RS49888B - Supstituisani 1,2,3,4,5,6-heksahidro-2,6-metano-3-benzazocin-10-oli, postupak za njihovo pripremanje i njihova primena kao lekova - Google Patents

Abstract

1. Jedinjenja opšte formule (I) u kojoj X označava prostu vezu, -O-, C1-C4-alkilen, alkilenski most sa 1 do 8 atoma ugljenika koji može biti razgranat ili nerazgranat, a na bilo kom mestu mosta može da sadrži jedan ili dva atoma kiseonika; ili -O-CHz-CH2-NH; R1 označava vodonik, metil, etil, fenil; R2 označava vodonik, metil; R3 označava vodonik, fluor, hlor, brom, hidroksi, metil, metoksi grupu; R4 označava vodonik, metil, etil; R5 označava vodonik, metil, etil; R6 označava vodonik, metil, etil; R7 označava terc.-butil, cikloheksil, fenil, u datom slučaju supstituisan sa R9 i R10, koji mogu biti isti ili različiti, R8 označava vodonik, C1-C4-alkil; Z označava kiseonik, NH, sumpor; R9 označava vodonik, metil, fluor, hlor, brom, metoksi grupu; R10 označava vodonik, metil, fluor, hlor, brom, metoksi grupu; u datom slučaju u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih adicionih soli sa kiselinom, sa farmakološki prihvatljivim kiselinama

Description

Ova prijava odnosi se na nove supstituisane l,2,3,4,5,6-hekdahidro-2,6-metano-3--benzazocin-10-ole, opšte formule I:

u kojoj, mogu da označavaju,

X prostu vezu, -0-, Ci-C4-alkilen, alkilenski most sa 1 do 8 atoma ugljenika koji može biti razgranat ili nerazgranat, a na proizvoljnom mestu mosta mogu da postoje jedan ili dva atoma kiseonika, prvenstveno O-CrCs-alkilen Hi -O-CHrCHrO-, -O-CH2-CH2-NH-;

R<1>vodonik, metil, etil, fenil;

R<2>vodonik, metil;

R<3>vodonik, fluor, hlor, brom, hidroksi, metil, metoksi grupu;

R<4>vodonik, metil, etil;

R<5>vodonik, metil, etil;

R<6>vodonik, metil, etil;

R<7>terc.-butil, cikloheksil, fenil, u datom slučaju supstituisan sa R<9>i R<10>,

koji mogu biti isti ili različiti,

R<8>vodonik, Ci-C4-alkil;

Z kiseonik, NH, sumpor;

R<9>vodonik, metil, fluor, hlor, brom, metoksi grupu;

R<10>vodonik, metil, fluor, hlor, brom, metoksi grupu;

u datom slučaju u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedinačnih enantiomera ili racemata, kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih ađicionih soli sa kiselinom, sa farmakološki prihvatljivim kiselinama, kao npr. adicione soli sa kiselinom, sa halogenovodoničnim kiselinama, na primer, hloro ili bromovo-donicnom kiselinom, ili sa odgovarajućim organskim kiselinama, na primer, fumarnom ili diglikolnom kiselinom.

Prednost imaju jedinjenja opšte formule I, u kojoj prema gornjoj definiciji R<4>i R<5>jeđnovremeno mogu, da oba označavaju metil, ili nezavisno jedno od drugoga, vodonik ili metil, pri čemu bar jedan od supstituenata označava metil grupu.

Prednost imaju jedinjenja opšte formule I, u kojoj mogu da označavaju

X kiseonik;

R<1>vodonik, metil ili etil;

R<2>vodonik;

R3 vodonik;

R<4>vodonik ili metil;

R<5>vodonik ili metil;

R6metil;

R<7>fenil;

R<8>vodonik;

R<9>i R<10>nezavisno jedan od drugoga, vodonik, metil, fluor ili metoksi grupu;

naročito jedinjenja opšte formule I, u kojoj prema gornjoj definiciji R<4>i R<5>jeđno-vremeno mogu, da oba označavaju metil, ili nezavisno jedno od drugoga, vodonik ili metil, pri Čemu bar jedan od supstituenata označava metil grupu.

Naročitu prednost imaju sledeća jedinjenja: (-)-(lR,2"S)-2-(2"-benziloksi)prop (-)-(lR,2"S)-2-[2M2"6'"-difluoro benzomorfan

u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih adicionih soli sa farmakološki prihvatljivim kiselinama.

Ukoliko u pojedinim podacima nije drukčije dato, opšte definicije imaju sledeće značenje: CrC4-alkil, odn. CrC8-alkil, obično označava razgranat ili nerazgranat ugljovodo-nični ostatak sa 1 do 4, odn. 1 do 8 atoma ugljenika, koji u datom slučaju može biti supstituisan sa jednim ili sa više atoma halogena, prvenstveno fluora, koji međusobno mogu biti isti ili različiti. Kao primeri biće pomenuti sledeći ugljovodonični ostaci:

Metil, etil, propil, 1-metiletil (izopropil), n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-đi-metiletil, pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 1,1-đimetilpropii, 1,2-dimetil-propil, 2,2-dimeitlpropil, 1-etilpropil, heksil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-đimetilbulil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1,1,2-trimetilpropil, 1,2,2-trimetilpropil, 1-etil-l-metilpropil i l-etil-2-metilpropil. Ukoliko nije drukčije navede-no, prednost imaju niži alkil ostaci sa 1 do 4 atoma ugljenika, kao metil, etil, propil, /žropropil, n-butil, 1-metilpropil, 2-metilpropil ili 1,1-dimetiletil.

Isto tako, alkileni označavaju razgranat ili nerazgranat dvovalentan ugljovodonični most sa 1 do 8 atoma ugljenika, koji u datom slučaju može da bude supstituisan sa jednim ili sa više atoma halogena, prvenstveno fluora, koji međusobno mogu biti isti ili različiti.

Alkoksi grupu, obično označava prav ili razgranat ugljovodonični ostatak, vezan preko atoma kiseonika, prvenstveno je to niži alkoksi ostatak sa 1 do 4 atoma ugljenika. Naročitu prednostima metoksi grupa.

Postupci pripremanja

Jedinjenja prema pronalasku mogu se pripremiti prema postupcima poznatim na osnovu stanja tehnike [WO 97/06146]. Predmet pronalasku su enantiomerno čista jedinjenja kao i odgovarajući racemati.

Ključna jedinjenja su nor-benzomorfani 2a do 5a, koji su u shemi prikazani kao odgovarajući (-)-enantiomeri:

Sinteza (-)-2a, za R=H, opisana je u nemačkoj patentnoj publikaciji Nr.: 195 28 472.

Jedinjenje 3 može se pripremiti analogno jedinjenju 2.

Polazno jedinjenje je piperidon 6, koje se pri sintezi jedinjenja 2 taloži kao među-proizvod, koje, kao što je već poznato na osnovu stanja tehnike (uporedi shemu 2!), reaguje na primer sa etiltrifenilfosfonijum solju umesto sa odgovarajućim metil-derivatom.

Jedinjenje 4 priprema se analogno postupku opisanom u WO 97/06146, od 2-metoksibenzilcijanida (11) i 2-brompropionske kiseline (12).

Za to se, na primer, u prvom stupnju, 2-metoksibenzilcijanid (11) sa etilestrom 2-brompropionske kiseline (12) prevodi u odgovarajući supstituisani estarski derivat 3-amino-2-metilbutanske kiseline (13), (pošto se s obzirom na željeni finalni proizvod ne dolazi do alkoholne komponente estarske parcijalne strukture, ovde može da se upotrebi i svaki drugi Ci-Cg-alkilestar ili takođe i benzilestar):

Za izvođenje ove reakcije, tipa Reformatsky-reakcije(unose se alkilhalogenosilan, prvenstveno trialkilhlorosilan, a naročito trimetilhlorsilan, i cink u prahu, u rastva-rač koji je pod odabranim reakcionim uslovima inertan, prvenstveno u etar ili u halogenovani ugljovodonik, naročito dihlormetan. Posle razblaživanja ove smeše sa polarnim, inertnim rastvaračem, prvenstveno cikHčnim etrom, a naročito tetra-hidrofuranom, reakciona smeša se zagreva, prvenstveno na temperaturi refluksovanja, pa se dodaje smeša etilestra 2-brompropionske kiseline opšte formule 3 sa o-metoksibenzilcijanidom, pa se dalje zagreva, prvenstveno na temperaturi refluksovanja. Posle hlađenja i odvajanja cinka u prahu, filtriranjem, na reakcionu smešu se deluje redukcionim sredstvom, selektivnim u pogledu ređukovanja imino-funkcija, prvenstveno sa kompleksnim derivatom alkaliborhidrida, a naročito sa natrijum-cijanoborhiđridom, a zatim sa alkanolom, prvenstveno sa nerazgranatim ili razgranatim Ci-C^alkoholom, a naročito sa etanolom. Zatim se deluje sa vodenim rastvorom nekog jedinjenja koje reaguje bazno, prvenstveno sa rastvorom amonijaka, a naročito sa koncentrovanim rastvorom amonijaka, pa se izoluje organska faza reakcione smeše. Posle sušenja i uparavanja u vakuumu, dobijeni ostatak se prebaci u inertan rastvarač, prvenstveno u neki alifatski ili aromatski ugljovodonik, a naročito toluol, pa se ekstrahuje sa vodenim rastvorom neke kiseline, prvenstveno neorganske kiseline, a naročito 2M sone kiselne. Onda se vodena faza zaalkališe pomoću vođenog rastvora jedinjenja koje reaguje bazno, prvenstveno rastvorom amonijaka, a naročito sa koncentrovanim rastvorom amonijaka, pa se zatim ekstrahuje sa organskim sredstvom za ekstrahovanje, koje se ne mesa sa vodom, prvenstveno sa halogenovanim ugljovodonikom, a naročito sa dihlormetanom. Tako dobijeni ekstrakt se posle sušenja upari, pa se izoluje estarski derivat 3-amino-2-metilbutanske kiseline, opšte formule 4.

U drugom reakcionom stupnju se tako dobijeni etilestarski derivat 13, 3-amino-2--metilbutanske kiseline, pomoću etilestra akrilne kiseline (pošto se s obzirom na željeni finalni proizvod ne dolazi do alkoholne komponente estarske strukture, ovde može da se upotrebi i svaki drugi Ci-Qralkilestar, odn. takođe i benzilestar) prevodi u odgovarajući etilestarski derivat, 14, 3-(2-etoksikarboniletil)amino-2-me-tilbutanske kiseline:

Za izvođenje ove Michael-adicione reakcije, etilestrski derivat 13,3-amino-2-metil-butanske kiseline se zagreva sa etilestrom akrilne kiseline, rastvoren u reakcionom medjjumu koji je inertan pod odabranim reakcionim uslovima, prvenstveno u nerazgranatom ili razgranatom Ci-C^alkanolu, a naročito u etanolu, prvenstveno na temperaturi refluksovanja. Posle završene reakcije rastvarač se uklanja u vakuumu, pa se izoluje nastali etilestarski derivat 14, 3-(2-etoksikarboniletil)amino-2--metilbutanske kiseline.

