PL198486B1 - Podstawione pochodne 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocyn-10-oli, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny je zawierający i ich zastosowanie - Google Patents
Podstawione pochodne 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocyn-10-oli, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny je zawierający i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL198486B1 PL198486B1 PL339061A PL33906198A PL198486B1 PL 198486 B1 PL198486 B1 PL 198486B1 PL 339061 A PL339061 A PL 339061A PL 33906198 A PL33906198 A PL 33906198A PL 198486 B1 PL198486 B1 PL 198486B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- hydrogen
- acid
- ethyl
- benzomorphan
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- -1 chloro, bromo, hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 17
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 12
- NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N butyl formate Chemical compound CCCCOC=O NMJJFJNHVMGPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 10
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 9
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical class O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 8
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 4
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 3
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M ethyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 JHYNXXDQQHTCHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 3
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 claims description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 13
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC#N DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- RKGFZNRTTGVMAW-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-4-methylidenepiperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1C(C)C(=C)CCN1 RKGFZNRTTGVMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CGAYNDWOMDNMJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methylpiperidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1C(C)C(=O)CCN1 CGAYNDWOMDNMJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- CVKUWYUHYHZFNV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-amino-3-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-methylhexanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(C(C)(N)C(=O)OCC)CC1=CC=CC=C1OC CVKUWYUHYHZFNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OJVPARBSJMQOBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-4-(2-methoxyphenyl)-2-methylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C(N)CC1=CC=CC=C1OC OJVPARBSJMQOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-phenylmethoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- IBWVEGFZPXRIDP-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-methyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC1N(C=O)CCC(=C)C1C IBWVEGFZPXRIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- ZNMPXGQFIKLPTD-UHFFFAOYSA-N 1-(dichloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)Cl ZNMPXGQFIKLPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N Veratridine Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)OC1C2(O)OC34CC5(O)C(CN6C(CCC(C)C6)C6(C)O)C6(O)C(O)CC5(O)C4CCC2C3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N veratridine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)O[C@@H]1[C@@]2(O)O[C@]34C[C@@]5(O)[C@H](CN6[C@@H](CC[C@H](C)C6)[C@@]6(C)O)[C@]6(O)[C@@H](O)C[C@@]5(O)[C@@H]4CC[C@H]2[C@]3(C)CC1 FVECELJHCSPHKY-JLSHOZRYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- LGVUSSZMVAMVDE-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[(2-fluorophenyl)methoxy]propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1F LGVUSSZMVAMVDE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HCGFGCIPLNESHQ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-[(4-fluorophenyl)methoxy]propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OCC1=CC=C(F)C=C1 HCGFGCIPLNESHQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCl UAWVMPOAIVZWFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDMFYKCULHWNSL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-methyl-2H-pyridine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1CC=C(C=C1)C KDMFYKCULHWNSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWHCXRACKOPRO-UHFFFAOYSA-M 1-benzylpyridin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=C[N+]=1CC1=CC=CC=C1 GLWHCXRACKOPRO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCCl GPTVQTPMFOLLOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- WMJLXTANULIDHD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethoxy)-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1OCCCl WMJLXTANULIDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTQSRCRGVBBBOW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxyethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCOC1=CC=CC=C1 GTQSRCRGVBBBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCCC1=CC=CC=C1 PXBXTSIVRBNLSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNBTWOPPCYKOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylbutanoic acid Chemical compound CCC(C)(Br)C(O)=O QNNBTWOPPCYKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoic acid Chemical compound CC(Br)C(O)=O MONMFXREYOKQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZWMCQGQWBCHS-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethoxycyclohexane Chemical compound ClCCOC1CCCCC1 VYZWMCQGQWBCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RBLLZFKXJIFDCL-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-n-propan-2-ylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)NS(=O)(=O)C1=CC=CC(CN)=C1 RBLLZFKXJIFDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRSVHWMHQVREQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-methylidenepiperidine-1-carbaldehyde Chemical class CC1CN(C=O)CCC1=C RHRSVHWMHQVREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PHGAOXNFCZKFTR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-2-one Chemical class CC1CCCNC1=O PHGAOXNFCZKFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 3-methylpiperidin-4-one Chemical class CC1CNCCC1=O KTWRIXHINMYODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 4-methylidenepiperidine Chemical class C=C1CCNCC1 LPKIGDXRQSIQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 6,7-benzomorphan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@H]2CCN[C@@H]1C2 NSLKFRGZLUIUKO-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N Batrachotoxin Natural products C=1CC2(C3=CCC4C5(C)CCC(C4)(O)OC53C(O)C3)OCCN(C)CC32C=1C(C)OC(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101000713302 Rattus norvegicus Sodium-coupled neutral amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000006680 Reformatsky reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropionaldehyde Natural products O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- GELSOTNVVKOYAW-UHFFFAOYSA-N ethyl(triphenyl)phosphanium Chemical class C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CC)C1=CC=CC=C1 GELSOTNVVKOYAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPUOAJPGWQQRNT-UHFFFAOYSA-N pentoxybenzene Chemical compound CCCCCOC1=CC=CC=C1 HPUOAJPGWQQRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003579 shift reagent Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N tsg6xhx09r Chemical compound O([C@@H](C)C=1[C@@]23CN(C)CCO[C@]3(C3=CC[C@H]4[C@]5(C)CC[C@@](C4)(O)O[C@@]53[C@H](O)C2)CC=1)C(=O)C=1C(C)=CNC=1C ISNYUQWBWALXEY-OMIQOYQYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
1. Podstawione pochodne 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocyn-10-oli o ogólnym wzorze (I) w którym X oznacza wi azanie pojedyncze, -O-, C 1 -C 4 -alkilen, mostek alkilenowy zawieraj acy od 1 do 8 atomów w egla, który mo ze by c rozgaleziony albo nierozga leziony i w dowolnym miejscu mostka mo ze zawiera c jeden lub dwa atomy tlenu, lub -O-CH 2 -CH 2 -NH, R 1 oznacza wodór, metyl, etyl, fenyl, R 2 oznacza wodór, metyl, R 3 oznacza wodór, fluor, chlor, brom, hydroksy, metyl, metoksy, R 4 oznacza wodór, metyl, etyl, R 5 oznacza wodór, metyl, etyl, R 6 oznacza wodór, metyl, etyl, R 7 oznacza tert-butyl, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez R 9 i R 10 , które mog a by c takie same lub ró zne, R 8 oznacza wodór, C 1 -C 4 -alkil, Z oznacza tlen, NH, siark e, R 9 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy, R 10 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy, ewentualnie w postaci pojedynczych optycznych izomerów, mieszanin pojedynczych enancjomerów lub racematów, jak i w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocyn-10-oli, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierający te pochodne i ich zastosowanie.
Niniejsze zgłoszenie dotyczy nowych, podstawionych 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocyn-10-oli o ogólnym wzorze I:
w którym
X oznacza wiązanie pojedyncze, -O-, C1-C4-alkilen, mostek alkilenowy zawierający od 1 do 8 atomów węgla, który może być rozgałęziony albo nierozgałęziony i w dowolnym miejscu mostka moż e zawierać jeden lub dwa atomy tlenu, lub -O-CH2-CH2-NH,
R1 oznacza wodór, metyl, etyl, fenyl,
R2 oznacza wodór, metyl,
R3 oznacza wodór, fluor, chlor, brom, hydroksy, metyl, metoksy,
R4 oznacza wodór, metyl, etyl,
R5 oznacza wodór, metyl, etyl,
R6 oznacza wodór, metyl, etyl,
R7 oznacza tert-butyl, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez R9 i R10, które mogą być takie same lub róż ne,
R8 oznacza wodór, C1-C4-alkil,
Z oznacza tlen, NH, siarkę,
R9 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy,
R10 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy, ewentualnie w postaci pojedynczych optycznych izomerów, mieszanin pojedynczych enancjomerów lub racematów, jak i w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami - jak np. soli addycyjnych z kwasami halogenowodorowymi - przykładowo z kwasem chloro- lub bromowodorowym - albo z odpowiednimi kwasami organicznymi - przykładowo kwasem fumarowym lub dwuglikolowym.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w których X oznacza O-C1-C3-alkilen lub -O-CH2-CH2-O-,
R1 oznacza wodór, metyl, etyl lub fenyl,
R2 oznacza wodór lub metyl,
R3 oznacza wodór, fluor, chlor, brom, hydroksy, metyl, metoksy,
R4 oznacza wodór, metyl, etyl,
R5 oznacza wodór, metyl, etyl,
R6 oznacza wodór, metyl, etyl,
R7 oznacza tert-butyl, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez R9 i R10, które mogą być takie same lub róż ne,
PL 198 486 B1
R8 oznacza wodór, C1-C4-alkil,
Z oznacza tlen, NH, siarkę,
R9 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy,
R10 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy, ewentualnie w postaci pojedynczych optycznych izomerów, mieszanin pojedynczych enancjomerów lub racematów, jak i w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w których
X oznacza tlen;
R1 oznacza wodór, metyl lub etyl;
R2 oznacza wodór;
R3 oznacza wodór;
R4 oznacza wodór lub metyl;
R5 oznacza wodór lub metyl;
R6 oznacza metyl;
R7 oznacza fenyl;
R8 oznacza wodór;
R9 i R10 oznaczają niezależnie od siebie wodór, metyl, fluor lub metoksy
- w szczególności związki o ogólnym wzorze I, w których według powyższej definicji R4 i R5 oznaczają albo równocześnie dwa metyle albo niezależnie od siebie wodór lub metyl, przy czym przynajmniej jeden z podstawników oznacza grupę metylową.
Szczególnie korzystne są następujące związki:
(-)-(1R,2''S)-2-(2''-benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan i (-)-(1R,2''S)-2-[2''-(2',6'-difluorobenzyl)oksy]propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Dla potrzeb niniejszego wynalazku stosowane definicje będą używane w następującym znaczeniu:
C1-C4-alkil wzgl. C1-C8-alkil oznacza zasadniczo rozgałęzione albo nierozgałęzione reszty węglowodorowe od 1 do 4 wzgl. od 1 do 8 atomów węgla, które ewentualnie mogą być podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca - przeważnie fluorem, które wzajemnie mogą być jednakowe lub różne. Jako przykłady można wymienić następujące reszty węglowodorowe:
metyl, etyl, propyl, 1-metyloetyl (izopropyl), n-butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, penyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylobutyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 1,1,2-trimetylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1-etylo-1-metylopropyl i 1-etylo-2-metylopropyl. Korzystnymi są - o ile nie podano inaczej - poniższe alkilowe reszty od 1 do 4 atomów węgla jak metyl, etyl, propyl, izo-propyl, n-butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl lub 1,1-dimetyloetyl.
Analogicznie, alkilen oznacza rozgałęzione lub nierozgałęzione dwuwiązaniowe mostki węglowodorowe od 1 do 8 atomów węgla, które ewentualnie mogą być podstawione jednym lub kilkoma atomami chlorowca - przeważnie fluorem, które wzajemnie mogą być jednakowe lub różne.
Alkoksy oznacza na ogół liniową lub rozgałęzioną resztę węglowodorową, połączoną przez atom tlenu - korzystna jest poniższa reszta alkoksylowa od 1 do 4 atomu(ów) węgla. Szczególnie korzystna jest grupa metoksylowa.
Sposób wytwarzania
Zgodne z wynalazkiem związki można wytwarzać według znanych sposobów ze stanu techniki [WO 97/06146]. Przedmiotem wynalazku są wzajemnie enancjomerczne związki oraz dane racematy.
Związkami kluczowymi są nor-benzomorfany 2a do 5a, które są przedstawione na schemacie jako odpowiednie (-)-enancjomery:
PL 198 486 B1
Synteza (-)-2a dla R = H jest opisana w niemieckiej wstępnej publikacji zgłoszenia patentowego nr: 195 28 427.
Związek 3 może być wytwarzany analogicznie do związku 2. Związkiem wyjściowym jest piperydon 6, uboczny produkt pośredni podczas syntezy (związku) 2, który, przykładowo, przetwarzany jest z solą etylotrifenylofosfoniową, zamiast z odpowiednią pochodną metylową - tak, jak to już wynika ze stanu techniki (por. schemat 2).
Związek 4 jest wytwarzany analogicznie do sposobu opisanego w WO 97/06146 z cyjanku 2-metoksybenzylowego (11) i kwasu 2-bromopropionowego (12).
