NO315650B1 - Substituerte 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin- 10-oler, anvendelse derav og fremgangsmåte for deres fremstilling samtfarmasöytisk preparat - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte 1,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6metano-3-benzazocin-10-oler, anvendelse derav og fremgangsmåte for deres fremstilling samt farmasøytisk preparat.

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører følgelig forbindelser, kjennetegnet ved den generelle formel (I)

hvori

X angir -O-, C \ -C4-alkylen, -0-CH2-CH2-0-, eller -OCH2-CH2-NH-;

Ri angir hydrogen, metyl, etyl eller fenyl;

R<2> angir hydrogen eller metyl;

R<3> angir hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, metyl eller metoksy;

R<4> og R<5> angir hydrogen, metyl eller etyl;

forutsatt at minst en a R<4> og R<5> er metyl;

R** angir hydrogen, metyl eller etyl;

R<7> angir tert.-butyl, cykloheksyl, fenyl eventuelt substittuert med R^ og R^,

som kan være like eller forskjellige,

R<8> er hydrogen eller C \ -C4-alkyl;

Z er oksygen, NH, svovel;

R^ er hydrogen, metyl, fluor, klor, brom eller metoksy;

R<lO>hydrogen, metyl, fluor, klor, brom eller metoksy;

eventuelt i form de enkelte optiske isomerer, blandinger av de enkelte enantiomerer eller racemater samt i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer.

Foretrukket er forbindelser med den generelle formel 1, i hvilke X er -0-Ci-C3-alkylen, -0-CH2-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-NH-;

R<1> hydrogen eller metyl;

R<2> hydrogen eller metyl;

R<3> hydrogen eller klor;

R<4> og R<5> er hydrogen eller metyl, forutsatt at minst en av R<4> og Rs er metyl;

R<6> metyl eller etyl;

R<7> er tert-butyl, cykloheksyl, eller fenyl eventuelt substituert med R<9> og R<10>, som kan være identiske eller forskjellige;

Q

R er hydrogen;

R<9> er hydrogen;

R10 er hydrogen, metyl, fluor eller klor;

eventuelt i form av de enkelte optiske isomerer, blandinger av de enkelte enantiomerer eller racemater, samt i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer.

Helt spesielt foretrukket er følgende forbindelser: (0-(lR,2"S)-2-(2"-benzyloksy)propyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan og

(0-(lR)2"S>2-[2"<2"\6''^difluorobenzyl)oksy]propyl-4^hyd^oksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan

i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer.

Såfremt ikke i detalj avvikende angivelser gjøres, blir de generelle definisjoner brukt i følgende betydning: Ci-C4-alkyl står generelt for en forgrenet eller rettkjedet hydro-karbonrest med 1

til 4 karbonatom(er), som eventuelt kan være substituert med ett eller flere

halogenatom(er) - fortrinnsvis fluor -, som seg imellom kan være like eller forskjellige.

Foretrukket er - såfremt ikke annet er angitt - lavere-alkylrester med 1 til 4 karbonatomer, som metyl, etyl, propyl, wo-propyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl.

Foreliggende oppfinnnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av norbenzomorfaner med den generelle

formel 5, kjennetegnet ved at man

a) omsetter o-metoksyklorbenzylklorid (20) med benzylpyridiniumbromidet 21 til tetrahydropyridinet 22

og

b) omleirer tetrahydropyridinderivatet 22 til N-benzylbenzomorfanderivatet 23

og

c) debenzylerer aminonitrogenet til metoksybenzomorfanderivatet 24

og

d) isolerer fenoleteren 24 og benzomorfanderivatet 5

Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av norbenzomorfaner med

den generelle formel I

hvori

X kan bety en enkeltbinding, -O-, Cj-C4-alkylen, en alkylenbro med 1 til 8 karbonatomer, hvilke kan være forgrenet eller rettkjedet og på ethvert sted i broen kan ha ett eller to oksygenatomer, fortrinnsvis C \ -C3-alkylen-0-, -0-CH2-CH2-0-, eller -0-CH2-CH2-NH-;

Ri hydrogen, metyl, etyl, fenyl;

R<2> hydrogen, metyl;

R.<3> hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, metyl, metoksy;

R<4> hydrogen, metyl, etyl;

R<5> hydrogen, metyl, etyl;

R<6> hydrogen, metyl, etyl;

R? tert.-butyl, cykloheksyl, fenyl eventuelt substituert med R<9> og R] ®,

som kan være like eller forskjellige,

R** hydrogen, Ci-C4-alkyl;

Z oksygen, NH, svovel;

R<9> hydrogen, metyl, fluor, klor, brom, metoksy;

R<lO>hydrogen, metyl, fluor, klor, brom, metoksy;

karakterisert ved atman

a) underkaster et benzylcyanid med den generelle formel 32, i hvilken R30 betyr en C]-C4alkylgruppe, med en halogenkarboksylsyrekarbonsyreester med den

generelle formel 33, i hvilken betyr R40 Ci-Cg -alkyl eller benzyl, i nærvær av et alkylhalogensilan - fortrinnsvis et trialkylklorsilan og særlig foretrukket trimetylklorsilan - og sinkpulver i et inert løsningsmiddel - foretrukket i en eter eller i et halogenhydrokarbon og særlig foretrukket med diklormetan og i nærvær et med hensyn til reduksjonen av iminofunksjonen selektivt reduksjons-middel - fortrinnsvis i nærvær et alkyliborhydridderivat, og særlig foretrukket i nærvær av natriumcyano-borhydrid - betingelsene for en Reformatsky-reaksjon, og isolerer det resulterende karboksylsyre-syreesterderivat med den generelle formel 34

og

b) underkaster karboksytsyreesterderivatet med den generelle formel 34 med en akrylsyreester, i hvilken alkoholkomponenten R50 har betydning av en Cj-Cg-alkylgruppe eller en benzylgruppe, betingelsene for en Michael-addisjons-reaksjon i et under de valgte reaksjonsbetingelser inert løsningsmiddel - fortrinnsvis i en alkanol og særlig foretrukket i etanol - og isolerer det resulterende Michael-addisjonsprodukt med den generelle formel 35

og

c) underkaster det derved fremstilte karboksylsyrediesterderivat med den generelle formel 35 i et inert løsningsmiddel - foretrukket i et alifatisk eller

aromatisk hydrokarbon og særlig foretrukket i toluen - i nærvær av en basisk reagerende forbindelse - fortrinnsvis i nærvær av et alkalialkoholat av en forgrenet eller rettkjedet Ci-C4-alkanol og særlig foretrukket i nærvær av kalium-tørt.-butanolat - betingelsene til en Dieckmann'sk esterkondensasjon og isolerer det resulterende piperidonderivat med den generelle formel 36

og

d) forsåper piperidonderivatet 36 under sure eller alkaliske betingelser - fore-trukket i nærvær av et alkalihydroksyd eller en mineralsyre og særlig fore-trukket i

nærvær av natriumhydroksyd - i et polart løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding - foretrukket i en blanding av en rettkjedet eller forgrenet Ci-C4-alkanol og vann, og særlig foretrukket i en etanol/vann-blanding - dekarboksylerer under oppvarming til det tilsvarende piperidon-esterderivat med den generelle formel 37, og isolerer og

eventuelt med en syre fremstiller det tilsvarende syreaddisjonssalt og isolerer og

og

e) om ønsket løser den derved oppnådde stereoisomerblanding eventuelt etter frigjøring av de enkelte enantiomere frie baser i et - med hensyn til

enantiomerseparasjonen - inert reaksjonsmedium, blander med en egnet stereoisomer av en for saltdannelse med en stereoisomer av enantiomer-blandingen

egnet organisk syre, isolerer den ønskede stereoisomere i form av dets addisjonssalt med den optisk aktive syre

og

f) underkaster den derved oppnådde rene stereoisomere 38' hhv. 38" eller isomerenblandingen 38 etter frigjøring fra det enantiomert rene syreaddisjonssalt i

et inert løsningsmiddel Wittig-reaksjonen med et Wittig-reagens som danner en CH2= hhv. CH3"CH= gruppe, fortrinnsvis med et etyltrifenylfosfonium-halogenid eller med et metyltrifenylfosfoniumhalogenid, særlig foretrukket med metyltrifenylfosfoniumbromid hhv. etyltrifenyl-fosfoniumbromid, i nærvær av en basisk reagerende forbindelse - foretrukket i nærvær av et alkalialkoholat, særlig foretrukket kalium-tert-butanolat - i et inert reaksjonsmedium - fore-trukket i en cyklisk eter, særlig foretrukket i tetrahydrofuran, og isolerer reaksjonsproduktet av typen 39 eller den tilsvarende stereoisomere, eventuelt i form av dets syreaddisjonsalt

og

g) frigjør det fra Wittig-reaksjonen dannete alken 39 eventuelt først fra sitt syreaddisjonssalt og løser den frie base av typen 39 i et organisk løsningsmiddel -

foretrukket i et halogenert hydrokarbon og særlig foretrukket i diklormetan - og underkaster det med et formyleringsmiddel - foretrukket n-butylformiat - en formyleringsreaksjon på piperidinnitrogenet og isolerer reaksjonsproduktet av typen 40 eller den tilsvarende stereoisomere

og

h) omsetter den derved oppnådde formylforbindelse 40 - hhv. den tilsvarende stereoisomere - med en mineralsyre eller med en Lewis-syre - fortrinnsvis

aluminium(III)klorid - løst i et inert løsningsmiddel - fortrinnsvis i et halogenert hydrokarbon og særlig foretrukket i diklormetan, og isolerer det fra denne omsetningen resulterende cykliseringsprodukt av typen 41

og

i) løser det fra cykliseringsreaksjonen resulterende benzomorfanderivat i et polart løsningsmiddel - fortrinnsvis i en Ci-C4-alkanol, særlig foretrukket i n-propanol - og omsetter med en surt reagerende forbindelse - foretrukket med den vandige løsning av en mineralsyre og særlig foretrukket med konsentrert saltsyre - og isolerer det fra denne omsetning resulterende deformylerte norbenzomorfan av typen 42 eventuelt i form av dets syreaddisjonssalt

og

j) hvis ennå ingen separasjon av stereoisomerene fant sted på dette trinn, separerer stereoisomerene på i og for seg kjent måte og etter frigjøring av den frie benzo-morfanbase spalter fenoleteren med en surt reagerende forbindelse - fortrinnsvis med en mineralsyre og særlig foretrukket med bromhydrogensyre - og isolerer spaltningsproduktet av typen 43

k) omsetter med en forbindelse av typen Z-CHRg-R' i hvilken Z betyr en med et sekundært aminnitrogen substituerbar avgangsgruppe - foretrukket halogen som klor, brom, iod eller et organisk sulfonat, foretrukket trifluormetansulfonat og R' har betydningen -CR<1>R2XR7,

eller

omsetter med en forbindelse av typen YC(0)R', i hvilken Y betyr en med et sekundært aminnitrogen substituerbar avgangsgruppe - foretrukket halogen som klor, brom, iod eller et organisk sulfonat, foretrukket trifluormetansulfonat og R' har betydningen -CR<1>R<2>XR<7>, og deretter reduserer karbonylforbindelsen til forbindelse (-)-2xx

eller omsetter med et aldehyd med den generelle formel HC(0)-R<*>, i hvilket R' betydningen har -CR<l>R^XR<7>, og reduserer den resulterende Schiffske base 26 til forbindelsen (-)-2xx

og

og

1) eventuelt innenfor en elektrofil substitusjon innfører substitueneten R<3>

Alkoksy står generelt for en gjennom et oksygenatom bundet rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest - foretrukket er en lavere-alkoksyrest med 1 til 4 karbon-atom(er) - særlig foretrukket er metoksygruppen.