U sledećem, trećem reakcionom stupnju, ciklizuje se u odgovarajući piperidon-derivat 15, u prethodnom reakcionom stupnju dobijeni estarski derivat 14,3-(2-etok-sikarboniletil) amino-2-metilbutanske kiseline:

Za izvođenje stupnja ciklizovanja, tipa Dieckmann-ove estarske kondenzacije, estarski derivat, 14,3-(2-etoksikarboniletil)amino-2-metilbutanske kiseline, rastvori se u rastvaraču koji je inertan pod uslovima ciklizovanja, prvenstveno u alifatskom ili aromatskom ugljovodoniku, a naročito u toiuolu, pa se u prisustvu jedinjenja koje reaguje bazno, prvenstveno alkalnom alkoholatu razgranatog ili nerazgranatog CrC4-alkohola, a naročito kalijum-ferc-butilatu, zagreva na temperaturi refluksovanja, pri čemu se na toj temperaturi isparljivi sastojci reakcione smeše uklanjaju destilisanjem, na primer putem azeotropske reakcije. Posle završetka reakcije reakciona smeša se hidrolizuje, pa se tretira sa vodenim rastvorom nekog jedinjenja koje reaguje kiselo, prvenstveno sa vodenim rastvorom neorganske kiseline, a naročito sa koncentrovanom sonom kiselinom. Zatim se dodaje, pod tim uslovima inertno ekstrakciono sredstvo koje se ne meša sa vodom, prvenstveno dialkiletar, a naročito dietiletar, pa se tretira sa vodenim rastvorom nekog jedinjenja koje reaguje bazno, prvenstveno sa vodenim rastvorom amonijaka, a naročito sa koncentrovanim rastvorom amonijaka. Posle odvajanja organske faze i iscrpnog ekstrahovanja vodene faze, sjedinjeni organski ekstrakti se upare, posle pranja vodom kao i sušenja u vakuumu, pa se izoluje nastali piperidon-estar.

Alternativno, gore opisana Dieckmann-kondenzacija može takođe da se izvede i pomoću titan-tetrahlorida, u halogenovanom ugljovodoniku, prvenstveno dihlormetanu [M.N. Deshmukh et al., Synth. Commun. 25 (1995) 177].

U Četvrtom reakcionom stupnju, tako dobijeni derivat piperidona (piperidon-estar), saponifikuje se i dekarboksiluje, pod alkalnim ili kiselim uslovima, u odgo-varajući derivat 3-metil-4-piperidona.

Za to se piperiđon-estar u polarnom rastvaraču koji sadrži vodu, odn. u smeši rastvarača, prvenstveno u smeši nerazgranatog ili razgranatog Ci-Cralkanola i vode, a naročito u smeši etanol/voda, zagreva sa jedinjenjem koje reaguje bazno ili kiselo, prvenstveno sa alkalnim hidroksidom ili neorganskom kiselinom, a naro-čito sa natrijum-hidroksiđom, ili u slučaju upotrebe kiseline, na primer u prisustvu sone ili sumporne kiseline; zagreva se prvenstveno na temperaturi refluksovanja. Posle završenog saponifikovanja reakcioni medijum se ukloni u vakuumu, a ostatak se prebaci u rastvarač koji je pogodan za potonje stvaranje soli, prvenstveno u polaran organski rastvarač, a naročito u aceton, pa se taloži odgovarajuća adiciona so sa kiselinom.

Wittig-ova reakcija, koja se zatim izvodi sa menltiifenilfosfonijumbromidom, daje u sledećem stupnju odgovarajući 4-metilen-piperidin-derivat, 16, koji se može bolo-vati u obliku svoje adicione soli sa kiselinom, prvenstveno u obliku hidrohalo-genida, a naročito u obliku svoga hidrohlorida.

Za izvođenje Witng-ove reakcije, 3-metilpipeirdon-derivat, 15, u obliku svoje adicione soli sa kiselinom, na primer kao hidrohlorid, rastvori se u vodi pa se deluje sa jedinjenjem koje reaguje bazno, prvenstveno sa njegovim vodenim rastvorom; naročito je pogodno da se deluje sa koncentrovanim vodenim rastvorom amonijaka.

Vodena faza se ekstrahuje sa organskim rastvaračem koji se ne meša sa vodom, prvenstveno sa halogenalkanom, a naročito sa đihlormetanom. Posle sušenja i uparavanja u vakuumu ostatak se prebaci u inertan reakcioni medijum, koji se koristi za uslove Wittig-ove reakcije, prvenstveno u cikličan etar, a naročito u tetrahidrofuran, pa se tretira sa Wittig-ovim reagensom koji stvara metilenske grupe, prvenstveno sa metiltrifenilfosfonijumhaiogenidom, a naročito sa metiltrifemlfosfonijumbromidom, u prisustvu jedinjenja koje reaguje bazno, prvenstveno alkalnog alkoholata, a naročito kaUjum-te/r.-butanolata, pa se u zavisnosti uvek od reakcione sposobnosti unetih edukata, tretira na temperaturi u opsegu od 0 do 80 °C, prvenstveno u opsegu od 20 do 60 °C, a naročito na oko 40 °C. Posle obavljene reakcije, reakciona smeša se tretira sa vodom i sa organskim rastvaračem koji se ne meša sa vodom, prvenstveno sa halogenalkanom, a naročito sa đihlormetanom, pa se organska faza odvoji. Posle iscrpnog ekstrahovanja vodene faze i sušenja sjedinjenih ekstrakata, ekstrakciono sredstvo se ukloni, ostatak se rastvori u rastvaraču pogodnom za stvaranje adicione soli sa kiselinom, prvenstveno u razgranatom ili nerazgranatom Cj-C^alkanolu, a naročito u izopropanolu, pa se deluje sa pogodnom kiselinom, prvenstveno neorganskom kiselinom, kao npr. halogenovodoničnom kiselinom, a naročito sa koncentrovanom sonom kiselinom, pa se iskristalisana ađiciona so sa kiselinom Wittig-ovog proizvoda, 16, izoluje.

U sledećem reakcionom stupnju vrši se formilovanje piperidinskog azota, na primer sa n-butilformijatom, pri čemu se dobija odgovarajući derivat N-formil-3--metil-4-metilen-piperidina:

Za to se piperidinski derivat tipa 16, koji se u prethodnom stupnju može izolovati na primer kao hidrohalogenid, prvo prevodi u odgovarajuću slobodnu bazu, pri čemu se na primer piperidinski derivat rastvori u vodi, pa se tretira sa jedinjenjem koje bazno reaguje, prvenstveno sa vodenim rastvorom jedinjenja koje bazno reaguje, a naročito sa koncentrovanim rastvorom amonijaka, pa se slobodni piperidin ekstrahuje sa organskim rastvaračem, prvenstveno sa halogenovanim ugljovodonikom, a naročito sa đihlormetanom. Posle sušenja ekstrakta i uklanjanja ekstrakcionog sredstva putem destilovanjem, slobodna baza se prebaci u organski rastvarač, kao npr. ugljovodonik, prvenstveno u alkilaromat, a naročito u toluol, tretira se sa sredstvom za formilovanje, prvenstveno sa alkilformijatom, a naročito sa n-butilformijatom, pa se izoluje reakcioni proizvod 17.

U reakciji ciklizovanja, koja se zatim izvodi, u prisustvu odgovarajućih Lewis-ovih kiselina, kao na primer neorganskih kiselina, naročito bromovodonične kiseline, a prvenstveno sa sulfonskim kiselinama ili sa aluminijum(III)-halogenidima, kao npr. aluminijum-trihlorid, u osmom reakcionom stupnju se najzad odigrava stvaranje benzomorfanskog kostura, tipa 18.

U sledećem reakcionom stupnju odigrava se odcepljivanje formil grupe pa se time dobija odgovarajući 4'-metoksi-5,9-dimeitl-6,7-benzomorfan (19).

Za to se formilbenzomorfan 18 rastvara u polarnom rastvaraču, prvenstveno u alkanolu, a naročito u n-propanolu, pa se deluje sa jedinjenjem koje kiselo reaguje, prvenstveno sa vodenim rastvorom neorganske kiseline, a naročito sa koncentrovanom sonom kiselinom, i na kraju se zagreva. Posle obavljenog odcepljivanja formil-grupe, reakcionoj smeši se posle uparavanja doda voda, pa se ekstrahuje sa rastvaračem koji se ne meša sa vodom, prvenstveno sa estrom karbonske kiseline, a naročito sa etiestrom sirćetne kiseline. Tako prečišćena vodena faza prvenstveno se zaalkališe sa koncentrovanim rastvorom amonijaka, pa se ekstrahuje sa organskim rastvarčem, prvenstveno sa halogenovanim ugljovodonikom, a naročito sa đihlormetanom. Posle sušenja i uparavanja sjedinjenih organskih ekstrakata, na taj način može na primer da se izoluje odgovarajući (-)4'-metoksi-5,9nlimetil-6,7-benzomorfan (19).

U tom stupnju može, ukoliko još nije urađeno, da se izvrši razdvajanje stereoizomera koji se do tada još nalaze u smeši. Pritom izolovanje može da se izvede prema već opisanim, odn. na osnovu stanja tehnike poznatim postupcima za razdvajanje optičkih izomera.

U sledećem stupnju, tako dobijeni (-)-4'-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan (19), pod kiselim uslovima, prvenstveno sa neorganskom kiselinom, kao na primer sa halogenovođoničnom kiselinom, a naročito sa bromovodoničnom kiselinom, može da se podvrgne etarskom cepanju, čime se dobija odgovarajuća slobodna struktura fenolnog dela.

Etarsko cepanje se pritom izvodi pod kiselim uslovima, pri čemu je se pokazalo da upotreba neorganskih kiselina ima prednost Naročitu prednost je, između ostalih, pokazala primena bromovodonične kiseline. Proizvod saponifikovanja, koji se dobija tom reakcijom saponifikovanja, može na taj način, na primer, da se dobije u obliku svoga hiđrobromida.

Jedinjenje 5 se dobija prema, u shemi 4, prikazanom redosledu reakcija.

Uvođenje N-supstituenata izvodi se prevođenjem ključnih jedinjenja 2a do 5a, pomoću sredstava za acilovanje u međujedinjenja 25, pa zatim njihovom redukcijom , ili direktnim alkilovanjem ključnih jedinjenja 2a do 5a sa sredstvima za alkilovanje, ili reakcijom sa aldehiđima, u 26, pa zatim redukovanjem. U shemi 5 su, primera radi prikazani ti putevi za ključno jedinjenje (-)-2a.

Jedinjenja prema pronalasku, prema već poznatim postupcima na osnovu stanja tehnike, mogu zatim u benzomorfanaromatima da budu regioselektivno supstituisana. Primer za uvođenje supstituenta R<3>, prema opštoj formuli I, za jedinjenje

(-)-2b. prikazanje na shemi 6.

