TW505645B - Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions - Google Patents
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505645 五、發明說明(1) ; 本申請係關於新穎通式1之經取代1,2, 3, 4, 5, 6 -六氫-2, |
6 -亞曱基-3 -苯并氮雜環辛四烯-10_醇: I R8
其中 . ! X 指單键,-0 -,Ci - C4 ·•伸烧基,有1至8個碳原子的伸 i i 烷基橋,其可以是分支的或未分支的,且於橋之任何處可 丨 有一或二個氧原子,較佳是(^-C3_伸烧基-0-或 -o-ch2-ch2-o- ^ -o-ch2-ch2-nh ; R1 指氫,曱基,乙基,笨基; R2 指氫,曱基; R3 指氫,氟,氯,漠,羥基,曱基,曱氧基; R 指氫,甲基,乙基, R 指氫’曱卷,乙基; R6 指氫,曱基,乙基; R7 指苐三一丁基,環己基,視需要以R9及R1Q取代的笨 基,d1。R9及R1G可相同或相異;
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 苐5頁 505645 i五、發明說明(2) I R8 指氫,Ci-Cf烷基; Z 指氧,NH,硫; R9 指氫,曱基,氟,氯,溴,曱氧基; | rw指氫,曱基,氟,氯,溴,曱氧基; 視需要是個別光學異構物的形式,個別對映體或外消旋物 混合物形式,以及是自由態鹼或與藥理上可接受的酸所成 的酸加成鹽的形式,如與鹵素氫酸--例如碧酸或氫漠酸--或相應的有機酸--例如富馬酸或二乙醇酸,所成的酸加成 鹽。 , 較佳的通式I化合物是這樣的化合物,其中上述定義R4 及R5或者同時都指曱基或者各自獨立指氫或曱基,至少取 代基中的一個是曱基;較佳的通式I化合物是,其中 X 指氧, R 指鼠’曱基或乙基; R2指氫, R3指氫, R4 指氫或曱基; i I R5 指氫或曱基; I R6指曱基; I R’ 指視需要以R9及R1Q取代的笨基,而此R9及RIG可相同 ; 或相異; | R8指氫; i | R9及R1G獨立指氫,曱基,氟或曱氧基 丨特佳的通式I化合物是,其中上述定義的R4及R5或者同時都
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第6頁 505645 I五 '發明說明(3) 指曱基或者各自獨立指氫或曱基,至少取代基中的一個是 曱基; 最佳是下述化合物; (-)-(lR,2’ ’ S)-2-(2’ ’ - ¥ 基氧基)丙基-4’ -羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷 及 (-)-(1R,2’ ’ S)-2-[2, ’ -(2’ ’ ’,6’ ’ ’ -二氟 ¥ 基)氧基]丙基 -4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷 為自由態鹼的形式,或是與藥理上可接受的酸所成的相應 的酸加成鹽。 除非另有說明,一般定義以下述意義使用: 烧基或烧基一般分別指分支的或不分支的有1 至4個或1至8個碳原子的烴屬,其可視需要以一或多個鹵 言--較佳是氟--取代,其彼此可相同或相異。今以下述烴 屬基團舉例: 曱基,乙基’丙基’1-甲基乙基(異丙基),正-丁基,1-曱基丙基,2 -曱基丙基,1,1 _二曱基乙基,戊基,1 -曱基 丨丁基’2-曱基丁基,3-曱基丁基,1,1-二曱基丙基,1,2-i二曱基丙基,2, 2 -二曱基丙基,1-乙基丙基,己基,1-曱 I基戊基,2 -曱基戊基,3-曱基戊基,4-曱基戊基,1,1-二 |曱基丁基,1,2 -二曱基丁基,1,3 -二曱基丁基,2, 2 -二曱 |基丁基,2, 3 -二曱基丁基,3, 3 -二曱基丁基,1-乙基丁 |基,2-乙基丁基,1,1,2 -三曱基丙基,1,2, 2 -三曱基丙 i基,1-乙基-1-曱基丙基及1-乙基-2-曱基丙基。除非另有
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第7頁 505645 I五、發明說明(4)
! ^ ; I說明,較佳是有1至4個碳原子的低烷基,如曱基,.乙基,I 丙基,異丙基,正-丁基,1-曱基丙基,2-曱基丙基或 | 1,1-二曱基乙基。 | |因之,伸烷基指分支的或不分支的有1至8個碳原子的二價 烴屬橋,其可視需要以一或多個鹵素--較佳是氟--取代, 其彼此可相同或相異。 丨 烷氧基一般指以氧原子鍵合的直鏈的或支鏈的烴屬基團--較佳是有1至4個碳原子的低烷氧基。特佳是曱氧基。 :; 製備方法 丨 本發明化合物可用前此技藝已知的方法[W0 97/06146] 製備。本發明係關於對映體純的化合物以及伴生的外消旋 物。 關鐽化合物是新穎苯并嗎吩烷2a至5a,如圖作為(-)-對 映體所示。 圖1 :
R = H的(-)-2a之合成見已公佈的德國申請案195 2 8 4 7 2號 所述。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第8頁 505645
丨五、發明說明(5) I I !