Fremstillingsmåte

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen lar seg fremstille etter tidligere kjente frem-gangsmåter [WO 97/06146]. Gjenstand for oppfinnelsen er de enantiomere rene forbindelser samt de enkelte racemater.

Nøkkelforbindelser er nor-benzomorfanene 2a til 5a, som i Skjema vises som de tilsvarende (-)-enantiomere:

Syntesen av (-)-2a er for R=H i beskrevet det tyske Offenlegungsschrift

nr. 195 28 472.

Forbindelsen 3 kan fremstilles i analogi til forbindelse 2. Utgangsforbindelse er det ved syntesen av 2 som mellomprodukt dannete piperidon 6, som eksempel-vis omsettes med et etyltrifenylfosfonium-salt i stedet for med det tilsvarende metyl-derivat - som allerede kjent fra teknikkens stand (smlg. Skjema 2!). Forbindelse 4 blir fremstilt analogt med den i WO 97/06146 beskrevne fremgangsmåte fra 2-metoksybenzylcyanid ( 111 og 2-brompropionsyre ( 12).

For dette blir eksempelsvis i det første trinn 2-metoksybenzylcyanid (11) omsatt med 2-brompropionsyreetylesteren (12) til det tilsvarende substituerte 3-amino-2-metylbutansyreesterderivat (13) (da det med øye for det tilsiktete sluttprodukt ikke kommer an på alkoholkomponenten til esterpartialstrukturen, kan også her enhver annen Ci-Cg-alkylester eller også en benzylester anvendes):

For gjennomføring av denne omsetning av typen Reformatsky-reaksjon blir et alkylhalogensilan - fortrinnsvis et trialkylklorsilan, særlig foretrukket trimetylklorsilan - og sinkpulver plassert i en under de valgte reaksjonsbetingelser inert løsnings-middel - fortrinnsvis en eter eller i et halogenhydrokarbon, særlig foretrukket diklormetan. Etter fortynning av denne blanding med et polart - inert - løsnings-middel, fortrinnsvis en cyklisk eter, særlig foretrukket tetrahydrofuran - blir reaksjonsblandingen oppvarmet - fortrinnsvis til tilbakeløpstemperatur - og blandet med en blanding av 2-brom-propionsyreetylesteren med den generelle formel 3 med o-metoksybenzylcyanidet og videre oppvarmet - fortrinnsvis til tilbakeløps-temperatur. Etter avkjøling og frafiltrering av sinkpulveret blir reaksjonsblandingen blandet med et med hensyn til reduksjonen av iminofunksjonen selektivt reduksjonsmiddel - fortrinnsvis et komplekst alkalibor-hydridderivat, særlig foretrukket natriumcyanoborhydrid - og deretter med en alkanol - fortrinnsvis en rettkjedet eller forgrenet CpC^-alkohol, særlig fore-trukket etanol -. Deretter blir det blandet med en vandig løsning av en basisk reagerende forbindelse - fortrinnsvis med ammoniakkløsning, særlig foretrukket med konsentrert ammoniakkløsning - og den organiske fasen av reaksjonsblandingen blir isolert. Etter tørking og inndamping i vakuum, blir den gjen-værende rest tatt opp i et inert løsningsmiddel - fortrinnsvis i et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, særlig foretrukket i toluen - og ekstrahert med vandig løsning av en syre - fortrinnsvis av en mineralsyre, særlig foretrukket 2N saltsyre. Deretter blir den vandige fase stilt alkalisk med vandig løsning av en basisk reagerende forbindelse - fortrinnsvis ammoniakkløsning, særlig foretrukket med konsentrert ammoniakkløsning - og deretter ekstrahert med et organisk, med vann ikke blandbart ekstraksjonsmiddel - fortrinnsvis med et halogenhydro-karbon, særlig foretrukket med diklormetan. Det således oppnådde ekstrakt blir etter tørking inndampet, og 3-amino-2-metyl-butansyreesterderivatet med den generelle formel 4 isolert.

I det andre reaksjons trinn blir det således oppnådde 3 -amino-2 -mety lbutansyre-etylesterderivat 13 med omsatt akrylsyreetylester (da det med hensyn til det til-strebete sluttprodukt ikke kommer an på alkoholkomponenten i esterstrukturen, kan også her enhver annen Cj-Cg-alkylester hhv. også en benzylester anvendes) til det tilsvarende 3-{2-etoksykarbonyletyl)amino-2-metylbutansyre-etylesterderivat 14: For gjennomføring av denne Michael-addisjonsreaksjonen blir 3-amino-2-metyl-butansyreetylesterderivatet 13 løst og oppvarmet med akrylsyreetylesteren i et under de valgte reaksjonsbetingelser inert reaksjonsmedium - fortrinnsvis i en rettkjedet eller forgrenet Cj-C^-alkanol, særlig foretrukket etanol - fortrinnsvis til tilbakeløpstemperaturen. Etter avsluttet reaksjon blir løsningsmiddelet fjernet i vakuum, og det resultierende 3-(2-etoksykarbonyletyl)amino-2-metylbutan-syreetylesterderivat 14 isolert.

I det følgende tredje reaksjonstrinn blir det fra det forutgående reaksjonstrinn resulterende 3-(2-etoksykarbonyletyl)amino-2-metylbutansyreesterderivat 14 cyklisert til det tilsvarende piperidonderivat 15:

For gjennomføring av cykliseringstrinnet av typen en Dieckmann'sk esterkondensasjon blir 3-(2-etoksykarbonyletyl)amino-2-metylbutansyreesterderivatet 14 løst i et under cykliseringsbetingelsene inert løsningsmiddel - fortrinnsvis i et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, særlig foretrukket i toluen - og i nærvær av en basisk reagerende forbindelse, fortrinnsvis et alkalialkoholat av en forgrenet eller rettkjedet Cj-C^alkohol, særlig foretrukket kalium-ferf.-butylat - oppvarmet til tilbakeløpstemperatur og de ved denne temperatur flyktige bestanddeler av reaksjonsblandingen destillativt - eksempelsvis gjennom en azeotrop reaksjon - fjernet. Etter avsluttet reaksjon blir reaksjonsblandingen hydrolysert og blandet med den vandige løsning av en surt reagerende forbindelse - fortrinnsvis med vandige mineralsyrer, særlig foretrukket med konsentrert saltsyre. Deretter blir et under disse betingelser inert, med vann ikke blandbart ekstraksjonsmiddel - foretrukket en dialkyleter, særlig foretrukket dietyleter - tilsatt og blandet med den vandige løsning av en basisk reagerende forbindelse, foretrukket med vandig ammoniakkløsning, særlig foretrukket med konsentrert ammoniakkløsning. Etter separasjon av den organiske fasen samt uttømmende ekstraksjon av den vandige fasen blir de forenede organiske ekstrakter etter vasking med vann samt tørking i vakuum inndampet, og den resulterende piperidonester isolert.

Alternativt kan den ovenfor beskrevne Dieckmann-kondensasjon også utføres ved hjelp av titantetraklorid I et halogenert hydrokarbon - fortrinnsvis diklormetan [M.N. Deshmukh et al., Synth. Commun. 25 (1995) 177].

I det fjerde reaksjonstrinn blir det således oppnådde piperidonderivat (piperidonester)

forsåpet under alkaliske eller sure betingelser og dekarboksylert til det tilsvarende 3-metyl-4-piperidonderivat.

For dette blir piperidon-esteren oppvarmet i et polart, vannholdig løsningsmiddel hhv. løsningsmiddelblanding - foretrukket i en blanding av en rettkjedet eller forgrenet Cj-C^-alkanol og vann, særlig foretrukket i en etanol/vann-blanding - med en basisk eller surt reagerende forbindelse - foretrukket med et alkalihydroksyd eller en mineralsyre, særlig foretrukket med natriumhydroksyd eller i tilfelle anvendelse av en syre, eksempelsvis i nærvær av saltsyre eller svovel-syre; foretrukket blir det oppvarmet til tilbakeløpstemperatur. Etter ferdig forsåpning, blir reaksjonsmediet fjernet i vakuum og resten tatt opp i et for den påfølgende saltdannelse egnet løsningsmiddel - foretrukket et polart organisk løsningsmiddel, særlig foretrukket i aceton - og det tilsvarende syreaddisjonssalt utfelt.

Den etterfølgende Wittig-reaksjon med metyltrifenylfosfoniumbromid fører i det neste trinn til det tilsvarende 4-metylen-piperidinderivat 16, som kan bli isolert i form av sitt syreaddisjonssalt- fortrinnsvis i form av et hydrohalogenid, særlig foretrukket i form sitt hydroklorid.

For gjennomføring av Wittig-reaksjonen blir 3-metylpipeirdonderivatet 15 løst i form av sitt syreaddisjonssalt - eksempelsvis som hydroklorid - i vann og blandet med en basisk reagerende forbindelse eller - fortrinnsvis - dens vandige løsning; særlig foretrukket blir konsentrert vandig ammoniakkløsning anvendt.