Biološka svojstva

Pokazalo je se da se, usled hipoglikemije, hipoksije, anoksije i ishemije, oštećenja ćelija i gubici funkcija do kojih dolazi, delom zasnivaju na povećanoj sinaptičkoj aktivnosti. Nizom eksperimanata moglo je da se pokaže da takva hipoglikemijska i hipoksična stanja dovode do snažne depolarizacije ćelija koje su na udaru. Tom depolarizacijom, s druge strane, dolazi do patogenog porasta intracelularaog kalcijuma a u neuronskom tkivu dodatno deluje povećano oslobađanje eksi-tacionih amino kiselina. Natrijumski kanal koji zavisi od napona ima ključnu ulogu u tim kaskadnim promenama. Tako, njegovim blokiranjem može da se spreči depolarizacija ćelija, čime se smanjuje dotok kalcijuma kroz kalcijumske kanale koji zavise od napona, a u neuronskom tkivu dodatno takođe i kroz NMDA-recep-torske kanale. Osim toga, usled redukovanja dotoka natrijum-jonova u ćelije sprečava se da kalcijum/natrijum-izmenjivač deluje u suprotnom smeru pa da kalcijum uvodi u ćelije. U neuronskom tkivu redukovani dotok natrijum-jonova u ćelije sprečava još i da glutamat-transporter deluje u suprotnom smeru i da oslobađa glutamat [CP. Tavlor i B.S. Meldrum, TIPS 16 (1995) 309; J. Urenjak i T.P. Obrenovitch, Am. Soc. Phar. Exp. Ther. 48 (1996) 21].

Neočekivano je se pokazalo da jedinjenja prema pronalasku, opšte formule I, za razliku od jedinjenja [EP-B-0 521422] poznatih na osnovu stanja tehnike, imaju be-značajne afinitete prema NMDA-receptoru (Kj[<3>H]MK801: > lOOOOnM). Naprotiv, više je se pokazalo da su jedinjenja prema pronalasku blokatori natrijumskog kanala koji zavisi od napona. Pritom se radi o jedinjenjima koja sa većim afinitetom, kompetitivno ili nekompetitivno, potiskuju batrahotoksin (BTX) sa veznih mesta natrijumskog kanala. Takve supstance pokazuju "use-dependency" pri blokadi natrijumskih kanala, tj. radi vezivanja supstanci za natrijumski kanal, natrijumski kanali moraju prvo da budu aktivirani. Maksimalna blokada natrijumskih kanala postiže se tek posle ponovljenog stimulisanja natrijumskih kanala. Usled toga supstance se prvenstveno vezuju za natrijumske kanale koji povećano bivaju aktivirani. Na taj način su supstance u stanju da prvenstveno deluju u oblastima tela koje su patološki prekomerno stimulisane.

Kao test-sistem, za dokazivanje blokirajućeg dejstva natrijumskog kanala, služi BTX-vezivanje za natrijumski kanal [S.W. Postma i WA Catteral, Mol. Pharmacol. 25,219-224 (1984)], kao i "patch-clamp" eksperimenti u kojima se može pokazati da jedinjenja prema pronalasku, na "use-đependent" način blokiraju električno stimu-lisan natrijumski kanal [WA Catteral, Trends Pharmacol. Sci., 8,57-65 (1987)].

Osim toga je dokazano neuroprotektivno dejstvo jedinjenja prema pronalasku putem blokade veratridinom indukovanog izdvajanja glutamata [S. Villauneva, P. Frenz, Y. Dragnic, F. Orrego, Brain Res. 461, 377-380 (1988)]. Veratridin je toksin koji permanentno otvara natrijumski kanal. Usled toga dolazi do povećanog doti-canja natrijum-jonova u ćelije. Putem gore opisanih kaskadnih promena takav povećani dotok natrijuma u neuronsko tkivo dovodi do povećanog izdvajanja glutamata. Pomoću jedinjenja prema pronalasku može to povećano oslobađanje glutamata da bude antagonizirano.

Antikolvuzivno svojstvo supstanci prema pronalasku potvrđeno je zaštitnim delovanjem protiv grčeva, koji su kod miševa izazivani pomoću maksimalnog elektrošoka [MA Rogawski i RJ. Porter, Pharmacol Rev. 42,223-286 (1990)], a neuroprotektiv-na svojstva potvrđena su zaštitnim delovanjem na MCAO-mođelu pacova [U. Pschorn i AJ. Čarter, J. Stroke, Cerebrovascular Diseases, 6,93-99 (1996)]. Pored toga opisano je da blokatori natrijumskog kanala mogu da se uptrebe u tera-piji ciklofrenije (manijačno depresivno oboljenje) [JA Calabrese, C. Bowden, MJ. Woyshville, u: Psychopharmacology: The fourth generation of progress (Eds.: D.E. Bloom i J.Kupfer) 1099-111, Raven Press Ltd. New York]. Rezultati potvrđuju da l ,2,3,4,5,6-heksahiđro-2,6-metano-3-benzazocin-10-oli, opšte formule I, mogu da se upotrebe za lečenje oboljenja čiji uzrok leži u preosetljivosti izazvanoj funkcio-nalnim smetnjama. U to spadaju oboljenja kao aritmije, spazmi, srčane i moždane ishemije kao i neuorodegenerativna oboljenja različitog porekla. Kao primeri mogu se navesti: status epileptikus, hipoglikemija, hipoksija, anoksija, traume mozga, edem mozga, moždani udar, perinatalna asfiksija, amilotropna lateralna skleroza, Huntington-ova bolest, Alchajmer-ova bolest, Parkinson-ova bolest, ciklofrenija, hipotonija, srčani infarkt, smetnje srčanog ritma, angina pektoris, bol, anestezija i lokalna anestezija.

U vezi sa tim, kao naročito delotvorna pokazala su sledeća jedinjenja: (-)-(lR,2"S)-2-(2"-benzilok^^

(-MlR,2"S)-2-[2"-(2"6'"-difluo^ zomorfan.

Jedinjenja prema pronalasku su, na osnovu stanja tehnike poznata jedinjenja, a mo-gu se između ostalog pripremiti prema postupcima opisanim u sleđećim prime-rima.

Između ostalog, ovaj pronalazak odnosi se naročito na sledeći postupak za pripremanje norbenzomorfana, opšte formule 5, naznačen time, što se

a) o-metoksihlorobenzilhlorid (20) sa benzilpiridinijumbromidom 21 prevodi u tetrahidropiridin 22

pase

b) tetrahidropiridin-derivat 22 prevodi u N-benzilbenzomorfan-derivat 23

pase

c)amino-azotdebenziluje u metoksibenzomorfan-derivat 24

pase

d) fenol-etar 24 čepa uz izolovanje benzomorfan-derivata 5

Pored toga ovaj se pronalazak odnosi na postupak za pripremanje norbenzomorfana, opšte formule I

u kome

a) benzilcijanid, opšte formule 32, u kojoj R30označava CrCt-alkil grupu, podvrgava uslovima Refonnatskv-reakcije, sa estrom halogenkarbonske

kiseline, opšte formule 33, u kojoj R40označava Cj-Cg-alkil ili benzil grupu, u prisustvu alkilhalogensilana, prvenstveno trialkilhlorsilana, a naročito trimetilhlorsilana i cinka u prahu, u inertnom rastvaraču, prvenstveno u etru ili u halogenovanom ugljovodoniku, a naročito sa đihlormetanom i u prisustvu, u pogledu redukcije imino-funkcija, selektivnog redukcionog sredstva, prvenstveno u prisustvu derivata alkilborhidrida, a naročito u prisusutvu natrijum-cijanoborhidrida, a dobijeni derivat estra karbonske kiseline, opšte formule 34 se izoluje

pase

b) derivat estra karbonske kiseline, opšte formule 34, podvrgava uslovima adicione reakcije po Michael-u, sa estrom akrilne kiseline, u kome alkohol-na komponenta R50označava Ci-Cg-alkil grupu ili benzil grupu, u rastvaraču koji je inertan pod odabranim reakcionim uslovima, prvenstveno u alkanolu, a naročito u etanolu, a dobijeni ađicioni proizvod reakcije po Michael-u, opšte formule 35, se izoluje

pase

c) tako pripremljen diestarski derivat karbonske kiseline, opšte formule 35, podvrgava uslovima Dickmann-ove estarske kondenzacije, u inertnom rast-varaču, prvenstveno alifatskom ili aromatskom ugljovodoniku, a naročito toluolu, u prisustvu jedinjenja koje bazno reaguje, prvenstveno u prisustvu alkalnog alkoholata, razgranatog ili nerazgranatog

CrC4-alkanola, a naročito u prisustvu kalijum-terc-butanolata, a dobijeni derivat piperidona, opšte formule 36 se izoluje

pase

d) piperidon-derivat 36, pri kiselim ili alkalnim uslovima, prvenstveno u prisustvu alkalnog hidroksida ili neorganske kiseline, a naročito u prisustvu

natrijum-hidroksida, u polarnom rastvaraču ili smeši rastvarača, prvenstveno u smeši nerazgranatog ili razgranatog Cj-C^-alkanola i vode, a naročito u smeši etanol/voda, uz zagrevanje, saponifikuje i dekarboksiluje u odgovara-jući derivat piperidon-estra, opšte formule 37 i izoluje, a u datom slučaju se sa kiselinom pripremi i izoluje odgovarajuća adiciona so sa kiselinom

pase

e) ukoliko je potrebno, tako dobijena stereoizomerna smeša, u datom sluča-ju, posle oslobađanja odgovarajućih enantiomernih slobodnih baza, rastvara

u reakcionom medijumu, inertnom u pogledu razdvajanja enantiomera, tretira sa pogodnim stereoizomerom organske kiseline pogodne za stvaranje soli sa stereoizomerom enentiomerne smeše, a željeni stereoizomer se izoluje u obliku svoje adicione soli sa optički aktivnom kiselinom

pase

f) tako dobijeni čisti stereoizomeri 38' odn. 38", ili izomerna smeša 38, posle oslobađanja iz enantiomerno čiste adicione soli sa kiselinom, u inertnom

rastvaraču podvrgava Wittig-ovoj reakciji sa Wittig-ovim reagensom koji stvara CH2=, odn. CH3-CH= grupe, prvenstveno sa etiltrifenilfosfonijum-halogenidom ili sa metiltrffenilfosfomjurahalogenidom, a naročito sa

metiltrifenilfosfoniju^ odn. emtrifenilfosfonijumbromidora, u prisustvu jedinjenja koje bazno reaguje, prvenstveno u prisustvu alkalnog alkoholata, a naročito kalijum-ferc-butanolata, u inertnom reakcionom medijumu, prvenstveno u cikličnom etru, a naročito u tetrahidrofuranu, i izoluje se reakcioni proizvod tipa 39, ili odgovarajući stereoizomer u obliku svoje adicione soli sa kiselinom

