JP2001516747A - 置換1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−3−ベンゾアゾシン−10−オール、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用 - Google Patents
置換1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−2,6−メタノ−3−ベンゾアゾシン−10−オール、それらの調製方法及び医薬組成物としてのそれらの使用Info
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Abstract
Description
ルに関する。
リッジ中のいずれかに1個又は2個の酸素原子を有していてもよい)、好ましく
はC1-C3-アルキレン-O-又は-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NH-を表し、 R1は水素、メチル、エチル、フェニルを表し、 R2は水素、メチルを表し、 R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシを表し、 R4は水素、メチル、エチルを表し、 R5は水素、メチル、エチルを表し、 R6は水素、メチル、エチルを表し、 R7はtert.-ブチル、シクロヘキシル、必要によりR9及びR10(これらは同じで あってもよく、また異なっていてもよい)により置換されていてもよいフェニル
、
混合物の形態、並びに遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩、
例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸もしくは臭化水素酸又は相当する有機
酸、例えば、フマル酸もしくはジグリコール酸との酸付加塩の形態であってもよ
い。
ルを表し、又は互いに独立に水素もしくはメチルを表してもよく、これらの置換
基の少なくとも一つがメチル基を表す化合物である。 Xが酸素を表し、 R1が水素、メチル又はエチルを表し、 R2が水素を表し、 R3が水素を表し、 R4が水素又はメチルを表し、 R5が水素又はメチルを表し、 R6がメチルを表し、 R7がフェニルを表し、 R8が水素を表し、 R9及びR10が独立に互いに水素、メチル、フッ素又はメトキシを表す一般式1 の化合物、特に上記定義において、R4及びR5が両方同時にメチルを表し、又は互
いに独立に水素もしくはメチルを表し、これらの置換基の少なくとも一つがメチ
ル基を表す一般式Iの化合物が好ましい。 下記の化合物が特に最も好ましい: 遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態の(-)-(1R,2"S)-2
-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモ
ルファン及び (-)-(1R,2"S)-2-〔2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジル)オキシ〕プ ロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン。
(これらは必要により1個以上のハロゲン原子−好ましくはフッ素−(これらは
互いに同じであってもよく、また異なっていてもよい)で置換されていてもよい
)を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。下記の炭化水素基が例として挙げ
られる:メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチ
ル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-
メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-
ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-メ
チルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-
ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチ
ル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチ
ル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチ ルプロピル及び1-エチル-2-メチルプロピル。特にことわらない限り、1〜4個 の炭素原子を有する低級アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエ
チルが好ましい。 それ故、アルキレンは1〜8個の炭素原子(これらは必要により1個以上のハ
ロゲン原子−好ましくはフッ素−(これらは互いに同じであってもよく、また異
なっていてもよい)で置換されていてもよい)を有する2価の分岐又は非分岐炭
化水素基を表す。 アルコキシは一般に酸素原子を介して結合された直鎖又は分岐炭化水素基を表
す。1〜4個の炭素原子を有する低級アルコキシ基が好ましい。メトキシ基が特
に好ましい。
像体としてダイアグラムに示される。 ダイアグラム1:
れは2の合成において中間体として生じ、これが、例えば、従来技術により既に
知られているような相当するエチル誘導体に代えてエチルトリフェニルホスホニ
ウム塩と反応させられる(ダイアグラム2を参照のこと)。 ダイアグラム2:
モプロピオネート(12)と反応させられて相当する置換3-アミノ-2-メチルブタン 酸エステル誘導体(13)を得る(所望の最終生成物に鑑みて、その部分エステル構
造のアルコール成分が重要ではないので、あらゆるその他のC1-C8-アルキルエス
テル又はベンジルエステルが使用されてもよい)。
ましくはトリアルキルクロロシラン、最も好ましくはトリメチルクロロシラン及
び亜鉛粉末が使用される反応条件下で不活性である溶媒、好ましくはエーテル、
又はハロ炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンに入れられる。この混合物が
極性−不活性−溶媒、好ましくは環状エーテル、最も好ましくはテトラヒドロフ
ランで希釈された後に、反応混合物が−好ましくは還流温度まで−加熱され、一
般式3のエチル2-ブロモプロピオネートとo-メトキシベンジルシアニドの混合物
と合わされ、好ましくは還流温度まで、更に加熱される。冷却し、亜鉛粉末を濾
別した後に、反応混合物がイミノ官能基の還元に関して選択的である還元剤−好
ましくは錯体アルカリ金属ホウ水素化物誘導体、最も好ましくはシアノホウ水素
化ナトリウム−と混合され、次いでアルカノール−好ましくは直鎖又は分岐C1-C 4 -アルコール、最も好ましくはエタノールと混合される。次いで塩基性反応化合
物の水溶液−好ましくはアンモニア溶液、最も好ましくは濃アンモニア溶液−が
添加され、反応混合物の有機相が単離される。真空で乾燥し、蒸発させた後に、
残っている残渣が不活性溶媒−好ましくは脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素、
最も好ましくはトルエン−に吸収され、酸−好ましくは鉱酸、最も好ましくは2N
塩酸−の水溶液で抽出される。最後に、水相が塩基性反応化合物の水溶液−好ま
しくはアンモニア溶液、最も好ましくは濃アンモニア溶液−でアルカリ性にされ
、次いで有機の水不混和性抽出剤−好ましくは、ハロ炭化水素、最も好ましくは
ジクロロメタンで抽出される。こうして得られた抽出液が乾燥され、次いで濃縮
され、一般式4の3-アミノ-2-メチルブタノエート誘導体が単離される。
て、エステル構造のアルコール成分は重要ではないので、あらゆるその他のC1-C 8 -アルキルエステル又はベンジルエステルでさえもがここで使用されてもよい)
、相当するエチル3-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミノ-2-メチルブタノエー
ト誘導体14を得る。
アルカノール、最も好ましくはエタノール−にエチルアクリレートとともに溶解
され、好ましくは還流温度まで加熱される。反応が終了した後、溶媒が真空で排
除され、得られるエチル3-(2-エトキシカルボニルエチル)アミノ-2-メチルブタ ノエート誘導体14が単離される。 反応のその後の第三工程において、反応の先の工程から得られる3-(2-エトキ シカルボニルエチル)アミノ-2-メチルブタノエート誘導体14が環化されて相当す
るピペリドン誘導体15を生成する。
媒−好ましくは脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素、最も好ましくはトルエン−
に溶解され、塩基性反応化合物、好ましくは分岐又は非分岐C1-C4-アルコールの
アルカリ金属アルコキシド、最も好ましくはカリウム-tert.-ブトキシドの存在 下で還流温度に加熱され、これらの温度で揮発性である反応混合物の成分が蒸留
−例えば、共沸反応により排除される。反応が終了した後、反応混合物が加水分