Den vandige fase blir ekstrahert med et organisk, med vann ikke blandbart løsningsmiddel - foretrukket med et halogenalkan, særlig foretrukket med diklormetan. Etter tørking og inndamping i vakuum blir resten i opptatt et under de for Wittig-reaksjonen anvendte reaksjonsbetingelser inert reaksjonsmedium - foretrukket i en cyklisk eter, særlig foretrukket i tetrahydrofuran - og blandet med et Wittig-Reagenz som genererer en metylengruppe - foretrukket et metyltrifenylfosfoniumhalogenid, særlig foretrukket med metyltrifenylfosfoniumbromid - i nærvær av en basisk reagerende forbindelse, foretrukket et alkalialkoholat, særlig foretrukket kalium-ter/.-butanolat og omsatt - avhengig av reaktiviteten til de enkelte anvendte edukter - ved en temperatur i området fra 0 til 80 °C - foretrukket i et område fra 20 til 60 °C og særlig foretrukket ved ca. 40 °C. Etter ferdig omsetning blir reaksjonsblandingen blandet med vann og et med vann ikke blandbart organisk løsningsmiddel - foretrukket med et halogenalkan, særlig foretrukket diklormetan - og den organiske fasen separert. Etter uttømmende ekstraksjon av den vandige fasen og tørking av de sammenslåtte ekstrakter blir ekstraksjonsmiddelet fjernet, resten løst med et for dannelsen av et syreaddisjonssalt egnet løsningsmiddel, foretrukket i en forgrenet eller rett kjedet Cj-C^-alkanol, særlig foretrukket i isopropanol, og med blandet en egnet syre, foretrukket en mineralsyre - som f.eks. en halogenhydrogensyre, særlig foretrukket med konsentrert saltsyre - og det utkrystalliserte syreaddisjonssalt av Wittig-produktet 16 isolert.

I det etterfølgende reaksjonsstrinn skjer formyleringen av piperidin-nitrogenet-eksempelsvis med n-butylformiat - hvorfra det tilsvarende N-formyl-3-metyl-4-metylen-piperidinderivat dannes:

For dette blir piperidinderivatet av typen 16, som etter det forutgående trinn eksempelsvis kan bli isolert som hydrohalogenid, først overført i den tilsvarende fri base, idet eksempelsvis piperidinderivatet blir løst i vann og blandet med en basisk reagerende forbindelse - fortrinnsvis med den vandige løsning av en basisk reagerende forbindelse og særlig foretrukket med konsentrert ammoniakk-løsning -, det fri piperidin ekstrahert med et organisk løsningsmiddel, foretrukket med et halogenert hydrokarbon og særlig foretrukket med diklormetan,. Etter tørking av ekstraktet og avdestillering av ekstraksjonsmiddelet blir den fri base tatt opp i et organisk løsningsmiddel - som f.eks. et hydrokarbon, foretrukket i en alkylaromat, særlig foretrukket i toluen - og omsatt med et formyleringsmiddel - foretrukket med et alkylformiat, særlig foretrukket med n-butylformiat - og reaksjonsproduktet 17 isolert.

I den derpå følgende cykliseringsreaksjon skjer i nærvær av tilsvarende reaktive Lewis-syrer - som for eksempel mineralsalsyrer, særlig bromhydrogensyre og foretrukket med sulfonsyrer eller med aluminium(III)halogenider, som f. eks. aluminiumtriklorid - i det åttende reaksjonstrinn til slutt oppbygningen av benzomorfanskjelettet av typen 18.

Det etterfølgende reaksjonstrinn resulterer i avspaltning av formylgruppen og fører dermed til det tilsvarende 4'-metoksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan (19).

For dette blir formylbenzomorfanet 18 løst i et polart løsningsmiddel - foretrukket i en alkanol, særlig foretrukket i n-propanol - og blandet med en surt reagerende forbindelse - foretrukket med vandig løsning av en mineralsyre, særlig foretrukket med konsentrert saltsyre - og deretter oppvarmet. Etter ferdig avspaltning av formylgruppen blir reaksjonsblandingen etter inndamping blandet med vann og ekstrahert med et med vann ikke blandbart løsningsmiddel - foretrukket med en ester av en karboksylsyre, særlig foretrukket eddiksyreetylester. Den derved rensete vandig fase blir foretrukket stilt basisk med konsentrert ammoniakk-løsning og ekstrahert med et organisk løsningsmiddel - foretrukket med et halogenkohlenhydrogen, særlig foretrukket med diklormetan. Etter tørking og inndamping av de sammenslåtte organiske ekstrakter, kan på denne måten for eksempel det tilsvarende (-)-4'-metoksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan (19) isoleres.

På dette trinn kan - dersom det ennå ikke har funnet sted, en separasjon av de fortsatt som blanding foreliggende stereoisomere finne sted. Derunder kan isolering etter den allerede beskrevne hhv. etter den i og for seg teknikkens stand kjente fremgangsmåte for separasjon av optiske isomere finne sted.

I det følgende trinn blir det således oppnådde (-)-4'-metoksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan (19) under sure betingelser - fortrinnsvis med en mineralsyre, som for eksempel med halogenhydrogensyre og særlig foretrukket med bromhydrogensyre

- underkastet en eterspaltning, hvorpå den tilsvarende fri fenoldelstruktur dannes.

Eterspaltningen skjer derunder under sure betingelser - hvorunder anvendelsen av mineralsyrer har vist seg som fordelaktig. Særlig fordelaktig har bl.a. anvendelsen av bromhydrogensyre vist seg. Det fra denne forsåpnings-reaksjonen resulterende forsåpningsprodukt kan på denne måten - for eksempel - oppnås i form av sitt hydrobromid.

Forbindelsen S blir fremstilt ifølge den i Skjema 4 viste reaksjonssekvens.

Innføringen av N-substituenten skjer ved omsetning av nøkkelforbindelser 2a til 5a med acyleringsmidler til de mellomforbindelser 25 og deres deretter reduksjon eller ved direkte alkylering av nøkkelforbindelser 2a til 5a med alkyleringsmidler eller ved omsetning med aldehyder til 26 og deretterer reduksjon. I Skjema 5 er disse veier eksempelvis angitt for nøkkelforbindelsen (-)-2a.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan - etter i og for seg fra teknikkens stand kjente metoder - deretter substitueres regioselektivt i benzomorfan-aromaten. Et eksempel på innføring av en substituent R.<3> med den generelle formel I er angitt for forbindelse (-)-2b i Skjema 6.

Biologiske egenskaper

Det har vist seg at som følge av hypoglykemi, hypoksi, anoksi og ischemi beror opptredende celleskader og funksjonssvikt til dels på en forhøyet synaptisk aktivitet. Gjennom en rekke av eksperimenter kunne det vises at slike hypoglykemiske og hypoksydiske tilstander fører til en massiv depolarisasjon av de berørte celler. Gjennom denne depolarisasjon blir igjen en patogen veg for intracellulert kalsium og i neuronalt vev i tillegg en forhøyet frigjøring av eksitatoriske aminosyrer bevirket. Den spenningsavhengige natriumkanalen har en nøkkelrolle i denne kaskaden. Således kan ved blokade depolarisasjon av celler forhindres, hvorigjennom kalsium-innstrømning gjennom spenningsavhengige kalsiumkanaler og i neuronale vev i tillegg også gjennom NMDA-reseptorkanaler reduseres. Videre blir det gjennom den reduserte innstrømning av natriumioner i cellen, forhindret at kalsium/natrium-utskifting arbeider motsatt og kalsium transportres inn i cellen. I neuronalt vev forhindres den reduserte innstrømning av natriumioner inn i cellen og dertil at glutamat-transportøren arbeidfer motsatt og frigjør glutamat [CP. Taylor og B.S. Meldrum, TIPS J6 (1995) 309; J. Urenjak og T.P. Obrenovitch Am. Soc. far. Exp. Ther. 48 (1996) 21].

Overraskende har det nå vist seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I i motsetning til de kjente forbindelser fra teknikkens stand [EP-B-0 521422] ikke har nevneverdige affiniteter til NMDA-reseptoren, (Kj [<3>H]

MK.801: > 10000 nM). Derimot har det tvert imot vist seg at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er blokkere for den spenningsavhengige natriumkanalen. Det dreier seg derunder om forbindelser som fortrenger Batrachotoksyn(BTX) med høy affinitet kompetitivt eller ikke-kompetitivt fra bindingsstedet på natriumkanalen. Slike substanser viser en "use-dependency" ved blokkaden av natriumkanalene, dvs. for bindingen av substansene til natriumkanalene må natriumkanalene først aktiveres. Den maksimale blokade av natriumkanalene blir først nådd etter gjentatt stimulering av natriumkanalene. Følgelig binder substansene seg foretrukket til natriumkanaler, som nettopp blir aktivert. Derved er substansene i stand til foretrukket å bli virksomme i legemsregionene som er patologisk overstimulert.

Som testsystem for påvisning av den natriumkanalblokkerende virkning tjener BTX-bindingen til natriumkanalen [S.W. Postma & W.A. Catteral, Mol. farmacol.

25. 219-224 (1984)] samt patch-clamp eksperimenter i hvilke det kan vises at forbindelsene ifølge oppfinnelsen blokkerer den elektrisk stimulerte natriumkanal på en "use-dependent" måte [W.A. Catteral, Trends Phamacol. Sei., 8,57-65

(1987)].

Videre ble en neuroprotektiv virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen påvist gjennom blokkade av Veratridin induserte glutamat-firgjøringer [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]. Veratridin er et toksin som åpner natriumkanalen permanent. Derav kommer det til en forhøyet innstrømning av natriumioner i cellen. Gjennom den ovenfor beskrevne kaskade fører denne forhøyete natriuminnstrømning i neuronalt vev til en forhøyet frigjøring av glutamat. Gjennom forbindelsene ifølge oppfinnelsen lar denne forhøyete glutamatfirgj øring seg antagonisere.

Antikonvulsive egenskaper av substansene ifølge oppfinnelsen ble vist gjennom en protektiv virkning mot kramper, som ble utløst gjennom et maksimalt elektosjokk i mus, [M.A. Rogawski & R.J. Porter, farmacol Rev. 42,223-286 (1990)] - neuroprotektive egenskaper ble dokumentert gjennom en beskyttende virkning i en rotte-MCAO-Modell. [U. Pschorn & A.J. Carter, J Stroke, Cerebrovascular Diseases, 6,93-99 (1996)].

Videre ble det beskrevet at natriumkanalblokkere kan anvendes for terapi av Zyklofreni (manisk depressiv sykdom) [J.A. Calabrese, C.Bowden, M.J. Woyshville i: Psychopharmacology: The fourth generasjon of progress (Eds.: D.E. Bloom & J. kobber) 1099-1111, Raven Press Ltd. New York].

