JP2000511917A - 三環式アミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）［式中、Ｒ¹は式（Ａ）または（Ｂ）で示される基であり；Ｒ²は水素原子またはＣ_1-4アルキル基であり；Ｒ³は、水素またはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリールＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシまたはアリールスルホニルＣ_1-4アルキル基、基Ｒ³ＯＣＯ（ＣＨ₂）_p、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ（ＣＨ₂）_pまたはＲ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_p（ここにＲ³およびＲ⁴は独立して水素原子またはＣ_1-4アルキル基であり、ｐはゼロまたは１ないし４の整数である）、または基Ａｒ²−Ｚ（ここにＡｒ²は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環であり、Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ₂である）から選択される置換基であり；ｑは１または２であり；ＴはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂またはＯＣＨ₂であり；ＶはＣＨ₂、Ｏまたは結合であり；ＡｒおよびＡｒ¹はそれぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環であり；Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂−、または−（ＣＨ₂）_mＹ¹（ＣＨ₂）_n−であり、ここにＹ¹はＯ、Ｓ、ＳＯ₂、またはＣＯであり、_mおよび_nはそれぞれゼロまたは１であり、ｍ＋ｎの合計はゼロまたは１である］で示される化合物およびその塩はドパミン受容体において活性を有し、分裂病のごとき精神病の治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 三環式アミン誘導体 本発明は、ドパミンＤ₃受容体のモジュレーターとしての、詳細には抗精神病 剤としての新規三環式アミン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する医薬 組成物ならびに治療におけるそれらの使用に関する。 今回我々は、ドパミン受容体、詳細にはＤ₃受容体にアフィニティーを有し、 それゆえ、Ｄ₃受容体の転調が有益な症状において（例えば、抗精神病剤として ）潜在的に効果を有するする三環式アミン誘導体のクラスを見いだした。 第１の態様において本発明は式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は式（Ａ）または（Ｂ）で示される基であり； Ｒ²は水素原子またはＣ_1-4アルキル基であり； Ｒ³は、水素またはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル 、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキ ル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリールＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4ア ルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノ イル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキル スルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、アリールスルホニ ル、アリールスルホニルオキシまたはアリールスルホニルＣ_1-4アルキル基、基 Ｒ³ＯＣＯ（ＣＨ₂）_p、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ（ＣＨ₂）_pまたは Ｒ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_p（ここにＲ³およびＲ⁴は独立して水素原子またはＣ_1-4 アルキル基であり、ｐはゼロまたは１ないし４の整数である）、または基Ａｒ² −Ｚ（ここにＡｒ²は置換されていてもよいフェニル環または置換されていても よい５もしくは６員の芳香族複素環であり、Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ₂で ある）から選択される置換基であり； ｑは１または２であり； ＴはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂またはＯＣＨ₂であり； ＶはＣＨ₂、Ｏまたは結合であり； ＡｒおよびＡｒ¹はそれぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル環また は置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環であり； Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂−、または −（ＣＨ₂）_mＹ¹（ＣＨ₂）_n−であり、ここにＹ¹はＯ、Ｓ、ＳＯ₂、またはＣＯ であり、ｍおよびｎはそれぞれゼロまたは１であり、ｍ＋ｎの合計はゼロまたは １である］ で示される化合物およびその塩を提供する。 上記式（Ｉ）の化合物において、アルキル基もしくは部分は直鎖状または分枝 状であってよい。使用してもよいアルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、 ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルならびにイソプロピル、ｔ−ブチル、 ｓｅｃ−ペンチル等のごときそれらのいずれかの分枝異性体を包含する。 Ｒ³がアリールＣ_1-4アルコキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオ キシまたはアリールスルホニルＣ_1-4アルキル基である場合には、アリール部分 を、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５もしくは６ 員の複素環から選択してもよい。 式（Ｉ）の化合物中に存在するハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ 素であってもよい。 ｑが２である場合、置換基Ｒ³は同じであっても、異なっていてもよい。好ま しくは、ｑは１である。 Ａｒ、Ａｒ¹またはＡｒ²が置換されていてもよいフェニル基である場合、これ が、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アル キル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルカノイルまたはＣ_1-4アルキルスルホニル基か ら選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてもよい。 基Ａｒ、Ａｒ¹またはＡｒ²について上で定義した置換されていてもよい５もし くは６員の複素芳香族環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１ないし４個の異種 原子を含んでいてもよい。環が２ないし４個の異種原子を含む場合、好ましくは １つはＯ、ＮおよびＳから選択され、好ましくは残りの異種原子はＮである。５ もしくは６員の複素環の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チ アゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリ アゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニルおよびピラゾリルを包含す る。複素環は、水素またはハロゲン原子、またはヒドロキシ、シアノ、ニトロ、 Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルカノイルまたはＣ_1-4アルキルスルホ ニル基から選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい 。 医薬に使用するためには式（Ｉ）の塩は生理学的に許容されるべきものである ということが理解されるであろう。適当な生理学的に許容される塩は当業者に明 らかであり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸のような無機 酸；ならびに例えばコハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息 香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸 のような有機酸とともに生成される酸付加塩を包含する。他の生理学的に許容さ れない塩、例えば、蓚酸塩を、例えば式（Ｉ）の化合物の単離に使用してもよく 、本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の 範囲内である。 式（Ｉ）の化合物が２個またはそれ以上の不斉中心を含むことが理解されよう 。かかる化合物はジアステレオマー形態で、すなわちシスおよびトランス異性体 として存在することができ、両形態およびそれらのすべての混合物は本発明の範 囲 内に含まれる。さらにそのうえ、各ジアステレオマーは光学異性体（エナンチオ マー）として存在しうる。純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチオ マー５０％）ならびにそれら２種の均等でない混合物も本発明の範囲内である。 慣例に従って、本明細書で用いる（＋）および（−）は化合物による平面偏光の 回転方向を示す。符号（＋）は、異性体が右旋性（ｄと示すこともある）である ことを、符号（−）は左旋性異性体（ｌと示すこともある）であることを示す。 よって、本発明は、個々のジアステレオ異性体、個々のエナンチオマーおよびこ れらの形態のいずれかおよびすべての混合物を包含することが理解されよう。 本発明の特定の化合物は以下のものを包含する： トランス−７−メトキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチ ル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ リン； シス−７−メトキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル） −１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン ； トランス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブ チル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン； シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ ン； トランス−７−メチルスルホニルオキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイ ルアミノ）ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベ ンゾ［ｆ］キノリン； シス−７−メチルスルホニルオキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルア ミノ）ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ ［f］キノリン； トランス−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１，２， ３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン; シス−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１，２，３， ４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン； シス−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−（４−（４−フェニ ルベンゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール； シス−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メトキシ−１−（４ −（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベンズ[ｆ]インドール； トランス−８−メトキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチ ル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ リン； トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（４−（４−フ ェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール； トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３− （４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドー ル： （４ａＳ，１０ｂＳ）−トランス−７−メトキシ−４−（４−（４−フェニル ベンゾイルアミノ）ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタ ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン； トランス−８−ヒドロキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブ チル）−１，２，３，４，４ａ，５，6，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン； トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−３ −（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベンズ［ｆ］イン ドール； （４ａＳ，１０ｂＳ）−トランス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−フェニ ルベンゾイルアミノ）ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク タヒドロベンゾ［ｆ］キノリン； トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メチルスルホニ ルオキシ−３−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベン ズ［ｅ］インドール （４ａＳ，１０ｂＳ）−トランス−７−メチルスルホニルオキシ−４−（４− （４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン； ならびにそれらの塩。 また本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供し、該方法は： （ａ）式（ＩＩ）： Ｒ¹Ｈ 式（ＩＩ） ［式中、Ｒ¹は上記定義と同じ］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ²、Ｙ、ＡｒおよびＡｒ¹上記定義と同じ］で示される化合物と反応さ せること； （ｂ）式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ¹およびＲ²は上記定義と同じ］で示される化合物を、式（Ｖ）： Ａｒ¹−Ｙ−ＡｒＣＯＸ 式（Ｖ） ［式中、Ｙ、ＡｒおよびＡｒ¹は上記定義と同じであり、Ｘはハロゲン原子また は活性化エステルの残基である］で示される化合物と反応させること； （ｃ）Ｙが結合である式（Ｉ）の化合物を製造するには、式（ＶＩ）：[式中、Ｒ¹、Ｒ²よびＡｒは上記定義と同じであり、Ｗはロゲン原子またはトリ フルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、あるいはＷは基Ｍであり、Ｍは、 例えばボロニックアシッド官能基Ｂ（ＯＨ）₂のようなホウ素誘導体、または例 えばＳｎＢｕ₃、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムのようなトリア ルキルスタンニルのごとき金属官能基から選択される]で示される化合物を、化 合物： Ａｒ¹−Ｗ¹ ［式中、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ¹はハロゲン原子またはトリフルオロメチルス ルホニルオキシ基であり、Ｗがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニ ルオキシ基である場合、Ｗ¹は基Ｍである］と反応させること； （ｄ）１式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に相互変換すること、例え ば（ｉ）Ｒ²が水素である式（Ｉ）の化合物のアルキル化、（ｉｉ）アルコキシ （例えば、メトキシ）である１のＲ³をヒドロキシに変換すること、あるいは（ ｉｉｉ）ヒドロキシであるＲ³をスルホニルオキシ（例えば、アルキルスルホニ ルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ）に変換すること、 （ｉｖ）ＹがＳである化合物をＹがＳＯ₂である化合物に変換すること、あるい は（ｖ）ＣＯであるＹをＣＨ²に変換すること を含み、その後、式（Ｉ）の塩を得てもよいことを特徴とする。 プロセス（ａ）は還元剤の存在を必要とする。使用してもよい適当な還元剤は 、酸性条件下の水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、また はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、あるいは触媒による水素添加を包含 する。便利には、エタノールのごとき溶媒中で反応を行ってもよい。式（ＩＩ） の化合物をシスおよびトランス異性体の混合物としてこのプロセスに使用しても よいが、より好ましくは、化合物（ＩＩＩ）との反応前にシスおよびトランス異 性 体を分離する。Ｒ¹が式（Ａ）の基であり、ＴがＣＨ₂ＣＨ₂である場合には、有 利には、式（ＩＩ）をトランス異性体として使用する。 アミド結合の形成について当該分野でよく知られている方法により、プロセス （ｂ）を行ってもよい。 プロセス（ｃ）に従う式（ＶＩ）の化合物とＡｒ¹Ｗ¹との反応を、遷移金属触 媒、例えば塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムまたはテトラキス−ト リフェニルホスフィンパラジウム（０）のごときパラジウム触媒の存在下で行っ てもよい。ＭがＢ（ＯＨ）₂ごときボロニックアシッド官能基の場合、塩基性条 件下、例えば、ジオキサンのごとき適当な溶媒中水性炭酸ナトリウムを用いて反 応を行ってもよい。