PL 198 486 B1
W tym celu, przykładowo, w pierwszym etapie cyjanek 2-metoksybenzylowy (11) przetwarza się z estrem etylowym kwasu 2-bromopropionowego (12) do odpowiedniej pochodnej estrowej kwasu 3-amino-2-metylobutanowego (13) (z uwagi na to że pożądany produkt końcowy nie zależy od fragmentu alkoholowego w częściowej strukturze estru, można tutaj stosować jakikolwiek C1-C8-ester alkilowy lub także ester benzylowy):
Aby przeprowadzić tą konwersję według reakcji typu Reformatskiego, alkilohalogenosilan - przeważ nie trialkilochlorosilan, szczególnie korzystnie trimetylochlorosilan - i proszek cynkowy umieszcza się w jednym z dobranych do warunków reakcji obojętnym rozpuszczalniku - przeważnie w eterze lub w halogenowęglowodorze, szczególnie korzystnie w dichlorometanie. Po rozcieńczeniu tej mieszaniny polarnym - obojętnym rozpuszczalnikiem, przeważnie cyklicznym eterem, szczególnie korzystnie tetrahydrofuranem - ogrzewa się mieszaninę reakcyjną - przeważnie do wrzenia i dodaje się mieszaninę estru etylowego kwasu 2-bromopropionowego o ogólnym wzorze 3 i cyjanku o-metoksybenzylowego a następnie ogrzewa - przeważnie do temperatury wrzenia. Po ochłodzeniu i odfiltrowaniu proszku cynkowego, mieszaninę reakcyjną łączy się z selektywnym względem redukcji funkcji iminowych środkiem redukującym - przeważnie z kompleksem pochodnej borowodorku litowca, szczególnie korzystnie z cyjanoborowodorkiem sodu i na koniec dodaje się liniowego lub rozgałęzio6
PL 198 486 B1 nego C1-C4-alkoholu, szczególnie korzystnie etanolu. Po tym dodaje się wodnego roztworu reagującego na zasadowo związku - przeważnie roztworu amoniaku, szczególnie korzystnie stężonego roztworu amoniaku i izoluje się organiczną fazę mieszaniny reakcyjnej. Po osuszeniu i zatężeniu pod próżnią, pozostałość przenosi się do obojętnego rozpuszczalnika - przeważnie do alifatycznego lub aromatycznego węglowodoru, szczególnie korzystnie do toluenu i ekstrahuje się wodnym roztworem kwasu-przeważnie kwasem mineralnym, szczególnie korzystnie 2N kwasem solnym. Następnie fazę wodną alkalizuje się reagującym zasadowo związkiem - przeważnie roztworem amoniaku, szczególnie korzystnie stężonym roztworem amoniaku i następnie ekstrahuje się organicznym, nie mieszającym się z wodą środkiem ekstrahującym - przeważnie halogenowęglowodorem, szczególnie korzystnie dichlorometanem. Tak otrzymany ekstrakt po osuszeniu zatęża się i izoluje pochodną estrową kwasu 3-amino-2-metylobutanowego o ogólnym wzorze 4.
W drugim etapie reakcji tak otrzymaną pochodną estrową kwasu 3-amino-2-metylobutanowego 13 przetwarza się do odpowiedniej pochodnej estrowej kwasu 3-(2-etoksykarbonyloetylo)amino-2-metylobutanowego 14 (z uwagi na to, że pożądany produkt końcowy nie zależy od fragmentu alkoholowego w strukturze estru, można tutaj stosować jakikolwiek C1-C8-ester alkilowy wzgl. także ester benzylowy):
Aby przeprowadzić tą reakcję addycji Michaela, pochodną estrową kwasu 3-amino-2-metylobutanowego 13 rozpuszcza się z estrem etylowym kwasu akrylowego w jednym z dobranych do warunków reakcji, biernych mediów reakcyjnych - przeważnie w liniowym lub rozgałęzionym C1-C4-alkanolu, szczególnie korzystnie w etanolu i ogrzewa się - przeważnie do wrzenia. Po skończonej reakcji rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią i izoluje powstałą pochodną estrową kwasu 3-(2-etoksykarbonyloetylo)amino-2-metylobutanowego 14.
W nastę pnym, trzecim etapie reakcji, pochodną estrową kwasu 3-(2-etoksykarbonyloetylo)amino-2-metylobutanowego 14, wynikającą z poprzedniego etapu reakcji, cyklizuje się do odpowiedniej pochodnej piperydonowej 15:
PL 198 486 B1
Aby przeprowadzić etap cyklizacji typu kondensacji estru Dieckmanna, pochodną estrową kwasu 3-(2-etoksykarbonyloetylo)amino-2-metylobutanowego 14 rozpuszcza się w obojętnym w warunkach cyklizacji rozpuszczalniku - przeważnie w alifatycznym lub aromatycznym węglowodorze, szczególnie korzystnie w toluenie i w obecności reagującego zasadowo związku, przeważnie alkoholanu litowca rozgałęzionego lub liniowego C1-C4-alkoholu, szczególnie korzystnie wobec tert-butanolanu potasowego ogrzewa się do wrzenia i w tej temperaturze lotne składniki mieszaniny reakcyjnej usuwa się poprzez destylację - przykładowo w ramach reakcji azeotropowej. Po zakończonej reakcji, mieszaninę reakcyjną hydrolizuje się i dodaje wodnego roztworu reagującego kwasowo związku - przeważnie wodnego roztworu kwasu mineralnego, szczególnie korzystnie stężonego kwasu solnego. Następnie dodaje się biernego w tych warunkach, nie mieszającego się z wodą środka ekstrahującego - korzystnie eteru dialkilowego, szczególnie korzystnie eteru dietylowego i dodaje się wodnego roztworu zasadowo reagującego związku, korzystnie wodnego roztworu amoniaku, szczególnie korzystnie stężonego roztworu amoniaku. Po oddzieleniu organicznej fazy oraz wyczerpującej ekstrakcji fazy wodnej, po przemyciu wodą jak i wysuszeniu oraz zatężeniu pod próżnią połączonych organicznych ekstraktów, izoluje się uzyskany piperydono-ester.
Alternatywnie można powyżej opisaną kondensację typu Dieckamnna przeprowadzić także przy pomocy chlorku tytanu w chlorowcowanym węglowodorze - przeważnie w dichlorometanie [M. N. Deshmukh i inni, Synth. Commun. 25 (1995) 177].
W czwartym etapie reakcji tak otrzymaną pochodną piperydonu (piperydono-ester) zmydla się w alkalicznych lub kwaś nych warunkach do odpowiedniej pochodnej 3-metylo-4-piperydonu i dekarboksyluje.
W tym celu piperydono-ester ogrzewa się, korzystnie - ogrzewa się do wrzenia w polarnym, zawierającym wodę rozpuszczalniku wzgl. w mieszaninie rozpuszczalników korzystnie w mieszaninie wody i liniowego lub rozgałęzionego C1-C4-alkanolu, szczególnie korzystnie w mieszaninie etanol/woda - z zasadowo lub kwasowo reagującym związkiem - korzystnie z wodorotlenkiem litowca lub kwasem mineralnym, szczególnie korzystnie z wodorotlenkiem soku lub w przypadku dodawania kwasu wobec kwasu solnego lub siarkowego. Po zakończonym zmydlaniu medium reakcyjne odpędza się pod próżnią i pozostałość przenosi się do rozpuszczalnika nadającego dla powstającego związku solikorzystnie do polarnego organicznego rozpuszczalnika, szczególnie korzystnie do acetonu i wytrąca się odpowiednia sól addycyjna z kwasem.
Następująca reakcja Wittiga z bromkiem metylotrifenylofosfoniowym prowadzi w następnym etapie do odpowiedniej pochodnej 4-metyleno-piperydyny 16, która może być izolowana w postaci swojej soli addycyjnej z kwasem - przeważnie w postaci halogenowodorków, szczególnie korzystnie w postaci chlorowodorku.
PL 198 486 B1
Aby przeprowadzić reakcję Wittiga, pochodną 3-metylopiperydonu 15 w postaci swojej soli addycyjnej z kwasem - przykładowo jako chlorowodorek - rozpuszcza się w wodzie i dodaje się reagującego zasadowo związku lub - przeważnie - jego wodnego roztworu; szczególnie korzystne jest dodanie stężonego wodnego roztworu amoniaku.
Fazę wodną ekstrahuje się organicznym, nie mieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem - korzystnie halogenoalkanem, szczególnie korzystnie dichlorometanem. Po osuszeniu i zatężeniu pod próżnią, pozostałość przenosi się do stosownego do reakcji Wittiga medium reakcyjnego, biernego w warunkach reakcji - korzystnie do cyklicznego eteru, szczególnie korzystnie do tetrahydrofuranu i łączy się z reagentem Wittiga generującym grupę metylenową - korzystnie z halogenkiem metylotrifenylofosfonowym, szczególnie korzystnie z bromkiem metylotrifenylofosfoniowym - w obecności reagującego zasadowo związku, korzystnie alkoholanu litowca, szczególnie korzystnie tert-butanolanu potasu i przetwarza się w temperaturze w zakresie od 0 do 80°C - korzystnie w zakresie od 20 do 60°C a szczególnie korzystnie w ok. 40°C. Po zakończonym przekształceniu, mieszaninę reakcyjną miesza się z wodą i organicznym rozpuszczalnikiem nie mieszającym się z wodą - korzystnie z halogenoalkanem - szczególnie korzystnie z dichlorometanem i oddziela się fazę organiczną. Po wyczerpującej ekstrakcji fazy wodnej i osuszeniu, z połączonych ekstraktów odpędza się środek ekstrakcyjny, pozostałość rozpuszcza się w rozpuszczalniku nadającym się do związku soli addycyjnej z kwasem, korzystnie w rozgałęzionym lub liniowym C1-C4-alkanolu, szczególnie korzystnie w izopropanolu i łączy się z nadającym się kwasem, korzystnie z kwasem mineralnym - jak np. kwasem halogenowodorowym, szczególnie korzystnie ze stężonym kwasem solnym i izoluje się wykrystalizowaną sól addycyjną z kwasem produktu Wittiga 16.
W nastę pnym etapie reakcji nastę puje formylowanie azotu piperydynowego - przyk ł adowo mrówczanem n-butylu - z czego powstaje odpowiednia pochodna N-formylo-3-metylo-4-metylenopiperydyny:
W tym celu pochodną piperydyny typu 16, która z poprzedniego etapu moż e być wyizolowana jako chlorowodorek, najpierw przeprowadza się w odpowiednią wolną zasadę; w ten sposób, przykładowo, pochodną piperydyny rozpuszcza się w wodzie i łączy się z reagującym zasadowo związkiem - przeważnie z wodnym roztworem reagującego zasadowo związku a szczególnie korzystnie ze stężonym roztworem amoniaku, wolną piperydynę ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie halogenowanym węglowodorem a szczególnie korzystnie dichlorometanem. Po osuszeniu ekstraktu i oddestylowaniu środka ekstrahującego, wolną zasadę przenosi się do rozpuszczalnika organicznego - jak np. węglowodór, korzystnie alkiloaromat, szczególnie korzystnie toluen -, używa do reakcji ze środkiem formylującym - korzystnie z alkilomrówczanem, szczególnie korzystnie z mrówczanem n-butylowym i izoluje się produkt reakcji 17.
PL 198 486 B1
Następująca reakcja cyklizacji ma miejsce w obecności odpowiednio reaktywnego kwasu Lewisa-jak przykładowo kwasu mineralnego, w szczególności kwasu bromowodorowego i korzystnie, kwasu sulfonowego lub halogenku glinu(III), jak np. trichlorek glinu - i prowadzi w ósmym etapie reakcji ostatecznie do struktury szkieletu benzomorfanu typu 18.
Następny etap reakcji prowadzi do odszczepienia grupy formylowej a więc do odpowiedniego 4'-metoksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu (19).
W tym celu formylobenzomorfan 18 rozpuszcza się w polarnym rozpuszczalniku - korzystnie w alkanolu, szczególnie korzystnie w n-propanolu i dodaje się reagującego kwasowo związku - korzystnie wodnego roztworu kwasu mineralnego, szczególnie korzystnie stężonego kwasu solnego i nastę pnie ogrzewa. Po przeprowadzonym odszczepieniu grupy formylowej, mieszaninę reakcyjną , po zatężeniu, łączy się z wodą i ekstrahuje niemieszającym się z wodą rozpuszczalnikiem - korzystnie z estrem kwasu karboksylowego, szczególnie korzystnie z octanem etylu. W ten sposób oczyszczoną fazę wodną alkalizuje się, korzystnie stężonym roztworem amoniaku i ekstrahuje organicznym rozpuszczalnikiem - korzystnie halogenowęglowodorem, szczególnie korzystnie dichlorometanem. Po osuszeniu i zatężeniu zebranych organicznych ekstraktów, można w ten sposób wyizolować na przykład odpowiedni (-)-4'-metoksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfan (19).