解され、酸性反応化合物の水溶液−好ましくは無機酸水溶液、最も好ましくは濃
塩酸と混合される。次いでこれらの条件下で不活性である水不混和性抽出剤−好
ましくはジアルキルエーテル、最も好ましくはジエチルエーテル−が添加され、
塩基性反応化合物の水溶液、好ましくはアンモニア水溶液、最も好ましくは濃ア
ンモニア溶液と混合される。有機相の分離並びに水相の徹底的抽出後に、合わさ
れた有機抽出液が水で洗浄され、真空で乾燥、蒸発され、得られるピペリドンエ
ステルが単離される。 また、上記ディックマン縮合はハロゲン化炭化水素−好ましくはジクロロメタ
ン中で四塩化チタンにより行い得る〔M.N. Deshmukhら, Synth. Commun. 25 (19
95) 177〕。
ステル)がアルカリ性条件又は酸性条件下でケン化され、脱カルボキシル化され
て相当する3-メチル-4-ピペリドン誘導体を生成する。
ましくはアルカリ金属水酸化物又は無機酸、最も好ましくは水酸化ナトリウムと
ともに、又は酸が使用される場合、例えば、塩酸もしくは硫酸の存在下で、極性
の水性溶媒又は水性溶媒混合物−好ましくは直鎖又は分岐C1-C4-アルカノールと
水の混合物、最も好ましくはエタノール/水混合物−中で、好ましくは還流温度
に、加熱される。ケン化が完結された後に、反応媒体が真空で排除され、残渣が
その後の塩生成に適した溶媒−好ましくは極性有機溶媒、最も好ましくはアセト
ン−に吸収され、相当する酸付加塩が沈殿される。
の工程で相当する4-メチレン-ピペリジン誘導体16をもたらし、これがその酸付 加塩の形態−好ましくはハロゲン化水素酸塩の形態、最も好ましくはその塩酸塩
の形態で単離し得る。
3-メチルピペリドン誘導体15が水に溶解され、塩基性反応化合物又は−好ましく
は−その水溶液と合わされる。最も好ましくは、濃アンモニア水溶液が使用され
る。
ロロメタンで抽出される。真空で乾燥し、蒸発させた後に、残渣がウィティッヒ
反応に使用される条件下で不活性である反応媒体−好ましくは環状エーテル、最
も好ましくはテトラヒドロフラン−に吸収され、塩基性反応化合物、好ましくは
アルカリ金属アルコキシド、最も好ましくはカリウムtert.-ブトキシドの存在下
でメチレン基を生じるウィティッヒ試薬−好ましくはメチルトリフェニルホスホ
ニウムハライド、最も好ましくはメチルトリフェニルホスホニウムブロミド−と
合わされ、使用される特別な付加物の反応性に応じて、0〜80℃の範囲−好まし
くは20〜60℃の範囲、最も好ましくは約40℃で反応させられる。反応が終了した
後、反応混合物が水及び水不混和性溶媒−好ましくはハロアルカン、最も好まし
くはジクロロメタン−と合わされ、有機相が分離されて除かれる。水相の徹底的
抽出及び合わされた抽出液の乾燥後に、抽出剤が排除され、残渣が酸付加塩の生
成に適した溶媒、好ましくは分岐又は非分岐C1-C4-アルカノール、最も好ましく
はイソプロパノールに溶解され、好適な酸、好ましくは無機酸−例えば、ハロゲ
ン化水素酸、最も好ましくは濃塩酸−と合わされ、結晶化するウィティッヒ生成
物16の酸付加塩が単離される。
−でホルミル化されて相当するN-ホルミル-3-メチル-4-メチレン-ピペリジン誘 導体を生じる。
、例えば、ハロゲン化水素酸塩が、例えば、そのピペリジン誘導体を水に溶解し
、それを塩基性反応化合物−好ましくは塩基性反応化合物の水溶液、最も好まし
くは濃アンモニア溶液と合わせることにより最初に相当する遊離塩基に変換され
、その遊離ピペリジンを有機溶媒、好ましくはハロゲン化炭化水素、最も好まし
くはジクロロメタンで抽出する。抽出液が乾燥され、抽出剤が蒸留されて除かれ
た後に、遊離塩基が有機溶媒−例えば、炭化水素、好ましくはアルキル−芳香族
化合物、最も好ましくはトルエン−に吸収され、ホルミル化剤−好ましくはアル
キルホルメート、最も好ましくはn-ブチルホルメート−と反応させられ、反応生
成物17が単離される。
ァン構造がそれに応じた反応性のルイス酸−例えば、無機塩酸、特に臭化水素酸
の存在下で好ましくはスルホン酸又はハロゲン化アルミニウム(III)、例えば、 三塩化アルミニウムを用いて最後に合成される。 下記の反応工程がホルミル基の開裂をもたらし、こうして相当する4'-メトキ シ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(19)を生じる。
カノール、最も好ましくはn-プロパノール−に溶解され、酸性反応化合物−好ま
しくは無機酸の水溶液、最も好ましくは濃塩酸−と合わされ、次いで加熱される
。ホルミル基を開裂した後、反応混合物が蒸発され、水と合わされ、水不混和性
溶媒−好ましくはカルボン酸のエステル、最も好ましくは酢酸エチルで抽出され
る。こうして精製された水相が好ましくは濃アンモニア溶液で塩基性にされ、有
機溶媒−好ましくはハロ炭化水素、最も好ましくはジクロロメタンで抽出される
。合わされた有機抽出液の蒸発により乾燥、濃縮した後、例えば、相当する(-)-
4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(19)が単離し得る。 この工程において、これが既に行なわれなかった場合、混合物として依然とし
て存在する立体異性体が分離し得る。その単離は上記方法を使用して、又は光学
異性体の分離について当業界で知られている方法により行い得る。
水素酸、最も好ましくは臭化水素酸を用いて−エーテル開裂にかけられて相当す
る遊離部分フェノール構造をもたらし得る。
判明した。臭化水素酸の使用が特に有利と判明した。このケン化から得られるケ
ン化生成物がこの方法で−例えば、その臭化水素酸塩の形態で得られる。
続いてそれらを還元することにより、又は主要化合物2a〜5aをアルキル化剤で直
接アルキル化することにより、或いはアルデヒドと反応させて26を得、続いて還
元することにより導入される。ダイアグラム5は例示として主要化合物(-)-2aに
関するこれらの方法を示す。 ダイアグラム5:
ベンゾモルファン種を部位選択的置換することにより合成し得る。一般式I記載
の置換基R3の導入の例がダイアグラム6に化合物(-)-2bについて示される。 ダイアグラム6:
能の損失は或る程度増大されたシナプス活性のためであることがわかった。一連
の実験はこの種の低血糖症状及び酸素欠乏症状が冒された細胞の大脱分極をもた
らすことを実証した。この脱分極は順に細胞内カルシウムの病的上昇を生じ、更
に神経組織中で興奮性アミノ酸の増大された放出を生じる。電圧依存性ナトリウ
ムチャンネルがこのカスケードに主要な役割を有する。こうして、それのブロッ
キングが細胞の脱分極を防止することができ、それにより電圧依存性カルシウム
チャンネル中及びNMDA-受容体チャンネル中の神経組織中のカルシウムインフラ ックスを低減することができる。更に、細胞へのナトリウムイオンの低減された
インフラックスはカルシウム/ナトリウム交換体が別の方向に機能し、カルシウ
ムを細胞に運ぶことを阻止する。神経組織中で、細胞へのナトリウムイオンの低
減されたインフラックスはまたグルタミン酸塩トランスポーターが別の方向に機
能し、グルタミン酸塩を放出することを阻止する〔C.P. Taylor及びB.S. Meldru
m, TIPS 16 (1995) 309; J. Urenjak及びT.P. Obrenovitch Am. Soc. Phar. Exp
. Ther. 48 (1996) 21〕。
の化合物はむしろ電圧依存性ナトリウムチャンネルのブロッカーであることがわ
かった。これらは高アフィニティーを有するガマ腫毒素(batrachotoxin)(BTX)を
ナトリウムチャンネルの結合部位から競合的又は非競合的に置換する化合物であ
る。このような物質は、ナトリウムチャンネルがブロックされ、即ち、ナトリウ
ムチャンネルで物質を結合するために、最初にナトリウムチャンネルが活性化さ
れる必要がある場合に“使用依存性”を示す。ナトリウムチャンネルの最大の遮
断はナトリウムチャンネルの反復刺激後にのみ得られる。それ故、物質が多重活
性化されるナトリウムチャンネルに結合することが好ましい。結果として、物質
は病的に過剰刺激される生体の領域で優先的に活性化することができる。 ナト
リウムチャンネルへのBTX結合は、本発明の化合物が“使用依存”様式で電気的 に刺激されたナトリウムチャンネルをブロックすることを示すパッチ−クランプ
実験〔W.A. Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)〕のように、
ナトリウムチャンネル−ブロッキング効果〔S.W. Postma及びW.A. catteral, Mo
l. Pharmacol. 25, 219-224 (1984)〕を検出するための試験系として利用するこ
とができる。
a, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)〕の阻
止により神経保護効果を有することが示される。ベラトリジンはナトリウムチャ
ンネルを永久に開く毒素である。これは細胞へのナトリウムイオンの増大された
インフラックスをもたらす。上記カスケードにより、ナトリウムのこの増大され
たインフラックスが神経組織中のグルタミン酸塩の増大された放出をもたらす。
グルタミン酸塩のこの増大された放出は本発明の化合物で拮抗作用し得る。 本発明の物質の抗痙攣特性がマウスの最大電気ショックにより生じた痙攣〔M.
