benz[e]isoindolo; trans-3-(3-f1uor ofeni1)meti1-2,3,3a,4,5,9b-hexa-h i dro-7-metoxi--lH-benz[e]isoindolo; trans-3-(3-f1uorofenil)meti1-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2--meti1-lH-benz[e]isoindolo; cis-3-(3-f1uorofeni1)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-h idro—7—metoxi-2--metil-lH-benz[e]isoindolo; cis-2,3,3a,4,5,,9b-hexa-hidro-7-metoxi-3-(3-metoxifenil)meti1-2--metil-lH-benz[e]isoi ndolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-metil-3-(3-fenil-l-pro-pil)-lH-benz[e]isoindolo; cis-5,6-dimetoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa~hidro-3-fenilmetil-lH-benz-[e]isoindolo; cis-6,7-dimetoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-meti1-3-fenilmeti1--lH-benz[e]isoindolo; 72 367 4798.PG.01 -13-
trans-6,7-dimetoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metilfenil)me-til-lH-benz[e]isoindolo; trans-6,7-dimetoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(3-metil-fenil)metil-lH-benz[e]isoindolo; trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-6,7-metilenodioxi-3-(3--metilfenil)metil-lH-benz[e]isoindolo; trans-3-(3-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil--6,7-metilenodioxi-lH-benz[e]isoindolo; cis-2,3,3a,4,5J9b-hexa-hidro-6-metoxi-9-metil-3-fenilmetil-lH--benz[e]isoindolo; cis-2,9-dimetil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-6-metoxi-3-fenilmetil--ΙΗ-benz[e]isoindolo; cis-2-etil-9-(4-(4-fluorofenil)butiloxi)-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hi-dro-6-metoxi-3-fenilmetil-lH-benz[e]isoindolo; trans-3-(3-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil--6,7,8-1 rimetoxi-ÍH-Benz[e]isoindolo; 3-(3-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-6,7,9--trimetoxi-lH-benz[e]isoindolo; 6,7-dimetoxi-9-fluoro-3-(3-fluorofenil)metí1-2,3,3a,4,5,9b-hexa--hidro-2-metil-lH-benz[e]isoindolo; cis-7-bromo-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-fenílmetil-lH-benz[e]isoindolo; cis-7-bromo-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-fenilmetil-1H--benz[e]isoindolo; cis-3-(2-clo ro-5-N-etil-N-metilaminofeni1)meti1-2,3,3a,4,5,9b--hexa-hidro-2-metil-lH-benz[e]isoindolo; 3-(3-clorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-lH-benz-[e]isoindolo; trans-7-cloro-3-(3-clorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2--metil-lH-benz[e]isoindolo; cis-7-cloro-3-(3-clorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hídro-2-me-til-lH-benz[e]isoindolo; l,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-4-fenilmetil-benz[f]isoquinolina; cis-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-4-fenilmetil-benz[f]-isoquinolina; trans-2-metil-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-4-fenilmetil-benz-
72 367 4798.PG.01 -14-[f]isoquinolina; 8-metoxi-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-benz[f]isoquinolina; cis-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-benz[f]isoquinolina; cis/sin-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-benz[f]-isoquinolina; (+)-cis/anti-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-benz-[f]isoquinolina; (-)-cis/anti-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-benz-[f]isoquinolina; (+)-cis/sin-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-benz-[f]isoquinolina; (-)-cis/sin-8-metoxi-2-meti1-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-benz-[f]isoquinolina; (-)-trans/sin-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro--benz[f]isoquinolina; (+)-trans/sin-8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro--benz[f]isoquinolina; 2-eti1-8-metoxi-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-benz[f]isoquinolina; 2- etil-8-metoxi-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-4-fenilmetil-benz-[f]isoquinolina; 2,10b-dietil-8-etoxi-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-4—f enilmetil--benz[f]isoquinolina; 2,3,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-6,7-metilenodioxi-3-(2-tie-nil)metil-lH-benz[f]isoindolo; 3- (2-fu ranil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-6,7-metileno-dioxi-lH-benz[e]isoindolo; 3-(2-ciclopentadienil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-6,7--metilenodioxi-lH-benz[e]isoindolo; 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(N-metil-2-pirrolil)metil-6,7--metilenodioxi-lH-benz[e]isoindolo; 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-6,7-metilenodioxi-3-(2-pi ridí-nil)metil-lH-benz[lH]isoindolo; 3-(1,3-dioxalan-2-il)-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-6,7-meti-lenodioxi-lH-benz[e]isoindolo; 9-fluoro-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-6,7-metilenodioxi-3-fenilme-til-lH-benz[e]isoindolo; 72 367
4798.PG.01
-15“ 9-fluoro-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hid ro-2-meti1-6,7-metilenodioxi-3--feníImetil-lH-benz[e]isoindolo; 9-fluoro-2,3,3a,4,5,9-hexa-hidro-2-meti1-6,7-metilenodioxi-3-(2--tienil)metil-lH-benz[e]isoindolo; 9-fluoro-3-(2-furanil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-6,7--metilenodioxi-lH-benz[e]isoindolo; 9-fluoro-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(N-metil-2-pirrolil)-metil-6,7-metilenodioxi-lH-benz[e]isoindolo; 9-fluo ro-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-6,7-metilenodioxi-3-(2--pi ridinil)metil-lH-benz[e]isoindolo; 3-(l,3-dioxalan-2-il)-9-fluoro-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil--6,7-metilenodioxi-lH-benz[e]isoindolo; 2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-3-fenilmetil-benz[flisoqui-nolina; 8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-3-fenilmetil-benz-Cf ]isoquinolina; 2-metil-l,3,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro-3-fenilmetil-2H-naft[l,2--c]azepina; 8-metoxi-2-metil-1,3,4,5,5a,6,7,1lb-octa-hidro-3-fenilmeti1-2H--naf t[1,2-c]azepi na; cis/trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-fenilmetil-6-trifluorometil--lH-benz[e]isoindolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-fenilmetil-6-trifluorome-til-lH-benz[e]isoindolo; cis-2-etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-fenilmetil-6-trifluorome-til-lH-benz[e]isoindolo; cis/trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-fenilmetil-7-trifluorometil--ΙΗ-benz[e]isoindolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-fenilmetil-7-trifluorome-til-lH-benz[e]isoindolo; cis-2-etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-fenilmetil-7-trifluorome-til-lH-benz[e]isoindolo; trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-fenilmetil-6-trifuorometil-lH--benz[e]isoindolo; trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-fenilmeti1-6-trifluoro-metil-lH-benz[e]isoindolo; trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-fenilmetil-7-trifluorometil-lH--benz[e]isoindolo;
72 367 4798.PG.01 -16-trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-fenilmeti1-7-trifluoro-metil-lH-benz[e]isoindolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metilfenil)metil-6-trifluoro-roetil-lH-benz[e]isoindolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(3-metilfenil)meti1-6--trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; cis-2-eti1-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metilfenil)metil-6--trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metilfenil)metil-7-trifluoro-metil-lH-benzCe]isoindolo;
cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(3-metilfenil)metil-7--trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; cis-2-etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metilfenil)metí1-7--trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(3-metilfenil)meti1-6--trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-meti1-3-(3-metilfenil)metil-7~ -trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; cis-3-(3-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-6-trifluoro-metil-lH-benz[e]isoindolo; cis-3-(3-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-6--trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo;
cis-3-(3-fluorofenil)meti1-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-trifluoro-metil-lH-benz[e]isoindolo; cis-3-(3-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-7--trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; 3-(4~fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-6-trifluorometil--ΙΗ-benz[e]isoindolo; cis-3-(4-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-6--trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; 3-(4-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-trifluorometil--ΙΗ-benz[e]isoindolo; cis-3-(4-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-7--trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; (+)-cis-2-metil-l,3,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro-3-fenilmetil-2H--naft[l,2-c]azepina; (~)-cis-2-metil-l,3,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro-3-fenilmetil-2H--naf t[1,2-c]azepi na;
72 3674798.PO.01 (í*
-17-trans-2-meti1-1,3,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro-3-fenilmetil-2H-naf t-[1,2~c]azepina; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os seguintes compostos são representativos dos compostos preferidos de fórmula (I): 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro~7-metoxi-2-metil-3-fenilmeti1-lH-benz-[e]isoindolo; 2-etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-3-fenilmetil-lH-benz(e]- isoindolo; 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-meti1-3-fenilmeti1-lH-benz[e]isoin-dolo; 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(3-metilfenil)metil-lH-benz-[e]isoindolo; 2- etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metilfenil)metil-lH-benz-[e]isoindolo; 3- (3-f1uorof enil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-h idrο-2-meti1-lH-benz-[e]isoindolo; 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-6-metoxi-2-meti1-3-fenilmetil-lH-benz-[e]isoindolo; 2- etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-6-metoxi-3-fenilmetil-lH-benz- [e] isoindoloj 3- (3-f1uorofeni1)meti1-2,3,3a,4,5,9b-hexa-h idro-6-metoxi-2-metil--lH-benz[e]isoindolo; 2- etil-3-(3-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-6-metoxi--lH-benz[e]isoindolo; 3- (3-fluorofenil)meti1-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7~metoxi-2-metil--lH-benz[e]isoindolo» 5,6-dimetoxi-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidrο-2-meti1-3-fenilmeti1-1H--benz[e]isoindolo; 3-(3-f1uorofeni1)meti1-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidrο-2-meti1-6,7-meti-lenodioxi-lH-benz[e]isoi ndolo; 2-meti1-1,2,3,4,4a,5,6,10b~octa-h idrο-3-fenilmeti1-benz[f]iso-quinolina; 8-metoxi-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-3-fenilmeti1-benz- [f] isoquinolina; 2-metil-l,3,4,5,5a,6,7,1lb-octa-h idrο-3-fenilmetil-2H-naft[l,2--c]azepina, e
72 367 4798.PG.01 -18-8-metoxi-2-metil-l,3,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro-3-fenilmetil-2H-naft[1,2-c]azepina; hidrocloreto de (-)-cis-2-metil-l,3,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro-3-fenilmetil-2H-naft[l,2-c]azepina; bem como os seus saís farmaceuticamente aceitáveis.
Os seguintes compostos são representativos dos compostos de fórmula (I) mais preferidos: 2-etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-3-fenílmetil-ΙΗ-benz[e]-isoindolo; 2-etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metilfenil)metil-lH-benz[e]. isoindolo; 2-etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-6-metoxi-3-fenilmetil-lH-benz[e]- isoindolo; 2-etil-3-(3-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-6-metoxi--ΙΗ-benz[e]isoindolo; 2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-3-fenilmetil-benz[f]isoqui-nolina; 2-metil-1,3,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro-3-fenilmetil-2H-naf t[1,2- -c]azepina; e 8-metoxi-2-metil-l,3,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro-3-fenilmetil-2H--naft[l,2-c]azepina; hidrocloreto de (-)-cis-2-metil-i,3,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro- -3-fenilmetil-2H-naft[l,2-c]azepina; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Certos compostos deste invento existem sob formas opticamen-te activas. Estão contemplados por este invento os isómeros d puros e os isómeros 1 puros, bem como as suas misturas incluindo as misturas racémicas. Podem estar presentes num substituinte, p. ex. num grupo alquilo, centros assimétricos adicionais. Pretende--se que todos estes isómeros bem como as suas misturas estejam dentro do âmbito deste invento. Em particular, a estereoquímica dos átomos de hidrogénio e substituintes na junção do anel e no carbono ao qual R2 está ligado, como se mostra na fórmula Cl), pode ser independentemente axial ou equatorial, a menos que se especifique de outro modo.
72 367 4798.PG.01
-19-
Os compostos deste invento são sintetizados pelos esquemas reaccionais, de IA até VII, indicados adiante. Note-se que R^-R7 aqui usados correspondem aos grupos R identificados pela fórmula (I). As reacções realizam-se num solvente adequado aos reagentes e as substâncias utilizadas são adequadas à transformação de corrente. 0 perito na arte da síntese orgânica entenderá que a funcionalidade presente no anel fenílico e noutras porções da molécula deve ser consistente com a transformação química proposta. Haverá, então, necessidade de avaliar a ordem dos passos de síntese, a protecção requerida para os grupos e as condições de desprotecção. Os substituintes dos reagentes de partida podem ser incompatíveis com algumas das condições da reacção, necessárias nalguns dos processos descritos, mas, para o perito na arte, são evidentes os processos alternativos e os substituintes compatíveis com as condições da reacção. 0 uso de grupos protectores de amino é já bem conhecido na arte da protecção dos grupos amino contra reacções indesejáveis e são já conhecidos muitos desses grupos protectores, c.f., T.H. Greene, Protective Groups in Orga-nic Svnthesis. John Wiley & Sons, New York (1981).
SEGUE ESQUEMA IA -20- 4
J 72 367 4798.PG.01
Esquema IA
72 367 4798.PG.01
Esquema Ift
De acordo com o esquema de reacção Ift, os nitrilos insatura-dos de Fórmula 2 pela adição de cianeto de trimetilsililo, catalisada por ácido de Lewis, a tetralonas já conhecidas, de Fórmula 1, seguida da eliminação catalisada por ácido do aduto intermédio. A adição conjugada de 2-litio-2-substituto-l,3-ditianos de Fórmula 3 aos nitrilos insaturados de Fórmula 2 permite obter os produtos de adição 1,4 de Michael de Fórmula 4, como uma mistura de isómeros cis e trans. A permuta ditiano-cetal, catalisada pelo cloreto mercúrico, em meio de etilenoglicol/THF, em refluxo, produz os cetais correspondentes de Fórmula 5. A redução dos nitrilos de Fórmula 5 em compostos aminometí-licos de Fórmula 6 é conseguida por hidrogenação catalítica com um catalisador adequado, como o níquel Raney num solvente adequado como o metanol ou por tratamento com um agente redutor adequado como, p. ex., o hidreto de alumínio e lítio. As benzo-iso-in-dolinas pretendidas, de Fórmula 7, são obtidas por uma reacção num único recipiente, a partir da hidrólise de aminometil-cetais, de Fórmula 6, com um ácido adequado, como o ácido clorídrico, num solvente polar como o THF, até à ceto-amina. A ceto-amina está em equilíbrio com o composto correspondente iminio que é facilmente reduzido pelo cianoboro-hidreto de sódio. Os compostos de Fórmula 7 são convertidos em compostos N-alquilados de Fórmula IA por alquilação em condições padrão, como a hidrogenação na presença de um catalisador adequado, como o paládio sobre carbono (Pd/c), e um composto de carbonilo adequado, como por exemplo o formaldeído.
Segue esquema IB I 72 367 4798.PG,01
Esquema IB R3 R3
72 367 4798,PG.01
Esquema 18
De acordo com o esquema reaccional IB, os produtos 1,4 da adição de Michael, de Fórmula 4, são hidrolisados, até se obterem as cetonas correspondentes de Fórmula 8, como cloreto mercúrico e uma base adequada como o carbonato de cálcio, num solvente polar adequado como acetonitrilo/água. A redução dos ceto-nitrilos de Fórmula 8, p, ex, por hidrogenação com um catalisador, adequado, como o níquel Raney, num solvente polar, como o metanol, na presença de uma base adequada, como a trietilamina, permite obter os compostos de isoindolina de Fórmula 7, predominantemente como o isómero trans. Os compostos de Fórmula 7 são convertidos em compostos N-alquilados de Fórmula IA por alquilação em condições padrão, como a hidrogenação na presença de um catalisador adequado como o paládio sobre carbono e um composto de carbonilo adequado como o formaldeído, Em alternativa podem ser alquilados por tratamento com um agente de alquilação como o sulfato de dimetilo ou o iodeto de metilo, na presença de uma base adequada como o hidreto de sódio, etóxido de sódio ou o carbonato de potássio, num solvente adequado.
Segue esquema IC
72 367 4798-Ρθ,01 _ΓΜ_
72 367 4798,ΡΘ,01
-25-
Esquema IC
De acordo com o esquema reaccional IC, os compostos de Fórmula 4 são reduzidos até se obterem os derivados de aminome-til-ditianos de Fórmula 9 com um agente redutor, como p. ex, o diborano em THF. us compostos amino resultantes, de Fórmula 9, são acilados com um agente acilador adequado como o anidrido acético, numa base adequada como a piridina, obtendo-se os compostos N-acetilo de Fórmula 10. A hidrólise, catalisada pela N-bromo-succinimida (NBS) dos compostos ditiano de Fórmula 10, num solvente polar como acetona/água ou acetonitrilo/água, permite obter os correspondentes compostos de ceto-amina, N-protegidos, de Fórmula 11. A hidrólise do grupo N-acetilo dos compostos de Fórmula 10 com um ácido adequado como o ácido clorídrico aquoso, seguida de aminação intramolecular redutiva, produz os compostos isoindolina de Fórmula 7. Os compostos de Fórmula 7 são convertidos nos compostos N-alquilados de Fórmula IA por alquilação sob condiçóes padrão, p. ex, hidrogenação na presença de um catalisador adequado, como o paládio sobre carbono, e de um composto de carbonilo adequado como o formaldeído, ou por tratamento com um agente de alquilação coo o sulfato de dimetilo ou o iodeto de me-tilo, na presença de uma base adequada como o hidreto de sódio, etóxido de sódio ou o carbonato de potássio, num solvente adequado.
Segue esquema II
72 367 4798.PG.01 -26-
ΙΑ 7 72 367 4798.PG.01
«iíy tf· ” Λ"’"'1 ,.0¾ ji, -27
Esquema II
De acordo com o esquema reaccional II, os nitrilos insaturados de Fórmula 2 são convertidos nos ésteres insaturados correspondentes, por tratamento com um ácido adequado, como o ácido sulfúrico, num solvente de álcool adequado, por exemplo metanol que dá os ésteres metílicos de Fórmula 12. Por sua vez, um éster insaturado de Fórmula 12 é feito reagir com um derivado ni-trometano de Fórmula 13 para dar um aduto de Fórmula 14. Os adu-tos de Fórmula 14 são ciclizados em compostos de Fórmula 15 por tratamento com um agente redutor adequado para reduzir o grupo nitro sem reduzir o éster, por exemplo zinco e ácido acético. As lactamas de Fórmula 15 são reduzidas até se obterem os compostos de isoindolina de Fórmula 7, com um agente redutor, como p. ex. o borano. Os compostos de Fórmula 7 são convertidos nos compostos N-alquilados de Fórmula IA por alquilação sob condições padrão, como a hidrogenação na presença de um catalisador adequado, como o paládio sobre carbono e de um composto de carbonilo adequado como o formaldeido ou por tratamento com um agente de alquilação como o sulfato de dimetilo ou o iodeto de metilo, na presença de uma base adequada, como o hidreto de sódio, o etóxido de sódio ou carbonato de potássio, num solvente adequado.
Segue esquema III
J 72 367 4798.PQ.οι -28-
Esquema m
J R3
72 367 4798.PG.01
29-
Esquema III
De acordo com o esquema reaccional III, a adição conjugada dos compostos de Fórmula 16 (onde R^ não pode estar substituído com halogéneo) com o nitrilo insaturado de Fórmula 2 (onde R'·*, R4, r5 e R^ não podem ser halogéneo) produz os dinitrilos de Fórmula 17 como uma mistura de isómeros cis e trans. ft hidrólise dos compostos de Fórmula 17 com um ácido adequado, como o ácido bromídrico em cloreto de metileno, seguida de DMF/água permite obter compostos cis-imido de Fórmula 18. ft redução dos compostos cis-imido de Fórmula 18 com um agente redutor adequado, como o diborano em THF, permite obter as pretendidas isoquinolinas de Fórmula 181. Em alternativa, os compostos de Fórmula 17, onde qualquer ou todos R^, R4, R^ ou são metoxi, são ciclizados em compostos de Fórmula 18 num ácido adequado, p. ex. uma mistura de ácidos sulfúrico e acético, onde o grupo metoxilo tenha sido hi-drolisado num grupo hidroxilo. Estes compostos são por sua vez convertidos em compostos de Fórmula 19 por processos clássicos de alquilação. A redução dos compostos imido de Fórmula 19 realiza--se como acima, para os compostos de Fórmula 16, para se obterem compostos de Fórmula 182.
Os compostos de Fórmula 18 onde é hidrogénio são alquilados por tratamento com um agente alquilador adequado como o iode-to de metilo ou o dimetilsulfato na presença de uma base adequada, p- ex., t-butóxido de potássio ou de sódio ou hidreto de sódio para darem os compostos de Fórmula 20. Os compostos de Fórmula 20 são por sua vez tratados sequencialmente com um agente de Grignard como o brometo de benzilmagnésio, ácido moderado, p. ex. ácido clorídrico em metanol e cianoboro-hidreto de sódio, obtendo-se os compostos de Fórmula IC.
Segue esquema IV
72 367 4798,PG,01
R3 R3
IC3
IC4 72 367 4798.PG.01
-31
Esquema IV
De acordo com o esquema reaccional IV, um nitrilo insaturado de Fórmula 2 é condensado com um éster acetato, p. ex. acetato de etilo, na presença de uma base adequada, como a diisopropilamida (LDft), dando adutos de Fórmula 21. Os compostos de Fórmula 21 são ciclizados nos compostos de Fórmula 22 por redução do grupo ni-trilo em grupo aminometilo. A redução pode ser realizada por hidrogenação catalítica ou por tratamento com um agente redutor adequado, como p. ex. o hidreto de alumínio e lítio. As lactamas de Fórmula 22 são alquiladas por processos clássicos de alquilação, p. ex. por tratamento com iodeto de metilo na presença de uma base adequada como o t-butóxido de potássio, para darem os compostos de Fórmula 23. Os compostos de Fórmula 23 são tratados sequencialmente com um agente de Grignard, p. ex. o cloreto de benzilmagnésio, um ácido moderado, como o cloreto de hidrogénio metanólico, e um agente redutor adequado, de preferência o cianoboro-hidreto de sódio, para darem os compostos isómeros de Fórmula IC1, IC2, IC3 e IC4.
Segue esquema VA
J 72 367 4798,PG,01 -32-
J
Esquema VA
\
72 367 4798.PG.01 -33
Esquema VA
De acordo com o esquema reaccional VA, faz-se reagir um ní-trilo insaturado de Fórmula 2 com um β-ceto-éster para dar um composto de Fórmula 24. Um composto de Fórmula 24 é então descar-boxilado para dar um composto ceto de Fórmula 25. A cetona de Fórmula 25 é, por sua vez, tratada com um diol adequado na presença de um catalisador ácido adequado, p. ex. etileno glicol na presença de ácido p-toluenossulfónico, para dar um cetal de Fórmula 26. 0 composto de Fórmula 26 é tratado com um agente redutor adequado para reduzir o grupo ciano em amina, para dar um composto de Fórmula 27. De preferência, o grupo ciano é reduzido por hidrogenação catalítica, p. ex. sobre o catalisador níquel Raney. Um composto amino de Fórmula 27 é, depois, tratado com um reagente adequado para formar derivados díastereoméricos, separáveis, carbamato da amina, por exemplo um composto de Fórmula 27 é tratado com um BOC-anidrido para dar compostos diastereométricos de Fórmulas 28A (eis) e 28B (trans).
SEGUE ESQUEMA VB -34- 72 367 4798.PG.01 ***" let 4L.v"
R3 Esquema VB
72 367 4798,PG.01 rí
-35-
Esquema VB
De acordo com o esquema reaccional VB, o diastereómero cis de um composto de Fórmula - 3 (28A) é tratado com um ácido ade quado, como o ácido trifluoroacético, para, simultaneamente, cindir o carbamato para dar a amina livre, e o cetal para dar a cetona. os quais, então, se condensam intramolecularmente para dar um composto imina cíclica que, por sua vez, é reduzida de preferência com cianoboro-hidreto de sódio, obtendo-se os compostos diastereoméricos de Fórmula 29 (o isómero cis-anti) e 31 (o isómero cis-sin.). Os compostos diastereoméricos de Fórmulas 29 e 31 são separados, p. ex. por cromatografia. Os compostos diastereoméricos de Fórmula 29A e Fórmula 29B são, então, tratados com um cloroformato derivado de um álcool opticamente activo, como p, ex. o cloroformato de mentilo (como se mostra no esquema reaccional VB) ou, em alternativa, o derivado cloroformato de fenchol, borneol, α-naftíletanol, mirtanol ou nopol, obtendo-se os carba-matos diastereoméricos, separáveis, de Fórmulas 30A e 30B. Os derivados cloroformato são facilmente preparados tratando o álcool opticamente activo com fosgénío, usando procedimentos padrão. Os carbamatos de Fórmula 30 são separados e depois tratados com um agente redutor adequado p. ex. o hidreto de alumínio e lítio, para reduzir o carbamato até obtenção do derivado N-metilo, dando os compostos enantioméricos de Fórmulas IC2 e IC3. Os compostos diastereoméricos de Fórmula 31 são tratados de modo idêntico até obtenção dos compostos de Fórmula 29, para dar os compostos enan-tiomèricos de Fórmulas IC1 e IC4.
SEGUE ESQUEMA VC
72 367 4798.PG.01
-37-
Esquema VC
De acordo com o esquema reaccional VC, o diastereómero trans de um composto de Fórmula 28 (28B) é tratado com um ácido adequado, como o ácido trifluoroacético, para, simultaneamente, cindir o carbamato formando a amina livre, e o cetal formando a cetona, que condensam, então, intramolecularmente formando o composto imina cíclica de Fórmula 33. A imina é, por sua vez, reduzida, de preferência com cianoboro-hidreto de sódio, para dar os compostos enantiomèricos de Fórmula 34 (o isómero trans-sin). Os compostos de Fórmula 34 são resolvidos como se descreve no esquema reaccional VB, por tratamento com um derivado cloroformato de um álcool opticamente activo, obtendo-se os carbamatos diastereoméricos, separáveis, de Fórmulas 35A1 e 35B1. Os carbamatos de Fórmula 30 são separados e, depois, tratados com um agente redutor adequado, p. ex. o hidreto de alumínio e litio, para reduzir o carbamato ao derivado N-metilo, obtendo-se os compostos enantiomèricos de Fórmulas 1C5 e ICÓ.
Segue esquema VI
-38- J 72 367 4798.PG.01
J
Esquema VI
72 367 4798.PG.01
-39 Esquema VI
De acordo com o esquema reaccional VI, as teralonas de Fórmula 1 são condensadas com um éster acrilato, p. ex. acrilato de etilo, na presença de pirrolidina e de um ácido adequado, como o ácido p-toluenossulfónico, para darem os compostos de Fórmula 36. Os compostos de Fórmula 36 são convertidos em compostos de Fórmula 37 por tratamento com um derivado de ciano, adequado, por exemplo o dietilcianofosfonato, seguido de tratamento com um ácido adequado, p. ex. o ácido p~toluenossulfónico, em refluxo de tolueno. Os compostos de Fórmula 37 são ciclizados em lactamas de Fórmula 38 por redução do grupo ciano no grupo aminometilo correspondente que condensa expontaneamente com o grupo éster, formando a lactama. As lactamas de Fórmula 38 são convertidas em compostos de Fórmula VI como se descreveu no esquema reaccional IV para conversão dos compostos de Fórmula 22 em compostos de Fórmula ID.
Segue esquema VII
-40- J 72 367 4798.ΡΘ.01 S;· '’ >.· -v ^4k 4t
Esquema VII
(-) cloroformato de mentilo R3
\ R3
i R3
R3
ID1 ID2
72 367 4798.PG.01
-41 Esquema VII
De acordo com o esquema reaccional VII, o composto racémico de Fórmula 38 é tratado com uma base adequada, como p. ex. o t-butóxido de potássio e com brometo de benzilo para dar um composto de N-protegido que, por sua vez, é tratado com um reagente de Grignard, como se descreveu anteriormente no esquema reaccional IV par a conversão dos compostos de Fórmula 22 no composto de Fórmula IV, para dar um composto racémico de Fórmula VI. Um composto racémico de Fórmula VI é, depois, condensado com (-) cloroformato de mentilo, obtendo-se os carbamatos diastereo-mèricos de Fórmulas 40A e 40B. Os compostos de Fórmulas 29 e 30 são tratados com um agente redutor adequado, como p. ex. o hidre-to de alumínio e lítio, para se obterem os compostos opticamente activos de Fórmulas ID1 e ID2.
Por "farmaceuticamente aceitável" entendam-se os sais que, no âmbito dos bons critérios médicos, são adequados para uso em contacto com os tecidos do Homem e de animais inferiores sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e semelhantes, e são comensuráveis com uma razão razoável de beneficio/risco, são eficazes para o fim pretendido no tratamento da depressão e perturbações da afectividade e de distúrbios efectivos. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final dos compostos de Fórmula (I), ou separadamente por reacção da função base livre com um ácido ou catião adequados. São sais de adição de ácido representativos hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, bissulfato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, toluenos-sulfonato, metanossulfonato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, ascorbato, gluco-heptonato, lactobionato, lauril-sulfato e sais semelhantes. São sais de metal alcalino ou alcalino-terroso, representativos, os de sódio, de cálcio, de potássio, de magnésio e sais semelhantes. O termo "perturbação da afectividade", aqui usado, refere-se a perturbações que são caracterizados por alterações de humor como principal manifestação clínica, cf, R.J, Baldessarini em Goodman and Gilman7s The Pharmacological Basis of Therapeutics. A.G. 72 367 4798.PG.01 -42-
Gilman, L.S. Goodman, T.W. Rall e F. Murad, Eds., Macmillan, New York, 1985, pp 412-432. 0 termo "absorção de aminas biogénicas", aqui usado, refere-se a sistemas selectivos de atenuar e terminar a influência das aminas biogénicas transportando-as activamente para os terminais nervosos e, subsequentemente, para grânulos de armazenagem. O termo "depressão", aqui usado, refere-se a uma "depressão importante" como está definida na sétima edição de Goodman and Gilman,s "The Pharmacological Basis of Therapeutics". A depressão importante distingue-se do desgosto, tristeza e desapontamento normais e é caracterizada por sentimentos de profunda tristeza e desespero, lentidão mental e perda de concentração, preocupações pessimistas, agitação e auto-desvalorização. Podem também ocorrer alterações físicas, incluindo a insónia, anorexia e perda de peso, decréscimo da energia e libido, e disrupção dos ritmos circa-dianos hormonais.
Protocolo de Ensaios de Inibição de Absorção Os compostos de Fórmula (I) inibem a absorção de aminas biogénicas neurotransmissoras nos terminais nervosos e são portanto úteis no tratamento de perturbações da afectividade. Estas doenças incluem depressões importantes, as perturbações dipolares e doenças maníaco-depressivas. Os compostos do invento podem também ser úteis no tratamento da depressão associada com outras formas de doenças mentais, como por exemplo a psicose e a demência.
Com a finalidade de identificar os compostos como inibidores da absorção das aminas biogénicas, capazes de interagirem com o veículo de absorção, realizaram^se, como cenário inicial, ensaios de ligação ligando-veículo. A capacidade dos compostos do invento interagirem com veículos de absorção de aminas biogénicas e de inibirem a absorção neuronal de aminas biogénicas, pode ser demonstrada in vitro usando os seguintes protocolos.
72 367 4798.PG.01 -43-
Preparacão Sinaotossomática í-* *
Ratazanas de origem Sprague-Dawley, macho, pesando cerca de 180-250 g cada (comprados em Sasco Animal Laboratories, Oregon, Wisconsin) foram sacrificados por decapitação. Removeram-se imediatamente os cérebros, colocaram-se numa placa de vidro arrefecida e dissecaram-se de acordo com uma modificação do método de Glowinski e Iversen (J. Glowinski e L.L. Iversen, J Neurochem, 1966, 13:655-669). Primeiro separou-se o rombencéfalo por corte transversal e deitou-se fora. 0 resto do cérebro foi dividido em duas porções fazendo um outro corte transversal ao nível do quiasma óptico. 0 hipotálamo, que foi usado em estudos sobre a absorção da norepinefrina, foi retirado pela parte posterior usando a comissura anterior como ponto de referência horizontal e a linha entre o hipotálamo posterior e os corpos mamilares como limite caudal. 0 corpo estriado, que foi usado em estudos de absorção de dopamina, foi também dissecado da porção posterior usando a parede externa do ventrículo lateral como limite interno e o corpo caloso como limite externo. As partes frontais do corpo estriado foram retiradas da porção anterior do cérebro e juntas ao tecido do corpo estriado do segmento posterior. 0 córtex, que foi usado para estudos de absorção da serotonina, era composto pelo resto da porção anterior do cérebro e pelas superfícies corticais retiradas do segmento posterior. 0 hipotálamo e o corpo estriado pesavam cada um 100 mg ou ligeiramente menos, enquanto que o córtex ía até aos 800 mg. Os tecidos foram colocados num homogeneizador de vidro, frio, de Potter-Elvehjem, com 5 (córtex), ou 10 (hipotálamo) ou 20 (corpo estriado) volumes de sacarose 0,32 M, gelada, pH 7, e foram homogeneizados à mão. Centrifugou-se o homogeneizado (numa Multifuge ® , American Scientific Products) a 2500 rpm durante 10 min num quarto refrigerado (~4eC). Decantou-se a fracção sobrenadante contendo os sinaptossomas, misturou-se muito bem e manteve-se em gelo moído para uso em estudos de absorção.
Estudos de Absorção 0s estudos de absorção foram conduzidos de acordo com o método de Snyder e Coyle (S.H. Snyder e J.T. Coyle, J Pharmacol Exp Ther, 1969, 165: 78-86) com pequenas modificações. Usualmente 72 367 4798.PG.01
-44-uma alíquota de 0,1 ml da preparação sinaptossomáticárira inéfuba-da numa mistura de 0,75 ml de tampão Krebs-Tinger modificado, 0,05 ml da droga a ser ensaiada e 0,1 ml de uma solução 1 μΜ da amina marcada (com trítio) (concentração final 0,1 μΜ) para um volume total de 1 ml. 0 tampão de bicarbonato de Krebs-Ringer modificado usado nestes estudos continha 118 mM de cloreto de sódio, 4 mM de cloreto de potássio, 1,3 mM de cloreto de cálcio, 1,12 mM de di-hidrogeno-fosfato de potássio, 1,2 mM de sulfato de magnésio e 24 mM de bicarbonato de sódio, com a adição de 5 mM de glucose, 0,15 mM de EDTA dissódico, 12,5 μΜ de nialamída e 1 mM de ácido ascórbico. A absorção foi iniciada pela adição da amina tritiada e incubou-se a mistura a 37°C num "Dubnoff Metabolic Shaking Incubator" durante 4 minutos. Não se incluiu um período de pré-incubação pois tinha sido descrito que os resultados eram semelhantes com e sem pré-incubação da preparação sinaptossomáti-ca (G. Vosmer, et al. Biochem Pharmacol, 1980, 24:2557-2562). As incubações de controlo com a droga de ensaio foram conduzidas a 37°C para determinar a absorção total e a 0°C (em banho de gelo moído) para corrigir a difusão da amina tritiada nos sinaptossomas e/ou a ligação.