Na tym etapie można osiągnąć - gdyby jeszcze to nie nastąpiło, rozdzielenie stereoizomerów istniejących ciągle do tej pory jako mieszanina. Izolację można osiągnąć według już opisanych wzgl. według znanych ze stanu techniki sposobów rozdzielania optycznych izomerów.
W następującym etapie tak otrzymany(-)-4'-metoksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfan (19) poddaje się w kwaśnych warunkach - przeważnie z kwasem mineralnym, jak na przykład z kwasem halogenowodorowym a szczególnie korzystnie z kwasem bromowodorowym - rozszczepieniu eteru, z czego otrzymuje się odpowiednią, wolną częściową strukturę fenolu.
Rozszczepienie eteru osiąga się przy tym w kwaśnych warunkach-przy czym zastosowanie kwasu mineralnego okazuje się korzystne. Szczególnie korzystne okazało się m.in. zastosowanie kwasu bromowodorowego. Uzyskany w tej reakcji zmydlania produkt reakcji może być otrzymywany w ten sposób - na przykł ad - w postaci wł asnego bromowodorku.
Związek 5 wytwarzany jest zgodnie z pokazanym na schemacie 4 ciągiem reakcji.
PL 198 486 B1
Wprowadzenie N-podstawnika następuje poprzez przetworzenie ze środkiem acylującym kluczowych związków 2a do 5a do związków pośrednich 25 i następnie ich redukcję lub poprzez bezpośrednie alkilowanie kluczowych związków 2a do 5a środkiem alkilującym lub poprzez przetworzenie z aldehydami do 26 i następnie redukcji. Na schemacie 5 przedstawiono te drogi przykładowo dla kluczowego związku (-)-2a.
PL 198 486 B1
Zgodne z wynalazkiem związki można następnie regioselektywnie podstawiać w aromatycznym układzie benzomorfanu według znanych metod ze stanu techniki. Przykład wprowadzenia podstawnika R3 w związku (-)-2b, zgodnym z ogólnym wzorem I, podany jest na schemacie 6.
Właściwości biologiczne
Okazało się, że występujące uszkodzenia komórek i utrata czynności wskutek hipoglikemii, hipoksji, anoksji i ischemii polegają, po części, na podwyższonej synaptycznej aktywności. Na podstawie szeregu eksperymentów można było wykazać, że tego rodzaju stany hipoglikemiczne i hipoksyczne prowadzą do ciężkiej depolaryzacji dotkniętych (tymi stanami) komórek. Poprzez taką depolaryzację spowodowany jest znowuż patogeniczny wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia i, dodatkowo w tkance neuronalnej, zwiększone uwalnianie aminokwasów pobudzających. Kanał sodowy, zależny od tego tonusu, posiada w tej kaskadzie kluczową rolę. Tak więc, poprzez jego zablokowanie można zapobiegać depolaryzacji komórek, przez co napływ zależnego od tonusu wapnia przez kanał wapniowy, oraz dodatkowo także przez kanał receptorowy NMDA w tkance neuronalnej, może być zmniejszany. Dalej, poprzez zmniejszony napływu jonów sodowych do komórki ogranicza się to, że wymieniacz wapniowo/sodowy pracuje przeciwbieżnie i wtłacza wapń do komórki. W tkance neuronalnej zmniejszony napływ jonów sodowych do komórki ogranicza ponadto także to, że przenośnik glutaminowy pracuje przeciwbieżnie i wyzwala glutaminian [C.P. Taylor i B.S. Maldrum, TIPS 16 (1995) 309; J. Urenjak i T.P. Obrenovitch Am. Soc. Phar. Exp. Ther. 48 (1996) 21].
W zaskakujący sposób okazało się, że zgodne z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I, w przeciwieństwie do znanych związków ze stanu techniki [EP-B-0 521422], nie posiadają żadnego powinowactwa do receptora NMDA (Kj [3H]MK801: > 10000 nM). Przez to okazało się, że zgodne z wynalazkiem związki są raczej blokerami zależ nego od tonusu kanał u sodowego. Chodzi przy tym o zwią zki, które konkurencyjnie lub nie-konkurencyjnie z wysokim powinowactwem wypierają batrachotoksynę (BXT) z połączenia w kanale sodowym. Związki takie wykazują „use-dependency” podczas blokowania kanału sodowego, tzn. do powiązania substancji w kanale sodowym, kanały sodowe muszą najpierw zostać aktywowane. Maksymalne blokowanie kanału sodowego następuje dopiero po powtórnym stymulowaniu kanału sodowego. Wskutek tego preferencyjnie w kanale sodowym związane są substancje, które bardziej są aktywowane. Przez to substancje są w stanie być aktywne preferencyjnie w tych okolicach ciała, które są patologicznie nadstymulowane.
Jako układ testowy dla udowodnienia blokującego kanał sodowy działania, służy połączenie BXT w kanale sodowym [S.W. Postma & W.A. Catteral, Mol. Pharmacol. 25, 219-224 (1984)] jak też eksperyment „patch-clamp”, w którym zostało pokazane, że zgodne z wynalazkiem związki blokują stymulowane elektrycznie kanał sodowy w „use-dependent” sposób [W.A. Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8, 57-65 (1987)].
Poza tym zostało udowodnione neuroprotektywne działanie zgodnych z wynalazkiem związków poprzez blokowanie weratrydyny indukowanej wyzwalaniem glutaminianu [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]. Weratrydyna jest toksyną, która permanentnie otwiera kanał sodowy. Przez to dochodzi do zwiększonego napływu jonów sodowych do komórki.
PL 198 486 B1
Poprzez opisaną powyżej kaskadę zwiększony napływ sodu w tkance neuronalnej prowadzi do zwiększonego uwalniania glutaminianu. Dzięki zgodnym z wynalazkiem związkom, można to zwiększone uwalnianie glutaminianu antagonizować.
Antykonwulsyjne własności zgodnych z wynalazkiem substancji zostały poparte poprzez protektywne działanie przeciwko skurczom, które były wywoływane u mysz poprzez maksymalny szok elektryczny [M.A. Rogawski & R.J. Porter, Pharmocol Rev. 42, 223-286 (1990)] - własności neuroprotektywne zostały poparte poprzez protektywne działanie w modelu szczur-MCAO [U. Pschorn & A.J. Carter, J. Stroke, Cerebrovascular Diseases, 6, 93-99 (1996)].
Dalej zostało opisane, że bloker kanału sodowego może być stosowany do terapii cyklofrenii (schorzenie maniakalno-depresyjne) [J.A. Calabrese, C. Bowden, M.J. Woyshville w: Phsychocharmacology: The fourth generation of progress (Eds.: D.E. Bloom & J. Kupfer) 1099-1111, Raven Press Ltd. New York]. Rezultaty te dostarczają dowodów, że 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocyn-10-ole o ogólnym wzorze I mogą być stosowane przy schorzeniach, których przyczyna polega na nadmiernym pobudzaniu warunkującym zaburzenia funkcji. W tym mieszczą się schorzenia jak arytmie, skurcze, sercowe i mózgowe niedokrwienie jak i neurodegeneracyjne schorzenia różnego pochodzenia. Przykładowo można wymienić stan padaczkowy, hipoglikemię, hipoksję, anoksję, uraz mózgu, obrzęk mózgu, apopleksja mózgu (udar mózgu), okołoporodową asfiksję (zamartwica okołoporodowa), amylotropowe boczne stwardnienie (stwardnienie zanikowe boczne), chorobę Huntingtona, chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona (zaburzenia dwubiegunowe), cyklofrenię, hipotonię, zawał serca, zaburzenia rytmu serca, dławica piersiowa (dusznica bolesna), ból, anestezja i anestezja miejscowa (znieczulenie ogólne i miejscowe).
Jako szczególnie aktywne okazały się w tym kontekście następujące związki:
(-)-(1R,2''S)-2-(2''-benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan oraz (-)-(1R,2S)-2-[2-(2',6'-difluorobenzyl)oksy]propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan.
Zgodne z wynalazkiem związki powstają ze znanych związków ze stanu techniki i można je otrzymywać m.in. według opisanych metod w następujących przykładach.
W szczególności, niniejszy wynalazek dotyczy m.in. następującego sposobu wytwarzania norbenzomorfanów o ogólnym wzorze 5, polegający na tym, że
a) chlorek o-metoksychlorobenzylowy (20) przetwarza się z bromkiem benzylopirydyniowym 21 do tetrahydropirydyny 22
b) pochodną tetrahydropirydyny 22 przekształca się do pochodnej N-benzylomorfanu 23
c) azot aminowy debenzyluje się do pochodnej metoksybenzomorfanu 24 i
PL 198 486 B1
i
d) eter fenolowy 24 rozszczepia się i izoluje się pochodną benzomorfanu 5
Ponadto niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania norbenzomorfanów o ogólnym wzorze l
w którym
X oznacza wią zanie pojedyncze, -O-, C1-C4-alkilen, mostek alkilenowy zawierają cy od 1 do 8 atomów wę gla, który moż e być rozgałęziony albo nierozgałęziony i w dowolnym miejscu mostka może zawierać jeden lub dwa atomy tlenu, lub -O-CH2-CH2-NH, 1
R oznacza wodór, metyl, etyl, fenyl, 2
R2 oznacza wodór, metyl, 3
R oznacza wodór, fluor, chlor, brom, hydroksy, metyl, metoksy,
R4 oznacza wodór, metyl, etyl, 5
R oznacza wodór, metyl, etyl,
R6 oznacza wodór, metyl, etyl,
R7 oznacza tert-butyl, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez R8 9 i R10, które mogą być takie same lub różne,
8
R oznacza wodór, C1-C4-alkil,
Z oznacza tlen, NH, siarkę ,
R9 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy,
R oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy, polegający na tym, że
a) cyjanek benzylu o ogólnym wzorze 32, w którym R30 oznacza grupę C1-C4-alkilową, poddaje się reakcji Reformatskiego z fluorowcokarboksylanem o ogólnym wzorze 33, w którym R40 oznacza
PL 198 486 B1
C1-C8-alkil lub benzyl, w obecności alkilofluorowcosilanu, korzystnie trialkilochlorosilanu, a zwłaszcza trimetylochlorosilanu i proszku cynkowego w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze lub w fluorowcowęglowodorze, a zwłaszcza w dichlorometanie oraz w obecności środka redukującego selektywnego względem redukcji funkcji iminowych, korzystnie w obecności pochodnej borowodorku metali alkalicznych, a zwłaszcza w obecności cyjanoborowodorku sodu i izoluje się otrzymaną pochodną estru kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 34
i
b) pochodną estru kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 34 poddaje się reakcji addycji Michaela z estrem kwasu akrylowego, gdzie składnik alkoholowy R50 oznacza grupę C1-C8-alkilową lub grupę benzylową, w rozpuszczalniku, który jest obojętny w wybranych warunkach reakcji, korzystnie w alkanolu, a zwłaszcza w etanolu i izoluje się otrzymany produkt addycji Michaela o ogólnym wzorze 35
i
c) otrzymaną pochodną diestru kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 35 poddaje się kondensacji estru Dieckmanna w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w alifatycznym lub aromatycznym węglowodorze, a zwłaszcza w toluenie, w obecności związku reagującego w warunkach zasadowych, korzystnie w obecności alkoksylanu metalu alkalicznego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego C1-C4-alkanolu, a zwłaszcza w obecności tert-butoksylanu potasu i izoluje się otrzymaną pochodną piperydonu o ogólnym wzorze 36
i
PL 198 486 B1