A. Rogawski及びR.J. Porter, Pharmacol Rev. 42, 223-286 (1990)〕に対する それらの保護効果により実証された。神経保護特性がラット-MCAOモデル〔U. Ps
chorn及びA.J. Carter, J Stroke, Cerebrovascular diseases, 6, 93-99 (1996
)〕における保護効果により実証された。
ネルブロッカーの記載がある〔J.A. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville i
n : Psychopharmacology: The fourth generation of progress (Eds.: D.E. Bl
oom及びJ. Kupfer) 1099-1111, Raven Press Ltd. New York〕。これらの結果は
一般式Iの1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロ-2,6-メタノ-3-ベンゾアゾシン-10-オール
が過剰刺激による機能不全により生じる疾患を治療するのに使用し得ることを実
証する。これらは疾患、例えば、不整脈、痙攣、心臓及び脳の虚血だけでなく種
々の起源の神経変性疾患を含む。例えば、下記の疾患が挙げられる:癲癇、低血
糖症、低酸素症、酸素欠乏症、脳トラウマ、脳浮腫、脳卒中、周産期仮死、筋萎
縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、循環精
神病、低血圧、心不全、心臓リズム障害、狭心症、痛み、無感覚症及び局所無感
覚症。 下記の化合物がこの状況で特に有効と判明した: (-)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチ ル-6,7-ベンゾモルファン及び (-)-(1R,2"S)-2-〔2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジル)オキシ〕-プロピル-4'-ヒ
ドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン。
界で知られている化合物から調製し得る。 特に、とりわけ、本発明は a)o-メトキシクロロベンジルクロリド(20)をベンジルピリジニウムブロミド21
と反応させてテトラヒドロピリジン22を得、
体23を得、
、
好ましくはジクロロメタンを含み、かつイミノ官能基の還元に関して選択的であ
る還元剤の存在下で−好ましくはアルカリ金属ホウ水素化物誘導体、最も好まし
くはナトリウムシアノホウ水素化物の存在下で−アルキルハロシラン−好ましく
はトリアルキルクロロシラン、最も好ましくはトリメチルクロロシラン−及び亜
鉛粉末の存在下でレフォルマトスキイ反応の条件に暴露し、そして得られる一般
式34のカルボン酸エステル誘導体を単離し、
溶媒−好ましくはアルカノール、最も好ましくはエタノール−中でアクリル酸エ
ステル(そのアルコール成分R50はC1-C8-アルキル基又はベンジル基を表す)と のミカエル付加反応の条件に暴露し、一般式35の得られるミカエル付加生成物を
単離し
好ましくは脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素、最も好ましくはトルエン−中で
塩基性反応化合物の存在下で−好ましくは、アルカリ金属アルコキシド、分岐又
は非分岐C1-C4-アルカノールの存在下で、最も好ましくはカリウム-tert.-ブト キシドの存在下で−ディックマンのエステル縮合の条件に暴露し、一般式36の得
られるピペリドン誘導体を単離し
カリ水酸化物又は無機酸の存在下で、最も好ましくは水酸化ナトリウムの存在下
で−極性溶媒又は極性溶媒混合物中で−好ましくは直鎖又は分岐C1-C4-アルカノ
ールと水の混合物中で、最も好ましくはエタノール/水混合物中で−加熱しなが
らケン化し、脱カルボキシル化して一般式37の相当するピペリドンエステル誘導
体を得、必要により相当する酸付加塩を酸で調製し、単離し
活性である反応溶媒に溶解し、必要により鏡像体の遊離塩基の放出後に、鏡像体
混合物の立体異性体との塩生成に適した有機酸の好適な立体異性体と合わせ、所
望の立体異性体を光学活性酸とのその付加塩の形態で単離し
像体上純粋な酸付加塩の遊離後に不活性溶媒中で塩基性反応化合物の存在下で−
好ましくはアルカリ金属アルコキシド、最も好ましくはカリウムtert.-ブトキシ
ドの存在下で−不活性反応媒体−好ましくは環状エーテル、最も好ましくはテト
ラヒドロフラン−中でCH2=基又はCH3-CH=基を生成するウィティッヒ試薬、好ま しくはエチルトリフェニルホスホニウムハライド又はメチルトリフェニルホスホ
ニウムハライド、最も好ましくはメチルトリフェニルホスホニウムブロミド又は
エチルトリフェニルホスホニウムブロミドとのウィティッヒ反応にかけて、必要
により型39の反応生成物又は相当する立体異性体をその酸付加塩の形態で単離し
から遊離し、型39の遊離塩基を有機溶媒−好ましくはハロゲン化炭化水素、最も
好ましくはジクロロメタン−に溶解し、ピペリジン窒素の位置におけるホルミル
化剤−好ましくはn-ブチルホルメート−とのホルミル化反応にかけて、型40の反
応生成物又は相当する立体異性体を単離し
ましくはハロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタン−に溶解された無
機酸又はルイス酸−好ましくは塩化アルミニウム(III)−と反応させ、この反応 から得られる型41の環化生成物を単離し
C1-C4-アルカノール、最も好ましくはn-プロパノール−に溶解し、酸性反応化合
物−好ましくは無機酸の水溶液、最も好ましくは濃塩酸−と反応させ、この反応
から生じる型42の脱ホルミル化ノルベンゾモルファンを必要によりその酸付加塩
の形態で単離し
知られている様式で分離し、遊離ベンゾモルファンの放出後に、そのフェノール
エーテルを酸性反応化合物−好ましくは無機酸、最も好ましくは臭化水素酸−で
開裂し、型43の開裂生成物を単離し
好ましくはトリフルオロメタンスルホネートを表し、かつR'は-CR1R2XR7を表す )と反応させ
オロメタンスルホネートを表し、かつR'は-CR1R2XR7を表す)と反応させ、続い てそのカルボニル化合物を上に示されたような化合物(-)-2xxに還元し
。しかしながら、これらの実施例及び関連の記載は説明の目的のためにのみ示さ
れ、本発明を限定するものと見なされるべきではないことが明らかに指摘される
。 加えて、ドイツ特許出願第19740110.4号の内容が明らかに参考にされ、この出
願から本件出願が優先権を主張している。
ラン15 mlと合わせ、周囲温度で30分間攪拌する。次いで無水テトラヒドロフラ ン(THF) 900 mlを添加し、42℃に加熱する。これに、THF 100 ml中の2-メトキシ
ベンジルシアニド(11) 147 g (1.0モル)及びエチル2-ブロモプロピオネート362
g (2.0モル)の混合物を滴下して添加し、次いで得られる混合物を更に2時間還 流させる。それを冷却し、過剰の亜鉛からデカントして除き、約5℃に冷却した
後、ホウ水素化ナトリウム70 g (1.8モル)と合わせる。次いでエタノール250 ml
を滴下して添加する(ガスの発生)。混合物を3時間にわたって5℃で反応させ
、2N塩酸1リットルを徐々に添加し、相を分離し、水相をジクロロメタン200 ml
で2回抽出する。合わせた有機相の溶媒を真空で排除し、残渣を氷及びトルエン
と合わせ、濃アンモニアでアルカリ性にする。相を分離し、水相をトルエン800
mlでもう2回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を
真空で排除する。収量149 g (61%)油。
ル)-2-メチルブタノエート(14) エチル3-アミノ-4-(2-メトキシフェニル)-2-メチルブタノエート(13) 148 g (
0.6モル)及びエチルアクリレート119 g (1.2モル)を無水エタノール250 mlに溶 解し、6時間還流させる。次いで混合物を真空中で蒸発により濃縮する。残渣を
再度トルエン300 mlに吸収させ、真空中で蒸発によりもう1回濃縮する。所望の
生成物210 g (100%)を油として単離する。
チルブタノエート(14) 210 g (0.6モル)をトルエン3リットルに溶解し、最初に
溶媒/水混合物約100 mlを共留する。その混合物を約70℃に冷却し、カリウムte
rt.-ブトキシド80 g (0.7モル)と合わせ、30分間にわたって105℃に加熱し、そ の間に生成したエタノールを蒸留して除く。次いで混合物を冷却し、溶媒を真空
で排除する。残渣をエタノール400 ml及び40%水酸化ナトリウム溶液200 mlと合
わせ、3時間還流させる。そのアルコールを真空で排除し、水相をジエチルエー
テル(エーテル)400 mlで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥させ、溶媒を真空で排除する。収量109 g (78%)油。
ラヒドロフラン200 ml中で懸濁させ、窒素雰囲気下でヘキサン中のn-ブチルリチ
ウムの2.5N溶液80 mlと合わせる。その混合物を30℃で30分間攪拌し、次いでTHF
100 ml中のピペリドン(+)-6 23 g (93ミリモル)の溶液と合わせる。次いでこれ
を周囲温度で12時間にわたって反応させ、水100 mlを添加し、THFを真空で排除 する。残渣を酢酸エチル200 mlで3回抽出し、合わせた有機抽出液を水50 mlで 再度洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をフラ
ッシュカラム(シリカゲル300 ml; 4リットルのシクロヘキサン/酢酸エチル3:
1)で精製する。所望の生成物を17.4 g (72%)の収量で油として単離する。 実施例4と同様にして、下記の化合物を調製した。 2-(2-メトキシフェニル)メチル-3-メチル-4-メチレン-ピペリジン(16) 無水THF 200 ml中のメチル−トリフェニルホスホニウムブロミド20.1 g (56ミ
リモル)、カリウムtert.-ブトキシド6.3 g (56ミリモル)及び2-(2-メトキシフェ
ニル)メチル-3-メチル-4-ピペリドン(15) 11 g (47ミリモル)を使用する。生成 物をシュウ酸塩としてアセトンから結晶化させる。収量: 13.1 g (87%);融点 :145℃。
もに攪拌する。次いでその混合物を真空で蒸発させる。所望の生成物3.6 g (100
%)を油の形態で残す。 実施例5と同様にして、下記の化合物を調製した:N-ホルミル-2-(2-メトキシ
フェニル)メチル-3-メチル-4-メチレン-ピペリジン(17) 塩基としての2-(2-メトキシフェニル)メチル-3-メチル-4-メチレン-ピペリジ ン(16) 8 g (34ミリモル)及びn-ブチルホルメート30 mlを使用した。収量:油と
して9.1 g (100%)。
(22) マグネシウムチップ6.0 g (250ミリモル)及び若干のヨウ素をエーテル150 ml に入れる。これに、エーテル50 ml中の2-メトキシベンジルクロリド31.32 g (20
0ミリモル)を滴下して添加し、その結果、混合物が穏やかに沸騰する。それを1