Usou-se a filtração para terminar a absorção e recolheram-se os sinaptossomas (C.A. Csernansky, et al. J Pharmacol Methods, 1985, 13:187-191). Na técnica de filtração, a mistura de incubação foi diluída com solução aquosa a 0,9%, gelada, de cloreto de sódio e filtrada por filtros de microfibra de vidro GF/B (What-man) sob pressão reduzida. Os filtros foram, depois, lavados 4x com 5 ml de solução aquosa a 0,9%, gelada, de cloreto de sódio e transferida para frascos de vidro de cintilação. Juntaram-se to-lueno (500 ml) e fluido de cintilação HI0NIC FLUOR (Packard)(3,5 ml) e colocaram-se os frascos num agitador mecânico durante apro-ximadamente 1 hora. Todas as amostras estavam adaptadas a frio e à escuridão e foram contadas num Tri-Carb ® (Packard) Model 460 Liquid Scintillation Spectrometer. Foram feitas correcções automaticamente quanto ao fim da reacção pelo método do padrão externo e quanto a luminiscência. Todos os resultados se basearam na radioactividade total pois que se tem demonstrado e é aceite na generalidade que pelo menos 85% do teor sinaptossomático das ami-
J
72 367 4798.PG.01 -45- nas tritiadas não está metabolizado. A absorção foi calculada subtraindo as dpm (desintegrações por minuto) nos controlos a 0°C, das dpm em todas as outras amostras. A percentagem de inibição da droga de teste foi determinada por comparação com os controlos incubados a 37°C. Os valores ICgQ, expressos como a concentração molar da droga que inibiu em 50% a absorção da amina tritiada, estão indicados na tabela 2.
0 termo "transportador farmaceuticamente aceitável", aqui usado, significa um material sólido, semi-sólido ou líquido de carga, diluente, de encapsulaçao ou auxiliar de formulação de qualquer tipo, não tóxico e inerte. São alguns exemplos de materiais que podem servir como transportadores farmaceuticamente aceitáveis, os açúcares como a lactose, glucose e sacarose; amidos como o amido de milho e o amido de batata; a celulose e seus derivados como a carboximetilcelulose de sódio, a etilcelulose e o acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes como a manteiga de cacau e as ceras de supositório; óleos como o óleo de amendoim, o óleo de semente de algodão, o óleo de açafroa, o óleo de sésamo, o azeite, o óleo de milho e o óleo de soja; glicois como o propilenoglicol; poliois como a glicerina, o sorbitol, o manitol e o polietilenoglicol; ésteres como o oleato de etilo e o laurato de etilo; ágar; agentes tampão como o hidróxido de magnésio e o hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogénios; solução salina isotónica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão fosfato, bem como outras substâncias compatíveis, não-tóxicas usadas nas formulações farmacêuticas. Os agentes molhantes emulsionantes e lubrificantes como o laurilsulfato de sódio e o estearato de magnésio, bem como os agentes corantes, os agentes de libertação, os agentes de revestimento, os edulcorantes, os saborizantes, os agentes perfumantes e os conservantes, podem também estar presentes na composição, de acordo com o critério do formulador.
Os compostos do presente invento podem ser administrados sozinhos ou em combinação ou em terapia concorrente com outros agentes. 72 367 4798.PG.01 -46-
0 nível específico de dose terapeuticamente eficaz para um dado paciente depende de uma variedade de factores incluindo a perturbação a ser tratada e a gravidade da perturbação; a activi-dade do composto especifico utilizado; a composição específica utilizada; a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; as drogas usadas em combinação ou coincidentes com o composto específico utilizado; e factores semelhantes bem conhecidos da medicina. ft dose diária total dos compostos deste invento administrada a um paciente, duma só vez ou em doses divididas, pode estar numa quantidade p. ex. de 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal ou, mais usualmente de 0,1 a 15 mg/kg de peso corporal. As composições de dose única podem conter essa quantidade ou suas submúltiplas até perfazer a dose diária. Em geral, os regimes de tratamento de acordo com o presente invento compreendem a administração ao paciente necessitado deste tratamento, de cerca de 10 mg até cerca de 1000 mg do(s) composto(s) deste invento, por dia, em doses múltiplas ou numa única dose de 10 mg a 1000 mg.
Este invento proporciona também a preparação de composições farmacêuticas na forma de dosagem unitária, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto (ou compostos) deste invento em combinação com um transportador farmacêutico convencional.
As preparações injectáveis, p. ex as suspensões aquosas ou oleosas, estéreis, injectáveis, podem ser formuladas de acordo com a arte conhecida usando agentes dispersantes ou molhantes e de suspensão, adequados. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão, estéril, injectável, num di-luente ou solvente não-tóxico, parentericamente aceitável, como seja uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os transportadores e solventes aceitáveis que podem ser usados estão a água, a solução de Ringer, a solução isotónica e U.S.P. de cloreto de sódio. Além disto são utilizados, convencionalmente, óleos fixos, estéreis,
72 367 4798-PQ.01 -47- como meio solvente ou de suspensão. Para este fim podem usar-se quaisquer óleos fixos suaves incluindo os mono e diglicéridos sintéticos. Também se usam, na preparação de injectáveis, ácidos gordos como o ácido oleico.
Com o intuito de prolongar o efeito de uma droga, é frequentemente desejável retardar a absorção de uma droga de uma injecção subcutânea ou intra-muscular. 0 processo mais vulgar para o conseguir é injectar uma suspensão de uma substância cristalina ou amorfa, com fraca solubilidade na água. A taxa de absorção da droga torna-se dependente da taxa de dissolução da droga que, por sua vez, depende do estado físico da droga, p. ex., do tamanho do cristal e da forma cristalina. Outra maneira de retardar a absorção de uma droga é administrar a droga, como solução ou suspensão num óleo. As formas de depósito, injectáveis, podem também ser obtidas formando matrizes de microcápsulas de drogas e de polímeros biodegradáveis, como os de poliactida--poliglicólido. Dependendo da razão droga/polímero e da composição do polímero, pode assim controlar-se a taxa de libertação da droga. São exemplos de outros polímeros biodegradáveis os poli-ortoésteres e os polianidridos. Podem ainda ser obtidos depósitos, injectáveis, prendendo a droga em lipossomas ou em microe-mulsões que sejam compatíveis com os tecidos do corpo.
Os supositórios para administração rectal da droga, podem ser preparados misturando a droga com um excipiente não irritante adequado, como a manteiga de cacau e o polietilenoglicol que são sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura rectal e que portanto fundem no recto e libertam a droga.
As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, pílulas esféricas e grânulos. Nessas formas de dosagem sólidas o principio activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte como a sacarose, a lactose, ou o amido. Essas formas de dosagem podem ainda incluir, como é prática normal, substâncias adicionais além dos diluentes inertes, p. ex. lubrificantes de comprimidos e outros adjuvantes como o estearato de magnésio e a celulose microcristalina. No ca- 48- 72 367 4798.PG.01 so das cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem ainda incluir agentes tamponantes. Os comprimidos e pílulas podem além disso ser preparados com revestimentos entéricos e outros revestimentos controladores da libertação da droga.
As formas de dosagem líquidas para administração oral podem incluir emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes vulgarmente usados na arte, como a água. Estas composições podem ainda compreender adjuvantes, como os agentes molhantes; agentes emulsionantes e de suspensão; edulcorantes, saborizantes e perfumantes.
Se tal for pretendido, os compostos do presente invento podem ser incorporados em sistemas de distribuição lenta ou em alvos específicos, como as matrizes de polímeros, os lipossomas e as microsferas. Eles podem ser esterilizados, p. ex, por filtração por filtro retentor de bactérias ou por incorporação de agentes esterilizadores sob a forma de composições sólidas estéreis que se possam dissolver em água estéril ou em outro meio estéril injectável, imediatamente antes de usar.
Os princípios activos podem também estar na forma micro-encapsulada com um ou mais excipientes como acima se fez notar.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdèi— mica de um composto preparado por este invento, incluem unguentos, pastas, cremes, loções, geles, pós, soluções, pulverizadores, inaladores ou pensos. 0 componente actívo é misturado, em condições estéreis, com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários de acordo com as exigências. As formulações oftálmicas, as gotas para os ouvidos, os unguentos para os olhos, pós e soluções para os olhos, estão também incluídas no âmbito deste invento.
Os unguentos, as pastas, os cremes e os geles podem conter, além do composto activo deste invento, excipientes como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amidos, tragacanto, 72 367 4798.PG.01
-49-derivados da celulose, polietilenoglicois, sílicones, befftonites, ácido silícico, talco e óxido de zinco, e as suas misturas.
Os pós e os pulverizadores podem conter, além dos compostos do invento, excipientes como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamidas em pó, ou misturas destas substâncias. Os pulverizadores podem ainda conter os propulsores habituais como os clorofluoro-hidrocarbonetos.
Os pensos transdérmicos têm a vantagem adicional de permitirem a distribuição controlada de um composto para o corpo. Estas formas de dosagem podem ser obtidas dissolvendo ou dispersando o composto no meio adequado. Podem ser usados intensifica-dores de absorção para aumentarem o fluxo do composto através da pele. A taxa de penetração pode ser controlada fornecendo uma membrana controladora de taxa ou dispersando o composto numa matriz ou gel de polímero. A exposição antecedente pode ser melhor entendida a partir dos exemplos seguintes que são apresentados apenas para ilustração e não limitam o âmbito dos conceitos do invento.
Exemplo 1
Hidrocloreto de cis/trans-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-7-metoxi-3--fenilmetil-lH-benz Telisoindolo
Passo 1: 2-fenílmetíl-l.3-ditiano A uma solução de 33,9 g (280 mmol) de fenilacetaldeído e 35,6 (330 mmol) de 1,3-propanoditiol em 300 ml de cloreto de me-tileno, a 0°C, juntou-se, gota a gota, ao longo de um período de 30 minutos, 10 ml de eterato de trifluoreto de boro. Deixou-se a mistura reaceíonal aquecer até temperatura ambiente e agitou-se durante 3 h, à temperatura ambiente. A mistura reaccional tornou-se básica com a adição de 180 ml de solução aquosa a 5% de hidróxido de potássio e agitou-se a mistura resultante durante 0,5 h. Separaram-se as camadas e extractou-se a camada aquosa com cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução IN de hidróxido de sódio e salmoura, secos so- -50- 72 367 4798.Ρ6.01 fore sulfato de magnésio anidro, filtrados e o filtrado foi destilado, obtendo-se 53,62 g (91¾ de rendimento) do composto do titulo; p. ebulição 150eC (2 mm Hg)5 1H RMN (CDC13) Ô 1,75-1,95 (1H, m), 2,05-2,17 (1H, m), 2,75-2,91 (4H, m), 3,03 (2H, d, J=9
Hz), 4,25 (1H, t, J=9 Hz), 7,17-7,38 (5H, m).
Passo 2: l-ciano-6-metoxi-5,4-di-hidronaftaleno
Juntou-se trimetilsililcianeto (50,0 g; 510 mmol) a uma suspensão de 75,0 g (430 mmol) de 6-metoxi-cc-tetralona (comercialmente disponível na Aldrich Chemical Company) em 75 ml de tetra- hidrof urano (THF) anidro, ã temperatura ambiente, k mistura resultante, juntou-se de uma só vez cianeto de litio (100 ml de uma solução 0,5 M em Ν,Ν-dimetilformamida (DMF)). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1,5 h e, depois, removeu-se o THF sob pressão reduzida. O concentrado sofreu partição entre éter dietílico e água (5:1, v/v). Extractou-se a camada aquosa com éter dietílico e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Dissolveu--se o resíduo em 400 ml de tolueno anidro, contendo 15 g de ácido p-toluenossulfónico, previamente submetido a refluxo para remover água residual por destilação azeotrópica. A mistura foi aquecida ao refluxo (com uma ratoeira Dean-Stark) durante 1 h, Arrefeceu-se a solução resultante até temperatura ambiente e lavou-se com solução aquosa 1 N, fria, de hidróxido de sódio. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. 0 resíduo foi purificado sobre sílica gel eluido com acetato de etilo a 10¾ em hexano, obtendo-se 48,09 g (rendimento 60%) do composto do título. As propriedades físicas do produto eram idênticas às propriedades indicadas, para este produto, por F.Z. Basha, et al. em J. Organic Chemis-try, 50= 4160-2 (1985).
Passo 3: l-ciano-2-Γl-(1.3-ditianol-2-feniletin-6-metoxi-l.2.3, 4-tetra-hidronaftaleno
A uma solução de 14,0 g (66,7 mmol) de 2-fenilmeti1-1,3-ditiano (do Passo 1) em 250 ml de THF anidro a -20°C, em atmosfera de azoto, juntaram-se 49 ml (73,4 mmol) de uma solução 1,5 M 72 367 4798.PG.01
-51-de n-butil-lítio em hexano. Agitou-se a mistura reaccional durante aproximadamente lha -20°C e, depois, arrefeceu-se até -78°C. Juntou-se- uma solução de 12 g (63,5 mmol) de l-ciano-6--metoxi-3,4-di-hidronaftaleno, do Passo 2, em 250 ml de THF, gota a gota, à solução de 2-benzi1-2-1ítio-l,3-ditiano, e a solução límpida incolor tornou-se imediatamente de cor púrpura avermelhada. Aqueceu-se a mistura reaccional até 0°C, agitou-se a 0°C durante lhe, depois, arrefeceu-se até -78°C e parou-se a reacção pela adição de 100 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Juntou-se cloreto de metileno à mistura reaccional e separaram-se as camadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. 0 óleo resultante foi triturado em éter dietílico/hexano obtendo-se 14,01 g (rendimento 57¾) do isómero cis de composto do título. A substância que era solúvel em éter dietilico/hexano, foi purificada sobre sílica-gel eluida com 25¾ de acetato de eti-lo em hexano, obtendo-se 9 g (rendimento 36,6¾) de uma mistura cis/trans do composto do título ^HRMN (CDCI3) do isómero cis ô 1,72-1,97 (2H, m), 2,02-2,18 (1H, m), 2,45-2,97 (7H, m), 3,03-3,15 (1H, m) 3,1, 3,72 (2H, dd J=15 Hz), 3,78 (3H, s), 4,45 (1H, dd, J=4,6, 1,5 Hz), 6,69 (1H, d, J=3 Hz), 6,78 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 7,21 (1H, d, J=9 Hz), 7,25-7,45 (5H, m).
Passo 4= l-ciano-6-metoxi-2-ri-(1.3-dioxolano)-2-feniletill-1.2. 5,4-tetra-hidronaftaleno
Uma mistura de 6,04 g (15,3 mmol) do isómero cis de 1-ciano-2-[1,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno do Passo 3, 40 ml de etilenoglicol, 40 ml de THF e 17,0 g (45,8 mmol) de dicloreto de mercúrio, foi agitada com um agitador mecânico a 60°C durante a noite. Filtrou-se a mistura através de um, filtro de Celite e lavou-se o bolo do filtro com cloreto de metileno. Evaporou-se o THF e o resíduo sofreu partição entre água e cloreto de metileno (1*5, v/v). A camada aquosa foi ex-tractada 2x com cloreto de metileno e deitada fora. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água e uma vez com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel eluindo com acetato de 72 367 4798.PG.01
-52-etilo a 25% em hexano, obtendo-se 3,69 g (rendimento 63%) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 350 (M+H)+, 367 (M+NH4)+; 1H RMN (CDC13) δ 2,0-2,18 (3H, m), 2,68-2,83 (1H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 2,95, 3,1 (2H, dd, J=15 Hz), 3,62-3,7 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,84-3,92 (1H, m), 4,02-4,13 (3H, m), 6,62 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,72 (1H, dd, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,1 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,2-7,3 (5H, m).
Passo 5: l-aminometil-6-metoxi-2-Γ1-(1.3-díoxolano)-2-feniletin--1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Dissolveu-se l-ciano-6-metoxi-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-fenil-etil]-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (3,7 g; 10,6 mmol) do Passo 4, em 135 ml de metanol e 15 ml de amoníaco condensado e a solução resultante foi tratada durante 24 h, à temperatura ambiente, com hidrogénio gasoso 4,04x10^ Pa (4 atmosferas) na presença de 7,4 g de níquel Raney, catalisador #28. A mistura de hidrogenação foi filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi adsorvido em sílica-gel e purificado em sílica-gel eluindo com acetato de eti-lo/ácido fórmico/água (8:1:1, v/v/v) para dar o sal do ácido fórmico do produto pretendido que foi dissolvido em água. A solução aquosa foi tornada básica pela adição de hidróxido de sódio e, depois, extractada com cloreto de metileno. Concentrou-se a fase orgânica sob pressão reduzida obtendo-se 3,15 g (rendimento 84%) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 354 (M+H)+, 371 (M+NH4) + ; 1H RMN (CDCI3) δ 1,53-1,7 (1H, m), 2,07-2,2 (2H, m), 2,52-2,87 (5H, m), 2,86, 2,97 (2H, dd, J=15 Hz), 3,30-3,50 (2H, m), 3,62-3,72 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,84-3,92 (1H, m), 6,67 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,74 (1H, dd, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,17 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,2-7,3 (5H, m).
Como alternativa, purificou-se o composto do título por conversão no hidrocloreto correspondente por tratamento do resíduo da reacção de hidrogenação com metanol saturado com cloreto de hidrogénio anidro. Numa preparação, o sal hidrocloreto do composto do título foi recristalizado em éter dietílico/álcool etílico, obtendo-se o sal hidrocloreto do composto do título, com um rendimento de 78%. 72 367 4798.PG,01
ψί -53-
Passo 6 = hidrocloreto de cis/trans-2.3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-7--metoxi-3-fenilmetil-lH-benz Γ eiisoindolo
Uma solução de 3,15 g (8,21 mmol) de l-aminometil-2-[l-(l,3--dioxolano)-2~feniletil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno do Passo 5, em 120 ml de THF e 60 ml de solução aquosa 3 N de ácido clorídrico, foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional quase até à secura e dissolveu--se o óleo residual em 200 ml de metanol. Ã solução de metanol juntaram-se alguns cristais do indicador verde de bromocresol, seguido de 7 g de cianoboro-hidreto de sódio. Após 15 min, evaporou-se o solvente e o resíduo sofreu partição entre cloreto de metileno e água (4/1, v/v). Separaram-se as camadas e extractou--se a camada aquosa por duas vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas e a solução concentrada foi adsorvida em silica-gel. Carregou-se a sílica-gel numa coluna de silica-gel e eluiu-se com acetato de etilo/ácido fórmico/água (18:1=1, v/v/v), obtendo-se 2,50 g (rendimento 94¾) do sal de ácido fórmico do composto do título, como uma mistura cis/trans 7/3 na junção do anel. A amina livre foi preparada dissolvendo o sal de ácido fórmico em água, juntando hidróxido de sódio para tomar a solução básica e extractando a solução básica com cloreto de metileno. Removeu-se o cloreto de metileno sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em éter dietílico saturado com cloreto de hidrogénio anidro. 0 sal hidrocloreto pretendido foi recolhido por filtração; ponto de fusão 238-239; MS DC1-NH3 M/Z: 294 (M+H)+; RMN (CDC13) mistura de cis= Ô 1,46-1,62 (1H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 2,63-2,97 (5H, m), 3,27-3,47 (2H, m), 3,59-3,69 (1H, m), 3,77 (3H, s), 6,67 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,7 (1H, dd, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,97 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,17-7,36 (5H, m). trans: Ô 1,42-1,62 (2H, m), 1,8-1,9 (2H, m), 2,63-2,97 (5H, m), 3,14-3,25 (1H, m), 3,47-3,57 (1H, m), 3,77 (3H, s), 6,69 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,87 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,0 (1H, dd, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 7,17-7,36 (5H, m). Análise calculada para ^20^24^1^0+0,5H2O : C, 70,89; H, 7,44; N, 4,13. Determinado: C, 70,43; H, 7,19; N, 4,08.
J 72 367 4798.PG.01 -54-
Exemplo 2 ^ cis-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-metil-5-fenilmetTil-1H--benzfelisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Uma solução de 1,18 g (4,0 mmol) de 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hi-dro-7-metoxi-3-fenilmetil-lH-benz[e]isoindolo (o produto do Exemplo 1) 2,07 ml de formalina (solução aquosa a 37% de formal-
deído) em 100 ml de metanol, foi hidrogenada à temperatura ambiente com 4,04xl05 Pa (4 atmosferas) de hidrogénio, durante 24 h, na presença de 0,24 g de 20% de paládio sobre carbono. A mistura de hidrogenaçao foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. 0 resíduo foi adsorvido em sílica-gel e cromatografado em sílica-gel, eluindo com éter dietílico/hexano pré-saturado com amoníaco (7:2, v/v) obtendo-se 690 mg (rendimento 56%) do produto amina que foi convertido no composto do título por tratamento com 1,1 equivalentes de ácido metanossulfónico em solução de acetona/éter dietílico, p.f. 149,5-150,3*0; MS DC1-NH3 M/Z: 308 (M+H)+; RMN de sal de ácido metanossulfónico (CDCI3) δ 1,8-2,1 (2H, m), 2,45-2,57 (1H, m), 2,6-2,78 (2H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 2,79 (3H, s), 2,83 (3H, d, J=6 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,5-3,7 (2H, m), 3,77 (3H, s), 3,9-4,02 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=3 Hz), 6,7 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 6,88 (1H, d, J=9 Hz), 7,28-7,43 (5H, m). Análise calculada para C22H29NO4S: C, 65,48; H, 7,24; N, 3,47. Determinado: C, 65,53; H, 7,20; N, 3,42.
Exemplo 3 cis-2-etil-2.3.3a,4.5.9b-hexa-hídro~7-metoxi-3-fenilmetil-1H--benz[e]isoindolo. sal metanossulfonato 0 produto do Exemplo 1, 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2--metil-3-fenilmetil-lH-benz[e]isoindolo (0,97 g; 3,2 mmol), foi dissolvido em 10 ml de piridína e juntaram-se à solução resultante aproximadamente 10 ml de anidrido acético. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 0,5 h e, depois, remo-veu-se a maior parte da pirídina, in vácuo. 0 concentrado sofreu partição entre acetato de etilo e solução aquosa diluída de ácido clorídrico (4:1, v/v) e separaram-se as camadas. A camada aquosa foi extractada por duas vezes com acetato de etilo e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa diluída de hidróxido de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro, fil- 72 367 4798.Ρδ.01
-55-tradas e concentradas in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de THF anidro e juntou-se à solução resultante o complexo borano-THF (15 ml de uma solução 1,0 M em THF; 15 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 n, Removeu-se o THF in vacuo e dissolveu-se o resíduo em 20 ml de metanol saturado com cloreto de hidrogénio anidro, Aqueceu-se a solução ao refluxo durante a noite e removeu-se o solvente in vacuo. 0 resíduo sofreu partição entre cloreto de metileno e solução aquosa de hidróxido de potássio a 15¾ (4:1, v/v) e separaram-se as camadas. Extrac-tou-se a camada aquosa com 2 porções de cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas e concentradas in vacuo. Purificou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluíndo com uma mistura 2:1 de hexano e éter dietilico saturado com amoníaco, obtendo-se 840 mg (rendimento -85¾) do produto, como amina livre. 0 produto amina foi dissolvido numa solução de ácido metanossulfónico em éter dietilico, obtendo-se o composto do título, p.f. 166,0-167,1°C; MS DCI-NH3 M/Z= 322 (M+H)+. Análise calculada para C23H3JNO4S: C, 66,16; H, 7,48; N, 3,35. Determinado: C, 65,79; H, 7,44; N, 3,38.
Exemplo 4 cis-2,5,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-feniletil-5-feniImeti1--lH-benzrelisoindolo, sal do ácido metanossulfónico 0 produto do Exemplo 1, 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2--metil-3-fenilmetil-lH-benz[e]isoindolo (0,80 g; 2,73 mmol), foi dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno e juntaram-se ã solução resultante aproximadamente 5 ml de piridina. Arrefeceu-se a solução até 0°C e juntaram-se gota a gota, ao longo de um período de 3 min, aproximadamente 2,5 ml de cloreto de fenaceti-lo, e agitou-se a mistura reaccional durante 45 min à temperatura ambiente. Juntou-se água (20 ml) à mistura reaccional para parar a reacção e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 0,5 h. Transferiu-se a mistura para um funil separador e juntou-se solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e 4 ml de cloreto de metileno. Separaram-se as camadas e extractou-se a camada aquosa com duas porções de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e solução aquosa diluída 1 N de hidróxido de sódio, 72 367 4798.PG.01
-56- secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. Purificou-se o resíduo em sílica-gel, aluindo com hexa-no/acetato de etilo (5:2, v/v) obtendo-se a amida intermédia, 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-fenilmetilcarbonil-3-fenil~ metil-lH-benz[e]isoindolo que foi dissolvida em 10 ml de THF anidro. Juntou-se, à solução da amida, borano (4 ml de uma solução 1,0 M em THF, 4 mmol) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 h, Removeu-se o solvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em metanol. Juntou-se metanol saturado com cloreto de hidrogénio anidro e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 16 h. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida e o resíduo sofreu partição entre solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e cloreto de metileno (1:4, v/v). Extractou-se a camada aquosa com duas porções de cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, e filtradas. Suspendeu-se sílica-gel no filtrado e evaporou-se o solvente da suspensão, obtendo-se um pó que foi colocado numa coluna de sílica-gel. Eluíu-se a coluna com uma mistura 5:1 de hexano/éter dietílico saturado com amoníaco, obtendo-se 530 mg (rendimento 49¾) do produto amina livre. O sal metanossulfonato (o composto do título) foi preparado dissolvendo o produto amina livre numa solução em éter de ácido metano-sulfónico, p.f. 179-130'C; MS DCI-NH3 M/Z: 398 (M+H)+; •LH RMN de sal do ácido metanossulf ónico
(10H, m). Análise calculada para C29H35N°4S: C, 70,56; H, 7,15; N, 2,84. Determinado: C, 70,19; H, 7,19; N, 2,80.
Exemplo 5 cís-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-(3-clorofenil)etil-3--fenilmetil-lH-benzTelisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Em 5 ml de THF seco dissolveram-se em atmosfera de azoto, 2,3,Sa,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-metil-3-fenilmetil-IH-benz-[e]isoindolo (0,50 g; 1,7 mmol), o produto do Exemplo 1, 1-hidro-xibenzotriazolo (0,276 g; 2,04 mmol) e ácido 3-clorofenilacético (0,35 g; 2,04 mmol), comercializado por Aldrich Chemical Company.
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6 solução resultante juntou-se, gota a gota, diciclo-hexilcarbo-diimida (0,422 g; 2,04 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto, durante 48 h. Filtrou-se depois a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado in vacuo. Dissolveu-se o resíduo sólido em acetato de etilo e lavou-se a solução de acetato de etilo com solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em 20 ml de THF anidro e juntou-se borano (3,5 ml de uma solução 0,1 M em THF, 3,5 mmol) à solução resultante. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo, em atmosfera de azoto, durante 2 h. Juntou-se metanol saturado com cloreto de hidrogénio anidro e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 3 h e depois agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Evaporaram-se os solventes in vacuo e tornou-se o resíduo básico com solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio. Extractou-se a solução aquosa com três porções de cloreto de metíleno e as camadas combinadas de cloreto de metileno foram secas sobre cloreto de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. obtendo-se ~310 mg (rendimento 42%) de base livre. Dissolveu-se o resíduo numa solução de ácido metanossulfónico em éter dietílico e concentrou-se a solução obtendo-se o composto do título, p.f. 195-196°C; MS DCI-NH3 M/Z: 432 (M+H)+; RMN de sal de ácido metanossulfónico (CDCI3) δ 1,92-2,1 (2H, m), 2,45-2,75 (2H, m), 2,82 (3H, s), 2,82-3,04 (3H, m), 3,07-3,57 (6H, m), 3,67-3,96 (2H, m), 3,74 (3H, s), 6,63 (lH, d, J=3 Hz), 6,68 (1H, dd, J=3 Hz, 9 Hz), 6,92 (1H, d, J=9 Hz), 6,97-7,45 (9H, m). Análise calculada para £29^34^-^45: C, 65,96; H, 6,49; N, 2,65. Determinado: C, 65,45; H, 6,50; N, 2,62.
Exemplo 6 trans-2.5.3a.4.5.9b-hexa-hidro-7-metoxi-5-feníImetil-lH-benzTel-isoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: l-ciano-6-metoxi-2-fenilmetilcarbonil-1.2.3.4-tetra- -hidronaftaleno
Uma mistura de 7,40 g (18,7 mmol) de l-ciano-2-[1-(1,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o -58 72 367 4793.PG.01 produto do Passo 3 do Exemplo 1), 15,2 g (56 mmol) de cloreto mercúrico e 7,5 g (74,8 mmol) de carbonato de cálcio em 190 ml de solução aquosa a 80¾ de acetonitrilo, foi aquecida ao refluxo durante a noite enquanto se agitava com um agitador mecânico e foi depois arrefecida em banho de gelo/água. À mistura reaccional arrefecida juntaram-se aproximadamente 50 ml de sulfureto de sódio (Na2S) concentrado e agitou-se a mistura resultante com um agitador mecânico durante 10 min a 0°C. Filtrou-se a mistura por filtro de Celite e concentrou-se o filtrado in vacuo. 0 resíduo sofreu partição entre água e cloreto de metileno (1:4, v/v) e a emulsão resultante foi filtrada por filtro de Celite. Separaram-se as camadas do filtrado e extractou-se a camada aquosa com três porçóes de cloreto de metileno. Combinaram-se as camadas orgânicas, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e concentraram-se in vacuo. Purificou-se o resíduo sobre sílica-gel eluíndo com hexano/acetato de etilo 3:1, seguido de hexano/aceta-to de etilo 2:1, obtendo-se 4,29 g (rendimento 75¾) do composto do título, p.f. 139-142°C; MS DCI-NH3 M/Z: 323 (M+NH4)+; *Η RMN isõmero cis (CDCI3) Ô 1,66-1,72 (1H, m), 2,11-2,22 (1H, m), 2,66-2,89 (2H, m), 3,16-3,26 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,90 (2H, d), 4,29 (1H, d), 6,60 (1H, d, J=3 Hz), 6,78 (1H, dd, J=3 Hz, 9 Hz), 7,21--7,40 (6 H, m); *H RMN isómero trans (CDCI3) 6 2,04-2,22 (1H, m), 2,26-2,38 (1H, m), 2,73-2,98 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,87 (2H, s), 4,09 (1H, d), 6,62 (1H, d, J=3 Hz), 6,77 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 7,15 (1H, d, J=9 Hz), 7,19-7,39 (5H, m).
Passo 2- trans-2,5,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-5-fenilmetil-lH--benzrelisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Uma solução de 3,05 g (10 mmol) de l-ciano-6-metoxi-2-fenil-metilcarbonil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 1, em 200 ml de metanol contendo 30 ml de trietilamina, foi hidrogenada (4,04x10^ Pa (4 atmosfera) de H2), à temperatura ambiente, na presença de 12,09 g de níquel Raney #28. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo sobre sílica-gel eluíndo com acetato de etilo/ácido fórmico/água (19:0,5:0,5, v/v/v) obtendo-se 2,61 g (rendimento 90¾) do composto do título; MS DCl-NH-z M/Z: 294 (M+H)+; ^-H RMN do isómero trans (CDCI3) ô 1,33-1,52 (2H, m), 72 367 4798.PG.01 -59- J* 1,74-1,89 (1H, m), 1,92 (1H, bs), 2,72 (3H, s), 2,77^-2,86" (2H, m), 2,98-3,10 (2H, m), 3,22-3,36 (1H, m), 3,39-3,48 (1H, m), 3,61-3,74 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,91-4,02 (1H, m), 6,64 (1H, d, J=3 Hz), 6,68 (1H, dd, J=3 Hz, 9Hz), 6,82 (1H, d, J=9 Hz), 7,21--7,40 (5H, m), 8,93 (1H, bs), 9,51 (1H, bs). Análise calculada para c2iH25N03: C, 64,76; H, 3,60; N, 6,99. Determinado: C, 64,58; H, 3,54; N, 6,71.
Exemplo 7 trans-2.3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-metil-3-fenilmetil-lH--benz felisoíndolo
Seguindo os processos descritos no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 pelo produto do Exemplo 6, preparou-se o composto do título, p.f. 1Ó8,5-1Ó9°C; MS DCI-NH3 M/Z: 308 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) 3 1,19-1,37 (1H, m), 1,45-1,58 (1H, m), 1,75-1,95 (1H, m), 1,95-2,17 (1H, m), 2,67 (3H, s), 2,79-3,00 (2H, m), 3,00-3,18 (2H, m), 3,18-3,47 (2H, m), 3,55-3,72 (1H, m), 3,77 (3H, s), 4,02-4,19 (1H, m), 6,65-6,72 (2H, m), 6,78 (1H, d), 7,29 (1H, t), 7,36 (2H, d), 7,47 (2H, d). Análise calculada para C21H25N0: C> 65»48; H» 3,47; N, 7,18. Determinado: C, 65,54; H, 3,42; N, 7,30.
Exemplo 8 cis-anti-2,3.3a,4.5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-metí1-3-fenilmetil--IH-benzíelisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Seguindo os processos descritos nos Exemplos 1 e 2 em maior escala, obteve-se um produto minoritário na purificação final, que foi identificado como o composto do título, p.f. 140,5--141,0°C; MS DCI-NH3 M/Z: 308 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,30-1,43 (1H, m), 1,51-1,62 (1H, m), 2,53-2,61 (1H, m), 2,62-2,79 (2H, m), 2,73 e 2,76 (2 singuletos numa proporção 1:1, N-CH3), 2,90 (3H, s), 3,04-3,15 (1H, m), 3,18-3,27 (1H, m), 3,42-3,50 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,88-3,98 (1H, m), 4,28-4,37 (1H, m), 6,62 (1H, d, J=3 Hz), 6,74 (1H, dd, J=3 Hz, 9 Hz), 7,08 (1H, d, J=9 Hz), 7,25-7,41 (5H, m). Análise calculada para C22H29N°4S: C, 65,48; H, 7,24; N, 3,47. Determinado: C, 65,27; H, 7,29; N, 3,46.
72 367 4798.PG.01 -60 Exemplo 9 cis-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-5-fenllmetil-lH-benzΓ eiiso-indolo. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: l-ciano-3.4-di-hidronaftaleno
Seguindo os processos descritos no Passo 2 do Exemplo 1, substituindo a 6-metoxi-a-tetralona por α-tetralona (comerciliza-da por ftldrich Chemical Company), preparou-se o composto do titulo. As propriedades físicas do produto eram idênticas às indicadas para este composto por F.Z. Basha, et al. em J. Organic Chemistry, 50^4160-2 (1985).
Passo 2' l-ciano-2-ri-(1.3-ditiano)-2-feniletill-1.2.5.4-tetra--hidronaftaleno
Seguindo os processos descritos no Passo 3 do Exemplo 1 para a adição conjugada de 2-benzil-l,3-ditiano (14,2 g, 67 mmol), substituindo l-ciano-6-metoxi-3,4-di-hidronaftaleno por 10 g (64,4 mmol) de l-ciano~3,4-di-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 77¾ de rendimento (18,25 g); MS DCI-NH3 M/Z = 366 (M+H)+.