j 化合物3可以類似化合物(-)-2a方法製備。起始化合物 I i是合成(_)-2a時的中間體六氫批咬酮6,以其與,例如, | I * |乙基三苯基鎸反應,而不是與對應的曱基衍生物反應--此 丨 法是前此技藝已知的(參考圖2!)。 | 圖2 : |
化合物4是以類似W0 9 7/ 0 6 1 4 6所述方法用2-曱氧基苄基氰 (1 1)及2 -溴丙酸(1 2 )製備。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 苐9頁 505645
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第10頁 505645 I五、發明說明(7) j 為要進行此Reformatsky反應型轉化,將院基_言發 烷,較佳是三烷基氯矽烷,最佳是三曱基氯矽烷’及鋅粉 置於在反應條件下為惰性的溶劑内,或置於鹵烴屬,最佳 是二氯曱烷内。在此混合物以極性-惰性-溶劑’較佳是環 形醚,最佳是四氫呋喃稀釋後,將反應混合物加熱,較佳 是加熱至回流溫度,再與通式3之2_溴丙酸乙酯及〇—曱氧 基苄基氰合併並進一步加熱,較佳是加熱至回流溫度。待 冷卻並過濾出鋅粉後,再將反應混合物與使亞胺基官能基 還原的還原劑,較佳是複合鹼金屬硼氫化物,最佳是氰基 硼氫化鈉混合,然後與醇,較佳是直鏈或支鏈的G - C4 -醇,最佳是乙醇混合。然後加鹼性反應的化合物的水溶 液,較佳是氨溶液,最佳是濃氨溶液,然後分離反應混合 物的有機相。經乾燥並真空蒸發後,將所餘殘餘物溶於惰 性溶劑,較佳是脂肪族或芳香烴屬,最佳是給苯内,用酸 的水溶液’較佳是礦物酸,最佳是2 N鹽酸萃取。最後用驗 性反應的化合物的水溶液,較佳是氨溶液,最佳是濃氨溶 j液將水相變鹼性,再以有機的與水混溶的淬取劑,較佳是 |鹵素烴屬,最佳是二氯曱烷萃取。將這樣製得的萃取物乾I 燥,然後濃縮,分離通式4之3 -胺基曱基丁酸酯衍生 丨
物。 I 於第二反應步驟中,以所製得的3 _胺基-2 -甲基丁酸酯 丨衍生物與丙烯酸乙酯反應(從所需终產物觀點言,§旨構浩
I TT
|中的醇部分並不重要,可使用任何其他(VC8-烷基酯基至 j | τ基醋)製得對應的3-(2-乙氧基幾基乙基)-胺基-*2-曱基 I
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 11 頁 505645 五、發明說明(8) 丁酸乙酯衍生物1 4 :
為要進行此Michael加成反應,將3 -胺基-2-曱基丁酸乙 酯衍生物1 3及丙烯酸乙酯溶於在反應條件下為惰性的反應 介質,較佳是直鏈或支鏈的Ci-C#-醇,最佳是乙醇内,並 加熱,較佳是加熱至回流溫度〆待反應完了後,真空除去 溶劑,分離所得3 - ( 2 -乙氧基羰基乙基)胺基-2 -曱基丁酸 乙酯衍生物1 4。 |
於隨後之第三步驟中,將前一步驟所製得的3-(2-乙氧 I 基羰基乙基)胺基-2-曱基丁酸酯衍生物14環化成對應的六 . ; 氫吡啶酮衍生物1 5 : 丨
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第12頁 505645 五、發明說明(9)