Ｍがトリアルキルスタンニルの場合、キシレンまたはジオキ サンのごとき不活性溶媒中、所望によりＬｉＣｌの存在下で反応を行ってもよい 。Ｍがハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムの場合、テトラヒドロフラ ンのごとき非プロトン性溶媒中で反応を行ってもよい。好ましくは、置換基Ｗは 臭素のごときハロゲン原子、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシのごと きスルホニルオキシ基であり；好ましくは、Ｗ¹はトリアルキルスタンニルまた はＢ（ＯＨ）₂のごとき基Ｍである。 プロセス（ｄ）に従う相互変換反応を、当該分野でよく知られた方法を用いて 行ってもよい。 Ｒ¹が式（Ａ）の基であり、ＴがＣＨ₂ＣＨ₂である式（ＩＩ）の化合物を、例 えば下記反応スキーム（Cannon，J．G.，et al.，J．Med．Chem.，1976(19)987- 993も参照）に従って製造してもよい： スキームＩ反応条件： （ａ）ベンゼンのごとき溶媒、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を伴う還流条 件下 （ｂ）（ｉ）例えば、昇温（＞５０℃）してアクリルアミドとともに加熱する ことによる環化 （ｉｉ）ジメトキシエタンのごとき溶媒中、水素化ナトリウムのごとき塩 基の存在下におけるヨードメタンのごときメチル化剤と（ｂ）（ｉ）の生成物と を反応させる （ｃ）（ｉ）トルエン中、ビス−（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウ ムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）のごとき還元剤を用いる、オキソ官能基の還元 （ｉｉ）メタノールのごとき溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムのどとき還 元剤を用いる二重結合の還元。この工程によりシスおよびトランス異性体の混合 物が得られ、この段階または次の脱メチル化において分離を行う。 （ｄ）標準的方法、例えばクロロギ酸１−クロロエチルとの反応を用いる脱メ チル化 （ｅ）慣用的方法、例えばクロマトグラフィーによるシスおよびトランス異性 体の分離 別法として、Ｒ¹が基（Ａ）であり、ＴがＣＨ₂ＣＨ₂である式（ＩＩ）の化合 物を、下記反応スキーム（ＩＩ）に従ってトランス異性体として得てもよい： スキームＩＩ反応条件 （ａ）例えば、Ｃｕ（ＩＩ）アセトン（Ｃｕ（ａｃａｃ）₂）またはＣｕ（Ｉ Ｉ）トリフレート（Ｃｕ（ＯＴＦ）₂）のごとき銅触媒の存在下でＰｈＩ＝ＮＴ ｓを用いるアジリジン環の形成。別法として、キラル触媒を用いてもよい（D．A ．Evans et al.，J．Am．Chem．Soc.，1993，115，5328およびE．N．Jacobsen e t al.，J．An．Chem．Soc.，1993,115,5326参照）。上記文献に記載の方法によ り生成されたアジリジンの単一エナンチオマーを、スキームＩＩに記載のプロセ スにより、式（ＩＩＡ）のアミンの対応エナンチオマーに変換することができる 。 （ｂ）ジエチルエーテルのごとき溶媒中でグリニヤール試薬、例えば臭化アリ ルマグネシウムを用いる開環 （ｃ）（ｉ）例えば、テトラヒドロフランのごとき溶媒中、ボランを用いる二 重結合のヒドロボレーション、ついで、例えば過酸化水素を用いる酸化 （ｄ）（ｉ）例えば、塩化メタンスルホニルまたは塩化ｐ−トルエンスルホニ ルを用いるヒドロキシ官能基の脱離基への変換、ついで、 （ｉｉ）塩基性条件下（例えば、炭酸カリウム）での環化 （ｅ）例えば、水素化アルミニウムリチウム、またはＲｅｄ−Ａｌを用いる還 元的方法によるＮ−トシル基の開裂 Ｒ¹が基（Ｂ）でありＴがＣＨ₂である場合、C-H Lin et al.，J．Med．Chem. ，1993，36，1069-1083に記載された方法によりスキーム（ＩＩＩ）に従って式 （ＩＩ）の化合物を製造してもよい。 スキームＩＩＩ反応条件 （ａ）下記工程による２−プロペニル官能基の挿入： （ｉ）リチウムジイソプロピルアミド、（ＭｅＯ）₂ＣＯ、テトラヒドロフ ラン； （ｉｉ）リチウムジイソプロピルアミド、臭化アリル、テトラヒドロフラン ； （ｉｉｉ）ジメチルスルホキシド中の塩化リチウムまたはジメチルホルムア ミド中の塩化ナトリウム （ｂ）クロロメタン中、オルトギ酸トリメチル、エタンジオールおよびｐ−ト ルエンスルホン酸との反応によるケタールの生成 （ｃ）カルボキシレート官能基の生成を伴う二重結合の酸化的開裂、ついで、 （ｉ）水中の過マンガン酸カリウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム （ｉｉ）アセトニトリルおよびメタノール性塩化水素 との反応によるアセタール開裂 （ｄ）還元的条件下、例えば、ベンジルアミン、酢酸、シアノ水素化ホウ素ナ トリウムとの反応による環化 （ｅ）例えば、テトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウムを用いる オキソ官能基の還元 （ｆ）標準的方法、例えば、水酸化パラジウムを用いる触媒水素添加による、 またはクロロギ酸１−クロロエチルとの反応によるＮ−保護基（ベンジル）の開 裂 式（ＩＩＩ）の化合物は知られているか、あるいは標準的方法を用いて製造で きる。 標準的方法により化合物（ＩＩ）をアルキル化することにより式（ＩＶ）の化 合物を製造してもよい。よって、例えば、式（ＩＩ）の化合物をＮ−（４−ブロ モブチルフタルイミド）と反応させ、ついで、フタルイミド基を除去してＲ²が 水素である式（ＩＶ）の化合物を得てもよい。上記プロセス（ａ）と類似の条件 を用い、適当なアルデヒドとの続きの反応を行うことにより、Ｒ²がアルキルで ある化合物を製造してもよい。 上記（ａ）または（ｂ）と類似のプロセスにより、式（ＶＩ）の化合物を製造 してもよい。化合物Ａｒ¹Ｗ¹は市販されているか、あるいは標準的方法により製 造できる。 式（ＩＩ）の適当な異性体から出発して、シスまたはトランス異性体の形態の 、またはそれらの混合物となった式（ＩＶ）または式（ＶＩ）の化合物を製造し てもよいことが理解されよう。 式(Ｉ)の化合物はドパミン受容体、詳細にはＤ₃受容体に対してアフィニティ ーを示すことがわかっており、精神病の症状のごときかかる受容体の転調を必要 とする疾病状態の治療において有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物は、 ドパミンＤ₂受容体よりもＤ₃受容体に対して大きなアフィニティーを有すること がわかっている。目下使用できる抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般 的には、Ｄ₂受容体の遮断により奏功すると考えられている。しかしながら、こ の機構は多くの神経弛緩約に関連した望ましくない錐体外路の副作用（ｅｐｓ） にも関与すると考えられる。理論に拘束されることを望まず、最近特徴づけられ たドパミンＤ₃受容体の遮断は、有意なｅｐｓを伴わずに有益な抗精神病活性を 生じうる（例えば、Sokoloff et al，Nature，1990，347:146-151;およびSchwar tz et al.，Clinical Neuropharmacology，Vol．16，No．4，295-314，1993参照 ）。それゆえ、本発明の好ましい化合物は、ドパミンＤ₂受容体よりもドパミン Ｄ₃受容体に対して高いアフィニティーを有する化合物である（かかるアフィニ ティーを、例えばクローン化されたドパミン受容体を用いる標準的方法を用いて 測定することができる）。有利には、該化合物をＤ₃受容体の選択的モジュレー ターとして使用してもよい。 我々は、式（Ｉ）のある種の化合物がドパミンＤ₃受容体アンタゴニストであ り、他のものはアゴニストまたは不完全アゴニストでありうることを見いだした 。本発明化合物の機能活性（すなわち、それらがアンタゴニスト、アゴニストま たは不完全アゴニストであるかどうか）を、過度の実験を必要としない本明細書 記載の試験方法を用いて容易に決定することができる。Ｄ₃アンタゴニストは、 例 えば分裂病、分裂病−感情的疾患、精神病的鬱病および躁病の治療において潜在 的に有用である。ドパミンＤ3受容体アゴニストにより治療できる症状は、パー キンソン病、神経弛緩約により誘導されるパーキンソン病および晩発性運動障害 のごとき運動障害；鬱病；不安症、記憶障害、性的機能不全および薬剤（例えば 、コカイン）依存症を包含する。 それゆえ、さらなる態様において、本発明は、ドパミンＤ₃受容体の転調を必 要とする症状、例えば、分裂病のごとき精神病の治療方法であって、治療を必要 とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩を投 与することを含む方法を提供する。 また本発明は、ドパミンＤ₃受容体の転調を必要とする症状、例えば、分裂病 のごとき精神病の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその 生理学的に許容される塩の使用を提供する。 本発明によるＤ₃アンタゴニストの好ましい使用は、分裂病のごとき精神病の 治療におけるものである。 本発明によるＤ₃アゴニストの好ましい使用は、パーキンソン病のごとき運動 障害の治療におけるものである。 医薬における使用のために、通常には、本発明化合物を標準的な医薬組成物と して投与する。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の新規化 合物またはその生理学的に許容される塩および生理学的に許容される担体を含む 医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物を慣用的方法により投与してもよく、例えば、経口、非経口 、ほほ側、舌下、鼻腔内、直腸または経皮投与により投与してもよく、医薬組成 物は適宜用いられる。 経口投与の場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学的に許容 される塩を、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、 錠剤、カプセルおよび甘味入り錠剤として処方することができる。 一般的には、液体処方は、適当な液体担体、例えば水、エタノールまたはグリ セリンのごとき水性溶媒、あるいはポリエチレングリコールまたは油脂のごとき 非水性溶媒中の本発明化合物または生理学的に許容される塩の懸濁液または溶液 からなる。 固体処方の製造に常套的に使用される適当な医薬担体を用いて錠剤形態の組成 物を製造することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱 粉、ラクトース、スクロースおよびセルロースを包含する。 常套的なカプセル封入法を用いてカプセル形態の組成物を製造することができ る。例えば、活性成分含有ペレットを標準的担体を用いて製造し、ついで、硬ゼ ラチンカプセル中に充填することができる。別法として、適当な医薬担体、例え ば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂を用いて分散物または懸濁液を 製造し、ついで、分散物または懸濁液を軟ゼラチンカプセル中に充填することも できる。 典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油脂、例 えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油 またはゴマ油中の化合物または生理学的に許容される塩の溶液または懸濁液から なる。別法として、溶液を凍結乾燥し、ついで、投与直前に的とな溶媒で復元す ることもできる。 便利には、鼻腔内投与用組成物をエアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として処 方してもよい。典型的には、エアロゾル処方は、生理学的に許容される水性また は非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁物を含み、通常には、密封容器 中の滅菌形態として１回分または複数回分として提供され、霧化装置とともに使 用するカートリッジまたはリフィルの形態であってもよい。別法として、密封容 器は１回分の鼻腔内吸入器のごとき使い捨て装置であってもよく、あるいは容器 中の内容物がなくなれば捨てられる計量バルブ付きエアロゾル分注器であっても よい。剤形がエアロゾル分注器を含む場合、圧縮空気のごとき圧縮気体またはフ ルオロクロロ炭化水素のごとき有機噴射剤であってもよい噴射剤を含むであろう 。エアロゾル剤形はポンプ式霧化装置の形態であってもよい。 ほほ側または舌下投与に敵する組成物は錠剤、甘味入り錠剤および口中剤を包 含し、有効成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガガント、またはゼラチンおよ びグリセリンのごとき担体とともに処方される。 直腸投与用組成物は、便利には、カカオ脂のごとき慣用的な坐薬基材を含有す る坐薬形態である。 経皮投与に適する組成物は軟膏、ゲルおよびパッチを包含する。 好ましくは、組成物は錠剤、カプセルまたはアンプルのごとき単位剤形である 。 好ましくは、経口投与の１回分は遊離塩基として計算して１ないし２５０ｍｇ の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩を含有する（好ましくは 、非経口投与には０.１ないし２５ｍｇを含有する）。 本発明の生理学的に許容される化合物は、通常には、例えば、経口投与の場合 には１ｍｇないし５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇないし４００ｍｇ、例えば１ ０ｍｇないし２５０ｍｇ、あるいは静脈内、皮下または筋肉内投与には０.１ｍ ｇないし１００ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇないし５０ｍｇ、例えば１ｍｇない し２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容される塩（遊離塩基と して計算）を１日１ないし４回投与するといった１日の投与規則（成人患者）に おいて投与されるであろう。適当には、化合物を治療期間中、例えば１週間また はそれ以上にわたり投与する。 生物学的試験方法 ヒトＤ₃ドパミン受容体に選択的に結合する化合物の能力を、クローン化され た受容体へのそれらの結合能を測定することにより示すことができる。ＣＨＯ細 胞において発現されたヒトＤ₃ドパミン受容体への［¹²⁵Ｉ］ヨードスルプリドの 結合に置き換わる試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）を下記のようにして決定した。 細胞系は細菌、真菌およびマイコプラズマが混入していないことが示されたもの であり、各ストックは液体窒素中に凍結されたものであった。培養物を単層とし て、あるいは標準的な細胞培養培地中の懸濁液として増殖させた。かき取り（単 層の場合）または遠心分離（懸濁液培養物から）により細胞を回収し、リン酸塩 緩衝化セイライン中に懸濁し、ついで遠心分離により集めることにより２または ３回洗浄した。細胞ペレットを−４０℃で凍結した。ホモジナイズし、ついで高 速遠心分離することにより粗細胞膜を調製し、放射リガンド結合によりクローン 化受容体の特性を調べた ＣＨＯ細胞膜の調製 細胞ペレットを室温でゆるやかに解凍し、約２０倍の体積の氷冷５０ｍＭトリ ス塩（３７℃においてｐＨ７.４）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２Ｍスクロース中 に再懸濁した。Ultra-Tirraxを全速で使用して１５分間懸濁液をホモジナイズし た。Sorvall RC5C遠心分離器においてホモジナイズ物を１８０００ｒｐｍで２０ 分間、４℃で遠心分離した。Ultra-Tirraxを用いて膜ペレットを氷冷５０ｍＭト リス塩（３７℃においてｐＨ７.４）中に再懸濁し、Sorvall RC5C遠心分離器に おいて１８０００ｒｐｍで１５分間、４℃で遠心分離した。最終ペレットを５０ ｍＭトリス塩（３７℃においてｐＨ７.４）中に再懸濁し、ウシ血清アルブミン を標準物質として用いて（Bradford，M．M．（1976）Anal．Biochem．72，248-2 54）蛋白含量を決定した。 クローン化されたドパミン受容体に対する結合実験 粗細胞膜を０.１ｎＭ［¹²⁵Ｉ］ヨードスルプリド（〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ ；Amersham，U．K.）および５０ｍＭトリス塩（３７℃においてｐＨ７.４）、１ ２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ₂、０.１％（ｗ／ｖ）ウ シ血清アルブミンを含有するバッファー中の試験化合物とともに最終体積１ｍｌ として３７℃で３０分インキュベーションした。インキュベーション後、Brande l Cell Harvesterを用いて試料を濾過し、氷冷５０ｍＭトリス塩（３７℃におい てｐＨ７.４）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂で３回 洗浄した。Cobraガンマカウンター（Canberra Packard）を用いてフィルター上 の放射活性を測定した。非特異的結合を、１００μＭヨードスルプリド存在下で のインキュベーション後残存した放射リガンド結合として定義した。競争曲線を 描くために、１４種の濃度（半−対数希釈）の競争コールド薬剤を用いた。可能 な場合はいつでも、１、２または３サイトモデルに適合しうる非 線形最小二乗適合法を用いて競争曲線を同時に分析した。 この方法により試験された実施例の化合物は、ヒトドパミンＤ₃受容体におい て６.５〜９.０の範囲のｐＫｉ値を有していた。 クローン化されたドパミン受容体における機能活性 Cytosensor Microphysiometer（McConnell HM．et al.，Science，1992，257 ，1906-1912）を用いてヒトＤ₂およびＤ₃受容体における化合物の機能活性（す なわち、アゴニズムまたはアンタゴニズム）を決定してもよい。Microphysiomet er実験において、細胞（ｈＤ₂ＣＨＯまたはｈＤ₃ ＣＨＯ）を、ウシ胎児血清( ＦＣＳ)含有培地中３０００００個／カップとして１２ｍｍのTranswell insert （Costar）に撒いた。細胞を５％ＣＯ₂中、３７℃で６時間インキュベーション し、ついで、ＦＣＳ不含培地と交換した。さらに１６〜１８時間後、Cytosensor Microphysiometer(Molecular Devices)のセンサーチャンバにカップを入れ、チ ャンバに潅流培地(２ｍＭグルタミンおよび４４ｍＭＮａＣｌを含有する重炭酸 塩不含Dulbecco修飾Eagles培地）を流速１００μｌ／分で潅流した。各ポンプサ イクルを９０秒継続した。はじめの６０秒間ポンプをオンにし、６８〜８８秒に おいてCytosoftプログラムを用いて酸性化速度を測定した。試験化合物を潅流培 地中に希釈した。アゴニスト活性を決定する実験において、半時間間隔で推定上 のアゴニスト濃度の増加に細胞をさらした。７種の濃度の推定上のアゴニストを 用いた。各アゴニスト濃度に対するピーク酸性化速度を決定し、Robofit[Tilfor d，N．S.，Bowen，W．P．& Baxter，G．S．Br．J．Pharmacol．(1995)印刷中]を 用いて濃度−応答曲線を適合させた。アンタゴニスト能力を決定する実験におい て、キンピロールの最大下の５種の濃度パルスを３０分間隔で細胞に与え（ｈＤ₂ 細胞には１００ｎＭ、ｈＤ₃細胞には３０ｎＭ）、ついで、最小濃度の推定上の アンタゴニストに細胞をさらした。次の３０分間隔の終了時に細胞にキンピロー ルのパルスを再度与え（アンタゴニストは存在し続けている）、ついで、次の最 高アンタゴニスト濃度に細胞をさらした。