Passo 3í l-ciano-2-n-f1.3-dioxolano^-2-feniletil-l.2.3.4-tetra--hidronaftaleno
Seguindo os processos do Passo 4 do Exemplo 1, substituindo l-ciano-2~[l-(l,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra--hidronaftaleno por l-ciano-2-[l-(l,3-ditiano)-2-feniletil]~ -1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 2 acima, preparou-se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 320 (M+H)+, 337 (M+NH4)+; ΧΗ RMN (CDCI3) <5 2,07-2,25 (3H, m), 2,75-2,9 (1H, m), 2,94-3,1 (1H, «), 2,97-3,13 (2H, dd, J=15 Hz), 3,65-3,75 (1H, m), 3,87-3,98 (1H, m), 4,08-4,19 (3H, m), 7,1-7,3 (9H, m).
Passo 4: l-aminometil-2-ri-(l,3-dioxolano)~2-feniletin-l,2.3.4--tetra-hidronaftaleno
Seguindo os processos descritos no Passo 5 do Exemplo 1, substituindo l-ciano-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por l-ciano-2-[l-(1,3-dioxolano)-2--feniletil]-!,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 3 acima, pre-
72 367 4798.PG.01 -61- á·. r parou-se o composto do título com 55¾ de rendimento; MS DCI-NH3 M/Z: 324 (M+H)+; ΧΗ RMN (CDCI3) <5 1,4-1,6 (1H, m), 2,02-2,2 (2H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 2,84, 2,95 (2H, dd, J=15 Hz), 3,34-3,47 (2H, m), 3,6-3,7 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 7,05-7,34 (9H, m).
Passo 5: 2.5.5a,4,5,9b-heKa-hidro-3-fenilmetil-lH-benzre1isoindo-lo
Seguindo os processos descritos no Passo 6 do Exemplo 1, substituindo l-ciano-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por l-ciano-2-[l-(l,3-dioxolano)-2--feniletil]-l,2,3,4~tetra-hidronaftaleno, do Passo 4 acima, preparou-se o composto do titulo com 11% de rendimento (3,15 g) como mistura de diastereómeros inseparáveis; MS DCI-NH3 M/Z: 263 (M+H)+; *Η RMN da base livre (CDC13) <5 1,45-1,64 (2H, m), 1,85- -1,95 (1H, m), 2,5-3,0 (5H, m), 3,3-3,65 (3H, m), 6,9-7,4 (9H, m).
Passo 6: cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-fenilmetil~lH--benzrelisoindolo, sal do ácido metanossulfónico
Seguindo os processos descritos no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 pelo produto do Passo 5 deste Exemplo, preparou-se 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-fenilmetil-lH-benz- [e]isoindolo como mistura de diastereómeros que foram separados por cromatografia em sílica-gel eluindo com hexano/éter dietílico 2=1 (saturado com amoníaco), obtendo-se 780 mg do composto do titulo (o diastereómero menos polar) com 28¾ de rendimento, p.f. 168,2-169,2°C; MS DCI-NH3 M/Z: (M+H)+ 278; 1H RMN da base livre (CDCI3) ô 1,57-1,75 (1H, m), 1,9-2,02 (1H, m), 2,1-2,24 (1H, m), 2,4 (3H, s), 2,5-2,65 (1H, m), 2,7-2,82 (2H, m), 2,87 (3H, m), 3,17-3,24 (1H, m), 3,29-3,37 (1H, m), 7,0-7,35 (9H, m). Análise calculada para C21H27N03S: 67,53; H, 7,28; N, 3,75. Determina do: c, 67,51; H, 7,36; N, 3,72.
Exemplo 10 trans-2.3,3a,4,5,9b-hexa-h idrο-2-meti1-3-fenilmeti1-ΙΗ-benz Γ e1-isoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Do Passo 6 do Exemplo 9, obteve-se o composto do título (o diastereómero mais polar), após cromatografia, com 56¾ de rendi- 4». -62- ΤΙ 367 4798.PG.01 mento; MS DCI-NH3 M/Z= 278 (M+H)+; RMN do sal de ácido meta-nossulfónico (CDCI3) 6 1,45-1,6 (1H, m), 1,75-1,86 (1H, m), 2,04-2,19 (1H, m), 2,3-2,4 (1H, bs), 2,77 (3H, d, J=6 Hz), 2,84 (3H, s), 3,86-3,97 (2H, m), 3,1-3,27 (3H, m), 3,4-3,57 (2H, m), 4,03--4,15 (1H, m), 6,85 (1H, d, J=9 Hz), 7,1-7,43 (8H, m). Análise calculada para ^21^27^3^: 67,53; H, 7,28; N, 3,75. Determinado"- C, 67,27; H, 7,29; N, 3,72.
Exemplo 11
Hidrocloreto de eis-2,3,3a,4.5.9b-hexa-hidro-3~(5-metilfenil)me-til-lH-benzrelisoindolo
Passo 1' 2-(5~metilfenil)metil-l,3-ditiano
Seguindo os processos descritos no Passo 1 do Exemplo 1, substituindo o fenilacetaldeído por 3-metil-fenilacetaldeido, preparou-se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 221 (M+H)+.
Passo 2- l-ciano-2-ri-fl,3-ditianol-2-(3-metilfenil)etin-1.2,3. 4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo cs processos descritos no Passo 3 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-6-metoxi-3,4-di-hidronaftaleno por 11,63 g (74,9 mmol) de l-ciano-3,4-di-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 do Exemplo 9), e o 2-fenilmetil-l,3-ditiano por 16,5 g (75 mmol) de 2-(3-metilfenil)metil-l,3-ditiano (o produto do Passo 1 deste Exemplo), preparou-se o composto do titulo com 65¾ de rendimento (18,5 g), p.f. 125-128°C; MS DCI-NH3 M/Z: 380 (M+H)+; 1H RMN do isómero cis (CDCI3) ô 1,72-2,0 (2H, m), 2,07-2,2 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,48-3,02 (7H, m), 3,67, 3,72 (2H, dd, J=15 Hz), 3,12-3,27 (1H, m), 4,48 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,5 Hz), 7,04-7,33 (8H, m).
Passo 5: l~ciano-2-ri-(l,3-dioxolano)-2-(3-metilfenil)etil~|-l,2, 3,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo os processos do Passo 4 do Exemplo 1, substituindo l-ciano-2-[l-(l,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra--hidronaftaleno por 16 g (42 mmol) de l-ciano-2~[l-(l,3~ditiano)--2-(3-rnetilfenil )etil]-l ,2,3,4-tetra-hidronaf falena (o produto do Passo 2 destes Exemplo), preparou-se o composto do título com 60¾
72 367 4798.PG.01 -63-
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de rendimento (8,5 g); MS DCI-NH3 M/Z: 334 (M+H)+, (M+NH4)+ 351; RMN (CDCI3) δ 2,04-2,23 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,7-2,9 (1H, m), 2,92-3,05 (1H, m), 2,93, 3,07 (2H, dd, J=15 Hz), 3,71-3,81 (1H, m), 3,92-4,02 (1H, m), 4,08-4,18 (3H, m), 7,02-7,28 (8H, m).
Passo 4: l-aminometil-2-ri-(1.3-dioxolano)-2-(3-metilfenil)etin--1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo os procedimentos do Passo 5 do Exemplo 1, substituindo l-ciano-2-[1-(1,3-dioxolano)-2-(3-metilfenil)etil]-6-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 8,5 g (25,5 mmol) de l-ciano-2--[1-(1,3-dioxolano)-2-(3-metilfenil)etil]-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno (o produto do Passo 3 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 93% de rendimento (8 g); MS DCI-NH3 M/Z: 338 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,54-1,7 (1H, m), 2,07-2,22 (2H, m), 3,02 (3H, s), 2,54-3,0 (5H, m), 2,83-2,93 (2H, dd, J=18,0 Hz), 3,3-3,52 (2H, m), 3,65-3,72 (1H, m), 3,82-3,9 (1H, m), 6,97-7,22 (8H, m).
Passo 5: hidrocloreto de cis-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-3-(3-metil-fenil)metil-lH-benz Telisoindoio
Seguindo os processos do Passo 6 do Exemplo 1, substituindo l-aminometil-2-[1-(1,3-dioxolano)-2-feniletil]-7-metoxi-l,2,3,4--tetra-hidronaftaleno por l-aminometil-2-[l-(í,3-dioxolano)-2-(3--metilfenil)etil]-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 4 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 70% de rendimento (5 g), p.f. 220-222°C; MS DCI-NH3 M/Z: 278 (M+H)+.
Análise calculada para C20H24C-^N: c* 76,53; H, 7,71; N, 4,46. Determinado: C, 76,29; H, 7,75; N, 4,45.
Exemplo 12
Hidrocloreto de cis-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-2-metil-3-(3-metil-fenil)metil-lH-benz Te]isoindoio
Seguindo os processos descritos no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 por 2,13 g (7,7 mmol) do produto do Exemplo 11, preparou-se o isómero cis do composto do título com 52% de rendimento (1,16 g), p.f. 208-210eC; MS DCI-NH3 M/Z: 292 (M+H)+; 1H RMN da amina livre (CDC13) δ 1,57-1,73 (1H, m), 1,93-2,03 (1H, m), 2,13-2,25 (1H, m), 2,35 (3H, s), 3,4 (3H, s), 2,5-2,97 (6H, 72 367 4798.PG.01
-64- m) , 3,15-3,23 (1H, m), 3,26-3,75 (1H, m) , 7,0-726 (8H, m).
Análise calculada para C21H26C1N + 1/4 H20: C, 75,88; H, 8,09; N, 4,21. Determinado: C, 75,82; H, 8,00; N, 4,33.
Exemplo 13
Hidrocloreto de cis-2-etil-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-5-(5-metil-fenil)metíl-lH-benzfelisoindolo
Seguindo os processos descritos no Exemplo 3, substituindo o produto do Exemplo 1 por 1,1 g (3,97 mmol) do produto do Exemplo 11, preparou-se o composto do título com 75% de rendimento (0,82 g), p.f. 250-252°C; MS DCI-NH3 M/Z: 306 (M+H)+; ΧΗ RMN (CDC13) δ 1,03-1,18 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,6-2,5 (5H, m), 2,13-2,23 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,5-3,0 (5H, m), 3,03-3,15 (1H, m), 3,2-3,33 (1H, m), 7,0-7,22 (8H, m). Análise calculada para C22H28C1N: c» 76,26; H, 8,29; N, 4,04. Determinado: C, 75,98; H, 8,11; N, 3,86.
Exemplo 14 trans-2,5.5a.4.5.9b-hexa-hidro-2-metil~3-(3-metilfenil)metiI-iH--benzCe]isoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: l-ciano-2-(3-metilfenil)metilcarbonil-l.2.3.4-tetra- -hidronaftaleno
Seguindo os processos descritos no Passo 1 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-2-[1-(1,3-ditiano)-2-feníletil]-6-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 2,35 g (6,2 mmol) de l-ciano-2--[l-(1,3-dítiano)-2-(3-metilfenil)etil]-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 2 do Exemplo 11), preparou-se o composto do título com 67% de rendimento (1,2 g) como uma mistura 2:1 dos isómeros cis e trans:MS DCI-NH3 M/Z: 290 (M+H)+.
Passo 2: 2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-3-(3-metilfenil)metil-lH-benz- [e]isoindolo
Seguindo os processos descritos no Passo 2 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-6-metoxi-2-fenilmetilcarbonil-l,2,3,4--tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 do Exemplo 6) pelo produto do Passo 1 acima, l-ciano-2-(3-metilfenil)metilcarbonil- I, 2,3,4-tetra-hidronaftaleno, preparou-se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 278 (M+H)+.
72 367 4798.PG.01
-65-
Passo 5: trans-2.3.3a.4.5,9b-hexa-hidro~2-metil-5-(5-metilfenil}-metil-lH-benzreTisoindolo, sal do ácido metanossulfónico
Seguindo os processos descritos no Exemplo 7, substituindo o produto do Exemplo 6 pelo produto do Passo 2 deste Exemplo, preparou-se o composto do título, p.f, 128-130°C; MS DCI-NH3 M/Z: 292 (M+H)+; ΧΗ RMN (CDCI3) ó 1,45-1,6 (1H, m), 1,73-1,87 (1H, m), 2,02-2,2 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,77 (3H, d, J=6 Hz), 2,85 (3H, s), 2,9-3,3 (2H, m), 3,05-3,23 (3H, m), 3,35-3,45 (1H, m), 3,53--3,63 (1H, m), 4,03-4,18 (1H, m), 6,88-6,92 (1H, d, J=9 Hz), 7,07-7,3 (7H, m). Análise calculada para c22^29N03s+^2^: C, 65,16; H, 7,70; N, 3,45. Determinado: C, 64,73; H, 7,23; N, 3,39.
Exemplo 15
Hidrocloreto de cis-3-(3-fluorofenil^metil-2.3.3a.4.5,9b-hexa--hidro-lH-benzrelisoindolo
Passo 1: 2-f3-fluorofenil)metil-l,5-ditiano
Dissolveu-se 1,3-ditiano (12 g; 0,1 mol) em 150 ml de THF anidro, sob atmosfera de azoto. Arrefeceu-se até -78°C a solução resultante e juntou-se n-butil-litio (44 ml de uma solução 2,5 M em hexano, 0,11 mol). Aqueceu-se a mistura reaccional até -23°C e, depois, agitou-se a -23°C, durante 0,5 h. Rearrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C e juntaram-se 25 g (0,135 mol) de brometo de 3-fluorobenzilo, ao longo de um período de 15 min. Agitou-se a mistura reaccional durante 3 h à temperatura ambiente e depois diluiu-se com cloreto de metileno, lavou-se com solução aquosa de cloreto de amónio e com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Destilou-se o resíduo, obtendo-se 15,2 g (66,7¾ de rendimento) do composto do título, p.e. 135-140°C (0,5 mm Hg); MS DC1- NH3 M/Z: 229 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) <5 1,77-1,95 (1H, m), 2,05-
Passo 2: l-ciano-2-fl-(l.5-ditiano)-2~(3~fluorofenil)etil1-l,2, 3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo os processos descritos no Passo 3 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-6-metoxi~3,4-di-hidronaftaleno por 8,37 g
~Z>W230 72 367 4798,ΡΘ.01 i# -66- (54 mmol) de l-ciano-3,4-di-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 do Exemplo 9), e o 2-fenilmetil~l,3-ditiano por 13,68 g (60 mmol) de 2-(3-fluorofenil )rnetil-l ,3-ditiano (o produto do Passo 1 deste Exemplo), preparou-se o composto do titulo com 45¾ de rendimento (10,4 g); MS DC1-NH3 M/Z = 384 (M+H)+; ΧΗ RMN (CDCI3) <S 1,72-2,20 (3H, m), 2,48-3,0 (7H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,07, 3,75 (2H, dd, J=15 Hz), 4,5 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,5 Hz), 6,94-7,03 (1H, m), 7,14-7,34 (7H, m).
Passo 3: l-ciano-2-ri~(l,3-dioxolano)-2-(3-fluorofenil)etil1- -1,2,5,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo os processos descritos no Passo 4 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[l-( 1,3-ditiano)-2~f eniletil ]-6-met.oxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 10,4 g (27 mmol) de l-ciano-2-—[1—(1,3-ditiano)-2-(3-fluorofenil)etil]-l,2,3,4-tetra-hidrona-ftaleno, do Passo 2 deste Exemplo, preparou-se o composto do titulo com 52¾ de rendimento (4,7 g); MS DCI-NH3 M/Z: 338 (M+H)+.
Passo 4- l-aminometil-2-ri-('l,3-dioxolanol-2-(5-fluorofenil')- etil1-1,2,5,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo os processos descritos no Passo 5 do Exemplo 1, substituindo l-ciano-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 4,7 g (14 mmol) de 1-ciano--2-[l-(l,3-dioxolano)-2-(3-fluorofenil)etil]-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno, do Passo 3 deste Exemplo, preparou-se o composto do titulo com 86¾ de rendimento (4,1 g); MS DCI-NH3 M/Z= 342 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) <5 1,5-1,7 (1H, m), 2,07-2,23 (2H, m), 2,57-3,04 (5H, m), 2,85, 3,02 (2H, dd, J=15 Hz), 3,37-3,53 (2H, m), 3,67-3,74 (1H, cúj, 3,82-3,91 (1H, m), 6,88-7,3 (8H, m),
Passo 5: hidrocloreto de cis-5-(3-fluorofenil)metil-2,5,5a,4,5, 9b-hexa-hidro-lH-benz Γ eiisoi ndolo
Seguindo os processos descritos no Passo 6 do Exemplo 1, substituindo l-aminometil-2-[l-(l,3~dioxolano)-2-feniletil]-6--metoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 4,1 g (12 mmol) de 1--aminometil-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-(3-fluorofenil)etil]-l,2,3,4--tetra-hidronaftaleno, do Passo 4 deste Exemplo, preparou-se o composto do titulo com 33¾ de rendimento (1,3 g), p.f. 255-258°C; 72 367 4798.PG.01 -ι**
-67 MS DCI-NH3 M/Z: 282 (M+H)+; XH RMN (CDCI3) <5 1,45-1,63 (1H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,2-2,33 (1H, m), 2,53-3,0 (5H, m), 3,33-3,53 (2H, m), 3,0-3,68 (1H, m), 6,85-7,2 (7H, m), 7,2-7,32 (1H, m). Análise calculada para c20H21clFrN: 71,80; H, 6,66; N, 4,41. Determinado: C, 71,65ϊ H, 6,68; N, 4,41.
Exemplo 16
Hidrocloreto de cis-5-(3-fluorofenil)metil-2.5,5a.4,5,9b-hexa- -hiàro-2-metil-lH-benzrelisoindolo
Seguindo os processos descritos no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 pelo produto do Exemplo 15, preparou-se o composto do titulo com 65¾ de rendimento (0,8 g), p.f. 208-210°C; MS DC1-NH3 M/Z: 296 (M+H)+; RMN da base livre (CDCI3) <S 1,57-1,73 (1H, m), 1,87-1,97 (1H, m), 2,13-2,24 (1H, m), 2,38 (3H, s), 2,5-2,65 (1H, m), 2,68-2,88 (2H, m), 2,87-3,0 (3H, m), 3,15-3,23 (1H, m), 3,29-3,39 (1H, m), 6,87-7,3 (8H, m). Análise calculada para c20H23cl|rN: C, 72,39; H, 6,99; N, 4,22. Determinado: C, 71,91; H, 6,95; N, 4,12.
Exemplo 17 5-f 4-f1uorofeni1lmetil-2.3.3a,4,5.9b-hexa-hidro-lH-benz Γ elisoin-dolo. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: 2-(4-fluorofenil)metil-l,3-ditiano
Dissolveu-se 1,3-ditiano (20 g; 166 mmol) em 250 ml de THF anidro, sob atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução resultante até -78°C e juntou-se n-butil-litio (128 ml de uma solução 1,5 M em hexano, 199 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional até 0°C e, depois, agitou-se a 0°C durante 0,5 h. Rearrefeceu-se a mistura reaccional até -78°C e juntaram-se 25 g (0,135 mol) de brometo de 3-fluorobenzilo ao longo de um período de 15 min, Agitou-se a mistura reaccional durante 3 h à temperatura ambiente e parou-se a reacção com solução aquosa de cloreto de amónio. Separaram-se as camadas e extractou-se a camada aquosa com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Destilou-se o resíduo obtendo-se 35,5 g (rendimento 94¾) do composto do título, p.e. 125-145°C (0,75 mm Hg); MS DCI-NH3 M/Z: 229 (Μ+Η) + ; *Η RMN (CDCl3) δ 1,76-1,95 (1Η, m), 2,05-2,19 (1Η, m), 2,78-2,98 (4Η, m), 2,99 (2Η, d, J=9 Hz), 4,21 (1H, t, J=9 Hz), 6,93-7,05 (2H, m), 7,16-7,25 (2H, m).
Passo 2: l-ciano-2-n-(l.3-ditiano)-2-(4~fluorofenil)etin-1.2.3, 4-tetra-hidronaftaleno
Em 100 ml de THF anidro dissolveu-se 2-(4-fluorofenil)metil-1,3-ditiano (16,2 g; 70,9 mmol), do Passo 1, e a solução resultante foi arrefecida a 0*e. Juntou-se n-butil-lítio (23,4 ml de uma solução 2,5 M em hexano) ε a solução resultante foi adicionada a uma solução de 10 g (64,4 mmol) de l-ciano-3,4-di-hidro-na-ftaleno (o produto do Passo 1 do Exemplo 9) em 100 ml de THF anidro a -78°C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até temperatura ambiente, agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h e depois parou-se a reacçao com solução aquosa concentrada de cloreto de amónio. Separaram-se as camadas resultantes e extractou-se a camada aquosa com duas porções de acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados in vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel, eluíndo com hexano/acetato de etilo 8:1, obtendo-se 8,4 g (34% de rendimento) do composto do título, sob forma de espuma amarela; MS DCI-NH3 M/Z: 384 (M+H)+, 401 (M+NH4)+; *H RMN (CDCI3) δ 1,56-2,19 (4H, m), 2,42-3,22 (7H, m), 3,04, 3,71 (2H, dd, J=15 Hz), 4,51 (1H, dd, J=5 Hz, 1,5 Hz), 6,88-7,44 (8H, m).
Passo 3: l-ciano-2-ri-(l.3-dioxolano)~2-(4-fluorofenil)etill- 1.2.3,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo os processos descritos no Passo 4 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 8,4 g (21,9 mmol) de l-ciano-2--[l-(l,3-dítiano)-2-(4-fluorofenil)etil]-1,2,3,4-tetra-hidronaf taleno, do Passo 2 deste Exemplo, preparou-se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 338 (M+H)+, 355 (M+NH4)+.
Passo 4: l-aminometil-2-ri-f1.3-dioxolano)-2-(4-fluorofenil)- etill-1.2.5.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo os processos descritos no Passo 5 do Exemplo 1,
J 72 367 4798,PG.01 -69-
substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-meto-xi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 4,7 g (14 mmol) de l-ciano-2--[l-(l,3-dioxolano)-2-(4-fluorofenil)etil]-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno, do Passo 3 deste Exemplo, preparou-se o composto do título.
Passo 5: 3-f4-fluorofenil)metil-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-lH-benz~ Γβΐisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Em 120 ml de THF dissolveu-se l-aminometil-2-[1-(1,3-dioxo-lano)-2-(4-fluorofenil)etíl]-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (3,35
g; 9,8 mmol), do Passo 4 deste Exemplo e juntaram-se 60 ml de solução aquosa 3 N de ácido clorídrico à solução resultante. Aqueceu-se a mistura reaccional a 80°C durante 1 h. Removeram-se os solventes in vacuo e juntaram-se 250 ml de metanol ao resíduo. Juntou-se, gota a gota, à solução resultante uma solução de cia-noboro-hidreto de sódio (1,85; 29,4 mmol) em 40 ml de metanol. Depois de se remover o solvente in vacuo. dissolveu-se o resíduo em água e juntou-se solução aquosa a 45% de hidróxido de sódio até a solução se mostrar básica ao papel de tornassol. Separaram-se as camadas resultantes e extractou-se a camada aquosa com três porções de cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica-gel, eluindo com acetato de etilo/ /água/ácido fórmico (18:1:1) obtendo o sal de ácido fórmico do composto do título. 0 sal de ácido fórmico foi tratado com uma solução de ácido metanossulfónico em acetona/éter dietílico, obtendo-se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 282 (M+H)+; RMN (CDCI3) δ 1,45-1,63 (1H, m), 1,83-1,95 (1H, m), 2,2-2,33 (1H, m), 2,53-3,0 (5H, m), 3,33-3,53 (2H, m), 3,0-3,68 (1H, m), 6,85-7,2 (7H, m), 7,2-7,32 (1H, m). Análise calculada para C2iH26FN03S: C, 63,64; H, 6,41; N, 3,71. Determinado: C, 63,37; H, 6,45; N, 3,65.
Exemplo 18 cís-3-(4-fluorofenil)metil-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hídro-2-metil-lH--benzFelisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Seguindo os processos descritos no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 pelo produto do Passo 5 do Exemplo 17, prepa- 72 367 4798.PG.01
-70-rou-se o composto do titulo como mistura de isómeros cis e trans, 0 produto cis-anti foi isolado por cromatografia em sílica-gel, eluíndo com hexano/éter dietilico 2:1, saturado com amoníaco e foi convertido em sal do ácido metanossulfónico; MS DCI-NH3 M/Z: 296 (M+H)+; RMN (CDCI3) Ó 1,82-2,09 (2H, m), 2,47-3,01 (3H, m), 2,79 (3H, s), 2,84 (3H, d, J=5 Hz), 3,18-3,40 (3H, m), 3,57-3,71 (2H, m), 3,92-4,06 (1H, m), 6,94-7,22 (6H, m), 7,33-7,42 (2H, m). Análise calculada para 021^26^038: C, 64,43; H, 6,69; N, 3,58. Determinado: C, 64,34; H, 6,73; N, 3,55.
Exemplo 19
Hidrocloreto de trans-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-5-f3-metoxifenil)-metil-lH-benz Γ eiisoindolo
Passo 1: 2-f3-metoxifenil)metil-l,3-ditiano
Seguindo o processo descrito no Passo 1 do Exemplo 1, substituindo o fenilacetaldeído por 21,6 g (158,6 mmol) de 3-metoxi--fenilacetaldeído, preparou-se o composto do título com 28¾ de rendimento (17,5 g), p.f. 54-56°C; MS DCI-NH3 M/Z: 391 (M+H)+.
Passo 2- l-ciano-2-Γl-(1,3-ditiano)-2-(3-metoxifenil)etill-l,2,3. 4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 17, substituindo 2-(4-fluorofenil)metil-l,3-ditiano por 18,57 g (77,37 mmol) de 2-(3-metoxifenil)metil-l,3-ditiano, do Passo 1, preparou-se o composto do título com 35¾ de rendimento (9,2 g); MS DCI-NH3 M/Z: 396 (M+H)+, 413 (m+nh4)+,
Passo 3: l-ciano-2-(3-metoxifenil)metilcarbonil-l,2,3,4-tetra- -hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 1 do Exemplo 6, substituindo l-ciano-2-[l~(l,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2,3, 4-tetra-h.idronaftaleno por 8,85 g (22,4 mmol) de l-ciano-2-[l-~(1,3-ditiano)-2-(3-metoxifenil)etil]-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 2), preparou-se o composto do título com 67¾ de rendimento (4 g); MS DCI-NH3 M/Z: 306 (M+H)+, 323 (M+NH4)+; 1H RMN (CDCI3) <5 2,1-2,28 (1H, m), 2,3-2,42 (1H, m), 2,77-3,5 (3H, m), 3,8 (3H, s), 3,85-3,92 (2H, m), 4,08-4,2 (1H, 72 367
4798,PG.01 -71- m), 6,77-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (5H, m).
Passo 4: hidrocloreto de trans-2-3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-3-(3--metoxifenil)metil-lH-benz Felisoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-6-metoxi-2-fenilmetilcarbonil-l,2,3,4-tetra--hidronaftaleno (o produto do Passo 1 do Exemplo 6) por 4 g (13,15 mmol) do produto do Passo 3 acima, l-ciano-2-(3-metilfe-nil)metilcarbonil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, preparou-se o composto pretendido, sob a forma de sal hidrocloreto, com 60% de rendimento (2,2 g), p.f. 210-212°C; MS DCI-NH3 M/Z: 294 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,5-1,78 (1H, m), 1,88-1,98 (1H, m), 2,68-2,78 (1H, m), 2,88-3,0 (4H, m), 3,14-3,25 (1H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 3,8 (3H, s), 6,72-7,0 (4H, m), 7,05-7,25 (4H, m). Análise calculada para c20H24c-*-N0: C, 72,83; H, 6,98; N, 4,24. Determinado: C, 72,74; H, 7,38; N, 4,19.
Exemplo 20
Hidrocloreto de trans-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-5-(3-metoxifenil)-meti1-2-metil-lH-benz felisoindolo
Uma solução de 1,3 g (4,43 mmol) de 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hi-dro-3-(3-metílfenil)metil-lH-benz[e]isoindolo (o produto do Exemplo 19) e 5 ml de formalina (solução aquosa a 37% de formaldeído) em 95 ml de metanol, foi hidrogenada à temperatura ambiente e a 4,04xl05 Pa (4 atmosferas) de hidrogénio, durante 24 g na presença de 0,65 g de 20% de paládio sobre carvão, Filtrou-se a mistura de hidrogenação e concentrou-se o filtrado in vacuo. O resíduo foi adsorvido sobre sílica-gel e cromatografado sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etilo/ácido fórmico/ãgua (18:1:1) obtendo-se o sal do ácido fórmico do produto pretendido que foi convertido em produto de amina livre. Converteu-se a ami-na no composto do título por tratamento com cloreto de hidrogénio em solução metanólica, p.f. 183-189*0; MS DCI-NH3 M/Z; 208 (M+H)+; 1H RMN do sal de ácido metanossulfónico (CDCI3) δ
72 367 4798.PG.01 -72- 4,07. Determinado: C, 72,32; H, 7,62; N, 4,00.
Exemplo 21 cis-2«3.5a.4.5.9b~hexa-hid ro-6-metoxi-3-fenilmeti1-IH-benz Γeliso-indolo. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: l-ciano-5-metoxi-3,4-di-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 1, substituindo a 6-metoxi-a-tetralona por 5-metoxi-a-tetralona (comercializada por Aldrich Chemical Company), preparou-se o composto do título.
Passo 2: l-eiano-2-n~(l,3-ditiano)-2-feniletil-5-metoxi-1.2,3,4--tetra-hidronaftaleno
Dissolveu-se 2-benzil-l,3-ditiano (18,7 g; 89 mmol), o produto do Passo 1 do Exemplo 1, em 200 ml de THF anidro sob atmosfera de azoto e arrefeceu-se a solução resultante a QeC, A solução agitada juntou-se, lentamente, n-butil-lítio (35,6 ml de uma solução 2,5 M em hexano) e agitou-se a solução resultante durante 1,5 ha 0°C. Arrefeceu-se depois a solução a -7S°C e jun-tou-se, em corrente contínua através de uma cânula, uma solução de 15 g (81 mmol) de l-ciano-5-metoxi-3,4-di-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 deste Exemplo) em 150 ml de THF anidro. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e, depois de agitar à temperatura ambiente, durante 3 h, parou-se a reacção pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. As camadas resultantes foram separadas e extractou-se a camada aquosa com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Por trituração com éter dietílico obtiveram-se 17,4 g do composto do título. Concentrou-se a solução etérea e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel, eluin-do com hexano/acetato de etilo 6:1, obtendo-se mais 11,4 g do composto do título, num total de 28,8 g (90% de rendimento) do produto pretendido; MS DC1-NH3 M/Z: 396 (M+H)+; iH RMN (CDC13) δ 1,70-2,18 (3H, m), 2,49-2,78 (6H, m), 2,85-2,96 (1H, m), 3,07--3,19 (1H, m), 3,12, 3,72 (2H, dd, J=15 Hz), 3,84 (3H, s), 4,49 (1H, dd, J=1,5 Hz, 4,5 Hz), 6,78 (1H, d, J=8 Hz), 6,91 (1H, d,
72 367 4798.PG.01 -73- J=8 Hz), 7,20 (1H, t, J=3 Hz), 7,24-7,43 (5H, m).
Passo 3: l-ciano-2-Γ 1~ (1.3-dioxolano)-2-fenile ti 11-5-metoxi-1.2,, 3.4- tstra-hidronaftaleno
Uma mistura de 12 g (30,3 mmol) de l-ciano-2-[i-(l,3--ditiano)-2-feniletíl]-5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno do Passo 2, 25 g (91 mmol) de cloreto de mercúrio e 75 ml de etile-noglicol em 75 ml de THF, foi mantida ao refluxo, sob atmosfera de azoto, durante 7 h. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, diluíu-se com 600 ml de cloreto de metileno e filtrou-se por filtro de Celite. Lavou-se o bolo do filtro com cloreto de metileno e concentraram-se os filtrados combinados, obtendo-se uma mistura de um óleo amarelo e um material semi-sólido, púrpura. Separou-se o óleo e sofreu partição entre cloreto de metileno e agua (4:1 v/v). Guardou-se a camada orgânica e extractou-se a camada aquosa com cloreto de metileno. 0 material púrpura sofreu, também, partição entre cloreto de metileno água (4:1 v/v). Guardou-se de novo a camada orgânica e extractou-se a camada aquosa com duas porções de cloreto de mefcí-leno. Combinaram-se todas as camadas orgânicas, lavaram-se com duas porções de água e adsorveram-se sobre sílica-gel. Secou-se a sílica-gel sob pressão reduzida (no roto-evaporador) e colocou-se numa coluna de sílica-gel que se eluíu com hexano/acetato de eti-lo 6:1 obtendo-se 6,2 g (58%) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 350 (M+H)+, 367 (M+H4)+; XH RMN (CDCI3) δ 1,97-2,60 (4H, m), 2,92-3,21 (1H, m), 2,98, 3,12 (2H, dd, J=15 Hz), 3,50-4,18 (5H, m), 3,81 (3H, s), 6,73 (1H, d, J=8 Hz), 6,82 (1H, d, J=8 Hz), 7.05- 7,39 (6H, m).
Passo 4: l-aminometil-2-ri-(l.3-dioxolano)-2-fenileti11-5-metoxi--1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por l-ciano-2-[l-(l,3-dioxolano)-2--feniletil]-5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 3 acima, preparou-se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 354 (M+H)+.
72 367 4798.PG.01 -74-
Passo 5: cis-2.3.3a.4.5,9b-hexa-hidro-6-metoxi-3-fenilmetil-lH--benzíelisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Dissolveu-se l-aminometil-2- [l-(l,3-dioxolano)-2-feniletil]--5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (6,0 g; 17,0 mmol) do Passo 4, em 240 ml de THF, juntaram-se 120 ml de solução aquosa 3 N de ácido clorídrico, à temperatura ambiente, e a solução resultante foi aquecida à temperatura de refluxo, durante a noite. Removeram-se os solventes in vacuo e dissolveu-se o resíduo em ISO ml de metanol, A solução metanólica resultante juntou-se uma solução de 3 g em 40 ml de metanol, gota a gota, durante um período de 20 minutos. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois concentrou-se in vacuo. 0 resíduo sofreu partição entre solução aquosa a 15% de hidróxido de potássio e cloreto de metileno (1:5 v/v) e extractou-se a camada aquosa com duas porções de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. Tratou-se o resíduo com metanol saturado com cloreto de hidrogénio anidro e concentrou-se in vacuo a solução. Secou-se o resíduo com tolueno por três vezes e depois dissolveu-se em acetona quente. Os cristais, que precipitaram após arrefecimento até à temperatura ambiente, foram dissolvidos em solução aquosa de hidróxido de potássio e extractou-se a solução aquosa com quatro porções de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. A base livre foi convertida no composto do título usando 1,1 equivalentes de ácido metanossulfónico em éter díetílico/ /acetona, p.f. 129,5-131,0°C; MS DCI-NH3 M/Z: 294 (M+H)+; 1H RMN da base livre (CDC13) δ 1,36-1,54 (1H, m), 1,69 (1H, bs), 1,87--1,99 (1H, m), 2,12-2,41 (2H, m), 2,71-3,12 (4H, m), 3,28-3,49 (2H, m), 3,58-3,68 (1H, m), 3,81 (3H, s), 6,65 (1H, d, J=8 Hz), 6,68 (1H, d, J-8 Hz), 7,08 (1H, t, J=8 Hz), 7,16-7,34 (5H, m). Análise calculada para ^21^27^4^ C, 64,79; H, 6,99; N, 4,00. Determinado: C, 64,63; H, 6,99; N, 3,49.