時間反応させる。次いでこうして得られたグリニアール試薬を窒素雰囲気下で-1
0℃に冷却したエーテル100 ml中のN-ベンジル-4-メチル-ピリジニウムブロミド5
2.8 g (200ミリモル)の懸濁液に迅速に滴下して添加する。その混合物を2.5時間
反応させる。次いで全反応混合物を10%塩化アンモニウム溶液200 mlに添加する
。有機相を分離して除き、水相をエーテルでもう2回抽出する。合わせた有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で排除する。酸化を避けるために、
ロータリー・エバポレーターを窒素で換気する。残渣を直ちにメタノール250 ml
に溶解し、ホウ水素化ナトリウム9.5 g (250ミリモル)及び2N水酸化ナトリウム 溶液20 mlを添加する。その混合物を室温で一夜攪拌し、真空で蒸発させる。水 性残渣をエーテル150 mlで2回抽出し、合わせた有機相を真空で蒸発により濃縮
する。残渣を酢酸エチルに吸収させ、2N塩酸150 mlで5回抽出する。次いで合わ
せた水相を水酸化ナトリウム溶液で再度アルカリ性にし、酢酸エチル200 mlで2
回抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、溶媒を真 空で排除する。残渣をシリカゲル200 mlによる濾過(溶離剤:エーテル)により
精製する。所望の生成物31 g (51%)を油として得る。
ペリジン(8) 3.6 g (12.6ミリモル)をメタンスルホン酸35 mlと合わせ、80℃で 3時間攪拌する。その反応混合物を冷却し、氷50 gに注ぎ、アンモニアで中和し
、酢酸エチル100 mlで2回抽出する。合わせた有機抽出液を水50 mlで再度洗浄 し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をフラッシュカラム(シリ カゲル50 ml; 750 mlのシクロヘキサン/酢酸エチル3:1)で精製する。所望の生
成物を2.1 g (58%)の収量で油として単離する。 実施例7と同様にして、下記の化合物を調製する:N-ホルミル-4'-メトキシ-5
,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(18) N-ホルミル-2-(2-メトキシフェニル)メチル-3-メチル-4-メチレン-ピペリジン
(17) 5.0 g (19ミリモル)及びメタンスルホン酸30 mlを使用する。所望の生成物
(油)4.8 g (96%)をα−エピマー90%及びβ−エピマー10%の混合物として得
る。 N-ベンジル-4'-メトキシ-9-メチル-6,7-ベンゾモルファン−シュウ酸塩(23OX) N-ベンジル-2-(2-メトキシフェニル)メチル-4-メチル-ピペリ-3-デン(22) 31
g (100ミリモル)及びメタンスルホン酸100 mlを使用する。残渣をメタノール100
mlに溶解し、活性炭60 gとともに素早く沸騰させ、熱い間にシリカゲルで吸引 濾過する。溶媒を真空で排除し、残渣をエーテルに溶解し、シュウ酸塩をシュウ
酸で沈殿させる。30 g (75%)を得る。融点:152℃ (MK 1-11)。
%) 3 gで水素化する。混合物を5℃に冷却し、沈殿した生成物を吸引濾過する 。17 g (56%)を得る。融点:250℃ (MK 1-15)。
-10) (-)-5-エチル-2-ホルミル-4'-メトキシ-9,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(
9) 2.0 g (6.9ミリモル)をn-プロパノール30 mlに溶解し、300ワットで2時間に
わたってマイクロウェーブで濃塩酸10 mlとともに加熱する。次いで溶媒を真空 で排除し、残渣を氷水15 mlと合わせ、酢酸エチル20 ml(これは捨てられる)で
2回抽出する。水相を濃アンモニアで中和し、酢酸エチル20 mlで3回抽出する 。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をアセ トンに溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。収量:1.7 g (82%)、融
点:>250℃、〔α〕D 25=(-) 43.0°(メタノール中C=1 )。 実施例9と同様にして、下記の化合物を調製する:4'-メトキシ-5,9-ジメチル
-6,7-ベンゾモルファン(19) N-ホルミル-4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(18) 4.8 g (18
ミリモル)、n-プロパノール50 ml及び濃塩酸50 mlを使用する。その混合物を8 時間還流させる。収量:2.9 g (57%)。サンプルをシュウ酸で相当するシュウ酸
塩(HB)に変換し、これは229℃の融点を有する。
-19) 4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン(19) 9.5 g (41ミリモル)を
エタノール80 mlに溶解し、R-(+)-酒石酸6.2 g (41ミリモル)と合わせる。沈殿 した結晶を吸引濾過し、メタノールで2回再結晶する。収量2.6 g (17%)、融点
:236℃、ee > 98%(シフト試薬の添加により遊離塩基を使用してNMR分光分析 により測定した)。その酒石酸塩を水に溶解し、塩基を炭酸カリウムで遊離し、
酢酸エチル50 mlで2回抽出する。合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、溶媒
を真空で排除する。遊離塩基1.6 gを得る。
臭化水素酸塩((-)-4aBr) (-)-(1R,9α)-4'-メトキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-19) 1.5 g (6.5ミリモル)を2時間にわたって48%臭化水素酸15 mlとともに還流させる 。次いでその混合物を真空で蒸発により濃縮し、残渣をTHFで蒸解する。所望の 生成物1.5 g (78%)を臭化水素酸塩(無定形沈殿)として得る。 実施例11と同様にして、下記の化合物を調製する:4'-ヒドロキシ-9-メチル-6
,7-ベンゾモルファン−シュウ酸塩−臭化水素酸塩(5aBr)。 4'-メトキシ-9-メチル-6,7-ベンゾモルファン−シュウ酸塩(24OX) 9.5 g (31 ミリモル)を最初に少量の水に溶解し、炭酸カリウム7 gで遊離塩基に変換する。
その混合物を酢酸エチル200 mlで3回抽出し、溶媒を合わせた有機相から排除す
る。次いで48%臭化水素酸30 mlを添加する。所望の臭化水素酸塩6.1 g (70%) を得る。融点:227℃。
,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-4bCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン−臭化水素酸塩((-)-
4aBr) 0.75 g (2.5ミリモル)をジクロロメタン15 ml中で懸濁させ、N-メチルモ ルホリン3 mlと合わせる。30分後、その混合物を-5℃に冷却し、ジクロロメタン
10 ml中の(-)-S-2-ベンジルオキシプロピオン酸1.1 g (5.5ミリモル)の溶液を徐
々に滴下して添加する。その混合物を-5℃で更に30分間攪拌し、2N塩酸20 mlと 合わせ、有機相を分離して除く。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除 し、残渣をTHF 40 mlに吸収させる。この溶液に、LiAlH4 0.5 g (13ミリモル)を
添加し、その後に温度が35℃に上昇する。その混合物を30分間反応させ、次いで
水0.4 ml及び5N水酸化ナトリウム溶液0.2 mlを添加し、無機沈殿を分離して除く
。沈殿をTHF 100 mlで洗浄し、合わせた有機相を真空で蒸発により濃縮する。残
渣をエーテル100 mlに吸収させ、MgSO4で乾燥させ、塩酸塩をエーテル性塩酸で 沈殿させる。結晶を分離して除き、アセトンで洗浄する。収量:0.6 g (55%)、
融点:227℃、〔α〕D 25= (-) 13.3°(メタノール中c=1)。
-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-4cCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン-臭化水素酸塩 ((-)-4 a Br) 0.75 g (2.5 ミリモル)及び (+)-R-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリ ド 1.1 g (5.5 ミリモル)を使用する。 収量: 0.7 g (65%), 融点: 217 ーC, [a]D25 = (-) 76.1ー (メタノール中c=1). (-)-(1R,9a)- 4'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-2-[2-(2-フェノキシ)エトキシ]エチ
ル -6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-4cCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-6,7-ベンゾモルファン-臭化水素酸塩 ((-)-4 a Br) 0.75 g (2.5 ミリモル)及びフェノキシエトキシアセチルクロリド1.1 g (5
.5 ミリモル)を使用する。収量: 0.2 g (20%) 無定形粉末。 (-)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチ ル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2bCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.6 g
(6.9 ミリモル)及び ()-S-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリド 2,3 g (11.6
ミリモル)を使用する。収量: 2.1 g (73%), 融点: 254 ーC, [a]D25 =(-) 20.7ー
(メタノール中c=1 ). (+)-(1S,2"R)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチ ル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((+)-2bCl) (+)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((+)-2a) 1.5 g
(6.5 ミリモル)及び (+)-R-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリド 1.5 g (7.6
ミリモル)を使用する。収量: 1.4 g (52%), 融点: 256 ーC, [a]D25 = (+) 20.3