m ! | 為要進行此Dieckmann氏酯縮合型環化步驊,將3-(2-乙 ; 氧基羰基乙基)胺基-2 -曱基丁酸酯衍生物1 4溶於在反應條 件下為惰性的反應溶劑,較佳是脂肪族或芳香族烴屬,最 佳是曱笨内,並在有鹼性反應化合物,較佳是直鏈或支鏈 醇的鹼金屬烷氧化物,最佳是第三-丁氧化鉀之存 在下加熱至回流溫度,蒸餾除去於此溫度揮發的反應混合 物成分,例如藉共沸除去。待此反應完了後,將反應混合 物水解,與酸性反應的化合物的水溶液混合,較佳是與無 機酸水溶液,最佳是濃鹽酸水溶液混合。然後加在反應條 件下為惰性的與水混溶的萃取劑,較佳是二烷基謎,最佳 是二乙醚,並與鹼性反應化合物的水溶液混合,較佳是與 氨的水溶液,最佳是濃氨溶液混合。待分難有機相及水相 完全分離後,合併有機萃取物,用水洗,乾燥,真空蒸
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第13頁 505645 五、發明說明(10) 發,分_所得六氫α比啶嗣酯。 或者是,上述Dieckmann縮合反應也可用四氯化鈦在鹵 素化的烴屬,較佳是二氯曱烷内反應[Μ· N, Deshmukh et al·’ Synth· Comun. 25 (1995) 177]。 於反應的第四步驟中,將這樣製得的六氫吡啶嗣衍生物 (六氫吡啶酮酯)皂化,並在鹼或酸性條件下脫羧基,生成 對應的3 -曱基-4 -六氫吡啶酮衍生物。
六氫吡啶酮酯
將此六氫吼咬酮酯在極性水性溶劑或溶劑混合物,較佳的 直鏈或支鏈的-醇與水的混合物,最佳是乙醇/水混合 物,内與绘性或酸性反應化合物,較佳是驗金屬氫氧化物 或無機酸,最佳是氫氧化納,或者,如果使用無機酸,例 如鹽酸或硫酸之存在下加熱,較佳是加熱至回流溫度。待 皂化完成後,真空除去反應介質,將殘餘物溶於適於形成 鹽的溶劑,較佳是極性有機溶劑,最佳是丙酮内,沉澱出 對應的酸加成酸。 於次一步驟中,以溴化曱基三笨基鎮行W i 11 i g反應,生
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 14 頁 505645 五、發明說明(11) 成對應的4 -亞曱基-六氫卩比咬衍生物1 6,此衍生物可以酸 加成鹽的形式,較佳是氫函素酸鹽的形式,最佳是鹽酸鹽 的形成,分離出。
為要進行Witt ig反應,將酸加成鹽形式,例如鹽酸鹽形 式,的3 -曱基六氫吡啶酮衍生物1 5溶於水内,與驗性反應 的化合物,較佳是其水溶液,最佳是濃氨水溶液合併。 水相用有機的與水混溶的溶劑,較佳是以鹵素烷,最佳 是二氯曱烷萃取。乾燥並真空蒸發後,將殘餘物溶於在
Wittig反應中為惰性的反應介質,較佳是環形醚,最佳是 丨 ! 四氫呋喃内,與產生亞曱基的Wittig試劑,較佳是曱基三 I 苯基鎮鹵素化物,最佳是溴化曱基三笨基鎮,在有鹼性反 丨 應化合物,較佳是驗金屬烧氧化物,最佳是第三-丁氧化 丨 鉀之存在下合併,視所用離析物而定,於0-80 °C,較佳是 ' 20-60 °C,最佳是約40°C反應。特此反應完成後,將反應 | 混合物與水及與水混溶的有機溶劑,較佳是以鹵素化烷, i 最佳是二氯曱烷合併,分離有機相。待水相也完全萃取並 i
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 15 頁 505645 丨五、發明說明(12) ; |將合併之萃取物乾燥後,除去萃取劑,將殘餘物溶於適宜 | |的溶劑内,以生成酸加成鹽,較佳是溶於分支的或不分支 丨 的^-匕-醇,最佳是異丙醇内,與適宜的酸,如,例如鹽 丨
酸,最佳是濃鹽酸合併,結晶分離酸加成鹽Wittig產物 I 16。 ! 於次一反應步黎中,將六氫D比啶氮曱醯化,例如用正- 丨 丁基曱酸酯曱醯化,製成對應的N-曱醯基-3-曱基-4-亞曱 | 基-六氫吡啶衍生物: · !