Exemplo 22 cis-2,3,3a.4.5.9b-hexa-hidro-6-metoxi-2-metil-3-fenilmeti1-1H--benzfelisoindolo, sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Exemplo 2, substituindo o 5? -75- 5? -75- /... 72 367 4798.PG.01 produto do Exemplo 1 pelo produto do Exemplo 21, preparou-se o composto do título, p.f. 170-171°Cj MS DCI-NH3 M/Z: 308 (M+H)+; 3H RMN da base livre (CDC13) Ô 1,51-1,68 (1H, m), 1,97-2,30 (3H, A), 2,40 (3H, s), 2,72-3,08 (5H, m), 3,16-3,35 (2H, m), 3,80 (3H, S), 6,64 (1H, d, J=8 Hz), 6,66 (1H, d, J=8 Hz), 7,08 (1H, t, J=8 Hz), 7,18-7,36 (5H, m). Análise calculada para C22H9NO4S: C, 65,48; H, 7,24; N, 3,47. Determinado: C, 65,22; H, 7,22; N, 3,42.
Exemplo 23 cis-2~etil-2.3,3a,4.5,9b-hexa-hidro-6-metoxi-5-fenilmetil-lH--benzΓelisoindolo, sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Exemplo 3, substituindo o produto do Exemplo 1 por 2,52 g (8,59 mmol) do produto amina livre do Exemplo 21, preparou-se o composto do título, p.f. 166,0--167,1°C; MS DCI-NH3 M/Z: 322 (M+H)+; RMN da base livre (CDCI3) <5 1,08 (3H, t, J-7,5 Hz), 1,54-1,72 (1H, m), 1,97-2,43 (4H, m), 2,74-3,39 (8H, m), 3,80 (3H, s), 6,64 (1H, d, J=8 Hz), 6,67 (1H, d, 4=8 Hz), 7,08 (1H, t, J=8 Hz), 7,16-7,35 (5H, m).
Análise calculada para 02383^048 = C, 66,16; H, 7,48; N, 3,35. Determinado: C, 65,79; H, 7,44; N, 3,38.
Exemplo 24
Hidrocloreto de cis-5-(5-fluorofenil)metil-2.5,3a,4,5,9b-hexa--hidro-6-metoxi-2-metil-lH-benzrelisoindolo
Passo 1: l-ciano-2-ri-(l,3-ditiano)-2-(5-fluorofenil^etill-5- -metoxi-1.2.5.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 3 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-6-metoxi-3,4-di-hidronaftaleno por l-ciano-5--metoxi-3,4-di-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 do Exemplo 21) e o 2-fenilmetil-l,3-ditiano por 2-(3-fluorofenil)metil-l,3-ditiano (o produto do Passo 1 do Exemplo 15), preparou-se o composto do titulo com um rendimento de 68%, p.f. 78-88°C; MS DC1--NH3 M/Z: 414 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) 6 1,72-2,14 (3H, m), 2,5-3,05 (8H, m), 3,1, 3,72 (2H, dd, 4=15 Hz), 3,85 (3H, s), 4,49 (1H, dd, J=4,6, 1,5 Hz), 6,8 (1H, d, 4=9 Hz), 6,92 (1H, dd, J=9 Hz), 6,9-7,3 (5H, m). 72 367 4798.PG.01
76
Passo 2- l-ciano-Z-ri-fl.S-dioxQlano^^-CS-fluorofeniltetiiyS--rmstoxi-l ,2,3,4-tetra-hidronaf taleno
Seguindo o processo descrito no Passo 4 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano~2-[l-(l,3-ditiano)-2~feniletil]-6-metoxi~ -1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por l-ciano-2-[l-(l,3-ditiano)-2-~(3-fluorofenil)etil]-5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do
Passo 1 deste Exemplo, preparou-se o composto do título com 46% de rendimento, p.f. 80-82°C; MS DCI-NH3 M/Z: 368 (M+H)+; RMN (CDC13) ô 1,95-2,28 (3H, m), 2,42-2,58 (1H, m), 2,95-3,07 (1H, m), 2,97, 3,14 (2H, dd, J=15 Hz), 3,68-3,75 (1H, m), 3,82 (3H, s), 3,88-3,98 (1H, m), 4,05-4,17 (3H, m), 6,75 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,84 (1H, d, J=9 Hz), 6,88-7,25 (5H, m).
Passo 3= l-aminometil-2-ri-(l,3-dioxolano)-2-(3-fluQrofenil^-etill-S-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano~2-[l-(l,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-metoxi~ -1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por l-ciano-2-[l-(1,3-dioxolano)--2-(3-fluorofenil)etil]-5~metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 2 deste Exemplo, preparou-se o composto do título; MS DC1--NH3 M/Z: 3724 (M+H)+, 389 (M+NH4)+; *H RMN (CDCI3) Õ 1,62-2,55 (4H, m), 2,83-3,1 (1H, m), 2,92, 3,07 (2H, dd, J=15 Hz), 3,6-3,8 (7H, m), 3,84 (3H, s), 6,62-7,3 (7H, m).
Passo 4-_3-(5-fluorofenil)metil~2,3,3a,4,5,9b~hexa-hidro-6~meto~ xi-lH-benzreTisoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 6 do Exemplo 1, substituindo o l-aminometil-2-[l-(l,3~dioxolano)-2-feniletil]-6-meto-xi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por l-aminometil-2-[l-(l,3-dioxo~ lano)-2-(3-fluorofenil)etil]-5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 3 deste Exemplo, preparou-se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Zs 312 (M+H)+; 1H RMN (CDC13) <S 1,38-1,55 (1H, m), 1,85-2,0 (1H, m), 2,18-2,3 (1H, m), 2,78-3,02 (5H, m), 3,0-3,15 (1H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 3,55-3,7 (1H, m), 3,8 (3H, s), 6,60- 6,75 (2H, m), 6,85-7,15 (4H, m), 7,2-7,3 (1H, m).
9b-hexa-hidro-6~metoxi-2-metil-lH-benzre1 isoindolo
Seguindo o processo descrito no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 por 1,6 g (5,46 mmol) do produto do Passo 4 deste Exemplo, preparou-se o composto do título com 34% de rendi" mento (0,6 g), p.f. 226-228*C; MS DCI-NH3 Μ/Z: 326 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,9-2,03 (1H, m), 2,15-2,3 (1H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 2,83 (3H, s), 3,0-3,13 (1H, m), 3,2-3,48 (3H, m), 3,5-3,68 (2H, m), 3,73 (3H, s), 3,88-4,00 (1H, m), 6,5-6,7 (2H, m), 6,9-7,1 (4H, m), 7,15-7,4 (1H, m). Análise calculada para ¢21^25^ 5 25_ H20.N02: C, 68,84; H, 7,02; N, 3,82. Determinado: C, 68,51; H, 7,00; N, 3,73.
Exemplo 25
Hidrocloreto de cis-2-etil-3~(5~fluorofenil)metil-2«3.3a.4.5.9b--hexa-hidro-6-metoxi-lH-benz felisoindolo
Seguindo o processo descrito no Exemplo 3, substituindo o produto do Exemplo 1 pelo produto do Passo 4 do Exemplo 24, preparou-se o composto do título, p.f. 197-2G0eC; MS DCI-NH3 M/Z: 340 (M+H)+; 1H-RMN (CDCI3) δ 1,5 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,58-1,7 (1H, m), 2,05-2,4 (3H, m), 2,75-3,15 (8H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,3 (3H, s), 6,6-6,7 (2H, m), 6,88-7,15 (4H, m), 7,2-7,3 (1H, m). Análise calculada para C22H27C^*"^^+H20· 67,07; H, 7,35; N, 3,56. Determinado: C, 66,75; H, 6,92; N, 3,39.
Exemplo 26
Hidrocloreto de trans-3-(3-fluorofenil)metil-2.3,3a.4.5.9b-hexa--hidro-7-metoxi-lH-benz Felisoindolo
Passo 1: l-ciano-2-Π-f1.3-difciano)-2-(3—f luorofenil)etil]-6- -metoxi-1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 3 do Exemplo 1, substituindo o 2-fenilmetil-l,3-ditiano por 16,2 g de 2-(3-fluoro-fenil)metil-l,3-ditiano, o produto do Passo 1 do Exemplo 15, preparou-se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 414 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) do isómero cis δ 1,82-1,97 (2H, m), 2,02-2,18 (1H, m), 2,44-2,97 (7H, m), 3,03-3,15 (1H, m), 3,05, 3,72 (2H, dd J = 15
Hz), 3,78 (3H, s), 4,45 (1H, dd, J=4,6, 1,5 Hz), 6,70 (1H, d, J=3 72 367
4798.PG.01 -78-
Hz), 6,8 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 6,93-7,30 (5H, m).
Passo 2: l-ciano-2-(3-fluorofenil)metilcarbonil-6-metoxi-1.2.3.4 -tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 1 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2, 3,4-tetra-hidronaftaleno por 6 g (14,53 mmol) do produto do Passo 1 deste Exemplo, preparou-se o composto do título com 57% de rendimento (2,67 g) como uma mistura de isómeros cis e trans: MS DCI-NH3 M/Z: 341 (M+NH4)+.
Passo 3: hidrocloreto de trans-5-(5-fluorofenil)metil-2.5.3a,4. 5.9b-hexa-hidro-7-metoxi-lH-benz ΓβΊisoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-6-metoxi-2-fenilmetilcarbonil-1,2,3,4-tetra--hidronaftaleno por 2,6 g (8 mmol) do produto do Passo 2 deste Exemplo, preparou-se o composto do título com 72% de rendimento (1,8 g), p.f. 244-246°C; MS DCI-NH3 M/Z: 312 (M+H)+; 1H RMN da amina livre (CDC13) δ 1,44-1,6 (2H, m), 1,75-1,95 (2H, m), 2,68--2,97 (5H, m), 3,16-3,27 (1H, m), 3,48-3,6 (1H, m), 3,77 (3H, s), 6,6-7,3 (7H, m).
Exemplo 27
Hidrocloreto de trans-3-(3-fluorofenil)metil-2.3.3a.4,5.9b-hexa--hidro-7-metoxi-2-metil-lH-benz Γ eiisoindolo
Seguindo o processo descrito no Exemplo 7, substituindo o produto do Exemplo 6 por 1,8 g (5,8 mmol) do produto do Exemplo 26, preparou-se o composto pretendido, com 53% de rendimento (l g) como sal hidrocloreto; MS DCI-NH3 M/Z: 326 (M+H)*; 1H RMN (CDCI3) δ 1,35-1,75 (3H, m), 2,48 (3H, s), 2,53-2,63 (1H, m), 2,7-3,25 (7H, m), 3,75 (3H, s), 6,6-7,28 (7H, m). Análise calculada para C21H25CIFNO: 0, 69,70; H, 6,96; N, 3,87. Determinado: 0, 69,21; H, 6,87; N, 3,83. 72 367 4798,PG.01 -79~
Exemplo 28
Hidrocloreto de cis-5-f5-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5.9b-hexa--hidro-7-metoxi-2-metil-lH-benzrelisoindolo
Passo 1= l-ciano-2-ri-Cl,3-dloxolano)-2-C5-fluorofenil')etill-6--metoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 4 do Exemplo 1, substituindo o l-eiano-2-[l-(l,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2, 3.4- tetra-hidronaftaleno por l-ciano-2-[l-(l,3-ditiano)-2-(3- -fluorofenil )etil ]-6-rnetoxi-l ,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 do Exemplo 26), preparou-se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 368 (M+H)+; XH RMN (CDCI3) <$ 2,0-2,15 (3H, m), 2,70-2,85 (1H, m), 2,92-3,1 (1H, m), 2,98, 3,14 (2H, dd, J=15
Hz), 3,65-3,75 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,88-3,92 (1H, m), 4,05- -4,18 (3H, m), 6,65 (1H, d, J=3,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J=9,0 Hz, 3,0 Hz), 6,9-7,3 (5H, m).
Passo 2: l-aminometil-2-ri-fl,5-dioxolanoV2-(3-fluorofenil)- etin-6-metoxi-l, 2,3,4-tetra-hidronaf taleno
Seguindo o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-metoxi-l, 2.3.4- tetra-hidronaftaleno por 2,7 g (7,35 mmol) de l-ciano-2-[l-“(1,3-dioxolano)-2-(3-fluorofenil)etil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra--hidronaftaleno do Passo 1 deste Exemplo, preparou-se o composto do titulo com 11% de rendimento (2,1 g); MS DCI-NH3 M/Z: 372 (M+H)+.
Passo 5: cis-5-(3~fluorofenillmetil-2,3,5a,4,5,9b-hexa-hidro-7- -metoxi-lH-benzrelisoiridolo
Seguindo o processo descrito no Passo 6 do Exemplo 1, substitui ndo o 1-aminometi1-2-[1-(1,3-dioxolano)-2-fenileti1]-6-meto-xi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 2,4 g (6,5 mmol) de 1-amino-metil-2-[l-(1,3-dioxolano)-2-(3-fluorofenil)etil]-6-metoxi-l,2,3, 4-tetra-hidronaftaleno, preparou-se o composto do titulo com rendimento de 39,5¾ (0,9 g); MS DCI-NH3 M/Z: 312 (M+H)+; *H RMN (CDC13) <5 1,5-2,1 (3H, rn), 2,2-2,4 (1H, m), 2,57-2,99 (4H, m), 3,28-3,57 (2H, m), 3,68-3,78 (1H, m), 3,77 (3H, s), 6,64 (1H, d, J=3 Hz), 6,7 (1H, dd, J=9 Hz, 3 Hz), 6,95 (1H, d, J=9 Hz), 6,85-
72 367 4798,PG.01 -7,3 (4H, m).
Passo 4 = hidrocloreto de cis-3-(5~f luorofenil )metil-2,5,3a,4,5.. 9b-hexa-hidro-7-metoxi~2-metil-lH-benzre'lisoindolo
Seguindo o processo descrito no Exemplo 2, substituindo o hidrocloreto de 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi~3-fenilmeti1--lH-benz[e]isoindolo por 2,6 g (8 mmol) do produto do Passo 3 deste Exemplo, preparou-se o composto pretendido com 48¾ de rendimento (0,35 g) como sal hidrocloreto? MS DCI-NH3 M/Z: 326 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) <5 1,6-1,8 (1H, m), 1,86-1,98 (1H, m), 2,13-2,27 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,5-2,67 (1H, m), 2,72-3,08 (5H, m), 3,2-3,4 (2H, m), 3,77 (3H, s), 6,6-7,3 (2H, m), 6,88-7,13 (4H, m), 7,23-7,33 (1H, m), Análise calculada para C21H25CIFNO: C, 69,7? H, 6,9; N, 3,87, Determinado: C, 69,48; H, 7,13; N, 3,75.
Exemplo 29 cis-2,3.5a,4,5,9b-hexa-hidro-7~metoxi-5-(3-metoxifenillmeti1-2--metil-lH-benzrelisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: l-ciano-2-ri-f1,3-ditiano)-2-(3-metoxifenil)etil1-6- -metoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 17, substituindo o 2-(4-fluorofenil)metil-l,3-ditiano por 5,01 (20,8 mmol) de 2-(3-metoxifenil)metil-l,3-ditiano (o produto do Passo 1 do Exemplo 19), preparou-se o composto do título com 77% de rendimento (6,8 g); MS DCI-NH3 M/Z: 426 (M+H)+? 1H RMN (CDCI3) Ó 1,71-1,98 (2H, m), 2,02-2,18 (1H, m), 2,45-2,60 (2H, m), 2,63- 3,16 (6H, m), 3,08, 3,71 (2H, dd, ,.-15 Hz), 3,79 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,44 (1H, dd, J=l,5 Hz, 4,5 Hz), 6,65-6,90 (3H, m), 6,96-7,01 (2H, m), 7,13-7,26 (2H, m).
Passo 2’ l-ciano-2-ri-(1.3-dioxolano)-2-(3-metoxifenil^etil1-6--metoxi-1,2.5,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 4 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l, 2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 6,5 g (15,3 mmol) de l-ciano-2--[1-(1,3-ditiano)-2-(3-metoxifenil)etil]~6-metoxi~l,2,3,4-tetra- -81-
-81- «"W 72 367 4798.PG,01 -hidronaftaleno (o produto do Passo 1 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 63¾ de rendimento (3,69 g); MS DCI-NH3 M/Z: 380 (M+H)+, 397 (M+NH4)+; 1H RMN (CDCI3) <5 2,02-2,22 (3H, m), 2,69-2,85 (1H, m), 2,91-3,09 (1H, m), 2,94, 3,08 (2H, dd, J=15 Hz), 3,62-3,84 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,92-4,18 (4H, m), 6,60-6,95 (5H, rn), 7,08-7,22 (2H, m).
Passo 3: l-aminometil-2-fl-(l.3-dioxolano)-2-(3-metoxifenil)- etill-6-metoxi-l,2,3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-metoxi-l, 2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 3,7 g de l-ciano~2-[l-(l,3-dio-xolano)-2~(3~metoxifenil)etil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 2 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 84¾ de rendimento (3,15 g); RMN (CDCI3) Ó 1,37 (2H, bs), 1,51-1,68 (1H, m), 2,05-2,21 (2H, m), 2,53-3,07 (7H, m), 3,40-3,56 (2H, m), 3,65-3,95 (2H, m), 3,78 (6H, s), 6,62-6,80 (3H, m), 6,84-6,93 (2H, m), 7,03-7,21 (2H, m).
Passo 4: 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-ffletoxi-3-(5-metoxifenil)- me-til-lH-benzrelisoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 6 do Exemplo 1, subs-titui ndo o 1-aminometil-2-[1-(1,3-dioxolano)-2-fenileti1]-6-meto-xi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 3,15 g (8,21 mmol) de 1--aminometil-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-(3-metoxifenil)etil]-6-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 3 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 94¾ de rendimento (2,5 g); MS DCI-NH3 M/Z: 324 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) <5 1,48-2,36 (3H, m), 2,59-3,05 (5H, m), 3,23-3,90 (3H, m), 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,64-7,0/ (òn, m), 7,20—7,31 (1H, m).
Passo 5: cis~2.5.3a,4.5.9b-hexa-hidro-7-metoxi-3~(3~metoxifenil)-metil-2-metil-lH-benzrelisoindolo, sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 por 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-3-(3--metoxifenil)metil-lH-benz[e]isoindolo do Passo 4 deste Exemplo, preparou-se o composto pretendido como sal do ácido metanossulfónico; MS DCI-NH3 M/Z: 338 (M+H)+; 1H RMN da base livre 72 367 4798.PG.01
82- (CDC13) δ 1,52-1,72 (1H, m), 1,88-2,01 (1H, m), 2,12-2,24 (1H, m), 2,37 (3H, s), 2,49-2,97 (6H, m), 3,10-3,32 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6,58-6,97 (ÓH, m), 7,18-7,27 (1H, m). Análise calculada para C23H3iN05S: C, 63,71; H, 7,21; N, 3,28. Determinado: C, 63,57; H, 7,27; N, 3,23.
Exemplo 30 cis-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-7-metQxi-2-metil-5-(3-fenii-1-pro-piD-lH-benz fel isoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: 2-(3-feníl)propil-l.5-ditiano
Seguindo o processo descrito no Passo 1 do Exemplo 1, substituindo fenilacetaldeído por 4-fenilbutanal, preparou-se o composto do título, p. eb. 130-138eC (0,3 mm Hg); MS DCI-NH3 M/Z: 239 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,58-2,5 (óH, m), 2,6-3,4 (6H, m), 4-4,4 (1H, m), 7,2-7,7 (5H, m).
Passo 2: l-ciano-2-[l-(1.3-ditiano)-4-fenílbutin-6-metoxi-l«2,3. 4-tetra-hidronaftaleno A uma solução de 5,4 g (22,7 mmol) de 2-(3-fenil-l-propil)--1,3-ditiano (do Passo 1) em 100 ml de THF anidro, a 0°C, sob atmosfera de azoto, juntaram-se 16 ml de uma solução 1,5 M de n--butil-lítio (24 mmol) em hexano. A solução rosa pálido foi agitada durante aproximadamente 2 h a 0°C e, depois, arrefecida até -78eC» A solução de 2-(3-fenil-l-fenil)-2-lítio-l,3-ditiano juntou-se então por uma cânula, uma solução de 4 g (21,6 mmol) de 1--ciano-6-metoxi-3,4-di-hidronaftaleno (o produto do Passo 2 do Exemplo 1), em 100 ml de THF, a -73°C. A mistura reaccional de cor amarelo clara foi deixada aquecer até -20*0, agitada a -20*0 sob azoto durante 1,5 h e, depois, parou-se a reacção pela adição de 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Juntou--se cloreto de metileno e separaram-se as camadas. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e con-centrou-se in vácuo. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico/ /cloreto de metileno e purificou-se por cromatografia flash sobre silica-gel, eluindo com hexano/éter dietílico 1:1 obtendo-se 6,14 g (67% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 424 (M+H)+, 441 (M+H4) + ; 1H RMN (CDCI3) δ 1,42-1,58 (1H, m), 1,67- 72 367 4798.PG.01
-2,04 (6H 5 4,45 (1H, -83- m), 2,12-2,24 (1H, m), 2,57-2,9 (9H, m), 3,78 (3H, s), d, J=4,5 Hz), 6,67 (1H, d), 6,78 (1H, dd), 7,13-7,33 (6H, m).
Passo 3s 1-ciano-2-Γ1-C1,5-dioxolano)-4-fenilbutil]-6-metoxi-l,2, 3.4- tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 4 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[1-(1,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2, 3.4- tetra-hidronaftaleno por 4,23 g (10 mmol) de l-ciano-2-[1-(1, 3-ditiano)-4-fenilbutil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 2 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 51% de rendimento (1,91 g); MS DCI-NH3 M/Z: 378 (M+H)+, 395 (M+H4) + ; ^-H RMN (CDCI3) δ 1,6-2,17 (6H, m), 2,53-3,03 (5H, m), 3,77 (3H, s), 3,9-4,35 (5H, m), 6,63 (lH, d, J=3 Hz), 6,75 (1H, dd, J=9 Hz), 7,1-7,4 (6H, m).
Passo 4: l-aminometil-2-ri-(1.3-dioxolano)-4-fenilbutín-6-metoxi-l .2.3,4-tetra-hidronaf taleno
Seguindo o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 1, omitindo a purificação cromatográfica final e substituindo o 1-cia-no-2-[1-(1,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetra-hi-dronaftaleno por 1,57 g (4,2 mmol) de l-ciano-2-[l-(l,3-dioxola-no)-4-fenilbutil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 3 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 95% de rendimento (1,5 g); MS DCI-NH3 M/Z: 382 (M+H) + ; -*·Η RMN (CDCI3) δ 1,3-1,9 (7H, m), 2,05-2,21 (lH, m), 2,5-3 (6H, m), 3,77 (3H, s), 3,8-4,05 (4H, m), 6,6-6,7 (2H, m), 7,00-7,3 (6H, m).
Passo 5; 2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-7-metoxi-3-(3-fenilproDÍl)-lH--benz Γ elisoíndolo
Uma solução de 1,5 g (3,9 mmol) de l-aminometil--2-[i-(l ,3--dioxolano)-4-fenilbutil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 4 deste Exemplo), em 30 ml de THF e 5 ml de ácido clorídrico aquoso 3 N, foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Nesta altura, de acordo com a análise TLC em placa de sílica-gel eluída com acetato de etilo/água/ácido fórmico 20:1:1, a reacção tinha-se completado. Evaporou-se o solvente in vacuo e removeu-se a água residual por destilação azeotrópica com -84- -84- Cr-·"" 72 367 4798.PG.01 benzeno. Dissolveu-se o resíduo em 40 ml de metanol e juntou-se 1 g de cianoboro-hidreto de sódio à solução resultante, seguido de alguns cristais do indicador verde de bromocresol. Ajustou-se o pH da solução com cloreto de hidrogénio metanólico até a cor da solução mudar de amarelo para azul esverdeado, Removeu-se o solvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico aquoso 2 N para neutralisar qualquer excesso de cianoboro-hidreto de sódio e extractou-se a solução aquosa resultante com éter dietílico. A camada aquosa da extracção com éter foi depois extractada com cloreto de metileno. Os extractos etéreos e os ex-tractos de cloreto de metileno foram juntos e concentrados, obtendo-se 0,67 g (54% de rendimento) do composto do título, como mistura de isómeros cis e trans: MS DCI-NH3 M/Z: 322 (M+H)+.
Passo 6: cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-metil-5-(Z-fe-nilpropil)-lH-benzfelisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 por 350 mg (1,1 mmol) de 2,3,3a,4,5,9b-hexa--hidro-7-metoxi-3-(3-fenilpropil)-lH-benz8e]isoindolo, o produto do Passo 5 deste Exemplo, preparou-se o composto do título com 89% de rendimento (301 mg) p.f. 129-131 *C: MS DCI-NH3 M/Z: 336 (M+H)+; Análise calculada para C24H33N04S+H20: C, 64,11; H, 7,85; N, 3,12. Determinado: C, 63,98; H, 7,36; N, 2,96.
Exemplo 31
Hidrocloreto de cis-5.6-dimetoxi-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-3-fe-nilmetil-lH-benz Γβ]isoindolo
Passo 1: l-ciano-5.6-diffletoxi-2-[l-(l«3-ditiano)~2-feniletil]-l, 2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 3 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-6-metoxi-3,4-di-hidronaftaleno por 15,72 g (75 mmol) de l-ciano-5,6-dimetoxi-3,4-di-hidronaftaleno (preparado como foi descrito por F.Z. Basha, et al. em J. Qrganic Chemistrv. 50:4160-2 (1985)), preparou-se o composto do título com 44% de rendimento (14 g), p.f. 78-80eC; MS DCI-NH3 M/Z: 440 (M+H) + ; 1H RMN (CDCI3) do isómero cis δ 1,72-1,97 (2H, m), 1,97-2,15 (1H, m), 2,45-2,97 (7H, m), 3,13, 3,74 (2H, dd, J=15 Hz), 3,15-3,28 72 367 4798.PG.01
-85- Λ** '1. (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,47 (1H, dd, J=4,ó 1,5 Hz), 6,83 (1H, d, J=9 Hz), 7,04 (1H, d, J=9 Hz), 7,12-7,45 (5H, m).
Passo 2: l-ciano-5.6-dimetoxi-2-ri-(1.3-dioxQlano)-2-feniletilΊ--1.2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 4 dG Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2, 3,4-tetra-hidronaftaleno por 13,5 g de l-ciano-5,6-dimetoxi-2-[l--(l,3-ditiano)-2-feniletil]-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 deste Exemplo), preparou-se o composto do titulo com 61¾ de rendimento (7,3 g), p.f. 122-125*0; MS DC1-NH3 M/Z; 380 (M+H)+, 397 (M+NH4)+.
Passo 3: l-aminometil-5.6-dimetoxi-2-Γl-(1.3-dioxolano)-2-fenil-etill-1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[1-(1,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-metoxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 7,3 g (19,26 mmol) de 1-ciano-5,ó-dimetoxi-2-[1-(1,3-dioxolano)-2-fenil-etil]-1,2,3,4-tetra--hidronaftaleno (o produto do Passo 2 deste Exemplo), preparou--se o composto do título com 89% de rendimento (6,5 g); MS DC1--NH3 M/Z: 384 (M+H)+.
Passo 4: hídrocloreto de cis-6,7-dimetoxi-2.3.3a.4.5,9b-hexa--hidro-3-fenilmetil-lH-benz Γ e]isoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 6 do Exemplo 1, substituindo o l-aminometil-2-[1-(1,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-me-toxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 6,5 g (17 mmol) de 1--aminometil-5,6-dimetoxi-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-feniletil]-l,2,3, 4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 3 deste Exemplo), preparou-se o composto do título, p.f. 225-226°C; MS DCI-NH3 M/Z; 324 (M+H)+; RMN da amina livre (CDCI3) δ 1,4-1,57 (1H, m), 1,9-2,01 (1H, m), 2,15-2,25 (1H, m), 2,35-2,5 (1H, m), 2,78-3,17 (3H, m), 3,08-3,2 (1H, m), 3,28-3,48 (2H, m), 3,64-3,74 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,73 (1H, d, J=9 Hz), 6,78 (1H, d, J=9 Hz), 7,17-7,34 (5H, m). Análise calculada para ^21^26^^¾1 70,08; H, 2,28; N, 3,89. Determinado; C, 69,94; H, 7,33; N, 3,88.
72 367 4798.PO,01
Exemplo 52
Hidrocloreto de cis-6,7-dimetoxi-2.5,3a.4.5.9b-hexa-hidro-2-me-til-5-fenilmetil-lH-benzrelisoindolo
Seguindo o processo descrito no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 por 2,1 g (6,5 mmol) do produto do Exemplo 31, preparou-se o composto do título com 50¾ de rendimento (1,2 g), p.f. 243-244°C; MS DCI-NH3 M/Z: 338 (M+H)+; XH RMN (CDCI3) <S 1,5-1,68 (1H, m), 1,96-2,1 (3H, m), 2,43 (3H, s), 2,77-3,33 (7H, m), 3,76 (3H, s), 3,84 (3H, s), 6,73 (1H, d, J=9 Hz), 6,76 (1H, d, J=9 Hz), 7,16-7,36 (5H, m). Análise calculada para ^22^28^-N02-K),5H20: C, 69,01; H, 7,63; N, 3,66. Determinado: C, 68,99; H, 7,52; N, 3,67.
Exemplo 33 trans-6,7-dimetoxi-2,3,5a,4,5,9b-hexa-hidro-5-(3-metilfenil)me-til-lH-benzrelisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: l-ciano-5.6-dimetoxi-2-ri-(l.3-ditiano)-2-(3-metilfe- nil)etil1-1.2.5,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 3 do Exemplo 1, substituindo o 2-fenilmetil-l,3-ditiano por 2-(3-metilfenil)metil--1,3-ditiano (o produto do Passo 1 do Exemplo 11) e l-ciano-6--metoxi-3,4-di-hidronaf taleno por l-ciano-5,6-dimetoxi-3,4-di--hidronaftaleno (o produto do passo 1 do Exemplo 31), preparou-se o composto do título.
Passo 2- l-ciano-5,6-dimetoxi-2~(3-met.ilfenil)metilcarbonil-l,2, 3.4- tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 1 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-2-[l-(1,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2, 3.4- tetra-hidronaftaleno por 8 g (18,8 mmol) de l-ciano-5,6-dime- toxi-2-[l-(l,3-ditiano)-2-(3-metilfenil)etil]-l,2,3,4-tetra-hidronaf taleno (o produto do Passo 1 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 73¾ de rendimento (4,7 g); MS DCI-NH3 M/Z: 367 (M+NH4)+; RMN (CDCI3) <5 2,0-2,45 (2H, m), 2,35 (2H, s), 2,63-3,08 (4H, m), 3,8 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,08-4,15 (1H, m), 6,8 (1H, d, J=9 Hz), 6,9-7,28 (5H, m).
72 367 4798,PG.01
Passo 5= trans-6,7-dimetoxi-2,5,5a,4.«5,9b-hexa-hidro-5-(5-metil-fenillffletil-lH~benzre~lisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-6-metoxi-2-fenilmetilcarbonil-l,2,3,4-tetra--hidronaftaleno por 4,7 g (12,84 fímolj de l-ciano-5,6-dimetoxi-2--(3-metilfenil)metil-carbonil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 2 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 44¾ de rendimento (0,45 g), p„f, 145-146°C; MS DC1~NH3 M/Z: 324 (M+H)+; ΧΗ RMN (CDCI3) Ô 1,32-1,86 (3H, m), 2,3 (3H, s), 2,63-2,82 (1H, m), 2,88-3,3 (5H, m), 3,4-3,8 (2H, m), 3,8 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,58 (1H, d, J*9 Hz), 6,72 (1H, d, J=9 Hz), 7,0-7,22 (4H, m). Análise calculada para £23^31^¾^^1 C, 63,06; H, 7,25; N, 3,20. Determinado: C, 63,01; H, 7,17; N, 3,17.
Exemplo 34
Hidrocloreto de trans-6,7-dimetoxi-2.5,5a,4,5.9b~hexa-hidro-2--metil-3-f5-metilfenilImetil-lH-bensfelisoindolo
Seguindo o processo descrito no Exemplo 7, substituindo o produto do Exemplo 6 por 1,17 g (3,62 mmol) do produto do Exemplo 33, preparou-se o composto pretendido e converteu-se em sal hidrocloreto (o composto do título), p.f, 100-104°C; MS DCI-NH3 M/Z: 352 (M+H)+. Análise calculada para C23H3QCINO2+H2O: C, 68,05; H, 7,95; N, 3,45. Determinado: C, 64,47; H, 7,57; N, 3,34.
Exemplo 35 trans-2,5,5a„4.5,9b~hexa-hidro-2-metil-6,7-roetilenodioxi-3-(5-me-tilfenilImetil-lH-benzíelisoindolo, sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: l-ciano-2-ri-(1.3-ditiano)-2-(5-metilfenil)etill-5.6- -metilenodioxi-1,2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 17, substituindo o 2-(4-fluorofenil)metil-l,3-ditiano por 6,19 g (27,6 mmol) de 2-(3-metilfenil)metil-l,3-ditiano e l-ciano-3,4-di-hi-dronaftaleno por 5 g (25,1 mmol) de l-ciano-5,6-metileno-dioxi--3,4-di-hidronaftaleno (preparado como foi descrito por F.Z. Basha, et al. em J, Organic Chemistry, 50: 4160-2 (1985)), preparou-se o composto do título com 77¾ de rendimento (8,11 g); MS DC1-NH3 M/Z: 424 (M+H)+, 441 (M+NH4)+.
72 367 4798.PG.01
Passo 2: l-ciano-5.6-ffletilenodioxi-2-f3-metilfenil)metilcarbonil--1.2.3,4-tetra-hidronaf taleno
Seguindo o processo descrito no Passo 1 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-2-[l-(1,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2, 3,4-tetra-hidronaftaleno por 8,11 g (19,15 mmol) de l-ciano-2-[l-“(1,3-ditiano)-2-(3-metilfenil)etil]-5,6-metilenodioxi-l,2,3,4--tetra-hidronaftaleno do Passo 1, preparou-se o composto do título com 69¾ de rendimento (4,43 g); MS DCI-NH3 M/Z: 351 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) <5 2,04-2,22 (1H, m), 2,32-2,44 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,61-2,74 (1H, m), 2,87-2,98 (2H, m), 3,85 (2H, s), 4,11 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,97 (2H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,69 (1H, d, J=8 Hz), 6,77 (1H, d, J=8 Hz), 6,99-7,12 (3H, m), 7,23 (1H, t, J=S Hz).