d) pochodną piperydonu 36 zmydla się i dekarboksyluje w warunkach kwaśnych lub alkalicznych, korzystnie w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego lub nieorganicznego kwasu, a zwł aszcza w obecnoś ci wodorotlenku sodu, w polarnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w mieszaninie prostołańcuchowego lub rozgałęzionego C1-C4-alkanolu i wody, a zwłaszcza w mieszaninie etanol/woda, z ogrzewaniem, do otrzymania odpowiedniej pochodnej estru piperydonu o ogólnym wzorze 37, którą się izoluje i ewentualnie wytwarza się i izoluje odpowiednią sól addycyjną z kwasem
i
e) gdy jest to pożądane, otrzymaną mieszaninę stereoizomerów, rozpuszcza się w medium reakcyjnym, który jest obojętny względem rozdzielania enancjomerów, ewentualnie po wydzieleniu enancjomerycznych wolnych zasad, łączy się z odpowiednim stereoizomerem organicznego kwasu odpowiednim do tworzenia soli ze stereoizomerem z mieszaniny enancjomerów i pożądany stereoizomer izoluje się w postaci soli addycyjnej z optycznie aktywnym kwasem
f) otrzymany czysty stereoizomer 38' lub 38'' lub mieszaninę izomeru 38, po uwolnieniu z enancjomerycznie czystej soli addycyjnej z kwasem, poddaje się reakcji Wittiga w obojętnym rozpuszczalniku z odczynnikiem Wittiga wprowadzającym grupę CH2= lub CH3-CH2=, korzystnie z halogenkiem etylotrifenylofosfoniowym lub halogenkiem metylotrifenylofosfoniowym, a zwłaszcza z bromkiem metylotrifenylofosfoniowym lub bromkiem etylotrifenylofosfoniowym, w obecności zasadowo reagującego związku, korzystnie w obecności alkoksylanu metalu alkalicznego, a zwłaszcza tert-butoksylanu potasu, w obojętnym medium reakcyjnym, korzystnie w cyklicznym eterze, a zwłaszcza w tetrahydrofuranie i produkt reakcji typu 39 lub odpowiedni stereoizomer ewentualnie izoluje się w postaci jego soli addycyjnej z kwasem
PL 198 486 B1
i
g) alken 39 otrzymany z reakcji Wittiga, najpierw ewentualnie wydziela się z jego soli addycyjnej z kwasem i wolną zasadę typu 39 rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w fluorowcowanym węglowodorze, a zwłaszcza w dichlorometanie i poddaje się reakcji formylowania ze środkiem formylującym - korzystnie z n-butylomrówczanem - na azocie piperydyny i izoluje się produkt reakcji 40 lub odpowiedni stereoizomer
i
h) otrzymany związek formylowy 40 lub odpowiedni stereoizomer poddaje się reakcji z kwasem nieorganicznym lub z kwasem Lewisa, korzystnie z chlorkiem glinu(III), rozpuszczonym w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w fluorowcowanym węglowodorze, a zwłaszcza w dichlorometanie i izoluje się z mieszaniny reakcyjnej otrzymany produkt cyklizacji 41
i
i) otrzymaną w reakcji cyklizacji pochodną benzomorfanu rozpuszcza się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w C1-C4-alkanolu, a zwłaszcza w n-propanolu i poddaje reakcji z kwasowo reagującym związkiem, korzystnie z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, a zwłaszcza ze stężonym kwasem solnym i izoluje się powstały deformylowany norbenzomorfan 42, ewentualnie w postaci jego soli addycyjnej z kwasem
PL 198 486 B1
i
j) jeśli nie nastąpiło jeszcze rozdzielenie stereoizomerów, stereoizomery rozdziela się przy użyciu znanych sposobów i po wydzieleniu wolnej zasady benzomorfanu, fenoloeter rozszczepia się z reagującym kwasowo związkiem, korzystnie z kwasem nieorganicznym, a zwłaszcza z kwasem bromowodorowym i produkt rozszczepienia 43 izoluje się
i
k) poddaje się reakcji ze związkiem Z-CHR8-R', w którym Z oznacza grupę opuszczającą przy podstawieniu drugorzędowego azotu aminowego, korzystnie fluorowiec, taki jak chlor, brom, jod lub organiczny sulfonian, korzystnie trifluorometanosulfonian i R' oznacza -CR1R2XR7,
lub poddaje się reakcji ze związkiem YC(O)R', w którym Y oznacza grupę opuszczającą przy podstawieniu drugorzędowego azotu aminowego, korzystnie fluorowiec, taki jak chlor, brom, jod lub organiczny sulfonian, korzystnie trifluorometanosulfonian i R' oznacza -CR1R2XR7 i następnie związek karbonylowy redukuje się do związku (-)-2xx
PL 198 486 B1 lub poddaje się reakcji z aldehydem o ogólnym wzorze HC(O)-R', w którym R' oznacza -CR1R2XR7 i powstałą zasadę Schiffa 26 redukuje się do związku (-)-2xx
i
l) ewentualnie w reakcji podstawienia elektofilowego wprowadza się podstawnik R3
Inne, różnego rodzaju, modyfikacje metody są dla fachowca na podstawie niniejszego opisu oczywiste. Należy jednak z naciskiem zwrócić uwagę odnoście tego, że przykłady te i przyporządkowane im opisy prezentowane są wyłącznie w celu wyjaśnienia wynalazku a nie jako jego ograniczenie.
Przykłady
P r z y k ł a d 1: Ester etylowy kwasu 3-amino-4-(2-metoksyfenylo)-2-metylobutanowego (13)
150 g Cynku w 1,5 dm3 absolutnego dichlorometanu łączy się pod azotem z 15 cm3 trimetylochlorosilanu i miesza przez 30 min. w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 900 cm3 absolutnego tetrahydrofuranu (THF) i ogrzewa do 42°C. Do tego wkrapla się mieszaninę 147 g (1,0 mola) cyjanku 2-metoksybenzylowego (11) i 362 g (2,0 mola) estru etylowego kwasu 2-bromopropionowego w 100 cm3 THF i następnie ogrzewa się jeszcze przez 2 godziny pod chłodnicą zwrotną do wrzenia. Chłodzi się, dekantuje od nadmiaru cynku i po ochłodzeniu do ok. 5°C łączy się z 70 g (1,8 mola) borowodorku sodu. Następnie wkrapla się 250 cm3 etanolu (wydziela się gaz). Pozostawia się reakcję przez 3 godz. w 5°C, dodaje się powoli 1 dm3 2n kwasu solnego, rozdziela się fazy i fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie 200 cm3 dichlorometanu. Rozpuszczalnik z zebranych organicznych faz odpędza się pod próżnią, pozostałość łączy się z lodem i toluenem i alkalizuje się stężonym amoniakiem. Fazy rozdziela się a fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwa razy po 800 cm3 toluenu. Zebrane fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Wydajność 149 g (61%) olej.
P r z y k ł a d 2: Ester etylowy kwasu 3-(2-etoksykarbonyloetylo)amino-4-(2-metoksyfenylo)-2-metylobutanowego (14)
148 g (0,6 mola) Estru etylowego kwasu 3-amino-4-(2-metoksyfenylo)-2-metylobutanowego (13) i 119 g (1,2 mola) estru etylowego kwasu akrylowego rozpuszcza się w 250 cm3 absolutnego etanolu i ogrzewa 6 godz. pod chł odnicą zwrotną do wrzenia. Nastę pnie mieszaninę zatęża się pod próż nią . Pozostałość przenosi się jeszcze raz do 300 cm3 toluenu i od nowa zatęża pod próżnią. Izoluje się 210 g (100%) pożądanego produktu jako olej.
P r z y k ł a d 3: 2-(2-Metoksyfenylo)metylo-3-metylo-4-piperydon (15)
210 g (0,6 mola) Estru etylowego kwasu 3-(2-etoksykarbonyloetylo)amino-4-(2-metoksyfenylo)2-metylobutanowego (14) rozpuszcza się w 3 dm3 toluenu i najpierw wkręca się ok. 100 cm3 mieszaniny rozpuszczalnik/woda. Chłodzi się do ok. 70°C, dodaje się 80 g (0.7 mola) tert-butanolanu potasu i ogrzewa się 30 min. do 105°C, przy czym powstały etanol oddestylowuje się. Następnie chłodzi się
PL 198 486 B1 i rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Pozostałość łączy się z 400 cm3 etanolu oraz 200 cm3 40% ługu sodowego i gotuje 3 godz. pod chłodnicą zwrotną. Alkohol odpędza się pod próżnią a fazę wodną ekstrahuje się trzy razy po 400 cm3 eteru dietylowego (eteru). Zebrane fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu, rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Wydajność 109 g (78%) olej.
P r z y k ł a d 4: (+)-4-Etyleno-2-(2-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylopiperydyna ((+)-7)
74,2 g (200 mmoli) Bromku etylo-trifenylofosfoniowego zawiesza się w 200 cm3 absolutnego tetrahydrofuranu i pod azotem dodaje się 80 cm3 2,5n roztworu n-butylo-litu w heksanie. Miesza się 30 min. w 30°C i następnie dodaje roztwór 23 g (93 mmole) piperydonu (+)-6 w 100 cm3 THF. Pozostawia się reakcję przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje się 100 cm3 wody i odpędza się THF pod próżnią. Pozostałość ekstrahuje się trzy razy po 200 cm3 octanem etylu i zebrane organiczne ekstrakty przemywa się jeszcze raz 50 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się przez kolumnę „flash” (300 cm3 żelu krzemionkowego; 4 dm3 układu cykloheksan/octan etylu 3:1). Pożądany produkt izoluje się jako olej z wydajnością 17,4 g (72%).
Analogicznie do przykładu 4 otrzymano:
2-(2-Metoksyfenylo)metylo-3-metylo-4-metyleno-piperydynę (16)
Używa się 20,1 g (56 mmoli) bromku metylo-trifenylofosfoniowego, 6,3 g (56 mmoli) tertbutanolanu potasu i 11 g (47 mmoli) 2-(2-metoksyfenylo)metylo-3-metylo-4-piperydonu (15) w 200 cm3 absolutnego THF. Produkt krystalizuje się z acetonu jako szczawian. Wydajność: 13,1 g (87%); temp. topn.: 145°C.
P r z y k ł a d 5: (+)-4-Etyleno-N-formylo-2-(2-metoksyfenylo)metylo-3,3,-dimetylo-piperydyna ((+)-8)
3,5 g (12,6 mmola) (+)-4-Etyleno-2-(2-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylopiperydyny (7) miesza się 4 godz. w 20 cm3 mrówczanu n-butylu przy 80°C. Następnie zatęża się pod próżnią. Pozostaje jako olej 3,6 g (100%) pożądanego produktu.
Analogicznie do przykładu 5 otrzymano:
N-Formylo-2-(2-metoksyfenylo)metylo-3-metylo-4-metyleno-piperydynę (17)
Używa się 8 g (34 mmole) 2-(2-metoksyfenylo)metylo-3-metylo-4-metyleno-piperydyny (16) jako zasady i 30 cm3 mrówczanu n-butylu. Wydajność: 9,1 g (100%) jako olej.
P r z y k ł a d 6: N-Benzylo-2-(2-metoksyfenylo)metylo-4-metylo-piperyd-3-en (22)
W 150 cm3 eteru umieszcza się 6,0 g (250 mmoli) wiórków magnezowych i odrobinę jodu. Do tego wkrapla się 31,32 g (200 mmoli) chlorku 2-metoksybenzylowego w 50 cm3 eteru tak, aby mieszanina delikatnie wrzała. Reakcję pozostawia się na 1 godz. Tak otrzymany reagent Grignarda wkrapla się następnie szybko, pod azotem do ochłodzonej do -10°C suspensji 52,8 g (200 mmoli) bromku N-benzylo-4-metylo-pirydynowego w 100 cm3 eteru. Reakcję pozostawia się na 2,5 godz. Następnie przenosi się całą zawartość reakcji do 200 cm3 10% roztworu chlorku amonu. Fazę organiczną oddziela się a fazę wodną ekstrahuje się jeszcze dwa razy po 100 cm3 eteru. Zebrane organiczne fazy suszy się nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Aby uniknąć utlenianiu wyparkę rotacyjną wentyluje się azotem. Pozostałość rozpuszcza się natychmiast w 250 cm3 metanolu i dodaje się 9,5 g (250 mmoli) borowodorku sodu oraz 20 cm3 2N ługu sodowego. Miesza się przez noc w temperaturze pokojowej i zatęża pod próżnią. Wodną pozostałość ekstrahuje się dwa razy po 150 cm3 eteru i zebrane organiczne fazy zatęża się pod próżnią. Pozostałość przenosi się do octanu etylu i ekstrahuje pięć razy po 150 cm3 2N kwasu solnego. Następnie zebrane organiczne fazy ponownie alkalizuje się ługiem sodowym i ekstrahuje dwa razy po 200 cm3 octanu etylu. Zebrane organiczne fazy suszy się nad siarczanem magnezu (MgSO4) i rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się poprzez filtrację na 200 cm3 żelu krzemionkowego (środek eluujący: eter). Otrzymuje się 31 g (51%) pożądanego produktu jako olej.