Disse resultater gir et grunnlag for at l,2,3,4,5,6-heksahydro-2,6-metano-3-benzazocin-10-olene med den generelle formel 1 kan anvendes ved sykdommer, hvis årsak stammer fra en av overstimulering betinget funksjonsforstyrrelse. Derunder hører sykdommer som arrhythmier, spasmer, kardiale og hjerneischemier samt neurodegenerative sykdommer med forskjellig genese. Eksempelsvis kan nevnes: Status epileptikus, hypoglykemi, hypoksi, anoksi, hjernetrauma, hjerneødem, hjerne-slaganfall, perinatal asfyksi, amylotrop lateral sklerose, Huntington's disease, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Zyklofreni, Hypotoni, hjerteinfarkt, hjerterytmeforstyrrelser, angina pectoris, smerte, anestesi og lokalanestesi.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved et innhold av en av forbindelsene ifølge et av kravene 1 til 5 og deres syreaddisjonssalter ved siden av vanlige hjelpe- og bærestoffer.

Det er videre beskrevet anvendelse av forbindelser ifølge et av kravene 1 til 4 for fremstilling av et lege-middel for terapeutisk behandling av hjerneischemier med forskjellig genese, neuro-degenerative sykdommer, Status epileptikus, hypoglykemi, hypoksi, anoksi, hjernetrauma, hjerneødem, hjerne-slaganfall, perinatal asfyksi, amylotrop lateral sklerose, Huntington's disease, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, bipolare forstyrrelser, zyklofreni, hypotoni, hjerteinfarkt, hjerterytmeforstyrrelser, angina pectoris, smerter for anestesi eller lokalanestesi.

Som helt spesielt virksomme har i denne sammenheng følgende forbindelser vist seg: (-)-(lR,2"S)-2-(2"-berizyloksy)propyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6J-berizomorfan og (-)-(lR,2"S)-2-[2"-(2"\6,"-difluorobenzyl)oksy]propyl-4'-hydroksy-5,9)9-trimetyl-6,7-benzomorfan.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ut fra de kjente forbindelser i teknikkens stand bl.a. etter den i de følgende Eksempler beskrevne fremgangsmåte.

Eksempler

Eksempel 1: 3-Amino-4-(2-metoksyfenyl)-2-metylbutansyreetylester (13)

150 g sink i 1,5 L absolutt diklormetan blir blandet under nitrogen med 15 ml trimetylklorsilan og rørt 30 min. ved romtemperatur. Deretter blir 900 ml absolutt tetrahydrofuran (THF) tilsatt og oppvarmet til 42 °C. Til dette dryppes en blanding av 147 g (1,0 mol) 2-metoksybenzylcyanid (11) og 362 g (2,0 mol) 2-brompropionsyreetylester i 100 ml THF og oppvarmes deretter enda 2 h under tilbakeløp. Man lar avkjøle, dekanterer fra overskudd av sink og blandet etter kjøling til ca. 5 °C med 70 g (1,8 mol) natriumborhydrid. Deretter blir 250 ml etanol tildryppet (gassutvikling). Man lar etterreagere 3 h ved 5 °C, blander langsomt med 11 2 n saltsyre, skiller fasene og ekstraherer den vandige fase to ganger med 200 ml diklormetan. Løsningsmiddelet i den sammenslåtte organiske fase blir fordampet i vakuum, resten blandet med is og toluen og stilt alkalisk med kons. ammoniakk. Fasene blir adskilt og den vandige fase ekstrahert to ganger til med 800 ml toluen. De forenede organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat, løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Utbytte 149 g (61%) olje.

Eksempel 2: 3-(2-Etoksykarbonyletyl)amino-4-(2-metoksyfenyl)-2-metylbutansyreetylester (14)

148 g (0,6 mol) 3-amino-4-(2-metoksyfenyl)-2-metylbutansyreetylester (13) og 119 g (1,2 mol) akrylsyreetylester blir løst i 250 ml abs. etanol og oppvarmet 6 h under tilbakeløp. Deretter blir satsen inndampet i vakuum. Resten blir igjen tatt opp i 300 ml toluen og på nytt inndampet i vakuum. Man isolerer 210 g (100%) av det ønskede produkt som olje.

Eksempel 3: 2-(2-metoksyfenyl)metyl-3-metyl-4-piperidon ( 15)

210 g (0,6 mol) 3-(2-Etoksykarbonyletyl)amino-4-(2-metoksyfenyl)-2-metylbutansyreetylester (14) blir løst i 3 1 toluen og først ca. 100 ml av en løsningsmiddel/vannblanding avdrevet. Man lar avkjøle til ca. 70 °C, blander med 80 g (0.7 mol) kalium-/er/.-butylat og oppvarmer 30 min. til 105 °C, hvorunder etanolen som dannes blir avdestillert. Deretter lar man avkjøle og fordamper løsningsmiddelet i vakuum. Resten blir blandet med 400 ml etanol og 200 ml 40%ig natronlut og kokt 3 h under tilbakeløp. Man fordamper alkoholen i vakuum og ekstraherer den vandige fase tre ganger med 400 ml dietyleter (eter). De forenede organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat, løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Utbytte 109 g (78%) olje.

Eksempel 4: (+)-4-etylen-2-(2-metoksyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-piperidin ((+)-7)

74,2 g (200 mmol) etyl-trifenylfosfoniumbromid blir suspendert i 200 ml absolutt tetrahydrofuran og blandet under nitrogen med 80 ml av en 2,5 n løsning av n-butyl-litium i heksan. Man lar røre 30 min ved 30 °C, og blander deretter med en løsning av 23 g (93 mmol) av piperidonet (+)-6 i 100 ml THF. Man lar etterreagere 12 h ved romtemperatur, tilsetter 100 ml vann og fordamper THF i vakuum. Resten blir ekstrahert tre ganger med 200 ml eddikester og de forenede organiske ekstrakter blir enda en gang vasket med 50 ml vann, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Resten blir renset over en flashsøyle (300

ml silikagel; 41 cykloheksan/ eddikester 3:1). Man isolerer det ønskede produkt som olje i et utbytte på 17,4 g (72%).

Analogt med Eksempel 4 ble det fremstilt:

2-(2-metoksyfenyl)metyl-3-metyl-4-metylen-piperidin ( 16)

Man anvender 20,1 g (56 mmol) metyl-trifenylfosfoniumbromid, 6,3 g (56 mmol) kalium-tert.-butylat og 11 g (47 mmol) 2-(2-metoksyfenyl)metyl-3-metyl-4-piperidon ( 15) i 200 ml abs. THF. Produktet krystalliseres som oksalat fra aceton. Utbytte: 13,1 g (87%); Sm.p.: 145 °C.

Eksempel 5: (+)-4-Etylen-N-formyl-2-(2-metoksyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-piperidin ((+)-8)

3,5 g (12,6 mmol) (+)-4-etylen-2-(2-metoksyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-piperidin (7) blir rørt med 20 ml n-butylformiat 4 h ved 80 °C. Deretter blir det inndampet i vakuum. Det blir tilbake 3,6 g (100%) av det ønskete produkt som olje.

Analogt med Eksempel 5 ble det fremstilt:

N-formyl-2-(2-metoksyfenyl)metyl-3-metyl-4-metylen-piperidin ( 17)

8 g (34 mmol) 2-(2-metoksyfenyl)metyl-3-metyl-4-merylen-piperidin ( 16) som base og 30 ml n-butylformiat ble anvendt. Utbytte: 9,1 g (100%) som olje.

Eksempel 6: N-benzyl-2-(2-metoksyfenyl)metyl-4-metyl-piperi-3-den ( 22)

6,0 g (250 mmol) Magnesiumspon og noe iod blir anbragt i 150 ml eter. For dette blir 31,32g (200 mmol) 2-metoksybenzylklorid i 50 ml eter tildryppet slik at blandingen koker svakt. Man lar etterreagere 1 h. Den således oppnådde Grignardreagens blir deretter rask dryppet til en på -10 °C kjølt suspensjon av 52,8 g (200 mmol) N-benzyl-4-metyl-pyridiniumbromid i 100 ml eter under nitrogen. Man lar etterreagere 2,5 h. Deretter setter man hele reaksjonssatsen til 200 ml av en 10%ig ammonium-kloridløsning. Den organiske fasen blir skilt fra, og den vandige

fase enda to ganger ekstrahert med 100 ml eter. De forenede organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. For å unngå oksydasjon ventilerer man rotasjonfordamperen med nitrogen. Resten blir straks løst i 250 ml metanol og 9,5 g (250 mmol) natriumborhydrid og 20 ml 2 N

natronlut tilsatt. Man lar røre natten over ved RT og inndamper i vakuum. Den vandige rest blir ekstrahert to ganger hver med 150 ml eter og den sammenslåtte organiske fase inndampet i vakuum. Man tar opp resten i eddikester og ekstraherer fem ganger med 150 ml 2 N saltsyre. Den sammenslåtte vandige fase blir deretter igjen stilt alkalisk med natronlut og ekstrahert to ganger med 200 ml eddikester.

Den forenede organiske fasen blir tørket over magnesiumsulfat (MgS04) og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Resten blir renset gjennom en filtrasjon over 200 ml silikagel (elueringsmiddel: eter). Man får 31 g (51%) av det ønskete produkt som olje.

Eksempel 7: (-)-5-etyl-2-formyl-4'-metoksy-9,9-dimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-9)

3,6 g (12,6 mmol) (+)-4-etylen-N-formyl-2-(2-metoksyfenyl)metyl-3,3-dimetyl-piperidin (8) blir blandet med 35 ml metansulfonsyre og rørt 3 h ved 80 °C. Man lar avkjøle og setter reaksjonsblandingen til 50 g is, nøytraliserer med ammoniakk og ekstraherer to ganger med 100 ml eddikester. De forenede organiske ekstrakter blir enda en gang vasket med 50 ml vann, tørket over MgS04 og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Resten blir renset over en flashsøyle (50 ml silikagel; 750 ml cykloheksan/ eddikester 3:1). Man isolerer det ønskede produkt som olje i et utbytte på 2,1 g (58%).

Analogt med Eksempel 7 fremstilles:

N-form vl-4' -metoksy- 5.9-dimetvl-6.7-benzomorfan f 18)

Man anvender 5,0 g (19 mmol) N-formyl-2-(2-metoksyfenyl)metyl-3-metyl-4-metylen-piperidin ( 17) og 30 ml metansulfonsyre. Man får 4,8 g (96%) av det ønskete produktet (olje) som en blanding av 90% D-epimer og 10 % □-epimer.