すべてにおいて５種の濃度のアンタゴ ニストを各実験に使用した。各アンタゴニスト濃度に対するピーク酸性化速度を 決 定し、Robofitを用いて濃度−応答曲線を適合させた。 医薬処方 以下のものは、本発明による典型的な医薬処方を示し、それらを標準的方法を 用いて製造できる。 静脈内輸液 式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ バッファー ｐＨ約７とする 溶媒／複合化剤 １００ｍｌとする ボーラス注射 式（Ｉ）の化合物 １〜４０ｍｇ バッファー ｐＨ約７とする 共溶媒 ５ｍｌとする バッファー：適当なバッファーはクエン酸塩、リン酸塩、水酸化ナトリウム／塩 酸を包含する 溶媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１〜１００ｍｇ）およびプ ロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールのごとき共溶媒 を含んでもよい 錠剤 化合物 １〜４０ｍｇ 希釈剤／充填剤＊ ５０〜２５０ｍｇ 結合剤 ５〜２５ｍｇ 崩壊剤＊ ５〜５０ｍｇ 滑沢剤 １〜５ｍｇ シクロデキストリン １〜１００ｍｇ ＊シクロデキストリンを含んでもよい 希釈剤：例えば微細結晶セルロース、ラクトース、澱粉 結合剤：例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 崩壊剤：例えばグリコール酸澱粉ナトリウム、クロスポビドン 滑沢剤：例えばステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム 経口懸濁液 化合物 １〜４０ｍｇ 懸濁剤 ０.１〜１０ｍｇ 希釈剤 ２０〜６０ｍｇ 保存料 ０.０１〜１.０ｍｇ バッファー ｐＨ約５〜８にする 共溶媒 ０〜４０ｍｇ 香料 ０.０１〜１.０ｍｇ 着色料 ０.００１〜０．１ｍｇ 懸濁剤：例えばキサンタンガム、微細結晶セルロース 希釈剤：例えばソルビトール溶液、典型的には水 保存料：例えば安息香酸ナトリウム バッファー：例えばクエン酸 共溶媒:例えばアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、 シクロデキストリン さらに本発明を以下の限定的でない実施例により説明する： 記載例１ １−（５−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−ピロリジン ベンゼン（１.２Ｌ）中の５−メトキシ−２−テトラロン（１００ｇ,０.６８ ｍｍｏｌ）、ピロリジン（８５.７ｍｌ,１.０３ｍｏｌ）およびｐ−トルエンス ルホン酸（１００ｍｇ,触媒）の混合物をDean-Stark条件で４時間還流して加熱 した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて標記化合物を褐色油状物質として得た （１５５ｇ,９９％）。 質量スペクトル（ＡＰｌ⁺）：２３０（ＭＨ⁺,１００％）Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯとして計 算値２９９。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.９０（４Ｈ,ｍ）,２.４５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈ ｚ）,２.８４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）,３.２８(４Ｈ,ｍ),３.８０（３Ｈ,ｓ）, ５.１０（１Ｈ,ｓ）,６.４８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,６.５３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝ １３Ｈｚ）,７.０（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝７Ｈｚ）。 下記化合物を記載例１と同様の方法で調製した。 （ａ）１−（６−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−２−イル）−ピロリ ジン¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.９１(４Ｈ,ｍ),２.４６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ ）,２.８１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,３.２４（４Ｈ,ｍ）,３.７７（３Ｈ,ｓ）, ５.１２（１Ｈ,ｓ）,６.６３（２Ｈ,ｍ）,６.７８（１Ｈ,ｍ）。 記載例２ ７−メトキシ−１,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｆ]キノリン−３− オン アクリルアミド（１４６ｇ,２.０ｍｏｌ)および１−（５−メトキシ−３,４− ジヒドロナフタレン−２−イル）ピロリジン（１５６ｇ,０.６８ｍｏｌ）の混合 物を８０℃で２時間加熱し、ついで、さらに１３０℃で０.７５時間加熱した。 混合物を冷却し、水（１Ｌ）を添加した。得られた褐色沈殿を濾過により集め、 水 洗し、減圧乾燥した。熱エタノール（２Ｌ）での粉砕により標記化合物を白色固 体として得た（３５.９ｇ,２３％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：２３０（ＭＨ⁺,１００％） Ｃ₁₄Ｈ₁₅ＮＯ₂として 計算値２２９。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.３５（２Ｈ,ｂｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.７（４Ｈ, ｍ），２.９２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,３.８５（３Ｈ,ｓ）,６.７５（２Ｈ,ｍ, Ｊ＝８Ｈｚ）,７.１８（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.９（１Ｈ,ｂｒ ｓ）。 下記化合物を記載例２と同様の方法で調製した。 （ａ）８−メトキシ−１,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリ ン−３−オン¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.３７（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.６７（４Ｈ, ｍ）,２.９９（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,３.８０（３Ｈ,ｓ）,６.７４（２Ｈ,ｍ） ,７.０４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,８.００（１Ｈ,ｂｒ ｓ）。 記載例３ ７−メトキシ−４−メチル−１,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｆ]キ ノリン−３−オン 無水ジメトキシエタン（３００ｍｌ）中の７−メトキシ−１,４,５,６−テト ラヒドロ−２Ｈ−ベンゾキノリン−３−オン（２０ｇ,８７ｍｍｏｌ）および水 素化ナトリウム(油中８０％分散物,２.９ｇ,９６ｍｍｏｌ)の混合物をアルゴン 下で３時間還流し加熱した。混合物を冷却し、ヨードメタン（２１.７ｍｌ,３４ ９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４.５時間還流した。混合物を冷却し、 氷冷しながら水（１０ｍｌ）を滴下した。得られた混合物を濃縮し、残渣を水（ ５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）間に分配した。一緒にした有 機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して標記化合物を固体として得た（ １９.６ｇ,９２％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：２４４（ＭＨ⁺,１００％） Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₂として 計算値２４３。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.２５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.４３（４Ｈ, ｓ）,２.７１（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.９５（３Ｈ,ｓ）,３.６５（３Ｈ,ｓ） ,６.５６（２Ｈ,ｍ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.９８（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝８Ｈｚ）。 下記化合物を記載例３と同様の方法で調製した。 （ａ）８−メトキシ−４−メチル−１,４,５,６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ ｆ]キノリン−３−オン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２４４（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₅Ｈ₁₇Ｏ₂として計算 値２４３。 記載例４ ７−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ]キノ リン トルエン中の水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム の溶液（Ｒｅｄ−Ａｌ,６５重量％,３７.２ｍｌ,１２４ｍｍｏｌ）を、トルエン (２００ｍｌ)中の７−メトキシ−４−メチル−１,４,５,６−テトラヒドロフラ ン−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］キノリン−３−オン（１０ｇ,４１.２ｍｍｏｌ）の撹拌 されている溶液に添加した。アルゴン下で混合物を６時間還流加熱し、、ついで 放冷した。氷冷しながら水（７ｍｌ）を滴下し、５０％ＫＯＨ（３７ｍｌ）を添 加することによりアルミニウム塩を溶解させた。有機相を分離し、水（２ｘ１０ ０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧濃縮して油状物質を得て、これ を１０〜１５％酢酸エチル−ペンタングラジエントで溶離するシリカゲルクロマ トグラフィーに供して標記化合物を黄色油状物質として得た(５.５ｇ,５８％)。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：２３０（ＭＨ⁺,１００％） Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯとして 計算値２２９。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.０（２Ｈ,ｍ）,２.３５（４Ｈ,ｍ）,2.６２（ ３Ｈ,ｓ）,２.８０（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,３.０５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）， ３.８１（３Ｈ,ｓ）,６.６０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６.６８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９ Ｈｚ）,７.１（１Ｈ,ｍ,Ｊ＝８Ｈｚ）。 下記化合物を記載例４と同様の方法で調製した。 （ａ）８−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベンゾ[ｆ ]キノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２３０（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯとして計算 値２２９。 記載例５ シス−およびトランス−７−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６, １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン 水素化ホウ素ナトリウム（１.６１ｇ,４２ｍｍｏｌ）を、メタノール（４００ ｍｌ）中の７−メトキシ−４−メチル−１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン（５.４ｇ,２３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、５分かけ て少しずつ添加した。混合物をアルゴン下、室温で７２時間加熱した。酢酸（１ ０ｍｌ）を滴下し、混合物を減圧濃縮した。飽和Ｎａ₂ＣＯ₃（５０ｍｌ）で残渣 を塩基性にし、エーテル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を 水洗し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させて標記化合物を黄色油状物質と して得た（４.５ｇ，８４％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：２３２（ＭＨ⁺,１００％） Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯとして 計算値２３１。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.４５〜２.２０（６Ｈ,ｍ）,２.３０〜２.６７ （６Ｈ,ｍ）,２.８０〜３.０５（３Ｈ,ｍ）,３.８０および３.８２（３Ｈ,２ｘ ｓ）,６.６５〜７.１３（３Ｈ,ｍ）。 下記化合物を記載例５と同様の方法で調製した。 （ａ）シス−およびトランス−（±）−８−メトキシ−４−メチル−１,２,３, ４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）:実測値２３２（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₅Ｈ₂₁ＮＯとして計算 値２３１。 記載例６ａ トランス−７−メトキシ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリンおよび 記載例６ｂ シス−７−メトキシ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ ]キノリン クロロギ酸１−クロロエチル（４.６２ｍｌ,４２.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロ メタン（１４０ｍｌ）中のシス−およびトランス−７−メトキシ−４−メチル− １,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン(４.３ｇ, １８.６ｍｍｏｌ)の撹拌されている氷冷溶液に添加した。混合物を室温まで暖め 、さらに２時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(４.９ｍｌ,２８ｍｍｏ ｌ)を添加し、混合物を１時間還流加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮し、つ いで、メタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、１時間還流した。冷却後、溶媒を 除去し、残渣をＫ₂ＣＯ₃飽和水溶液（５０ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ５ ０ｍｌ）間に分配した。一緒にした有機抽出物をブライン（５０ｍｌ）で洗浄し 、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させて黄色油状物質を得た。１０％メタノ ール−ジクロロメタンおよび６.６ｍｌ／Ｌ ０.８８０アンモニアを溶離液とし て用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりトランス−７−メトキシ−１,２, ３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリンを最初に溶離する 異性体として得た（０.６ｇ,３０％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：２１８（ＭＨ⁺,１００％） Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯとして 計算値２１７。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.４８〜２.２５（７Ｈ,ｍ）,２.５５〜３.０（ ５Ｈ,ｍ）,３.１５〜３.２５（１Ｈ,ｍ）,３.８１（３Ｈ,ｓ）,６.６８（１Ｈ, ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ）,６.８５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝７Ｈｚ),７.１５（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ ）。 シス−７−メトキシ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ ｆ]キノリンを次に溶離する異性体として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：２１８（ＭＨ⁺,１００％） Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯとして 計算値２１７。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.４０〜１.８５（４Ｈ,ｍ）,２.２０〜２.６１ （７Ｈ,ｍ）,２.６８〜２.８５（１Ｈ,ｍ）,２.９０〜３.０５（１Ｈ,ｍ）,３. ６１（３Ｈ,ｓ）,６.５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.７２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ ）,６.９８（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）。 下記化合物を記載例６ａおよび６ｂと同様の方法で調製した。 （ｃ）（±）−トランス−８−メトキシ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オ クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（最初に溶離する異性体）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２４（1Ｈ,ｍ）,１.６０〜２.０５（４Ｈ,ｍ） ,２.５０（２Ｈ,ｍ）,２.５９〜３.００（５Ｈ,ｍ）,３.２０（１Ｈ,ｍ）,３.７ ６（３Ｈ,ｓ）,６.６２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈ）,６.