pase

g) alken 39, prethodno dobijen Wittig-ovom reakcijom, u datom slučaju, prvo oslobađa iz svoje adicione soli sa kiselinom a slobodna baza, tipa 39, rastvara u organskom rastvaraču, prvenstveno u halogenovanom ugljovodoniku, a naročito u dihlormetanu, pa se podvrgava reakciji formilovanja na piperidinskom azotu, pomoću sredstva za formilovanje, prvenstveno n-butilformijatom, pa se izoluje odgovarajući proizvod reakcije, tipa 40 ili odgo-varajući stereoizomer

pase

h) tako dobijeno formil jedinjenje 40, odn. odgovarajući stereoizomer, rastvara u inertnom rastvaraču, prvenstveno halogenovanom ugljovodoniku, a

naročito dihlormetanu, tretira sa neorganskom kiselinom ili Lewis-ovom kiselinom, prvenstveno aluminijumCLIĐ-hloridom, pa se izoluje u toj reakciji dobijeni proizvod ciklizovanja, tipa 41

pase

i) derivat benzomorfana, dobijen u reakciji ciklizovanja, rastvara u polarnom rastvaraču, prvenstveno Ci-C^alkanolu, a naročito u n-propanolu, pa se tretira sa jedinjenjem koje kiselo reaguje, prvenstveno sa vodenim rastvorom neorganske kiseline, a naročito sa koncentrovanom sonom kiselinom, a de-formilovani norbenzomorfan, tipa 42, koji nastaje pri toj reakciji, u datom slučaju se izdvaja u obliku svoje adicione soli sa kiselinom

pase

j) ukoliko još nije izvršeno razdvajanje stereoizomera, u tom stupnju stereoizomeri na već poznat način razdvajaju a posle oslobađanja slobodne benzomorfan-baze, fenoletar čepa sa jedinjenjem koje reaguje kiselo, prvenstveno sa neorganskom kiselinom, a naročito sa bromovodoničnom kiselinom a proizvod cepanja, tipa 43 se izoluje,

k) tretira sa jedinjenjem tipa Z-CHRg-R', u kome Z označava grupu koja se odvaja, koja može biti supsituisana sa sekundarnim aniinskim azotom, prvenstveno halogen, kao hlor, brom, jod ili organski sulfonat, prvenstveno trifluormetansulfonat, a R' označava -CR^^R<7>,

ili

se tretira sa jedinjenjem tipa YC(0)R', u kome Y označava grupu koja se izdvaja, koja može biti supstituisana sa sekundarnim aminskim azotom, prvenstveno halogen, kao hlor, brom ili jod, ili organski sulfonat, prvenstveno trifluormetansulfonat, a R' označava -CR^^R<7>, pa se zatim karbonilno jedinjenje redukuje u (-)-2xx, kao što je gore prikazano,

ili

se tretira sa aldehidom, opšte formule HC(0)-R', u kojoj R' označava

-CRiR^R7 pa se đobijena Schiff-ova baza 26, redukuje u jedinjenje (-)-2xx, kao stoje gore prikazano,

pase

1) u datom slučaju, u okviru elektrofilne supstitucije uvodi supstituent R<3>

Različiti, drugi načini izvđenja postupka za stručnjake će biti očigledni na osnovu izloženog opisa. Ipak se izričito ukazuje na to da ovi primeri i opisi koji se na njih odnose imaju za cilj jedino da služe za objašnjenje i da se njima pronalazak ne ograničava.

Pored toga, u obzir se uzima isključivo sadržina nemačke patentne prijave Nr. 197 40 110.4, na čijem se prioritetu zasniva ova prijava.

Primeri

Primer 1: etilestar 3-amino-4-(2-metoksifenil)-2-metilbutanske kiseline (13)

Na 150 g cinka u 1,5 lit dihlormetana, pod azotom se doda 15 ml trimetilhlorsilana pa se 30 min mesa na sobnoj temperaturi. Zatim se doda 900 ml apsolutnog tetrahidrofurana (THF) i zagreje se na 42 °C. U to se dokaplje smeša 147 g (1,0 mol) 2-metoksibenzilcijanida (11) i 362 g (2,0 mol) etilestra 2-brompropionske kiseline, u 100 ml THF, pa se zatim još 2 h zagreva uz refluks. Ostavi se da se ohladi, dekantira se od preostalog cinka, pa se posle hlađenja na ca. 5 °C doda 70 g (1,8 mol) natrijum-borhidrida. Onda se dokaplje 250 ml etanola (razvija se gas). Ostavi se da još 3 h reaguje na 5 °C, polako se doda 1 lit 2M sone kiseline, faze se razdvoje, pa se vodena faza dvaput ekstrahuje sa po 200 ml dihlormetana. Rastvarač sjedinjenih organskih faza se u vakuumu ukloni, na ostatak se dodadu led i toluol, pa se zaalkališe sa konc. amonijakom. Faze se razdvoje pa se vodena faza još dvaput ekstrahuje sa po 800 ml toluola. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijum-sulfata, rastvarač se ukloni pod vakuumom. Prinos 149 g (61%), ulje.

Primer 2: etilestar 3-(2-etoksikarboniletil)amino-4-(2-metoksifenil)-2-metilbutan-ske kiseline (14)

U 250 ml aps. etanola rastvori se 148 g (0,6 mol) etilestra 3-amino-4-(2-metoksifenil)-2-metilbutanske kiseline (13) i 119 (1,2 mol) etilestra akrilne kiseline, pa se uz refluks zagreva 6 h. Zatim se sadržina upari u vakuumu. Ostatak se još jednom rastvori, u 300 ml toluola, pa se ponovo upari u vakuumu. Izolovano je 210 g (100%) željenog proizvoda, kao ulja.

Primer 3: 2-(2-metoksifenil)metil-3-metil-4-piperidon (15)

U 3 lit toluola rastvori se 210 g (0,6 mol) etilestra 3-(2-etoksikarboniletil)amino-4--(2-metoksifenil)-2-metilbutanske kiseline (14) pa se zatim razmuti sa ca. 100 ml smeše rastvarač/voda. Ostavi se da se ohladi na ca. 70 °C, doda se 80 g (0,7 mol) kalijum-terc.-butilata pa se 30 min zagreva na 105 °C pri čemu se ođdestiliše etanol koji se stvara. Onda se ostavi da se ohladi pa se rastvarač ukloni u vakuumu. Na ostatak se doda 400 ml etanola i 200 ml 40%-nog vodenog rastvora natrijum-hidroksiđa pa se uz refluks zagreva 3 h. Alkohol se ukloni u vakuumu pa se vodena faza triput ekstrahuje sa po 400 ml dietiletra (etar). Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijum-sulfata pa se rastvarač ukloni u vakuumu. Prinos 109 g (78%), ulje.

Primer 4: (+H-efclen-2-(2-metoksifeml)m ((+)-7)

U 200 ml apsolutnog tetrahidrofurana suspenduje se 74,2 g (200 mmol) etil-trifenil-fosfonijumbromida pa se pod azotom doda 80 ml 2,5M rastvor n-butil-litijuma u heksanu. Mesa se 30 min na 30 °C pa se zatim doda rastvor 23 g (93 mmol) piperidona (+)-6, u 100 ml THF. Ostavi se da na sobnoj temperaturi reaguje još 12 h, u to se doda 100 ml vode, pa se THF ukloni u vakuumu. Ostatak se ekstrahuje triput sa po 200 ml etilacetata, sjedinjeni organski ekstrakti se još jednom operu sa 50 ml vode, osuši se preko magnezijum-sulfata pa se rastvarač ukloni u vakuumu. Ostatak se prečisti preko fleš-kolone (300 ml silikagela; 4 lit cikloheksan/etilacetata 3:1). Izolovan je željeni proizvod u obliku ulja, sa prinosom od 17,4 g (72%).

Analogno primeru 4 pripremljen je:

2- (2-metoksifenil) metil-3-metil-4-memen-piperidin (16J

Upotrebljeno je 20,1 g (56 mmol) metil-tiiferiiMosfonijumbromida, 6,3 g (56 mmol) kaujum-terc.-butilata i 11 g (47 mmol) 2-(2-metoksifenil)metil-3-metil-4-piperidona (15), u 200 ml aps. THF. Proizvod je iz acetona kristalisao kao oksalat Prinos: 13,lg(87%);tt: 145 °C.

Primer 5: (+)-4-etilen-N-formil-2-(2-metoksifenil)metil-3,3-dimeul-piperidin ((+)-8)

Sa 20 ml n-butilformijata mešano je 3,5 g (12,6 mmol) (+)-4-etilen-2-(2-metoksifenil)metil-3,3-dimetil-piperidina (Z), 4 h na 80 °C. Zatim je upareno u vakuumu. Ostalo je 3,6 g (100%) željenog proizvoda u obliku ulja.

Analogno prirneru 5 pripremljen je:

N-formil-2-(2-metoksifenil) metil-3-metil-4-metilen-piperidin (17)

Pomešano je 8 g (34 mmol) 2-(2-metoksifenil)metil-3-metil-4-metilen-piperidina (1©, kao baze i 30 ml n-butilformijata. Prinos: 9,1 g (100%), kao ulje.

Primer 6: N-benzil-2- (2-metoksifenil) metil-4-metil-piperi-3-den (22)

U150 ml etra unese se 6,0 g (250 mmol) opiljaka magnezijuma i malo joda. U to se ukaplje 31,32 g (200 mmol) 2-metoksibenzilhlorida, u 50 ml etra, tako da smeša blago ključa. Ostavi se da reaguje još 1 h. Tako dobijeni Grinjarov reagens se zatim brzo ukaplje, pod azotom, u suspenziju 52,8 g (200 mmol) N-benzil-4-meul-piriđini-jumbromida, u 100 ml etra, ohlađenu na -10 °C. Ostavi se da još 2,5 h reaguje. Zatim se celokupan reakcioni sadržaj unese u 200 ml 10%-nog rastvora amonijum-hlorida. Organska faza se odvoji a vodena faza se još dvaput ekstrahuje sa po 100 ml etra. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijum-sulfata a rastvarač se ukloni u vakuumu. Da bi se izbegla oksidacija rotacioni uparivač se produvava azotom. Ostatak se odmah rastvori u 250 ml metanola pa se u to doda 9,5 g (250 mmol) natrijum-borhidrida i 20 ml 2M vodenog rastvora natrijum-hidroksida. Preko noći se meša na sobnoj temperaturi pa se upari u vakuumu. Vodeni ostatak se dvaput ekstrahuje sa po 150 ml etra pa se sjedinjene organske faze upare u vakuumu. Ostatak se prebaci u etilacetat pa se pet puta ekstrahuje sa po 150 ml 2M sone kiseline. Sjedinjene vodene faze se zatim ponovo zaalkališu vodenim rastvorom natrijum-hidroksida pa se dvaput ekstrahuju sa po 200 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijum-sulfata (MgSO^ a rastvarač se u vakuumu ukloni. Ostatak se prečisti filtriranjem preko 200 ml silikagela (eluaciono sredstvo: etar). Dobijeno je 31 g (51%) željenog proizvoda, kao ulje.

