JP2002522418A - 新規２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール、それらの製造方法及びそれらの医薬としての使用 - Google Patents
新規２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ［ｆ］インドール、それらの製造方法及びそれらの医薬としての使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本件出願は、置換2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-8-ヒドロキシ-1H-ベンズ[f]インドール誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬としての使用に関する。本発明のインドール誘導体は、一般式（1）に対応する。
【化１】
Description
【０００１】 本発明は、新規置換2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-8-ヒドロキシ-1H-ベンズ[f]
インドール誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬組成物としての使用に関
する。本発明のインドール誘導体は、以下の一般式に対応する。
インドール誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬組成物としての使用に関
する。本発明のインドール誘導体は、以下の一般式に対応する。
【化５】
【０００２】 式中、 Ｘは、単結合、-O-、C1-C4-アルキル、C1-C3-アルコキシ、-O-CH2-CH2-O-又は
O-CH2-CH2-NH-を示す； Ｒ1は、水素、メチル、エチル又はフェニルを示す； Ｒ2は、水素又はメチルを示す； Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ又はメトキシを示す； Ｒ4は、水素、メチル又はエチルを示す； Ｒ5は、水素、メチル又はエチルを示す； Ｒ6は、水素、メチル又はエチルを示す； Ｒ7は、tert.−ブチル、シクロヘキシル、又は以下のいずれかを示す；
O-CH2-CH2-NH-を示す； Ｒ1は、水素、メチル、エチル又はフェニルを示す； Ｒ2は、水素又はメチルを示す； Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ又はメトキシを示す； Ｒ4は、水素、メチル又はエチルを示す； Ｒ5は、水素、メチル又はエチルを示す； Ｒ6は、水素、メチル又はエチルを示す； Ｒ7は、tert.−ブチル、シクロヘキシル、又は以下のいずれかを示す；
【０００３】
【化６】
【０００４】 ｎは、整数０又は１を示す； Ｙは、Ｎ又はＣＨを示す； Ｚは、Ｏ、ＮＨ又はＳを示す； Ｒ8は、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はメトキシを示す； Ｒ9は、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はメトキシを示す。
【０００５】 本発明は、個々の立体異性体、それらの混合物及びＨＣｌ又はＨＢｒ等の無機
酸又は有機酸との医薬的に適当な対応する酸付加塩に関する。 鏡像異性的に純粋な化合物並びにラセミ化合物（racemates）も請求の範囲に
含まれる。トランス-誘導体が好ましい。 記載されている本発明の化合物は新規である。1-(C1-8)アルキル、(C1-8)アル
ケニル−及び（C1-8）アルキニル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]イ
ンドールは先行技術から公知である [WO-91/00856, C.-H. Lin et. al. J. Med.
Chem. 1993, 36, 1069-1083]。これらの化合物はＤ2及び５−ＨＴ1Aアゴイスト
として特徴付けられており、多くの精神的な病並びに代謝障害を治療するための
ものとして知られている。対照的に、本明細書の請求の範囲に記載したアラルキ
ル、アリールオキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル及びt-ブチ
ルアルキル化合物は、先行技術にこれまでに記載されていない。
酸又は有機酸との医薬的に適当な対応する酸付加塩に関する。 鏡像異性的に純粋な化合物並びにラセミ化合物（racemates）も請求の範囲に
含まれる。トランス-誘導体が好ましい。 記載されている本発明の化合物は新規である。1-(C1-8)アルキル、(C1-8)アル
ケニル−及び（C1-8）アルキニル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]イ
ンドールは先行技術から公知である [WO-91/00856, C.-H. Lin et. al. J. Med.
Chem. 1993, 36, 1069-1083]。これらの化合物はＤ2及び５−ＨＴ1Aアゴイスト
として特徴付けられており、多くの精神的な病並びに代謝障害を治療するための
ものとして知られている。対照的に、本明細書の請求の範囲に記載したアラルキ
ル、アリールオキシアルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキル及びt-ブチ
ルアルキル化合物は、先行技術にこれまでに記載されていない。
【０００６】 生物学的特性 低血糖症、低酸素血症、無酸素症、トラウマ及び虚血の結果として起こる細胞
損傷及び機能喪失は、幾分シナプス活性に基づくものであることは、先行技術か
ら公知である。一連の実験により、この種の低血糖性及び低酸素条件により、発
症した細胞（affected cells）の大量の脱分極（massive depolarisation）がも
たらされることが分かっている。この脱分極の結果として、次いで、細胞内カル
シウムにおいて病原体が増加し、神経細胞組織において、さらに興奮性アミノ酸
の放出が増加する。電位依存ナトリウムチャンネルは、このカスケードにおいて
重要な役割を有する。従って、それを遮断することにより、細胞の脱分極を阻止
し、それにより、電位依存カルシウムチャンネルを通るカルシウムの流入、及び
神経細胞組織におけるNMDA-レセプターチャンネルを通るカルシウムの流入を減
少させる。さらに、細胞へのナトリウムイオンの流入を減少させることにより、
カルシウム／ナトリウム交換体が相反的に作動してカルシウムを細胞に運搬する
ことを阻止する。細胞へのナトリウムイオンの流入を減少させることにより、グ
ルタメートが相反的に作動してグルタメートを放出することも阻止する[C.P. Ta
ylor and B.S. Meldrum, Trends Pharmacol. Sci., 16, 309-316 (1995); J. Ur
enjak and T.P. Obrenovitch Am. Soc. Pharmacol. Rev. 48, 21-67 (1996)]。
損傷及び機能喪失は、幾分シナプス活性に基づくものであることは、先行技術か
ら公知である。一連の実験により、この種の低血糖性及び低酸素条件により、発
症した細胞（affected cells）の大量の脱分極（massive depolarisation）がも
たらされることが分かっている。この脱分極の結果として、次いで、細胞内カル
シウムにおいて病原体が増加し、神経細胞組織において、さらに興奮性アミノ酸
の放出が増加する。電位依存ナトリウムチャンネルは、このカスケードにおいて
重要な役割を有する。従って、それを遮断することにより、細胞の脱分極を阻止
し、それにより、電位依存カルシウムチャンネルを通るカルシウムの流入、及び
神経細胞組織におけるNMDA-レセプターチャンネルを通るカルシウムの流入を減
少させる。さらに、細胞へのナトリウムイオンの流入を減少させることにより、
カルシウム／ナトリウム交換体が相反的に作動してカルシウムを細胞に運搬する
ことを阻止する。細胞へのナトリウムイオンの流入を減少させることにより、グ
ルタメートが相反的に作動してグルタメートを放出することも阻止する[C.P. Ta
ylor and B.S. Meldrum, Trends Pharmacol. Sci., 16, 309-316 (1995); J. Ur
enjak and T.P. Obrenovitch Am. Soc. Pharmacol. Rev. 48, 21-67 (1996)]。
【０００７】 請求の範囲に記載の化合物は、電位依存ナトリウムチャンネルのブロッカーで
ある。本発明の化合物は、高い親和性(Ki <1000 nM)のバトラコトキシン(BTX)を
有し、ナトリウムチャンネル上でそれと結合部位とを競合的又は非競合的に置換
する化合物である。そのような物質は、ナトリウムチャンネルの遮断において“
頻度依存性”を示す。すなわち、該物質がナトリウムチャンネルに結合するよう
に、ナトリウムチャンネルが最初に活性化させるようする。ナトリウムチャンネ
ルの最大遮断は、ナトリウムチャンネルを繰り返し刺激した後のみに達成させる
。従って、該物質は、繰り返し活性化されたナトリウムチャンネルに優先的に結
合する。その結果、該物質は病的に過剰刺激された（overstimulated）身体の部
分に優先的に作用する場所に存在する。
ある。本発明の化合物は、高い親和性(Ki <1000 nM)のバトラコトキシン(BTX)を
有し、ナトリウムチャンネル上でそれと結合部位とを競合的又は非競合的に置換
する化合物である。そのような物質は、ナトリウムチャンネルの遮断において“
頻度依存性”を示す。すなわち、該物質がナトリウムチャンネルに結合するよう
に、ナトリウムチャンネルが最初に活性化させるようする。ナトリウムチャンネ
ルの最大遮断は、ナトリウムチャンネルを繰り返し刺激した後のみに達成させる
。従って、該物質は、繰り返し活性化されたナトリウムチャンネルに優先的に結
合する。その結果、該物質は病的に過剰刺激された（overstimulated）身体の部
分に優先的に作用する場所に存在する。
【０００８】 ナトリウムチャンネル遮断効果を検出するのに適当な試験システムは、本発明
の化合物が電気的に刺激されたナトリウムチャンネルを“頻度依存性”で阻止す
ることを示す、ナトリウムチャンネルへのBTX-結合 [S.W. Postma & W.A. Catte
rall, Mol. Pharmacol 25, 219-227 (1984)]並びにパッチクランプ試験 [W.A. C
atterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)] である。
の化合物が電気的に刺激されたナトリウムチャンネルを“頻度依存性”で阻止す
ることを示す、ナトリウムチャンネルへのBTX-結合 [S.W. Postma & W.A. Catte
rall, Mol. Pharmacol 25, 219-227 (1984)]並びにパッチクランプ試験 [W.A. C
atterall, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)] である。
【０００９】 さらに、本発明の化合物は、ベラトリジンにより誘発されるグルタメートの放
出を遮断することによる神経保護作用を有することを示した[S. Villauneva, P.
Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]。ベラトリ
ジンは、ナトリウムチャンネルを永久に開けておく毒素である。その結果、細胞
へのナトリウムチャンネルの流入が増加する。上述のカスケードにより、神経細
胞組織におけるナトリウムの流入により、グルタメートの放出が増加する。本発
明の化合物は、このグルタメート放出を拮抗する。
出を遮断することによる神経保護作用を有することを示した[S. Villauneva, P.
Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]。ベラトリ
ジンは、ナトリウムチャンネルを永久に開けておく毒素である。その結果、細胞
へのナトリウムチャンネルの流入が増加する。上述のカスケードにより、神経細
胞組織におけるナトリウムの流入により、グルタメートの放出が増加する。本発
明の化合物は、このグルタメート放出を拮抗する。
【００１０】 本発明の物質は、マウスにおける最大電気ショックにより引き起こされる痙攣
に対する保護効果により抗痙攣特性を有することが示されている一方[M.A. Roga
wski & R.J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)]、神経保護作用は
、ラット-MCAO-モデルにおける保護効果により立証されている [U. Pschorn & A
. J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)]。 ナトリウムチャンネルブロッカーを、循環性精神病(躁鬱病)の治療に使用でき
ることも記載されている [J. R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville; in:
Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (Eds.: D. E. Bloo
m and D. J. Kupfer) 1099-1111. New York: Raven Press Ltd.]。
に対する保護効果により抗痙攣特性を有することが示されている一方[M.A. Roga
wski & R.J. Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)]、神経保護作用は
、ラット-MCAO-モデルにおける保護効果により立証されている [U. Pschorn & A
. J. Carter, J. Stroke Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)]。 ナトリウムチャンネルブロッカーを、循環性精神病(躁鬱病)の治療に使用でき
ることも記載されている [J. R. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville; in:
Psychopharmacology: The Fourth Generation of Progress (Eds.: D. E. Bloo
m and D. J. Kupfer) 1099-1111. New York: Raven Press Ltd.]。
【００１１】 従って、一般式１の1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-2,6-メタノ-3-ベンザゾシン-1
0-オールを、過剰刺激により引き起こされる機能障害に基づく疾病の治療に使用
できることが分かった。このような疾病としては、不整脈、攣縮、心臓及び大脳
虚血及び種々の起源の神経変性疾病；例えば、てんかん、低血糖症、低酸素血症
、無酸素症、脳トラウマ、大脳浮腫、脳卒中、出生時窒息、筋萎縮性側索硬化症
、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、循環性精神病、低
圧、心筋梗塞（cardiac infarct）、心臓の律動の障害（heart rhythm disorder
）、狭心症、痛みレセプター（pain receptor）の興奮による侵害受容器痛及びC
NS又は神経障害性へのインパルスの伝達の痛み等の種々の形態及び病因論の痛み
があげられる。ダメージを原因とする末梢神経系又は中枢神経系への痛み(例え
ば、切断、対麻痺、ヘルペス後の痛み又は糖尿病性多発神経障害中の痛み)、機
能障害により引き起こされる痛み、例えば、血管の制御が乏しいことにより引き
起こされる片頭痛、身体の姿勢が乏しいことにより引き起こされる背痛、不安な
ときの交感神経性活性化、情動性ストレス時の筋肉緊張等の心身の過程を含む。
これに関し、特に、局所麻酔剤として使用することができる。
0-オールを、過剰刺激により引き起こされる機能障害に基づく疾病の治療に使用
できることが分かった。このような疾病としては、不整脈、攣縮、心臓及び大脳
虚血及び種々の起源の神経変性疾病；例えば、てんかん、低血糖症、低酸素血症
、無酸素症、脳トラウマ、大脳浮腫、脳卒中、出生時窒息、筋萎縮性側索硬化症
、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、循環性精神病、低
圧、心筋梗塞（cardiac infarct）、心臓の律動の障害（heart rhythm disorder
）、狭心症、痛みレセプター（pain receptor）の興奮による侵害受容器痛及びC
NS又は神経障害性へのインパルスの伝達の痛み等の種々の形態及び病因論の痛み
があげられる。ダメージを原因とする末梢神経系又は中枢神経系への痛み(例え
ば、切断、対麻痺、ヘルペス後の痛み又は糖尿病性多発神経障害中の痛み)、機
能障害により引き起こされる痛み、例えば、血管の制御が乏しいことにより引き
起こされる片頭痛、身体の姿勢が乏しいことにより引き起こされる背痛、不安な
ときの交感神経性活性化、情動性ストレス時の筋肉緊張等の心身の過程を含む。
これに関し、特に、局所麻酔剤として使用することができる。
【００１２】配合例 １．錠剤 組成： 本発明の作用物質 20 重量部 ステアリン酸 6 重量部 グルコース 474 重量部 成分を常法により処理し、重量500mgの錠剤を形成する。所望により、作用物
質の含有量を増加又は減少させ、それに伴ってグルコースの量を増加又は減少さ
せてもよい。
質の含有量を増加又は減少させ、それに伴ってグルコースの量を増加又は減少さ
せてもよい。
【００１３】 ２．坐剤 組成： 本発明の作用物質 100 重量部 粉末化ラクトース 45 重量部 ココア脂 1555 重量部 成分を常法により処理し、重量1.7gの坐剤を形成する。
【００１４】 ４．注入用溶液 本発明の作用物質を、医薬的に有効な量で、例えば、５％キシリトール又はマ
ンニトール等の、注入に適しており、先行技術から公知である医薬的に許容でき
る出発溶液に、先行技術から公知の方法を使用して添加する。 ５．吸入用粉末 微粉末化作用物質（式Ｉの化合物；粒径約0.5〜7μm）を、硬質ゼラチンカプ
セル中に、5 mg量で（微粉化ラクトースを添加してもよい）充填する。粉末は、
慣用の吸入器、例えばDE-A 33 45 722に記載されているものを使用して吸入され
る。該明細書は本明細書に含まれるものとする。
ンニトール等の、注入に適しており、先行技術から公知である医薬的に許容でき
る出発溶液に、先行技術から公知の方法を使用して添加する。 ５．吸入用粉末 微粉末化作用物質（式Ｉの化合物；粒径約0.5〜7μm）を、硬質ゼラチンカプ
セル中に、5 mg量で（微粉化ラクトースを添加してもよい）充填する。粉末は、
慣用の吸入器、例えばDE-A 33 45 722に記載されているものを使用して吸入され
る。該明細書は本明細書に含まれるものとする。
【００１５】 製造方法 合成における鍵化合物は、対応する(-)-エナンチオマーの形態で示した、ノル
−ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール２ａ並びに３ａ及び３ｂである。
−ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール２ａ並びに３ａ及び３ｂである。
【００１６】
【化７】 化合物２ａは、ダイアグラム２に記載した方法により得た。
【００１７】
【化８】 ３ａ及び３ｂは、WO-A-91/00856に記載の方法と同様にして合成することがで
きる。合成方法は、ダイアグラム３に具体的に記載されている。
きる。合成方法は、ダイアグラム３に具体的に記載されている。
【００１８】
【化９】
【００１９】 Ｎ−置換基の導入は、鍵化合物２ａ、３ａ及び３ｂとアシル化剤とを反応させ
て中間体化合物１１を得、次いでそれを還元することにより行うか、又はアルキ
ル化剤による鍵化合物２ａ又は３ａ又は３ｂの直接アルキル化により行うか、又
はアルデヒドと反応させて１２を得、次いでそれらを還元することにより行う。
ダイアグラム４は、鍵化合物(-)-２ａに関する例としてこれらの方法を示す。
て中間体化合物１１を得、次いでそれを還元することにより行うか、又はアルキ
ル化剤による鍵化合物２ａ又は３ａ又は３ｂの直接アルキル化により行うか、又
はアルデヒドと反応させて１２を得、次いでそれらを還元することにより行う。
ダイアグラム４は、鍵化合物(-)-２ａに関する例としてこれらの方法を示す。
【００２０】
【化１０】 本発明の化合物は、ベンズインドール部分構造において位置選択的に置換する
ことができる。化合物(-)-2bに関する例をダイアグラム５に示す。
ことができる。化合物(-)-2bに関する例をダイアグラム５に示す。
【００２１】
【化１１】 本発明の方法について他に種々の態様が本件明細書から当業者には明らかであ
ろう。しかしながら、これらの実施例及び関連する記載は単に本発明を具体的に
説明するためのものであり、本発明を限定的に解釈するものではないことを明確
に指摘しておく。
ろう。しかしながら、これらの実施例及び関連する記載は単に本発明を具体的に
説明するためのものであり、本発明を限定的に解釈するものではないことを明確
に指摘しておく。
【００２２】 実施例実施例 1: トランス-1-ホルミル-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒ
ドロ-1H-ベンズ[f]インドール（５） 無水ジクロロメタン420mL中、88.0g(0.66mol)のアルミニウムトリクロリドの
懸濁液に、０〜５℃において、60.1g(0.22mol)のＮ-ホルミル-2-（2'-メトキシ
フェニル）メチル-3,3-ジメチル-4-メチレン-ピペリジン（４）を200mlのジクロ
ロメタンに溶解させた溶液を、２時間以内で滴下した。該混合物を放置して５℃
においてさらに３時間反応させ、800mlの氷上に注いだ。有機相を分離し、水相
を250mlのジクロロメタンで２回以上抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥
し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（
500gシリカゲル、溶媒：エチルアセテート）。36.0ｇ（60％）のトランス-1-ホ
ルミル-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ
[f]インドール（５）を油として得た。
ドロ-1H-ベンズ[f]インドール（５） 無水ジクロロメタン420mL中、88.0g(0.66mol)のアルミニウムトリクロリドの
懸濁液に、０〜５℃において、60.1g(0.22mol)のＮ-ホルミル-2-（2'-メトキシ