７４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９,３Ｈ ｚ）,７.１８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 （ｄ）（±）−シス−８−メトキシ−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタ ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（次に溶離する異性体）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.６３（２Ｈ,ｍ）,１.８８（３Ｈ,ｍ）,２.１７ （１Ｈ,ｍ）,２.９２（５Ｈ,ｍ）,３.１４（１Ｈ,ｂｒ ｓ）,３.３５（１Ｈ,ｍ ）,３.７９（３Ｈ,ｓ）,６.６２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ）,６.７３（１Ｈ,ｄｄ, Ｊ＝９,３Ｈｚ）,７.０９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 記載例７ シス−およびトランス−４−メチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタ ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン 記載例１から５までと同様の手順を用いて２−テトラロンから調製した。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：２０２（ＭＨ⁺,１００％） Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｎとして計 算値２０１。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.１５〜２.２０（６Ｈ,ｍ）,２.２５〜３.０５ （９Ｈ,ｍ）,７.００〜７.３５（４Ｈ,ｍ）。 記載例８ａ トランス−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ ンおよび 記載例８ｂ シス−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン クロロギ酸１−クロロエチル（２.０１ｍｌ,１８.６１ｍｍｏｌ）を、ジクロ ロメタン（６０ｍｌ）中のシス−およびトランス−４−メチル−１,２,３,４,４ ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン(１.６６ｇ,８.３４ｍｍｏ ｌ)の撹拌されている氷冷溶液に添加した。混合物を室温まで暖め、さらに２時 間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（２.２ｍｌ,１２.６ｍｍｏｌ）を添 加し、混合物を１時間還流加熱した。混合物を冷却し、減圧濃縮し、メタノール に溶解し、１時間還流した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をＫ₂ＣＯ₃飽和水溶液 およびジクロロメタン（４ｘ５０ｍｌ）間に分配した。一緒にした有機抽出物を ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、溶媒を蒸発させて油状物質を得た。 ６.６ｍｌ／Ｌ ０.８８０アンモニアを含有する１０％メタノール−酢酸エチル を溶離液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物のトラン ス異性体（２６０ｍｇ,３３％）を最初に溶離する生成物として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：１８８（１００％,ＭＨ⁺） Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎとして計 算値１８７。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３１（１Ｈ,ｍ）,１.８３（４Ｈ,ｍ）,２.０３ （１Ｈ,ｍ）,２.５５（２Ｈ,ｍ）,２.７５（２Ｈ,ｍ）,２.９４（１Ｈ,ｍ）,３. ２５（１Ｈ,ｍ）,４.３（１Ｈ,ｂｒ ｓ）,７.００〜７.３５（４Ｈ,ｍ）。 標記化合物のシス異性体（１７０ｍｇ,２１％）を次に溶離する異性体として 得た。 質量スペクトル（ＡＰＶＩ⁺）：１８８（ＭＨ⁺,１００％） Ｃ₁₃Ｈ₁₇Ｎとして 計算値１８７。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５４（２Ｈ,ｍ）,１.７６（１Ｈ,ｍ）,１.８４ （１Ｈ,ｍ）,１.９７（１Ｈ,ｍ）,２.１６（１Ｈ,ｍ）,２.４３（１Ｈ,ｂｒ ｓ ）, ２.８３（２Ｈ,ｍ）,２.９（２Ｈ,ｍ）,２.９３（１Ｈ,ｍ）,３.２６（１Ｈ,ｍ ）,７.００〜７.２５（４Ｈ,ｍ）。 記載例９ ３,４−ジヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンカルボン酸,メチルエステル アルゴン下、０℃の乾テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中の２−テトラロン （２５.０ｇ,１７１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、リチウムジイソプロピ ルアミド（１１１ｍｌ,２Ｍ溶液,２２２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹 拌後、炭酸ジメチル（１４５ｍｌ,１７１０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で０.５ 時間撹拌後、反応混合物を室温まで暖め、ついで、１６時間還流加熱した。つい で、混合物を０℃まで冷却し、塩酸（１Ｍ,４５０ｍｌ）で不活性化した。得ら れた混合物を酢酸エチル（３ｘ１０００ｍｌ）で抽出し、一緒にした抽出物をブ ライン（１０００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して標記化 合物を暗褐色油状物質（３６.３ｇ,１００％）として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ^-）：２０３（Ｍ−Ｈ）^- Ｃ₁₂Ｈ₁₂Ｏ₃として計算値２ ０４。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.５４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,２.８３（２Ｈ, ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,３.９２（３Ｈ,ｓ）,７.０３〜７.３０（３Ｈ,ｍ）,７.７０（ １Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,１３.３２（１Ｈ,ｓ）。 記載例１０ ３,４−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−３−（２−プロペニル）−ナフタレンカル ボン酸,メチルエステル アルゴン下、−３０℃の乾テトラヒドロフラン（４４０ｍｌ）中の３,４−ジ ヒドロ−２−ヒドロキシナフタレンカルボン酸,メチルエステル（３６.２ｇ,１ ７７ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１９ ５ｍｌ,２Ｍ溶液,３９０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、０℃において臭化アリ ル（２４.３ｍｌ,２８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで暖め、１ 時 間撹拌し、塩酸（５Ｍ）で処理してｐＨ２〜３とした。得られた混合物を酢酸エ チル（２ｘ１０００ｍｌ）で抽出し、一緒にした抽出物をブライン（１０００ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して標記化合物を褐色油状物質 （４６.１ｇ）として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ^-）：２４３（Ｍ−Ｈ）^- Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｏ₃として計算値２ ４４¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.０３（１Ｈ,ｍ）,２.３６（１Ｈ,ｍ）,２.６２ （２Ｈ,ｍ）,２.９５（１Ｈ,ｍ）,３.９２（３Ｈ,ｓ）,５.０２（２Ｈ,ｍ）,５. ７６（１Ｈ,ｍ）,７.０７（２Ｈ,ｍ）,７.２０（１Ｈ,ｍ）,７.６９（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ）,１３.４１（１Ｈ,ｓ）。 記載例１１ ３−（２−プロペニル）−２−テトラロン ３,４−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−３−（２−プロペニル）−ナフタレンカ ルボン酸,メチルエステル（４６.１ｇ,粗）、ジメチルスルホキシド（１３２ｍ ｌ）、水（５ｍｌ）および塩化リチウム（９.５ｇ,２２６ｍｍｏｌ）の混合物を 、アルゴン下で撹拌しながら１２５℃で４.５時間加熱した。混合物を冷却し、 水（７５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０００ｍｌ）で抽出した。一緒 にした抽出物を水（１０００ｍｌ）、ついでブライン（１０００ｍｌ）で洗浄し 、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して褐色油状物質を得た（３５.５ｇ）。こ れを１０％エーテル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけ て標記化合物を褐色油状物質として得た（２５.９ｇ,７４％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ^-）：１８５（Ｍ−Ｈ）^- Ｃ₁₃Ｈ₁₄Ｏとして計算値１８ ６。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.１４（１Ｈ,ｍ）,２.５４（２Ｈ,ｍ）,２.８４ （１Ｈ,ｍ）,３.０８（１Ｈ,ｍ）,３.６０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ）,５.０８（２ Ｈ,ｍ）,５.７９（１Ｈ,ｍ）,７.１６（４Ｈ,ｍ）。 記載例１２ ３−（２−プロペニル）−２−テトラロンエチレンケタール ジクロロメタン（６５０ｍｌ）中の３−（２−プロペニル）−２−テトラロン （２５.９ｇ,１３９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリメチル（６１.３ｍｌ,５５４ｍ ｍｏｌ）、エタンジオール（５７.５ｍｌ,１.０３ｍｏｌ）、ｐ−トルエンスル ホン酸−水和物（０.２７ｍｇ,１.４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン下、室温 で２時間撹拌した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(１０００ｍ ｌ)およびジクロロメタン（３ｘ５００ｍｌ）間に分配した。一緒にした有機抽 出物をブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して 褐色油状物質を得た（３４.９ｇ）。０〜１０％エーテル−ヘキサングラジエン ト溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を黄色油状物質 として得た（２０.１ｇ,６３％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.９１（１Ｈ,ｍ）,２.０７（１Ｈ,ｍ）,２.５３ （１Ｈ,ｍ）,２.７７（１Ｈ,ｍ）,２.９９（３Ｈ,ｍ）,４.０２（４Ｈ,ｍ）,５. ０４（２Ｈ,ｍ）,５.８３（１Ｈ,ｍ）,７.０８（４Ｈ,ｍ）。 記載例１３ ２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−３−酢酸,メチルエステル 過マンガン酸カリウム（１.７１ｇ,１１ｍｍｏｌ）を、水（６００ｍｌ）中の 過ヨウ素酸ナトリウム（３５.３ｇ,１６５ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、 室温において添加した。０.５時間後、炭酸カリウム（４.５８ｇ,３３ｍｍｏｌ ）を添加した。０.２５時間後、ｔｅｒｔ−ブタノール（１８０ｍｌ）を滴下し 、ついで、ｔｅｒｔ−ブタノール中の３−（２−プロペニル）−２−テトラロン エチレンケタール（４.２１ｇ,１８ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間後、反応混合 物を０℃まで冷却し、ピンク色溶液が褐色になるまでメタ重亜硫酸ナトリウムを 添加した。得られた混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ ５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を水（５００ｍｌ）、ブライン（５ ００ｍｌ）で洗浄し、ついで乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）で乾燥し、溶媒を減圧蒸発 して黄色油状物質（４.６４ｇ）を得て、これをアセトニトリル（９０ｍｌ）お よびメタノール性塩酸（９０ｍｌ）中に溶解し、アルゴン下、室温で撹拌した。 ３時間後、水（２０ｍｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。得られた混合物 を減圧蒸発して残渣を水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）間に 分配した。一緒にした抽出物をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、溶媒を減圧蒸発して標記化合物を黄色油状物質として得た（３.６２ ｇ,９１％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.５６（１Ｈ,ｍ）,２.８７（２Ｈ,ｍ）,３.０５ （２Ｈ,ｍ）,３.６６（２Ｈ,ｓ）,３.７０（３Ｈ,ｓ）,７.１６（４Ｈ,ｍ）。 記載例１４ シス−１−ベンジル−１,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンズ[ｆ ]インドール-２-オン 酢酸（１２.５ｍｌ）を、テトラヒドロフランおよびメタノールの１：１混合 物(１２０ｍｌ）中の２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−３− 酢酸,メチルエステル（３.６２ｇ,１７ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（７.２ ｍｌ,６６ｍｍｏｌ）の撹拌されている混合物に、アルゴン下で０℃において添 加した。０.５時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２.０９ｇ,３３ｍｍｏ ｌ）を添加し、得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、１０％水酸化ナ トリウム水溶液を添加し、溶媒を減圧蒸発した。残渣を水（１００ｍｌ）および ジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）間に分配した。一緒にした抽出物を水（１０ ０ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、 減圧蒸発して褐色固体を得た（４.３８ｇ）。０〜５％メタノール−酢酸エチル グラジエント溶離を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を黄 色固体（１.７５ｇ,３８％）として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：２７８（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₉Ｈ₁₉ＮＯとして計算値２７ ７。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.１４（１Ｈ,ｍ）,２.５７（１Ｈ,ｍ）,２.７５ （５Ｈ,ｍ）,３.８６（１Ｈ,ｍ）,４.０７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ）,４.８９（ １Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ）,６.９５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）,７.１５（３Ｈ,ｍ）, ７.３０（５Ｈ,ｍ）。 記載例１５ シス−１−ベンジル−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ-ベンズ[ｆ] インドール アルゴン下、０℃の乾テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の水素化アルミニウ ムリチウム（０.９６ｇ,２５ｍｍｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、乾テトラヒ ドロフラン（５ｍｌ）中のシス−１−ベンジル−１,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキ サヒドロ−２Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール−２−オン（１.７５ｇ,６ｍｍｏｌ） を添加した。ついで、得られた混合物を６時間還流加熱し、ついで、激しく撹拌 しながら℃まで冷却し、水（１ｍｌ）を添加し、ついで、１０％水酸化ナトリウ ム水溶液（５ｍｌ）および水（２ｍｌ）を添加した。得られた混合物を濾過し、 固体残渣をジクロロメタン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄） し、溶媒を減圧蒸発して標記化合物を黄色油状物質として得た（１.２ｇ,７２％ ）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：２６４（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎとして計算値２６３ 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３９（１Ｈ,ｍ）,１.９０（１Ｈ,ｍ）,２.１２ （１Ｈ,ｍ）,２.３４〜２.６３（３Ｈ,ｂｒ ｍ）,２.７８（４Ｈ,ｍ）,３.３９ （１Ｈ,ｄ,Ｊ＝1３Ｈｚ）,３.９９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１３Ｈｚ）,７.１２（４Ｈ,ｍ ）,７.２６（５Ｈ,ｍ）。 記載例１６ シス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ-ベンズ［ｆ］インドール 脱気したメタノール(９０ｍｌ)中のシス−１−ベンジル−２,３,３ａ,４,９, ９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール（１.２０ｇ,４.６ｍｍｌ ）および水酸化パラジウム（０.９１ｇ,８.６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０ｐｓ ｉの圧力で、５０℃で５時間水素添加した。