Primer 7: (-)-5-em-2-formil-4Wtoksi-9,9-dimetil-6,7-benzomorfan ((-)-9)

Na 3,6 g (12,6 mmol) (+)-4-eulen-N-otrmil-2-(2-meto

dina (8) doda se 35 ml metansulfonske kiseline pa se 3 h meša na 80 °C. Ostavi se da se ohladi pa se reakciona smeša izlije na 50 g leda, neutrališe se sa

amonijakom i dvaput ekstrahuje sa po 100 ml etilacetata. Sjedinjeni organski ekstrakti operu se još jedanput sa 50 ml vode, osuše se preko MgS04pa se rastva-rač ukloni u vakuumu. Ostatak se prečisti preko fleš-kolone (50 ml silikagela; 750 ml cikloheksan/etilacetata 3:1). Izolovan je željeni proizvod u obliku ulja sa prinosom od 2,1 g (58%).

Analogno primeru 7 pripremljeni su:

N-formil-4'-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan ( 18)

Upotrebljeno je 5,0 g (19 mmol) N-formil-2-(2-metoksifenil)metil-3-metil-4-metilen--piperidina (17) i 30 ml metansulfonske kiseline. Dobijeno je 4,8 g (96%) željenog proizvoda (ulje) kao smeša sa 90% a-epimera i 10% (3-epimera.

N-benzil4'-metoksi-9-metil-6,7-benzomorfan-oksalat (2j|OX)

Upotrebljeno je 31 g (100 mmol) N-benzil-2-(2-metoksifenil)metil-4-metil-piperi-3--dena (22) i 100 ml metansulfonske kiseline. Ostatak je rastvoren u 100 ml metanola, sa 60 g aktivnog uglja je kratko prokuvan, pa je vreo odsisan preko silikagela. Rastvarač je uklonjen u vakuumu, ostatak je rastvoren u etru pa je pomoću oksalne kiseline istaložen oksalat Dobijeno je 30 g (75%); tt: 152 °C (MK1-11).

Primer 8:4'-metoksi-9-metil-6,7-benzomorfan-oksalat (24QX)

U 600 ml metanola rastvoreno je 30 g (75 mmol) N-benzil-4'-metoksi-9-metil-6,7--benzomorfan-oksalata (230X) pa je hidrogenovano na 60 °C, pri 5 bar, na 3 g Pd/ugalj (10%). Ohlađeno je na 5 °C pa je odsisan istaloženi proizvod. Dobijeno je 17 g (56%), tt: 250 °C (MK 1-15).

Primer 9: (-)-5-etil-4'-metoksi-9,9-dimetil-6,7-benzomorfan (0-10)

U 30 ml n-propanola rastvori se 2,0 g (6,9 mmol) (-)-5-etil-2-formil-4'-metoksi-9,9-dimetil-6,7-benzomorfana (9) pa je sa 10 ml konc. sone kiseline zagrevano 2 h mik-rotalasima, sa 300 W. Zatim je rastvarač uklonjen u vakuumu, u ostatak je đođa-tol5 ml ledene vode pa je dvaput ekstrahovano etilacetatom (odbačen je). Vodena faza je neutralisana sa konc. amonijakom pa je triput ekstrahovana sa po 20 ml etilacetata. Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko MgS04a rastvarač je uklonjen u vakuumu. Ostatak je rastvoren u acetonu pa je sa etarskim rastvorom hlorovodonika istaložen hidrohlorid. Prinos: 1,7 g (82%), tt. > 250 °C, [a]D25 - 0 43,0<0>(c = 1 u metanolu).

Analogno primeru 9 pripremljen je:

4'-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan ( 19)

Upotrebljeno je 4,8 g (18 mmol) N-formil-4'-metoksi-5,9-đimetil-6,7-benzomorfana ( 18). 50 ml n-propanola i 50 ml konc. sone kiseline. Zagrevano je 8 h uz refluks. Prinos: 2,9 g (57%). Jedna proba je sa oksalnom kiselinom prevedena u odgovarajući oksalat (HB), koji je imao tačku topljenja od 229 °C.

Primer 10: (-)-(lR,9a)4'-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan (0-19)

U 80 ml etanola rastvoreno je 9,5 g (41 mmol) 4'-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfana (19J i 6,2 g (41 mmol) R-(+)-vinske kiseline. Istaloženi kristali su odsisani i dvaput prekristalisani iz metanola. Prinos 2,6 g (17%), tt: 236 °C, ee > 98% (na osnovu slobodne baze, dodavanjem Schift-ovog reagensa, NMR-spektroskopski određen). Tartarat je rastvoren u vodi, baza je oslobođena pomoću kalijum-karbonata pa je dvaput ekstrahovano sa 50 ml etilacetata. Sjedinjeni organski ekstrakti su osušeni preko MgS04a rastvarač je uklonjen u vakuumu. Dobijeno je 1,6 g slobodne baze.

Primer 11: 0-(lR,9a)-4'-hidroksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan-hidrobromid

(0-4aBr)

U 15 ml 48%-ne bromovodonične kiseline 2 h je uz refluks zagrevan 1,5 g (6,5 mmol) 0-4'-metoksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfana (0-19). Zatim je upareno u vakuumu pa je ostatak digeriran sa THF. Dobijeno je 1,5 g (78%) željenog proizvoda kao hidrobromid (amorfan talog).

Analogno primeru 11 pripremljen je:

4'-hidroksi-9-meul-6,7-benzoraorfan-hidrobromid (5aBr)

Prvo je u malo vode rastvoreno 9,5 g (31 mmol) 4'-metoksi-9-metil-6,7-benzomorfan-oksalata (24QX) pa je sa 7 g kalijum-karbonata prevedeno u slobodnu bazu. Triput je ekstrahovano sa po 200 ml etilacetata pa je rastvarač izdvojen iz sjedinjenih organskih faza. Zatim je dodato 30 ml 48%-ne bromovodonične kiseline. Dobijeno je 6,1 g (70%) željenog hidrobromida; tt: 227 °C.

Primer 12: (-)-(lR,9a,2"S)-2-(2"-benziloksi)propil4'-Wdroksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan-hidrohlorid ((-)-4bCl)

U15 ml dihlormetana suspendovano je 0,75 g (2,5 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9-dimetil--6,7-benzomorfan-hidrobromida ((-)-4aBr) pa je dodato 3 ml N-metilmorfolina. Posle 30 min ohlađeno je na -5 °C pa je u to polako dokapan rastvor 1,1 g (5,5 mmol) hlorida (-)-S-2-benziloksipropionske kiseline, u 10 ml dihlormetana. Još 30 min mešano je na -5 °C, dodato je 20 ml 2M sone kiseline pa je organska faza odvojena. Organska faza je osušena preko MgS04, rastvarač je uklonjen u vakuumu a ostatak je prebačen u 40 ml THF. U taj rastvor je dodato 0,5 g (13 mmol) LiAlH4pri čemu se temperatura popela na 35 °C. Ostavljeno je da reaguje još 30 min, dodato je 0,4 ml vođe i 0,2 ml 5M vodenog rastvora natrijum-hidroksida pa je odvojeno od neorganskog taloga. Talog je opran sa 100 ml THF pa su sjedinjene organske faze uparene u vakuumu. Ostatak je prebačen u 100 ml etra, osušeno je preko MgS04pa je pomoću etarskog rastvora hlorovodonika istaložen hidrohlorid. Kristali su odvojeni i oprani acetonom. Prinos: 0,6 g (55%), tt: 227 °C, [aj^<25>= (-) 13,3° (c -1 u metanolu).

Analogno primeru 12 pripremljeni su: (-)-(lR,9a,2''R)-2-(2"-benzilo^^ rohlorid ((-)-4cCl)

Za reakciju je upotrebljeno 0,75 g (2,5 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan-hidrobromida ((-)-4aBr) i 1,1 g (5,5 mmol) hlorida (+)-R-2-benziloksi-propionske kiseline.

Prinos: 0,7 (65%), tt: 217 °C, [a]D<25>= (-) 76,1° (c -1 u metanolu).

(-)-(lR,9a)-4'-hidroksi-5,9-dimetil-2-[2- (2-fenoksi)etoksi]etil-6J-benzomorfan-hidrohlorid ((-)-4dCl)

Za reakciju je upotrebljeno 0,75 g (2,5 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9-dimetil-6,7-benzomorfan-hidrobromida ((-)-4aBr) i 1,1 g (5,5 mmol) fenoksietoksiacetilhlorida. Prinos: 0,2 g (20%), amorfni prah.

(-)-(lR,2"S)-2-(2'-beimloksi)prop^ hlorid ((-)-2bCl)

Za reakciju je upotrebljeno 1,6 g (6,9 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana((-)-2a) i 2,3 g (11,6 mmol) hlorida (-)-S-2-benziloksipropionske kiseline. Prinos: 2,1 g (73%); tt: 254 °C, [a]D<25>= (-) 20,7° (c = 1 u metanolu).

(+)-(lS,2"R)-2-(2"-benzilok^ rohlorid ((+)-2JjC1)

Za reakciju je upotrebljenol,5 g (6,5 mmol) (+)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana((+)-2a) i 1,5 g (7,6 mmol) hlorida (+)-R-2-benziloksipropionske kiseline. Prinos: 1,4 g (52%), tt: 256 °C, [a]D<25>= (+) 20,3° (c -1 u metanolu).

(-)-(lR,2MR)-2-(2"-benziloks0^^ hlorid (Q-2c_Cl)

Za reakciju je upotrebljeno 1,6 g (6,9 mmol) (-)4'-Wdroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana((-)-2a) i 1,5 g (7,6 mmol) hlorida (+)-R-2-benziloksipropionske kiseline. Prinos: 1,7 g (59%), tt: 245 °C, [a]D<25>= (-) 96,5° (c = 1 u metanolu).

(+)-(lS,2''S)-2-(2"-benziloksi)propil-4'-hidroksh5,9,9-trimetil-6,7-benzomo hlorid ((+)-2cCl)

Za reakciju upotrebljeno 1,6 g (6,9 mmol) (+)-4-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana((+)-2a) i 2,3 g (11,6 mmol) hlorida (-)-S-2-benziloksipropionske kiseline. Prinos: 2,0 g (70%), tt: 245 °C, [ot]D25 - (+) 97,8° (c -1 u metanolu).

(-)-(lR,2"S)-2-(2"-(2"'-fl^ morfan-hidrohlorid ((-)-2dCl)

Za reakciju upotrebljeno 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimeul-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,4 g (6,5 mmol) hlorida (-)-S-2-(2'-fluorbenzil)oksipropionske kiseline. Prinos: 0,9 g (61%), tt: 212 °C, [afo<25>= (-) 24,7° (c - 1 u metanolu).

(-)-(lR,2"R)-2-(2"-(2'"-fluorb^ morfan-hidrohlorid ((-)-2eCl)

Za reakciju upotrebljeno 0,5 g (2,3 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetu-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 0,6 g (3,0 mmol) hlorida (+)-R-2-(2'-fluorbenzil)oksipropionske kiseline. Prinos: 0,7 g (70%), tt: 145 °C, [oc]D25 = (-) 88,4° (c = 1 u metanolu).