Passo 5: 2,3.3a,4,5,9b-hexa~hidro~6,7-metilenodioxi-3-(3-metil-fenil ~Ímetil--lH-benzre1isoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 6, substituindo o l~ciano-6-metoxi-2-fenilmetilcarbonil-l,2,3,4-tetra--hidronaftaleno por 4,43 g (13,3 mmol) de l-ciano-5,6-metileno-dioxi-2-(3-metilfenil)metil-carbonil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 2 deste Exemplo, preparou-se o composto do título com 90¾ de rendimento (3,83 g), p.f. 163-169°C; MS DCI-NH3 M/Z: 322 (M+H)+; *Η RMN (CDCI3) Ô 1,40-1,61 (2H, m), 1,82 (1H, bs), 1,91-2,01 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,58-2,97 (6H, m), 3,11--3,22 (1H, m), 3,46-3,54 (1H, m), 5,92 (2H, s), 6,42 (1H, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 6,62 (1H, d, J=8 Hz), 7,0-7,10 (3H, m), 7,15-7,23 (1H, m). Análise calculada para C22H27N05S+0»25H20: C, 62,61; H, 6,57; N, 3,32. Determinado: C, 62,62; H, 6,42; N, 3,25.
Passo 4: trans~2,3.5a,4.,5.9b-hexa-hidro-2-metil-6,7-metilenodio-xi-5-(5-metilfenil)metil-lH-benzrelisoindolo, sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 por 2,27 g (7,07 mmol) de 2,3,3a,4,5,9b-he-xa-hidro-6,7-metilenodioxi-3-(3-metilfenil)metil-lH-benz[e]isoin-dolo do Passo 3 deste Exemplo, preparou-se o composto do título, p.f. 161,5-162,5°C; MS DCI-NH3 M/Z: 336 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) <5 1,23-1,78 (3H, m), 2,33 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,51-3,23 (8H, m), 72 367 4793.PG.01 -89-
5590 (2H, s), 6,37 (1H, dd, J-2 Hz, 8 Hz) 6,97-7,08 (3H, m), 7,17 (1H, t, J=8 Hz). Análise calculada para
Exemplo 36 trans-3-(3-fluorofenil)metil-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-2-metil-6. 7-metilenodioxi-lH-benzre1isoindolo. sal do ácido metanossul-fónico
Passo 1: l-ciano-2-ri-(l,3-ditiano)-2-(3-fluorofeníl)etil1-5.6--metilenodioxi-1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 3 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-6-metoxi-3,4-di-hidronaftaleno por 6,7 g (33,6 mmol) de l-ciano-5,6-metilenodioxi-3,4-di-hidronaftaleno (preparado como foi descrito por F.Z. Basha, et al. em J. Organic Che-mistry, 1985, 50: 4160-2 e 2-fenilmetil-l,3-ditiano por 13 g (56,9 mmol) de 2-(4-fluorofenil)metil-l,3-ditiano, preparou-se o composto do título com um rendimento de 44% (6,3 g); MS DCI-NH3 M/Z: 428 (M+H)+.
Passo 2: l-ciano-2-(3-fluorofenil)metilcarboni1-5.6-metilenodio-xi-1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 1 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-2-[1-(1,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2, 3,4-tetra-hidronaftaleno por 6,3 g (14,7 mmol) de l-ciano~2-[1-(1,3-ditiano)-2-(3-fluorofenil)etil]-5,6-metilenodioxi-1,2,3,4--tetra-hidronaftaleno do Passo 1, preparou-se o composto do título com 29% de rendimento (1,43 g); MS DCI-NH3 M/Z: 355 (M+H)+; *H RMN do isómero trans (CDCI3) δ 2,08-2,25 (1H, m), 2,34-2,46 (1H, m), 2,63-2,78 (1H, m), 2,87-3,00 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,15 (1H, d, J=4 Hz), 5,97 (2H, dd, J=1 Hz, 6 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8 Hz), 6,92-7,04 (3H, m) , 7,27-7,37 (1H, m) 1H RMN do isómero cis (CDCI3) δ 1,70-1,86 (1H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 2,63-3,04 (2H, m), 3,16-3,25 (1H, 3,92 (2H, d, J=3,5 Hz), 4,28 (1H, d, J-10 Hz), 5,93-5,99 (2H, m), 6,65-6,90 (2H, m), 6,88-7,06 (3H, m), 7,28-7,37 (1H, m). 72 367 4798.PG.01
-90
Passo 5- 3-(3-fluorofenil)rnetil~2,3,3a.4.5,9b-hexa-hidro-6.7-me- tilenodioxi-lH-benzrelisoindolo, sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-6-metoxi-2~fenilmetilcarbonil-l,2,3,4-tetra--hidronaftaleno por 1,43 g (13,3 mmol) de l-ciano-5,6- -metilenodioxi-2-(3-fluorofenil)metilcarbonil~l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno (o produto do Passo 2 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 30¾ de rendimento (0,42 g); MS DCI-NH3 M/Z: 326 (M+H)+.
Passo 4: trans-5-(3-fluorofenilVnetil-2.3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2--rnetil-6,7-metilenodioxi-lH-benzre1isoindolo, sal do ácido meta-nossulfónico
Seguindo o processo descrito no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 por 3-(3-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b--hexa-hidro-6,7-metilenodioxi-lH-benz[e]isoindolo do Passo 3 deste Exemplo, preparou-se o composto do titulo, p.f. 188-189°C; MS DCI-NH3 M/Z: 340 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) <$ 1,29-1,64 (2H, m), 1,68-1,80 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,51-2,95 (6H, m), 2,97-3,22 (2H, m), 5,90 (2H, s), 6,36 (1H, dd, J=2 Hz, 8 Hz), 6,60 (1H, d, J=8 Hz), 6,85-7,08 (3H, m), 7,18-7,28 (1H, m). Análise calculada para c22H26Fis!05s: 60,67; H, 6,02; N, 3,22. Determinado: C, 60,39; H, 6,02; N, 3,17.
Exemplo 37
Hidrocloreto de cis-2,3,3a,4.5.9b-hexa-hidro-6-metoxi-9-rnetil-3--fenilmetil-lH-benzrelisoindolo
Passo 1: l-ciano-5~metoxi-8-metil-5,4-di-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 1, substituindo a 6-metoxi-a-tetralona por 5-metoxi~8~metil~c<-tetralona (preparado como foi descrito por F.Z, Basha, et al. em J. Organic Chemistry. 50: 4160:2 (1985)), preparou-se o composto do título.
Passo 2: l-ciano-2-ri-f1.3-ditiano)-2-feniletin-5-metoxi-8-me-til-1,2,3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 17, substituindo l-ciano-6-metoxi-3,4-di-hidronaftaleno por 8,2 g (41 72 367 4798.PG.01 -91-
mmol) de l-ciano-5-metoxi-8-metil~3,4-di-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 74% de rendimento (1,6 g), p.f. 2Q0-202°C; MS DCI-NH3 M/Z: 410 (M+H)+; ΧΗ RMN (CDCI3) δ 1,72-2,2 (3H, m), 2,38 (3H, s), 2,43-2,95 (7H, m), 3,07-3,2 (1H, m), 3,16, 3,75 (2H, dd, J=15 Hz), 3,82 (3H, s), 4,5 (1H, dd, J=4,6 Hz, 1,5 Hz), 6,72 (1H, d, J=9 Hz), 7,04 (1H, d, J=9 Hz), 7,25-7,43 (5H, m).
Passo 3: l-ciano-2-ri-fl.3-díoxolano)-2-feniletil1-5-mstoxi-8- -metil-1,2,3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 4 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[1—(1,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2, 3.4- tetra-hidronaftaleno por 12,8 g (31,3 mmol) de l-ciano-2-[1--(1,3-ditiano)-2-feniletil]-5-metoxi-8-meti1-1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno (o produto do Passo 2 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 62,5% de rendimento (7,1 g); MS DCI-NH3 M/Z: 364 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,97-2,28 (3H, m), 2,32 (3H, s), 2,42-2,62 (1H, m), 2,94-3,07 (1H, m), 3,0, 3,13 (2H, dd, J=15 Hz), 3,6-4,18 (5H, m), 3,8 (3H, s), 6,67 (1H, d, J=9 Hz), 7,0 (1H, d, J=9 Hz), 7,17-7,35 (5H, m).
Passo 4: l-aminometil-2-ri-(1.3-dioxolano)-2-feniletil!-5-metoxi--8-metil-l.2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-dioxolano)-2-feniletil]-6-metoxi-l, 2.3.4- tetra-hidronaftaleno por 6,9 g (19 mmol) de l-ciano-2-[1--(1,3-dioxolano)-2-feniletil]-5-metoxi-8-metil-l,2,3,4-tetra-hi-dro-naftaleno (o produto do Passo 3 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 52% de rendimento (3,6 g), p.f. 134-136°^ MS DCI-NH3 M/Z: 368 (M+H)+.
Passo 5: hidrocloreto de cis-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-6-metoxi-9--metil-3-fenilmetil-lH-benz Felisoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 6 do Exemplo 1, substituindo l-aminometil-2-[1-(1,3-dioxolano)-2-feniletil]-6~metoxi--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 1,8 g (5,1 mmol) de l-aminometil-2- [1-(1,3-dioxolano)-2-feniletil]-5-metoxi-8-metil-l,2,3,4--tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 4 deste Exemplo), pre- β
72 367 4798.PG,01 -92-parou-se ο composto do título com 62¾ de rendimento (1,1 g), p.f„ 240-242°C; MS DCI-NH3 M/Z*- 308 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) <S 1,48-1,56 (1H, m), 1,9-2,45 (3H, m), 2,24 (3H, s), 2,74-3,15 (4H, m), 3,3--3,72 (3H, m), 3,8 (3H, s), 6,62 (1H, d, J=9 Hz), 6,95 (1H, d, J=9 Hz), 7,18-7,4 (5H, m). Análise calculada para C21H26C1N0+ +0,25H20: C, 72,40; H, 7,67; N, 4,02, Determinado: C, 72,53; H, 7,52; N, 4,09.
Exemplo 38
Hidrocloreto de cis-2,9-dimetil"2,3,5a,4,5,9b-hexa-hidro~6-meto-xi-5-fenilmetil-lH-benzrelisoindolo
Seguindo o processo descrito no Exemplo 2, substituindo o produto do Exemplo 1 por 0,6 g (1,75 mmol) do produto do Exemplo 37, preparou-se o composto do título com 65¾ de rendimento (0,4 g), p.f. 183-185°C; MS DCI-NH3 M/Z: 322 (Μ+Η)+ΐ 1h rmn da base livre (CDC13) Ô 1,5-1,82 (2H, m), 1,98-2,32 (2H, m), 2,18 (3H, O, 6,6 (1H, d, J=9 Hz), 6,93 (1H, d, J=9 Hz), 7,17-7,35 (5H, m), Análise calculada para <^2Η2801Ν0+0>5Η20ϊ C, 72,01; H, 7,69; N, 3,82. Determinado: c, 71,98; H, 7,83; N, 3,85.
Exemplo 39 cis-2-eti1-9-Γ4-(4-f1uorofeni1)butiloxi1-2.3,3a,4.5.9b-hexa-h i-dro-6-metoxi-3-fenilmetil-lH-benzre1isoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: l-ciano-2-Γ1-(1.3-ditiano)-2-feniletin-8-r4-(4-fluoro-fenil)-l-n-butoxi1-5-metoxi-l,2,5,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 17, substituindo o l-ciano-3,4-di-hidronaftaleno por 4,3 g (12,2 mmol) de l-ciano-8-[4-(4-f1uorofenil)-l-n-butoxi]-5-metoxi-3,4-di-hidro-naftaleno e 2-(4-fluorofenil)metíl-l,3-ditiano por 2,7 g (12,8 mmol) de 2-fenilmetil-l,3-ditiano (o produto do Passo 1 do Exemplo 1), preparou-se o composto do título com 73¾ de rendimento (5 g); MS DCI-NH3 M/Z: 562 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) <5 1,8-1,95 (5H, m), 2,0-2,12 (1H, m), 2,4-2,75 (10H, m), 2,83-2,93 (1H, m), 3,08-3,2 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4,05-4,13 (1H, m), 4,68-4,75 (1H, m), 6,65-6,75 (2H, rn), 7,2-7,35 (7H, m), 7,38--7,45 (2H, m). 72 367 4798.PG.01 -93-
Passo 2: l-ciano-2-ri-íl.3-dioxolano)-2-feniletíl1-8-r4-(4-fluo-rofenil)-1-n-butoxil-5-metoxi-1«2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 4 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-2-[1-(1,3-ditiano)-2-feniletil]~6-metoxi-i,2, 3.4- tetra-hidronaftaleno por 5,0 g (8,9 mmol) de l-ciano-2--[1—(1,3-ditiano)-2-fenÍletil]-8-[4-(4-fluorofenil)-l-n-butoxi)--5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 1, preparou-se o composto do título com 44% de rendimento (2,0 g) sob a forma de óleo límpido incolor; MS DCI-NH3 M/Z: 516 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 0,85-0,93 (1H, m), 1,23-1,32 (1H, m), 1,8-1,9 (3H, m), 1,92-2,0 (1H, m), 2,13-2,25 (1H, m), 2,43-2,58 (1H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 2.95- 3,15 (3H,m), 3,63-3,73 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,85-4,2 (5H, m), 4,27-4,32 (1H, m), 6,6-6,7 (2H, m), 7,15-7,33 (9H, m).
Passo 3: l-aminometil-2-ri-(1.3-dioxolano)-2-feniletin-8-r4-(4--fluorofenil)-l-n-butoxil-5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-6-metoxi-2-[l-(i,3-dioxolano)-2-feniletil]- 1.2.3.4- tetra-hidronaftaleno por 1,1 g (2,1 mmol) de l-ciano-2-
-[1-(1,3-dioxolano)-2-feniletil]-8-[4-(4~fluorofenil)-l-n-buto-xi]-5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 2, preparou--se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 520 (M+H) + ; 1H RMN (CDCI3) δ 1,75-1,9 (4H, m), 1,92-2,05 (1H, m), 2,63-2,73 (2H, m), 2,81-2,95 (3H, m), 3,15-3,7 (10H, m), 3,75 (1H, s), 3,78 (3H, s), 3.95- 4,02 (1H, m), 6,6-6,65 (2H, m), 7,1-7,28 (8H, m), 7,3-7,4 (1H, m).
Passo 4: hidrocloreto de 9-[4-(4-fluorofenil)-l-n-butoxi-2.3,3a, 4,5.9b-hexa-hidro-6-metoxi~3-fenilmetil-lH-benz felisoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 6 do Exemplo 1, substituindo o l-aminometil-6-metoxi~2-[l-(l,3-dioxolano)-2-fenil-etil]-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno por 1,25 g (2,3 mmol) de 1--aminometil-2-[1-(1,3-dioxolano)-2-feniletil]-8-[4-(4-fluorofe-nil)-l-n-butoxi]-5-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 3, preparou-se o composto do título com 85% de rendimento (0,9 g); MS DCI-NH3 M/Z: 460 (M+H) + ; RMN (CDCI3) δ 1,55-1,68 (4H, m), 1,7-1,98 (5H, m), 2,0-2,15 (1H, m), 2,25-2,4 (1H, m), 2,62-3,12 (4H, m), 3,35-3,48 (1H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,78 (3H, s), 72 367 4798.PG.01 -94
3,82-3,95 (2H, m), 6,53-6,62 (2H, m), 7,13-7,33 (9H, m).
Passo 5: cis-2-etil-9-r4-(4-fluorofenil>butilQXil-2.5.5a,4,5,9b-~hexa-hidro-6-metoxi-3-fenilmetil-lH-benzre~lisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Exemplo 3, substituindo o produto do Exemplo 1 por 0,90 g (2,0 mmol) de hidrocloreto de 9--[4-(4-f1uor ofeni1)-l-n-butoxi] -2,3,3a, 4,5,9b-hexa-h idrο-6-meto-
f enilmetil-lH-benz[e3isoindolo, do Passo 4, preparou-se o composto do titulo sob a forma de cristais semelhantes a agulhas brancas, p.f. 145-146°C; MS DC1-NH3 M/Z: 488 (M+H)+; 1H RMN
Exemplo 40
Hidrocloreto de trans-5-f3~fluorofenil)metil-2,5,3a,4.5.9b-hexa--hidro-2-flietil~6,7,3-tr imetoxi" ln-benzre~liSQindolo
Passo 1- l-ciano-2-Γ 1-(1.3-ditiano)-2-(5-fluorofenil)etll1-5.6.7--trimetoxi-1.2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Segvtindo o processo descrito no Passo 3 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-6-metoxi~3,4-di-hidronaftaleno por 9 g (36,73 mmol) de l-ciano-5,6,7-trimetoxi-3,4-di-hidronaftaleno (preparado como foi descrito por F.Z. Basha, et al. em J. Organic Chemistry. 50:4160-2 (1985)), preparou-se o composto do título com 29¾ de rendimento (6,5 g), p.f. 65-67°C; MS DCI-NH3 M/Z: 474 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) ô 1,68-1,82 (2H, m), 2,18-2,30 (1H, m), 2,55-2,88 (4H, m), 3,13-3,26 (1H, m), 3,85 (6H, s), 3,88 (3H, s), 3,89-4,0 (5H, m), 4,32 (1H, d, J=9 Hz), 6,72 (1H, s), 6,92-7,08 (3H, m), 7,28-7,4 (1H, m).
Passo 2: l-ciano-2-(3-fluorofenil)metilcarbonil-5.6.7-trimetoxi--1,2,5,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 1 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-ditiano)~2-feniletil]-6-metoxi-l,2, 72 367 4798.PG.01 -95-
3,4-tetra-hidranaftaleno por 6,5 (13,7 mmol) de l-ciano-2-[1--(1,3-ditiano)-2-(3-fluorofenil)etil]-5,6,7-trimetoxi-1,2,3,4-te-tra-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 45% de rendimento, p.f. 120--122°C.
Passo 3: trans-3-(3-fluorofenil)metil-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro--6.7.8-trimetoxi-lH-benzrelisoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-6-metoxi-2-fenilmetilcarbonii-1,2,3,4-tetra--hidronaftaleno por 0,94 g (2,46 mmol) de l-ciano-2-(3-fluorofεπί l)metilcarboni1-5,6,7-trimetoxi-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 2 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 49% de rendimento (0,45 g); MS DCI-NH3 M/Z: 372 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,33-1,6 (2H, m), 1,32-1,95 (1H, m), 2,6-3,0 (7H, m), 3,13-3,28 (1H, m), 3,52-3,62 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,28 (1H, s), 6,82-7,1 (3H, m), 7,2-7,3 (1H, m).
Passo 4: hidrocloreto de trans-3-(3-fluorofenil)metil-2.3.3a.4.5« 9b-hexa-hidro-2-metil-6.7.8-trimetoxi-lH-benzre1isoindolo
Seguindo o processo descrito no Exemplo 7, substituindo o produto do Exemplo 6 por 0,8 g (2,16 mmol) do produto do Passo 3 deste Exemplo, preparou-se o composto do título com 60% de rendimento (0,53 g), p.f. 241-242°C; MS DCI-NH3 M/Z: 386 (M+H)+. Análise calculada para C23H29CIFNO3+O,: C, 64,10; H, 7,02; N, 3,25. Determinado: C, 64,49; H, 6,83; N, 3,21.
Exemplo 41
Hidrocloreto de 3-(3-fluorofenil)metil-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro--2-metil-6.7,9-trimetoxi-lH-benz felisoindolo
Passo 1: l-ciano-2-Γ1-(1.5-ditiano)-2-(3-fluorofenil)etil1-5.6.8--trimetoxi-1.2.3,4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 3 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-6-metoxi-3,4-di-hidronaftaleno por 8,3 g (33,9 mmol) de l-ciano-5,6,8-trimetoxi-3,4-di-hidronaftaleno (preparado como foi descrito por F.Z. Basha, et al. em J. Organic Chemistrv.
72 367 4798.PG.01 -96- 50- 4160-2 (1985)), preparou-se o composto do título com 27¾ de
rendimento (4,4 g); MS DC1-NH3 M/Z: 474 (M+H)+í XH RMN (CDCI3) <S 1.7- 2,1 (3H, m), 2,38-2,8 (7H, m), 2,88-3,28 (3H, m), 3,78 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,92 (3H, s), 4,57-4,63 (1H, m), 6,42 (1H, s), 6,9—7,12 (1H, m), 7,13-7,3 (3H, m).
Passo 2- l-ciano-2-(3-fluorofenil)metilcarbonil-5.6.8-trimetoxi--1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 1 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2, 3,4-tetra-hidronaftaleno por 4,4 g (9,3 mmol) de l-ciano-2-[l--(l,3-ditiano)-2-(3-fluorofenil)etil]-5,6,8-trimetoxi-l,2,3,4-te-tra-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 deste Exemplo), preparou-se o composto do titulo com 61¾ de rendimento (2,3 g), p.f. 58-62®C; MS DCI-NH3 M/Z: 401 (M+NH4)+; 1H RMN (CDCI3) ó 1,95-2,12 (1H, m), 2,33-3,48 (1H, m), 2,33-2,48 (1H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 3.08- 3,2 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,88 (6H, s), 3,93 (2H, d, J=l,5
Hz), 4,38 (1H, dd, J=l,5 Hz, 4,5 Hz), 6,4 (1H, s), 6,93-7,2 (3H, m), 7,28-7,38 (1H, m),
Passo 3: hidrocloreto de 3-(5-fluorofenil)metil-2.S.5a.4,5.9b--hexa-hidro-á^^-trimetoxi-lH-benzrelisoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-6-metoxi-2-fenilmetilcarboni1-1,2,3,4-tetra--hidronaftaleno por 2,3 g (6 mmol) de l-ciano-2-(3-fluorofenil)-metilcarboni1-5,6,8-trimetoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 2 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 55¾ de rendimento (1,25 g) como amina livre e depois converteu-se em sal hidrocloreto, p.f. 135-138®C; MS DC1-NH3 M/Z: 372 (M+H)+_ Análise calculada para C22H26C1FN03+H20: C> 62*19í 6,59; N, 3,30. Determinado: C, 62,29; H, 6,93; N, 3,21.
Passo 4: hidrocloreto de 5-(5-fluorofenil)fnetil-2.5.5a.4.5.9b--hexa-hidro-2-metil-6.7.9-trimetoxi-lH-benzre1isoindolo
Seguindo o processo descrito no Exemplo 7, substituindo o produto do Exemplo 6 por 0,52 g (1,36 mmol) do produto do Passo 3 deste Exemplo, preparou-se o composto do título com 58¾ de rendimento (0,3 g), p.f. 195-200°C; MS DCI-NH3 M/Z: 386 (M+H)+.
H, 7,18
72 367 4798.PG.01 -97-
Análise calculada para C23H29CIFNO3+I,5H20: C, 61,53; 3,12. Determinado: C, 61,91; H, 6,66; N, 3,06.
Exemplo 42
Hidrocioreto de 6.7-dimetoxi-9-fluoro-3-(3-fluorofenil)meti1-2.3. 3a.4.5.9b-hexa-hídro-2-metí1-lH-benz Celisoindolo
Passo 1: l-ciano-5.6-dimetoxi-3.4-di-hidronaftaleno
Preparou-se o composto do título pelo processo descrito no Passo 2 do Exemplo 1 substituindo a 6-metoxi-a-tetralona 5,6--dimetoxi-8-fluoro-a-tetralona (preparada como foi descrito por J.F. DeBernardis et al., em Exemplos NQs. 62-67 na patente americana ΝΩ. 4 634 705, concedida em 6 de Janeiro de 1987).
Passo 2: l-ciano-5.6"dimetoxi-2-Q-(l.3-ditiano)~2-(3-fluorofεπί! )etil]-8-fluoro-l „2 .5.4- tetra-hidronaf taleno
Seguindo o processo descrito no Passo 3 do Exemplo 1, substituindo o l-ciano-6-metoxi-3,4-di-hidronaftaleno por 13,4 g (57,5 mmol) de l-ciano-8-fluoro-5,6-dimetoxi-3,4-dí-hidronaftaleno (o produto do passo 1 deste Exemplo) e substituindo 2-fenil-metil-1,3-ditiano por 15,73 g (69 mmol) de 2-(3-fluoro-fenil)me-til-1,3-ditiano (o produto do Passo 1 do Exemplo 15), preparou-se o composto do título com 18% de rendimento; MS DCI-NH3 M/1: 462 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,72-2,12 (3H, m), 2,4-3,04 (7H, m), 3,07, 3,74 (2H, dd, J=15 Hz), 3,17-3,2 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,6 (1H, dd, J=4,5 Hz, 1,5 Hz), 6,6 (1H, t, J=9 Hz), 6,9-7,3 (4H, m).
Passo 3; l-ciano-5,6-dimetoxi-8-fluoro-2-(3-fluorofenil)metilcar-bonil-1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 1 do Exemplo 6, substituindo o l-ciano-2-[l-(l,3-ditiano)-2-feniletil]-6-metoxi-l,2, 3,4-tetra-hidronaftaleno por 5,5 g (11,8 mmol) de i-ciano-5,6--dimetoxi-2-[1-(1,3-ditiano)-2-(3-fluorofenil)etil]-8-fluoro--1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 2 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 36% de rendimento (1,36 g); MS DCI-NH3 M/Z: 389 (M+NH4)+. -98- -98- ·*?$#** ft 72 367 4798.PÔ.01
Passo A- 6,7-dimetoxi-9-fluoro-5-(5-fluorofenil)metil-2.3,3a..4.5. 9b-hexa-hidro-lH-benz Γ elisoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 6, substituindo o 1-ciano-6-metoxi-2-fenilmetilcarboni1-1,2,3,4-tetra--hidronaftaleno por 1,36 g 3,67 mmol) de l-ciano-5,6-dimetoxi-8--fluoro-2-(3-fluorofenil)metilcarbonil-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (o produto do Passo 3 deste Exemplo), preparou-se o composto do título com 30¾ de rendimento (0,42 g); MS DCI-NH3 M/Z: 360 (M+H)+.
Passo 5= hidrocloreto de 6,7~dimetoxi-9-fluoro-5-(3-fluorofenil)~ metil-2,3.3a,4,5,9b-hexa-hidro-2~meti1-lH-benz Γ elisoindolo
Seguindo o processo descrito no Exemplo 7, substituindo o produto do Exemplo 6 por 0,39 g (1,09 mmol) do produto do Passo 4 deste Exemplo, preparou-se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 374 (M+H)+. Análise calculada para 022^26^-^2^21 C, 64,46; H, 6,39; N, 3,42. Determinado: C, 64,01; H, 6,51; N, 3,36.
Exemplo 43 cis-7-bromo-2,3,3a.4,5,9b-hexa-hidro-3—fenilmeti1-lH-benz Γ elisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: 7-bromo-l-ciano-2-ri-(l.5-ditiano)-2-feniletill-l.2.3. 4-tetra-hidronaftaleno A uma solução de 10,2 g (42,3 mmol) de 2-fenilmeti1-1,3--ditiano (do Passo 1 do Exemplo 1) em 100 ml de THF anidro, a 0°C, sob atmosfera de azoto, juntaram-se 17 ml de uma solução 1,5 M de n-butil-litio (42,3 mmol) em hexano. Agitou-se a mistura re-accional durante cerca de 1 h e 15 min a 0°C e, depois, arrefeceu-se até -78°C. A solução de 2-benzil-2-lítio-l,3-ditiano foi então adicionada, gota a gota, ao longo de um período de 15 min, a uma solução de 9 g (38,4 mmol) de 6-bromo-l-ciano-3,4-di-hidro-naftaleno (preparado como foi descrito por F.Z. Basha, et al. em J. Organic Chemistry, 50: 4160-2 (1985)) em 100 ml de THF, a ~78°C. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente, agitou-se à temperatura ambiente, sob azoto, durante 2,5 h e depois arrefeceu-se até -78°C e parou-se a reacção pela adição de 50 ml de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. 72 367 4798.PG.01 -99-
*****
Separaram-se as camadas e extractou-se a camada aquosa com duas porções de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vácuo. 0 óleo resultante foi triturado com éter dietílico/hexano e a substância sólida foi purificada por cromatografia sobre sílica-gel eluíndo com hexano/acetato de etilo 8:1, obtendo-se 15,46 g (90% de rendimento) do composto; MS DCI-NH3 M/Z: 444, 446 (M+H)+; RMN (CDCI3) δ 1,62-1,99 (2H, m),
(1H, m), 7,07-7,45 (8H, m).
Passo 2: l-aminometil-6-bromo-2-ri-fl.5-dítiano)-2-feniletin- -1.2.3.4-tetra-hidronaftaleno
Dissolveu-se ó-bromo-l-ciano-2-[l-(l,3-ditianG)-2-fenil- etil]-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, 1 g (2,25 mmol) do Passo 1, em 10 ml de THF anidro. A solução resultante juntou-se, à temperatura ambiente, 2,3 ml (2,3 mmol, 1 equivalente) de uma solução 1,0 M de borano em THF e aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 5 h. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e dissolveu-se o resíduo em metanol. Juntou-se metanol saturado com cloreto de hidrogénio anidro e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante a noite. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e o resíduo sofreu partição entre hidróxido de potássio a 15% e cloreto de metileno (1:4). Separaram-se as camadas resultantes e extractou-se a camada aquosa com duas porções de cloreto de metileno. Os extractos de cloreto de metileno combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e adsorve-rarn-se em sílica-gel. Colocou-se a sílica-gel numa coluna de sílica-gel e eluíu-se com acetato de etilo/ácido fórmico/água (25:1:1 v/v/v), obtendo-se 650 mg (64% de rendimento) do produto pretendido, sob a forma de sal do ácido fórmico; MS DCl-NH? M/Z: 448, 450 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,84-2,32 (5H, m), 2,68-3,02
d), 7,15-7,33 (7H, m).
Passo 3: l-(N-acetil)aminometil-6-bromo-2-ri-(1.3-ditiano)-2-fe-niletill-1.2.5.4-tetra-hidronaftaleno
Dissolveu-se l-aminometil-6-bromo-2-[1-(1,3-ditiano)-2-fe- -100- n * *^ J'"" "'"'**** % 72 367 4798.PG.01 nil-etil]-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno [6,15 g (13,7 mmol)] do Passo 2, em 20 ml de piridina e juntou-se anidrido acético (1,9 ml, 20,6 mmol) à solução resultante, sob atmosfera de a2oto. Aqueceu-se a mistura reaccional durante cerca de 1 h a 50°C. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente, agitou-se ã temperatura ambiente durante 0,5 h e, depois, verteu-se sobre uma mistura de gelo e de ácido clorídrico concentrado. A mistura aquosa resultante foi extractada com 3 porções de cloreto de metileno e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. obtendo-se 5,73 g (85¾ de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 490, 492 (M+H)+.
Passo 4- l-(N-acetil]aminometil-6-bromo-2-fenilmetilcarbonil~ -1.2.3,4-tetra-hidronaftaleno
Dissolveu-se N-bromo-succinimida [NBS; 16,6 g (93,5 mmol)] em 500 ml de acetona/água 97:3 e arrefeceu-se a mistura resultante a 0°C. Dissolveu-se l-(N-acetil)aminometil-6-bromo-2-[1-(1,3--ditiano)-2-feniletil]-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (5,73 g; 11,68 mmol), do Passo 3, em 100 ml de acetona/água 97:3 e juntou--se a solução resultante ã solução NBS ao longo de um período de 10 min. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 min e depois verteu-se sobre uma lama de gelo e sulfito de sódio. Separaram-se as fases resultantes. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em água. Dissolveu--se a fase sólida em água e combinou-se com a solução aquosa do resíduo da fase orgânica. A solução aquosa combinada foi extractada com três porções de cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida, obtendo-se o composto do título que foi usado no passo seguinte sem purificação adicional; MS DCI-NH3 M/Z: 400, 402 (M+H)+, 417, 419 (M+NH4)+.
Passo 5= cis-7-bromo-2.5,3a.4,5,9b~hexa-hidro-3-fenilmetil-lH--benzíelisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Dissolveu-se l-(N-acetil)-aminometil-6-bromo-2-fenilmetil- carbonil-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 4, em 100 ml de THF e juntaram-se 200 ml de solução aquosa 6 N de ácido -101-
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clorídrico, à solução resultante. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante a noite e, depois, concentrou-se sob pressão reduzida até 30 ml. Dissolveu-se o concentrado aquoso em 300 ml de metanol e juntaram-se 2,14 g (34 mmol) de cianoboro--hidreto de sódio em 50 ml de metanol, gota a gota, ao longo de um período de 10 min. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante lhe, depois, concentrou-se in vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água e tornou-se a solução básica pela adição de solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio. Ex-tractou-se a solução aquosa com três porções de cloreto de meti-leno, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. A solução concentrada foi adsorvida em sílica-gel. Colocou-se a sílica-gel seca numa coluna de sílica-gel e eluíu-se com acetato de etilo/ácido fórmico/água (18:1:1) obtendo-se 1,7 g (40% de rendimento) do sal de ácido fórmico do produto pretendido. 0 sal de ácido fórmico foi convertido em sal de ácido metanossulfónico via amina-livre, obtendo-se o composto do título, p.f. 134,5-l35eC; MS DCl-ΝΗτ M/ll 442, 444 (M+H)+; 1H RMN (CDCIt) δ 1,42-1,60 (1H, w ^
m), 2,02-2,13 (1H, m), 2,56-2,71 (1H, m), 2,68 (3H, m), 2,71-2,88 (1H, m), 2,88-3,10 (4H, m), 3,24 (1H, dd), 3,60-3,80 (2H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 7,06 (1H, d), 7,27-7,44 (7H, m). Análise calculada para ¢20^24^^¾^ C, 54,80; H, 5,52; N, 3,20. Determinado: C, 54,54; H, 5,49; N, 3,14.
Exemplo 44 cis-7-bromo-2,3.3a.4,5.9b-hexa-hidro-2-meti1-3-fenilmetil-1H--benzCelisoindolo. sal do ácido metanossulfónico
Juntou-se formato de etilo (8 ml) a uma solução de 7-bromo--2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-fenilmetil-lH-benz[e]isoindolo, do Exemplo 43, em 30 ml de tolueno. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo, em atmosfera de azoto, durante 3 h. 0 solvente e o excesso de formato de etilo foram evaporados in vacuo e dissolveu-se o resíduo em 30 ml de THF seco, em atmosfera de azoto. Juntou-se borano (5 ml de uma solução 1,00 M em THF) e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 1,5 h. Juntou-se metanol saturado com cloreto de hidrogénio anidro, à mistura reaccional e o refluxo continuou durante 5 h. Deixou-se 72 367 4798.PG.01 -102-
então a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante cerca de 64 h. Removeram-se os solventes in vacuo. tornou-se o resíduo básico pela adição de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e extrac-tou-se a mistura aquosa resultante com três porções de cloreto de metileno. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados in vácuo. Purificou-se o resíduo sobre sílica-gel eluíndo com acetato de etilo/água/ácido fórmico (18:1:1 v/v/v) obtendo-se 630 ng (76% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/z: 356, 358 (M+H)+; XH RMN (CDCI3) ò 1,81-2,01 (2H, m), 2,45-2,57 (1H, m), 2,61-2,74 (1H, m), 2,80 (3H, s), 2,83, 2,85 (2 s, N-CH3), 2,88--2,97 (1H, m), 3,19-3,39 (3H, m), 3,51-3,72 (3H, m), 3,92-4,04 (1H, m), 6,86 (1H, d), 7,23-7,41 (7H, m). Análise calculada para c21H26BrN03S: c> 55,75; H, 5,79; N, 3,10. Determinado: C, 55,51; H, 5,86; N, 3,04.