要製成此型1 5的由前一步骤以,例如,氫鹵素化物分離 出的六氫吡啶衍生物時,先轉化成對應的自由態的鹼,例 |如藉將此六氫吡啶衍生物溶於水内,再與鹼性反應的化合 |物合併,較佳是與絵:性反應化合物的水溶液,最佳是與漢 ;氨溶液合併,用有機溶劑,較佳是is素化烷,最佳是二氯 1曱烷,萃取自由態的六氫吡啶。待將萃取物乾燥並蒸餾去 j I萃取劑後,將此自由態驗溶於有機溶劑,如,例如烴屬 I内,較佳是溶於烷基芳香族化合物,最佳是曱苯内,與曱 I醯化劑反應,較佳是與烷基曱酸酯,最佳是與正-丁基曱
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第16頁 505645 五、發明說明(13) 酸醋反應,分離反應產物1 7。 於次一環化反應中,即此製法的第八步驟中,在有對應 的活性路易士酸,如,例如,無機鹽酸,特別是氫溴酸, 之存在下較佳是用磺酸或用鹵素化鋁(Π I ),如三氯化 I呂,合成型1 8的苯并ϋ馬吩烧構造。 以下的步驟導致曱醯基的裂解,製成對應的4’ -曱氧基 -5,9_二曱基-6,7-苯并嗎吩烷(19)。
要這樣作時,將曱醯基苯并嗎吩烷溶於極性溶劑,較佳 是烷醇,最佳是正-丙醇内,與酸性反應的化合物,較佳 是無機酸水溶液,最佳是濃鹽酸合併,然後加熱。待裂解 曱醯基後,將反應混合物蒸發,與水合併,並以與水混溶 的溶劑萃取,較佳是用羧酸酯,最佳是醋酸乙酯萃取。將 這樣純化的水相變成鹼性,較佳是用濃氨溶液,再用有機 溶劑萃取,較佳是用鹵素烴屬,最佳是用二氯曱烷萃取。 待合併的有機萃取物乾燥並濃縮後,可分離對應的 (-)-4’ -曱氧基-5, 9 -二曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷(19)。
C:\DATA\DATA28\54429.ptcl 第 17 頁 505645 丨五、發明說明(14) t | 於此步驟中,如果尚末完成立體異構物的分離,即可分 !離立體異構物混合物。此分離可用上述已知方法或此技藝 I已知分離光學異構物方法分離。 ! 於下述步驟中,可將這樣製得的(-)-4曱氧基-5, 9 -二 曱基-6, 7-苯并嗎吩烷(19)在酸性條件下,較佳是用無機 酸,例如用鹽酸,最佳是用氫溴酸作醚裂解,生成對應的 自由態的部分驗構造。
4A 醚之裂解是在酸性條件下進行;現已證明較佳是用無機 酸。並已證明最佳是用氫溴酸。此皂化所生成的皂化產构 是其,例如,氫溴酸鹽的形式。 ‘ 化合物5較佳是以圖4所示反應順序製備。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第18頁 505645 I五、發明說明(15)
I 丨圖4 :
N-取代基係藉以關鐽化合物2a至5a與醯化劑反應引入, 生成中間體2 5,然後再將其還原,或者直接將關鍵化合物 2a至5a以烷基化劑烷基化,或與醛反應製得26然後還原。 |圖5以關鍵化合物(-)-2a舉例表示此等方法。 ί
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第丨9頁 505645 五、發明說明(16) 圖5 ··
本發明化合物可用此技藝已知方法以芳香族笨并嗎吩烷 作區選擇性取代合成。通式I取代基R3之引入的以生成化 合物(-)-2 b的例如圖6所示。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 20 頁 505645 五、發明說明(π)
(-)-2ah 生物學性質 現已發現由於血糖過低、缺乳、組織缺氧(anoxia)及缺 | 血所導致的細胞損傷及失去功能係因突觸活動增加到某種 | 程度所致。一系列實驗顯示此類的血糖過低及缺氧導致受 | 影響的細胞發生大量的去極化。而此去極化轉而引起細胞 丨
内的鈣發生病理性的升高,並進一步引起神經組織内釋出 I ! ; |過多的興奮胺基酸。在此一聯串變化中伏特依賴性鈉管道 i有關鍵性的作用。是以,其阻斷可預防細胞的去極化,從 I而經由伏特依賴性鈣管道減少鈣流,並經由NDM A受體使神 丨 ! i |經組織内的勞流降低。此外,納離子流進入細胞的減少, 丨 預防鈣/鈉交換者不作相反方向移動,將鈣帶入細胞内。 | 於神經組織中,鈉離子流進入細胞的減少也預防穀胺酸鹽 丨