N-benzyl-4 '-metoksy-9-metyl-6,7-benzomorfan-oksalat (230X)

Man anvender 31 g (100 mmol) N-benzyl-2-(2-metoksyfenyl)metyl-4-metyl-piperi-3-den (22) og 100 ml metansulfonsyre. Resten blir løst i 100 ml metanol og kokt kort med 60 g aktivt karbon og frafiltrert varmt over silikagel. Man avdestillerer løsningsmiddelet i vakuum, løser resten i eter og feller med oksalsyre oksalatet. Man får 30 g (75%); Sm.p.: 152 °C (MK 1-11).

Eksempel 8: 4'-metoksy-9-metyl-6,7-benzomorfan-oksalat (240X)

Man løser 30 g 75 mmol) N-benzyl-4<*->metoksy-9-metyl-6,7-benzomorfan-oksalat (23QX) i 600 ml metanol og hydrogener ved 60 °C og 5 bar over 3 g Pd/karbon (10%). Man avkjøler til 5 °C og frafiltrerer det utfelte produkt. Man får 17 g (56%), Sm.p.: 250 °C (MK 1-15).

Eksempel 9: (-)-5-Etyl-4'-metoksy-9,9-dimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-10)

2,0 g (6,9 mmol) (-)-5-etyl-2-fonnyl-4'-metoksy-9,9-diinetyl-6,7-benzomorfan (9) blir løst i 30 ml n-propanol og oppvarmet med 10 ml kons. saltsyre 2h i mikrobølgeovn ved 300 Watt. Deretter blir løsningsmiddelet fordampet i vakuum, resten blandet med 15 ml isvann og ekstrahert med to ganger 20 ml eddikester (blir kastet). Den vandige fasen blir nøytralisert med kons. ammoniakk og ekstrahert tre ganger med 20 ml eddikester. De forenede organiske ekstrakter blir tørket over MgS04 og løsningsmiddelet i vakuum fordampet. Resten ble løst i aceton og hydrokloridet utfelt med eterisk saltsyre. Utbytte: 1,7 g (82%), Sm.p.: >250 °C,

[□]D25 = (-) 43,0° (C=l i metanol).

Analogt med Eksempel 9 fremstilles:

4'-metoksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan ( 19 )

Man anvender 4,8 g (18 mmol) N-formyl-4<*->metoksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan ( 18). 50 ml n-propanol og 50 ml kons. saltsyre. Man oppvarmer 8 h under tilbakeløp. Utbytte: 2,9 g (57%). En probe blir overført med oksalsyre i det tilsvarende oksalat (HB), som har et smeltepunkt på 229 °C.

Eksempel 10: (-)-(lR,9q-4'-metoksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-19)

9,5 g (41 mmol) 4,-metoksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan ( 19) blir løst i 80 ml etanol og med blandet 6,2 g (41 mmol) R-(+)-vinsyre. De utfelte krystaller blir frafiltrert og to ganger omkrystallisert fra metanol. Utbytte 2,6 g (17%), Sm.p.: 236 °C, ee > 98% (bestemt NMR-spektroskopisk ved hjelp av den frie base ved tilsetning av shiftreagens). Tartratet blir løst i vann, basen frigjort med kaliumkarbonat og ekstrahert to ganger med 50 ml eddikester. De forenede organiske ekstrakter blir tørket over MgS04 og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Man får 1,6 g av den frie base.

Eksempel 11: (-)-(lR,90-4'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-berizomorfan-hydrobromid ((-)-4aBr)

1,5 g (6,5 mmol) (-)-4'-metoksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-l?) blir oppvarmet med 15 ml 48%ig bromhydrogensyre 2 h under tilbakeløp. Deretter blir det inndampet i vakuum og resten gnidd ut med THF. Man får 1,5 g (78%) av det ønskete produktet som hydrobromid (amorf felling).

Analogt med Eksempel 11 fremstilles:

4'-Hydroksy-9-metyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid(5aBr)

9,5 g (31 mmol) 4<*->metoksy-9-metyl-6,7-benzomorfan-oksalat (240X) blir først løst i lite vann og overført med 7 g kaliumkarbonat i den frie base. Man ekstraherer tre ganger med 200 ml eddikester og destillerer løsningsmiddelet av fra den samlede organiske fase. Deretter blir den blandet med 30 ml 48%ig bromhydrogensyre. Man får 6,1 g (70%) av det ønskete hydrobromid; Sm.p.: 227

°C

Eksempel 12: (-)-(1 R,9□,2"S)-2-(2"-benzyloksy)propyl-4'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-4bCl)

0,75 g (2,5 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid ((-)-4aBr) blir suspendert i 15 ml diklormetan og blandet med 3 ml N-metylmorfolin. Etter 30 min. avkjøler man til -5 °C og drypper langsomt en løsning av 1,1 g (5,5 mmol) (-)-S-2-benzyloksypropionsyreklorid i 10 ml diklormetan til dette. Man lar røre 30 min. til ved -5 °C, blander med 20 ml 2 N saltsyre og skiller den organiske fasen fra. Den organiske fase blir tørket over MgSC<4, løsningsmiddelet fordampet i vakuum og resten opptatt i 40 ml THF. Til denne løsningen blir 0,5 g (13 mmol) LiAlH4 tilsatt, hvorunder temperaturen stiger til 35 °C. Man lar etterreagere 30 min, blander med 0,4 ml vann og 0,2 ml 5 N natronlut og skiller fra uorganiske felling. Fellingen blir vasket med 100 ml THF og de forenede organiske faser inndampet i vakuum, resten blir opptatt i 100 ml eter, tørket over MgS04 og hydrokloridet utfellt med eterisk saltsyre. Krystallene blir skilt fra og vasket med aceton. Utbytte: 0.6 g (55%), Sm.p.: 227 °C, [D]d<25> = (-) 13,3° (C=l i metanol). Analogt med Eksempel 12 fremstilles: (-)-(1 R,9 □ ,2"R)-2-(2"-benzyloksy)propyl-4,-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-4cCl)

Det blir anvendt 0,75 g (2,5 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid ((-)-4aBr) og 1,1 g (5,5 mmol) (+)-R-2-benzyloksypropionsyreklorid.

Utbytte: 0,7 g (65%), Sm.p.: 217 °C, [D]d25 = (-) 76,1° (C=l i metanol).

(-)-(lR,9Q- 4<*->hydroksy-5,9-dimetyl-2-[2-(2-fenoksy)etoksy]etyl -6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-4dG)

Det blir anvendt 0,75 g (2,5 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9-dimetyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid ((-)-4aBr) og 1,1 g (5,5 mmol) fenoksyetoksyacetylklorid. Utbytte: 0,2 g (20%) amorft pulver.

(-)-(lR,2"S)-2-(2"-ber^loksy)propyl-4,-hydrøksy-5J9,9-trimetyI-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2bCl)

Det blir anvendt 1,6 g (6,9 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 2,3 g (11,6 mmol) (-)-S-2-benzyloksypropionsyreklorid. Utbytte: 2,1 g (73%), Sm.p.: 254 °C, [D]D<25> = (-) 20,7° (C=l i metanol).

(+)-(lS,2"R)-2-(2"-berizyloksy)propyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((+)-2bCl)

Det blir anvendt 1,5 g (6,5 mmol) (+)-4'-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan (f+)-2a1 og 1,5 g (7,6 mmol) (+)-R-2-benzyloksypropionsyreklorid. Utbytte: 1,4 g

. (52%), Sm.p.: 256 °C, [Cflo25 = (+) 20,3° (C=l i metanol).

(-)-(1 R,2"R)-2-(2"-benzyloksy)propyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2cCl)

Det blir anvendt 1,6 g (6,9 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 1,5 g (7,6 mmol) (+)-R-2-benzyloksypropionsyreklorid. Utbytte: 1,7 g (59%), Sm.p.: 245 °C, [D]D<25> = (-) 96,5° (C=l i metanol).

(+)<lS,2"S)-2-(2"-benzyloksy)propyl-4,-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid

((+)-2cCl)

Det blir anvendt 1,6 g (6,9 mmol) (+)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan ((+)-2a) og 2,3 g (11,6 mmol) (-)-S-2-benzyloksypropionsyreklorid. Utbytte: 2,0 g (70%), Sm.p.: 245 °C, [D]D25 = (+) 97,8° (C=l i metanol).

(0<lR,2"S)-2-(2'H2"'-fluorobenzyl)oksytø^ benzomorfan-hydroklorid ((-)-2dCl)

Det blir anvendt 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-beiizomorfan ((-)-2a) og 1,4 g (6,5 mmol) (-)-S-2-(2'-fluorobenzyl)oksypropionsyreklorid.

Utbytte: 0,9 g (61%), Sm.p.: 212 °C, [D]D<25> = (-) 24,7° (C=l i metanol).

(0-(lR,2"R)-2-(2"-(2'"-fluorobeiizyl)oksy)propyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl^ benzomorfan-hydroklorid ((-)-2eCl)

Det blir anvendt 0,5 g (2,3 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 0,6 g (3,0 mmol) (+)-R-2-(2<*->fluorobenzyl)oksypropionsyreklorid.

Utbytte: 0,7 g (70%), Sm.p.: 145 °C, [D]d<25> = (-) 88,4° (C=l i metanol).

(0-(lR,2"S)-2-(2"-(4"^fluorobemzyl)oksy)p^ benzomorfan-hydroklorid ((-)-2fCl)

Det blir anvendt 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4<*->hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 1,4 g (6,5 mmol) (-)-S-2-(4<*->fluorobenzyl)oksypropionsyreklorid.

Utbytte: 1,0 g (68%), Sm.p.: 250 °C, [D]d<25> = (-) 21,9° (C=l i metanol).

(-)-(lR,2"R)-2-(2"-(4,"-fluoroberizyl)oksy)propyl-4,-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2gCl)

Det blir anvendt 0,5 g (2,3 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2l) og 0>6 g (3,0 mmol) (+)-R-2-(4'-fluorobenzyl)oksypropionsyreklorid.

Utbytte: 0,6 g (58%), Sm.p.: 128 °C, [D]D<25> = (-) 95,4° (C=l i metanol).