Exemplo 45
Hidrocloreto de cis-3-(2-cloro-5-N-etil~N-metilaminofenil)metil--2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-2-metil-lH-benz Celisoindolo
Passo 1: 2-(3-nitrofenil)-l-nitro-2-eteno
Uma mistura de 30,22 g (200 mmol) de 3-nitrobenzaldeído, 14 g de acetato de amónio e 25 ml de nitrometano em 230 ml de ácido acético glacial, foi aquecida à temperatura de refluxo, durante 3 h e depois vertida sobre gelo. A mistura aquosa resultante foi tornada básica pela adição de solução aquosa a 45% de hidróxido de potássio. Filtrou-se o precipitado e cristalizou-se em acetato de etilo/hexano, obtendo-se 14 g (43% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 165 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 7,7 (2H, dd, J=15 Hz), 7,88 (1H, d), 8,06 (1H, d), 8,37 (1H, d, J=15 Hz), 8,42 (1H, d).
Passo 2: 2-í3-nitrofenil)-l-nitroetano
Uma solução de 14 g (72 mmol) de 2-(3-nitrofenil)-l-nitro-2--eteno do Passo 1, em 200 ml de dioxano, foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão agitada de 6 g (157 mmol) de boro-hidreto de sódio numa mistura de 140 ml de dioxano e 60 ml de etanol. 72 367 4793.PG.01
-103-
Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h. 0 excesso de boro-hidreto de sódio, foi destruído com ácido. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e o resíduo sofreu partição entre cloreto de metileno e água (4: 1). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidra, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo sobre sílica-gel eluindo com 20% de cloreto de metileno em hexano, obtendo-se 6,5 g (45,8% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 214 (M+NH4)+; 1H RMN (CDGI3) δ 3,45 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,7 (2H, t, J=7,5 Hz), 7,5-7,58 (2H, m), 8,11-8,18 (2H, m).
Passo 3: l-(l-carbometoxi-1.2.3«4-tetra-hidro-2-naftil)-2-(3-ni-trofenil)-l-nitroetano A uma mistura de 2 g (10,6 mmol) de l-carbometoxi-3,4-di--hidronaftaleno, do Passo 1 do Exemplo 46, e 2,08 g (10,6 mmol) de 2-(3-nitrofenil)-l-nitroetano, do Passo 2, em 1 ml de acetoni-trilo, juntaram-se 0,2 ml de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undee-7-eno (DBU). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 0,5 h e, depois, diluiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a mistura reaccional com solução aquosa 2 N de ácido clorídrico. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se no vácuo, obtendo-se 3,96 g (97% de rendimento) do composto do título, como mistura de dias-tereómeros que foi usada no passo seguinte sem purificação; MS DCI-NH3 M/Z; 402 (M+NH4) + ; XH RMN (CDCI3) δ 1,52-1,86 (1H, m), 2,1-2,35 (1H, m), 2,42-2,65 (1H, m), 2,78-3,15 (2H, m), 3,2-3,33 (1H, m), 3,38-3,55 (1H, m), 3,78-3,81 (3H, s), 3,91-4,18 (1H, m), 4,68-4,88 (1H, m) , 7,12-7,42 (4H, m), 7,48-7,58 (2H, m), 8,01- -8,18 (2H, m).
Passo 4; 3-(3-acetamidofeníl)metil-2.3.3a,4.5,9b-hexa-hidro~lH--oxo-benzrelisoindolo
Uma mistura de 3,96 g (10,6 mmol) de l-(i-carbometoxi-l,2,3, 4-tetra-hidro-2-naf til)-2-(3-nitrofenil)-l-nit.roetano, do Passo 3, e 12 g de zinco em 400 ml de ácido acético glacial, foi aquecida à temperatura de refluxo durante a noite. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e o resíduo sofreu partição entre acetato de etilo e água (4:1). A solução em acetato de etilo foi 72 367 4798.PG.01 &
-104 seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 90% de hexano em acetato de etilo, obtendo-se 2,36 g (70% de rendimento) do composto do título, como mistura de isómeros; MS DCI-NH3 M/Z: 335 (M+H)+, 352 (M+NH4)+.
Passo 5: 3-(5~acetamino-2-clorofenil)metil-2.3.3a.4.5.9b-hexa--hidro-lH-oxo-benz felisoindolo A uma suspensão de 2,0 g (6 mmol) de 3-(3-acetaminofenil)-meti1-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-lH-oxo-benz[e]isoindolo, do Passo 4, em 20 ml de clorofórmio, arrefecida até -45*0, juntaram-se 0,75 ml de t-butil-hipoclorito. Agitou-se a mistura reaccional a -45°C durante 2 h e a 0°C durante 1 h. Verteu-se a mistura reaccional sobre água e a mistura aquosa resultante foi extractada com cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. obtendo--se 1,9 g (86% de rendimento) do composto do título, como mistura de diastereómeros; MS DC1-NH3 M/Z: 369 (M+H)+, 386 (M+NH4)+.
Passo 6: 3-r5-(N-etil)amino-2-Glorofenillmetil-2.3.3a.4.5.9b- -hexa-hidro-lH-oxo-benz felisoindolo
Dissolveu-se 3-(5-acetamino-2-clorofenil)metil-2,3,3a,4,5, 9b-hexa-hidro-lH-oxo-benz[e]isoindolo (2,4 g; 6,5 mmol), do Passo 5, em 150 ml de THF anidro. A solução resultante juntaram-se 35 ml de uma solução 1 M de borano em THF (35 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 4 h. Removeu--se o solvente in vacuo e o resíduo sofre a partição entre cloreto de metileno e solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica-gel eluindo com acetato de etilo/ácido fórmico/água (18:1:1) obtendo-se 0,8 g (36% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 348 (M+H)+; RMN (CDCI3) δ 1,12-1,45 (3H, m), 1,5-1,8 (1H, m), 1,88-1,98 (1H, m), 2,1-2,4 (1H, m), 2,5-2,9 (3H, m), 3,02-3,25 (2,5H, m), 3,45-3,51 (1,5H, m), 3,63-3,72 (0,5H, m), 3,78-3,88 (0,5H, m), 6,44-6,51 (1H, m), 6,52-6,6 (1H, dd), 6,95-7,18 (5H, m). -105- -105- Μ 72 367 4793.PG.01
Passo 7: hidrocloreto de cis-3-(3-cloro-4-H-etil-N-metilaminofe-nil)metil-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-2-metil-lH-benzrelisoindolo A 0,8 g (2,35 mmol) de 3-[5-(N-etil)amino-2-clorofenil]me-til-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-lH-oxo-benz[e]isoindolo, do Passo 6, juntaram-se 25 ml de metanol, 6 ml de formalina (solução aquosa a 37% de formaldeído) e 0,5 g de cianoboro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 0,5 h e depois concentrou-se in vácuo. 0 resíduo sofreu partição entre cloreto de metileno e solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou--se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel, eluindo com 2:1 de éter dietílico/hexano saturado com hidróxido de amónio, obtendo-se a amina livre do produto pretendido, como isómero principal. Converteu-se a amina em sal hidrocloreto que foi recristali-zado em acetona/éter dietílico, obtendo-se 0,22 g (25,5% de rendimento) do composto do título, p.f. 145-148eC; MS DCI-NH3 M/Z; 369 (M+H) + ; 1H RMN (CDCI3) δ 1,12 (3H, t), 1,65-1,72 (1H, m), 2,05-2,12 (1H, m), 2,2-2,3 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,59-2,72 (1H, m), 2,8 (3H, S), 2,78-3,1 (5H, m), 3,15-3,28 (1H, m), 3,3-3,48 (3H, m), 6,52 (1H, dd), 6,7 (1H, bs), 7,0-7,15 (4H, m), 7,18 (1H, d).
Exemplo 46 3-(3-clorofenil)metil-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-2-metil-lH-benz-relisoindolo
Passo 1: l-carbometoxi-3.4-di-hidronaftaleno
Juntou-se l-ciano-3,4-di-hídronaftaleno (1 g; 6,45 mmol), o produto do Passo 1 do Exemplo 9, a 10 ml de uma solução a 77% de ácido sulfúrico, concentrado, em metanol. Aqueceu-se a mistura reaccional a 95°C durante 2 h e depois verteu-se sobre gelo. Filtrou-se a mistura aquosa e extractou-se o filtrado com três porções de acetato de etilo. Os extractos orgânicos juntos foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados in vacuo. Purificou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com 20% de acetato de etilo em hexano, obtendo-se 0,54 g (45% de rendimento) do composto do título como óleo /f
72 367 4798.PG.01 -106-incolor; MS DCI-NH3 M/Z; 189 (M+H)+, 206 (M+NH4)+; 1H RMN (CDCI3) δ 2,37-2,45 (2H, m), 2,73-2,82 (2H, t, J=7,5 Hz), 3,85 (3H, s), 7,13-7,25 (4H, m), 7,78 (1H, d, J=7,5 Hz).
Passo 2: 2-(3-clorofenil)-l-nitroeteno
Uma mistura de 28,11 g (200 mmol) de 3-clorobenzaldeído, 15,4 g de acetato de amónio e 32,5 ml de nitrometano em 230 ml de ácido acético glacial, foi aquecida à temperatura de refluxo durante 3 h e, depois, verteu-se sobre gelo. Tornou-se básica a mistura aquosa resultante, pela adição de hidróxido de potássio a 45% aquoso. Filtrou-se o precipitado e cristalizou-se em acetato de etilo/hexano, obtendo-se 5 g do composto do título. Concen-trou-se o filtrado, obtendo-se mais 13,5 g do produto.
Passo 3: 2-(3-clorofenil)-l-nitroetano
Uma solução de 13,5 g (72 mmol) de 2-(3-clorofenil)-l--nitroeteno do Passo 2, em 200 ml de dioxano, foi adicionada, gota a gota, a uma suspensão agitada de 6 g (157 mmol) de boro-hidreto de sódio numa mistura de 140 ml de dioxano e 60 ml de etanol. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h e, depois, neutralizou-se o excesso de boro-hidreto com ácido. Concentrou-se a mistura reaccional ín vacuo e o resíduo sofreu partição entre cloreto de metileno e água (4:1). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com cloreto de metileno a 20% em hexano, obtendo-se 6,3 g (48% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 203 (M+NH4) + ; XH RMN (CDCI3) δ 3,3 (2H, t, J=7,5 Hz), 4,6(t, J=7,5 Hz), 7,05-7,3 (4H, m).
Passo 4: l-(l-carbometoxi-1.2.3.4-tetra-hidro-2-naftil)-2-(3- -clorofeniD-l-nitroetano A uma mistura de 0,47 g (2,5 mmol) de l-carbometoxi-3,4-di--hidronaftaleno, do Passo 1, e 0,45 g (2,5 mmol) de 2-(3-clorofe-nil)-l-nitroetano, do Passo 3, juntaram-se 180 μΐ (1,25 mmol) de l,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) em, 5 ml de acetonitri-lo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 45 min e depois diluíu-se com cloreto de metileno. Verteu-se a 72 367 4798.PG.01 -107-
mistura resultante sobre solução aquosa de ácido clorídrico 2 N e separaram-se as camadas. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. obtendo--se 1,1 g de óleo. Purificou-se o óleo por cromatografia sobre sílica-gel eluíndo com acetato de etilo a 10¾ em hexano, para dar produtos isómeros. Obteve-se o composto do título com 45% de rendimento (0,17 g); MS DCI-NH3 M/Z: 391 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) Ô 1,48-1,52 (1H, m), 2,1-2,2 (1H, m), 2,71-3,22 (6H, m), 3,75 (3H, s), 4,65-4,75 (1H, m), 6,97-7,28 (8H, m).
Passo 5: 3-(3-clorofenil)metil-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-lH-oxo--benz felisoindolo
Uma mistura de 3,1 g (8,3 mmol) de l-(l-carbometoxi-l,2,3,4--tetra-hidro-2-naftil)-2-(3-clorofenil)-l-nitroetano, do Passo 4, e 6 g de zinco em 350 ml de ácido acético, foi aquecida à temperatura de refluxo durante a noite. Concentrou-se a mistura reac-cional in vacuo e o resíduo sofreu partição entre acetato de etilo e água (4:1). A solução de acetato de etilo foi seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel, eluíndo com 80% de acetato de etilo em hexano, seguido de 100% de acetato de etilo, obtendo-se 1,8 g (69% de rendimento) do composto do título, como mistura de isómeros; MS DCI-NH3 M/Z: 312 (M+H)+, 329 (M+NH4)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,63-1,81 (1H, m), 1,78-2,02 (1H, m), 2,63-2,85 (3H, m), 2,87-2,98 (1H, m), 3,52-3,6 (0,5H, m), 3,6-3,72 (1H, m), 4,02-4,11 (0,5H, m), 5,39 (0,5H, bs), 5,58 (0,5H, bs), 7,03-30 (7H, m), 7,49 (0,5H, d), 7,58 (0,5H, d).
Passo 6: 3-(3-clorofenillmetil-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-lH-benz-felisoindolo
Dissolveu-se 3-(3-clorofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-1H- -oxo-benz[e]isoindolo (1,8 g; 5,8 mmol), do Passo 5, em 100 ml de THF anidro e a esta solução juntaram-se 25 ml de uma solução 1 M de borano em THF (25 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 4 h e depois concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno saturado com cloreto de hidrogénio e aqueceu-se a solução resultante à temperatura de refluxo durante 4 h. Removeu-se o solvente in vacuo e o -108- -108- 72 367 4798.PG.01 S$ i;
Sf λ* ΛΓ resíduo sofreu partição entre cloreto de metileno e hidróxido de sódio aquoso diluído. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel eluíndo com acetato de etilo/ácido fórmico/água (18:1:1), obtendo-se 0,9 g (53% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 298 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,49-1,95 (2H, m), 2,11-2,32 (1H, m), 2,6-3,15 (5H, m), 3,32-3,71 (3H, m), 7,01-7,3 (8H, m).
Exemplo 47
Hidrocloreto de 5-(3-clorofenil)metil-2.3.ga.4,5.9b-hexa-hidro-2--metil-lH-benz Γ elisoindolo A 0,9 g (3 mmol) de 3-(3-clorofenil)-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hi-dro-lH-benz[e]isoindolo, o produto do Exemplo 46, juntaram-se 25 ml de metanol, 5,5 ml de formalina (solução aquosa a 37% de formaldeído) e 0,5 g de cianoboro-hidreto de sódio. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h, acidificou-se com algumas gotas de metanol saturado com cloreto de hidrogénio e, depois, agitou-se à temperatura ambiente por mais uma hora. Parou-se a reacção com ácido clorídrico aquoso 6 N. Agitou--se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 0,5 h e, depois, concentrou-se in vacuo. 0 resíduo sofreu partição entre cloreto de metileno e solução aquosa diluída de hidróxido de sódio. Separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel eluíndo com éter dietílico/hexano 1:1 saturado com hidróxido de amónio, obtendo-se as aminas livres dos produtos isoméricos pretendidos. As aminas foram convertidas em sais hidrocloreto que foram recristalizados em acetato de etilo/éter dietílico, obtendo-se dois produtos íso-mêricos. Isómero 1 (0,35 g). p.f. 180-181°C; MS DCI-NH3 M/Z: 312 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,6-1,7 (1H, m), 1,84-1,96 (1H, m), 2,12-2,23 (1H, m), 2,39 (3H, s), 2,51-2,86 (4H, m), 2,37-2,97 (2H, m), 3,16-3,23 (1H, m), 3,29-3,39 (1H, m), 7,01-7,29 (8H, m). Análise calculada para ^20^23^2^ C’ 67,23; H, 6,77; N, 3,92. Determinado: C, 67,42; H, 6,61; N, 3,87. Isómero 2 (0,28 g), p.f. 170-175*0; MS DCI-NH3 M/Z: 312 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,18-1,41 (2H, m), 2,17-2,41 (3H, m), 2,38 (3H, s), 2,48-2,53 (3H, m),
J
72 367 4798.PG.01 -109- 2,98-3,08 (1H, dd), 3,32-3,48 (2H, m), 7,0-7,3 (8H, m). Análise calculada para C20H23CI2N: C, 67,23; H, 6,77; N, 3,92. Determinado: C, 67,26; H, 6,60; N, 3,86.
Exemplo 48
Hidrocloreto de trans-7-cloro-3-(5-clorofenil)metil-2.3,3a.4..5, 9b-hexa-hidro-2-metil-lH~benz felisoindolo
Passo 1: l-carbometoxi-6-clQro-3.4-di-hidronaftaleno
Dissolveu-se 6-cloro-l-ciano-3,4-di-hidronaftaleno (5 g, 263 mmol), ref. da lit., em 77% de ácido sulfúrico em metanol e aque-^ ceu-se a solução resultante, a 95-100°C durante 2,5 h. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e juntaram-se 45 ml de metanol seguido de 5 ml de água. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 dias e depois concentrou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo sofreu partição entre acetato de etilo e água. Concentrou-se a camada orgânica in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica-gel eluíndo com acetato de etilo a 20% em hexano, obtendo-se 1,53 g (26% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 240 (M+H) + ; ΧΗ RMN (CDCI3) δ 2,37-2,45 (2H, m), 2,75 (2H, t, J=7,5
Hz), 3,85 (3H, s), 7,15 (1H, d, J=l,5 Hz), 7,15 (1H, d, 9 Hz), 7,2 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,5),
J
Passo 2: l-(l-carbometoxi-6-cloro-l.2.3.4-tetra-hidro-2-naftil)- -2-(3-clorofenil)-l-nitroetano
Seguindo o processo descrito no Passo 4 do Exemplo 46, substituindo o l-carbometoxi-3,4-di-hidronaftaleno por 1,51 g (6,78 mmol) de l-carbometoxi-6-cloro-3,4-di-hidronaftaleno do Passo 1, preparou-se o composto do título com 80% de rendimento (2,3 g) como mistura de diastereómeros; MS DCI-NH3 M/Z: 425 (M+H)+.
Passo 3: 7-cloro-5-(3-clorofenil)metil-2,3.3a.4.5.9b-hexa-hidro--IH-oxo-benz Celisoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 46, substituindo o l-(l-carbometoxi-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-2-(3--clorofenil)-l-nitroetano por 0,83 g (1,96 mmol) de 1-(1-carbometoxi-6-cloro-l,2,3,4-tetra-hidro-2-naftil)-2-(3-clorofe- -110- 72 367 4798.PG.01 Λ (87% de rendimen nil)-l-nitroetano, do Passo 2, obtém-se 0,59 g to) do composto do título em cristais brancos, p.f. 190-192°C; MS DCI-NH3 M/Z: 346 (M+H) + ; 1H RMN (CDCI3) δ 1,52-2,05 (2H, m), 2,67-3,0 (5H, m), 3,5-3,6 (1H, m), 4,0-4,1 (1H, m), 7,05-7,45 (7H, m).
Passo 4: 7-cloro-5-(5-clorofenil^metil-2,5.3a.4.5.9b-hexa-hidro--lH-benzTelisoindolo
Seguindo o processo descrito no Passo 6 do Exemplo 46, substituindo o 3-(3-clorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-lH-oxo--benz[e]isoindolo por 1,25 g (3,62 mmol) de 7-cloro-3-(3-cloro-fenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-lH-oxo-benz[e]isoindolo, do Passo 3, preparou-se o composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 334 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,43-1,95 (2H, m), 2,07-2,43 (1H, m), 2,54-3,15 (5H, m), 3,2-3,7 (3H, m), 6,92-7,32 (7H, m).
Passo 5: hidrocloreto de trans-6-cloro-3-(3-clorofeníl)metíl-2.3. 3a.4.5.9b-hexa-hidro-2-metil-lH-benz Ce]isoindolo
Seguindo o processo descrito no Exemplo 44, substituindo o 7-bromo-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-fenilmetil-lH-benz[e]isoindolo por 1,35 g (4,05 mmol) de 7-cloro-3-(3-clorofenil)metil-2,3,3a,4, 5,9b-hexa-hidro-lH-benz[e]isoindolo, do Passo 4, preparou-se o composto do título como mistura com o produto do Exemplo 49. Os dois diastereómeros foram separados por cromatografia sobre sílica-gel, eluíndo com éter dietílico/hexano 2:1 saturado com hidróxido de amónio. 0 produto do Exemplo 48 foi obtido com 40% de rendimento (0,56 g), p.f. 16G-162eC; MS DC1-NH3 M/Z: 346 (M+H)+. Análise calculada para C?oH??C13N+H?0: C, 59,94; H, 6,04; N, 3,49. Determinado: C, 60,46; H, 5,72; N, 3,49.
Exemplo 49
Hidrocloreto de cis-7-cloro-3-(3-clorofenil)metil-2.3.3a.4.5.9b--hexa-hidro-2-metil-lH-benz Felisoindolo 0 composto do título foi obtido como se descreveu no Exemplo 48 com 33% de rendimento (0,46 g), p.f. 110-112°C; MS DCI-NH3 M/Z: 346 (M+H)+. Análise calculada para ^20^22^3^^2^: C, 59,94, 6,04; N, 3,49. Determinado: C, 59,63; H, 5,87; N, 3,46. 72 367 4798.PG.01 -111-
Exemplo 50
1.2.3.4.4a.5.6.10b-octa-hidro-4-fenilmetil-benz[f1isoquinolina. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: l-ciano-2-('l-ciano-2-f enil-l-etil^-l,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno A uma solução de 3,5 ml (25 mmol) de diisopropilamina em 40 ml de THF a -78aC, sob atmosfera de azoto, juntou-se n-butil--lítio (9,5 ml de uma solução 2,5 M em THF; 23,7 mmol) e agitou--se a solução resultante a -78°C durante 0,5 h. A solução agitada juntou-se lentamente uma solução de 2,75 g (21 mmol) de 3-fenil-propiononitrilo em 40 ml de THF. Agitou-se a mistura reaccional durante 45 min a -78‘>C e depois juntou-se uma solução de 3,1 g (20 mmol) de l-ciano-3,4-di-hidronaftaleno (o produto do Passo 1 do Exemplo 9) em 40 ml de THF. Agitou-se a mistura reaccional a -78aC durante 0,5 h e parou-se a reacçao vertendo a mistura reaccional sobre solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Separaram-se as camadas e extractou-se a camada aquosa com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. obtendo-se 5,70 g (rendimento quantitativo) do composto do título como mistura de três diastereómeros MS DCI-NH3 M/Z: 287 (M+H)+.
Passo 2: 1.5-dioxo-1.2.3.4.4a.5.6.10b-octa-hidro-4-fenilmetíl- -benzTf1isoquinolina
Dissolveu-se l-ciano-2-(l-ciano-2-fenil-l-etil)-l,2,3,4-tetra- hidronaf taleno (9,43 g; 33 mmol), do Passo 1, em 200 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se a solução resultante até 0aC. Passou-se azoto gasoso e depois fez-se borbulhar, durante 1,5 h, a 0eC, brometo de hidrogénio gasoso na mistura reaccional. Fez-se borbulhar azoto na mistura reaccional, durante 1,5 h para remover o excesso de brometo de hidrogénio e deixou-se, depois, a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo com éter dietílico/hexano (1:2). Decantou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em 100 ml de DMF/água (1:1). Aqueceu-se a solução resultante, ao refluxo, durante 3 h, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante a noite à temperatura ambien- 72 367 4798.PG.01
-112- te. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo-água e extractou-se a mistura aquosa com acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado in vacuo. obtendo-se o composto do título.
Passo 5: 1.2.3.4,4a,5.6.10b-octa-hidro-4-fenilmetil-benzCf1iso- quinolina, sal do ácido metanossulfónico A uma solução de l,3-dioxo-l,2,3,4,4a,5,6,lQb-octa-hidro-3--fenilmetil-benz[f]isoquinolina, do Passo 2, em 40 ml de THF, juntou-se uma solução de borano em THF e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 3 h. Removeu-se o solvente ín vacuo e dissolveu-se o resíduo em 25 ml de metanol. A esta solução juntaram-se 30 ml de metanol saturado com cloreto de hidrogénio anidro e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 h. Evaporou-se o solvente in vacuo e dissolveu-se o resíduo em 25 ml de metanol. A esta solução juntaram-se 30 ml de metanol saturado com cloreto de hidrogénio anidro e aqueceu-se a mistura reaccio-nal ao refluxo durante 2 h. Evaporou-se o solvente in vacuo e o resíduo sofreu partição entre cloreto de metileno e solução aquosa 3 N de hidróxido de sódio (4:1). Extractou-se camada aquosa básica com duas porções de cloreto de metileno. As camadas combinadas de cloreto de metileno foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 0,47 g do produto pretendido, como mistura de dois diastereómeros da amina livre que foi convertida em sal do ácido metanossulfónico, p.f. 156-157°C; MS DC1-NH3 M/Z: 278 (M+H)+.
Análise calculada para C21H27NO3S: C, 67,53; H, 7,29; N, 3,75. Determinado: C, 67,03; H, 7,24; N, 3,68.
Exemplo 51
Hidrocloret-o de cis-2-metil-l .2.3.4.4a. 5.6.10b-octa-hidro-4-fe-nilmetil-benz Tf1isoquinolina 0 produto do Exemplo 50 foi submetido a metilação redutiva como se descreve no Exemplo 2. Os dois diastereómeros do produto pretendido foram separados por cromatografia sobre sílica-gel, eluíndo com éter dietílico/hexano 2:1 saturado com hidróxido de amónio, obtendo-se o composto do título e o produto 52 como produtos de amina livre. A amina livre do composto do título foi
72 367 4798.PG.01 -113- convertida em sal hidroeloreto que foi recristalizado numa mistura de hexano e acetato de etilo, p.f. 204-2Q5°C; MS DCI-NH3 M/Z: 292 (M+H)+; ΧΗ RMN (CDCI3) <5 1,5-1,6 (1H, m), 1,78-1,92 (2H, m), 2,05-2,35 (3H, m), 2,18 (3H, s), 2,64-3,0 (5H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 7,0-7,28 (9H, m). Análise calculada para c21H26clív!0+0,25H20: C, 75,88; H, 8,04; N, 4,21. Determinado: C, 75,76; H, 7,99; N, 4,17.
Exemplo 52
Hidroeloreto de trans-2-metil-l,2,3,4,4a.5,6,10b-octa-hidro-4--fenilmetil-benzrtlisoquinolina A amina livre do composto do titulo, obtida como se descreveu no Exemplo 51, foi convertida no sal hidroeloreto que foi recristalizado numa mistura de hexano e acetato de etilo, p.f. 233--234°C; MS DCI-NH3 M/Z: 292 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) Ó 1,83-2,18 (3H, m), 2,66-3,22 (8H, m), 2,83 (3H, s), 3,37-3,47 (1H, m), 7,1-7,38 (9Hf m). Análise calculada para C2iH26clN°+0725H20: C, 75,88; H, 8,04; N, 4,21. Determinado: C, 75,39; H, 8,05; N, 4,15.
Exemplo 53 8-metoxi-l,2.5.4,4a.5,6,IQb-octa-hidro-benzTflisoquinolina, sal do ácido metanossulfónico
Passo 1- l-ciano-2-fcianometil1-6-metoxi-l,2,5,4-tetra-hidro- naftaleno A uma solução de 1,05 ml (7,5 mmol) de diisopropilamina em 10 ml de THF a -78°C, sob atmosfera de azoto, juntou-se n-butil--lítio (2,2 ml de uma solução 2,5 M em THF; 5,5 mmol) e agitou-se a solução resultante a -78°C durante 40 min. À solução agitada juntou-se, gota a gota, ao longo de um período de 25 min, uma solução de 274 ul (5,25 mmol) de aeetonitrilo em 5 ml de THF. Agitou-se a solução durante 20 min a -78°C e depois juntou-se, por uma bomba tipo seringa, ao longu wa período de 20 min, uma solução de 926 mg (5 mmol) de l“Ciano“6-metox.i-3,4-di“hidronaftaleno (o produto do Passo 2 do Exemplo 1) em 5 «;.l de THF. Deixou--se a mistura reaecional aquecer até à temperatura ambiente, agitou-se à temperatura ambiente durante lhe parou-se a reaeção vertendo a mistura reaecional sobre solução aquosa saturada de 72 367 4798.PS.01 -114- Λ cloreto de amónio. Separaram-se as camadas e extractou-se a camada aquosa com acetato de etilo. fts camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel eluíndo com acetato de etilo a 25¾ em hexano, obtendo-se 840 mg (74¾ de rendimento) do composto do título como mistura 1:1 de isómeros cis e trans; MS DCI-NH3 M/Z: 244 (M+H)+,
Passo 2: 1.3-dioxo-8-fnetoxi-l ,2.5.4.4a.5,6, lOb-octa-hidro-benz- ff lisoquinolina
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 50, substituindo o l-ciano-2-(l~ciano-2-fenil-l-etil)-l,2,3,4-tetra-hi-dronaftaleno por 7,33 g (32,4 mmol) de l-ciano-2-(cianometil)-6--metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 1, preparou-se o composto do titulo com 63¾ de rendimento (5 g), como mistura 10:1 de isómeros cis e trans; MS DCI-NH3 M/Z: 246 (M+H)+, 263 (M+NH4)+; RMN do isómero cis (CDC13) <5 1,67-1,81 (1H, m), 1,87-1,98 (1H, m), 2,52-2,63 (1H, m), 2,67 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 2,89 (2H, m), 3,73 (1H, d), 3,80 (3H, s), 6,67 (1H, d), 6,80 (1H, dd), 7,28 (1H, d), 7,84 (1H, bs).
Passo 5: 8-metoxi-l,2.5.4,4a,5.ó,10b-octa-hidro-benzrflisoquino-lina. sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Passo 3 do Exemplo 50, substituindo o 1,3-dioxo~l,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-3-fenilmetil--benz[f]isoquinolina por 5,0 g (20,4 mmol) de l,3-dioxo-8-metoxi--l,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-benz[f]isoquinolina, do Passo 2, obteve-se o produto pretendido como arnina livre que foi purificada sobre sílica-gel eluíndo com acetato de etilo/água/ácido fõrmico (18:1:1) obtendo-se 2,65 g (60¾ de rendimento) do sal de ácido metanossulfónico, p.f. 171-174°C; MS DCI-NH3 M/Z: 218 (M-s-H)+. 1H RMN (CDCI3) <5 1,61-1,70 (1H, m), 1,78-1,87 (1H, m), 1,94-2,04 (1H, m), 2,18-2,38 (2H, m), 2,78 (3H, s), 2,83-2,90 (2H, m), 2,92-3,08 (2H, m), 3,25-3,47 (3H, m), 3,77 (3H, s), 6,62 (1H, d), 6,71 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 8,34-9,01 (1H, bs). Análise calculada para CJ5H23NO4S: C, 57,49; H, 7,40; N, 4,47. Determinado: C, 57,31; H, 7,39; N, 4,36. 72 367 4798,PS.01
-115-
Exemplo 54 3-metoxi-2-metil-1,2,5,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-benzΓ f]isoqui noli-na, sal do ácido metanossulfónico 0 produto do Exemplo 53 foi submetido a metilação redutiva como se descreveu no Exemplo 2, Os dois diastereómeros do produto pretendido (formados numa proporção de 10:1 cis:transi não foram separados por cromatografia. Obteve-se a amina livre do composto do título com 84¾ de rendimento (670 mg) que se converteu em sal do ácido metanossulfónico, p.f. 107-114°C; MS DCI-NH3 M/Z: 232
d), 6,71 (1H, dd), 7,06 (1H, d). Análise calculada para c16h25N04s+0>^h20:: 58,68; H, 7,70; N, 4,28, Determinado: C, 57,89; H, 7,74; N, 4,42.
Exemplo 55 2-etil-8-metoxi-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro-benzTf1isoqui noli-na, sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Exemplo 3, substituindo o 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-2-metil-3-fenilmetil-lH-benz-[e]isoindolo por 1,55 g (7,1 mmol) do produto amina livre do Exemplo 53, preparou-se o composto do titulo, p.f, 141-141,5°C; MS DCI-NH3 M/Z: 246 (M+H)+. Análise calculada para <^17^27^048: C, 59,80; H, 7,97; N, 4,10. Determinado: C, 59,79; H, 7,94; N, 4,07.
Exemplo 56 2-etil-8-metoxi-l,2,3,4.4a.5,6,10b-octa-hidro-4-fenilmetil-benz-fflisoquinolina, sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: l-ciano-2-fl-ciano-2-fenil-l-etil)-l,2,5,4-tetra-hidro-naftaleno
Seguindo o processo descrito no Passo 1 do Exemplo 53, substituindo o acetonitrilo por 2,75 g (2i ) de 3-fenilpropioni- trilo, preparou-se o composto do título com 84¾ de rendimento (5,3 g) como mistura de isómeros; MS DCI-NH3 M/Z: 334 (M+H)+. 72 367 4798.PG.01
-116-
Passo 2: 1.3-dioxo-8-metoxi-1.2.3.4.4a.5.6.10b-octa-hidro-4-fe- nilmetil-benz Cf1isoquínolina
Seguindo o processo descrito no Passo 2 do Exemplo 50, substituindo o l-ciano-2-(l-ciano-2-fenil-l-etil)-l,2,3,4-tetra-hi-dronaftaleno por 6,64 g (21 mmol) de l-ciano-2-(l-ciano-2-fenil--l-etil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno, do Passo 1, preparou-se o composto do título, usado no passo seguinte sem purificação; MS DCI-NH3 M/Z: 336 (M+H)+, 353 (M+NH4)+.
Passo 3: 8-metoxi-l.2.3.4a.5.6.10b-octa-hidro-4-fenilmetil-benz-Cf1isoauinolina
Seguindo o processo descrito no Passo 3 do Exemplo 50, substituindo o 1,3-dioxo-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-4-fenilmetil-benz[f]isoquínolina por 0,93 g (2,77 mmol) de 1,3-dioxo-8-meto-xi-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-4-fenilmetil-benz[f]isoquínolina, do Passo 2, preparou-se o produto pretendido como mistura dos dois diastereómeros.