C:\D/\TA\DATA28\54429.ptd 第21頁 505645
案號 87115042 五、發明說明(18) 運送者不以相反方向操作並釋出榖胺酸酸鹽[c. ρ· Tay 1〇r and B.S. Meldrum, TIPS 16 (1995) 309; J. Urenjak and Τ·Ρ· Obrenovitch Am· Soc· Phar, Exp. Ther· 48 (1996) 21]。 令人驚奇的是,現已發現本發明通式I化合物,不似前 此技藝的化合物[ΕΡ-Β-0 5 2 1 42 2 ],無NMDA受體親合性 (Ki [3H] MK801: > 10000 nM)。相反地,現已發現本發 明化合物為伏特依賴性鈉管道的阻斷劑。此等化合物以對 納管道結合位的高親合性競爭性地或非競爭性地代替樹蛙 毒素(B T X )。此類物質在鈉管道被阻斷時展現”使用-依賴 性"(use-depen-dency),即此類物質結合於鈉管道時,鈉 管道必須首先活化。只有重複刺激鈉管道才能使鈉管道達 成最大阻斷。因之,此類物質較易結合於多次活化的鈉管 道上。結果是,此類物質能於體内病理性地過度刺激的區 域發揮活性。 B T X對鈉管道的結合可、作為試驗系統以測定鈉管道阻斷 效果[S.W. Postma & W.A. Catteral, Mol. Pharmacol. 25, 219-2 24 (1984)],如斑夾實驗(patch-c1 amp e x p e r o m e n t s ) —樣,此實驗顯示本發明化合物n使用依賴 性”方式阻斷電刺激的鈉管道[W· A. Cat t era 1, Trends Pharmacol. Sc i. , 8,5 7- 6 5 ( 1 9 8 7 )] 〇 尤有進者,本發明化合物顯示,藉了阻斷由藜蘆定引發 的穀胺酸鹽釋出的阻斷,具有神經保護效果[S. V i 1 1 1auneva, P. Frenz, Y. Dragnic, G. Orrego,
O:\54\54429.ptc 第22頁 2001.05. 29. 023 505645 I五、發明說明(19) | Brain Res· 461,3 7 7 - 3 8 0 ( 1 9 8 8 )]。蘇蘆定是一種毒 I素,能使鈉管道持久性地開放。這就導致鈉流進人細胞的 增加。藉了上述一聯串反應,納流的增加導致神經組織内 穀胺酸鹽釋出的增加。穀胺酸鹽釋出的增加可用本發明化 合物拮抗。 本發明物質的抗痙攣性質可藉由對鼠最大電休克所導致 的痙攣的保護效杲顯示[M. A. r 〇 g a w s k i & R. J .
Porter, Pharmacol. Rev. 42, 223-286 (1990)]--神經 保護性質係藉於鼠-MCAO模型的保護效果顯示[U. Pschorn & A. J. Carter, J. Stroke, Cerebrovascular diseases, 6, 93-99 (1996)]。 另外還有用於治療燥鬱循環性精神病(燥鬱疾病)的鈉管 道組斷劑的報告[J. A, Calabrese, C. Bowden, M.J. W o y s h v u 1 1 e : Psycho — pharmacology: The fourth I generation of Progress (Eds. : D.E. Bloom & J. j Kupfer) 1099-1111, Raven Press Ltd. New York]。此 I等結杲顯示,通式I之1,2, 3, 4,5, 6-六氫-2, 6 -亞曱基_3 -|苯井氮雜環辛四烯- ίο醇可用於治療由過度刺激所導致的 I功能不良。此等疾病包括心率不整,痙攣,心及腦缺血, 丨以及各種原因的神經變性疾病。例如下述疾病:癲癇,血 i糖過低,缺氧,組織缺氧,腦損傷,腦水腫,腦中風,產 |期窒息,肌萎縮性側索硬化,杭亭頓氏病,愛茲海默氏 I病,帕金森氏病,燥縈症,張力減退,心肌梗塞,心率疾 丨病’心纟父痛’痛’麻醉及局部麻醉。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 23 頁 505645 I五、發明說明(20)