得られた混合物を冷却し、ケイソウ 土で 濾過した。濾液を減圧蒸発させて標記化合物を無色油状物質として得た（０.５ ５ｇ,７０％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：１７４（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎとして計算値１７３ 。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２６（１Ｈ,ｍ）,２.００（１Ｈ,ｍ）,２.４０ 〜２.９２（８Ｈ,ｂｒ ｍ）,３.５２（１Ｈ,ｍ）,７.１４（４Ｈ,ｍ）。 記載例１７ シス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ-ベンズ[ｆ] インドール 記載例９から１６に含まれる手順と同様の手順を用いて５−メトキシ−２−テ トラロンから調製した。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：２０４（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＯとして計算値２０ ３。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.００（１Ｈ,ｍ）,２.１５〜２.９５（９Ｈ,ｍ ）,３.８２（３Ｈ,ｍ）,６.７５（２Ｈ,ｍ）,７.１２（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）。 記載例１８ Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−４−フェニルベンズアミド ０℃のジクロロメタン（１００ｍｌ）中の４−アミノ−１−ブタノール（７. ３４ｇ,８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２.３ｍｌ,８.８２ｇ,８７ ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ジクロロメタン（８００ｍｌ）中の塩化４ −フェニルベンゾイル(１８.３６ｇ,８５ｍｍｏｌ)の溶液を１.２時間かけて滴 下した。得られた混合物を０℃で２時間、ついで、室温で１８時間撹拌した。得 られた白色固体を濾別し(１５.９４g)、濾液を５％水酸化ナトリウム水溶液（１ Ｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して白色固体（４. ９６ｇ）を得て、これを上記白色固体と一緒にして標記化合物を得た（２０.９ ｇ,９３％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.４〜１.７（４Ｈ,ｍ）,３.２６（２Ｈ,ｑ, Ｊ＝７Ｈｚ）,３.４２（２Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ）,４.４３（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ） ,７.３５〜７.５５（３Ｈ,ｍ）,７.７５（４Ｈ,ｍ）,７.９４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９ Ｈｚ）,８.５２（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）。 記載例１９ ４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチルアルデヒド 室温のジメチルスルホキシド（２５０ｍｌ）中のＮ−（４−ヒドロキシブチル ）−４−フェニルベンズアミド(１１.２ｇ,４４.２ｍｍｏｌ)およびトリエチル アミン（１４８ｍｌ,１０７.５ｇ,１.０６ｍｍｏｌ）の機械的に撹拌されている 溶液に、ジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）中のピリジン−三酸化イオウ複合 体（４３.７ｇ,０.２７３ｍｍｏｌ）の溶液を、冷水浴で外部冷却しながら１時 間かけて滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、ついで、２Ｍ塩酸（５５０ｍ ｌ）を氷冷しながらゆっくりと添加した。得られた混合物を水（１Ｌ）で希釈し 、ついで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を２Ｍ 塩酸（３ｘ５００ｍｌ）、水（３ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、ついで、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、減圧蒸発して半固体（１２ｇ）を得た。１０〜１００酢酸エチル− ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物を白色固体 として得た（４.７２ｇ,４２％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：２.００（２Ｈ,ｍ）,２.６５（２Ｈ,ｍ）,３.５２ （２Ｈ,ｑ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.５４（１Ｈ,ｂｒ ｍ）,７.３５〜７.５３（３Ｈ, ｍ）,７.５４〜７.７１（４Ｈ,ｍ）,７.８５（２Ｈ,ｍ）,９.８３（１Ｈ,ｓ）。 記載例２０ （±）−トランス−２−（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−２−（４−トル エン）スルホンアミド）ナフチル）マロン酸,ジエチルエステル ナトリウム（０.３３ｇ,１４ｍｇ原子）をエタノール（３６ｍｌ）に撹拌しな がら添加した。０.６時間後、マロン酸ジメチル（２.１ｇ,１５ｍｍｏｌ）を一 度に添加した。得られた混合物を０.２５時間撹拌し、ついで、（±）−１ａ,２ , ３,７ｂ−テトラヒドロ−１−（４−トルエン）スルホニル−１Ｈ−ナフト［１, ２−ｂ］アジリン（D．A．Evans et al.，J．Org．Chem，1991 56 6744） （４.０ｇ,１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２.５時間撹拌し、つ いで、水（４００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。 一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して標記化合物を得た （６.２ｇ,１００％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.００および１.２７（６Ｈ,２ｘｔ,Ｊ＝８Ｈｚ ）,１.７７〜２.０８（２Ｈ,ｍ）,２.４４（３Ｈ,ｓ）,２.８２（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝ ７Ｈｚ）,３.４４（２Ｈ,ｍ）,３.９０および４.１７（４Ｈ,２ｘｍ）,４.４４ （１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６.９２〜７.２１（３Ｈ,ｍ）,７.３４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝ ９Ｈｚ）,７.７６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 下記化合物を記載例２０と同様の方法で調製した。 （ａ）（±）−トランス−２−（１−（５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−２−（４−トルエン）スルホンアミド）ナフチル）マロン酸,ジエチルエ ステル¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.０３および１.２８（６Ｈ,２ｘｔ,Ｊ＝８Ｈｚ ）,１.９１（２Ｈ,ｍ）,２.４５（３Ｈ,ｓ）,２.６７（２Ｈ,ｍ）,３.３９（２ Ｈ，ｍ）,３.８２（３Ｈ,ｓ）,３.８６〜４.０２（２Ｈ,ｍ）,４.２２（２Ｈ,ｍ ）,４.４４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６.５７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.７３（ １Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.０５（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.３２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝ ９Ｈｚ）,７.７６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 記載例２１ （±）−トランス−２−（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−２−（４−トル エン）スルホンアミド）ナフチル）酢酸 （±）−トランス−２−（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−２−（４−ト ルエン）スルホンアミド）ナフチル）マロン酸,ジエチルエステル（６.２ｇ,１ ３.５ｍｍｏｌ）、エタノール（３００ｍｌ）、水酸化カリウム（２０ｇ, ０.３５ｍｏｌ）および水（１４５ｍｌ）の混合物を３時間還流加熱、ついで、 減圧濃縮して１００ｍｌとした。混合物を塩酸（５Ｍ）で酸性（ｐＨ１）にし、 ついで、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を添加した。得られた固体を濾別し（４ .９ｇ）、ついで、キシレン（１００ｍｌ）とともに４時間還流加熱した。混合 物を冷却し、ついで、減圧蒸発して標記化合物を得た（３．６ｇ,７４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.５８（２Ｈ,ｍ）,２.４０（３Ｈ,ｓ）,２. ４６（１Ｈ,ｍ）,２.５２〜２.８３（３Ｈ,ｍ）,３.０９（１Ｈ,ｍ）,３.４５（ １Ｈ,ｍ）,６.９０〜７.１２（４Ｈ,ｍ）,７.３８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ），７. ６６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.７２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 下記化合物を記載例２１と同様の方法で調製した。 （ａ）（±）−トランス−２−（１−（５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−２−（４−トルエン）スルホンアミド）ナフチル）酢酸¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：１.５９〜１.８４（２Ｈ,ｍ）,２.４６（３Ｈ,ｓ ）,２.４８〜２.７７（４Ｈ,ｍ）,３.１１（１Ｈ,ｍ）,３.６０（１Ｈ,ｍ）,３. ７９（３Ｈ,ｓ）,６.７１（２Ｈ,ｍ）,７.０８（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.３７ （２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.７７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 記載例２２ （±）−トランス−２−（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−２−（４−トル エン）スルホンアミド）ナフチル）エタノール 乾テトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）中の（±）−トランス−２−（１−（１ ,２,３,４−テトラヒドロ−２−（４−トルエン）スルホンアミド）ナフチル） 酢酸（３.６ｇ,１０ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、水素化アルミニウムリ チウム（２.９ｇ,７６ｍｍｏｌ）を０.２時間かけて少しずつ添加した。混合物 を室温で０.５時間撹拌し、ついで、４時間還流した。得られた混合物を冷却し 、ついで、水（０.５ｍｌ）、そしてＮａＯＨ水溶液（１０％,２ｍｌ）および水 （１.０ｍｌ）を氷冷しながら添加した。上清をデカンテーションし、沈殿をジ クロロメタンで徹底的に抽出した。有機溶液を一緒にし、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₂）し 、 減圧蒸発して標記化合物（２.９８ｇ,８６％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３４６（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₉Ｈ₂₃ＮＯ₃Ｓとして ３４５。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.４５〜２.００（５Ｈ,ｍ）,２.４４（３Ｈ,ｓ ）,２.７６（３Ｈ,ｍ）,３.６５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,３.７０（１Ｈ,ｍ）, ６.９３〜７.１７（５Ｈ,ｍ）,７.３４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.７７（２Ｈ, ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 下記化合物を記載例２２と同様の方法で調製した。 （ａ）（±）−トランス−２−（１−（５−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−２−（４−トルエン）スルホンアミド）ナフチル）エタノール¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５２〜１.９６（５Ｈ,ｍ）,２.４３（３Ｈ,ｓ ）,２.５２〜２.８４（３Ｈ,ｍ）,３.６６（３Ｈ,ｍ）,３.８０（３Ｈ,ｓ）,４. ６６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６.６５（２Ｈ,ｍ）,７.１０（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈ ｚ）,７.３１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.７６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Hz）。 記載例２３ （±）−トランス−２,３,３ａ,４,５,９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（４−トルエ ン）スルホニル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール アルゴン下、４℃の（±）−トランス−２−（１−（１,２,３,４−テトラヒ ドロ−２−（４−トルエン）スルホンアミド）ナフチル）エタノール（２.９ｇ, ８.４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３.８ｍｌ,２７ｍｍｏｌ）およびジクロ ロメタン（１００ｍｌ）の混合物に、塩化メタンスルホニル（０.７ｍｌ,９ｍｍ ｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍｌ ）およびＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（１５０ｍｌ）間に分配した。有機相を乾燥（ Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して油状物質（３.７ｇ）を得て、これをメタノール （２００ｍｌ）に溶解し、無水炭酸カリウム（３.６ｇ,２６ｍｍｏｌ）で処理し た。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌し、ついで、減圧蒸発させた。残渣を水 （１００ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）間に分配し、一緒にし た有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して固体（２.３ｇ）を得た。 １５〜５０％の酢酸エチル−ヘキサングラジエント溶離を用いるシリカゲルクロ マトグラフィーにより標記化合物（１.８５ｇ,６７％）を得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３２８（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＮＯ₂Ｓとして 計算値３２７。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.４９（１Ｈ,ｍ）,２.０２（１Ｈ,ｍ）,２.３３ （１Ｈ,ｍ）,２.４０（３Ｈ,ｓ）,２.７１〜２.９２（２Ｈ,ｍ）,２.９３〜３. １７（３Ｈ,ｍ）,３.５３（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝１０Ｈｚ）,３.６８（１Ｈ,ｍ）,６.９ ５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.１１（３Ｈ,ｍ）,７.３０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ ）,７.６９（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 下記化合物を記載例２３と同様の方法で調製した。 （ａ）（±）−トランス−２,３,３ａ,４,５,９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキ シ−３−（４−トルエン）スルホニル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３５８（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＮＯ₃Ｓとして 計算値３５７。 （ｂ）（４ａＳ,１０ｂＳ）−トランス−７−メトキシ−１,２,３,４,４ａ,５, ６,１０ｂ−オクタヒドロ−４−（４−トルエン）スルホニルベンゾ［ｆ］キノ リン¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.１５〜１.３４（１Ｈ,ｍ）,１.７９〜２.０８ （３Ｈ,ｍ）,２.２９〜２.６６（３Ｈ,ｍ）,２.４４（３Ｈ,ｓ）,２.７３〜３. ０４（４Ｈ,ｍ）,３.７９（３Ｈ,ｓ）,４.２７（１Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６.６ ７（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６.８５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.１３（１Ｈ,ｔ, Ｊ＝９Ｈｚ）,７.３０（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.７３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ） 。 