ー (メタノール中c=1 ). (-)-(1R,2"R)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチ ル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2cCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.6 g (
6.9 ミリモル)及び (+)-R-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリド1.5 g (7.6 ミリモル)を使用する。収量: 1.7 g (59%), 融点: 245 ーC, [a]D25 = (-) 96.5ー
(メタノール中c=1 )
6.9 ミリモル)及び (-)-S-2-ベンジルオキシプロピオン酸クロリド2,3 g (11.6
ミリモル)を使用する。収量: 2.0 g (70%), 融点: 245 ーC, [a]D25 = (+) 97.8ー
(メタノール中c=1 ) (-)-(1R,2"S)-2-(2"-(2'"-フルオロベンジル)オキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5
,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2dCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.8 g (
3.4 ミリモル)及び (-)-S-2-(2'-フルオロベンジル)オキシプロピオン酸クロリ ド1.4 g (6.5 ミリモル)を使用する。収量: 0.9 g (61%), 融点: 212 ーC, [a]D2
5 = (-) 24.7ー (メタノール中c=1 ) (-)-(1R,2"R)-2-(2"-(2'"-フルオロベンジル)オキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5
,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2eCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.5 g
(2,3 ミリモル)及び (+)-R-2-(2'-フルオロベンジル)オキシプロピオン酸クロリ
ド0.6 g (3.0 ミリモル)を使用する。収量: 0.7 g (70%), 融点: 145 ーC, [a]D2
5 = (-) 88.4ー (メタノール中c=1 ) (-)-(1R,2"S)-2-(2"-(4'"-フルオロベンジル)オキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5
,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2fCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.8 g (
3.4 ミリモル) 及び(-)-S-2-(2'-フルオロベンジル)オキシプロピオン酸クロリ ド1.4 g (6.5 ミリモル)を使用する。収量: 1.0 g (68%), 融点: 250 ーC, [a]D2
5 = (-) 21.9ー (メタノール中c=1 )
,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2gCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.5 g (
2,3 ミリモル)及び(+)-R-2-(2'-フルオロベンジル)オキシプロピオン酸クロリド
0.6 g (3.0 ミリモル)を使用する。収量: 0.6 g (58%), 融点: 128 ーC, [a]D25
= (-) 95.4ー (メタノール中c=1 ) (-)-(1R,2"S)-2-(2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジル)オキシ)-プロピル-4'-ヒド ロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2hCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.5 g (
6.5 ミリモル)及び(-)-S-2-(2',6'-ジフルオロベンジル)オキシプロピオン酸ク ロリド 2.4 g (10.2 ミリモル)を使用する。収量: 2.0 g (68%), 融点: 245 ーC,
[a]D25 = (-) 272.3ー (メタノール中c=1 ) (-)-(1R,2"S)-2-(2"-(2'",6'"-ジクロロベンジル)オキシ)プロピル-4'-ヒドロキ
シ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2iCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 2.3 g (
10 ミリモル)及び (-)-S-2-(2',6'-ジクロロベンジル)オキシプロピオン酸クロ リド 3.2 g (12 ミリモル)を使用する。収量: 2.8 g (58%), 融点: 260 ーC, [a]
D25 = (-) 14.1ー (メタノール中c=1 ) (-)-(1R,2"S)-2-(2"-(2'"-メチル-ベンジル)オキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,
9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2jCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.8 g (
3.4 ミリモル)及び (-)-S-2-(2'-メチル-ベンジル)オキシプロピオン酸クロリド
1.4 g (6.5 ミリモル)を使用する。収量: 0.8 g (55%), 融点: 249 ーC, [a]D25
= (-) 10.9ー (メタノール中c=1 )
8.2 ミリモル)及び (-)-S-2-(2'-シクロヘキシルメトキシ)プロピオン酸クロリ ド 2.0 g (10 ミリモル)を使用する。収量: 1.8 g (52%), 融点: 249 ーC, [a]D2
5 = (-) 24.6ー (メタノール中c=1 ) (-)-(1R,2"R)-2-(2"-シクロヘキシルメトキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9- トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2lCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.9 g (
8.2 ミリモル)及び(+)-R-2-(2'-シクロヘキシルメトキシ)プロピオン酸クロリド
2.0 g (10 ミリモル)を使用する。収量: 1.7 g (49%), 融点: 140 ーC, [a]D25 =
(-) 92.2ー (メタノール中c=1 ) (-)-(1R)-4'-ヒドロキシ-2-(5"-フェノキシ)ペンチル-5,9,9-トリメチル-6,7-ベ
ンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2mCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 3.0 g (
13 ミリモル)及び5-フェノキシペンタン酸クロリド 3.2 g (15 ミリモル)を使用
する。収量: 2.4 g (44%), 融点: 149 ーC, [a]D25 = (-) 74.6ー (メタノール中c
=1 ) (-)-(1R)- 4'-ヒドロキシ-2-(2"-(2'"-フェニル)エトキシ)エチル-5,9,9-トリメ
チル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2nCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 2.0 g (
8.7 ミリモル)及び2-フェニルエトキシ酢酸クロリド 2.2 g (11 ミリモル)を使 用する。収量: 1.7 g (48%), 融点: 204 ーC, [a]D25 = (-) 72.4ー (メタノール 中c=1 )
4.3 ミリモル)及び4-フェノキシ酪酸クロリド 1.2 g (6 ミリモル)を使用する。
収量: 0.7 g (39%), 融点: 250 ーC, [a]D25 = (-) 82.8ー (メタノール中c=1 ) (-)-(1R)-2-(2"-ベンジルオキシ)エチル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-
ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2pCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 2.3 g (
10 ミリモル)及び2-ベンジルオキシアセチルクロリド 4.3 g (22 ミリモル)を使
用する。収量: 2.5 g (62%), 融点: 253 ーC, [a]D25 = ()78.1ー (メタノール中c
=1 ) (-)-(1R)-2-(2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジルオキシ)エチル-4'-ヒドロキシ-5,
9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2qCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.2 g (
5 ミリモル)及び2-(2',6'-ジフルオロベンジルオキシアセチルクロリド 1.1 g (
5 ミリモル) を使用する。収量: 1.5g (68%), 融点: 246 ーC, [a]D25 = ()71.0ー
(メタノール中c=1 ) (-)-(1R)-2-(3"-(2'",6'"-ジフルオロフェニル)プロピル)-4'-ヒドロキシ-5,9,9
-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2rCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.9 g (
8.2 ミリモル)及び3-(2',6'-ジフルオロフェニルプロピオン酸クロリド 1.7 g (
8.3 ミリモル) を使用する。収量: 1.6 g (46%), 融点: >250 ーC, [a]D25 = ()6
8.6ー (メタノール中c=1 )
ルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((+
)-5cCl) 4'-ヒドロキシ-9-メチル-6,7-ベンゾモルファン−シュウ酸塩−臭化水素酸塩(
5aBr) 5.1 g (17ミリモル)及びN-メチルモルホリン1.7 g (17ミリモル)をDMF 20
mlに溶解し、-5℃に冷却する。-5℃で調製したジクロロメタン20 ml中の(-)-S-
2-ベンジルオキシプロピオン酸3.5 g (19ミリモル)、メチルクロロホルメート1.