I | 下述化合物已證明在這方面特別有效: I (-)-2(lR, 2’’S)-2-(2’’-苄基氧基)丙基-4’-羥基 _5,9,9 -三曱基_6,7_笨并嗎吩烧及 (-)-2(lR, 2’ ’ S)-2-(2’ ’ ’,6’ ’ ’ -二氟节基)氧基)丙基 ! -4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-笨并嗎吩烷。 本發明化合物可用包括下述實例所述方法以此技藝已知 化合物製備。 特定地說,本發明關於包括製備通式5之降笨并嗎吩烷 之方法,其特點在於 a)以〇-曱氧基氯苄基氯(20)與溴化苯并吡啶鐺21反應製 得四氫吡啶22
及 b)將此四氫吡啶衍生物重排製得N-苄基苯并嗎吩烷2 3
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 24 頁 505645 五、發明說明(21)
及 c)將此胺基氮脫苄基製得曱氧基笨并嗎吩烷24
及 d)將此酚醚2 4裂解並分離出笨并嗎吩烷衍生物5
C:\D;\TA\DATA28\54429.ptd 第25頁 505645 五、發明說明(22) 此外,本發明係關於製備通式I降苯并嗎吩烷之方法 R8
R6 其中 a)將通式32之苄基氰,其中R3Q指…-匕-烷基,與通式33 之鹵羧酸酯,R4Q指^-^-烷基或苄基,在有烷基鹵素矽 烷,較佳是三烷基氯矽烷,最佳是三曱基氯矽烷,及鋅粉 之存在下在惰性溶劑,較佳是醚,或在產素烴屬,最佳是 二氯曱烷,内在有對亞胺基有選擇性還原反應的還原劑, 較佳是在有鹼金屬硼氫化物衍生物之存在下,最佳是在有 | 氰基氫化鈉之存在下行Reformatsky反應,並分離生成 丨 之通式34之羧酸酯衍生物 丨 及
505645 五、發明說明(23) b)將通式3 4羧酸酯衍生物與丙烯酸酯,其中醇成分R5G指 CrC8-烷基或苄基,在對反應條件為惰性的溶劑内,較佳 是烷醇,最佳是乙醇内行Michael加成反應,並分離生成 之式3 5之M i chae 1加成產物,
34 35 及 c)將這樣製得的通式3 5羧酸二酯衍生物於惰性溶劑,較 佳是脂肪族或芳香族烴屬,特佳是曱笨内在有鹼性反應化 合物之存在下,較佳是在有鹼金屬烷氧化物,特別是分支 | 的或不分支的Ci-q-烷醇,最佳是在有第三一丁氧化鉀之存 丨 在下行Dieckmann氏酯縮合反應,並分離生成之通式36六 ΐ 氫哏咬酮衍生物 丨
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 27 頁 505645 五、發明說明(24)
及 d)在酸或驗條件下將六氫D[t咬酮衍生物皂化及脫敌基 化,較佳是在有絵:金屬氫氧化物或無機酸之存在下,最佳 是有氫氧化鈉之存在下於極性溶劑或溶劑混合物内,較佳 I 是在直鏈或分支鏈h-Cr烷醇及水的混合物内,最佳是在 | 乙醇/水混合物内加熱,製得對應的通式37六氫吡啶酯衍 | 生物,然後分離,並視需要用酸製成對應的酸加成鹽,然 ! 後分離 !
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第28頁 505645 丨五、發明說明(25) ! e)如有必要,將這樣製得的立體異構物混合物溶於對對 |映體分離為惰性的反應介質内,視需要是在釋出對映體的 I自由態鹼之後,與適宜的適於與對映體混合物的立體異構 |物生成鹽的立體異構物合併,以適宜的活性酸分離出加成 i鹽形式的所需立體異構物 ί · .
Η 〇〆
及 f )在分離出純對映體酸加成鹽後,將這樣製得的純立體 異構物3 8 ’或3 8 ’’或異構物混合物3 8在惰性溶劑内以產生 CH2=或CH3-CH =基團的Wittig試劑行Wi ttig反應,較佳是使 用乙基三笨基鎮產素化物或用曱基三苯基鎮鹵素化物,最 佳是用溴化曱基三笨基鎮或漠化乙基三苯基鎮,在有絵:性
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第29頁 505645 五、發明說明(26) | I反應化合物之存在下,較佳是在有鹼金屬烷氧化物之存在I 下,最佳是在有第三一丁氧化鉀之存在下,於惰性反應介|
I 質内,較佳是於環形醚内,最佳是於四氫块喃内反應,並 | 視需要以酸加成瑩的形式分離出反應產物39或對應的立體 I 異構物