記載例２４ （±）−トランス−２,３,３ａ,４,５,９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ ］インドール （±）−トランス−２,３,３ａ,４,５,９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（４−トル エン）スルホニル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール（１.１５ｇ,３.５ｍｍｏｌ ）、水素化アルミニウムリチウム（０.８４ｇ,２２ｍｍｏｌ）およびテトラヒド ロフラン（４０ｍｌ）の混合物を、アルゴン下で２０時間還流加熱した。ついで 、混合物を冷却し、氷冷しながら水（１ｍｌ）、ＮａＯＨ水溶液（１０％,３ｍ ｌ）そして水（１ｍｌ）を滴下して処理した。ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を 添加し、上清をデカンテーションし、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して標記 化合物（０.６２ｇ,１００％）を油状物質として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値１７４（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｎとして計算値 １７３。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.６４〜１.８７（２Ｈ,ｍ）,２.０４（１Ｈ,ｂr ｓ）,２.２７（１Ｈ,ｍ）,２.４４（１Ｈ,ｍ）,２.６３（１Ｈ,ｍ）,２.７９ （１Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝１１,４Ｈｚ）,３.０４（２Ｈ,ｍ）,３.２５（２Ｈ,ｍ）,７. １２（４Ｈ,ｓ）。 下記の化合物を記載例２４と同様の方法で調製した。 （ａ）（±）−トランス−２,３,３a,４,５,９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ −１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２０４（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＯとして計算 値２０３。 （ｂ）（４ａＳ，１０ｂＳ）−トランス−７−メトキシ−１,２,３,４,４ａ,５, ６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２１８（ＭＨ⁺）、Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯとして計算 値２１７。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２７（１Ｈ,ｍ）,１.５８〜１.９８（５Ｈ,ｍ ）,２.３５〜２.７９（５Ｈ,ｍ）,２.９６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７,６Ｈｚ）,３. １５（１Ｈ,ｍ）,３.８２（３Ｈ,ｓ）,６.７０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６.９３ （１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.１６（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 ＨＰＬＣ(Chiralcel OD、ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン ９０：１０ ：０.１）：キラル純度９３.３％。 記載例２５ （１ａＳ,７ｂＲ）−４−メトキシ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１−（４ −トルエン）スルホニル−１Ｈ−ナフト［１,２−ｂ］アジリン （Ｓ,Ｓ）−１,２−シクロヘキサンジアミン−ビス−（２,６−ジクロロ）ベ ンジリジンイミン（４.７ｇ,１１ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメチルスル ホネートベンゼン錯体（２.７ｇ,５.４mmｏｌ）およびジクロロメタン（５４０ ｍｌ）の混合物を、アルゴン下、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾 液に１,２−ジヒドロ−８−メトキシナフタレン(５.４ｇ,３４ｍｍｏｌ)を添加 した。混合物を２５℃で０.２５時間撹拌し、ついで、−６８℃まで冷却し、こ の時点で（ｎ−（４−トルエンスルホニル）イミノ）フェニルヨージナン（純度 ８０％,１７.０ｇ,４６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を−６８℃ないし −６４℃で６時間撹拌し、ついで、１６時間かけて室温まで暖めた。反応混合物 をジクロロメタンで溶離しながらシリカゲル（４０ｇ）で濾過し、一緒にしたフ ラクションを減圧蒸発させた。残渣を１０〜２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサングラジ エントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにかけて標記化合物（７.３ｇ, ６６％）を固体として得た。 １,２−ジヒドロナフタレンのアジリジン化（Z．Li et al.，J．Am．Chem．So c．1993,115,5326）から類推して、立体化学は１ａＳ,７ｂＲであると帰属され た。HPLC(Chiralcel OJ,ヘキサン／エタノール １：１）：キラル純度８３.１ ％。 記載例２６ （１Ｓ,２Ｓ）−トランス−５−メトキシ−１−（３−プロペニル）−１,２,３, ４−テトラヒドロ−２−（４−トルエン）スルホンアミドナフタレン アルゴン下の乾エーテル（６００ｍｌ）中の（１ａＳ,７ｂＲ）−４−メトキ シ−１ａ,２,３,７ｂ−テトラヒドロ−１−（４−トルエン）スルホニル−１Ｈ −ナフト［１,２−ｂ］アジリン（記載例２５で調製）（９.８ｇ,３０ｍｍｏｌ ）の溶液に、１０℃においてエーテル中の臭化アリルマグネシウム（１Ｍ,８４ ｍｌ, ８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で１７時間撹拌し、ついで、 クエン酸水溶液（１０％,２００ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物をエーテル （２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、 減圧蒸発した。残渣を３:１ヘキサン−酢酸エチルを溶離液として用いるシリカ ゲルクロマトグラフィーに供して固体（１１.５ｇ）を得て、これをヘキサン− 酢酸エチルから２回再結晶して標記化合物（３.８ｇ,３３％）を無色針状物質と して得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３７２（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₁Ｈ₂₅ＮＯ₃Ｓとして 計算値３７１。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７７（２Ｈ,ｍ）,２.１４（１Ｈ,ｍ）,２.３２ （１Ｈ,ｍ）,２.４４（３Ｈ,ｓ）,２.５６（２Ｈ,ｍ）,２.７２（１Ｈ,ｄｄｄ, Ｊ＝１６,７,３Ｈｚ）,３.７３（１Ｈ,ｍ）,３.８１（３Ｈ,ｓ）,４.４８（１Ｈ ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,４.８９〜５.０５（２Ｈ,ｍ）,５.５７（１Ｈ,ｍ）,６.６２ （１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６.６８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.１１（１Ｈ,ｔ,Ｊ ＝９Ｈｚ）,７.３２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.７５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 ＨＰＬＣ（Chiralcel OD,ヘキサン／エタノール９：１）：キラル純度９９.５％ 。 記載例２７ （１Ｓ,２Ｓ）−トランス−３−（１−（１,２,３,４−テトラヒドロ−２−（４ −トルエン）スルホンアミド）ナフチル）プロパノール アルゴン下、２５℃の乾テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）中の（１Ｓ,２Ｓ ）−トランス−５−メトキシ−１−（３-プロペニル）−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−２−（４−トルエン）スルホンアミドナフタレン（３.５５ｇ,１０ｍｍｏ ｌ）の撹拌されている溶液に、テトラヒドロフラン中のボラン溶液（１Ｍ；１１ ｍｌ,１１ｍｍｏｌ）を０.１時間かけて滴下した。混合物を２5℃で１８時間撹 拌し、ついで、ＮａＯＨ水溶液（１０％；１４ｍｌ；３５ｍｍｏｌ）を添加し、 ついで、過酸化水素水（２７％；５ｍｌ；３９.５ｍｍｏｌ）を添加した。混合 物を２５℃で２時間撹拌し、、ついで、水（３５０ｍｌ）を添加し、得られた混 合物をジク ロロメタン（３ｘ１２０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）し、ついで、減圧蒸発した。残渣を２０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン グラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに供して標記化合物（２ .１５ｇ,５８％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２７（１Ｈ,ｂｒ ｓ）,１.３９〜１.６４（４ Ｈ,ｍ）,１.６５〜１.９０（２Ｈ,ｍ）,２.４５（３Ｈ,ｓ）,２.５５（２Ｈ,ｍ ）,２.６４（１Ｈ,ｍ）,３.５４（２Ｈ,ｍ）,３.６７（１Ｈ,ｍ）,３.８１（３ Ｈ,ｓ）,４.５４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ）,６.６０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６ .６８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.１１（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）７.３３（２Ｈ, ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.７５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 実施例１ トランス−７−メトキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.８３ｇ,３.９ｍｍｏｌ）を、室 温のジクロロメタン(５０ｍｌ)中のトランス−７−メトキシ−１,２,３,４,４ａ ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（記載例６ａ,０.５７ｇ,２ .６ｍｍｏｌ）および４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチルアルデヒド （０.７７ｇ,２.９ｍｍｌ）の撹拌されている混合物に添加した。６時間撹拌後 、混合物をＫ₂ＣＯ₃飽和水溶液（４０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）し、減圧濃縮して白色固体を得て、これを４０〜１００％酢酸エチル／ペ ンタンを溶離グラジエントとして用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供した 。標記化合物を白色固体として得た（１.２ｇ,９９％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：４６９（ＭＨ⁺,１００％）、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₂とし て計算値４６８。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.１２〜１.３２（１Ｈ,ｍ）,１.４２〜１.７８ （７Ｈ,ｍ）,２.１３〜２.７３（７Ｈ,ｍ）,２.８６〜３.１９（３Ｈ,ｍ）, ３.４６〜３.５７（２Ｈ,ｍ）,３.８０（３Ｈ,ｓ）,６.６２〜６.８０（２Ｈ,ｍ ）,６.９０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）,７.１０〜７.１９（１Ｈ,ｍ）７.３１〜 ７.６９（７Ｈ,ｍ）,８.８６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）。 下記化合物を実施例１と同様の方法で調製した。 （ａ）（±）−トランス−８−メトキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイル アミノ）ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４６９（ＭＨ⁺）、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₂として計 算値４６８。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.１３（１Ｈ,ｍ）,１.５６（１Ｈ,ｍ）,１.６６ （６Ｈ,ｍ）,１.７７（２Ｈ,ｍ）,２.１１（１Ｈ,ｄｔ,Ｊ＝１０,３Ｈｚ），２. ２２（２Ｈ,ｍ）,２.４５（１Ｈ,ｍ）,２.５５（１Ｈ,ｍ）,２.８５（１Ｈ,ｍ） ,２.９０（１Ｈ,ｍ）,３.０７（１Ｈ,ｍ）,３.５３（２Ｈ,ｍ）,３.７６（３Ｈ, ｓ）,６.６０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝３Ｈｚ）,６.６９（２Ｈ,ｍ）,７.１６（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝９Ｈｚ）,７.３７（１Ｈ,ｍ）,７.４５（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ），７.５９（ ４Ｈ,ｍ）,７.８４（２Ｈ,ｍ）。 （ｂ）（±）−トランス−２,３,４,５,９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（４−（４− フェニルベンゾイルアミノ）ブチル−１Ｈ-ベンズ［ｅ］インドール 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４２５（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏとして計 算値４２４。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５３〜１.８５（６Ｈ,ｍ）,２.１７（３Ｈ,ｍ ）,２.３５（２Ｈ,ｍ）,２.８９（３Ｈ,ｍ）,３.０５（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１６,９ Ｈｚ）,３.４９（３Ｈ,ｍ）,６.９７（１Ｈ,ｍ）,７.０４（１Ｈ,ｍ）,７.１３ （３Ｈ，ｍ）,７.３８（１Ｈ,ｍ）,７.４４（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.５５（ ２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.６２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.８５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝ ９Ｈｚ）。 （ｃ）（±）−トランス−２,３,４,５,９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３ −（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インド ール 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４５５（ＭＨ⁺）、Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂として計 算値４５４。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５８〜１.８６（６Ｈ,ｍ）,２.１（３Ｈ,ｍ）, ２.３４（２Ｈ,ｍ）,２.７６（１Ｈ,ｍ）,２.９０（３Ｈ,ｍ）,３.４７（３Ｈ, ｍ）,３.８２（３Ｈ,ｓ）,６.６９（２Ｈ,ｍ）,６.８３（１Ｈ,ｍ）,７.１４（ １Ｈ,ｔ,＝８Ｈｚ）,７.４２（３Ｈ,ｍ）,７.５６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ），７. ６３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.８３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 （ｄ）（４ａＳ,１０ｂＳ）−トランス−７−メトキシ−４−（４−(４−フェニ ルベンゾイルアミノ)ブチル）−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロ ベンゾ［ｆ］キノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４６９（ＭＨ⁺）、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₂として計 算値４６８。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２５（１Ｈ,ｍ）,１.５４（１Ｈ,ｍ）,１.６９ （４Ｈ,ｍ）,１.８１（２Ｈ,ｍ）,２.０４〜２.４０（５Ｈ,ｍ）,２.５０（２Ｈ ,ｍ）,２.６５（１Ｈ,ｍ）,２.９４（１Ｈ,ｍ）,３.１３（１Ｈ,ｍ）,３.５２（ ２Ｈ,ｍ）,３.８１（３Ｈ,ｓ）,６.７０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,６.８０１Ｈ, ｍ）,６.９１（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.１４（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.４４ （３Ｈ,ｍ）,７.６１（４Ｈ,ｍ）,７.８６（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 ＨＰＬＣ（Chiralcel OD,ヘキサン／エタノール／ＴＦＡ９０：１０：０.１）： キラル純度９９.４％。 実施例２ シス−７−メトキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）− １,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１.５ｇ,６.９ｍｍｏｌ)を、室温の ジクロロメタン(５０ｍｌ)中のシス−７−メトキシ−１,２,３,４,４ａ,５,６, １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（記載例６ｂ，１.０ｇ,４.