P r z y k ł a d 7: (-)-5-Etylo-2-formylo-4'-metoksy-9,9-dimetylo-6,7-benzomorfan ((-)-9)
3,6 g (12,6 mmola) (+)-4-Etyleno-N-formylo-2-(2-metoksyfenylo)metylo-3,3-dimetylo-piperydynę (8) łączy się z 35 cm3 kwasu metanosulfonowego i miesza się 3 godz. w 80°C. Chłodzi się i wylewa się mieszaninę reakcyjną na 50 g lodu, zobojętnia się amoniakiem i ekstrahuje dwa razy po 100 cm3 octanu etylu. Zebrane organiczne ekstrakty przemywa się jeszcze raz 50 cm3 wody, suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się przez kolumnę „flash” (50 cm3 żelu krzemionkowego; 750 cm3 układu cykloheksan/octan etylu 3:1). Pożądany produkt izoluje się jako olej z wydajnością 2,1 g (58%).
PL 198 486 B1
Analogicznie do przykładu 7 otrzymano:
N-Formylo-4'-metoksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfan (18)
Używa się 5,0 g (19 mmoli) N-formylo-2-(2-metoksyfenylo)metylo-3-metylo-4-metylenopiperydyny (17) i 30 cm3 kwasu metanosulfonowego. Otrzymuje się 4,8 g (96%) pożądanego produktu (olej) jako mieszaninę 90% α-epimeru i 10% β-epimeru.
Szczawian N-benzylo-4'-metoksy-9-metylo-6,7-benzomorfanu (23OX)
Używa się 31 g (100 mmoli) N-benzylo-2-(2-metoksyfenylo)metylo-4-metylo-piperyd-3-enu (22) i 100 cm3 kwasu metanosulfonowego. Pozostałość rozpuszcza się w 100 cm3 metanolu i krótko gotuje z 60 g węgla aktywnego i na ciepło sączy się przez żel krzemionkowy. Rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią, pozostałość rozpuszcza się w eterze i strąca szczawian kwasem szczawiowym. Otrzymuje się 30 g (75%); temp. topn.: 152°C (MK 1-11).
P r z y k ł a d 8: Szczawian 4'-metoksy-9-metylo-6,7-benzomorfanu (24OX)
Rozpuszcza się 30 g (75 mmoli) szczawianu N-benzylo-4'-metoksy-9-metylo-6,7-benzomorfanu (23OX) w 600 cm3 metanolu i wodoruje się w 60°C przy 5000 hPa wobec 3 g 10% Pd/węglu. Chłodzi się do 5°C i odsącza wytrącony produkt. Otrzymuje się 17 g (56%), temp. topn.: 250°C (MK 1-15).
P r z y k ł a d 9: (-)-5-Etylo-4'-metoksy-9,9-dimetylo-6,7-benzomorfan ((-)-10)
2,0 g (6,9 mmola) (-)-5-Etylo-2-formylo-4'-metoksy-9,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu (9) rozpuszcza się w 30 cm3 n-propanolu i ogrzewa się 2 godz. z 10 cm3 stężonego kwasu solnego w mikrofali przy 300 watach. Następnie rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią, pozostałość łączy się z 15 cm3 lodowatej wody i ekstrahuje się dwa razy 20 cm3 estru etylowego (odrzuca się). Fazę wodną zobojętnia się stężonym amoniakiem i ekstrahuje trzy razy po 20 cm3 estru etylowego. Zebrane organiczne ekstrakty suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie i wytrąca chlorowodorem eterowym kwasem solnym. Wydajność: 1,7 g (82%), temp. topn.: >250°C, [a]D25 = (-) 43.0° (C = 1 w metanolu).
Analogicznie do przykładu 9 otrzymano:
4'-Metoksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfan (19) 3
Używa się 4,8 g (18 mmoli) N-formylo-4'-metoksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu (18), 50 cm3 n-propanolu i 50 cm3 stężonego kwasu solnego. Ogrzewa się 8 godz. pod chłodnicą zwrotną. Wydajność: 2,9 g (57%). Próbkę przeprowadzono z kwasem szczawiowym w odpowiedni szczawian (HB), który wykazywał temperaturę topnienia 229°C.
P r z y k ł a d 10: (-)-(1R,9a)-4'-Metoksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfan ((-)-19) 3
9.5 g (41 mmoli) 4'-Metoksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu (19) rozpuszcza się w 80 cm3 etanolu i dodaje się 6,2 g (41 mmoli) kwasu R-(+)-winowego. Wytrącone kryształy odsącza się i dwukrotnie rekrystalizuje z metanolu. Wydajność 2,6 g (17%), temp. topn.: 236°C, ee > 98% (określony przez spektroskopię NMR po dodaniu reagenta przesunięcia chemicznego do wolnej zasady). Winian rozpuszcza się w wodzie, zasadę uwalnia się węglanem potasu i ekstrahuje dwukrotnie 50 cm3 estru etylowego. Zebrane organiczne ekstrakty suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik odpędza pod próżnią. Otrzymuje się 1,6 g wolnej zasady.
P r z y k ł a d 11: Bromowodorek (-)-(1 R,9a)-4'-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-4aBr)
1.5 g (6,5 mmola) (-)-4'-Metoksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-19) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną z 15 cm3 48% kwasu bromowodorowego. Następnie zatęża się pod próżnią i pozostałość ługuje na ciepło przy pomocy THF. Otrzymuje się 1,5 g (78%) pożądanego produktu jako bromowodorek (amorficzny osad)
Analogicznie do przykładu 11 otrzymano:
Bromowodorek 4'-hydroksy-9-metylo-6,7-benzomorfanu (5aBr)
Na początku 9,5 g (31 mmoli) szczawianu 4'-metoksy-9-metylo-6,7-benzomofranu (24OX) rozpuszcza się w niewielkiej ilości wody i przeprowadza w wolną zasadę z 7 g węglanu potasu. Ekstrahuje się dwa razy po 200 cm3 octanu etylu i rozpuszczalnik z zebranych organicznych faz odpędza się. Następnie dodaje się 30 cm3 48% kwasu bromowodorowego. Otrzymuje się 6,1 g (70%) pożądanego bromowodorku, temp. topn.: 227°C.
P r z y k ł a d 12: Chlorowodorek (-)-(1 R,9a,2S)-2-(2-benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu
0,75 g (2,5 mmola) Bromowodorku (-)-4'-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-4aBr) zawiesza się w 15 cm3 dichlorometanu i dodaje się 3 cm3 N-metylomorfoliny. Po 30 min. chłodzi się do -5°C i powoli wkrapla roztwór 1,1 g (5,5 mmola) chlorku kwasu (-)-S-2-benzyloksypropionowego
PL 198 486 B1 w 10 cm3 dichlorometanu. Miesza się jeszcze przez 30 min. w -5 °C, dodaje si ę 20 cm3 2N kwasu solnego i oddziela się fazę organiczną. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4, rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią a pozostałość przenosi do 40 cm3 THF. Do tego roztworu dodaje się 0,5 g (13 mmoli) LiAlH4 przy czym temperatura wzrasta do 35°C. Reakcję prowadzi się 30 min., dodaje się 0,4 cm3 wody oraz 0,2 cm3 5N ługu sodowego i oddziela się nieorganiczny osad. Osad przemywa się 100 cm3 THF i zebrane organiczne fazy zatęża się pod próżnią. Pozostałość przenosi się do 100 cm3 eteru, suszy nad MgSO4 i wytrąca chlorowodorek eterowym kwasem solnym. Kryształy oddziela się i przemywa acetonem. Wydajność: 0,6 g (55%), temp. topn.: 227°C, [α ]D25 = (-) 13,3° (C = 1 w metanolu).
Analogicznie do przykładu 12 otrzymano:
Chlorowodorek (-)-(1 R,9a,2R)-2-(2-benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-4cCl)
Używa się 0,75 g (2,5 mmola) bromowodorku (-)-4'-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-4aBr) i 1,1 g (5,5 mmoli) chlorku kwasu (+)-R-2-benzyloksypropionowego. Wydajność: 0,7 g (65%), temp. topn.: 21s7°C, [a]D25 = (-) 76,1° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,9a)-4'-hydroksy-5,9-dimetylo-2-[2-(2-fenoksy)etoksy]etylo-6,7-benzomorfanu ((-)-4dCl)
Używa się 0,75 g (2,5 mmola) bromowodorku (-)-4'-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-4aBr) i 1,1 g (5,5 mmoli) chlorku fenoksyetoksyacetylu. Wydajność: 0,2 g (20%), amorficzny proszek.
Chlorowodorek (-)-(1R,2''S)-2-(2''-benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2bCl)
Używa się 1,6 g (6,9 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 2,3 g (11,6 mmola) chlorku kwasu (-)-S-2-benzyloksypropionowego. Wydajność: 2,1 g (73%), temp. topn.: 254°C, [a]D25 = (-) 20,7° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (+)-(1S,2''R)-2-(2''-benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((+)-2bCl)
Używa się 1,5 g (6,5 mmola) (+)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((+)-2a) i 1,5 g (7,6 mmola) chlorku kwasu (+)-R-2-benzyloksypropionowego. Wydajność: 1,4 g (52%), temp. topn.: 256°C, [a]D25 = (+) 20,3° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,2''R)-2-(2''-benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2cCl)
Używa się 1,6 g (6,9 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,5 g (7,6 mmola) chlorku kwasu (+)-R-2-benzyloksypropionowego. Wydajność: 1,7 g (59%), temp. topn.: 245°C, [a]D25 = (-) 96,5° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (+)-(1S,2''S)-2-(2''-benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((+)-2cCl)
Używa się 1,6 g (6,9 mmola) (+)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((+)-2a) i 2,3 g (11,6 mmola) chlorku kwasu (-)-S-2-benzyloksypropionowego. Wydajność: 2,0 g (70%), temp. topn.: 245°C, [a]D25 = (+) 97,8° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,2''S)-2-(2''-(2'''-fluorobenzyl)oksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2dCl)
Używa się 0,8 g (3,4 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,4 g (6,5 mmola) chlorku kwasu (-)-S-2-(2'-fluorobenzyl)oksypropionowego. Wydajność: 0,9 g (61%), temp. topn.: 212°C, [ab25 = (-) 24,7° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,2''R)-2-(2''-(2'''-fluorobenzyl)oksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2eCl)
Używa się 0,5 g (2,3 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 0,6 g (3,0 mmola) chlorku kwasu (+)-R-2-(2'-fluorobenzyl)oksypropionowego. Wydajność: 0,7 g (70%), temp. topn.: 145°C, [a]D25 = (-) 88,4° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,2''S)-2-(2''-(4'''-fluorobenzyl)oksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2fCl)
Używa się 0,8 g (3,4 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,4 g (6,5 mmola) chlorku kwasu (-)-S-2-(4'-fluorobenzyl)oksypropionowego. Wydajność: 1,0 g (68%), temp. topn.: 250°C, [a]D25 = (-) 21,9° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,2','R)-2-(2''-(4'''-fluorobenzyl)oksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2gCl)
PL 198 486 B1
Używa się 0,5 g (2,3 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 0,6 g (3,0 mmola) chlorku kwasu (+)-R-2-(4'-fluorobenzyl)oksypropionowego. Wydajność: 0,6 g (58%), temp. topn.: 128°C, [a]D25 = (-) 95,4° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,2''S)-2-(2''-(2''',6'''-difluorobenzyl)oksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2hCl)
Używa się 1,5 g (6,5 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 2,4 g (10,2 mmola) chlorku kwasu (-)-S-2-(2',6'-difluorobenzyl)oksypropionowego. Wydajność: 2,0 g (68%), temp. topn.: 245°C, [a]D25 = (-) 272,3° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,2''S)-2-(2''-(2''',6'''-dichlorobenzyl)oksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2iCl)
Używa się 2,3 g (10 mmoli) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyło-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 3,2 g (12 mmoli) chlorku kwasu (-)-S-2-(2',6'-dichlorobenzyl)oksypropionowego. Wydajność: 2,8 g (58%), temp. topn.: 260°C, [a]D25 = (-) 14,1° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,2''S)-2-(2''-(2'''-metylo-benzyl)oksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo6,7-benzomorfanu ((-)-2jCl)
Używa się 0,8 g (3,4 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,4 g (6,5 mmola) chlorku kwasu (-)-S-2-(2'-metylobenzyl)oksypropionowego. Wydajność: 0,8 g (55%), temp. topn.: 249°C, [a]D25 = (-) 10,9° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,2''S)-2-(2''-cykloheksylometoksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2kCl)
Używa się 1,9 g (8,2 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 2,0 g (10 mmoli) chlorku kwasu (-)-S-2-(2'cykloheksylometoksy)propionowego.