フェニル）メチル-3,3-ジメチル-4-メチレン-ピペリジン（４）を200mlのジクロ
ロメタンに溶解させた溶液を、２時間以内で滴下した。該混合物を放置して５℃
においてさらに３時間反応させ、800mlの氷上に注いだ。有機相を分離し、水相
を250mlのジクロロメタンで２回以上抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥
し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフにかけた（
500gシリカゲル、溶媒：エチルアセテート）。36.0ｇ（60％）のトランス-1-ホ
ルミル-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ
[f]インドール（５）を油として得た。
【００２３】実施例２： トランス-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベン
ズ[f]インドール（６） 9.6ｇ（35mmol）のトランス-1-ホルミル-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,
3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール（５）を、75mlのｎ−プロパ
ノール中に溶解させ、25mlの濃塩酸及び15mlの水と混合した。該混合物を１２時
間還流し、アルコールを減圧下で除去し、800mlの水で希釈した。該混合物を150
mlのエチルアセテートで一度抽出し(discarded)、水相を水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にし、200mlのエチルアセテートで三回抽出した。一緒にした有機相をM
gSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。8.6ｇ（100％）のトランス-8-メトキ
シ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール（ ６ ）を油として得た。
ズ[f]インドール（６） 9.6ｇ（35mmol）のトランス-1-ホルミル-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,
3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール（５）を、75mlのｎ−プロパ
ノール中に溶解させ、25mlの濃塩酸及び15mlの水と混合した。該混合物を１２時
間還流し、アルコールを減圧下で除去し、800mlの水で希釈した。該混合物を150
mlのエチルアセテートで一度抽出し(discarded)、水相を水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にし、200mlのエチルアセテートで三回抽出した。一緒にした有機相をM
gSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。8.6ｇ（100％）のトランス-8-メトキ
シ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール（ ６ ）を油として得た。
【００２４】実施例３： (-)-1R-トランス-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-
1H-ベンズ[f]インドール-マレート((-)6MA)及び(+)-1S-トランス-メトキシ-3a,4
,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-マレート
((+)6MA) 8.6g(35mmol)のトランス-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル2,3,3a,4,9,9a-ヘキ
サヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール(６)を、89mLのメタノール中に溶解させ、8.5
g(63mmol)のL-(-)-リンゴ酸を85mLのメタノールに溶解させた溶液と一緒にした
。該混合物を室温で１時間攪拌し、沈殿させた結晶を吸引濾過し、200 mLのメタ
ノールから再結晶した。4.8g(35%)の(-)-1R-トランス-8-メトキシ-3a,4,4-トリ
メチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-マレート((-)6MA
)を得た。融点；214℃、[α]D 25= -42,5°(c=1、メタノール)。
1H-ベンズ[f]インドール-マレート((-)6MA)及び(+)-1S-トランス-メトキシ-3a,4
,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-マレート
((+)6MA) 8.6g(35mmol)のトランス-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル2,3,3a,4,9,9a-ヘキ
サヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール(６)を、89mLのメタノール中に溶解させ、8.5
g(63mmol)のL-(-)-リンゴ酸を85mLのメタノールに溶解させた溶液と一緒にした
。該混合物を室温で１時間攪拌し、沈殿させた結晶を吸引濾過し、200 mLのメタ
ノールから再結晶した。4.8g(35%)の(-)-1R-トランス-8-メトキシ-3a,4,4-トリ
メチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-マレート((-)6MA
)を得た。融点；214℃、[α]D 25= -42,5°(c=1、メタノール)。
【００２５】 母液を蒸発により濃縮し、濃アンモニアでアルカリ性にし、200mLのエチルア
セテートで２回抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で
除去した。次いで、D-(+)-リンゴ酸を使用して、(+)-1S-トランス-メトキシ-3a,
4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-マレー
ト((+)6MA)を単離した。収量：3.5g (25%)、融点：214℃,[α]D 25 = +46,1°(c=
1、メタノール)。
セテートで２回抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で
除去した。次いで、D-(+)-リンゴ酸を使用して、(+)-1S-トランス-メトキシ-3a,
4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-マレー
ト((+)6MA)を単離した。収量：3.5g (25%)、融点：214℃,[α]D 25 = +46,1°(c=
1、メタノール)。
【００２６】 実施例４： (-)-1R-トランス-8-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒド
ロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((-)2aBr) 4.8g(12.8mmol)の(-)-1R-トランス-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,
9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-マレート((-)6MA)を、先ず、濃ア
ンモニアによりフリーの塩基に変換した。次いで、8 mLの水及び25 mLの62%臭化
水素酸を添加し、該混合物を３時間還流した。その後、減圧下で蒸発させること
により濃縮し、残渣を30 mLのアセトンから再結晶した。収量: 3.9g (98%), 融
点: ＞ 250℃,[α]D 25= - 68,4°(c=1,メタノール)。
ロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((-)2aBr) 4.8g(12.8mmol)の(-)-1R-トランス-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,
9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-マレート((-)6MA)を、先ず、濃ア
ンモニアによりフリーの塩基に変換した。次いで、8 mLの水及び25 mLの62%臭化
水素酸を添加し、該混合物を３時間還流した。その後、減圧下で蒸発させること
により濃縮し、残渣を30 mLのアセトンから再結晶した。収量: 3.9g (98%), 融
点: ＞ 250℃,[α]D 25= - 68,4°(c=1,メタノール)。
【００２７】 以下の化合物を、実施例４と同様にして得た。 (+)-1R-トランス-8-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒド
ロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩 ((+)2aBr) 19.3g(51mmol)の(+)-1R-トランス-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-マレート((+)6MA)を使用した。収量
: 14.4 (91%), 融点:＞250℃,[α]D 25= + 70.0°(c=1,メタノール)。
ロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩 ((+)2aBr) 19.3g(51mmol)の(+)-1R-トランス-8-メトキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-マレート((+)6MA)を使用した。収量
: 14.4 (91%), 融点:＞250℃,[α]D 25= + 70.0°(c=1,メタノール)。
【００２８】実施例５： トランス-(ア)-1-ベンジル-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[ f]インドール-2-オン((8a)及びシス-(ア)-1-ベンジル-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a -ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-2-オン(8b) 3.6g(14.5mmol)のメチル(ア)-1,2,3,4-テトラヒドロ-5-メトキシ-3-オキソ-2- ナフタリノアセテート(7)及び7.8g(73mmol)のベンジルアミンを、50mLのTHF及び
50mLのメタノール中に溶解させた。該混合物を０℃に冷却し、氷酢酸でpH 4.5の
酸性にし、３０分間攪拌した。次いで、1.8g(29 mmol)のシアノホウ水素化ナト
リウムを添加し、該混合物を周囲温度で３日間攪拌した。反応混合物を20％水酸
化ナトリウム溶液で急冷し、有機溶媒を減圧下で除去した。さらに、150mLのジ
クロロメタンで３回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で一度
洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上でク