Passo 4: 2-etil-8-metoxi-l,2.3.4,4a.5.6.10b-octa-hidro-4-fenil-metil-benzCf1isoquínolina. sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Exemplo 3, substituindo 2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-metoxi-3-feniImetil-ΙΗ-benz[e]isoi ndo-lo por 0,97 g (3,2 mmol) do produto do Passo 3, preparou-se o composto do título, p.f. 127,5-134°C; MS DCI-NH3 M/Z: 336 (M+H)+. λΗ RMN da base livre (CDC13) δ 1,06 (3H, t), 1,73-2,00 (4H, m), 2,08 (1H, dd), 2,27-2,48 (3H, m), 2,56-2,74 (4H, m), 2,78-2,88 (2H, m), 2,92-3,02 (1H, m), 3,77 (3H, s), 6,58 (1H, d), 6,68 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 7,13-7,32 (5H, m). Análise calculada para C24H33N04S+H20: c> 64,11; H, 7,85; N, 3,12. Determinado: C, 64,39; H, 7,86; N, 3,07.
Exemplo 57 2.lQb-dieti1-8-etoxí-l.2.5.4.4a.5.6.lOb-octa-hídro-4-fenilmeti1--benzCf1isoquínolina. sal do ácido metanossulfónico
Passo 1: 1.3-dioxo-8-hidroxi-l,2.3.4.4a.5.6.10b-octa-hidro-4- -fenilmetil-benz Cf1isoquínolina A um balão contendo 4,69 g (14,8 mmol) de l--ciano-2-(l-cia-
72 367 4798.PG.01 -117- no-2-fenil-l-etil)-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno,
Passo 1 do Exemplo 56, juntaram-se 150 ml de ácido acético glacial e 30 ml de ácido sulfúrico concentrado. Aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C durante 2 h, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. Juntou-se ácido clorídrico (150 ml de uma solução aquosa 6 N) à mistura reaccional e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 8 h. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente durante cerca de 64 h. Verteu-se a mistura reaccional sobre gelo e tornou-se a mistura aquosa básica pela adição de carbonato de sódio sólido, seguido de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois solução aquosa a 45% de hidróxido de sódio. Manteve-se a mistura fria (~0°C) durante o ajustamento do pH. Extractou-se a mistura aquosa com três porções de cloreto de metileno. Os ex-tractos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel, eluíndo com hexano/acetato de etilo, obtendo-se 1,42 g do composto do título como mistura de diastereómeros; MS DC1-NH2 M/Z: 364 (M+H)+, 381 (M+NH4)+.
Passo 2: 1.3-dioxo-3-etoxi-2-etil-1.2.3.4.4a.5.6,10b-octa-hidro- -4-fenilmetil-benz Cf1isoauinolina
Uma solução de 1,42 g (4,42 mmol) de 1,3-dioxo-8-hidroxi--1,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-4-fenilmetil-benz[f]isoquinolina, do Passo 1, em 20 ml de DMF seca, foi arrefecida até 0°C em atmosfera de azoto. A esta solução a 0eC juntou-se em pequenas porções, 3 ml de uma suspensão de hidreto de sódio em hexano. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 10 min e, depois, à temperatura ambiente durante 1 h. Arrefeceu-se de novo a mistura reaccional até 0°C e juntaram-se 1,24 ml (15,5 mmol) de iodeto de etilo. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 0,5 h e à temperatura ambiente durante a noite, e depois concentrou-se in vácuo, obtendo-se 0,16 g do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z; 406 (M+H)+. ' '/ -118- 72 367 4798.PG.01
Passo 3: 2.10b-dietil-8-etoxi-1.2.3.4.4.a.5.ó. 10b-octa-hidrc-4-fe-nilmetil-benzff1isoquinolina, sal do ácido metanossulfónico
Seguindo o processo descrito no Passo 3 do Exemplo 50, substituindo o 1,3-dioxo-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-4-fenilmetil--benzCf]isoquinolina por 0,93 g (2,77 mmol) de l,3-dioxo-8-meto-xi-2-etil-1,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-4-fenilmeti1-benz[f]isoquinolina, do Passo 2, preparou-se o produto pretendido como mistura de dois diastereómeros que se converteram em sais do ácido metanossulfónico, p.f. 172,5-173,5°C; MS DC1-NH3 M/Z378(M+H)+1H RMN da base livre (CDCI3) δ 0,47 (3H, t), 1,01 (3H, t), 1,39 (3H, t), 1,66-1,96 (4H, m), 2,11-2,77 (9H, m), 3,98 (2H, m), 6,54 (1H, d), 6,69 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 7,16-7,32 (5H, m).
Exemplos 58-70
Seguindo o processo descrito nos exemplos 45-49, começando com l-ciano-5,6-metilenodioxi-3,4-di-hidronaftaleno (Exemplos 58--63) ou com l-ciano-8-fluoro-5,6-metilenodioxi-3,4-di-hidronaf-ta-leno (Exemplos 64-70) que se prepararam como foi descrito por F,Z. Basha, et al. em J. Organic Chemistry, 1985, 50:4160-2, e do derivado de nitrometano apropriado como se indica no esquema de reacção II, prepararam-se os produtos dos Exemplos 58-70 indicados na Tabela 1. (Segue Tabela)
J 72 367 4798.PG.01
-119-Tabela 1
Exemplo N2.
Estrutura_Exemplo NQ,__Estrutura
.; :,.sr 72 367 4798.PG.01 -120-
Exemplo 71 cis-2-metil-l .2,,3.4..4a.5.6.10b-octa-hidro-3-fenilmetil-benz ff 1-isoauinolina
Passo 1: (1-ciano-1.2,3.4-tetra-hidronaftil-2-ilfacetato de etilo Juntou-se n-butil-lítio (14,2 ml de uma solução 2,5 M em he-xano; 35,4 mmol) a uma solução de diísopropilamina (6,77 ml, 48 mmol) em 100 ml de THF seco a -78°C sob atmosfera de azoto. Agitou-se a solução a -73°C durante 15 min e depois juntou-se acetato de etilo (3,3 ml; 33,8 mmol), gota a gota, ao longo de um período de 10 min. Agitou-se a solução a -78*0 durante 30 min. Juntou-se depois, ao longo de um período de 10 min, uma solução de l-ciano-3,4-di-hidronaftaleno (5 g; 32,2 mmol), o produto do Passo 1 do Exemplo 9, em 10 ml de THF. Agitou-se a mistura reac-cional a -78°C, deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e parou-se a reacçao à temperatura ambiente pela adição de cloreto de amónio concentrado. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de sílica-gel, eluída com hexano/acetato de etilo (10:1) obtendo-se 5 g (90% de rendimento) do composto do título como uma mistura de diastereó-meros.
Passo 2: cis-1.2.3,4.4a.5,6.10b-octa-hidro-3-oxo-benzCf1isoquino-lina
Dissolveu-se (1-ciano-l,2,3,4-tetra-hidronaftil-2-il)acetato de etilo (5 g; 20,5 mmol), do Passo 1, em 300 ml de álccol etílico. Juntou-se níquel Raney (16,6 g), aqueceu-se a mistura reaccional até 60°C e agitou-se sob 4,G4xi05 Pa (4 atmosferas) de hidrogénio durante 24 h. Concentrou-se o filtrado in vacuo. 0 resíduo foi adsorvido em sílica-gel e cromatografado em sílica--gel eluída com acetato de etilo/água/ácido fórmico (200:1:1) seguido de acetato de etilo/água/ácido fórmico (100:1:1), obtendo--se 3,2 mg (78% de rendimento) do composto do título como mistura 1:1 de isómeros cis e trans. 72 367 4798.PG.01
-121-
Passo 3: cis-2-metil-l.2.3.4,4a,5.6.IQb-octa-hidro-3-oxo-benzffΊ — isoquinolina
Dissolveu-se cis-1.2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-3-oxo-benz-[f]isoquinolina (3,12 g; 15,5 mrnol), do Passo 2, em 100 ml de THF seco e juntou-se t-butóxido de potássio (2,1 g; 18,6 mrnol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 h e depois arrefeceu-se até -78*0. Juntou-se iodeto de metilo (5 ml; 80,3 mrnol). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 15 min e depois concentrou-se in vacuo. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluíndo com cloreto de metileno saturado com amoníaco, obtendo-se 3,27 g (98% de rendimento) do composto do título.
Passo 4: cis-2-metil-l.2.3.4,4a.5,6.10b-octa-hidro-3-fenilmetíl--benz ílf ]isoquinolina
Dissolveu-se cis-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octa-hidro-3--oxo-benz[f]isoquino-lina [3,27 g (15,2 mrnol)] em 60 ml de THF e arrefeceu-se a solução resultante até 0°C. Juntou-se cloreto de benzil-magnésio (11,4 ml de uma solução 2,0 M em THF; 22,8 mrnol), comercializada por Aldrich Chemical Company, e agitou-se a mistura a 0°C durante 1 h. Juntou-se ácido trifluoroacético (0,5 ml) e depois concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Juntou-se metanol (50 ml), seguido de ácido clorídrico metanólico até o pH da solução ficar entre 1 e 3. Juntou-se depois, lentamente, uma solução de cianoboro-hidreto de sódio (2,86 g; 45,6 mrnol) em 25 ml de metanol. Manteve-se o pH da mistura reaccional entre 1 e 3 pela adição de ácido clorídrico metanólico. Removeu-se o solvente in vacuo e o resíduo sofreu partição entre solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e cloreto de metileno (1:4). Extractou-se a carnada aquosa com 2x200 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre sílica-gel eluíndo com hexano/acetato de eti-lo (2:1) saturado com amónia, obtendo-se o composto do título como dois produtos isoméricos: ο (71-4A) foi o primeiro composto a sluir da coluna; MS DCI-NH3 M/Z: 292 (M+l)+; 1H RMN (CDC1S) δ 1,01-1,98 (5H, m), 2,24-2,72 (óH, m), 2,78-3,44 (5H, m), 6,80-
rl
72 367 479S.P6.01
-122- -7,35 (9Η, m). Análise calculada para C21H25^: 76,92? H, 7,99? N, 4,27. Determinado: C, 77,07? H, 8,04? N, 4,29. (71-4B) foi o segundo composto a eluir da coluna? MS DCI-NH3 M/Z: 292 (M+l)+? *H RHN (CDCI3) <5 1,05-1,76 (5H, m), 2,08-2,29 (2H, m), 2,36-2,70 (2H, m), 2,56 (3H, m), 2,77-2,89 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J=4, 13
Hz), 3,61 (1H, dd, J=4, 13 Hz), 7,03-7,40 (9H, m).Análise calculada para C21H25N: C, 76,92? H, 7,99? N, 4,27. Determinado: C, 77,04? H, 8,12? N, 4,29.
Exemplo 72
Hidrocloreto de cis-8-metoxi-2-metil-1.2.3.4.4a,5,6,10b-octa--h idrο-3-fenilme ti1-benz Γ f1isoqui nolina
Passo 1: cis—8—metoxi—1,5-dioxo—2—metil-1.2.3.4.4a.5,6,10b-octa--hidro-benzrtllsoquinolina
Juntou-se n-butil-lítio (8,1 ml? 20,196 mrnol) a uma solução de 3,9 ml (27,54 mrnol) de diisopropilamina em 25 ml de THF a -78°C. Juntou-se depois, gota a gota, uma solução de acetonitrilo (1,01 ml? 18,54 mrnol) em 10 ml de THF seco. Agitou-se a solução resultante a -73eC durante 1 h. Juntou-se gota a gota ao anião de acetonitrilo, uma solução de l-ciano-6-metoxi-3,4-di-hidronafta-leno (3,4 g? 18,36 mrnol), o produto do Passo 2 do Exemplo 1, em 7 ml de THF, e agitou-se a mistura reaccional a -78°C durante 1 h. Deixou-se a mistura reaccional aquecer até ã temperatura ambiente e parou-se a reacção com cloreto de amónio aquoso. Extractou-se a camada aquosa com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vácuo. Redissolveu-se o resíduo em cloreto de me-tileno, adsorveu-se sobre sílica-gel e cromatografou-se sobre sílica-gel, eluíndo com hexano/acetato de etilo (7:1) para obter o aduto acetonitrilo intermédio. 0 produto intermédio foi dissolvido em 100 ml de cloreto de metileno e fez-se borbulhar brometo de hidrogénio gasoso, na solução, a 0°C, durante 1 h. Evaporou-se o cloreto de metileno à temperatura ambiente com uma corrente de azoto gasoso. Juntou-se o resíduo a 50 ml de uma mistura 1:1 de DMF e água. Aqueceu-se, depois, a mistura reaccional ao refluxo, durante a noite, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Juntou-se água ao resíduo e
72 367 4798.PG.01 recolheu-se o sólido por filtração. 0 sólido foi lavado com água e dissolvido em cloreto de metileno. A solução de cloreto de me-tileno foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada in vácuo. Dissolveu-se o resíduo (3,67 g) em 20 ml de THF seco e arrefeceu-se a solução até 0*C em atmosfera de azoto. Juntou-se t-butóxido de potássio (1,9 g; ló,5 mmol) e agitou-se a rnistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Juntou-se depois iodeto de metilo (1,12 ml; 18 mmol) e agitou-se a mistura reaccional por mais uma hora à temperatura ambiente. Parou-se a reacção pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Diluíu-se a camada aquosa com água e extractou-se com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vácuo, obtendo-se 1,54 g (34% de rendimento global a partir do nítrilo insaturado) do composto do título.
Passo 2: cis-8-metoxi-2-metí1-1.2.3.4.4a.5.6.lQb-octa-hidro-1- -οχο-3-fenilmetil-benzrflisoquinolina
Dissolveu-se cis-8-metoxi-l,3-dioxo-2-metil-l,2,3,4,4a,5,6, lOb-octa-hidro-benz[f]isoquinolina (1,54 g; 5,9 mmol), do Passo 1, em 30 ml de THF/éter dietílico 1-1 e arrefeceu-se a solução resultante até 0°C em atmosfera de azoto. Juntou-se brometo de benzil-magnésio (4,45 g; 8,9 mmol), gota a gota, ao longo de um período de 20 min. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 1 h e depois juntou-se 1 ml de ácido trifluoroacétíco (TFA). Aqueceu-se a mistura reaccional até ^30^0. e evaporou-se o solvente com uma corrente de azoto gasoso. Juntou-se TFA (12 ml) ao resíduo e arrefeceu-se a solução até 0°C. Juntou-se em duas porções cianoboro-hidreto de sódio (1,12 g; 17,8 mmol) e deixou--se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente durante 3 h e evaporou-se o TFA fazendo passar uma corrente de azoto pela mistura reaccional durante a noite. 0 resíduo sofreu partição entre cloreto de metileno e solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (4íl). Extractou-se a camada aquosa com duas porções de cloreto de metileno. As camadas de cloreto de metileno combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e adsorvidas sobre sílica-gel. A cromatografia sequen- ,0 -124- 72 367 4798.PG.01 ciai com hexano/acetato de etilo nas seguintes proporções: 2:1 seguida de 1:1, 1:2, 1:4 e 1:8, originou 1,04 g do composto do título como mistura de dois isómeros.
Passo 3: hidrocloreto de cis-8-metoxi-2-metil-1.2.3.4«4a.5,6.10b--octa-hídro-3-fenílmetil-benz Tf1isoauinolina
Dissolveu-se 8-metoxi-2-metil-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa-hidro--1-oxo-3-fenilmetíl-benz[f]isoquinolina (0,35 g; 2,53 mmol) do Passo 2, em 15 ml de THF seco e juntaram-se 5,07 ml de uma solução 1,0 M de borano em THF (5,07 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 1 h em atmosfera de azoto. Evaporou-se o THF sob pressão reduzida. Juntou-se metanol (30 ml) e metanol saturado com cloreto de hidrogénio (10 ml) ao resíduo e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1 h. Removeu--se o solvente sob pressão reduzida e o resíduo sofreu partição entre solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e cloreto de meti-leno (1:4). Extractou-se a camada aquosa com duas porções de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e adsorvídas sobre sílica-gel. Por cromatografia em sílica-gel eluída com hexano/éter dietílico saturado com amónia (2:1), obtiveram-se 0,55 g (68% de rendimento) do composto pretendido. 0 sal hidrocloreto foi preparado em éter dietílico saturado com cloreto de hidrogénio. Recolheu-se o sal hidrocloreto por filtração e cristalizou-se em acetona, obtendo-se o composto do título, p.f. 202-203,5°C; MS DCl-isobutano M/Z: 322 (M+H)+, 378 (M+C4H9)+; 1H RMN (CDC13) δ 1,18 -1,37 (2H, m) , 1,61-1,70 (1H, m) , 1,74-1,97 (2H, m), 2,17-2,32 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,47 (1H, dd, J=4, 13 Hz) , 2,56-2,67 (1H, m), 2,74-2,88 (2H, m), 3,16 (1H, d, J=9 Hz), 3,45 (1H, dd, J=4, 13 Hz), 3,78 (3H, s), 6,62 (IH, d, 3=2 Hz), 6,76 (1H, dd, J=2,8 Hz), 7,10-7,30 (6H, m). Análise calculada para C22H28C:^^^: 73,83; H, 7,89; N, 3,91. Determinado: C, 73,76; H, 7,91; N, 3,85. 72 367 4798,PG.01 -125-
Exemplo 73
Hidrocloreto de cis-8-metoxi-2-metil-1.2.3.4.4a.5.6.lOb-octa- -hidro-3-fenilmetil-benz Tf1isoquinolina
Passo 1: 3-oxo-4-fenil-2-fl-ciano-6-metoxi-l.2.3,4-tatra-hidro- naft-2-il)-butirato de metilo
Dissolveu-se 3-oxo-4-fenilbutirato de metilo (29,33 g; 153 mmol) e l-ciano-6-metoxi,3,4-di-hidronaftaleno (25,7 g, 139 mmol), o produto do Passo 2 do Exemplo 1, em 25 ml de acetonitri-lo, Juntou-se DBU (1,5 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 h à temperatura ambiente, Juntou-se depois uma segunda alíquota de DBU (1,5 ml) e a agitação continuou durante a noite. A mistura reaccional sofreu partição entre éter dietílico e solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (4:1), e extractou-se a camada aquosa com éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso 1 N e com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica--gel eluída com hexano/acetato de etilo (6:1) obtendo-se 33,9 g (65% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH.3 M/Z: 395 (M+NH4)+.
Passo 2: l-ciano-6-metoxi-2-(2-oxo-3-fenilpropil)-l,2,3,4-tetra--hidronaftaleno
Dissolveu-se 3-oxo-4-f enil-2- (l-cíano-6-rnetoxi-1,2,3,4-te tra-hidronaft-2-il )-bu ti rato de metilo (4,63 g, 12 mmol) do Passo 1, em 100 ml de metanol e juntou-se hidróxido de lítio (77 ml de uma solução 1,0 M). Agitou-se a mistura reaccional durante a noite, à temperatura ambiente, e depois acidificou-se com solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e extractou-se com éter dietílico, 0 extracto etéreo foi lavado com salmoura, seco sobre sulfato de magnésio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. 0 extracto etéreo básico produziu 2,76 g (70% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 337 (M+H)+.
Passo 3: l-ciano-2-ri-(l,3-dioxolano)-5-feniletil]-6-metoxi-l.2. 5.4-t.etra-hidronaf taleno
Juntou-se etilenoglicol (7 ml, 3 equivalentes) a uma solução 72 367 4798.PG.01
-126- 41' de l-ciano-6-metoxi-2-(2-oxo-3-fenilpropil)-!,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno (11,8 g; 36,9 mmol) do Passo 2, em 250 ml de tolueno. Juntou-se ácido p-toluenossulfónico (5 g) e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 5 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e depois sofreu partição entre solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e éter dietílico (1:4). Extractou-se a camada aquosa com éter dietílico e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluíndo com hexano/acetato de etilo (6:1) obtendo-se 8,2 g (61% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 364 (M+H)+; MS DCI-NH3 M/Z: 381 (M+NH4)+.
Passo 4: l-aminometil-2-Γl-(1.3-dioxolano)-3-feniletil1-6-metoxi--1.2,3,4-tetra-hidronaftaleno
Hidrogenou-se l-ciano-2-[1-(1,3-dioxolano)-3-feniletil]-6- -metoxí-1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (27,4 g; 75,4 mmol), do Passo 3, sobre 55 g de níquel P.aney em 50 ml de trietilamina e 450 ml de metanol, de acordo com o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 1. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se o filtrado in vacuo. 0 resíduo sofreu partição entre solução aquosa 1 N de ácido clorídrico e cloreto de metileno (1:4). Separaram-se as camadas e extractou-se a camada aquosa com duas porções de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 24,8 g (90% de rendimento) do composto do título que foi usado no passo seguinte; MS DCI-NH3 M/Z: 368 (M+H)+.
Passo 5: cis e trans-l-(H-t-butiloxicarbonilamino)metil-2-Γΐ-Cl. 3-dioxolano)-3-feniletill-6-metoxi-1.2.3,4-tetra-hidronaftaleno
Dissolveu-se l-aminometil-2-[l-(l,3-dioxolano)-3-feniletil]--6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftaleno (24,8 g; 67,5 mmol) em 100 ml de DMF e arrefeceu-se a solução resultante a Q*C em atmosfera de azoto. Juntou-se lentamente BOC-anidrido (30 g; 135 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional sofreu partição entre éter dietílico e água (5:1) e extractou-se a camada aquosa com duas porções de 72 367 f 4793.PG.01 -127-éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, uma vez com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluíndo com hexano/éter dietílico (4:1 e 2:1), obtendo-se um total de 30,4 g (96¾ de rendimento) dos dois produtos. 0 primeiro composto a eluir da coluna (73-5A) foi o isómero cis: MS DCI-NH3 M/Z: 468 (M+H)+; MS DCI-NH3 M/Z: 485 (M+NH4)+. 0 segundo composto a eluir da coluna (73-5B) foi o isómero trans: MS DCI-NH3 M/Z: 468 (M+H)+; MS DCI-NH3 M/Z: 485 (M+NH4)+.
Passo 6: cis-8-metoxi-l .2,3.4,.4a.5.6. iOb-octa-hidro-3-fenilmetil--benzrflisoauinolina
Dissolveu-se çis-i-(N-t-butiloxicarbonilamino)metil-2-[l-(l,3-dioxolano)-3-feniletil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaftale-no (73-5A; 8,6 g; 18,4 mmol) em 50 ml de cloreto de metileno e juntou-se ácido trifluoroacético (50 ml). Agitou-se a mistura re-accional à temperatura ambiente durante 0,5 h e depois concentrou-se in vacuo. 0 resíduo sofreu partição entre solução aquosa IN de hidróxido de sódio, fria, e éter dietílico (1:5) e extrac-tou-se a camada aquosa com duas porções de éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 5,5 g (98% de rendimento) da imina intermédia. Dissolveu-se a imina em 100 ml de metanol e juntou-se, em pequenas porções, cia-noboro-hidreto de sódio (3,5 g; 55 mmol). Juntou-se cloreto de hidrogénio metanólico para manter o pH da mistura reaccional a cerca de 3. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante lhe, depois, acidificou-se com cloreto de hidrogénio metanólico para neutralisar o excesso de cianoboro-hidreto de sódio. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e o resíduo sofreu partição entre hidróxido de sódio aquoso 1 N e cloreto de metileno (1:4). Ex-tractou-se a camada aquosa com duas porções de cloreto de metileno e secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e suspenderam-se em sílica-gel. 0 produto que revestiu a sílica-gel foi cromatografado sobre sílica-gel, eluíndo com acetato de etilo/água/ácido fórmico ✓ 72 367 4798.PG.01 -128- . ·&’ , (19:0,5:0,5 seguido de 18:1:1) obtendo-se os dois diastereómeros do título, com 90% de rendimento total (5 g), 0 primeiro composto a eluir da coluna (73-6A) foi o isómero cis-anti: MS DCI-NH3 M/Z: 308 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1,49-1,59 (m, 1H), 1,68-1,75 (m, 2H), 1,77 (bs, 1H), 2,01-2,21 (m, 2H), 2,55 (dd, 1H, J=8, 14 Hz), 2,63-3,00 (m, 7H, 3,75 (s, 3H), 6,59 (d, 1H, J=2 Hz), 6,67 (dd, 1H,. J=2,8 Hz), 7,00 (d, 1H, J=8 Hz), 7,19-7,35 (m, 5H). 0 segundo composto a eluir da coluna (73-6B) foi o isómero cis-sin:MS DCI-NH3 M/Z: 308 (M+H) + ; ΧΗ RMN (CDCI3) δ 1,06-1,20 (m, 1H), 1,38-1,47 (m, 1H), 1,64-1,74 (m, 1H), 1,81-1,95 (m, 1H), 2,02-2,13 (m, 1H), 2,45 (dd, 1H, J=8, 14 Hz), 2,61-2,93 (m, 6H), 2,96 (dd, 1H, J=4, 13 Hz), 3,74-3,82 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 6,65 (d, 1H, J=2 Hz), 6,77 (dd, 1H, J=2, 8 Hz), 7,11-7,31 (m, 6H).
Passo 7: l-(N-(+)-mentilcarbonilamino)metil-2-ri-(1.3-dioxolano)--5-feniletil1-6-metoxi-1.2.3,4-tetra-hidronaftaleno
Dissolveu-se cís/anti-8-metoxi-2-metil~l,2,3,4,4a,5,6,10b--octa-hidro-3-fenilmetil-benz[f]isoquinolina (73-6A); 1,0 g; 3,3 mmol) em 25 ml de cloreto de metileno e a solução resultante foi arrefecida a 0°C sob azoto. Juntou-se trietilamina (0,91 ml, 6,5 mmol), seguida de cloroformato de (+) mentilo (1,05 ml; 4,9 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente em atmosfera de azoto. A mistura reaccional sofreu partição entre solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e éter dietílico (1:5). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre sílica-gel, eluindo com hexano/éter dietílico (5:1). 0 primeiro composto a eluir da coluna (73-7A) foi recristalizado em cloreto de metileno/hexano, obtendo-se o isómero (3S, 4aR, lOaS) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 490 (M+H)+; MS DCI-NH3 M/Z: 507 (M+NH4)+. 0 segundo composto a eluir da coluna foi uma mistura do isómero (3S, 4aR, lOaS) e do isómero (3R, 4aS, lOaR) do composto do título. Para obter o isómero (3S, 4aR, lOaS) a reacção acima foi repetida usando o cloroformato de (-) mentilo, obtendo-se o isómero pretendido como o primeiro composto a eluir da coluna (73-7B) com 38% de rendimento (0,62 g). -129- -129- Sc 72 367 4798.PG,01
Passo 8- hidrocloreto de ( +) e C-j cis-8-metoxi-2-metil-l .2,3,4, 4a,5,6«lOb-Qcta-hidro-3-fenilmetil-benz Γ f1isoquinoli na fi uma solução de l-(N-( + )mentilcarbonilafnino)metil-2-[l--(1,3-dioxolano)-3-feniletil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-hidronaf ta-leno (73-7A: 570 mg; 1,2 mmol) em 50 ml de THF, juntou-se hldreto de alumínio e lítio (220 mg; 5,8 mmol) e aqueceu-se a mistura re-accional ao refluxo, sob azoto, ftqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 h e depois arrefeceu-se até 0°C. Parou-se a reacção pela adição cuidadosa e sequencial de 250 μ.1 de água, 250 14.1 de solução aquosa 4 N de hidróxido de sódio e de 750 ul de água, ε agitou-se durante 1 h à temperatura ambiente. Filtrou-se a suspensão, lavou-se o sólido com THF e concentrou-se o filtrado in vacuo. Suspendeu-se o resíduo em sílica-gel e cromatografou-se em silica-gel, eluíndo com acetato de etilo/água/áeido fórmico (1 8:1:1). 0 produto sofreu partição entre hidróxido de sódio aquoso 1 N e acetato de etilo (1:4), secou-se a solução de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se obtendo-se a amina livre do composto do título. 0 produto amina livre foi convertido no seu sal hidrocloreto que foi cristalizado em acetona/éter dietilico, obter.do-se o composto do titulo (73-8A), p.f. 198~199eC ; [a]^3 -22,4° (c 1,16; CH30H); MS DCI-NH3 M/Z: 322 (M+H)+. Análise calculada para C22H28C1N0: c> 73,83; H, 7,89; N, 3,91, Determinado: C, 73,62; H, 7,85; N, 3,86, 0 processo acima foi repetido para ο 73-7B obtendo-se o isómero (+) do composto do título: [a]^;J +22,4° (c 1,16; CH-^OH); MS DCI-NH3 M/Z: 322 (M+H)+. Análise calculada para 022^28^^0^ C, 73,83; H, 7,89; N, 3,91, Determinado: C, 72,96; H, 7,76; N, 3,83. ÍS-iSmplo 74
Hidrocloreto de trans-8-metoxi-2-meti1-1,2,3,4,4a,5,6,lOb-octa--hidro-3-fenilmetil-benzrflisoquinolina 1: trans/ Si i ; —metoxi—2—metil—1,2,3,4,4a,5,6,lQb—octa—hi— dro-3-fenilmetil-benz m isoquinolina
Uma solução de l-(N-t-butiloxicarbonilamino)metil~2-[l~(l,3--dioxolano)-3-feniletil]-6-metoxi-l,2,3,4-tetra-h idronaftaleno (73-5B; 19,1 g; 40,9 mmol) em 100 ml de cloreto de metileno, foi 72 367 4793.PG.01
/ c
-130- arrefecida a 0°C e juntou-se-lhe ácido trifluoroacético (50 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h e depois concentrou-se sob pressão reduzida. 0 resíduo sofreu partição entre solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e éter dietílico (1:5) e extractou-se a camada aquosa com três porções de éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e suspensas em sílica-gel. 0 produto adsorvido em sílica-gel foi cromatografado sobre sílica-gel, eluíndo com acetato de etilo/água/ácido fórmico (28:1:1) obtendo-se 7,1 g da imina trans intermédia, como primeiro composto a ser eluído da coluna. Dissolveu-se a imina em 200 ml de metanol e juntou-se, em pequenas porções, cianoboro-hidreto de sódio (4,4 g; 70 mmol), mantendo o pH da mistura reaccional a cerca de 3 usando cloreto de hidrogénio metanólico. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura reaccional durante 0,5 h e concentrou-se in vacuo. 0 resíduo sofreu partição entre cloreto de metileno e solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (4:1) e extractou-se a camada aquosa com duas porções de cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas por filtro de Celite ® e concentradas sob pressão reduzida, obtendo-se 6,9 g (97% de rendimento) do produto trans-sin: MS DC1-NHS M/Z: 308; 1H RMN (CDCI3) δ 1,12--1,29 (m, 1H), 1,32-1,47 (m, 1H), 1,47-1,63 (m, 1H), 1,70-1,85 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,62-3,01 (m, 8H), 3,67-3,74 <m, 1H), 3,76 (s, 3H), 6,73 (d, 1H, J=2 Hz), 6,78 (dd, 1H, J=2,8 Hz), 7,06 (d, 1H, J=8 Hz), 7,19-7,36 (m, 5H).
Passo 2: hidrocloreto de (-) trans-8-metoxi-2~metil-l.2.3.4.4a.5. 6.10b-octa-hidro-3-fenilmetil-benzrflisoauinolina
Seguindo o processo descrito acima no Passo 7 do Exemplo 73, tratou-se o produto do Passo 1 deste Exemplo com (+) cloroformato de mentilo obtendo-se os carbamatos diastereoméricos pretendidos. 0 carbamato foi reduzido pelo processo descrito no Passo 8 do Exemplo 73, obtendo-se o isómero (-) do composto do título, como primeiro composto eluído da coluna, p.f. 218,5-221°C; [a]'1-0 -47,3® (c 0,965, CH3OH). Análise calculada para ^2^28^-^0: 73,33; H, 7,89; N, 3,91. Determinado: C, 73,62; H, 7,78; N, 4,01. 72 367 4798,PG.01 -131-
Exemplo 75
Hidrocloreto de 2-metil-l.3.4.5.5a,6,7,llb-octa-hidro-5-fenilme-til-2H-naftΓ1,2-clazepina
Passo 1: 2-(2-etoxicarboniletil)-3,4-dí-hídro-l(2H)-nafbalenona
Combinou-se a-tetralona (20 g; 137 mmol), comercializada por Aldrích Chemical Company, com 200 ml de tolueno, 30 ml de pirro-lidina e uma quantidade catalítica de ácido ρ-toluenossulfónico e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 dias. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e juntaram~se ao resíduo 300 ml de álcool etílico absoluto e 25 ml de acrilato de etilo. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 3 h e, depois, juntaram-se 100 ml de água e o refluxo continuou por ma is 1 h. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e o resíduo sofreu partição entre ácido clorídrico aquoso diluído e acetato de etilo (1:5), Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica-gel eluíndo com acetato de etilo a 10% em hexano, obtendo-se 19,7 g (59% de rendimento) do composto do título; MS DC1-NH3 M/Z: 247 (M+H)+, 264 (M+NH4)+.
Passo 2: l-ciano-2-(2-etoxicarboniletil)-3.4-di-hidronaftaleno
Dissolveu-se 2-(2-etoxicarboniletil)-3,4-di-hidro-1(2H)- -naftalenona (19,7 g; 80 mmol), do Passo 1, em 200 ml de THF seco e juntou-se cianofosfonato de dietilo (23,6 ml; 160 mmol), comercializado por Aldrich Chemical Company, seguido de 160 ml de uma solução 0,5 M de cianeto de lítio em DMF. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante a noite e depois verteu-se sobre água. Extractou-se a mistura aquosa com três porções de éter dietílico. Secaram-se os extractos etéreos sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 400 ml de tolueno e juntaram--se 20 g de ácido p-toluenossulfónico, Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 3 h e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Lavou-se a solução de tolueno com bicarbonato de sódio 5% aquoso, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, fil-trou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatograf ia sobre sílica-gel, eluíndo com acetato de etilo a 10% 72 367 4798,PG.01 -132-
em hexano, obtendo-se 13,1 g (64,2% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 273 (M+NH4)+.
Passo 3: 1.3.4.5.5a.6,7.llb-octa-hidro-3-oxo-2H-naftΓ1.2~c]-aze- pina
Dissolveu-se l-ciano-2-(2-etoxicarboniletil)-3,4-di-hidro-naftaleno (13 g; 51 mmol) em 300 ml de álcool etílico. Juntou-se níquel Raney #28 (26 g) e aqueceu-se a mistura reaccional até 50*0 e agitou-se sobre 4,04x10^ Pa (4 atmosferas) de hidrogénio, durante 18 h. Removeu-se por filtração o catalisador e concen-trou-se in vacuo o filtrado. Juntou-se ao resíduo acetato de eti-lo/hexano (1:1) e precipitou uma substância sólida. Recolheu-se por filtração o sólido, obtendo-se 2,53 g do isómero cis do produto, em cristais brancos, p.f. 210*0; MS DCI-NH3 M/Z: 216
(1H, m), 5,9 (1H, bs), 7,03-7,33 (4H, m).