６ｍｍ ｏｌ）および４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチルアルデヒド （０.７７ｇ,２.９ｍｍｌ）の撹拌されている混合物に添加した。１２時間撹拌 後、混合物をＫ₂ＣＯ₃飽和水溶液（４０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ｘ２ ０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、減圧濃縮してゴム状物質を得た。５０〜１００％酢酸エチル／ペン タンを溶離グラジエントとして用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより標記 化合物を白色固体として得た（１.２９ｇ,６０％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：４６９（ＭＨ⁺,１００％）、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₂とし て計算値４６８。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５５〜１.９３（１０Ｈ,ｍ）,２.３５〜２.６ ８（４Ｈ,ｍ）,２.８１〜３.１５（４Ｈ,ｍ）,３.４１〜３.５５(２Ｈ,ｍ),３. ７８（３Ｈ,ｓ）,６.５８〜６.７５（３Ｈ,ｍ）,７.０１〜７.１２（１Ｈ,ｍ）, ７.４２〜７.６７（７Ｈ,ｍ）,７.８２（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）。 実施例３ トランス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチ ル）−１,２,３,４,４a,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン ０℃のジクロロメタン（３０ｍｌ）中のトランス−７−メトキシ−４−（４− (４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オ クタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（実施例１,１.１ｇ,２.４ｍｍｏｌ）の撹拌さ れている溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（７.１ｍｌ,７. １ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで暖め、さらに７２時間撹拌し、つい で、砕氷（１００ｍｌ）および０.８８０アンモニア（１００ｍl）に注ぎ、ジク ロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）中に抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄）し、減圧蒸発して褐色固体を得た（４４０ｍｇ,４０％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：４５５（ＭＨ⁺,１００％）、Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂とし て計算値４５４。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.４６〜１.９０（８Ｈ,ｍ）,２.１１〜２.７２ （７Ｈ,ｍ）,２.８２〜３.１７（４Ｈ,ｍ）,３.４５〜３.６０（２Ｈ,ｍ）, ６.５７〜６.７０（２Ｈ,ｍ）,６.８４〜６.９１（１Ｈ,ｍ）,７.０〜７.１０（ １Ｈ,ｍ）,７.３４〜７.７０（７Ｈ,ｍ）,７.８５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）。 下記化合物を実施例３と同様の方法で調製した。 （ａ）（±）−トランス−８−ヒドロキシ−４−（４−(４−フェニルベンゾイ ルアミノ)ブチル）−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ] キノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４５５（ＭＨ⁺）、Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂として計 算値４５４。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２２（１Ｈ,ｍ）,１.４６〜１.９０（９Ｈ,ｍ ）,２.１９（２Ｈ,ｍ）,２.３０〜２.６７（３Ｈ,ｍ）,２.７５（１Ｈ,ｓ）,２. ９０（１Ｈ,ｍ）,３.０９（１Ｈ,ｍ）,３.５０（２Ｈ,ｍ）,６.５６（１Ｈ,ｄ, Ｊ＝３Ｈｚ）,６.６６（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝９,３Ｈｚ）,６.７５（１Ｈ,ｍ）,７.０ ９（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.４４（３Ｈ,ｍ）,７.６０（４Ｈ,ｍ）,7.８４（ ２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 （ｂ）(±)−トランス−２,３,３ａ,４,５,９ｂ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキ シ−３−（４−(４−フェニルベンゾイルアミノ)ブチル）−１Ｈ-ベンズ[ｅ]イ ンドール 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４４１（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₂／として 計算値４４０。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５０〜１.８３（８Ｈ,ｍ）,２.１１（１Ｈ,ｍ ）,２.２０〜２.４４（３Ｈ,ｍ）,２.６１〜２.８７（２Ｈ,ｍ）,２.９５（２Ｈ ,ｍ）,３.４８（３Ｈ,ｍ）,６.６４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,６.７７（１Ｈ,ｍ ）,７.０３（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.４１（３Ｈ,ｍ）,７.５７（２Ｈ,ｄ,Ｊ ＝８Ｈｚ）,７.６３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.８３（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 （ｃ）（４ａＳ,１０ｂＳ）−トランス−７−ヒドロキシ−４−（４−(４−フェ ニルベンゾイルアミノ)ブチル）−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒド ロベンゾ［ｆ］キノリン 質量スペクトル（ＡＰ⁺）：実測値４５５（ＭＨ⁺）、Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂として 計算値４５４。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ:１.２２（１Ｈ,ｍ）,１.４５〜１.８５（７Ｈ,ｍ） ,２.０５〜２.６９（７Ｈ,ｍ）,２.９０（２Ｈ,ｍ）,３.０６（１Ｈ,ｍ）,３.５ ２（２Ｈ,ｍ）,６.６６（２Ｈ,ｍ）,６.８５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.０４（ １Ｈ,ｔ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.４２（３Ｈ,ｍ）,７.６０（４Ｈ,ｍ）,７.８３（２Ｈ ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 実施例４ シス−７−ヒドロキシ７−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル ）−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン ０℃のジクロロメタン（５０ｍｌ）中のシス−７−メトキシ−４−（４−（４ −フェニルベンゾイルアミノ)ブチル−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタ ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（実施例２,１.０ｇ,２.１ｍｍｏｌ）の撹拌されて いる溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（６.４ｍｌ,６.４ｍ ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで暖め、さらに７２時間撹拌し、ついで、 砕氷（５０ｍｌ）および０.８８０アンモニア（５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメ タン（３ｘ３０ｍｌ）中に抽出した。一緒にした抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し 、減圧蒸発して褐色固体を得た（７２０ｍｇ，７６％）。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：４５５（ＭＨ⁺,１００％）、Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂とし て計算値４５４。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５４〜２.０（９Ｈ,ｍ）,２.３５〜２.６８（ ５Ｈ,ｍ）,２.５２〜３.１６（２Ｈ,ｍ）,３.４５〜３.５５（２Ｈ,ｍ）,３.８ ０（３Ｈ,ｓ）,６.６０〜６.７７（３Ｈ,ｍ）,７.０１〜７.１２（１Ｈ,ｍ）,７ .３２〜７.６７（７Ｈ,ｍ）,７.８１（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ）。 実施例５ トランス−７−メチルスルホニルオキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイル アミノ）ブチル）−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ ］ キノリン塩酸 塩化メタンスルホニル(０.０４ｍｌ,０.５ｍｍｏｌ)を、室温のジクロロメタ ン（５ｍｌ）中のトランス−７−ヒドロキシ−４−(４−(４−フェニルベンゾイ ルアミノ)ブチル)−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ[ｆ] キノリン（実施例３,２００ｍｇ,０.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン(０. ０７ｍｌ,０.５ｍｍｏｌ)の撹拌されている溶液に添加した。混合物を１２時間 撹拌し、ついで、Ｋ₂ＣＯ₃飽和水溶液（１０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３ ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、減圧蒸発してわずかに灰色がかった白色の固体を得た。５０〜１０ ０％酢酸エチル／ペンタンを溶離グラジエントとして用いるシリカゲルクロマト グラフィーにより標記化合物の遊離塩基を得た（２００ｍｇ,９４％）。遊離塩 基をジクロロメタン中の１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理し、蒸発を行った後、標記 化合物を無色固体として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：５３３（ＭＨ⁺,１００％）、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓと して計算値５３２。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.３〜２.７（９Ｈ,ｍ）,２.７〜３.６（１０Ｈ, ｍ）,３.４６（３Ｈ,ｓ）,７.２８〜７.５０（７Ｈ,ｍ）,７.７４〜７.７７（４ Ｈ,ｍ）,７.９７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝１０Ｈｚ）,８.６５（１Ｈ,ｍ）,１０.８５（１ Ｈ,ｂｒ ｓ）。 下記化合物を実施例５と同様の方法で調製した。 （ａ）（±）−トランス−２,３,３ａ,４,５,９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メチル スルホニルオキシ−３−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１ Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール （遊離塩基） 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値５１９（ＭＨ⁺）、Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして 計算値５１８。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５４〜１.８８（６Ｈ,ｍ）,２.１６（３Ｈ,ｍ ）,２.４２（２Ｈ,ｍ）,２.７３〜２.９９（３Ｈ,ｍ）,３.０８（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝ ９Ｈｚ）,３.１９（３Ｈ,ｓ）,３.４８（３Ｈ,ｍ）,６.７７（１Ｈ,ｍ）,７.０ １（１Ｈ,ｍ）,７.１５（２Ｈ,ｍ）,７.４３（３Ｈ,ｍ）,７.５７（２Ｈ,ｄ,Ｊ ＝９Ｈｚ）,７.６４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,７.８４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 （ｂ）（４ａＳ,１０ｂＳ）−トランス−７−メチルスルホニルオキシ−４−（ ４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１,２,３,４,４ａ,５,６,１ ０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値５３３（ＭＨ⁺）、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓとして 計算値５３２。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２５（１Ｈ,ｍ）,１.５５（１Ｈ,ｍ）,１.５６ 〜１.８９（６Ｈ,ｍ）,２.０６〜２.８７（３Ｈ,ｍ）,２.８８〜２.６７（３Ｈ, ｍ）,２.６９〜３.１３（４Ｈ,ｍ）,３.１７（３Ｈ,ｓ）,３.５２（２Ｈ,ｍ）, ６.６０（１Ｈ,ｍ）,７.０９〜７.２７（３Ｈ,ｍ）,７.４４（３Ｈ,ｍ）,７.６ ２（４Ｈ,ｍ）,７.８５（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）。 実施例６ シス−７−メチルスルホニルオキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミ ノ）ブチル）−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノ リン塩酸 塩化メタンスルホニル（０.０４ｍｌ,０.５ｍｍｏｌ）を、室温のジクロロメ タン（５ｍｌ）中のシス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイ ルアミノ）ブチル）−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ ｆ］キノリン（実施例４,２００ｍｇ,０.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン （０.０７ｍｌ,０.５ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に添加した。混合物を１ ２時間撹拌し、ついで、Ｋ₂ＣＯ₃飽和水溶液（１０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタ ン（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発してわずかに灰色がかった白色の固体を得た。５０〜 １００％酢酸エチル／ペンタンを溶離グラジエントとして用いるシリカゲルクロ マトグラフィーにより標記化合物の遊離塩基を得た（１５６ｍｇ,７３％）。遊 離塩基をジクロロメタン中の１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理し、蒸発を行った後、 標記化合物を無色固体として得た。 質量スペクトル（ＡＰＩ⁺）：５３３（ＭＨ⁺,１００％）、Ｃ₃₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₄Ｓと して計算値５３２。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.５５〜２.１６（１１Ｈ,ｍ）,２.７〜３.６５ （１３Ｈ,ｍ）,７.１７〜７.５２（７Ｈ,ｍ）,７.７０〜７.７８（３Ｈ,ｍ）,７ .９６（２Ｈ,ｍ）,１０.８５（１Ｈ,ｍ）。 実施例７ トランス−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１,２,３, ４,４ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ,１.６ｍｍｏｌ）を、室 温の１,２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）中のトランス−１,２,３,４,４ａ,５, ６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（記載例８ａ,２００ｍｇ,１ｍ ｍｏｌ）、４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチルアルデヒド（２８６ｍ ｇ,１.１ｍｍｏｌ）および酢酸（１滴）の撹拌されている混合物に添加した。１ ６時間撹拌後、ジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、ついで、混合物をＫ₂Ｃ Ｏ₃飽和水溶液（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発 して油状物質を得て、これを、１０％メタノール−酢酸エチルを溶離液として用 いるKieselgel上の調製用ＴＬＣにより精製して標記化合物を無色固体として得 た（２００ｍｇ,４６％）。 質量スペクトル：実測値Ｍ⁺４３８.２６７８；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏとして計算値４３ ８.２６７１。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.２５（１Ｈ,ｍ）,１.５８（５Ｈ,ｍ）,１.８（ ２Ｈ,ｍ）,２.１９（３Ｈ,ｍ）,２.４８（２Ｈ,ｍ）,２.６４（１Ｈ,ｍ）,２.８ ４（２Ｈ,ｍ）、３.０９（１Ｈ,ｍ）,３.５１（２Ｈ,ｍ）,６.６８（１Ｈ,ｍ）, ７.１０（３Ｈ,ｍ）,７.２５（１Ｈ,ｄ）,７.３５（１Ｈ,ｍ）,７.４５（２Ｈ, ｍ）,７.６０（４Ｈ,ｍ）,７.８０（２Ｈ,ｄ）。 