ロマトグラフにかけた(約1000gシリカゲル、エチルアセテート/シクロヘキサン
1:1)。0.5g(10%)の8a及び1.1g(25%)の8bを油として得た。
50mLのメタノール中に溶解させた。該混合物を０℃に冷却し、氷酢酸でpH 4.5の
酸性にし、３０分間攪拌した。次いで、1.8g(29 mmol)のシアノホウ水素化ナト
リウムを添加し、該混合物を周囲温度で３日間攪拌した。反応混合物を20％水酸
化ナトリウム溶液で急冷し、有機溶媒を減圧下で除去した。さらに、150mLのジ
クロロメタンで３回抽出し、一緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で一度
洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲル上でク
ロマトグラフにかけた(約1000gシリカゲル、エチルアセテート/シクロヘキサン
1:1)。0.5g(10%)の8a及び1.1g(25%)の8bを油として得た。
【００２９】実施例 6: シス-(ア)-1-ベンジル-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]イ ンドール ((9b) 0.51g(13.4mmol)のLiAlH4を、5 mLのTHF中に入れ、０℃に冷却し、1.0g (3.3m
mol)のシス-(ア)-1-ベンジル-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベン ズ[f]インドール-2-オン((8b)を20mLのTHFに溶かした溶液を滴下した。次いで、
該混合物を５時間還流し、周囲温度に冷却し、100 mLの飽和硫酸ナトリウム溶液
を添加した。該混合物を100mLエチルアセテートで３回抽出し、一緒にした有機
相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を15mLのメタノール中に懸
濁させ、吸引濾過により不溶性物質を除去し、溶媒を減圧下で除去した。0.5g(5
2%)の9bを油として得た。
mol)のシス-(ア)-1-ベンジル-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベン ズ[f]インドール-2-オン((8b)を20mLのTHFに溶かした溶液を滴下した。次いで、
該混合物を５時間還流し、周囲温度に冷却し、100 mLの飽和硫酸ナトリウム溶液
を添加した。該混合物を100mLエチルアセテートで３回抽出し、一緒にした有機
相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を15mLのメタノール中に懸
濁させ、吸引濾過により不溶性物質を除去し、溶媒を減圧下で除去した。0.5g(5
2%)の9bを油として得た。
【００３０】 実施例６と同様にして以下の化合物を得た： トランス-(ア)-1-ベンジル-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[ f]インドール (9a) 0.21g(5.5mmol)のLiAlH4及び0.5g(1.6 mmol)のトランス-(ア)-1-ベンジル-8-メ トキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-2-オン(8a)を使
用した。収量: 0.4g(85%)。
用した。収量: 0.4g(85%)。
【００３１】実施例７： シス-(ア)-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール(10 b ) 1.7g(5.8 mmol)のシス-(ア)-1-ベンジル-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒ ドロ-1H-ベンズ[f]インドール (9b)を、35 mLのメタノールに溶解させ、0.2gのP
d/C(10%)上で、水素圧５バール、20℃において水素添加した。５時間後、該混合
物をシリカゲルで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。1.2g(100%) 10bを油として
得た。
d/C(10%)上で、水素圧５バール、20℃において水素添加した。５時間後、該混合
物をシリカゲルで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。1.2g(100%) 10bを油として
得た。
【００３２】 実施例７と同様にして以下の化合物を得た： トランス-(ア)-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドー ル(10a) 0.47g(1.6 mmol)のトランス-(ア)-1-ベンジル-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキ サヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール (9a) を使用した。0.32g(100%)の10aを油と
して得た。
して得た。
【００３３】実施例８： シス-(ア)-8-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール- 臭化水素酸塩 (3bBr) 0.55g(2.7 mmol)のシス-(ア)-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベ ンズ[f]インドール(10b)を、6 mLの水及び12 mLの濃臭化水素酸に添加し、20時
間還流した。次いで、該混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残渣を10 mLのエ
タノールに溶解させ、溶媒を減圧下で再度除去した。0.69g(95%)の所望の生成物
を臭化水素酸塩として得た。
間還流した。次いで、該混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残渣を10 mLのエ
タノールに溶解させ、溶媒を減圧下で再度除去した。0.69g(95%)の所望の生成物
を臭化水素酸塩として得た。
【００３４】 実施例８と同様にして以下の化合物を得た： トランス-(ア)-8-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インド ール-臭化水素酸塩 (3aBr) 0.32g(1.6 mmol)のトランス-(ア)-8-メトキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H -ベンズ[f]インドール(10a)を使用した。収量: 0.41 g (95%)。
【００３５】実施例 9: (-)-(1R,2'R)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8-ヒドロキシ-3a,4,4-
トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩 ((−
)2bHCl) 4.65g(15 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,
9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((-)2aHBr)及び5.0g(
39 mmol)のトリエチルアミンを、35mLのジクロロメタンに溶解させ、３０分後、
3.6g(18mmol)の(+)-R-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリドを10mLのジクロロ
メタンに溶解させた溶液を滴下した。該混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌し
、20 mLの２Ｎ塩酸と一緒にし、有機相を分離した。該有機相をMgSO4で乾燥し、
溶媒を減圧下で除去し、残渣を60mLのテトラヒドロフランに溶解させた。温度を
３５℃まで上げながら、この溶液に1.9g(50mmol)のLiAlH4を添加した。該溶液を
放置して１時間反応させ、20 mLの40％酒石酸アンモニウム溶液と混合し、有機
相を分離して100mLのエチルアセテートで２回抽出した。一緒にした有機相をMgS
O4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を50mLのアセトンに溶解させ、エー
テル性塩酸で塩酸塩を沈殿させた。該結晶を分離し、アセトンで洗浄した。収量
: 2.8g(45%), 融点: 236℃,[α]D 25 = (-) 124,3°(C=1、メタノール中)。
トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩 ((−
)2bHCl) 4.65g(15 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,
9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((-)2aHBr)及び5.0g(
39 mmol)のトリエチルアミンを、35mLのジクロロメタンに溶解させ、３０分後、
3.6g(18mmol)の(+)-R-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリドを10mLのジクロロ
メタンに溶解させた溶液を滴下した。該混合物を周囲温度でさらに２時間攪拌し
、20 mLの２Ｎ塩酸と一緒にし、有機相を分離した。該有機相をMgSO4で乾燥し、
溶媒を減圧下で除去し、残渣を60mLのテトラヒドロフランに溶解させた。温度を
３５℃まで上げながら、この溶液に1.9g(50mmol)のLiAlH4を添加した。該溶液を
放置して１時間反応させ、20 mLの40％酒石酸アンモニウム溶液と混合し、有機
相を分離して100mLのエチルアセテートで２回抽出した。一緒にした有機相をMgS
O4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を50mLのアセトンに溶解させ、エー
テル性塩酸で塩酸塩を沈殿させた。該結晶を分離し、アセトンで洗浄した。収量
: 2.8g(45%), 融点: 236℃,[α]D 25 = (-) 124,3°(C=1、メタノール中)。
【００３６】 実施例９と同様にして以下の化合物を製造した： (-)-(1R,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8-ヒドロキシ-3a,4,4-
トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((-)2
cCl) (-)-(1R,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8-ヒドロキシ-3a,4,4-
トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((-)2
cCl) 5.9g(19 mmol)の(-)-1R -トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,
9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((-)2aHBr)及び 3.8g
(19 mmol)の(-)-S-2-ベンジルオキシプロピオン酸塩化物を使用した。収量：3.2
g (40%), 融点: ＞ 250℃, [α]D 25= (-)11.9°(C=1、メタノール中)。
トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((-)2
cCl) (-)-(1R,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8-ヒドロキシ-3a,4,4-
トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((-)2
cCl) 5.9g(19 mmol)の(-)-1R -トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,
9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((-)2aHBr)及び 3.8g
(19 mmol)の(-)-S-2-ベンジルオキシプロピオン酸塩化物を使用した。収量：3.2
g (40%), 融点: ＞ 250℃, [α]D 25= (-)11.9°(C=1、メタノール中)。
【００３７】 (+)-(1S,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8-ヒドロキシ-3a,4,4-
トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩 ((+) 2b HCl) 1.6g(5 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,
9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aBr)及び1.0g(5.0
mmol)の(-)-S-2-ベンジルオキシプロピオン酸塩化物を使用した。収量：1.3 g
(63%), 融点: 236℃, [α]D 25 = (+) 124.8°(C=1、メタノール中)。
トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩 ((+) 2b HCl) 1.6g(5 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,
9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aBr)及び1.0g(5.0
mmol)の(-)-S-2-ベンジルオキシプロピオン酸塩化物を使用した。収量：1.3 g
(63%), 融点: 236℃, [α]D 25 = (+) 124.8°(C=1、メタノール中)。
【００３８】 (+)-(1S,2'R)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8-ヒドロキシ-3a,4,4-
トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩 ((+) 2c HCl) 1.6g(5 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,
9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aBr)及び1.0g(5 m
mol)の(+)-R-2-ベンジルオキシプロピオン酸塩化物を使用した。収量：1.0 g (4
8%), 融点：＞250℃, [α]D 25 = (+) 12.7°(C=1、メタノール中)。
トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩 ((+) 2c HCl) 1.6g(5 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,
9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aBr)及び1.0g(5 m
mol)の(+)-R-2-ベンジルオキシプロピオン酸塩化物を使用した。収量：1.0 g (4
8%), 融点：＞250℃, [α]D 25 = (+) 12.7°(C=1、メタノール中)。
【００３９】 (+)-(1S,2'S)-トランス-8-ヒドロキシ -1-(2'-メトキシ-2"フェニル)エチル-3a,
4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩(
(+)2dHCl) 1.6g(5 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,
9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aBr)及び0.9g(5 m
mol)の(+)-S-2-メトキシフェニル酢酸塩化物を使用した。収量：0.9 g (45%),
融点：＞250℃, [α]D 25 = (+) 174.2°(C=1、メタノール中)。
4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩(
(+)2dHCl) 1.6g(5 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,
9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aBr)及び0.9g(5 m
mol)の(+)-S-2-メトキシフェニル酢酸塩化物を使用した。収量：0.9 g (45%),
融点：＞250℃, [α]D 25 = (+) 174.2°(C=1、メタノール中)。
【００４０】 (-)-(1R)-トランス-8-ヒドロキシ-1-(2'-フェノキシ)エチル-3a,4,4-トリメチル
-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((−)2eHCl) 1.6g(5 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,
9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩 ((−)2aHBr)及び0.8g(
6 mmol)の2-フェノキシ酢酸塩化物を使用した。収量：0.9 g (46%), 融点: 248
℃, [α]D 25 = (-) 69.3°(C=1、メタノール中)。
-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((−)2eHCl) 1.6g(5 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,
9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩 ((−)2aHBr)及び0.8g(
6 mmol)の2-フェノキシ酢酸塩化物を使用した。収量：0.9 g (46%), 融点: 248
℃, [α]D 25 = (-) 69.3°(C=1、メタノール中)。
【００４１】 (+)-(1S)-トランス-8-ヒドロキシ-1-(2'-フェノキシ)エチル-3a,4,4-トリメチル
-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩 ((+)2eHCl) 1.6g(5 mmol)の(+)-1S-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,
9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aHBr)及び0.8 g (
6 mmol) of 2-フェノキシ酢酸塩化物を使用した。収量: 1.2 g (62%), 融点: 25
4 ℃, [α]D 25 = (+) 71.5ー (C=1、メタノール中)。
-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩 ((+)2eHCl) 1.6g(5 mmol)の(+)-1S-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,
9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aHBr)及び0.8 g (
6 mmol) of 2-フェノキシ酢酸塩化物を使用した。収量: 1.2 g (62%), 融点: 25
4 ℃, [α]D 25 = (+) 71.5ー (C=1、メタノール中)。
【００４２】 トランス-(ア)-8-ヒドロキシ-1-(2'-(2''-フェノキシ)エトキシ)エチル-2,3,3a,4 ,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-オキサレート (3eOX) 0.2g(0.74 mmol)のトランス-(ア)-8-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ- 1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩(3aBr)及び0.2g(0.93 mmol)の2-(2'-フェ
ノキシ)エトキシ)酢酸塩化物を使用した。エーテル性シュウ酸により塩基をオキ
サレートに変換した。収量: 0.16 g (55%), 融点: 181 ℃。
ノキシ)エトキシ)酢酸塩化物を使用した。エーテル性シュウ酸により塩基をオキ
サレートに変換した。収量: 0.16 g (55%), 融点: 181 ℃。
【００４３】 シス-(ア)-8-ヒドロキシ-1-(2'-(2''-フェノキシ)エトキシ)エチル-2,3,3a,4,9,9 a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-オキサレート (3fOX) 0.63g(2.3 mmol)のシス-(ア)-8-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H- ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩 (3bHBr)及び0.5g(2.6 mmol)の2-(2'-フェノ
キシ)エトキシ)酢酸塩化物を使用した。エタノール性シュウ酸により塩基をオキ
サレートに変換した。収量: 0.3 g (33%), 融点: 176 ℃。
キシ)エトキシ)酢酸塩化物を使用した。エタノール性シュウ酸により塩基をオキ
サレートに変換した。収量: 0.3 g (33%), 融点: 176 ℃。
【００４４】実施例１０： (+)-(1S,2'S)-トランス-1-(2'-(2'',6''-ジフルオロベンジルオキシ)プロピル-8
-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]イ
ンドール-塩酸塩 ((+)2fHCl) 1.46g(4.7 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4
,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aHBr)及び1.0g
(4.6 mmol)の(-)-S-2-(2',6'-ジフルオロベンジルオキシ)プロピオン酸を、50mL
テトラヒドロフランと50mLジクロロメタンとの混合物中に溶解させ、0.8gのベン
ゾトリアゾール及び4mLのエチルジイソプロピルアミンと混合した。次いで、0.9
gのTBTUを添加し、室温で２時間攪拌した。さらに、該溶媒を減圧下で除去し、
残渣を100mLのエチルアセテートに溶解させ、100 mLの飽和炭酸水素カリウム溶