Wydajność: 1,8 g (52%), temp. topn.: 249°C, [a]D25 = (-) 24,6° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,2''R)-2-(2''-cykloheksylometoksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2lCl)
Używa się 1,9 g (8,2 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 2,0 g (10 mmoli) chlorku kwasu (+)-R-2-(2'cykloheksylometoksy)propionowego. Wydajność: 1,7 g (49%), temp. topn.: 140°C, [a]D25 = (-) 92,2° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R)-4'-hydroksy-2-(5''-fenoksy)pentylo-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2mCl)
Używa się 3,0 g (13 mmoli) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 3,2 g (15 mmoli) chlorku kwasu 5-fenoksypentanowego. Wydajność: 2,4 g (44%), temp. topn.: 149°C, [a]D25 = (-) 74,6° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R)-4'-hydroksy-2-(2''-(2'''-fenylo)etoksy)etylo-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2nCl)
Używa się 2,0 g (8,7 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 2,2 g (11 mmoli) chlorku kwasu 2-fenyloetoksyoctowego. Wydajność: 1,7 g (48%), temp. topn.: 204°C, [a]D25 = (-) 72,4° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R)-4'-hydroksy-2-(4''-fenoksy)butylo-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2oCl)
Używa się 1,0 g (4,3 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,2 (6 mmoli) chlorku kwasu 4-fenoksymasłowego. Wydajność: 0,7 g (39%), temp. topn.: 250°C, [a]D25 (-) 82,8° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R)-2-(2''-benzyloksy)etylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2pCl)
Używa się 2,3 g (10 mmoli) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 4,3 g (22 mmoli) chlorku 2-benzyloksyacetylu. Wydajność: 2,5 g (62%), temp. topn.: 253°C, [a]D25 = (-) 78,1° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R)-2-(2''-(2''',6'''-difluorobenzyl)oksy)etylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2qCl)
Używa się 1,2 g (5 mmoli) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,1 g (5 mmoli) chlorku 2-(2',6'-difluorobenzyl)oksyacetylu. Wydajność: 1,5 g (68%), temp. topn.: 246°C,
[a]D25 = (-) 71,0° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R)-2-(3''-(2''',6'''-difluorofenylo)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2rCl)
II co
PL 198 486 B1
Używa się 1,9 g (8,2 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,7 g (8,3 mmola) chlorku kwasu 3-(2'6'-difluorofenylo)propionowego. Wydajność: 1,6 g (46%), temp. topn.:
>250°C, [a]D25 = (-) 68,6° (C = 1 w metanolu).
P r z y k ł a d 13: Chlorowodorek (+)-(1R,2S)-2-(2-benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfanu ((+)-5bCl) oraz chlorowodorek (+)-(1S,2S)-2-(2benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5metylo-6,7-benzomorfanu
5,1 g (17 mmoli) Bromowodorku 4'-hydroksy-9-metylo-6,7-benzomorfanu (5aBr) i 1,7 g (17 mmoli) N-metylomorfoliny rozpuszcza się w 20 cm3 DMF i chłodzi do -5°C. Do tego wkrapla się powoli roztwór sporządzony z 3,5 g (19 mmoli) kwasu (-)-S-2-benzyloksypropionowego, 1,8 g (19 mmoli) estru metylowego kwasu chloromrówkowego i 2,0 g (19 mmoli) N-metylomorfoliny w 20 cm3 dichlorometanu. Reakcję prowadzi się 1 godz. w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik odpędza się znacznie pod próżnią, przenosi się do 60 cm3 dichlorometanu, ekstrahuje się dwa razy po 20 cm3 2N kwasem solnym i raz 20 cm3 wody. Fazę organiczną suszy się nad MgSO4 i odpędza się rozpuszczalnik pod próżnią. Po dodaniu niewielkiej ilości eteru produkt wykrystalizowuje (temp. topn.: 110°C), odsącza się go i przenosi do 80 cm3 THF. Do tego roztworu dodaje się 0,8 g (21 mmoli) LiAlH4, przy czym temperatura wzrasta do 35°C. Reakcję prowadzi się przez 1 godz., dodaje się 25 cm3 wody i 25 cm3 40% winianu sodu. Fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ekstrahuje się dwa razy po 100 cm3 eteru i zebrane fazy organiczne zatęża się pod próżnią. Pozostałość przenosi się do 100 cm3 eteru, suszy nad siarczanem magnezu i wytrąca chlorowodorek eterowym roztworem kwasu solnego. Kryształy oddziela się i rekrystalizuje z i-propanolu. Otrzymuje się 1,1 g (17%) (+)-5bCl, temp. topn.: 246°C, [a]D25 = (+) 11,8° (C = 1 w metanolu). Roztwór macierzysty zatęża się, zasadę uwalnia się i chromatografuje (300 g żelu krzemionkowego; układ octan etylu/cykloheksan 1:3). Chlorowodorek ponownie wytrąca się eterowym kwasem solnym. Otrzymuje się 0,3 g (5%) (+)-5cCl, temp. topn.: 241°C, [a]D25 = ( + ) 52,4° (C = 1 w metanolu).
Analogicznie do przykładu 13 otrzymano:
Chlorowodorek (+)-(1R,2''S)-2-[2''-(2''',6'''-difluorobenzyloksy)]propylo-4'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfanu ((+)-5dCl) oraz chlorowodorek (+)-(1S,2S)-2-(2-(2''',6'''-difluorobenzyloksy))propylo-4'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfanu ((+)-5eCl)
Używa się 4,0 g (14 mmoli) bromowodorku 4'-hydroksy-5-metylo-6,7-benzomorfanu (5aBr) i 3.0 g (14 mmoli) kwasu (+)-R-2-(2',6'-difluorobenzyloksy)propionowego. Otrzymuje się 0,3 g (5%) (+)-5dCl, temp. topn.: 122°C, [a]D25 = (+) 20,9° (C = 1 w metanolu) i 1,8 g (30%) mieszaniny (+)-5dCl oraz (+)-5eCl, temp. topn.: 194°C, [a]D25 = (+) 42,2° (C = 1 w metanolu).
P r z y k ł a d 14: Chlorowodorek (-)-(1R)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-2-[2''-(2'''-fenoksy)etoksy]etylo-6,7-benzomorfanu
1,5 g (6,5 mmola) (-)-4'-Hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,5 g (7,5 mmola) chlorku 2-(2-fenoksy)etoksy-etylowego rozpuszcza się w 20 cm3 DMF, dodaje się katalityczną ilość KJ i 1 g węglanu potasu. Mieszaninę miesza się 5 godz. w 130°C, rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Pozostałość przenosi się do 100 cm3 wody, ekstrahuje się trzy razy po 100 cm3 octanu etylu i zebrane organiczne ekstrakty przemywa się jeszcze 50 cm3 wody, suszy nad MgSO4 i rozpuszczalnik odpędza pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w 40 cm3 eteru i chlorowodorek wytrąca się eterowym kwasem solnym. Wydajność: 1,4 g (50%), temp. topn.: 190°C, [a]D25 = (-) 81,1° (C = 1 w metanolu).
Analogicznie do przykładu 14 otrzymano:
Chlorowodorek (+)-(1S)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-2-[2''-(2'''-fenoksy)etoksy]etylo-6,7-benzomorfanu ((+)-2vCl):
Używa się 1,5 g (6,5 mmola) (+)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((+)-2a) i 1,5 g (7,5 mmola) chlorku 2-(2-fenoksy)etoksy-etylowego. Wydajność: 1,8 g (64%), temp. topn.: 190°C, [a]D25 = (+) 81,0° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R,2''S)-2-[2''-(2'''-cyjanobenzyl)oksy]propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2wCl):
Używa się 0,8 g (3,4 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,0 g (3,7 mmola) estru 2S-(2'-cyjanobenzyl)oksypropylowego kwasu metanosulfonowego. Wydajność: 0,2 g (13%), temp. topn.: 234°C.
Chlorowodorek (-)-(1R)-2-[2''-(2'''-cykloheksyloksy)etoksy]etylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2xCl)
PL 198 486 B1
Używa się 1,0 g (4,3 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,1 g (5,4 mmola) chlorku 2-(2'-cykloheksyloksy)etoksyetylowego. Wydajność: 0,7 g (37%), temp. topn.:
204°C, [a]D25 = (-) 71,1° (c = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R)-2-{2''-[2'''-(2,6-difluorofenoksy)etoksy]etylo}-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2yCl):
Używa się 2,3 g (10 mmoli) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 2,8 g (12 mmoli) chlorku 2-(2'-(2,6-difluorofenoksy)etoksy)etylowego. Wydajność: 2,3 g (49%), temp. topn.: 183°C, [a]D25 = (-) 73,3° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R)-2-[2''-(2,6-difluorofenoksy)etylo]-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2zCl):
Używa się 1,2 g (5 mmoli) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,4 g (9,8 mmola) chlorku 2-(2,6-difluorofenoksy)etylowego. Wydajność: 0,3 g (14%), temp. topn.: 241°C.
Chlorowodorek (-)-(1R)-2-(2''-cykloheksyloksy)etylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2aaCl):
Używa się 1,2 g (5 mmoli) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,1 g (6,8 mmola) chlorku 2-cykloheksyloksyetylowego. Wydajność: 0,8 g (41%), temp. topn.: >250°C, [a]D25 = (-) 71,1° (C = 1 w metanolu).
Chlorowodorek (-)-(1R)-2-[2''-tert-butyloksy)etoksy]etylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2acCl)
Używa się 1,5 g (6,4 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,4 g (7,7 mmola) chlorku 2-((2'-tert-butyloksy)etoksy)etylowego. Wydajność: 0,8 g (30%), temp. topn.: 209°C, [a]D25 = (-) 72,4° (C = 1 w metanolu).
P r z y k ł a d 15: Chlorowodorek (-)-(1R)-5-etylo-4'-hydroksy-9,9-dimetylo-2-(2-(2-fenoksy)etoksy)etylo-6,7-benzomofranu (3bCl)
1,0 g (3,4 mmola) (-)-5-Etylo-4'-metoksy-9,9-dimetylo-6,7-benzomorfanu (10) ogrzewa się godz. z 20 cm3 48% kwasu bromowodorowego pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się pod próżnią a pozostałość rozpuszcza się dwa razy w 20 cm3 etanolu i ponownie zatęża. Następnie przenosi się do 20 cm3 DMF i dodaje 600 mg (4,0 mmole) chlorku 2-(2-fenoksy)etoksyetylowego w 10 cm3 DMF oraz katalityczną ilość KJ oraz 1 g węglanu potasu. Mieszaninę miesza się 4 godz. w 80°C, rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Pozostałość przenosi się do 100 cm3 wody, ekstrahuje trzy razy po 100 cm3 octanu etylu i zebrane organiczne ekstrakty jeszcze raz przemywa się 50 cm3 wody, suszy nad MgSO4 i rozpuszczalnik odpędza pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w 40 cm3 eteru i chlorowodorek strąca się eterowym kwasem solnym. Wydajność: 1,0 g (66%), temp. topn.: 90°C (rozkład).
P r z y k ł a d 16: Chlorowodorek (-)-(1R)-4'-hydroksy-2-(2-fenyloetylo)-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2adCl)
1,0 g (4,3 mmola) (-)-4'-Hydroksy-5,9,9-trimetylo-6, 7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,0 g (8,3 mmola) aldehydu fenylooctowego rozpuszcza się w 20 cm3 metanolu, dodaje się sit molekularnych i miesza godz. w temperaturze pokojowej. Następnie sita molekularne odsącza się i filtrat łączy się z 0,6 g (9,5 mmola) cyjanoborowodorku sodu i 1,2 cm3 kwasu octowego. Odstawia się na ok. 12 godz., dodaje 20 cm3 4N kwasu solnego i zatęża pod próżnią. Do pozostałości dodaje się niewielką ilość acetonu i odsącza się kryształy. Wydajność: 0,9 g (56%), temp. topn.: 250°C, [a]D25 (-) = 80,04° (C = 1 w metanolu).
Analogicznie do przykładu 16 opisano:
Chlorowodorek (-)-(1R)-4'-hydroksy-2-(2''-fenylopropylo)-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2aeCl)
Używa się 1,0 g (4,3 mmola) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,2 g (8,9 mmola) aldehydu 3-fenylopropionowego i 0,6 g cyjnoborowodorku sodu.