及 g)視需要先由其酸加成鹽釋出由Wit tig反應製得的烯3 9 後,將型3 9之自由態鹼溶於有機溶劑内,較佳是溶於鹵素 化的烴屬内,最佳是溶於二氯曱烷内,於六氫吡啶氮上用 曱醯化劑行曱醯化,較佳是用正一丁基曱酸酯,然後分離 型4 0反應產物或對應的立體異構物
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第30頁 505645 I五、發明說明(27) 及 h)將這樣製得的曱醯基化合物4 0,或對應的立Μ異構 物,與無機酸或與路易士酸反應,較佳是氯化銨(Π I), 溶於惰性溶劑内的,較佳是溶於鹵素化的烴屬内的,最佳 是溶於二氯曱烷内的,然後分離由此反應產生的型4 1環化 產物
及 1 )將環化反應生成的苯并嗎吩烷衍生物溶於極性溶劑, 較佳是Ci-q-烷醇,最佳是正一丙醇内,與酸性反應的化 合物反應,較佳是與無機酸水溶液反應,最佳是與濃鹽酸 反應,然後視需要以其酸加成鹽的形式分離出型4 2之去曱 醯化的新苯并嗎吩烷
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第31頁 505645
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 32 頁 505645 五、發明說明(29)
或 與型YC(0)R’化合物反應,其中Y指二級胺基取代的離去 基,較佳是鹵素如氯,溴,碘,或有機磺酸鹽,較佳是三 氟曱烷磺酸鹽,R’指-CRifXR7,然後將羰基化合物還原成 化合物(-)-2xx (如上述)
㈠-2XX 或 與通式HC(0)-R’之醛反應,其中R’指-CRYXR7,再將 生成之Schiff驗26退原成化合物(_)_2xx (如上述)
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第33頁 505645 五、發明說明(30) 90. 5. 29 案號87115042 年上月曰 修正 及
43 HC(〇)-R, CR*
26 視需要於親電子取代架構内引入取代基R3 CHRo—R* CHRe-R*
>
r8 = h .(-)-2xx 精於此技藝者會從此說明中瞭解其他製法的具體實施例c 需特別指出的是,此等實例及相伴的說明只供作說明目 的,不能被認作是限定本發明。 實例 實例1 :3 -胺基-4_(2-曱氧基苯基)-2-曱基丁酸乙酯(13) 將1 . 5公升純二氣曱烷内的1 5 0克鋅在氮氣下與1 5毫升i
O:\54\54429.ptc 第34頁 2001.05.29. 035 505645 丨五、發明說明(31)
I i曱基氯矽烷合併,於週邊溫度授拌3〇分鐘。然後加9〇〇毫 升純四氫呋喃(THF),加熱至42 °C。於此混合物中滴加ι〇〇、 毫升於THF内的147克(1· 0莫耳)2-曱氧基苄基氰(11)及362 克(2 . 0莫耳)2 -溴丙酸乙龍的混合物,然後將此混合物回 流2小時。任其冷卻,傾出超量的鋅,冷至5 c後與7 〇克 (1 · 8莫耳)爛氫化納合併。然後溶加2 5 〇毫升乙醇(有氣體 產生)。任此混合物於ο C反應3小時,緩慢加1公升2 n的錢 酸,分離各相,水相用200毫升二氯甲烷萃取二次。真空 除去合併之有機相的溶劑,殘餘物與冰及曱苯合併,以濃 氨使成鹼性。分離各相,水相用8 0 〇毫升甲笨萃取二次。 將合併之有機相於硫酸鎂上乾燥,真空除去溶劑。製得 149 克(61%)油體。 β $ 實例2 : 3-(2-乙氧基羰基乙基)胺基—4 —(2-曱氧基苯 基)-2-曱基丁酸乙酯(14) 將148克(0.6莫耳)3 -胺基-4 -(2·•曱氧基笨基)_2一曱基笨 曱酸乙酯(13)及119克(1,2莫耳)丙烯酸乙酯溶於25〇毫升 純乙醇内,回流6小時。將此混合物真空蒸發濃縮。殘餘 物再溶於3 0 0毫升曱笨内,再真空蒸發一次。分離出2丨 所需產物,為治體。 ^ 實例3 : 2-(2 -曱氧基笨基)曱基-3-曱基-4-六氫吡啶酮 (15) 將210克(0.6莫耳)3-(2-乙氧基羰基乙基)胺基—4 — (2—曱 i氧基本基)-2-曱基丁駿乙龍(14)溶於3公升曱笨内,先丘 浠/蒸顧除去約丨〇 〇宅升溶劑/水混合物。將此混合物冷至