(-) - (1 R,2"S)-2-(2"-(4'"-fluorbena^^ ^ morfan-hidrohlorid ((-)-2fCl)

Za reakciju upotrebljeno 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,4 g (6,5 mmol) hlorida (-)-S-2-(4'-fluorbenzil)oksipropionske kiseline. Prinos: 1,0 g (68%), tt: 250 °C, [oc]D25 - (-) 21,9° (c -1 u metanolu).

(-)-(lR,2"R)-2-(2"-(4'"-Huorte morfan-hidrohlorid ((-)-2gCl)

Za reakciju upotrebljeno 0,5 g (2,3 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 0,6 g (3,0 mmol) hlorida (+)-R-2-(4'-fluorbenzil)oksipropionske kiseline. Prinos: 0,6 g (58%), tt: 128 °C, [ot]D<25>- (-) 95,4° (c = 1 u metanolu).

(-)-(lR,2"S)-2-(2"-(2™6'"-dMuorbe^ zomorfan-hidrohlorid ((-)-2hCl)

Za reakciju upotrebljeno 1,5 g (6,5 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 2,4 g (10,2 mmol) hlorida (-)-S-2-(2,,6'-difluorbenzil)oksi-propionske kiseline. Prinos: 2,0 g (68%), tt: 245 °C, [a]D<25>= (-) 272,3° (c = 1 u metanolu).

(-)-(lR,2BS)-2-(2M2^6"'-dihloroben^ zomorfan-hiđrohlorid ((-)-2iCl)

Za reakciju upotrebljeno 2,3 g (10 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-1rimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 3,2 g (12 mmol) hlorida (-)-S-2-(2*,6'-dihlorobenzil)oksipropion-ske kiseline. Prinos: 2,8 g (58%), tt: 260 °C, [ab<25>- (-) 14,1° (c - 1 u metanolu). ;(-)-(lR,2"S)-2-(2"-(2'^ morfan-hidrohlorid ((-)-2<j>Cl) ;Za reakciju upotrebljeno 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-Denzo-morfana ((-)-2a) i 1,4 g (6,5 mmol) hlorida (-)-S-2-(2-me1ilbenzil)oksipropionske kiseline. Prinos: 0,8 g (55%), tt: 249 °C, [ab2<5>- (-) 10,9° (c -1 u metanolu). ;(-)-(lR,2"S)-2-(2M-đWoheksi^^ fan-hidrohlorid (0-21C1) ;Za reakciju upotrebljeno 1,9 g (8,2 mmol) (-)4-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 2,0 g (10 mmol) hlorida (-)-S-2-(2'-cikloheksilmetoksi)propionske kiseline. Prinos: 1,8 g (52%), tt: 249 °C, [ab25 - (-) 24,6° (c - 1 u metanolu). ;(-)-(lR,2''R)-2-(2"-cildoheks^ fan-hidrohlorid ((-)-2iCl) ;Za reakciju upotrebljeno 1,9 g (8,2 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 2,0 g (10 mmol) hlorida (-)-R-2-(2'-cikloheksilmetoksi)propion-ske kiseline. Prinos: 1,7 g (49%), tt: 140 °C, [a]D<25>- (-) 92,2° (c -1 u metanolu). ;(-) - (1R) -4'-hidroksi-2- (5"-fenoksi) pentil-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidrohlo- ;rid ((-)-2mCl) ;Za reakciju upotrebljeno 3,0 g (13 mmol) (-)-4'-Mdroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2j) i 3»2 g (15 mmol) hlorida 5-fenoksipentanske kiseline. Prinos: 2,4 g (44%), tt: 149 °C, [a]D25 - (-) 74,6° (c = 1 u metanolu). ;0-(lRK-Mdroksi-2-(2'^ hlorid (0-2nCl) ;Za reakciju upotrebljeno 2,0 g (8,7 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana (0-2a) i 2,2 g (11 mmol) hlorida 2-feniletoksisirćetne kiseline. Prinos: 1,7 g (48%), tt:204°C, [a]D<25>= 0 72,4° (c = lumetanolu). ;0-(lR)4'-hidroksi-2-(4Menoksi)bu^ ;(0-2oCl) ;Za reakciju upotrebljeno 1,0 g (4,3 mmol) 0-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana (0-2a) i 1,2 g (6 mmol) hlorida 4-fenoksibuterne kiseline. Prinos: 0,7 g (39%), tt: 250 °C, [a]D<25>= (-) 82,8° (c -1 u metanolu). ;0 - (1R) -2-(2"benziloksi) em-4'-hidroksb5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidrohlorid ;(0-2pCl) ;Za reakciju upotrebljeno 2,3 g (10 mmol) 0-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana (0-2a) i 4,3 g (22 mmol) 2-benziloksiacetilhlorida. Prinos: 2,5 g (62%), tt: 253 °C, [a]D<25>= (-) 78,1° (c = 1 u metanolu). ;0-(lR)-2-(2"-(2'",6"'-di^ fan-hidrohlorid (0-2aCl) ;Za reakciju upotrebljeno 1,2 g (5 mmol) (-M'-hidroksi-S^-trimetil-ej-benzomorfana (0-2a) i 1,1 g (5 mmol) 2-(2',6'-difluorbenziloksi)acetilhlorida. Prinos: 1,5 g (68%), tt: 246 °C, [ct]D<25>= (-) 71,0° (c -1 u metanolu). ;0-(lR)-2-(3"-(2'^6'"-dffluorfenil)prop^^^drohlorid (0-2rCl) ;Za reakciju upotrebljeno 1,9 g (8,2 mmol) 0-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana (0-2a) i 1,7 g (8,3 mmol) hlorida 3-(2',6'-difluofrenil)propionske kiseline. Prinos: 1,6 g (46%), tt: > 250 °C, [a]D<25>= (-) 68,6° (c = 1 u metanolu). ;Primer 13: (+)-(lR,2*S)-2-(2w-berizilo^^^ -hidrohloriđ ((+)~§bCl) i (+)-(lSTS)-2-(2"-benzi^

-benzomorfan-hidroMorid ((+)-5j£Cl)

U 20 ml DMF rastvori se 5,1 g (17 mmol) 4-hidroksi-9-metil-6,7-benzomorfan-bid-robromida (§a.Br) i 1,7 g (17 mmol) N-metilmorfolma pa se ohladi na -5 °C. U to se polako dokaplje rastvor, pripremljen na -5 °C, od 3,5 g (19 mmol) (-)-S-2-benziloksi-propionske kiseline, 1,8 g (19 mmol) metilestra hlormravlje kiseline i 2,0 g (19 mmol) N-metilmorfeUna, u 20 ml dihlormetana. Ostavi se da još 1 h reaguje na sobnoj temperaturi, rastvarač se u vakuumu dobro ukloni, prebaci se u 60 ml dihlormetana, dvaput se ekstrahuje sa po 20 ml 2M sone kiseline i jedanput sa 20 ml vode. Organska faza se osuši preko MgS04a rastvarač se ukloni u vakuumu. Posle dodavanja malo etra proizvod izkristalise (tt: 110 °C), ođsisa se pa se prebaci u 80 ml THF. U taj se rastvor doda 0,8 g (21 mmol) LtAlH4 pri čemu temperatura poraste na 35 °C. Ostavi se da još 1 h reaguje, doda se 25 ml vode i 25 ml 40%-nog rastvora natrijum-tartarata. Organska faza se odvoji, vodena faza se dvaput ekstrahuje sa po 100 ml etra pa se sjedinjene organske faze upare u vakuumu. Ostatak se prebaci u 100 ml etra, osuši preko magnezijum-sulfata pa se pomoću etarskog rastvora hlorovodonika istaloži hidrohloriđ. Kristali se odvoje pa se prekristausu iz i-propanola. Dobijeno 1,1 g (17%) (+)-5_bCi, tt: 246 °C, [<x]d<25>=

(+) 11,8° (c-lu metanolu). Matični lug se upari, baza se oslobodi pa hromato-grafiše (300 g silikagela; etilacetat/cikloheksan 1:3). Sa etarskim rastvorom hlorovodonika ponovo se izvrše taloženje hidrohlorida. Dobijeno 0,3 g (5%) (+)-5_cCl, tt: 241 °C, [afo25 - (+) 52,4° (c-lu metanolu).

Analogno primeru 13 pripremljeni su: (+)-(lR,2"S)-2-[2"-(2™6^dmuor^ fan-hidrohlorid ((+)-MCl) i (+)-(lS,2"S)-2-[2"-(2",,6'"-difluorbenziloksi)]propil-4'-hidroksi-5-metil-6,7-benzomorfan-hiđrohlorid ((+)-5eCl)

Za reakciju upotrebljeno 4,0 g (14 mmol) 4,-hidroksi-5-metil-6,7-benzomorfan-hid-robroraida (5_aBr) i 3,0 g (14 mmol) (+)-R-2-(2,,6'-difluorbenziloksi)propionske kiseline. Dobijeno 0,3 g (5%) (+)-5dCl, tt: 122 °C, (afo<25>- (+) 20,9° (c = 1 u metanolu) i 1,8 g (30%) smeše (+)-5dCl i (+)-5eCl, tt: 194 °C, [a]D<25>= (+) 42,2° (c-lu metanolu).

Primer 14: (-)-(lR)4'-Wdroksi-5,9,9^ morfan-hidrohlorid ((-)-2uCl)

U 20 ml DMF rastvori se 1,5 g (6,5 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,5 g (7,5 mmol) 2-(2-fenoksi)etoksi-etilhlorida, i doda se kata-litička količina Kl i 1 g kalijum-karbonata. Smeša se 5 h meša na 130 °C pa se rastvarač ukloni u vakuumu. Ostatak se prebaci u 100 ml vode, triput se ekstrahuje sa po 100 ml etilacetata pa se sjedinjeni organski ekstrakti još jedanput operu sa 50 ml vode, osuši se preko MgS04i rastvarač se ukoni u vakumu. Ostatak se rastvori u 40 mi etra pa se pomoću etarskog rastvora hlorovodonika iztaloži hidrohloriđ. Prinos: 1,4g (50%), tt: 190 °C, [a]D<25>- (-) 81,1° (c-lu metanolu).

Analogno primeru 14 pripremljeni su: (+)-(lS)-4'-hidroksi-5,9,9-trime rohlorid ((+)-2yCl): Za reakciju upotrebljeno 1,5 g (6,5 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((+)-2a) i 1,5 g (7,5 mmol) 2-(2-fenoksi)etoksi-etilhloriđa. Prinos: 1,8 g (64%), tt: 190 °C, [a]D<25>= (+) 81,0° (c = 1 u metanolu).

(-)- (lR,2"S)-2-[2"- (2"'-cijanobenzil) oksi]propil-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidrohlorid ((-)-2wCl)

Za reakciju upotrebljeno 0,8 g (3,4 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,0 g (3,7 mmol) 2-(2'-cijanobenzil)oksipropilestra S-metansulfonske kiseline. Prinos: 0,2 g (13%), tt: 234 °C.