(-)-(lR,2"S)-2-(2"-(2"\6'"-dilfuorobenzyl)oksy)propyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2hCl)

Det blir anvendt 1,5 g (6,5 mmol) (-)-4,-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 2,4 g (10,2 mmol) (-)-S-2-(2\6'-mfluorobenzyl)oksypropionsyreklorid.

Utbytte: 2,0 g (68%), Sm.p.: 245 °C, [□ ]D25 = (-) 272,3° (C=l i metanol).

(-)-(lR,2''S)-2-(r-(2"\6'"-diklorob 6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2iCl)

Det blir anvendt 2,3 g (10 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 3,2 g (12 mmol) (-)-S-2-(2',6'-diklorbenzyl)oksypropionsyreklorid.

Utbytte: 2,8 g (58%), Sm.p.: 260 °C, [D]D<25> = (-) 14,1° (C=l i metanol).

(-)-(lR,2"S)-2-(2'^(2'"-metyl-beiizyl)oksy)propyl-4,-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2jCl)

Det blir anvendt 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 1,4 g (6,5 mmol) (-)-S-2-(2,-metyl-benzyl)oksypropionsyreklorid.

Utbytte: 0,8 g (55%), Sm.p.: 249 °C, [D]d<25> = (-) 10,9° (C=l i metanol).

(-)-(lR,2"S)-2-(2"-cyldoheksylmetoksy)propyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2kCl)

Det blir anvendt 1,9 g (8,2 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 2,0 g (10 mmol) (-)-S-2-(2'-cykloheksylmetoksy)propionsyreklorid.

Utbytte: 1,8 g (52%), Sm.p.: 249 °C, [D]D<25> = (-) 24,6° (C=l i metanol).

(-)-(lR,2"R)-2-(2"-cykloheksylmetolcsy)propyl-4,-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2ICl)

Det blir anvendt 1,9 g (8,2 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-tximety 1-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 2,0 g (10 mmol) (+)-R-2-(2'-cykloheksylmetoksy)propionsyreklorid.

Utbytte: 1,7 g (49%), Sm.p.: 140 °C, [Djd<25> = (-) 92,2° (C=l i metanol).

(-)-(lR)- 4'-hydroksy-2-(5"-fenoksy)pentyl-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2mCl)

Det blir anvendt 3,0 g (13 mmol) (-)-4<*->hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 3,2 g (15 mmol) 5-fenoksypentansyreklorid. Utbytte: 2,4 g (44%),

Sm.p.: 149 °C, [D]d<25> = (-) 74,6° (C=l i metanol).

(-)-(lR)-4'-hydroksy-2-(2"-(2'"-fenyl)etoksy)etyl-5,9,9-trimetyl-6,7-^ hydroklorid ((-)-2nCl)

Det blir anvendt 2,0 g (8,7 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 2,2 g (11 mmol) 2-fenyletoksyeddiksyreklorid. Utbytte: 1,7 g (48%),

Sm.p.: 204 °C, [D]D<25> = (-) 72,4° (C=l i metanol).

(-)-(lR)-4'-hydroksy-2-(4"-fenoksy)butyl-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2oCl)

Det blir anvendt 1,0 g (4,3 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 1,2 g (6 mmol) 4-fenoksysmørsyreklorid. Utbytte: 0,7 g (39%), Sm.p.: 250 °C, [D]D<25> = (-) 82,8° (C=l i metanol).

(-)-(lR)-2-(2"-benzyloksy)etyl-4'-hydorksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2jjC1)

Det blir anvendt 2,3 g (10 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 4,3 g (22 mmol) 2-benzyloksyacetylklorid. Utbytte: 2,5 g (62%), Sm.p.: 253 °C, [D]D<25> = (-) 78,1° (C=l i metanol).

(-)-(lR)-2-(2'H2,"6"'-dilfuorbenzyloksy)etyl-4'-hydroksy-5,9,9-tri benzomorfan-hydroklorid ((-)-2gCl)

Det blir anvendt 1,2 g (5 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 1,1 g (5 mmol) 2-(2',6'-difluorbenzyloksyacerylklorid. Utbytte: 1,5 g (68%), Sm.p.: 246 °C, [D]D<25> = (-) 71,0° (C=l i metanol).

(-)-(lR)-2-(3"-(2"\6'"-difluorfenyl)propyl)-4^hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2rCl)

Det blir anvendt 1,9 g (8,2 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-rirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 1,7 g (8,3 mmol) 3-(2\6'-difluorfenylpropionsyreklorid. Utbytte: 1,6 g (46%), Sm.p.: >250 °C, [0]D<25> = (-) 68,6° (C=l i metanol).

Eksempel 13: (+)-(1 R,2"S)-2-(2"-benzyloksy)propyl-4'-hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((+)-5bCl) og (+)-(lS,2"S)-2-(2"-benzyloksy)propyl-4'-hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((+)-5cCl)

5,1 g (17 mmol) 4,-hydroksy-9-metyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid (SaBr) og 1,7 g (17 mmol) N-metylmorfolin blir løst i 20 ml DMF og avkjølt til -5 °C. For dette blir en ved -5 °C fremstilt løsning av 3,5 g (19 mmol) (-)-S-2-benzyloksypropionsyre, 1,8 g (19 mmol) klormaursyremetylester og 2,0 g (19 mmol) N-metylmorfolin i 20 ml diklormetan langsomt tildryppet. Man lar etterreagere 1 h ved romtemperatur, fordamper løsningsmiddelet i stor grad i vakuum, tar opp i 60 ml diklormetan, ekstraherer to ganger med 20 ml 2 N saltsyre og en gang med 20 ml vann. Den organiske fasen blir tørket over MgS04 og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Etter tilsetning av litt eter krystalliserer produktet ut (sm.p.: 110 °C), blir frafiltrert og tatt opp i 80 ml THF. Til denne løsningen blir 0,8 g (21 mmol) L1AIH4 tilsatt, hvorunder temperaturen stiger til 35 °C. Man lar etterreagere 1 h, blander med 25 ml vann og 25 ml 40%ig natriumtartratløsning. Den organiske fasen blir skilt fra, den vandige fasen ekstrahert to ganger med 100 ml eter og de forenede organiske faser inndampet i vakuum. Resten blir tatt opp i 100 ml eter, tørket over magnesiumsulfat og hydrokloridet utfellt med eterisk saltsyre. Krystallene blir skilt fra og omkrystallisert fra i-propanol. Man får 1.1 g (17%) (+)-5bCl, sm.p.: 246 °C,

[□]D 25 = (+) 11.8° (c=l i metanol). Moderluten blir inndampet, basen frigjort og kromatografert (300 g silikagel; eddikester/cykloheksan 1:3). Hydrokloridet blir på

nytt felt med eterisk saltsyre. Man får 0.3 g (5%) (+)-5cCl, sm.p.: 241 °C, [□ ]d25 = (+) 52,4° (c=l i metanol).

Analogt med Eksempel 13 fremstilles: (+)-(lR,2"S)-2-[2"-(2"\6'^difluorbe^ benzomorfan-hydroklorid ((+)-5dCl) og (+)-(lS,2"S)-2-(2"-(2"\6"'-difluorbeiizyloksy))propyl-4'-hydroksy-5- ((+)-SeCl)

Det blir anvendt 4,0 g (14 mmol) 4'-hydroksy-5-metyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid (SaBr) og 3,0 g (14 mmol) (+)-R-2-(2',6'-difluorbenzyloksy)propionsyre. Man får 0.3 g (5%) (+)-5dCl, sm.p.: 122 °C,

[□]D25 = (+) 20,9° (c=l i metanol) og 1,8 g (30%) av en blanding av (+)-5dCl og (+)-5eCl, sm.p.: 194 °C, [D]D<25> = (+) 42,2° (c=l i metanol).

Eksempel 14: (-)-(lR)-4,-hydroksy-5,9,9-trimetyl-2-[2"-(2'"-fenoksy)etoksy]etyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2uCl): 1,5 g (6,5 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 1,5 g (7,5 mmol) 2-(2-fenoksy)etoksy-etylklorid blir løst i 20 ml DMF, en katalytisk mengde Kl og 1 g kaliumkarbonat tilsatt. Blandingen blir rørt 5 h ved 130 °C, løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Resten blir tatt opp i 100 ml vann, ekstrahert tre ganger med 100 ml eddikester og de forenede organiske ekstrakter blir enda en gang vasket med 50 ml vann, tørket over MgS04 og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Resten blir løst i 40 ml eter og hydrokloridet felt med eterisk saltsyre.

Utbytte: 1,4 g (50%), sm.p.: 190 °C, [D]D<25> = (-) 81,1° (c=l i metanol).

Analogt med Eksempel 14 fremstilles: (+)-(lS)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-2-[2"-(2'"-fenoksy)etoksy]etyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((+)-2vCl): Det ble anvendt 1,5 g (6,5 mmol) (+)-4,-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((+)-2a) og 1,5 g (7,5 mmol) 2-(2-fenoksy)etoksy-etylklorid. Utbytte: 1,8 g (64%),

sm.p.: 190 °C, [0]D<25> = (+) 81,0° (C=I i metanol).

(-)-(lR,2"S)-2-[2"-(2'"-cyanober^l)oksy]propyl-4^hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2wCl)

Det blir anvendt 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-ben2»morfan ((-)-2a) og 1,0 g (3,7 mmol) S-metansulfonsyre-2-(2'-cyanobenzyl)oksypropylester. Utbytte: 0,2 g (13%), sm.p.: 234 °C.

(-)-(lR)-2-[2"-(2'"-cykloheksyloksy)etoksy]etyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2xCl)

Det blir anvendt 1,0 g (4,3 mmol) (-J^^hydroksy-S^^-tirmetyl-e^-benzomorfan ((-)-2a) og 1,1 g (5,4 mmol) 2-(2'-cykloheksyloksy)etoksy)etylklorid. Utbytte: 0,7

g (37%), sm.p.: 204 °C, [0]D<25> = (-) 71.1° (C=l i metanol).

(-)-(l R)-2-{2"-[2"'-(2,6-rtfluorfenoksy)etoksy^ 6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2yCl): Det ble anvendt 2,3 g (10 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 2,8 g (12 mmol) 2-(2,-(2,6-difuorfenoksy)etoksy-etylklorid. Utbytte: 2,3 g (49%), sm.p.: 183 °C, [D]D<25> = (-) 73,3° (C=l i metanol). (-)-(lR)-2-[2"-(2,6-difluorfenoksy)etyl]-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2zCl): Det blir anvendt 1,2 g (5 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 1,4 g (9,8 mmol) 2-(2,6-difuorfenoksy)etylklorid. Utbytte: 0,3 g (14%), sm.p.: 241 °C. (0-(lR)-2-(2"-Cyloheksyloksy)etyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-beraomorf^ hydroklorid ((-)-2aaCl): Det blir anvendt 1,2 g (5 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 1,1 g (6,8 mmol) 2-Cyloheksyloksy-etylklorid. Utbytte: 0,8 g (41%),

sm.p.: >250 °C, [0]d<25> = (-) 71.1° (Ol i metanol).