Concentrou-se o filtrado in vacuo e juntaram-se ao resíduo 150 ml de xileno e uma quantidade catalítica de ácido p-to-luenossulfónico. Aqueceu-se a solução resultante, ao refluxo, durante a noite. Evaporou-se o solvente e triturou-se o resíduo em acetato de etilo/hexano (1:1), obtendo-se 6 g (55% de rendimento) do isómero trans do produto, em cristais brancos, p.f. 154-156*0; MS DC1-NH3 M/Z: 216 (M+H) + , 233 (M+NH4)+ 1H RMN (CDCI3) δ 1,46-1,76 (4H, m), 1,78-2,02 (2H, m), 2,52-3,02 (4H, m), 3,33-3,44 (1H, m), 3,73-3,84 (1H, m), 6,08 (1H, bs), 7,07--7,35 (4H, m).
Passo 4: cis-2-matil-l,3.4.5.5a.6.7.1Ib-octa-hidro-3-oxo-2H-naft-Γ1.2-clazepina
Em 50 ml de THF seco suspendeu-se cis-2-metíl-l.3.4.5,5a.6. 7,llb-octa-hidro-3-oxo-2H-naft[l,2-c]azepina (2,53 g; 11,76 mmol), do Passo 3, e juntaram-se 1,98 g de t~butóxido de potássio. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 0,5 h e, depois, juntaram-se 2,5 ml de iodeto de metilo. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 1 h e depois verteu-se a mistura sobre água. Extractou-se a mistura
aquosa com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vácuo. obtendo-se 2,35 g (87% de rendimento) do composto do título, p.f. 130-131°C; MS DCI-NH3 M/Z: 230 (M+H)+, 247 (M+NH4)+.
Passo 5: hidrocloreto de eis-2-metil-1,3,4,5,5a,6,7,llb-octa--hidro-3-fenilmetil-2H-naftÇl,2-clazepina
Dissolveu-se 2-metil-l,3,4,5,5a,6,7,1lb-octa-hidro-3-oxo-2H--naft[l,2-c]azepina (1,37 g; 6 mmol), do Passo 4, em 30 ml de THF/éter dietílico 1:1 e arrefeceu-se a solução resultante, até 0°C. Juntou-se brometo de benzi1-magnésio (4,55 ml de uma solução 2,0 M em THF; 1,5 equivalentes), comercializado por Aldrich Chemical Company e agitou-se a mistura reaccional a QeC durante 45 min. Parou-se então a reacção pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extractou-se a mistura aquosa com cloreto de metileno, Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em metanol e juntou-se, em pequenas porções, cianoboro-hidreto de sódio (1,5 g). Ajustou-se o pH da mistura reaccional a 5 pela adição de metanol saturado com cloreto de hidrogénio. Após 20 min ajustou-se de novo o pH a 5 pela adição de metanol saturado com cloreto de hidrogénio. Duas horas depois, juntou-se metanol para eliminar o excesso de cianoboro--hidreto de sódio. Evaporou-se o solvente in vacuo e o resíduo sofreu partição entre hidróxido de sódio 2 N e cloreto de metileno. Secou-se a solução de cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica-gel, eluíndo corn acetato de etilo a 10% em hexano saturado com hidróxido de amónio, obtendo-se um total de 1,13 g (62% de rendimento) dos dois produtos isoméricos que foram convertidos nos seus sais hidrocloreto, em éter dietílico saturado com cloreto de hidrogénio. 0 primeiro composto a eluir da coluna (75A) (0,28 g) foi o isómero cis/sin. p.f. 125-128^0^ MS DCI-NH3 M/Z: 306 (M+H)+; *H RMN (CDCI3) δ 1,42-1,93 (6H, m), 2,0-2,12 (1H, m), 2,37-2,52 (1H, m), 2,58 (1H, d, J=18,0 Hz), 2,7 (3H, s), 2,75-2,93 (4H, m), 134- /- Φ:: 72 367 4798.PG.01 N, 4,07. 3,12-3,22 (1Η, m), 3,25-3,37 (1H, m), 7,02-7,32 (9H, m). Análise calculada para ^22^28^1^0,25¾^ 76,30? Η, 8,09? N, 4,04. Deter minado- C, 76,27? H, 7,66? 0 segundo composto a eluir da coluna (75B) foi o isómero cis/anti (0,85 g), p.f. 228-230°C? MS DCI-NH3 M/Z: 306 (M+H)+? ·*Η RMN (CBCI3) <5 1,3-1,74 (5H, m), 1,92-2,04 (2H, m), 2,35-2,6 (3H, m), *> * y O (3H, s), 2,76-2,89 (2H, m), (1H, m ), 3,81 (3H , s), 6,65 (1H, d, 7,1- T "T"? t J (9H, m ). Análise calculada j 8,09 ? N, 4,10. Determinado: C, 77,22 C, 77,31? H,
Exemplo 76
Hidrocloreto de 8-metoxi-2-metil-l.5.4,5.5a,6.7.1Ib-octa-hidro-5--fenilmetil-2H-naftf1.2-clazepina
Passo 1 - 2-f2-etoxicarboniletil)-3,4-di-hidro-5~metoxi-l(2H)- -naftalenona
Juntou-se 5-metoxi-a-tetralona (20 g? 113 mmol), comercializada por ftldrich Chemical Company, com 400 ml de tolueno, 30 ml de pirrolidina e uma quantidade catalítica de ácido p-tolue-nossulfónico, e aqueceu-se a mistura ao refluxo sobre peneiros moleculares, durante 72 h. Concentrou-se a mistura reaceional in vacuo e juntaram-se ao resíduo 300 ml de álcool etílico absoluto e 20 ml de acrilato de etilo. Aqueceu-se a mistura reaceional ao refluxo durante 4 h, juntaram-se depois 100 ml de água e o refluxo continuou por mais 1 h. Concentrou-se a mistura reaceional in vacuo e o resíduo sofreu partição entre ácido clorídrico aquoso diluído e acetato de etilo (1:5). Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo . Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica-gel, eluíndo com acetato de etilo a 10¾ em hexano, obtendo-se 14,37 g (46¾ de rendiii.s..!;o) do composto do título? MS DCI-NH3 M/Z: 277 294 (Μ+ΝΗ4)^.
Passo 2: l-ciano-2-(2-etoxicarboniletil )-5~rnetoxi-3,4-di-hidro-naftaleno
Dissolveu-se 2-(2-etoxicarboniletil)-3,4~di-hidro-5-metoxi- 72 367 4798.PG,01 -135-
-i(2H)-naftalenona (1,1 g; 4 mmol) do Passo 1, em 15 ml de THF seco e arrefeceu-se a 0°C. Juntou-se cianofosfonato de dietilo (1,18 ml; 8 mmol), comercializado por Aldrich Chemical Company, seguido de 8 ml de uma solução 0,5 M de cianeto de lítio (4 mmol) em DMF. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite e, depois, verteu-se sobre água. Extractou-se a mistura aquosa com três porções de éter dietílico/acetato de eti-lo. Lavaram-se os extractos orgânicos com salmoura, secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtraram-se e concentraram-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de tolueno e juntou-se 1,1 g de ácido p-toluenossulfónico. Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 2 h e deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente. Verteu-se a solução de tolueno sobre bicarbonato de sódio aquoso a 5¾ e extractou-se a mistura aquosa com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica-gel, eluíndo com acetato de etilo a 10% em hexano, obtendo-se 0,8 g (70% de rendimento) do composto do título; MS DCI-NH3 M/Z: 286 (M+H)+, 303 (M+NH4)+.
Passo 3: 8-metoxi-2-metil-l.3.4.5.5a,6.7.llb-octa-hidro-5-oxo~2H--naftfl,2-clazepina
Dissolveu-se l-ciano-2-(2-etoxicarboniletil)-5-metoxi-3,4--di-hidronaftaleno (9,8 g; 34,39 mmol) em 250 ml de álcool etílico. Juntou-se níquel Raney (19,6 g) e aqueceu-se a mistura reaccional a 50°C e agitou-se, sob 4,04xl05 Pa (4 atmosferas) de hidrogénio, durante 18 h. Removeu-se por filtração o catalisador e concentrou-se o filtrado in vácuo. Juntou-se acetato de etilo a 20% em hexano, ao resíduo e precipitou um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração, obtendo-se 2,6 g de cristais brancos. Concentrou-se o filtrado in vacuo e juntaram-se ao resíduo xileno e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico. Aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 16 h. Evaporou-se o solvente in vacuo e cristalizou-se o resíduo em acetato de eti-lo/hexano (1:1) obtendo-se 2,72 g de cristais brancos, p.f. 182--134eC; MS DC1-NH3 M/Z: 246 (M+H)+, 263 (M+NH4)+. Juntaram-se os cristais (62% de rendimento total) e usaram-se no passo seguinte. 72 367 4798.PG.01 -136-
Passo 4: 8-metoxi-2-meti1-1,3.4,5.5a.6.7.llb-octa-hidro-3-oxo-2H--naf tQ .2-clazepina
Em 100 ml de THF suspendeu-se 3-metoxi-2-metil-l,3,4,5,5a,6, 7,llb-octa-hidro-3-oxo-2H-naft[l,2-c]azepina (5,31 g; 21,67 mmol) do Passo 3 e juntaram-se 3,64 g (1,5 equivalentes) de t-butóxido de potássio. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 0,5 h e depois juntaram-se 5 ml de iodeto de metilo. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h e depois verteu-se sobre água. Extractou-se a mistura aquosa com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. obtendo-se 5,25 g (94% de rendimento) do composto do título, p.f. 123-124°C; MS DCI-NH3 M/Z; 260 (M+H)+, 277 (M+NH4)+.
Passo 5: hidrocloreto de 8-metoxi-2-metil-1,3.4.5.5a.6.7.11b--octa-hídro-3-fenílmetíl-2H-naftfl,2~azepina1
Dissolveu-se 8-metoxi-2-metil-l,3,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro--3-oxo-2H-naft[l,2-c]azepina (0,51 g; 2 mmol) do Passo 4, em 50 ml de THF/éter dietílico 1:1 e arrefeceu-se a solução resultante até 0°C. Juntou-se brometo de benzil-magnésio (1,5 ml de uma solução 2,0 M em THF; 1,5 equivalentes), comercializado por Aldrich Chemical Company, e agitou-se a mistura reaccional a 0eC durante 1,5 h. Parou-se então a reacção pela adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extractou-se a mistura aquosa com cloreto de metileno. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em metanol e juntou-se, em pequenas porções, 0,9 g de cianoboro-hidreto de sódio. Ajustou-se a 5 o pH da mistura reaccional pela adição de metanol saturado com cloreto de hidrogénio. Dez minutos depois ajustou-se de novo a 5 o pH pela adição de metanol saturado com cloreto de hidrogénio. Após 2 h a G°C, juntou-se metanol para neutralizar o excesso de cianoboro-hidreto de sódio. Evaporou-se o solvente in vacuo e o resíduo sofreu partição entre hidróxido de sódio aquoso 1 N e cloreto de metileno (1:5). Secou-se a solução de cloreto de metileno sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo (0,82 g) por cro-
72 367 4798.PG.01 -137- matografia em sílica-gel, eluíndo com acetato de etilo a 10% em hexano saturado com hidróxido de amónio obtendo-se um total de 0,82 g (62% de rendimento) dos dois produtos isoméricos que foram convertidos nos seus sais hidrocloreto em éter dietílico saturado com cloreto de hidrogénio. 0 primeiro composto a eluir da coluna (76A) foi o isómero cis/sín (0,08 g); MS DCI-NH3 M/Z: 336 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) δ 1.42-1,87 (6H, m), 1,95-2,07 (1H, m), 2,37-2,52 (2H, m), 2,61 (1H, d, J=18,0 Hz), 2,7 (3H, s), 2,75-2,93 (3H, m), 3,11-3,18 (1H, m), 3,27-3,37 (1H, m), 3,81 (3H, s), 6,64 (1H, d, J=9 Hz), 6,75 (1H, d, J=9 Hz), 7,09-7,2 (6H, m). Análise calculada para C23H29C*N0: C, 74,29; H, 8,07; N, 3,774. Determinado: C, 74,13; H, 8,21; N, 3,67. 0 composto final a eluir da coluna foi o isómero cis/anti (76B); MS DC1-NH3 M/Z: 336 (M+H)+; *H RMN (CDCI3) δ 1,34-1,74 (5H, m), 1,92-2,12 (2H, m), 2,49-2,63 (4H, m), 2,6 (3H, s), 2,69-2,84 (3H, m), 2,96-3,12 (2H, m), 3,24-3,33 (1H, m), 7,03-7,34 (9H, m). Análise calculada para C23H29CINQ+ +0,25H20: C, 73,40; H, 7,98; N, 372. Determinado: C, 73,45; H, 8,15; N, 3,65.
Exemplo 77
Hidrocloreto de (+l-cis-2-metil-l.3.4„5.5a.6.7.llb-octa-hidro-3--fenilmetil-2H-naftil.2-clazepina
Passo 1: cis-2-benzil-l.5,4,5.5a.6.7.llb-octa-hídro-5-oxo-2H- -naf tn .2-clazepina A uma suspensão de cis-1.3,4.5.5a.6.7.1lb-octa-hidro-3-oxo--2H-naft[l,2-c]azepina (1,0 g; 4,65 mmol) do Passo 3 do Exemplo 75, em 20 ml de THF seco, juntou-se t-butóxido de potássio (0,78 g; 6,9 mmol). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 0,5 h e depois arrefeceu-se até 0*C e juntou-se brometo de benzilo (0,8 ml; 6,7 mmol). Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente, agitou-se durante 3 h e depois verteu-se sobre água e extractou-se, por três vezes, com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas ijl vácuo. 0 resíduo foi cristalizado em éter/hexano, obtendo-se 1,1 g (79% de rendimento) do composto do título, p.f. 114-115eC; MS DCI-NH3 M/Z: 306 (M+H) + ; 1H RMN (CDCI3) δ 1,5-2,2 (5H, m), 2,42-
J 72 367 4798.PG.01 138-
-2,54 (1H, m), 2,58-3,03 (5H, m), 3,79 (1H, dd, J=9,5, 13,6 Hz), 4,44 (1H, d, J=13,ó Hz), 4,95 (1H, d, J=13,6 Hz), 6,47-6,5 (1H, m), 6,97-7,45 (8H, m).
Passo 2: hidrocloreto de cis-2-benzil-l,3,4,5,5a,6,7,1Ib-octa--hidro-3-fenilmetil~2H-naftfl.2-clazepina
Dissolveu-se cis-2-benzil-l.3.4.5.5a.6,7.ílb-octa-hidro-3-
-oxo-2H-naft[1,2-c]azepina (3,5 g; 11,48 mmol) do Passo 1, em 60 ml de THF e a solução resultante foi arrefecida até 0°C. Juntou--se cloreto de benzil-magnésio (11,4 ml de uma solução 2,0 M em THF; 22,8 mmol), comercializada por Aldrich Chemical Company, e agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 2 h. Parou-se a reacçao pela adição de cloreto de amónio e extractou-se a mistura reaccional com cloreto de metileno. Os extractos combinado de cloreto de metileno foram secos sobre sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados in vácuo. Juntou-se metanol (50 ml) seguido de eianoboro-hidreto de sódio (2,4 g; 39 mmol), em pequenas porções. Manteve-se o pH da mistura reaccional entre 3 e 5 pela adição de ácido clorídrico metanólico. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite. Removeu-se o solvente iji vacuo e o resíduo sofreu partição entre solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio e acetato de etilo (1:4). Extractou-se a camada aquosa com 2x200 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas e concentradas in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica-gel, eluíndo com hexano/acetato de etilo (40:1), obtendo--ss o composto do título. Cristalizou-se o produto em etanol, p.f. 232-233°C; MS DCI-NH3 M/Z: 382 (M+H)+; RMN (CDCI3) δ 1,47-1,86 (5H, m), 1,98-2,1 (2H, m), 2,63-2,93 (6H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,6 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,12 (1H, d, J=13,6 Hz), 6,57-6,63 (1H, d, J=6,8 Hz), 6,89-7,4 (13H, m). Análise calculada para ^20^32^-^: c» 80,48; H, 7,66; N, 3,35. Determinado: C, 80,51; H, 7,95; N, 3,28.
Passo 3: hidrocloreto de cis-1.3.4.5.5a.6.7.11b-octa-hidro-3-fe-nilmetil-2H-naftfl.2-clazepina
Dissolveu-se hidrocloreto de cis-2-benzíl-l.3.4.5.5a.6.7. llb-octa-hidro-3-fenilmetil-2H-naft(1,2-c]azepina (2,75 g; 6,58
J 72 367 4798.PG.01 -139-
mmol) do Passo 2, em 150 ml de metanol e hidrogenou-se (4,04xl05 Pa (4 atmosferas) de H2) sobre paládio a 20% sobre carvão (0,3 g) à temperatura ambiente, durante 34 h. Removeu-se por filtração o catalisador e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida, obtendo-se 1,65 g (77% de rendimento) ao composto do título que foi usado no passo seguinte sem purificação.
Passo 4: cis-2-Γ(-^-mentiloxicarbonill-1.3.4.5.5a.6,7,llb-octa--hidro-3-fenilmetil-2H-naft Γ1.2-clazepina A uma solução de hidrocloreto de cls-1.3.4.5.5a.6.7.11b--octa-hidro-3-fenilmetil-2H-naft[l,2-c]azepina (1,3 g; 4,47 mmol) ^ em 50 ml de cloreto de metileno juntou-se (-)mentilcloroformato (1,47 g; 6,72 mmol) (comercializado por Aldrich Chemical Company) s 1,1 ml de piridina. Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante lhe verteu-se sobre água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e concentrou-se In vacuo. Cromatografou-se o resíduo em sílica-gel, eluíndo com hexano/éter dietílico (20:1) obtendo-se o composto do título em dois diastereómeros. 0 primeiro composto diastereo-mérico (4A) eluído da coluna foi recolhido com 43% de rendimento (0,9 g). 0 segundo composto a eluir da coluna (0,9 g) foi recro-matografado em sílica-gel eluída com hexano/éter dietílico (30:1) obtendo-se 0,68 g (33% de rendimento) do outro diastereómero J (4B).
Passo 5: hidrocloreto de (+)-cis-2-metil-l,3.4.5.5a.6.7.11b-octa--hidro-5-fenilmetil-2H-naftfl.2-clazepina
Dissolveu-se cis-2-[(-)-mentiloxicarbonil]-1,3,4,5,5a,6,7, llb-acta-hidro-3-fenilmetil-2H-naft[l,2-c]azepina (0,7 g; 1,48 mmol) do Passo 4 - Composto 4A) em 70 ml de tolueno. A solução resultante juntou-se 0,58 g (14,8 mmol) de hidreto de alumínio e lítio e aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 1,5 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e parou-se a reacção pela adição sequencial de 0,58 ml de água, 0,58 ml de solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio e 1,74 ml de água. 0 precipitado granular resultante foi agitado à temperatura ambiente durante lhe depois filtrado por uma almofada de filtro de Celi-te ® . Concentrou-se o filtrado e converteu-se em sal hidroclore-
72 367 4798.PG.01 to por tratamento com cloreto de hidrogénio em éter dietilico. 0 sólido foi filtrado e cristaliza oo βη'ϊ etanol/água, obtendo-se o composto do titulo, p.f. 2Q5-2Q7*C; MS DCI-NH3 M/Z: 306 (M+H)+; 1H RMN (CDCI3) <S 1,32-1,76 (6H, 01), 1,92-2,1 (2H, m), 2,47-2,87 (7H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,24-3,35 (1H, m), 7,01-7,37 (9H, m), Análise calculada para ^2^28^^*0,51^0: C, 75,32; H, 8,27; N, 3,99, Determinado: C, 75,78; H, 8,35; N, 4,17,
Exemplo 78
Hidrocloreto de (-)-2~mstil~l,5,4,5x5a,6,7,llb-octa-hidro-3-fe- nilifietil-2H-naftr 1,2-clazepina
Seguindo o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 77, o composto 4B do Passo 4 do Exemplo 77 foi reduzido, obtendo-se o composto do título, 0 composto do título foi reeristalizado em acetona/éter dietilico, obtendo-se 0,2 g do composto do titulo, puro, p.f, 2G6-2G8°C; MS DCI-NH3 M/Z: 306 (M+H)*; 1K RMN (CDCI3) Ô 1,32-1,76 (6H, m), 1,92-2,1 (2H, m), 2,47-2,87 (7H, m), 2,95--3,15 (2H, m), 3,24-3,35 (1H, m), 7,01-7,37 (9H, m), Análise calculada para ¢22^28^^"0,Sh^O: C, 77,30; H, 8,20; N, 4,04, Determinado: C, 77,05; H, 3,27; N, 4,04.
Exemplo 79
Hidrocloreto de trans-2-metil-l,3,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro-3--fenilmetil-2H-naftr1,2-clazepina
Passo 1: trans-2-metil-l,5,4,5,5a,6,7,llb-octa-hidro-3-oxo-2H- -naftr1,2-clazepina
Seguindo o processo descrito no Passo 4 do Exemplo 75, o isómero trans do produto do Passo 3 do Exemplo 75 (2,5 g; 11,5 mmol) foi metilado, obtendo-se 2,47 g (94¾ de rendimento) do composto do titulo, sólido, branco-sujo.
Passo 2j_ hidrocloreto de trans-2-metil-l.5,4.5,5a,6.7.11b-octa--hidro-5-fenilmetil-2H-naftf1,2-clazepina
Seguindo o processo descrito no Passo 5 do Exemplo 75, a trans-2-metil-l,3,4,5,5a,6,7,1lb-octa-hidro“3-oxo-2H-naft[1,2-c]-azepina, do Passo 1 acima, foi convertida num total de 1,82 g (65¾ de rendimen L _·) de dois produtos xsoméricos cjue foram conver- 72 367 479S.PG.01
-141- tidos nos seus sais hidrocloreto, em éter dietilico saturado com cloreto de hidrogénio. 0 primeiro composto a eluir da coluna (78A) foi o isómero trans/sin. (938 mg), p.f. 213-215°C; MS DCI-NH3 M/Z: 306 (M+H)+. Análise calculada para C22H2SC-LN: c» 77,28; H, 8,25; N, 4,10. Determinado: C, 77,25; H, 8,19; N, 4,01. 0 segundo composto a eluir da coluna foi recromatografado em sílica-gel, eluíndo com acetato de etilo a 10% em hexano saturado com hidróxido de amónio e convertido em sal hidrocloreto, em éter dietilico, obtendo-se (78B), o isómero trans/anti. (483 mg), p.f. 186-187eC; MS DCI-NH3 M/Z: 306 (M+H)+. Análise calculada para c22H28c1n- c> 77»28Ϊ h* 8,25; N, 4,10. Determinado: C, 76,90; H, 8,20; N, 4,02.
Exemplos 30-105
Seguindo os processo de síntese indicados no esquema reacci-onal IA e esquema reaccional IB, preparam-se os seguintes compostos (Exemplos 80-105), partindo de 6-trifluorometil-a-tetralona, ou de 7-trifluorometil-a-tetralona (B.R. Vogt, Patente U.S, Número 4 051 248, concedida em 27 de Setembro 1977), utilizando os processos descritos nos exemplos citados.
Os produtos dos Exemplos 80-85, listados abaixo, são preparados de acordo com os processos descritos nos Exemplos 1, 2 e 3. 30) hidrocloreto de cis/trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-feni1-metil-6-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo;
Sl) cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-fenilmetil-ó-trifluo-ro-metil-lH-benz[e]isoindolo, sal do ácido metanossulfónico; 32) çis-2-etil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-fenilmetil-ó-trifluoro-metil-lH-benz[e]isoindolo, sal metanossulfonato; 33) hidrocloreto de cis/trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-feni1-meti1-7-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; 84) cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil“3-fenilmetiI-7-trifluo-rometil-lH-benz[e]isoindolo, sal do ácido metanossulfónico; 72 367 4793» PG.01
(jSr -142- 85) eis-2-eti1-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3~f e ni1met i1-7-1r i f1uoro-melil-lH-benz[e]isoindolo, sal metanossulfonato.
Os produtos dos Exemplos 86-89, listados abaixo, são preparados de acordo com os processos descritos nos Exemplos 6 e T / . 86) trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-fenilmeti1-6-tri fluorometil--IH-benz[e]isoindolo, sal do ácido metanossulfónico; 37) trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa~h idr ο-2-met i l-*3-f eni lmet il-6-tr if 1u-Oí" ometil-IH-bértz isoindolo; 88) trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidrο-3-feni1metii-7-trifluor ornetil--lH-benz[e)isoindolo, sal do ácido metanossulfónico; 89) trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-fenilmetil-7-tri-f1uor orne ti1-1H-benz[e]i soindo1o.
Os produtos dos Exemplos 90-95, listados abaixo, são preparados de acordo com os processos descritos nos Exemples 11, 12 e 13, 90) hidroeloreto de eis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metilfe- nil)metil-6-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; 91) hidroeloreto de cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(5-me~ tilfenil)metil-6-trifluororneti1-lM-benzfe]isoindolo; 92) hidroeloreto de cis-2-etil-2,3,3â,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-me-tilfenil)metil-6-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; 93) hidroeloreto de cis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-3-(3-metilfe-nil)metil-7-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; 94) hidroeloreto de çis-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(3--metilfenil)meti1-7-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; 95) hidroeloreto de eis-2-eti1-2,5,3a,4,5,9b-hexa-hidro-5-f5-me-tilfenil)«satil-7-trifluorometil-lK-benz[e]isoindolo,
Os produtos dos Exemplos 96 s 97, listados abaixo, são preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 14. 96) trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidrο-2-meti1-3-(3-meti1feni1)meti1--6-fcrifluorometil-lH-benz[e]isoindolo, sal do ácido metanos-
J
72 367 4798.PG.01 -143- sulfónico; 97) trans-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil-3-(3-metilfenil)metil--7-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo, sal do ácido metanos-sulfónico.
Os produtos dos Exemplos 98-101, listados abaixo, são preparados de acordo com os processos descritos nos Exemplos 15 e 16. 98) hidrocloreto de cis-3-f3-fluorofenil)meti1-2,3.5a.4.5.9b- -hexa-hidro-6-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; 99) hidrocloreto de cis-3-(3-fluorofenil)metil-2,3.5a.4.5.9b- -hexa-hidro-2-metil-ó-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; 100) hidrocloreto de cis-3-(3-fluorofenil)metil-2.3.3a.4.5.9b- -hexa-hidro-7-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo; 101) hidrocloreto de cis-3-(3-fluorofenil)metil-2.3.3a.4.5.9b- -bexa-hidro-2-meti1-7-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo.
Os produtos dos Exemplos 102-105, listados abaixo, são preparados de acordo com os processos descritos nos Exemplos 17 e 18. 102) 3-(4-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-nexa-hidro-6-trifluoro-metil-lH-benz8e]isoindolo, sal do ácido metanossulfónico; 103) çis-3-(4-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-2-metil--6-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo, sal do ácido metanossulfó-nico; 104) 3-(4-fluorofenil)metil-2,3,3a,4,5,9b-hexa-hidro-7-trifiuoro-mefil~lH-benz[e]isoindolo, sal do ácido metanossulfónico; 105) cis-3-(4-fluorofenil)metil-2.3.3a.4.5.9b-hexa-hidro-2-metil--7-trifluorometil-lH-benz[e]isoindolo, sal do ácido metanossul-fónico. (Segue Tabela 2) 72 367 4798.PG.Ο -144-
Tabela 2: resultados dos estudos de inibição da absorção - ICcjq (nM)
Exemplo NQ_ NE,(1 ^ 5-HTÍ2) DA^3) 1 524 7290 7620 2 58 4162 182 3 18 1396 225 6 543 6508 10100 7 322 12200 13400 8 120 2704 4700 9 48 6600 540 10 454 13500 6720 11 238 327 5143 12 37 1777 571 13 18 507 148 15 347 15000 7700 16 50 5450 441 17 665 11000 9200 18 241 2909 4822 21 758 13100 5490 22 60 3440 368 23 28 1432 141 24 104 2467 170 25 27 1900 197 26 603 2255 9040 27 189 2083 4590 28 78 1870 213 31 592 14000 5419 32 113 12705 169 36 62 964 952 38 261 3566 1331 47 41 1258 225 71A 9,8 2120 450 71B 11,9 2050 633 72 64 5750 1013 75 A 30 227 444 758 513 4130 2810 76A 3,5 386 529 72 367 4798.PG.01
-145- Tabela 2: resultados (nM) (continuação) dos estudos de inibição da absorçã* IC?50 Exemplo NQ. neCí) DA^3) 76B 234 344 2190 77 189,7 4166 5169 78 \0 NJi <1000 139 (1) NE = norepinefrina (2) 5-HT = 5-hidroxitriptamina (3) DA = dopamina 0 texto anterior é meramente ilustrativo do invento e não pretende limitar o âmbito do invento aos compostos apresentados. Ao perito na arte são óbvias variações e alterações que se pretende que estejam no âmbito e natureza do invento, definidos nas reivindicações em anexo.

Claims (5)

146- 4798,PG,01 D IÇ ASÕE S 1 — Processo de preparação de compostos de fórmula:
& ScS. q *< Jt£i i, r.e fiicrogénio ou alquilo Cj-C^; R é alquilo Ci-C^ substituído com um grupo heterocíclico ou arilalquilo onde o grupo arilo é não substituído ou substituído com um a três membros, diferentes de hidrogénio, se-leeeionados, independentemente uns dos outros, do grupo consistindo em halogéneo, alquilo , halo-alquilo C-|-C£, alcoxi C^- ~C^, hidroxi, amino e alquilamino •3’H •. Xij tá! JU X V T yl ^ de Pr, R'% R e R°, tomados em conjunto, formam um grupo metile R'·', R·, e r° são seleccionados, independentemente uns dos outros, de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alcoxi C^-C^, alquilo Cj-C6, halogéneo e halo-alquilo Cj-C^, ou quaisquer dois nodioxií e 7 R' é hidrogénio, metilo ou etiloí caracterizado por compreender os passos de adição de um cianeto a uma tetralona de fórmula 1 R'
e li mi
‘fação, catalisada por ácido, dos elementos de água, da cia-:!rir;a resultante, adição conjugada de um 2-litio-2-substi--1,3-ditiano ao nifcrilo α,β-insaturado resultante, conversão
do produto ditiano no cetal correspondente de fórmula 5
redução do grupo nitrilo para dar o composto aminometil-cetal, hidrólise do cetal acetona, formação intrareolecular, espontânea de imina, redução da imina resultante e alquilação do átomo de azoto do anel, compostos de fórmula;
2 - Processo de preparação d<
na qual R* é hidrogénio ou alquilo R é alquilo e-^-C^ substituído com um grupo heteroeiclico ou arilalquilo Cy-Cj_£, onde. o grupo arilo é não substituído ou substituído com um a três membros, diferentes ds hidrogénio, se- leccionados, independentemente uns dos outros, do grupo consistindo em halogéneo, alquilo Cj-C^, halo-alquilo Cj-C^, alcoxi C^- -Cg, hidroxi, amino e alquilamii j4 , RJ e R são seleccionados, independentemente uns dos outros, de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alcoxi Cj-C6, alquilo C^-C^, halogéneo e halo-alquilo C-^-C^, ou quaisquer dois de R^, e R^, tomados em conjunto, formam um grupo metile-nodioxi; e R' e hidrogénio, metilo ou etilo; caraeterizado por compreender os passos de adição de um cianeto a J
72 367 4798.PG.01
eliminação, catalisada por ácido, dos elementos de água, da cia-no-hidrina resultante, solvólise do nitrilo a,0~insatu; ado, resultante de fórmula 2
no éster α,β-insaturado correspondente, resultante, adição conjugada de um aniãe nitrometano substituído ao éster a,β-insaturado resultante, redução seleetiva do grupo nitro, ciclização intram©--Iscular espontânea, para formar umâ lactama de fórmula 15
(benzo-iso-indoli- redução da lactama resultante à amina cíeii* na) & alquilação do átomo de azoto do anel.
Processo de preparação de compostos de fórmula: J 72 367 4798.PS-01 aA L49-
í *ct
R1 é hidrogénio ou alquilo r^ é alquilo C-i-C^ substituído com um grupo heterocíclico ou arilalquilo onde o grupo arilo é não substituído ou substituído com um a três membros, diferentes de hidrogénio, se-Isecionados, independentemente uns dos outros, do grupo consistindo em halogéneo, alquilo C-j-C^, halo-alquilo Cj-C^, alcoxi Cj--C6, hidroxí, ami no e alquilamino R'-1, R^, R° e Rfo são seleccionados, independentemente uns dos outros, de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alcoxi alquilo C-j-C^, halogéneo e halo-alquilo Cj-C6, ou quaisquer dois •7 -1 C x de R , R“r, R e R , tomados em conjunto, formam um grupo metile-nodioxi; e -7
R‘f é hidrogénio, meti lo ou etilc; caracter izado por compreender os passos de adição de um cianeto a uma tetralona de fórmula 1 3l no· ni lai na -hidr trilo
•yao, catalisada por ácido, dos elementos de água, da cia— ina resultante, adição conjugada de um anião acetato ao »,£~insafcurado, resultante, redução selectiva do grupo nitrilo para dar o intermediário aminometilo, cic lecular espontânea do intermediário ami nometilo, lactama de fórmula 22 1 x ZciQiÀ*J Íntí*âíftO“ para formar uma i // 72 367 /, ,,' 4798.PS.01 -150- 22
H ' aXquilação do átomo de azoto do anel da lactama, alquilação do átomo de carbono carbonilico, eliminação dos elementos de água do hidroxi-aduto resultante e redução da imina cíclica resultante.
4 Processo de preparação de compostos de fórmulaϊ
na qual
R-®· é hidrogénio ou alquilo /-/5 P"1 á alquilo {/*-/ substituído com um grupo heterociclico ou arilalquilo onde o grupo arilo é não substituído ou substituído com um a três membros, diferentes de hidrogénio, se-leecionados, independentemente uns dos outros, do grupo consistindo em halogéneo, alquilo </-/, halo-alquilo (/-/, alcoxi /--C£, hidroxi, amino e alquilamino </-/; R~, R^, e são seleccionados, independentemente uns dos sutros, de entre o grupo consistindo em hidrogénio, alcoxi (/-/, alquilo Cj-C6, halogéneo e halo-alquilo /~C6, ou quaisquer dois da R./ e R^, tomados em conjunto, formam um grupo metile- I 9 n7 g hidrogénio, metilo ou etilo; caracterizado por compreender os passos de condensação de uma Le-tralona com um éster de ácido acrílico para dar um aduto de fórmula 24 -151-
72 367 4798,PG.01 24 J
a-Jição de cianeto à eeiona, eliminação dos elementos de água, da ciano-hidrina resultante, redução selectiva do grupo eiano para dar o intermediário aminornetilo, ciclização espontânea do intermediário aminometilo alquilação do átomo de azoto do anel da lactama resultante, alquilação do átomo de carbono carbonílico, eliminação dos elementos de água do hidroxi-aduto resultante e redução da imina cíclica resultante,
5 - Processo de preparação de composições farmacêuticas, para o tratamento de perturbações da afectividade caracterizado por se associar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto preparado de. acordo com as reivindicações anteriores, com um transpor tador f âr mace u ti. carne si te aceitável, .ísooa,
,2ajR·» Por ABBOTT LABORATORIES
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