(-)-(lR)-2-[2"-(2"'<iMoheksiloksi)etoksi]etiH'-hiđroksh fan-hidrohlorid «-)-2xCl)

Za reakciju upotrebljeno 1,0 g (4,3 mmol) (-)4'-hidroksi-5,9,9-Mmetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,1 g (5,4 mmol) 2-(2'-cikloheksiloksi)etoksi)etilhlorida. Prinos: 0,7 g (37%), tt: 204 °C, [a]D25 - (-) 71,1° (c-lu metanolu).

(-)-(lR)-2-{2''-[2m-(2,6-di^ morfan-hidrohlorid ((-)-2yCl)

Za reakciju upotrebljeno 2,3 g (10 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 2,8 g (12 mmol) 2-(2'-(2,6-difluorfenoksi)etoksi)etilhlorida. Prinos: 2,3 g (49%),tt: 183 °C, [a]D<25>- (-) 73,3° (c-lu metanolu).

(-)-(lR)-2-[2M2,6-difiuorfenoksi)e^ rohlorid ((-)-2zCl)

Za reakciju upotrebljeno 1,2 g (5 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2gJ i 1,4 g (9,8 mmol) 2-(2,6-difluorfenoksi)etilhlorida. Prinos: 0,3 g (14%), tt: 241 °C.

(-)-(lR)-2-(2"-cikloheksito^ hlorid ((-)-2aaCl)

Za reakciju upotrebljeno 1,2 g (5 mmol) (-)4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,1 g (6,8 mmol) 2-cikloheksiloksi-etiMorida. Prinos: 0,8 g (41%), tt: > 250 °C, [a]D25 = (-) 71,1° (c-lu metanolu).

(-)-(lR)-2-[2"-(2m-terc.-buulok fan-hidrohlorid ((-)-2a£Cl)

Za reakciju upotrebljeno 1,5 g (6,4 mmol) (-)-<4>'-Wdroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a) i 1,4 g (7,7 mmol) 2-(2'-terc.-butiloksi)etoksi)etiIhiorida. Prinos: 0,8g (30%),tt:209°C, [ct]D<25>- (-) 72,4° (c = lumetanolu).

Primer 15: (-)-(lR)-5-ettl4'-hidroksi-9,9-dimem-2-(2-(2-fenoksi)etoksi)e zomorfan-hidrohlorid (3bCl)

Sa 20 ml 48%-ne bromovodonične kiseline 2 h se uz refluks zagreva 1,0 g (3,4 mmol) (-)-5-enl4'-metoksi-9,9-dimetil-6,7-benzomorfana (10). Zatim se upari u vakuumu a ostatak se dvaput rastvori sa po 20 ml etanola pa ponovo upari. Zatim se prebaci u 20 ml DMF i 800 mg (4,0 mmol) 2-(2-fenoksi)etoksi-etilhlorida, u 10 ml DMF, pa se u to doda kataHtička količina Kl i 1 g kaiijum-karbonata. Smeša se 4 h meša na 80 °C pa se rastvarač ukloni u vakuumu. Ostatak se prebaci u 100 ml vode, triput se ekstrahuje sa po 100 ml etilacetata, pa se sjedinjeni organski ekstrakti još jedanput operu sa 50 ml vode, osuši se preko MgS04i rastvarač se ukloni u vakuumu. Ostatak se rastvori u 40 ml etra pa se pomoću etarskog rastvora hlorovodonika istaloži hidrohloriđ. Prinos: 1,0 g (66%), tt: 90 °C (razl.).

Primer 16: (-)-(lR)4'-hidroksi-2-(2Menueti^ hlorid ((-)-2adCl)

U 20 ml metanola rastvori se 1,0 g (4,3 mmol) (-)-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7--benzomorfana ((-)-2a) i 1,0 g (8,3 mmol) feniiacetalđehida, doda se molekulsko sito pa se 3 h meša na sobnoj temperaturi. Zatim se ocedi od molekulskig sita pa se u filtrat doda 0,6 g (9,5 mmol) natrijum-cijanoborhidriđa i 1,2 ml glacijalne sirćetne kiseline. Ostavi se ca. 12 sati, doda se 20 ml 4M sone kiseline pa se upari u vakuumu. Na ostatak se doda malo acetona pa se kristali odsisaju. Prinos: 0,9 g (56%), tt: 250 °C, [a]D<25>- (-) 80,04° (c-lu metanolu).

Analogno primeru 16 pripremljen je: 0-(lR)4'-hidroksi-2-(2Menilpropil)-5A ((-)-2aeCl)

Za reakciju upotrebljeno 1,0 g (4,3 mmol) (-)4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana ((-)-2a), 1,2 g (8,9 mmol) 3-fenilpropionaldehida i 0,6 g (9,5 mmol) natrijum-cijanoborhidrida. Prinos: 0,8 g (48%), tt: > 250 °C, [afo<25>- (-) 75,1° (c-lu metanolu).

Primer 17: (-)-(lR)4'-hidroksi-2-^ zomorfan-dihidrohlorid (0-2aeC12)

U 50 ml DMF rastvori se 1,3 g (5,6 mmol) (-)4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfana (0-2a) i 1,7 g (5,6 mmol) 2-(N-fenil-2"-tem-butoksikarbonilamino)etok-sietilhlorida pa se u to doda katalitička količina Kl i 1 g kalijum-karbonata. Smeša se meša 7 h na 110 °C pa se rastvarač ukloni u vakuumu. Ostatak se prebaci u 100 ml vode, ekstrahuje se triput sa po 100 ml etilacetata pa se sjedinjeni organski ekstrakti još jedanput operu sa 50 ml vode, osuše preko MgS04, a rastvarač se ukloni u vakuumu. Ostatak se prečisti preko fleš-kolone (120 ml silikagela; etilacetat/cikloheksan 1:1) pa se sa 50 ml konc. sone kiseline meša 30 min na sobnoj temperaturi. Zatim se razblaži sa 150 ml ledene vode, jedanput promućka sa 50 ml etilacetata (organska faza se odbaci), pa se pomoću konc. amonijaka zaalkališe. Triput se ekstrahuje sa po 100 ml etilacetata, sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko MgS04pa se rastvarač ukloni u vakuumu. Ostatak se rastvori u 10 ml etanola pa se sa etarskim rastvorom hlorovodonika istaloži hidrohloriđ. Prinos: 0,7 g (27%), tt: 112 °C, [a]D25 - (-) 75,8° (c = 1 u metanolu).

Primer 19: 0-(lR,2S>2-(2"-benziloksi)prop^^

-benzomorfan-hidrohlorid ((-)-2a<g>Cl) i (-)-(lR,2"S)-2-(2"-benziloksi)propil4'-hlor-4'--hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan-hidrohlorid (0-2ahCl) U 70 mlglacijalne sirćetne kiseline suspenduje se 3 g (7,3 mmol) 0-(lR,2"S)-2-(2"--benziloksi)propil4'-Wdroksi-5,9,^ ((-)- 2ab- -Cl) i 1,0 g (7,3 mmol) N-hlorsukcinimida, pa se 24 h meša na sobnoj temperaturi pri čemu suspenzija prelazi u rastvor. Zatim se sadržina upari u vakuumu, na ostatak se deluje sa 100 ml ledenog 2M vodenog rastvora natrijum-hidroksida, pa se triput izmućka sa po 100 ml etilacetata. Sjedinjene organske faze se osuše preko MgS04pa se rastvarač ukloni u vakuumu. Zatim se ostatak hromatografiše na silikagelu (180 g silikagela; cikloheksan/etilacetat 5:1). Odgovarajuće frakcije se upare a ostatak se rastvori u 15 ml acetona pa se pomoću etarskog rastvora hlorovodonika istaloži hidrohloriđ. Dobijeno je 0,4 g (12%), (-)-2a<g>Cl. tt: 204 °C,[a]D2<5>= (-) 21,5° (c = 1 u metanolu) i 0,6 g (18%), 0-2ahCl, tt: 258 °C, [a]D<25>= 0 4,6° (c = 1 u metanolu).

U sledećem su dati neki primeri farmaceutskih preparata sa delotvornom supstancom:

Tablete:

Rastvor za injekcije

aqua ad injectionem ad 100 ml

Sličan rastvor kao što je gore naveden, pogodan je za nazalnu primenu u spreju, ili u kombinaciji sa uređajem koji daje aerosol veličine čestica prvenstveno između 2 i 6 um za primenu preko pluća.

Rastvor za infuziju

Rastvor koji sadrži 5 mas.% ksilita i, na primer, delotvornu supstancu u koncentra-ciji od 2 mg/ml, pomoću natrijum-acetatnog pufera se podesi na pH-vrednost ca. 4.

Infuzioni rastvori takve vrste mogu delotvornu supstancu, opšte formule I, da sadrže, u odnosu na ukupnu masu farmaceutskog preparata, u opsegu od 0,001 do 20 mas.%, prvenstveno u opsegu od 0,001 do 10 mas.%, a naročito u opsegu od 0,01 do 5 mas.%.

Inhalacione kapsule

Delotvornom supstancom, opšte formule I, u mikroniziranom obliku (veličina čestica uglavnom između 2 i 6 um), u datom slučaju uz dodatak mikroniziranog nosača, kao laktoza, pune se kapsule od tvrdog želatina. Za inhaliranje služe uobičajeni uređaji za inhaliranje praha. Svaka kapsule se napuni sa npr. između 0,2 i 20 mg delotvorne supstance i sa 0 do 40 mg laktoze.

Inhalacioni aerosol

Claims (12)

1. Jedinjenja opšte formule (I) u kojoj X označava prostu vezu, -0-, Ci-C^alkilen, alkilenski most sa 1 do 8 atoma ugljenika koji može biti razgranat ili nerazgranat, a na bilo kom mestu mosta može da sadrži jedan ili dva atoma kiseonika; ili -O-CH2-CH2-NH; R<1>označava vodonik, metil, etil, fenil; R<2>označava vodonik, metil; R<3>označava vodonik, fluor, hlor, brom, hidroksi, metil, metoksi grupu; R<4>označava vodonik, metil, etil; R<5>označava vodonik, metil, etil; R<6>označava vodonik, metil, etil; R<7>označava terc -butil, cikloheksil, fenil, u datom slučaju supstituisan sa R<9>i R<10>, koji mogu biti isti ili različiti, R<8>označava vodonik, Ci-Cj-alkil; Z označava kiseonik, NH, sumpor; R<9>označava vodonik, metil, fluor, hlor, brom, metoksi grupu; R<10>označava vodonik, metil, fluor, hlor, brom, metoksi grupu; u datom slučaju u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedi-načnih enantiomera ili racemata, kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih adicionih soli sa kiselinom, sa farmakološki prihvatljivim kiselinama.