(-)-(lR)-2-[2"-(2"'-tert.-butyloksy)etoksy]etyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-bcnzomorfan-hydroklorid ((-)-2acCl)

Det blir anvendt 1,5 g (6,4 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-ben2omorfan ((-)-2a) og 1,4 g (7,7 mmol) 2-(2'-tert.-butyloksy)etoksy)etylklorid. Utbytte: 0,8 g (30%), sm.p.: 209 °C, [D]D<25> = (-) 72,4° (C=l i metanol).

Eksempel 15: (-)-(lR)-5-etyl-4'-hydroksy-9,9-dimetyl-2-(2-(2-fenoksy)etoksy)etyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid (3bCI): 1,0 g (3,4 mmol) (-)-5-etyl-4'-metoksy-9,9-dimetyl-6,7-berizomorfan (10) blir oppvarmet med 20 ml 48%ig bromhydrogensyre 2 h under tilbakeløp. Deretter blir det inndampet i vakuum og resten løst to ganger med 20 ml etanol og igjen inndampet. Deretter blir dette opptatt i 20 ml DMF og 800 mg (4,0 mmol) 2-(2-fenoksy)etoksy-etylklorid i 10 ml DMF, en katalytisk mengde Kl og 1 g kaliumkarbonat tilsatt. Blandingen blir rørt 4 h ved 80 °C, løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Resten blir tatt opp i 100 ml vann, ekstrahert tre ganger hver med 100 ml eddikester og de forenede organiske ekstrakter blir enda en gang vasket med 50 ml vann, tørket over MgS04 og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Resten blir løst i 40 ml eter og hydrokloridet felt med eterisk saltsyre. Utbytte: 1,0 g (66%), sm.p.: 90 °C (spaltn.).

Eksempel 16: (-)-(lR)-4'-hydroksy-2-(2"-fenyletyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2adCl)

1,0 g (4,3 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 1,0 g (8,3 mmol) fenylacetaldehyd blir løst i 20 ml metanol, blandet med molekylarsikt og rørt 3 h ved RT. Deretter blir det filtrert fra molekylarsikten og filtratet blandet med 0,6 g ( 9,5 mmol) natriumcyanoborhydrid og 1,2 ml iseddik. Man lar stå ca. 12 timer, blander med 20 ml 4 N saltsyre og inndamper i vakuum. Resten blir blandet

med litt aceton og krystallene frafiltrert. Utbytte: 0,9 g (56%), sm.p.: 250 °C,

[□]D25 = (-) 80,04° (C=l i metanol).

Analogt med Eksempel 16 fremstilles: (-)-(lR)-4'-hydroksy-2-(2"-fenylpropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2aeCl)

Det ble anvendt 1,0 g (4,3 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a), 1,2 g (8,9 mmol) 3-fenylpropionaldehyd og 0,6 g ( 9,5 mmol)

natriumcyanoborhydrid. Utbytte: 0,8 g (48%), sm.p.: >250 °C, [D]D<25> = (-) 75,1°

(C=l i metanol).

Eksempel 17: (-)-(1 R)-4'-hydroksy-2-[2"-(2*"-fenylamino)etoksy]etyl-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-dihydroklorid ((-)-2aeC12)

1,3 g (5,6 mmol) (-)-4'-hydroksy-5,9,9-tirmetyl-6,7-benzomorfan ((-)-2a) og 1,7 g (5,6 mmol) 2-(N-fenyl-2"-etr/.-butoksykarbonylamino)etoksyetylklorid blir løst i 50 ml DMF, en katalytiske mengde KJ og 1 g kaliumkarbonat tilsettes. Blandingen blir rørt 7 h ved 110 °C, løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Resten blir tatt opp i 100 ml vann, ekstrahert tre ganger med 100 ml eddikester og de forenede

organiske ekstrakter blir enda en gang vasket med 50 ml vann, tørket over MgS04 og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Resten blir renset over en flashsøyle (120 ml silikagel; eddikester/ cykloheksan 1 :1) og med rørt 50 ml kons. saltsyre 30 min. ved RT. Deretter blir det fortynnet med 150 ml isvann, rystet ut en gang med 50 ml eddikester (organiske fase kastet), og stilt alkalisk med kons. ammoniakk. Det blir ekstrahert tre ganger med 100 ml eddikester, de forenede organiske ekstrakter tørket over MgSC<4 og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Resten blir løst i 10 ml etanol og hydrokloridet utfelt med eterisk saltsyre. Utbytte: 0,7 g (27%), sm.p.: 112°C, [0]d25 =

(-) 75,8° (C=l i metanol).

Eksempel 19: (-)-(lR,2"S)-2-(2"-benzyloksy)propyl-3'-klor-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2agCl) og (-)-(lR,2"S)-2-(2"-benzyloksy)propyl-r-klor-4'-hyd,roksy-5,9,9-trimetyl-6,7-ben2omorfan-hydroklorid ((-)-2ahCl)

3 g (7,3 mmol) (-)-(lR,2"S)-2-(2"-bertzyloksy)propyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan-hydroklorid ((-)-2bCl) og 1,0 g (7,3 mmol) N-klorsuccinimid blir suspendert i 70 ml iseddik og rørt 24 h ved romtemperatur, hvorunder suspensjonen går i løsning. Deretter blir satsen inndampet i vakuum, resten blandet med 100 ml iskald 2 N natronlut og tre ganger rystet ut med 100 ml eddikester. De forenede organiske faser blir tørket over MgS04 og løsningsmiddelet fordampet i vakuum. Deretter blir resten kromatografert på silikagel (180 g silikagel; cykloheksan/ eddikester 5: 1). De egnete fraksjoner blir inndampet og resten løst i 15 ml aceton og hydrokloridet utfelt med eterisk saltsyre. Man far 0.4 g (12%) (-)-2agCl, sm.p.: 204 °C, [DjD25 = (-) 21,5° (C=l i metanol) og får 0.6 g (18%) (-V2ahCl. sm.p.: 258 °C, [D]d<25> = (-) 4,6° (C=l i metanol).

I det følgende er noen eksempler på farmasøytiske preparater med virkestoffet angitt:

Løsning for injeksjon

Virkestoff med den generelle formel I 0,3 mg

Natriumklorid 0,8 g

Benzalkoniumklorid 0,01 mg

Vann for injeksjon ad 100 ml

En lignende løsning som den ovenfor oppførte er egnet for nasal applikasjon i en spray, eller i kombinasjon med et apparat, som inneholder en aerosol med en partikelstørrelse fortrinnsvis mellom 2 og 6 DM, for anvendelse gjennom lungene.

Løsning for infusjon

En 5 vekt - % xylitol-løsning, som eksempelvis inneholder virkestoffet i en konsentrasjon på 2 mg/ml, blir innstilt med en natriumacetat-buffer på en pH-verdi på ca. 4.

Slike infusjonsløsninger kan ha et innhold av virkestoff med den generelle formel 1 i forhold til totalmassen til det farmasøytiske preparat i et område på 0,001 til 20 vekt-%, fortrinnsvis i et område på 0,001 til vekt-%, og særlig foretrukket i et område på 0,01 til 5 vekt-%.

Kapsler for inhalasion

Virkestoffet med den generelle formel I blir fylt i mikronisert form (partikelstørrelse i det vesentlige mellom 2 og 6 DM), eventuelt under tilsetning av mikroniserte bæresubstanser, som laktose, i hardgelatinekapsler. For inhalasjon tjener vanlige apparater for pulverinhalasjon. I hver kapsel blir f.eks. mellom 0,2 og 20 mg virkestoff og 0 til 40 mg laktose fylt inn.

Inhalasionsaerosol

Virkestoff med den generelle formel I 1 del

Sojalecitin 0,2 deler

Drivgassblanding ad 100 deler

Claims (13)

1. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel (I) hvori X angir -O-, C i -C^alkylen, -0-CH2-CH2-0-, eller -O-CH2-CH2-NH-; Ri angir hydrogen, metyl, etyl eller fenyl; R<2> angir hydrogen eller metyl; R<3> angir hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, metyl eller metoksy; R<4> ogR^ angir hydrogen, metyl eller etyl; forutsatt at minst en a R<4> og R<5> er metyl; R<6> angir hydrogen, metyl eller etyl; R? angir tert-butyl, cykloheksyl, fenyl eventuelt substittuert med R<9> og R<lO>, som kan være like eller forskjellige, r<8> er hydrogen eller C1 -C4-alkyl; Z er oksygen, NH, svovel; R<9> er hydrogen, metyl, fluor, klor, brom eller metoksy; RIO hydrogen, metyl, fluor, klor, brom eller metoksy; eventuelt i form de enkelte optiske isomerer, blandinger av de enkelte enantiomerer eller racemater samt i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer.

2. Forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at i hvilken X er -0-C,-C3-alkylen, -0-CH2-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-NH-; R<1> hydrogen eller metyl; R<2> hydrogen eller metyl; R<3> hydrogen eller klor; R<4> og R<5> er hydrogen eller metyl, forutsatt at minst en av R<4> og R<5> er metyl; R<6> metyl eller etyl; R<7> er tert-butyl, cykloheksyl, eller fenyl eventuelt substituert med R<9> og R<10>, som kan være identiske eller forskjellige; R<8> er hydrogen; R<9> er hydrogen; R<10> er hydrogen, metyl, fluor eller klor; eventuelt i form av de enkelte optiske isomerer, blandinger av de enkelte enantiomerer eller racemater, samt i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer.

3. Forbindelse med den generelle formel 1 ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at X er -0-C,-C3-alkylen, -0-CH2-CH2-0- eller -0-CH2-CH2-NH-; R<1> er hydrogen eller metyl; R<2> er hydrogen eller metyl; R<3> er hydrogen eller klor; R<4> og Rs er hydrogen eller metyl, forutsatt at minst en av R<4> og R<5> er metyl; R<6> metyl; R<7> fenyl eventuelt substituert med R9 og R<10>, som kan være identiske eller forskjellige; R<8> er hydrogen; R<9> er hydrogen, metyl, fluor eller klor; R10 er hydrogen, metyl, fluor eller klor; eventuelt i form av de enkelte optiske isomerer, blandinger av de enkelte enantiomerer eller racemater, samt i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer.