8 g (19ミリモル)及びN-メチルモルホリン2.0 g (19ミリモル)の溶液を徐々にそ
れに滴下して添加する。その混合物を周囲温度で1時間反応させ、溶媒を真空で
殆ど排除し、残渣をジクロロメタン60 mlに吸収させ、2N塩酸20 mlで2回そして
水20 mlで1回抽出する。有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。少
量のエーテルの添加後に、生成物が結晶化し(融点:110℃)、これを吸引濾過 し、THF 80 mlに吸収させる。この溶液に、LiAlH4 0.8 g (21ミリモル)を添加し
、その後に温度が35℃に上昇する。その混合物を1時間反応させ、水25 ml及び4
0%酒石酸ナトリウム溶液25 mlと合わせる。有機相を分離し、水相をエーテル10
0 mlで2回抽出し、合わせた有機相を真空で蒸発により濃縮する。残渣をエーテ
ル100 mlに吸収させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、塩酸塩をエーテル性塩酸で
沈殿させる。結晶を分離し、i-プロパノールで再結晶する。(+)-5bCl 1.1 g (17
%)を得る。融点:246℃、〔α〕D 25 = (+) 11.8°(メタノール中c=1 )。母液
を蒸発により濃縮し、塩基を遊離し、クロマトグラフィー(シリカゲル300 g;酢
酸エチル/シクロヘキサン1:3)にかける。塩酸塩を再度エーテル性塩酸で沈殿 させる。(+)-5cCl 0.3 g (5%)を得る。融点:241℃、〔α〕D 25 = (+) 52.4° (メタノール中c=1 )。
-2-〔2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジルオキシ)〕-プロピル-4'-ヒドロキシ-5-メ
チル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((+)-5eCl) 4'-ヒドロキシ-5-メチル-6,7-ベンゾモルファン−臭化水素酸塩(5aBr) 4.0 g
(14ミリモル)及び(+)-R-2-(2',6'-ジフルオロベンジルオキシ)プロピオン酸3.0
g (14ミリモル)を使用する。(+)-5dCl 0.3 g (5%)、融点:122℃、〔α〕D 25 =
(+) 20.9°(メタノール中c=1 )並びに(+)-5dClと(+)-5eCl、融点:194℃、〔
α〕D 25 = (+) 42.2°(メタノール中c=1 )の混合物1.8 g (30%)を得る。
)エトキシ〕エチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-2uCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-2a) 1.5 g
(6.5ミリモル)及び2-(2-フェノキシ)エトキシ-エチルクロリド1.5 g (7.5ミリモ
ル)をDMF 20 mlに溶解し、触媒量のKI及び炭酸カリウム1 gを添加する。その混 合物を130℃で5時間攪拌し、次いで溶媒を真空で排除する。残渣を水100 mlに 吸収させ、酢酸エチル100 mlで3回抽出し、合わせた有機抽出液を水50 mlでも う一度洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣をエーテル40 ml
に溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。収量:1.4 g (50%)、融点:
190℃、〔α〕D 25 = (-) 81.1°(メタノール中c=1 )。
6.5 ミリモル)及び2-(2-フェノキシ)エトキシ-エチルクロリド 1.5 g (7.5 ミリ
モル)を使用する。収量: 1.8 g (64%), 融点: 190 ーC, [a]D25 = (+) 81.0ー (メ
タノール中c=1 ) (-)-(1R,2"S)-2-[2"-(2'"-シアノベンジル)オキシ]プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9
,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2wCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 0.8 g (
3.4 ミリモル)及び2-(2'-シアノベンジル)オキシプロピルS-メタンスルホネート
1.0 g (3.7 ミリモル) を使用する。収量: 0.2 g (13%), 融点: 234 ーC. (-)-(1R)-2-[2"-(2'"-シクロヘキシルオキシ)エトキシ]エチル-4'-ヒドロキシ-5
,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2xCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.0 g (
4.3 ミリモル) 及び2-(2'-シクロヘキシルオキシ)エトキシ)エチルクロリド 1.1
g (5.4 ミリモル)を使用する。収量: 0.7 g (37%), 融点: 204 ーC, [a]D25 = (-) 71.1ー (メタノール中c=1 ).