2. Jedinjenja opšte formule I, prema zahtevu 1, u kojoj X označava 0-CrC3-alkilen ili-O-CH2-CH2-O-; R<1>označava vodonik, metil, etil ili fenil; R<2>označava vodonik ili metil; R<3>označava vodonik, fluor, hlor, brom, hidroksi, metil, metoksi grupu; R<4>označava vodonik, metil, etil; R<5>označava vodonik, metil, etil; R<6>označava vodonik, metil, etil; R<7>označava terc.-butil, cikloheksil, fenil, u datom slučaju supstituisan sa R<9>i R<10>, koji mogu biti isti ili različiti, R<8>označava vodonik, Ci-C^alkil; Z označava kiseonik, NH, sumpor; R<9>označava vodonik, metil, fluor, hlor, brom, metoksi grupu; R<10>označava vodonik, metil, fluor, hlor, brom, metoksi grupu; u datom slučaju u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smeša pojedi-načnih enantiomera ili racemata, kao i u obliku slobodnih baza ili odgova-rajućih adicionih soli sa kiselinom, sa farmakološki prihvatljivim kiselinama.

3. Jedinjenje formule I, prema zahtevu 1, naznačen time, što je (-)-(lR,2"S)-2-(2"-benziloksi)propil-4'-hidroksi-5,9,9-trimetil-6,7-benzomorfan, u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih adicionih soli sa kiselinom, sa farmakološki prihvatljivim kiselinama.

4. Jedinjenje formule I, prema zahtevu 1, naznačen time, što je (-)-(lR,2"S)-2-[2"-(2>'\6,"-difluorobenzil)oksi]propil-4'-hidroksi-5,9,9,-trimetil-6,7-benzomorfan, u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih adicionih soli sa kiselinom, sa farmakološki prihvatljivim kiselinama.

5. Postupak za pripremanje norbenzomorfana, opšte formule (I), prema zahtevu 1, u kojoj, X označava prostu vezu, -0-, Ci-C4-alkilen, alkilenski most sa 1 do 8 atoma ugljenika koji može biti razgranat ili nerazgranat, a na proizvoljnom mestu mosta mogu da postoje jedan ili dva atoma kiseonika; ili -O-CH2-CH2-NH-; R<1>označava vodonik, metil, etil, fenil; R<2>označava vodonik, metil; R<3>označava vodonik, fluor, hlor, brom, hidroksi, metil, metoksi grupu; R<4>označava vodonik, metil, etil; R<5>označava vodonik, metil, etil; R<6>označava vodonik, metil, etil; R<7>označava terc-butil, cikloheksil, fenil, u datom slučaju supstituisan sa R<9>i R<10>, koji mogu biti isti ili različiti, R<8>označava vodonik, Ci-C-4-alkil; Z označava kiseonik, NH, sumpor; R<9>označava vodonik, metil, fluor, hlor, brom, metoksi grupu; R<10>označava vodonik, metil, fluor, hlor, brom, metoksi grupu; naznačen time, što se a) benzilcijanid, opšte formule 32, u kojoj R30označava CrC4-alkil grupu, podvrgava uslovima Reformatskv-reakcije, sa estrom halogenkarbonske kiseline, opšte formule 33, u kojoj R40označava Ci-Cg-alkil ili benzil grupu, u prisustvu alkilhalogensilana, prvenstveno trialkilhlorsilana, a naročito trimetilhlorsilana i cinka u prahu, u inertnom rastvaraču, prvenstveno u etru ili u halogenovanom ugljovodoniku, a naročito sa đihlormetanom i u prisustvu, u pogledu redukcije imino-funkcija, selektivnog redukcionog sredstva, prvenstveno u prisustvu derivata alkilborhidrida, a naročito u prisusutvu natrijum-cijanoborhidrida, a dobijeni derivat estra karbonske kiseline opšte formule 34 se izoluje pa se b) derivat estra karbonske kiseline, opšte formule 34, podvrgava uslovima adicione reakcije po Michael-u, sa estrom akrilne kiseline, u kojem alkohol-na komponenta R50označava Ci-Cg-alkil grupu ili benzil grupu, u rastvaraču koji je inertan pod odabranim reakcionim uslovima, prvenstveno u alkanolu, a naročito u etanolu, a dobijeni adicioni proizvod reakcije po Michael-u opšte formule 35 se izoluje pa se c) tako pripremljen diestarski derivat karbonske kiseline, opšte formule 35, podvrgava uslovima Dickmann-ove estarske kondenzacije, u inertnom rast-varaču, prvenstveno alifatskom ili aromatskom ugljovodoniku, a naročito toluolu, u prisustvu jedinjenja koje bazno reaguje, prvenstveno u prisustvu alkalnog alkoholata, razgranatog ili nerazgranatog Ci-C^alkanola, a naro-čito u prisustvu kalijum-ferc-butanolata, a dobijeni derivat piperidona, opšte formule 36 se izoluje pa se d) piperidon-derivat 36, pri kiselim ili alkalnim uslovima, prvenstveno u prisustvu alkalnog hidroksida ili neorganske kiseline, a naročito u prisustvu natrijum-hidroksida, u polarnom rastvaraču ili smeši rastvarača, prvenstveno u smeši nerazgranatog ili razgranatog Ci-C4-alkanola i vode, a naročito u smeši etanol/voda, uz zagrevanje, da se dobije odgovarajući derivat piperidon-estra, opšte formule 37 i izoluje, a u datom slučaju se sa kiselinom pripremi i izoluje odgovarajuća adiciona so sa kiselinom pa se e) ukoliko se želi, tako dobijena stereoizomerna smeša, u datom sluča-ju, posle oslobađanja odgovarajućih enantiomernih slobodnih baza, rastvara u reakcionom medijumu, inertnom u pogledu razdvajanja enantiomera, tretira sa pogodnim stereoizomerom organske kiseline pogodne za stvaranje soli sa stereoizomerom enentiomerne smeše, a željeni stereoizomer se izoluje u obliku svoje adicione soli sa optički aktivnom kiselinom pase f) tako dobijeni čisti stereoizomeri 38' ili 38", ili izomerna smeša 38, posle oslobađanja iz enantiomerno čiste adicione soli sa kiselinom, u inertnom rastvaraču podvrgava Wittig-ovoj reakciji sa Wirag-ovim reagensom koji stvara CH2=, odn. CH3-CH= grupe, prvenstveno sa etiltrifenilfosfonijum-halogenidom ili sa metiltrifenilfosfonijumhalogenidom, a naročito sa metil-trifenilfosfonijumbromidom, odn. etiltrifenilfosfonijumbromidom, u prisustvu jedinjenja koje bazno reaguje, prvenstveno u prisustvu alkalnog alkoholata, a naročito kalijum-čera-butanolata, u inertnom reakcionom medijumu, prvenstveno u cikličnom etru, a naročito u tetrahidrofuranu, i izoluje se reakcioni proizvod tipa 39, ili odgovarajući stereoizomer u obliku svoje adicione soli sa kiselinom pase g) alken 39, prethodno dobijen Wittig-ovom reakcijom, u datom slučaju, prvo oslobađa iz svoje adicione soli sa kiselinom a slobodna baza, tipa 39, rastvara u organskom rastvaraču, prvenstveno u halogenovanom ugljovodoniku, a naročito u dihlormetanu, pa se podvrgava reakciji formilovanja na piperidinskom azotu, pomoću sredstva za formilovanje, prvenstveno n-butilformijatom, a odgovarajući proizvod reakcije, tipa 40, ili odgovarajući stereoizomer se izoluje pa se h) tako dobijeno formil jedinjenje 40, odn. odgovarajući stereoizomer, rastvara u inertnom rastvaraču, prvenstveno halogenovanom ugljovodoniku, a naročito dihlormetanu, tretira sa neorganskom kiselinom ili Lewis-ovom kiselinom, prvenstveno aluminijum(III)-hloridom, i izoluje se u toj reakciji dobijeni proizvod ciklizovanja, tipa 41, pase i) derivat benzomorfana, dobijen u reakciji ciklizovanja, rastvara u polarnom rastvaraču, prvenstveno C1-C4-alkanolu, a naročito u n-propanolu, tretira sa jedinjenjem koje kiselo reaguje, prvenstveno sa vodenim rastvorom neorganske kiseline, a naročito sa koncentrovanom sonom kiselinom, a de-formilovani norbenzomorfan, tipa 42, koji nastaje pri toj reakciji, u datom slučaju se izdvaja u obliku svoje adicione soli sa kiselinom, pa se j) ukoliko još nije izvršeno razdvajanje stereoizomera, u tom stupnju stereoizomeri na već poznat način razdvajaju a posle oslobađanja slobodne benzomorfan-baze, fenoletar čepa sa jedinjenjem koje reaguje kiselo, prvenstveno sa neorganskom kiselinom, a naročito sa bromovodoničnom kiselinom a proizvod cepanja, tipa 43 se izoluje, k) tretira sa jedinjenjem tipa Z-CHRg-R', u kome Z označava grupu koja se odvaja, koja može biti supsituisana sa sekundarnim aminskim azotom, prvenstveno halogen, kao hlor, brom, jod ili organski sulfonat, prvenstveno trifluormetansulfonat, a R' označava -CR<1>R<2>XR<7>, ili se tretira sa jedinjenjem tipa YC(0)R', u kome Y označava grupu koja se izdvaja, koja može biti supstituisana sa sekundarnim aminskim azotom, prvenstveno halogen, kao hlor, brom ili jod, ili organski sulfonat, prvenstveno trifluormetansulfonat, a R' označava -CR^^R<7>, pa se zatim karbonilno jedinjenje redukuje u (-)-2xx, ili se tretira sa aldehidom, opšte formule HC(0)-R', u kojoj R' označava -CR^^R7 pa se dobijena Schiff-ova baza 26, redukuje u jedinjenje (-)-2xx, pa se 1) u datom slučaju, u okviru elektrofilne supstitucije uvodi supstituent R<3>

6. Farmaceutski preparat, naznačen time, što sadrži neko od jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 4, i njegove adicione soli sa kiselinom, pored uobi-čajenih pomoćnih supstanci i nosača.

7. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 6, naznačen time, što je formulisan kao infuzioni rastvor.

8. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 7, naznačen time, što sadržaj aktivne supstance, u odnosu na ukupnu masu farmaceutskog preparata, je u opsegu od 0,001 do 20 mas.%.

9. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 8, naznačen time, što sadržaj aktivne supstance, u odnosu na ukupnu masu farmaceutskog preparata, je u opsegu od 0,001 do 10 mas.%.

10. Farmaceutski preparat, prema zahtevu 9, naznačen time, što sadržaj aktivne supstance, u odnosu na ukupnu masu farmaceutskog preparata, je u opsegu od 0,01 do 5 mas.%.

11. Upotreba jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 4, kao leka.

12. Upotreba jedinjenja, prema nekom od zahteva 1 do 4, za pripremanje leka za terapeutsku primenu kod moždanih ishemija različitih geneza, neurodege-nerativnih oboljenja, statusa epileptikus, hipoglikemije, hipoksije, anoksije, traume mozga, edema mozga, moždanog udara, perinatalne asfiksije, ami-lotropne lateralne skleroze, Huntington-ove bolesti, Alchajmer-ove bolesti, Parkinson-ove bolesti, ciklofrenije, hipotonije, srčanog infarkta, smetnji sr-čanog ritma, angine pektoris, bolova za anesteziju ili lokalnu anesteziju.