液及び100mLの１Ｎ塩酸溶液で一度抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減
圧下で除去した。残渣を20 mLのTHFに溶解させ、0.5g(13 mmol)のLiAlH4と混合
した。該混合物を50℃で１時間反応させ、40％の酒石酸アンモニウム溶液50mLを
添加し、有機相を分離して100mLエチルアセテートで２回抽出した。一緒にした
有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を50mLのアセトンに溶
解させ、エーテル性塩酸で塩酸塩を沈殿させた。結晶を分離し、アセトンで洗浄
した。収量: 1.3 g (63%), 融点: 242 ℃, [α]D 25 = (+) 116,4ー (C=1、メタノ
ール中)。
-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]イ
ンドール-塩酸塩 ((+)2fHCl) 1.46g(4.7 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4
,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aHBr)及び1.0g
(4.6 mmol)の(-)-S-2-(2',6'-ジフルオロベンジルオキシ)プロピオン酸を、50mL
テトラヒドロフランと50mLジクロロメタンとの混合物中に溶解させ、0.8gのベン
ゾトリアゾール及び4mLのエチルジイソプロピルアミンと混合した。次いで、0.9
gのTBTUを添加し、室温で２時間攪拌した。さらに、該溶媒を減圧下で除去し、
残渣を100mLのエチルアセテートに溶解させ、100 mLの飽和炭酸水素カリウム溶
液及び100mLの１Ｎ塩酸溶液で一度抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減
圧下で除去した。残渣を20 mLのTHFに溶解させ、0.5g(13 mmol)のLiAlH4と混合
した。該混合物を50℃で１時間反応させ、40％の酒石酸アンモニウム溶液50mLを
添加し、有機相を分離して100mLエチルアセテートで２回抽出した。一緒にした
有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を50mLのアセトンに溶
解させ、エーテル性塩酸で塩酸塩を沈殿させた。結晶を分離し、アセトンで洗浄
した。収量: 1.3 g (63%), 融点: 242 ℃, [α]D 25 = (+) 116,4ー (C=1、メタノ
ール中)。
【００４５】 実施例１０と同様にして以下の化合物を得た： (-)-(1R,2'S)-トランス-1-(2'-(2'',6''-ジフルオロベンジルオキシ)プロピル-8
-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]イ
ンドール-塩酸塩 ((+)2gCl7HCl ) 1.5g(4.7 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,
9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩 ((−)2aBr)及び1.0g
(4.6 mmol)の(-)-S-2-(2',6'-ジフルオロベンジルオキシ)プロピオン酸を使用し
た。収量: 1.3 g (63%), 融点: 260 ℃, [α]D 25 = (-) 33.8ー (C=1、メタノー
ル中)。
-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]イ
ンドール-塩酸塩 ((+)2gCl7HCl ) 1.5g(4.7 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,
9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩 ((−)2aBr)及び1.0g
(4.6 mmol)の(-)-S-2-(2',6'-ジフルオロベンジルオキシ)プロピオン酸を使用し
た。収量: 1.3 g (63%), 融点: 260 ℃, [α]D 25 = (-) 33.8ー (C=1、メタノー
ル中)。
【００４６】 (1RS,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-オキサレート (3cOX) 0.2g(0.74 mmol)のトランス-(ア)-8-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ- 1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩 (3aBr)及び0.13g(0.74 mmol)の(-)-S-(2
-(ベンジルオキシ)プロピオン酸を使用した。エーテル性シュウ酸により塩基を
オキサレートに変換した。収量: 0.13 g (46%), 融点: 193 ℃。
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-オキサレート (3cOX) 0.2g(0.74 mmol)のトランス-(ア)-8-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ- 1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩 (3aBr)及び0.13g(0.74 mmol)の(-)-S-(2
-(ベンジルオキシ)プロピオン酸を使用した。エーテル性シュウ酸により塩基を
オキサレートに変換した。収量: 0.13 g (46%), 融点: 193 ℃。
【００４７】 (1RS,2'S)-シス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-
ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-オキサレート (3dOX) 0.46g(1.7 mmol)のシス-(ア)-8-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H- ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((3bHBr)及び0.31g(1.7 mmol)の(-)-S-(2-(
ベンジルオキシ)プロピオン酸を使用した。エーテル性シュウ酸により塩基をオ
キサレートに変換した。収量: 0.25 g (38%)。
ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-オキサレート (3dOX) 0.46g(1.7 mmol)のシス-(ア)-8-ヒドロキシ-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H- ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((3bHBr)及び0.31g(1.7 mmol)の(-)-S-(2-(
ベンジルオキシ)プロピオン酸を使用した。エーテル性シュウ酸により塩基をオ
キサレートに変換した。収量: 0.25 g (38%)。
【００４８】実施例 11: (-)-(1R)-トランス-8-ヒドロキシ-1-(2'-(2"-フェノキシ)エトキシ)エチル-3a,4
,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((
-)2hHCl) 3.1g(10 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((-)2aBr)及び2.2g(11
mmol)の2-(2-フェノキシ)エトキシ-エチル塩化物を、50 mLのDMF(ジメチルホル
ムアミド)に溶解させ、触媒量のＫＩ及び3gの炭酸ナトリウムを添加した。該混
合物を57時間還流した。次いで吸引濾過により無機塩を分離し、溶媒を減圧下で
除去した。残渣を100 mLの水に溶解させ、100 mL エチルアセテートで３回抽出
し、一緒にした有機性抽出物を、再度50 mLの水で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、
溶媒を減圧下で除去した。残渣を短いシリカゲルカラムで濾過し(25 g シリカゲ
ル, 300 mL エチルアセテート)、アセトンに溶解させ、エーテル性塩酸で塩酸塩
を沈殿させた。収量: 3.3 g (76%), 融点: 186 ℃, [α]D 25 = (-) 72.1ー (c=1
、メタノール中)。
,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((
-)2hHCl) 3.1g(10 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((-)2aBr)及び2.2g(11
mmol)の2-(2-フェノキシ)エトキシ-エチル塩化物を、50 mLのDMF(ジメチルホル
ムアミド)に溶解させ、触媒量のＫＩ及び3gの炭酸ナトリウムを添加した。該混
合物を57時間還流した。次いで吸引濾過により無機塩を分離し、溶媒を減圧下で
除去した。残渣を100 mLの水に溶解させ、100 mL エチルアセテートで３回抽出
し、一緒にした有機性抽出物を、再度50 mLの水で一回洗浄し、MgSO4で乾燥し、
溶媒を減圧下で除去した。残渣を短いシリカゲルカラムで濾過し(25 g シリカゲ
ル, 300 mL エチルアセテート)、アセトンに溶解させ、エーテル性塩酸で塩酸塩
を沈殿させた。収量: 3.3 g (76%), 融点: 186 ℃, [α]D 25 = (-) 72.1ー (c=1
、メタノール中)。
【００４９】 実施例１１と同様にして以下の化合物を得た： (+)-(1S)-トランス-8-ヒドロキシ-1-(2'-(2"-フェノキシ)エトキシ)エチル-3a,4
,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩 (
(+)2hHCl) 3.1g(10 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aHBr)及び2.2g(1
1 mmol)の2-(2-フェノキシ)エトキシ-エチル塩化物を使用した。収量: 3.2 g (7
4%), 融点: 186 ℃, [α]D 25 = (+) 71.4ー (c=1、メタノール中)。
,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩 (
(+)2hHCl) 3.1g(10 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aHBr)及び2.2g(1
1 mmol)の2-(2-フェノキシ)エトキシ-エチル塩化物を使用した。収量: 3.2 g (7
4%), 融点: 186 ℃, [α]D 25 = (+) 71.4ー (c=1、メタノール中)。
【００５０】 (+)-(1S)-トランス-8-ヒドロキシ-1-(2'-(2"-(8'"-キノリノキシ)エトキシ)エチ
ル-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-
塩酸塩 ((+)2iHCl) 1.25g(4 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aHBr)及び1.2g(4
mmol)の2-(2'-(8"-キノリノキシ)エトキシ)エチル塩化物を使用した。収量: 0.