4. (-)-(1 R,2"S)-2-(2"-benzyloksy)propyl-4'-hydroksy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfan, karakterisert ved at de foreligger i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer.

5. (-)-(lRs2"S)-2-[2"-(2'",6",-difluorobenzyl)oksy]propyl-4,-hydroksy-5,9)9-trimetyl-6,7-benzomorfan, karakterisert ved at de er ifølge generell formel I, i form av de frie baser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter med farmakologisk akseptable syrer.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av norbenzomorfaner med den generelle formel 5, karakterisert ved at man a) omsetter o-metoksyklorbenzylklorid (20) med benzylpyridiniumbromidet 21 til tetrahydropyridinet 22 og b) omleirer tetrahydropyirdinderivatet 22 til N-benzylbenzomorfanderivatet 23 og c) debenzylerer aminonitrogenet til metoksybenzomorfanderivatet 24 og d) isolerer fenoleteren 24 og benzomorfanderivatet S

7. Fremgangsmåte for fremstilling av norbenzomorfaner med den generelle formel I hvori X kan bety en enkeltbinding, -O-, Q-C^alkylen, en alkylenbro med 1 til 8 karbonatomer, hvilke kan være forgrenet eller rettkjedet og på ethvert sted i broen kan ha ett eller to oksygenatomer, fortrinnsvis C i -C3-alkylen-0-, -O-CH2-CH2-0-, eller -0-CH2-CH2-NH-; Ri hydrogen, metyl, etyl, fenyl; R<2> hydrogen, metyl; R<3> hydrogen, fluor, klor, brom, hydroksy, metyl, metoksy; R<4> hydrogen, metyl, etyl; R^ hydrogen, metyl, etyl; R<6> hydrogen, metyl, etyl; R? tert.-butyl, cykloheksyl, fenyl eventuelt substituert med R<9> og R IO, som kan være like eller forskjellige, R8 hydrogen, Ci-C4-alkyl; Z oksygen, NH, svovel; R<9> hydrogen, metyl, fluor, klor, brom, metoksy; R^hydrogen, metyl, fluor, klor, brom, metoksy; karakterisert ved at man a) underkaster et benzylcyanid med den generelle formel 32, i hvilken R30 betyr en Ci-C4alkylgruppe, med en halogenkarboksylsyrekarbonsyreester med den generelle formel 33, i hvilken betyr R40 C\- C$ -alkyl eller benzyl, i nærvær av et alkylhalogensilan - fortrinnsvis et trialkylklorsilan og særlig foretrukket trimetylklorsilan - og sinkpulver i et inert løsningsmiddel - foretrukket i en eter eller i et halogenhydrokarbon og særlig foretrukket med diklormetan og i nærvær et med hensyn til reduksjonen av iminofunksjonen selektivt reduksjons-middel - fortrinnsvis i nærvær et alkyliborhydridderivat, og særlig foretrukket i nærvær av natriumcyano-borhydrid - betingelsene for en Reformatsky-reaksjon, og isolerer det resulterende karboksylsyre-syreesterderivat med den generelle formel 34 og b) underkaster karboksylsyreesterderivatet med den generelle formel 34 med en akrylsyreester, i hvilken alkoholkomponenten R50 har betydning av en Cj-Cg-alkylgruppe eller en benzylgruppe, betingelsene for en Michael-addisjons-reaksjon i et under de valgte reaksjonsbetingelser inert løsningsmiddel - fortrinnsvis i en alkanol og særlig foretrukket i etanol - og isolerer det resulterende Michael-addisjonsprodukt med den generelle formel 35 og c) underkaster det derved fremstilte karboksylsyrediesterderivat med den generelle formel 35 i et inert løsningsmiddel - foretrukket i et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon og særlig foretrukket i toluen - i nærvær av en basisk reagerende forbindelse - fortrinnsvis i nærvær av et alkalialkoholat av en forgrenet eller rettkjedet Ci-C4-alkanol og særlig foretrukket i nærvær av kalium-tø-/.-butanolat - betingelsene til en Dieckmann'sk esterkondensasjon og isolerer det resulterende piperidonderivat med den generelle formel 36 og d) forsåper piperidonderivatet 36 under sure eller alkaliske betingelser - fore-trukket i nærvær av et alkalihydroksyd eller en mineralsyre og særlig fore-trukket i nærvær av natriumhydroksyd - i et polart løsningsmiddel eller løsningsmiddelblanding - foretrukket i en blanding av en rettkjedet eller forgrenet Ci-C4-alkanol og vann, og særlig foretrukket i en etanol/vann-blanding - dekarboksylerer under oppvarming til det tilsvarende piperidon-esterderivat med den generelle formel 37, og isolerer og eventuelt med en syre fremstiller det tilsvarende syreaddisjonssalt og isolerer og e) om ønsket løser den derved oppnådde stereoisomerblanding eventuelt etter frigjøring av de enkelte enantiomere frie baser i et - med hensyn til enantiomerseparasjonen - inert reaksj onsmedium, blander med en egnet stereoisomer av en for saltdannelse med en stereoisomer av enantiomer-blandingen egnet organisk syre, isolerer den ønskede stereoisomere i form av dets addisjonssalt med den optisk aktive syre og f) underkaster den derved oppnådde rene stereoisomere 38' hhv. 38" eller isomerenblandingen 38 etter frigjøring fra det enantiomert rene syreaddisjonssalt i et inert løsningsmiddel Wittig-reaksjonen med et Wittig-reagens som danner en CH.2= hhv. CH.3-CH= gruppe, fortrinnsvis med et etyltrifenylfosfonium-halogenid eller med et metyltrifenylfosfoniumhalogenid, særlig foretrukket med metyltrifenylfosfoniumbromid hhv. etyltrifenyl-fosfoniumbromid, i nærvær av en basisk reagerende forbindelse - foretrukket i nærvær av et alkalialkoholat, særlig foretrukket kalium-tert.-butanolat - i et inert reaksjonsmedium - fore-trukket i en cyklisk eter, særlig foretrukket i tetrahydrofuran, og isolerer reaksjonsproduktet av typen 39 eller den tilsvarende stereoisomere, eventuelt i form av dets syreaddisjonsalt og g) frigjør det fra Wittig-reaksjonen dannete alken 39 eventuelt først fra sitt syreaddisjonssalt og løser den frie base av typen 39 i et organisk løsningsmiddel - foretrukket i et halogenert hydrokarbon og særlig foretrukket i diklormetan - og underkaster det med et formyleringsmiddel - foretrukket n-butylformiat - en formyleringsreaksjon på piperidinnitrogenet og isolerer reaksj onsproduktet av typen 40 eller den tilsvarende stereoisomere og h) omsetter den derved oppnådde formylforbindelse 40 - hhv. den tilsvarende stereoisomere - med en mineralsyre eller med en Lewis-syre - fortrinnsvis aluminium(III)klorid - løst i et inert løsningsmiddel - fortrinnsvis i et halogenert hydrokarbon og særlig foretrukket i diklormetan, og isolerer det fra denne omsetningen resulterende cykliseringsprodukt av typen 41 og i) løser det fra cykliseringsreaksjonen resulterende benzomorfanderivat i et polart løsningsmiddel - fortrinnsvis i en Ci-C^-alkanol, særlig foretrukket i n-propanol - og omsetter med en surt reagerende forbindelse - foretrukket med den vandige løsning av en mineralsyre og særlig foretrukket med konsentrert saltsyre - og isolerer det fra denne omsetning resulterende deformylerte norbenzomorfan av typen 42 eventuelt i form av dets syreaddisjonssalt og j) hvis ennå ingen separasjon av stereoisomerene fant sted på dette trinn, separerer stereoisomerene på i og for seg kjent måte og etter frigjøring av den frie benzo-morfanbase spalter fenoleteren med en surt reagerende forbindelse - fortrinnsvis med en mineralsyre og særlig foretrukket med bromhydrogensyre - og isolerer spaltningsproduktet av typen 43 k) omsetter med en forbindelse av typen Z-CHRg-R' i hvilken Z betyr en med et sekundært aminnitrogen substituerbar avgangsgruppe - foretrukket halogen som klor, brom, iod eller et organisk sulfonat, foretrukket trifluormetansulfonat og R<1 >har betydningen -CR<1>R2XR7, eller omsetter med en forbindelse av typen YC(0)R', i hvilken Y betyr en med et sekundært aminnitrogen substituerbar avgangsgruppe - foretrukket halogen som klor, brom, iod eller et organisk sulfonat, foretrukket trifluormetansulfonat og R' har betydningen -CR<i>R^XR<7>, og deretter reduserer karbonylforbindelsen til forbindelse (-)-2xx eller omsetter med et aldehyd med den generelle formel HC(0)-R', i hvilket R<1 >betydningen har -CR<1>R<2>XR<7>, og reduserer den resulterende Schiff ske base 26 til forbindelsen (-)-2xx og og 1) eventuelt innenfor en elektrofil substitusjon innfører substitueneten R^

8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved et innhold av en av forbindelsene ifølge et av kravene 1 til 5 og deres syreaddisjonssalter ved siden av vanlige hjelpe- og bærestoffer.

9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det er formulert som infusjonsløsning.

10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, karakterisert ved at virkestoffinnholdet i forhold til totalmassen av det farmasøytiske preparat ligger i et område på 0,001 til 20vekt%.

11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 10, karakterisert ved at virkestoffinnhold i forhold til totalmassen av det farmasøytiske preparat ligger i et område på 0,001 til 10 vekt%.

12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11,karakterisert ved at virkestoffinnholdet i forhold til totalmassen av det farmasøytiske preparat ligger i et område på 0,01 til 5 vekt-%.

13. Anvendelse av forbindelser ifølge et av kravene 1 til 4 for fremstilling av et lege-middel for terapeutisk behandling av hjerneischemier med forskjellig genese, neuro-degenerative sykdommer, Status epileptikus, hypoglykemi, hypoksi, anoksi, hjernetrauma, hjerneødem, hjerne-slaganfall, perinatal asfyksi, amylotrop lateral sklerose, Huntington's disease, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, bipolare forstyrrelser, zyklofreni, hypotoni, hjerteinfarkt, hjerterytmeforstyrrelser, angina pectoris, smerter for anestesi eller lokalanest.