実施例８ シス−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１,２,３,４,４ ａ,５,６,１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４０ｍｇ,１.６ｍｍｏｌ）を、室 温の１,２−ジクロロエタン（８ｍｌ）中のシス−１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン（記載例８ｂ,１００ｍｇ,０.５ｍｍｏ ｌ）、４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチルアルデヒド（１４３ｍｇ, ０.５４ｍｍｏｌ)および酢酸(１滴)の撹拌されている混合物に添加した。１６時 間撹拌後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加し、ついで、混合物をＫ₂ＣＯ₃飽 和水溶液（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して油 状物質を得て、これを、１０％メタノール−酢酸エチルを溶離液として用いるKi eselgel上の調製用ＴＬＣにより精製して標記化合物をゴム状物質として得た（ １５０ｍｇ,６８％）。 質量スペクトル：実測値Ｍ⁺４３８.２６７９；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏとして計算値４３ ８.２６７１。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１.７１（９Ｈ,ｍ）,１.９６（１Ｈ,ｍ）,２.４７ （１Ｈ,ｍ）,２.６８（３Ｈ,ｍ）,２.７６（１Ｈ,ｍ）,２.９４（２Ｈ,ｍ）,３. ２（１Ｈ,ｍ）,３.５１（２Ｈ,ｍ）,６.７５（１Ｈ,ｂｒ ｓ）,７.０５（４Ｈ, ｍ）,７.３５（１Ｈ,ｍ）,７.４５（２Ｈ,ｍ）,７.６０（４Ｈ,ｍ）,７.８５（ ２Ｈ,ｄ）。 実施例９ シス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−１−（４−（４−フェニルベン ゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール塩酸 ジクロロメタン(１２０ｍｌ)中のシス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒド ロ−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール（記載例１６,０.５４ｇ,３.１２ｍｍｏｌ） 、４−（４−フェニルベンゾイルアミノブチルアルデヒド（０.８３ｇ,３.１２ ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０.９７ｇ,４.７ｍ ｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた混合物をＮａＨＣＯ₃飽 和水溶液（２００ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）間に分配した。 一緒にした抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して油状物質を得た（１. ７７ｇ）。５０〜１００％ジクロロメタン−ヘキサン、ついで、０〜６％メタノ ール−ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合 物の遊離塩基を無色固体として得た（０.５５ｇ,４２％）。遊離塩基をジクロロ メタン中の１Ｍエーテル性ＨＣｌ（２.６ｍｌ,２.６ｍｍｏｌ）で処理し、蒸発 を行った後、標記化合物を無色固体として得た（０.５３ｇ,８９％）。 質量スペクトル（ＡＰｌ⁺）：４２５（ＭＨ⁺）、Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏとして計算値４ ２４。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.６６（３Ｈ,ｍ）,１.８３（２Ｈ,ｍ）,２. ３０（１Ｈ,ｍ）,２.６０（２Ｈ,ｍ）,２.８５（１Ｈ,ｍ）,３.０７（３Ｈ,ｍ） ,３.２４（１Ｈ,ｍ）,３.３６（２Ｈ,ｍ）,３.４５（１Ｈ,ｍ）,３.５８（１Ｈ, ｍ）,３.６８（１Ｈ,ｍ）,７.１９（４Ｈ,ｓ）,７.４２（１Ｈ,ｍ）,７.５０（ ２Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ）,７.７４（４Ｈ,ｍ）,７.９８（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ）,８ .６４（１Ｈ,ｍ）,１０.２４および１０.７０（１Ｈ,２ｘｂｒ ｓ）。 元素分析：実測値：Ｃ,７４.２６；Ｈ,７.０７；Ｎ,５.９１％；Ｃ₂₉Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ. ＨＣｌ.０.５Ｈ₂Ｏとして計算値Ｃ,７４.１０；Ｈ,７.２９；Ｎ,５.９６％。 実施例１０ シス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ−５−メトキシ−１−（４−（４ −フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール塩酸 ジクロロメタン(２０ｍｌ)中のシス−２,３,３ａ,４,９,９ａ−ヘキサヒドロ −５−メトキシ−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール（記載例１７,０.０８ｇ,０.３ ９ｍｍｏｌ）、４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチルアルデヒド（０. １１ｇ,０.４０ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （０.１３ｇ,０.６１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。得られた 混合物をＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（３ｘ１０ ｍｌ）間に分配した。一緒にした抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧蒸発して 油状物質を得た。０〜４％メタノール−ジクロロメタングラジエント溶離を用い るシリカゲルクロマトグラフィーにより標記化合物の遊離塩基を無色固体として 得た（０．０７ｇ,３８％）。遊離塩基を乾ジクロロメタン中の１Ｍエーテル性 ＨＣｌ（０.３１ｍｌ,０.３ｍｍｏｌ）で処理して標記化合物を得た。 質量スペクトル（ＥＩ⁺）：４５４.２６０２（Ｍ⁺）；Ｃ₃₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂として計 算値４５４.２６２０。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１.６３（３Ｈ,ｍ）,１.７９（２Ｈ,ｍ）,２. ３１（２Ｈ,ｍ）,２.５２（１Ｈ,ｍ）,３.０６（４Ｈ,ｍ）,３.２１（１Ｈ,ｍ） ,３.３５（２Ｈ,ｍ）,３.４１（１Ｈ,ｍ）,３.５７（１Ｈ,ｍ）,３.６５（１Ｈ, ｍ）,３.７７（３Ｈ,ｓ）,６.８５（２Ｈ,ｍ）,７.１４（１Ｈ,ｔ,Ｊ＝８Ｈｚ） ,７.４１（１Ｈ,ｍ）,７.４８（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ）,７.７４（４Ｈ,ｍ）,７. ９７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ）,８.６３（１Ｈ,ｍ）,１０.１３および１０.７０（ １Ｈ,２ｘｂｒ ｓ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 221/08 Ｃ０７Ｄ 221/08 (72)発明者 ジョンソン，クリストファー・ノーバート イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、ニュー・フロ ンティアーズ・サイエンス・パーク・サウ ス、スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティカルズ (72)発明者 スミス，スティーブン・アラン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、ニュー・フロ ンティアーズ・サイエンス・パーク・サウ ス、スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティカルズ (72)発明者 ジェフリー，フィリップ イギリス、エイエル６・９エイアール、ハ ートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・ フリス、スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹は式（Ａ）または（Ｂ）で示される基であり； Ｒ²は水素原子またはＣ_1-4アルキル基であり； Ｒ³は、水素またはハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル 、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキ ル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリールＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4ア ルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノ イル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキル スルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、アリールスルホニ ル、アリールスルホニルオキシまたはアリールスルホニルＣ_1-4アルキル基、基 Ｒ³ＯＣＯ（ＣＨ₂）_p、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ（ＣＨ₂）_pまたは Ｒ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_p（ここにＲ³およびＲ⁴は独立して水素原子またはＣ_1-4 アルキル基であり、ｐはゼロまたは１ないし４の整数である）、または基Ａｒ² −Ｚ（ここにＡｒ²は置換されていてもよいフェニル環または置換されていても よい５もしくは６員の芳香族複素環であり、Ｚは結合、Ｏ、Ｓ、またはＣＨ₂で ある）から選択される置換基であり； ｑは１または２であり； ＴはＣＨ₂、ＣＨ₂ＣＨ₂またはＯＣＨ₂であり； ＶはＣＨ₂、Ｏまたは結合であり； ＡｒおよびＡｒ¹はそれぞれ独立して、置換されていてもよいフェニル環また は置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環であり； Ｙは結合、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ₂−、または −（ＣＨ₂）_mＹ¹（ＣＨ₂）_n−であり、ここにＹ¹はＯ、Ｓ、ＳＯ₂、またはＣＯ であり、ｍおよびｎはそれぞれゼロまたは１であり、ｍ＋ｎの合計はゼロまたは １である］ で示される化合物またはその塩。 ２．ｑが１である請求項１記載の化合物。 ３．Ｙが結合である請求項１または２いずれかに記載の化合物。 ４．ＡｒおよびＡｒ¹が両方とも未置換フェニルである請求項１ないし３のい ずれかに記載の化合物。 ５．トランス−７−メトキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ） ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］ キノリン； シス−７−メトキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル） −１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン ； トランス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブ チル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン； シス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル ）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリ ン； トランス−７−メチルスルホニルオキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイ アミノ）ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベン ゾ［ｆ］キノリン； シス−７−メチルスルホニルオキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルア ミノ）ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ ［ｆ］キノリン； トランス−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１，２， ３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン； シス−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１，２，３， ４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン； シス−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１−（４−（４−フェニ ルベンゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール； シス−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メトキシ−１−（４ −（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール ； トランス−８−メトキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチ ル）］−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン； トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−３−（４−（４−フ ェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドール； トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メトキシ−３− （４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル−１Ｈ−ベンズ［ｅ］インドー ル； （４ａＳ，１０ｂＳ）−トランス−７−メトキシ−４−（４−（４−フェニル ベンゾイルアミノ）ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタ ヒドロベンゾ［ｆ］キノリン； トランス−８−ヒドロキシ−４−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブ チル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キ ノリン； トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−ヒドロキシ−３ −（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベンズ［ｆ］イン ドール； （４ａＳ，１０ｂＳ）−トランス−７−ヒドロキシ−４−（４−（４−フェニ ルベンゾイルアミノ）ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６，１０ｂ−オク タヒドロベンゾ［ｆ］キノリン； トランス−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−６−メチルスルホニ ルオキシ−３−（４−（４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１Ｈ−ベン ズ［ｅ］インドール （４ａＳ，１０ｂＳ）−トランス−７−メチルスルホニルオキシ−４−（４− （４−フェニルベンゾイルアミノ）ブチル）−１，２，３，４，４ａ，５，６， １０ｂ−オクタヒドロベンゾ［ｆ］キノリン である式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩。 ６．（ａ）式（ＩＩ）： Ｒ¹Ｈ 式（ＩＩ） ［式中、Ｒ¹は上記定義と同じ］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）： ［式中、Ｒ²、Ｙ、ＡｒおよびＡｒ¹は上記定義と同じ］で示される化合物と反応 させること； （ｂ）式（ＩＶ）： ［式中、Ｒ¹およびＲ²は上記定義と同じ］で示される化合物を、式（Ｖ）： Ａｒ¹−Ｙ−ＡｒＣＯＸ 式（Ｖ） ［式中、Ｙ、ＡｒおよびＡｒ¹は上記定義と同じであり、Ｘはハロゲン原子また は活性化エステルの残基である］で示される化合物と反応させること； （ｃ）Ｙが結合である式（Ｉ）の化合物を製造するには、式（ＶＩ）： ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＡｒは上記定義と同じであり、Ｗはハロゲン原子または トリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、あるいはＷは基Ｍであり、Ｍ はホウ素誘導体または金属官能基から選択される］で示される化合物を、化合物 ： Ａｒ¹−Ｗ¹ ［式中、Ｗが基Ｍである場合、Ｗ¹はハロゲン原子またはトリフルオロメチルス ルホニルオキシ基であり、Ｗがハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニ ルオキシ基である場合、Ｗ¹は基Ｍである］と反応させること； （ｄ）１の式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に相互変換することを含 み、その後、式（Ｉ）の塩を得てもよいことを特徴とする、請求項１ないし５の いずれかに定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 ７．請求項１ないし５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学 的に許容される塩および生理学的に許容される担体を含む医薬組成物。 ８．ドパミン受容体の転調を必要とする症状の治療のための医薬の製造におけ る請求項１ないし５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に 許容される塩の使用。 ９．ドパミン受容体がドパミンＤ₃受容体である場合の請求項８記載の使用。 １０．ドパミンアンタゴニストが必要とされる場合の請求項８または９記載の 使用。 １１．症状が精神病の症状である場合の請求項８ないし１０のいずいれかに記 載の使用。 １２．ドパミン受容体の転調を必要とする症状の治療方法であって、治療を必 要とする対象に有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に 許容される塩を投与することを含む方法。