8 g (40%), 融点: 167 ℃, [α]D 25 = (+) 44.2ー (c=1、メタノール中)。
ル-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-
塩酸塩 ((+)2iHCl) 1.25g(4 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((+)2aHBr)及び1.2g(4
mmol)の2-(2'-(8"-キノリノキシ)エトキシ)エチル塩化物を使用した。収量: 0.
8 g (40%), 融点: 167 ℃, [α]D 25 = (+) 44.2ー (c=1、メタノール中)。
【００５１】 (-)-(1R)-トランス-8-ヒドロキシ-1-(2'-(2"-(8'"-キノリノキシ)エトキシ)エチ
ル-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール (
(-)2i) 1.25g(4 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((-)2aBr)及び1.2g(4
mmol)の2-(2'-(8'"-キノリノキシ)エトキシ)エチル塩化物を使用した。フリーの
塩基をエチルアセテート/シクロヘキサンから再結晶した。収量: 0.7 g (39%),
融点: 163 ℃, [α]D 25 = (-) 84.8ー (c=1、メタノール中)。
ル-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール (
(-)2i) 1.25g(4 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-臭化水素酸塩((-)2aBr)及び1.2g(4
mmol)の2-(2'-(8'"-キノリノキシ)エトキシ)エチル塩化物を使用した。フリーの
塩基をエチルアセテート/シクロヘキサンから再結晶した。収量: 0.7 g (39%),
融点: 163 ℃, [α]D 25 = (-) 84.8ー (c=1、メタノール中)。
【００５２】実施例１２： (+)-(1S)-トランス-1-(3-フラニル)メチル-8-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,
3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((+)2jHCl) 0.93g(4 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール((+)2a)及び0.6 mL(7.2 mmol)の3-フ
ラニルアルデヒドを、10 mLのメタノールに溶解させ、モレキュラーシーブと一
緒にして室温で２時間攪拌した。次いで該モレキュラーシーブを濾別して、濾液
を0.31g(5 mmol)のシアノホウ水素化ナトリウム及び1.2 mLの氷酢酸と混合した
。該混合物を一晩放置し、20 mLの４Ｎ塩酸を添加し、得られた混合物を減圧下
で蒸発することにより濃縮した。残渣をアセトンに溶解させ、エーテル性塩酸で
塩酸塩を沈殿させた。収量: 0.7 g (50%), 融点: > 250 ℃, [α]D 25 = (+) 99.
8ー (C=1、メタノール中)。
3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((+)2jHCl) 0.93g(4 mmol)の(+)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール((+)2a)及び0.6 mL(7.2 mmol)の3-フ
ラニルアルデヒドを、10 mLのメタノールに溶解させ、モレキュラーシーブと一
緒にして室温で２時間攪拌した。次いで該モレキュラーシーブを濾別して、濾液
を0.31g(5 mmol)のシアノホウ水素化ナトリウム及び1.2 mLの氷酢酸と混合した
。該混合物を一晩放置し、20 mLの４Ｎ塩酸を添加し、得られた混合物を減圧下
で蒸発することにより濃縮した。残渣をアセトンに溶解させ、エーテル性塩酸で
塩酸塩を沈殿させた。収量: 0.7 g (50%), 融点: > 250 ℃, [α]D 25 = (+) 99.