10 ミリモル)及び2-(2'-(2,6-ジフルオロフェノキシ)エトキシ-エチルクロリド
2.8 g (12 ミリモル)を使用する。収量: 2.3 g (49%), 融点: 183 ーC, [a]D25 =
(-) 73.3ー (メタノール中c=1 ) (-)-(1R)-2-[2"-(2,6-ジフルオロフェノキシ)エチル]-4'-ヒドロキシ-5,9,9-ト リメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 (()2zCl): (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.2 g (
5 ミリモル)及び2-(2,6-ジフルオロフェノキシ)エチルクロリド 1.4 g (9.8 ミ リモル)を使用する。収量: 0.3 g (14%), 融点: 241 ーC. (-)-(1R)-2-(2"-シクロヘキシルオキシ)エチル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチ ル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 (()2aaCl): (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.2 g (
5 ミリモル) 及び2-シクロヘキシルオキシ-エチルクロリド 1.1 g (6.8 ミリモ ル)を使用する。収量: 0.8 g (41%), 融点: >250 ーC, [a]D25 = (-) 71.1ー (メ タノール中c=1 ) (-)-(1R)-2-[2"-(2'"-tert.-ブチルオキシ)エトキシ]エチル-4'-ヒドロキシ-5,9
,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン-塩酸塩 ((-)-2acCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン ((-)-2a) 1.5 g (
6.4 ミリモル) 及び2-(2'-tert.-ブチルオキシ)エトキシ)エチルクロリド 1.4 g
(7.7 ミリモル)を使用する。収量: 0.8 g (30%), 融点: 209 ーC, [a]D25 = (-) 72.4ー (メタノール中c=1 )
3.4ミリモル)を2時間にわたって48%臭化水素酸塩20 mlとともに還流させる。 次いでその混合物を真空で蒸発により濃縮し、残渣をエタノール20 mlを用いて 2回溶解し、再度蒸発させる。次いでそれをDMF 20 mlに吸収させ、DMF 10 ml中
の2-(2-フェノキシ)エトキシエチルクロリド800 mg (4.0ミリモル)、触媒量のKI
及び炭酸カリウム1 gを添加する。その混合物を80℃で4時間攪拌し、溶媒を真 空で乾燥させる。残渣を水100 mlに吸収させ、酢酸エチル100 mlで3回洗浄し、
合わせた有機抽出液を水50 mlで再度洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排
除する。残渣をエーテル40 mlに溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる 。収量:1.0 g (66%)、融点:90℃(分解)。
6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-2adCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-2a) 1.0 g
(4.3ミリモル)及びフェニルアセトアルデヒド1.0 g (8.3ミリモル)をメタノール
20 mlに溶解し、モレキュラーシーブと合わせ、室温で3時間攪拌する。次いで モレキュラーシーブを濾別し、濾液をシアノホウ水素化ナトリウム0.6 g (9.5ミ
リモル)及び氷酢酸1.2 mlと合わせる。その混合物を約12時間放置し、4N塩酸20
mlと合わせ、真空で蒸発させる。残渣を少量のアセトンと混合し、結晶を吸引濾
過する。収量:0.9 g (56%)、融点:250℃、〔α〕D 25 = (-) 80.04°(メタノ
ール中c=1 )。 実施例16と同様にして、下記の化合物を調製する。 (-)-(1R)-4'-ヒドロキシ-2-(2"-フェニルプロピル)-5,9,9-トリメチル-6,7-ベン
ゾモルファン−塩酸塩((-)-2aeCl) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-2a) 1.0 g
(4.3ミリモル)、3-フェニルプロピオンアルデヒド1.2 g (8.9ミリモル)及びシア
ノホウ水素化ナトリウム0.6 g (9.5ミリモル)を使用する。収量:0.8 g (48%) 、融点:>250℃、〔α〕D 25 = (-) 75.1°(メタノール中c=1 )。
チル-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン−ニ塩酸塩((-)-2aeCl2) (-)-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン((-)-2a) 1.3 g
(5.6ミリモル)及び2-(N-フェニル-2"-tert.-ブトキシカルボニルアミノ)-エトキ
シエチルクロリド1.7 g (5.6ミリモル)をDMF 50 mlに溶解し、触媒量のKI及び炭
酸カリウム1 gを添加する。その混合物を110℃で7時間攪拌し、次いで溶媒を真
空で排除する。残渣を水100 mlに吸収させ、酢酸エチル100 mlで3回抽出し、合
わせた有機抽出液を水50 mlでもう一度洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で
排除する。残渣をフラッシュカラム(シリカゲル120 ml;酢酸エチル/シクロヘ キサン1:1)で精製し、室温で30分間にわたって濃塩酸50 mlとともに攪拌する。
次いでその混合物を氷水150 mlで希釈し、酢酸エチル50 mlで1回抽出し(有機 相を捨て)、濃アンモニアでアルカリ性にする。それを酢酸エチル100 mlで3回
抽出し、合わせた有機抽出液をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空で排除する。残渣 をエタノール10 mlに溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。収量:0.7
g (27%)、融点:112℃、〔α〕D 25 = (-) 75.8°(メタノール中c=1 )。
キシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-2agCl)及び(-)-(1R
,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-1'-クロロ-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメ
チル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-2ahCl) (-)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリメ チル-6,7-ベンゾモルファン−塩酸塩((-)-2bCl) 3 g (7.3ミリモル)及びN-クロ ロスクシンイミド1.0 g (7.3ミリモル)を氷酢酸70 ml中で懸濁させ、周囲温度で
24時間攪拌し、その時間中に懸濁液が溶液になる。次いでその混合物を真空で蒸
発により濃縮し、残渣を氷冷した2N水酸化ナトリウム溶液100 mlと合わせ、酢酸
エチル100 mlで3回抽出する。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、溶媒を真空 で排除する。次いで残渣をシリカゲル(シリカゲル180 g; シクロヘキサン/酢 酸エチル5:1)でクロマトグラフィーにかける。好適な画分を蒸発により濃縮し 、残渣をアセトン15 mlに溶解し、塩酸塩をエーテル性塩酸で沈殿させる。(-)-2
agCl 0.4 g (12%)、融点:204℃、〔α〕D 25 = (-) 21.5°(メタノール中c=1
)を得、また(-)-2ahCl 0.6 g (18%)、融点:258℃、〔α〕D 25 = (-) 4.6°(
メタノール中c=1 )を得る。
〜6μMの粒子サイズを有するエアゾールを生じる装置と連係して鼻内投与に適 している。
よい。粉末吸入用の通常の装置を使用して製剤を吸入する。夫々のカプセルは、
例えば、活性物質0.2〜20 mg及びラクトース0〜40 mgを含む。吸入用のエアゾール 一般式Iの活性物質 1部 大豆レシチン 0.2部 噴射剤ガス混合物 100部まで添加
Claims (13)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 の化合物。 (式中、 Xは単結合、-O-、C1-C4-アルキレン、1〜8個の炭素原子を有するアルキレ ンブリッジ(これは分岐していてもよく、また分岐していなくてもよく、またブ
リッジ中のいずれかに1個又は2個の酸素原子を有していてもよい)、好ましく
はC1-C3-アルキレン-O-又は-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NH-を表し、 R1は水素、メチル、エチル、フェニルを表し、 R2は水素、メチルを表し、 R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシを表し、 R4は水素、メチル、エチルを表し、 R5は水素、メチル、エチルを表し、 R6は水素、メチル、エチルを表し、 R7はtert.-ブチル、シクロヘキシル、必要によりR9及びR10(これらは同じで あってもよく、また異なっていてもよい)により置換されていてもよいフェニル
、 【化2】 を表し、 R8は水素、C1-C4-アルキルを表し、 Zは酸素、NH、硫黄を表し、 R9は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、 R10は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、 これらの化合物は必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体又はラセミ体の
混合物の形態、並びに遊離塩基又は医薬上許される酸との相当する酸付加塩の形