Wydajność: 0,8 g (48%), temp. topn.: >250°C, [a]D25 = (-) 75,1° (C = 1 w metanolu).
P r z y k ł a d 17: Dichlorowodorek (-)-(1R)-4'-hydroksy-2-[2''-(2'''-fenyloamino)etoksy]etylo-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2aeCl2)
1,3 g (5,6 mmola) (-)-4'-Hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2a) i 1,7 g (5,6 mmola) chlorku 2-(N-fenylo-2''-tert-butoksykarbonyloamino)etoksyetylowego rozpuszcza się w 50 cm3 DMF, dodaje się katalityczną ilość KJ i 1 g węglanu potasu. Mieszaninę przez 7 godz. miesza się w 110°C, rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Pozostałość przenosi się do 100 cm3 wody, ekstrahuje trzy razy po 100 cm3 octanu etylu i zebrane organiczne ekstrakty jeszcze raz przemywa 50 cm3 wody, suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Pozostałość oczyszcza się przez kolumnę „flash” (120 cm3 żelu krzemionkowego; układ octanu etylu/cykloheksan 1:1) i miesza się
PL 198 486 B1 przez 30 min. w temperaturze pokojowej z 50 cm3 stężonego kwasu solnego. Następnie rozcieńcza się 150 cm3 lodowatej wody, jednokrotnie wytrząsa się z 50 cm3 octanu etylu (fazę organiczną odrzuca się) i alkalizuje stężonym amoniakiem. Ekstrahuje się trzy razy po 100 cm3 octanu etylu, zebrane organiczne ekstrakty suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w 10 cm3 eteru i chlorowodorek strąca się eterowym kwasem solnym. Wydajność: 0,7 g (27%), temp. topn.: 112°C, [a]D25 = (-) 75,8° (C = 1 w metanolu).
P r z y k ł a d 19: Chlorowodorek (-)-(1R, 2S)-2-(2-benzyloksy)propylo-3'-chloro-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2agCl) i chlorowodorek (-)-(1R,2''S)-2-(2''-benzyloksy)propylo-1'-chloro-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2ahCl) g (7,3 mmola) Chlorowodorku (-)-(1R,2''S)-2-(2''-benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfanu ((-)-2bCl) i 1,0 g (7,3 mmola) N-chlorosukcynoimidu zawiesza się w 70 cm3 kwasu octowego i miesza się 24 godz. w temperaturze pokojowej, przy czym suspensja przechodzi w roztwór. Następnie zawartość zatęża się pod próżnią, zawartość łączy się ze 100 cm3 lodowatego 2N ługu sodowego i wytrząsa się trzy razy po 100 cm3 octanu etylu. Zebrane fazy organiczne suszy się nad MgSO4 i rozpuszczalnik odpędza się pod próżnią. Następnie pozostałość chromatografuje się na żelu krzemionkowym (180 g żelu krzemionkowego; układ cykloheksan/octan etylu 5:1). Właściwe frakcje zatęża się a pozostałość rozpuszcza się w 15 cm3 acetonu i chlorowodorek strąca się eterowym kwasem solnym. Otrzymano 0,4 g (12%) (-)-2agCl, temp. topn.: 204°C, [a]D25 = (-) 21,5° (C = 1 w metanolu) i 0,6 g (18%) (-)-2ahCl, temp. topn.: 258°C, [a]D25 = (-) 4,6° (C = 1 w metanolu).
Poniżej podane są przykłady preparatów farmaceutycznych z substancją czynną:
Tabletki:
substancja czynna zgodna z ogólnym wzorem I 20 mg stearynian magnezu 1 mg laktoza 190 mg
Roztwór do wstrzykiwania:
substancja czynna zgodna z ogólnym wzorem I 0,3 mg chlorek sodu 0,8 g chlorek benzalkonowy 0,01 mg 3 woda do wstrzykiwania do 100 cm3
Podobny roztwór do przedstawionego powyżej nadaje się do zastosowania przez nos jako rozpylony płyn, lub w połączeniu z urządzeniem, które wytwarza aerozol o wielości cząstek przeważnie pomiędzy 2 a 6 um, do stosowania przez płuca.
Roztwór do infuzji
Procentowy pod względem wagowym roztwór ksylitu, który przykładowo zawiera substancję czynną w stężeniu 2 mg/cm3, buforuje się buforem octanu sodu do wartości pH ok. 4.
Tego typu roztwory do infuzji mogą wykazywać zawartość substancji czynnej, zgodnej z ogólnym wzorem I, w odniesieniu do całkowitej masy preparatu farmaceutycznego w zakresie od 0,001 do 20% wagowych, przeważnie w zakresie od 0,001 do 10% wagowych a szczególnie korzystnie w zakresie od 0,01 do 5% wagowych.
Kapsułki do inhalacji
Substancją czynną zgodną z ogólnym wzorem I w rozdrobnionej postaci (wielkość cząstek w istocie pomiędzy 2 a 6 um) i niewielką ilością laktozy wypełnia się kapsułkę z twardej żelatyny, ewentualnie z dodatkiem rozdrobnionej substancji nośnikowej. Do inhalacji służą zwykłe urządzenia do inhalacji proszkowych. W każdej kapsułce umieszcza się np. od 0,2 do 20 mg substancji czynnej i od 0 do 40 mg laktozy.
Aerozol do inhalacji substancja czynna zgodna z ogólnym wzorem I 1 część lecytyna sojowa 0,2 części mieszanina propelentów aerozolowych do 100 części
Claims (12)
1. Podstawione pochodne 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocyn-10-oli o ogólnym wzorze (I)
PL 198 486 B1 w którym
X oznacza wiązanie pojedyncze, -O-, C1-C4-alkilen, mostek alkilenowy zawierający od 1 do 8 atomów węgla, który moż e być rozgałęziony albo nierozgałęziony i w dowolnym miejscu mostka może zawierać jeden lub dwa atomy tlenu, lub -O-CH2-CH2-NH,
R1 oznacza wodór, metyl, etyl, fenyl, 2
R2 oznacza wodór, metyl,
R3 oznacza wodór, fluor, chlor, brom, hydroksy, metyl, metoksy,
R4 oznacza wodór, metyl, etyl,
R5 oznacza wodór, metyl, etyl,
R6 oznacza wodór, metyl, etyl,
R7 oznacza tert-butyl, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez R9 i R10, które mogą być takie same lub róż ne,
R8 oznacza wodór, C1-C4-alkil,
Z oznacza tlen, NH, siarkę ,
R9 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy,
R10 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy, ewentualnie w postaci pojedynczych optycznych izomerów, mieszanin pojedynczych enancjomerów lub racematów, jak i w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.
2. Pochodne o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, w których X oznacza O-C1-C3-alkilen lub -O-CH2-CH2-O-, 1
R1 oznacza wodór, metyl, etyl lub fenyl, 2
R2 oznacza wodór lub metyl, 3
R3 oznacza wodór, fluor, chlor, brom, hydroksy, metyl, metoksy,
R4 oznacza wodór, metyl, etyl,
R5 oznacza wodór, metyl, etyl,
R6 oznacza wodór, metyl, etyl,
R7 oznacza tert-butyl, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez R9 i R10, które mogą być takie same lub róż ne,
R8 oznacza wodór, C1-C4-alkil,
Z oznacza tlen, NH, siarkę,
R9 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy, R10 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy,
PL 198 486 B1 ewentualnie w postaci pojedynczych optycznych izomerów, mieszanin pojedynczych enancjomerów lub racematów, jak i w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
3. Pochodna o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią (-)-(1R,2''S)-2-(2''-benzyloksy)propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
4. Pochodna o ogólnym wzorze I według zastrz. 1, znamienna tym, że jest nią (-)-(1R,2S)-2-[2-(2',6'-difluorobenzylo)oksy]propylo-4'-hydroksy-5,9,9-trimetylo-6,7-benzomorfan w postaci wolnych zasad lub odpowiednich soli addycyjnych z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami.
5. Sposób wytwarzania norbenzomorfanów o ogólnym wzorze l z zastrz. 1, w którym
X oznacza wiązanie pojedyncze, -O-, C1-C4-alkilen, mostek alkilenowy zawierający od 1 do 8 atomów węgla, który może być rozgałęziony albo nierozgałęziony i w dowolnym miejscu mostka może zawierać jeden lub dwa atomy tlenu, lub -O-CH2-CH2-NH, 1
R oznacza wodór, metyl, etyl, fenyl, 2
R oznacza wodór, metyl, 3
R oznacza wodór, fluor, chlor, brom, hydroksy, metyl, metoksy,
R4 oznacza wodór, metyl, etyl, 5
R oznacza wodór, metyl, etyl,
R6 oznacza wodór, metyl, etyl,
R7 oznacza tert-butyl, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez R8 9 i R10, które mogą być takie same lub róż ne, 8
R oznacza wodór, C1-C4-alkil,
Z oznacza tlen, NH, siarkę,
R9 oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy,
R oznacza wodór, metyl, fluor, chlor, brom, metoksy, znamienny tym, że
a) cyjanek benzylu o ogólnym wzorze 32, w którym R30 oznacza grupę C1-C4-alkilową, poddaje się reakcji Reformatskiego z fluorowcokarboksylanem o ogólnym wzorze 33, w którym R40 oznacza C1-C8-alkil lub benzyl, w obecności alkilofluorowcosilanu, korzystnie trialkilochlorosilanu, a zwłaszcza trimetylochlorosilanu i proszku cynkowego w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w eterze lub w fluorowcowę glowodorze, a zwł aszcza w dichlorometanie oraz w obecnoś ci ś rodka redukują cego selektywnego względem redukcji funkcji iminowych, korzystnie w obecności pochodnej borowodorku metali alkalicznych, a zwłaszcza w obecności cyjanoborowodorku sodu i izoluje się otrzymaną pochodną estru kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 34
PL 198 486 B1 i
b) pochodną estru kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 34 poddaje się reakcji addycji Michaela z estrem kwasu akrylowego, gdzie składnik alkoholowy R50 oznacza grupę C1-C8-alkilową lub grupę benzylową, w rozpuszczalniku, który jest obojętny w wybranych warunkach reakcji, korzystnie w alkanolu, a zwłaszcza w etanolu i izoluje się otrzymany produkt addycji Michaela o ogólnym wzorze 35 i
c) otrzymaną pochodną diestru kwasu karboksylowego o ogólnym wzorze 35 poddaje się kondensacji estru Dieckmanna w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w alifatycznym lub aromatycznym węglowodorze, a zwłaszcza w toluenie, w obecności związku reagującego w warunkach zasadowych, korzystnie w obecności alkoksylanu metalu alkalicznego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego C1-C4-alkanolu, a zwłaszcza w obecności tert-butoksylanu potasu i izoluje się otrzymaną pochodną piperydonu o ogólnym wzorze 36 i
d) pochodną piperydonu 36 zmydla się i dekarboksyluje w warunkach kwaśnych lub alkalicznych, korzystnie w obecności wodorotlenku metalu alkalicznego lub nieorganicznego kwasu, a zwł aszcza w obecnoś ci wodorotlenku sodu, w polarnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, korzystnie w mieszaninie prostołańcuchowego lub rozgałęzionego C1-C4-alkanolu i wody, a zwł aszcza w mieszaninie etanol/woda, z ogrzewaniem, do otrzymania odpowiedniej pochodnej estru
PL 198 486 B1 piperydonu o ogólnym wzorze 37, którą się izoluje i ewentualnie wytwarza się i izoluje odpowiednią sól addycyjną z kwasem i
e) gdy jest to pożądane, otrzymaną mieszaninę stereoizomerów, rozpuszcza się w medium reakcyjnym, który jest obojętny względem rozdzielania enancjomerów, ewentualnie po wydzieleniu enancjomerycznych wolnych zasad, łączy się z odpowiednim stereoizomerem organicznego kwasu odpowiednim do tworzenia soli ze stereoizomerem z mieszaniny enancjomerów i pożądany stereoizomer izoluje się w postaci soli addycyjnej z optycznie aktywnym kwasem i
f) otrzymany czysty stereoizomer 38' lub 38'' lub mieszaninę izomeru 38, po uwolnieniu z enancjomerycznie czystej soli addycyjnej z kwasem, poddaje się reakcji Wittiga w obojętnym rozpuszczalniku z odczynnikiem Wittiga wprowadzającym grupę CH2= lub CH3-CH2=, korzystnie z halogenkiem etylotrifenylofosfoniowym lub halogenkiem metylotrifenylofosfoniowym, a zwłaszcza z bromkiem metylotrifenylofosfoniowym lub bromkiem etylotrifenylofosfoniowym, w obecności zasadowo reagującego związku, korzystnie w obecności alkoksylanu metalu alkalicznego, a zwłaszcza tert-butoksylanu potasu, w obojętnym medium reakcyjnym, korzystnie w cyklicznym eterze, a zwłaszcza w tetrahydrofuranie i produkt reakcji typu 39 lub odpowiedni stereoizomer ewentualnie izoluje się w postaci jego soli addycyjnej z kwasem
PL 198 486 B1 i
g) alken 39 otrzymany z reakcji Wittiga, najpierw ewentualnie wydziela się z jego soli addycyjnej z kwasem i wolną zasadę typu 39 rozpuszcza się w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w fluorowcowanym węglowodorze, a zwłaszcza w dichlorometanie i poddaje się reakcji formylowania ze środkiem formylującym - korzystnie z n-butylomrówczanem - na azocie piperydyny i izoluje się produkt reakcji 40 lub odpowiedni stereoizomer i