8ー (C=1、メタノール中)。
【００５３】 実施例１２と同様にして以下の化合物を得た： (-)-(1R)-トランス-1-(3-フラニル)メチル-8-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,
3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((-)2jHCl) 0.93g(4 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール((-)2a)及び0.6 mL(7.2 mmol)の3-フ
ラニルアルデヒドを使用した。収量: 0.7 g (50%), 融点: > 250 ℃, [α]D 25 =
(-) 102.3ー (C=1、メタノール中)。
3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((-)2jHCl) 0.93g(4 mmol)の(-)-1R-トランス-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9
,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール((-)2a)及び0.6 mL(7.2 mmol)の3-フ
ラニルアルデヒドを使用した。収量: 0.7 g (50%), 融点: > 250 ℃, [α]D 25 =
(-) 102.3ー (C=1、メタノール中)。
【００５４】実施例１３： (-)-(1R,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-7-クロロ-8-ヒドロキ
シ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-
塩酸塩((−)2jHCl) 及び (-)-(1R,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピ
ル-5-クロロ-8-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H
-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((-)2kHCl) 1.0g(2.4 mmol)の(-)-(1R,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8-
ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]イン
ドール-塩酸塩((−)2cHCl)及び0.3g(2.5 mmol)のN-クロロスクシンイミドを、20
mLの氷酢酸に懸濁させ、室温において、４時間（懸濁液が溶液になるまでの時
間）攪拌した。次いで、該混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残渣を100 mLの
氷冷した２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と一緒にし、100 mLエチルアセテートで３回
抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。次い
で、残渣を酸化アルミニウム上でクロマトグラフにかけた(ジクロロメタン／メ
タノール 19: 1)。適当な画分を蒸発により濃縮し、残渣を15 mLアセトンに溶解
させ、エーテル性塩酸で塩酸塩を沈殿させた。0.4g(37%)(-)-2jHCl, 融点: 218
℃, [α]D 25 = (-) 12.3°(C=1、メタノール中)及び0.44g(41%)(-)-2kHCl, 融点
: ＞250 ℃, [α]D 25 = (-) 14.4ー (C=1、メタノール中)を得た。
シ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-
塩酸塩((−)2jHCl) 及び (-)-(1R,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピ
ル-5-クロロ-8-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H
-ベンズ[f]インドール-塩酸塩((-)2kHCl) 1.0g(2.4 mmol)の(-)-(1R,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8-
ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]イン
ドール-塩酸塩((−)2cHCl)及び0.3g(2.5 mmol)のN-クロロスクシンイミドを、20
mLの氷酢酸に懸濁させ、室温において、４時間（懸濁液が溶液になるまでの時
間）攪拌した。次いで、該混合物を減圧下で蒸発により濃縮し、残渣を100 mLの
氷冷した２Ｎ水酸化ナトリウム溶液と一緒にし、100 mLエチルアセテートで３回
抽出した。一緒にした有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。次い
で、残渣を酸化アルミニウム上でクロマトグラフにかけた(ジクロロメタン／メ
タノール 19: 1)。適当な画分を蒸発により濃縮し、残渣を15 mLアセトンに溶解
させ、エーテル性塩酸で塩酸塩を沈殿させた。0.4g(37%)(-)-2jHCl, 融点: 218
℃, [α]D 25 = (-) 12.3°(C=1、メタノール中)及び0.44g(41%)(-)-2kHCl, 融点
: ＞250 ℃, [α]D 25 = (-) 14.4ー (C=1、メタノール中)を得た。
【００５５】 実施例１３と同様にして以下の化合物を得た： (-)-(1R,2'R)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-7-クロロ-8-ヒドロキ
シ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-
塩酸塩((−)2lHCl)及び(-)-(1R,2'R)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル
-5-クロロ-8-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-
ベンズ[f]インドール-塩酸塩((−)2mHCl) 0.42g(1.0 mmol)の(-)-(1R,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8
-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]イ
ンドール-塩酸塩((−)2cCl)及び0.13g(1.1 mmol)のN-クロロスクシンイミドを使
用した。0.1g(22%)の(-)-2lHCl, 融点: 234℃, [α]D 25 = (-) 117.5ー (C=1、メ
タノール中)及び0.17g(38%)の(-)-2mHCl, 融点: 252℃, [α]D 25 = (-) 126.7ー
(C=1、メタノール中)を得た。 本件特許出願の優先権主張の基礎であるドイツ特許出願第198 34 714.6の全開
示内容は本明細書に含まれる。
シ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]インドール-
塩酸塩((−)2lHCl)及び(-)-(1R,2'R)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル
-5-クロロ-8-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-
ベンズ[f]インドール-塩酸塩((−)2mHCl) 0.42g(1.0 mmol)の(-)-(1R,2'S)-トランス-1-(2'-ベンジルオキシ)プロピル-8
-ヒドロキシ-3a,4,4-トリメチル-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ベンズ[f]イ
ンドール-塩酸塩((−)2cCl)及び0.13g(1.1 mmol)のN-クロロスクシンイミドを使
用した。0.1g(22%)の(-)-2lHCl, 融点: 234℃, [α]D 25 = (-) 117.5ー (C=1、メ
タノール中)及び0.17g(38%)の(-)-2mHCl, 融点: 252℃, [α]D 25 = (-) 126.7ー
(C=1、メタノール中)を得た。 本件特許出願の優先権主張の基礎であるドイツ特許出願第198 34 714.6の全開
示内容は本明細書に含まれる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 １０３ １０３ 11/00 11/00 23/02 23/02 25/04 25/04 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 カーター アドリアン ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン アム ライン プファーレル ヘベレル シュトラーセ 34アー (72)発明者 ベヒテル ウルフ ディートリッヒ ドイツ連邦共和国 デー55437 アペンハ イム ミュールシュトラーセ ３ (72)発明者 ウィーゼル トーマス ドイツ連邦共和国 デー55268 ニーデル オルム ゾンメル ヴィンテル ホウル ８ベー (72)発明者 ポールック ライネル ドイツ連邦共和国 デー55411 ビンゲン アム ライン ダムシュトラーセ 21 (72)発明者 プショルン ウヴェ ドイツ連邦共和国 デー55126 マインツ ストイベンシュトラーセ 18 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC10 MA01 MA04 ZA01 ZA02 ZA06 ZA16 ZA18 ZA20 ZA36 ZA40 ZA43 ZA54 ZA59 ZB21 ZC35 4C204 BB01 CB13 DB01 EB02 FB03 FB06 FB17 GB24 GB25 GB26
Claims (11)
- 【請求項１】 2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-8-ヒドロキシ-1H-ベンズ[f]イ
ンドール誘導体、それらの製造方法及びそれらの医薬としての使用。本発明のイ
ンドール誘導体は、以下の一般式１に対応する： 【化１】 （式中、 Xは、単結合、-O-、C1-C4-アルキル、C1-C3-アルコキシ、-O-CH2-CH2-O-又はO
-CH2-CH2-NH-を示す； Ｒ1は、水素、メチル、エチル又はフェニルを示す； Ｒ2は、水素又はメチルを示す； Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ又はメトキシを示す； Ｒ4は、水素、メチル又はエチルを示す； Ｒ5は、水素、メチル又はエチルを示す； Ｒ6は、水素、メチル又はエチルを示す； Ｒ7は、tert.−ブチル、シクロヘキシル、又は以下のいずれかを示す； 【化２】 ｎは、整数０又は１を示す； Ｙは、Ｎ又はＣＨを示す； Ｚは、Ｏ、ＮＨ又はＳを示す； Ｒ8は、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はメトキシを示す； Ｒ9は、水素、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はメトキシを示す。 - 【請求項２】 トランス体で存在することを特徴とする請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 慣用のアジュバント及び担体と共に、請求項１記載の化合物
及びそれらの酸付加塩を含有することを特徴とする医薬製剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の化合物の医薬組成物としての使用。
- 【請求項５】 グルタメートの放出を拮抗するための医薬を製造するための
請求項１記載の化合物の使用。 - 【請求項６】 不整脈、攣縮、心臓及び大脳の虚血及び神経変性疾患を治療
するための医薬を製造するための請求項５記載の使用。 - 【請求項７】 てんかん、低血糖症、低酸素血症、無酸素症、大脳性トラウ
マ、大脳性浮腫、脳卒中、出生時窒息、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏
病、アルツハイマー病、パーキンソン病、循環性精神病、低圧、心筋梗塞、心臓
の律動の障害、狭心症、種々の起源の疼痛を治療するための、特に神経障害を治
療するための医薬を製造するための請求項５記載の使用。 - 【請求項８】 局所麻酔剤を製造するための請求項4の使用。
- 【請求項９】 一般式１の化合物の製造方法であって、先行技術からそれ自
体公知の方法により一般式２又は３の化合物と、アシル化剤（式中、Ｙは窒素に
ついて置換され得る脱離基を示す）とを反応させることにより窒素を反応させ、
一般式１１の対応する中間体生成物を形成し、次いでこれを先行技術からそれ自
体公知の方法により還元し、対応する一般式１のインドール誘導体を形成し、及
び一般式１の反応生成物を単離することを特徴とする前記製造方法。 【化３】 - 【請求項１０】 一般式１の化合物の製造方法であって、一般式２又は３の
化合物とアルキル化剤（式中、Ｚは窒素について置換され得る脱離基を示す）と
を反応させることにより窒素を反応させ、これを先行技術からそれ自体公知の方
法により反応させ、及び反応生成物を単離することを特徴とする前記方法。 【化４】 - 【請求項１１】 一般式１の化合物の製造方法であって、一般式２又は３の
化合物とアルデヒドとを反応させることにより窒素を反応させて一般式１２の中
間体生成物を形成し、これを、先行技術からそれ自体公知の方法により還元して
一般式１の最終生成物を形成し、これを単離することを特徴とする前記方法。
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