態であってもよい) - 【請求項2】 Xが酸素を表し、 R1が水素、メチル又はエチルを表し、 R2が水素を表し、 R3が水素を表し、 R4が水素又はメチルを表し、 R5が水素又はメチルを表し、 R6がメチルを表し、 R7がフェニルを表し、 R8及びR9が独立に互いに水素、メチル、フッ素又はメトキシを表し、 これらの化合物が必要により個々の光学異性体、個々の鏡像体又はラセミ体の混
合物の形態、また遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形態
であってもよい請求の範囲第1項記載の一般式Iの化合物。 - 【請求項3】 遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形
態の(-)-(1R,2"S)-2-(2"-ベンジルオキシ)プロピル-4'-ヒドロキシ-5,9,9-トリ メチル-6,7-ベンゾモルファン。 - 【請求項4】 遊離塩基又は薬理学上許される酸との相当する酸付加塩の形
態の(-)-(1R,2"S)-2-〔2"-(2'",6'"-ジフルオロベンジル)-オキシ〕プロピル-4'
-ヒドロキシ-5,9,9-トリメチル-6,7-ベンゾモルファン。 - 【請求項5】 a)o-メトキシクロロベンジルクロリド(20)をベンジルピリジニウムブロミド21
と反応させてテトラヒドロピリジン22を得、 【化3】 そして b)テトラヒドロピリジン誘導体22を転位してN-ベンジルベンゾモルファン誘導
体23を得、 【化4】 そして c)そのアミノ窒素を脱ベンジル化してメトキシベンゾモルファン誘導体24を得
、 【化5】 そして d)そのフェノールエーテル24及びベンゾモルファン誘導体5を単離する 【化6】 ことを特徴とする一般式5のノルベンゾモルファンの調製方法。 - 【請求項6】 一般式1 【化7】 のノルベンゾモルファンの調製方法であって、 (式中、 Xは単結合、-O-、C1-C4-アルキレン、1〜8個の炭素原子を有するアルキレ ンブリッジ(これは分岐していてもよく、また分岐していなくてもよく、またブ
リッジ中のいずれかに1個又は2個の酸素原子を有していてもよい)、好ましく
はC1-C3-アルキレン-O-又は-O-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NH-を表し、 R1は水素、メチル、エチル、フェニルを表し、 R2は水素、メチルを表し、 R3は水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、メチル、メトキシを表し、 R4は水素、メチル、エチルを表し、 R5は水素、メチル、エチルを表し、 R6は水素、メチル、エチルを表し、 R7はtert.-ブチル、シクロヘキシル、必要によりR9及びR10(これらは同じで あってもよく、また異なっていてもよい)により置換されていてもよいフェニル
、 【化8】 を表し、 R8は水素、C1-C4-アルキルを表し、 Zは酸素、NH、硫黄を表し、 R9は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシを表し、 R10は水素、メチル、フッ素、塩素、臭素又はメトキシを表す) a)一般式32のベンジルシアニド(式中、R30はC1-C4-アルキル基を表す)を一 般式33のハロカルボキシレート(式中、R40はC1-C8-アルキル又はベンジルを表 す)とともに、不活性溶媒中−好ましくはエーテル中又はハロ炭化水素中、最も
好ましくはジクロロメタンを含み、かつイミノ官能基の還元に関して選択的であ
る還元剤の存在下で−好ましくはアルカリ金属ホウ水素化物誘導体、最も好まし
くはナトリウムシアノホウ水素化物の存在下で−アルキルハロシラン−好ましく
はトリアルキルクロロシラン、最も好ましくはトリメチルクロロシラン−及び亜
鉛粉末の存在下でレフォルマトスキイ反応の条件に暴露し、そして得られる一般
式34のカルボン酸エステル誘導体を単離し、 【化9】 そして b)一般式34のカルボン酸エステル誘導体を選ばれた反応条件下で不活性である
溶媒−好ましくはアルカノール、最も好ましくはエタノール−中でアクリル酸エ
ステル(そのアルコール成分R50はC1-C8-アルキル基又はベンジル基を表す)と のミカエル付加反応の条件に暴露し、一般式35の得られるミカエル付加生成物を
単離し 【化10】 そして c)こうして調製された一般式35のカルボン酸ジエステル誘導体を不活性溶媒−
好ましくは脂肪族炭化水素又は芳香族炭化水素、最も好ましくはトルエン−中で
塩基性反応化合物の存在下で−好ましくは、アルカリ金属アルコキシド、分岐又
は非分岐C1-C4-アルカノールの存在下で、最も好ましくはカリウム-tert.-ブト キシドの存在下で−ディックマンのエステル縮合の条件に暴露し、一般式36の得
られるピペリドン誘導体を単離し 【化11】 そして d)ピペリドン誘導体36を酸性条件下又はアルカリ性条件下で−好ましくはアル
カリ水酸化物又は無機酸の存在下で、最も好ましくは水酸化ナトリウムの存在下
で−極性溶媒又は極性溶媒混合物中で−好ましくは直鎖又は分岐C1-C4-アルカノ
ールと水の混合物中で、最も好ましくはエタノール/水混合物中で−加熱しなが
らケン化し、脱カルボキシル化して一般式37の相当するピペリドンエステル誘導
体を得、必要により相当する酸付加塩を酸で調製し、単離し 【化12】 そして e)所望により、こうして得られた立体異性体の混合物を鏡像体分離に関して不
活性である反応溶媒に溶解し、必要により鏡像体の遊離塩基の放出後に、鏡像体
混合物の立体異性体との塩生成に適した有機酸の好適な立体異性体と合わせ、所
望の立体異性体を光学活性酸とのその付加塩の形態で単離し 【化13】 そして f)こうして得られた純粋な立体異性体38'もしくは38"又は異性体混合物38を鏡
像体上純粋な酸付加塩からの遊離後に不活性溶媒中で塩基性反応化合物の存在下
で−好ましくはアルカリ金属アルコキシド、最も好ましくはカリウムtert.-ブト
キシドの存在下で−不活性反応媒体−好ましくは環状エーテル、最も好ましくは
テトラヒドロフラン−中でCH2=基又はCH3-CH=基を生成するウィティッヒ試薬、 好ましくはエチルトリフェニルホスホニウムハライド又はメチルトリフェニルホ
スホニウムハライド、最も好ましくはメチルトリフェニルホスホニウムブロミド
又はエチルトリフェニルホスホニウムブロミドとのウィティッヒ反応にかけて、
必要により型39の反応生成物又は相当する立体異性体をその酸付加塩の形態で単
離し 【化14】 そして g)ウィティッヒ反応から得られたアルケン39を必要により最初にその酸付加塩
から遊離し、型39の遊離塩基を有機溶媒−好ましくはハロゲン化炭化水素、最も
好ましくはジクロロメタン−に溶解し、ピペリジン窒素の位置におけるホルミル
化剤−好ましくはn-ブチルホルメート−とのホルミル化反応にかけて、型40の反
応生成物又は相当する立体異性体を単離し 【化15】 そして h)こうして得られたホルミル化合物40又は相当する立体異性体を不活性溶媒−
好ましくはハロゲン化炭化水素、最も好ましくはジクロロメタン−に溶解された
無機酸又はルイス酸−好ましくは塩化アルミニウム(III)−と反応させ、この反 応から得られる型41の環化生成物を単離し 【化16】 そして i)その環化反応から得られるベンゾモルファン誘導体を極性溶媒−好ましくは
C1-C4-アルカノール、最も好ましくはn-プロパノール−に溶解し、酸性反応化合
物−好ましくは無機酸の水溶液、最も好ましくは濃塩酸−と反応させ、この反応
から生じる型42の脱ホルミル化ノルベンゾモルファンを必要によりその酸付加塩
の形態で単離し 【化17】 そして j)立体異性体が未だ分離されていない場合、この段階で立体異性体をそれ自体
知られている様式で分離し、遊離ベンゾモルファン塩基の放出後に、そのフェノ
ールエーテルを酸性反応化合物−好ましくは無機酸、最も好ましくは臭化水素酸
−で開裂し、型43の開裂生成物を単離し 【化18】 k)型Z-CHR8-R'の化合物(式中、Zは二級アミノ窒素置換脱離基、好ましくは ハロゲン、例えば、塩素、臭素、ヨウ素又は有機スルホネート、好ましくはトリ
フルオロメタンスルホネートを表し、かつR'は-CR1R2XR7を表す)と反応させ 【化19】 又は 型YC(O)R'の化合物(式中、Yは二級アミノ窒素置換脱離基(これは好ましく はハロゲン、例えば、塩素、臭素、ヨウ素又は有機スルホネート、好ましくはト
リフルオロメタンスルホネートであってもよい)を表し、かつR'は-CR1R2XR7を 表す)と反応させ、続いてそのカルボニル化合物を化合物(-)-2xxに還元し 【化20】 又は 一般式HC(O)-R'のアルデヒド(式中、R'は-CR1R2XR7を表す)と反応させ、得 られるシッフ塩基26を化合物(-)-2xxに還元し 【化21】 そして l)必要により親電子置換の枠組み内で置換基R3を導入する 【化22】 ことを特徴とする一般式1のノルベンゾモルファンの調製方法。 - 【請求項7】 通常のアジュバント及び担体と一緒に請求の範囲第1項〜第
4項の一項記載の化合物及びその酸付加塩の一種を含むことを特徴とする医薬製
剤。 - 【請求項8】 注入用の溶液として製剤化されることを特徴とする請求の範
囲第7項記載の医薬製剤。 - 【請求項9】 活性物質の含量が、医薬製剤の合計質量を基準として、0.00
1重量%から20重量%までの範囲であることを特徴とする請求の範囲第8項記載 の医薬製剤。 - 【請求項10】 活性物質の含量が、医薬製剤の合計質量を基準として、0.
001重量%から10重量%までの範囲であることを特徴とする請求の範囲第9項記 載の医薬製剤。 - 【請求項11】 活性物質の含量が、医薬製剤の合計質量を基準として、0.
01重量%から5重量%までの範囲であることを特徴とする請求の範囲第10項記
載の医薬製剤。 - 【請求項12】 医薬組成物としての請求の範囲第1項〜第4項の一項記載
の化合物の使用。 - 【請求項13】 種々の起源の脳虚血、神経変性疾患、癲癇、低血糖、低酸
素症、酸素欠乏症、脳トラウマ、脳浮腫、脳卒中、周産期新生児仮死、筋萎縮性
側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、双極性障害
、循環精神病、低血圧、心筋梗塞、心臓リズム障害、狭心症、痛み、無感覚症及
び局所無感覚症の治療用の医薬組成物を調製するための請求の範囲第1項〜第4
項の一項記載の化合物の使用。
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