h) otrzymany związek formylowy 40 lub odpowiedni stereoizomer poddaje się reakcji z kwasem nieorganicznym lub z kwasem Lewisa, korzystnie z chlorkiem glinu(III), rozpuszczonym w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie w fluorowcowanym węglowodorze, a zwłaszcza w dichlorometanie i izoluje się z mieszaniny reakcyjnej otrzymany produkt cyklizacji 41 i
i) otrzymaną w reakcji cyklizacji pochodną benzomorfanu rozpuszcza się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w C1-C4-alkanolu, a zwłaszcza w n-propanolu i poddaje reakcji z kwasowo reagującym związkiem, korzystnie z wodnym roztworem kwasu nieorganicznego, a zwłaszcza ze stężonym kwasem solnym i izoluje się powstały deformylowany norbenzomorfan 42, ewentualnie w postaci jego soli addycyjnej z kwasem
PL 198 486 B1 i
j) jeśli nie nastąpiło jeszcze rozdzielenie stereoizomerów, stereoizomery rozdziela się przy użyciu znanych sposobów i po wydzieleniu wolnej zasady benzomorfanu, fenoloeter rozszczepia się z reagującym kwasowo związkiem, korzystnie z kwasem nieorganicznym, a zwłaszcza z kwasem bromowodorowym i produkt rozszczepienia 43 izoluje się i
k) poddaje się reakcji ze związkiem Z-CHR8-R', w którym Z oznacza grupę opuszczającą przy podstawieniu drugorzędowego azotu aminowego, korzystnie fluorowiec, taki jak chlor, brom, jod lub organiczny sulfonian, korzystnie trifluorometanosulfonian i R' oznacza -CR1R2XR7, lub poddaje się reakcji ze związkiem YC(O)R', w którym Y oznacza grupę opuszczającą przy podstawieniu drugorzędowego azotu aminowego, korzystnie fluorowiec, taki jak chlor, brom, jod lub organiczny sulfonian, korzystnie trifluorometanosulfonian i R' oznacza -CR1R2XR7 i następnie związek karbonylowy redukuje się do związku (-)-2xx
PL 198 486 B1 lub poddaje się reakcji z aldehydem o ogólnym wzorze HC(O)-R', w którym R' oznacza -CR1R2XR6 7 8 9 10 11 12 i powstałą zasadę Schiffa 26 redukuje się do zwią zku (-)-2xx i
l) ewentualnie w reakcji podstawienia elektrofilowego wprowadza się podstawnik R3
6. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera jeden ze związków z zastrz. 1 do 4 i ich soli addycyjnych z kwasami wraz z konwencjonalnymi środkami wspomagającymi i nośnikami.
7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że uformułowany jest jako roztwór do infuzji.
8. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że zawartość substancji czynnej w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji mieści się w zakresie od 0,001 do 20% wagowych.
9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 8, znamienny tym, że zawartość substancji czynnej w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji mieści się w zakresie od 0,001 do 10% wagowych.
10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że zawartość substancji czynnej w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji mieści się w zakresie od 0,01 do 5% wagowych.
11. Pochodne z zastrz. 1 do 4 do zastosowania jako leki.
12. Zastosowanie pochodnych określonych w jednym z zastrz. 1 do 4 do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia niedokrwienia mózgowego różnego pochodzenia, schorzeń neurozwyrodnieniowych, padaczki, hipoglikemii, hipoksji, anoksji, urazu mózgu, obrzęku mózgu, udaru mózgu, zamartwicy okołoporodowej, stwardnienia zanikowego bocznego, choroby Huntingtona, choroby Alzheimera, choroby Parkinsona, zaburzeń dwubiegunowych, cyklofrenii, hipotonii, zawału serca, zaburzeń rytmu serca, dusznicy bolesnej lub bólu, do znieczulania ogólnego i miejscowego.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19740110A DE19740110A1 (de) | 1997-09-12 | 1997-09-12 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| PCT/EP1998/005734 WO1999014199A1 (de) | 1997-09-12 | 1998-09-09 | Substituierte 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339061A1 PL339061A1 (en) | 2000-12-04 |
| PL198486B1 true PL198486B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=7842134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339061A PL198486B1 (pl) | 1997-09-12 | 1998-09-09 | Podstawione pochodne 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocyn-10-oli, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny je zawierający i ich zastosowanie |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6455538B1 (pl) |
| EP (1) | EP1015433B1 (pl) |
| JP (1) | JP3827528B2 (pl) |
| KR (1) | KR100601008B1 (pl) |
| CN (1) | CN1166640C (pl) |
| AR (1) | AR017095A1 (pl) |
| AT (1) | ATE267811T1 (pl) |
| AU (1) | AU751036B2 (pl) |
| BG (1) | BG64418B1 (pl) |
| BR (1) | BR9812443A (pl) |
| CA (1) | CA2302347C (pl) |
| CO (1) | CO5011117A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296909B6 (pl) |
| DE (2) | DE19740110A1 (pl) |
| DK (1) | DK1015433T3 (pl) |
| EE (1) | EE04398B1 (pl) |
| ES (1) | ES2222612T3 (pl) |
| HR (1) | HRP980502B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0004588A3 (pl) |
| ID (1) | ID24173A (pl) |
| IL (1) | IL134572A (pl) |
| MY (1) | MY120550A (pl) |
| NO (1) | NO315650B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ503710A (pl) |
| PE (1) | PE122899A1 (pl) |
| PL (1) | PL198486B1 (pl) |
| PT (1) | PT1015433E (pl) |
| RS (1) | RS49888B (pl) |
| RU (1) | RU2218334C2 (pl) |
| SA (1) | SA98190765B1 (pl) |
| SK (1) | SK284670B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000697T2 (pl) |
| TW (1) | TW505645B (pl) |
| UA (1) | UA61973C2 (pl) |
| UY (2) | UY25175A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999014199A1 (pl) |
| YU (1) | YU12000A (pl) |
| ZA (1) | ZA988285B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19826365A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum |
| DE19957156A1 (de) * | 1999-11-27 | 2001-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6355652B1 (en) | 1999-11-27 | 2002-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10204276A1 (de) * | 2002-02-02 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6683089B2 (en) | 2002-02-02 | 2004-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | N-allyoxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine-10-ols |
| US20040019075A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New formulation for the parenteral application of crobenetine |
| US6828311B2 (en) | 2002-05-29 | 2004-12-07 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Formulation for the parenteral application of a sodium channel blocker |
| DE10223783A1 (de) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Formulierung zur parenteralen Applikation eines Na-Kanal-Blockers |
| DE10226814A1 (de) * | 2002-06-15 | 2004-01-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung ischämischer Zustände |
| US20030235576A1 (en) * | 2002-06-15 | 2003-12-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | New drug combinations for the treatment of ischaemic conditions |
| PT1963280E (pt) | 2005-12-22 | 2016-02-02 | Newron Pharm Spa | Derivados de 2-feniletilamino como cálcio e/ou moduladores do canal de sódio |
| NZ581288A (en) | 2007-06-15 | 2011-08-26 | Newron Pharm Spa | Substituted 2- [2- (phenyl) ethylamino] alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators |
| RS55240B1 (sr) | 2011-06-27 | 2017-02-28 | Newron Pharm Spa | Fluorisani derivati arilalkilaminokarboksamida |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2828039A1 (de) | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| US4208523A (en) * | 1978-11-30 | 1980-06-17 | Sterling Drug Inc. | 11-Lower-alkyl-, 11-phenyl-lower-alkyl- and 11-cyclo-lower-alkyl-lower-alkyl-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines |
| DE4121821A1 (de) | 1991-07-02 | 1993-01-14 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
| US5607941A (en) * | 1992-06-26 | 1997-03-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Useful for treating neurodegenerative diseases |
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
-
1997
- 1997-09-12 DE DE19740110A patent/DE19740110A1/de not_active Ceased
-
1998
- 1998-09-08 PE PE1998000847A patent/PE122899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 KR KR1020007002562A patent/KR100601008B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 ES ES98950009T patent/ES2222612T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 PT PT98950009T patent/PT1015433E/pt unknown
- 1998-09-09 AT AT98950009T patent/ATE267811T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 DE DE59811477T patent/DE59811477D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 EP EP98950009A patent/EP1015433B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-09 UY UY25175A patent/UY25175A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 AU AU96242/98A patent/AU751036B2/en not_active Ceased
- 1998-09-09 BR BR9812443-9A patent/BR9812443A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-09-09 CZ CZ20000894A patent/CZ296909B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 NZ NZ503710A patent/NZ503710A/xx unknown
- 1998-09-09 EE EEP200000129A patent/EE04398B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 WO PCT/EP1998/005734 patent/WO1999014199A1/de active IP Right Grant
- 1998-09-09 HU HU0004588A patent/HUP0004588A3/hu unknown
- 1998-09-09 IL IL13457298A patent/IL134572A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 SK SK334-2000A patent/SK284670B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 JP JP2000511750A patent/JP3827528B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 PL PL339061A patent/PL198486B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 ID IDW20000461A patent/ID24173A/id unknown
- 1998-09-09 RU RU2000109358/04A patent/RU2218334C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-09-09 RS YUP-120/00A patent/RS49888B/sr unknown
- 1998-09-09 DK DK98950009T patent/DK1015433T3/da active
- 1998-09-09 UA UA2000042088A patent/UA61973C2/uk unknown
- 1998-09-09 CA CA002302347A patent/CA2302347C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-09 TR TR2000/00697T patent/TR200000697T2/xx unknown
- 1998-09-09 CN CNB988090155A patent/CN1166640C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-10 CO CO98052134A patent/CO5011117A1/es unknown
- 1998-09-10 TW TW087115042A patent/TW505645B/zh active
- 1998-09-10 MY MYPI98004142A patent/MY120550A/en unknown
- 1998-09-10 ZA ZA988285A patent/ZA988285B/xx unknown
- 1998-09-11 AR ARP980104530A patent/AR017095A1/es active Pending
- 1998-09-11 HR HR980502A patent/HRP980502B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-16 SA SA98190765A patent/SA98190765B1/ar unknown
-
1999
- 1999-03-22 UY UY25439A patent/UY25439A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-02 YU YU12000A patent/YU12000A/sh unknown
- 2000-03-09 BG BG104232A patent/BG64418B1/bg active Active
- 2000-03-10 US US09/523,473 patent/US6455538B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-10 NO NO20001288A patent/NO315650B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5354758A (en) | Benzomorphans useful as NMDA receptor antagonists | |
| PL198486B1 (pl) | Podstawione pochodne 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocyn-10-oli, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny je zawierający i ich zastosowanie | |
| US4268673A (en) | 5-Unsubstituted-9,9-dimethyl-6,7-benzomorphans | |
| KR910007239B1 (ko) | 치환된 옥타하이드로벤조(f)퀴놀린의 제조방법 | |
| IE48430B1 (en) | 2-(2-alkoxyethyl)-2'hydroxy-6,7-benzomorphans | |
| AU703700B2 (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2- (2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphane | |
| US3729465A (en) | Hexahydroazepines | |
| JPH03184943A (ja) | 脳血管剤として有用な多環式アミン | |
| US6136980A (en) | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane | |
| AU5162699A (en) | Novel 2,3,3A,4,9,9A hexahydro-8-hydroxy-1H-benz(F)indoles, method for the production thereof, and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090909 |