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 35 頁 505645 五、發明說明(32) 約70 〇C ,與80克(0· 7莫耳、梦一 ^ 105。。30分鐘,同時.蒸餾^生::丁广化鉀合併加熱至 卻’真空除去溶劑。殘餘% = ^後任混合物冷 的氫氧化鈉溶液合併,回”、毛:乙醇及2 0 0毫升40 % 親升二乙醚(料取:;3、:二真,水相用 士乾無’真空除去溶劑。製得109克(78%)油體。…酸々 貫例4 · ( + )-4-伸乙基〜2〜(2—曱氧基笨基) 基-六氫吡啶((+ )-7) 土 3- 一曱 將7\2克(2〇0毫莫耳)溴化乙基-三苯基鎮懸浮於2〇〇臺 升純四氫呋喃内:在氮氣下與8〇毫升2· 5N的正—丁基鐘: 己烷内的溶一液合併。將此混合物於3〇。。攪拌3〇分鐘:然後 與23克(93毫莫耳)六氫吡啶酮(+ ) —6於1〇〇毫升thf内的^ 液合併。任此混合物於週邊溫度反應12小時,加丨〇〇古二 水,具空除去THF。殘餘物用2〇〇毫升醋酸乙酯萃取三二 合併之有機萃取物再用50毫升水洗,於硫酸鎂上乾^ ^直 空除去溶劑。殘餘物於閃柱(3〇〇毫升二氯化矽膠·"公具 %己烷/醋酸乙酯3 : 1)上純化。分離出所需產物,為、、由 體,產出17· 4克(72%)。 … 以類似實例4方法製得如下產物: 2-(2 -曱氧基笨基)曱基-3-曱基一4-亞曱基-六氫吡啶(16) 使用2 0 · 1克(5 6毫莫耳)溴化曱基一三笨基鎮,6 · 3克(5 6 耄莫耳)第三一丁氧化鉀及11克於2〇〇毫升純内的2 —(2一 曱氧基本基)曱基-3-曱基—4 -六氫d比咬酮(丨5)。產物用丙 嗣結晶,為草酸鹽。產出:13. i克(87%);熔點:U5 t ^
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 36 頁 505645 修正 案號 87115042 五、發明說明(33) 實例5 : ( + ) - 4 -伸乙基-N-曱醯基-2-(2-曱氧基苯基)甲基 -3,3-二曱基-六氫吡啶((+ )-8) 將3. 5克(12. 6毫莫耳)( + ) - 4 -伸乙基-2-(2-曱氧基苯基) 甲基-3 ,3 -二曱基-六氫吡啶(7)與20毫升正一丁基曱酸酯 於8 0 °C攪拌4小時。然後將混合物真空蒸發。剩餘3 · 6克 (1 00%)所需產物,為油體形式。 以類似實例5方法製得如下產物: N-曱酷基-2-(2-曱氧基苯基)曱基-3 -曱基-4 -亞曱基-六氫 吡啶(17) 使用8克(34毫莫耳)2-(2 -曱氧基苯基)甲基-3-曱基-4-亞曱基-六氫吡啶(16)作為鹼及20毫升正一丁基甲酸酯。 產出:9 · 1克(1 0 0 % ),為油體。 實例6 :N -苄基-2 -(2-甲氧基苯基)曱基-4-曱基-六氫吡啶 -3-稀(22) 將6 · 0克(2 5 0毫莫耳) 於其中滴加5 0毫升醚内 基氣,致使此混合物輕 製得的G r i g n a r d試劑在 毫升醚内的52. 8克(200 化物内。然後將此整個 銨溶液内。分離出有機 次。將合併之有機相於 避免氧化,用氮氣沖洗 250毫升曱醇内,加9. 5 鎂片及少許碘置於150毫升醚内。 i 的31.32克(200毫莫耳)2-曱氧基苄 輕沸騰。任其反應1小時。將這樣 氮氣下迅即滴加於冷至-1 0 °C的1 0 0 毫莫耳)N-节基-4-曱基比咬鐵漠 反應化合物加於2 0 0毫升1 0 %的氯化 相,水相再用100毫升醚萃取二 硫酸鎂上乾燥,真空除去溶劑。為 此回轉蒸發器。將殘餘物立即溶於 克(250毫莫耳)硼氫化鈉及20毫升
O:\54\54429.ptc 第37頁 2001.05. 29. 038 505645 案號 87115042 年Γ月丨曰 修正 五、發明說明(34) 2 Ν的氫氧化鈉溶液。將此混合物於室溫攪拌過夜,真空蒸 發。水性殘餘物用1 5 0毫升醚萃取二次,合併之有機相作 真空蒸發濃縮。將殘餘物溶於醋酸乙酯内,用1 5 0毫升2Ν 的鹽酸萃取5次。然後將合併之有機相氫氧化鈉溶液變成 鹼性,再用2 0 0毫升醋酸乙酯萃取二次。將合併之有機相 於硫酸鎂(MgS04)上乾燥,真空蒸發去溶劑。將殘餘物於 2 0 0毫升二氧化矽膠上過濾純化(洗離劑:醚)。製得3 1克 (5 1 % )所需產物,為油體。 實例7 : (-)- 5-乙基-2-甲醯基-4’ -曱氧基- 9, 9-二曱基-6, 7-苯并嗎吩烷((-)-9) 將3. 6克(12. 6毫莫耳)( + ) - 4 -伸乙基-N-曱醯基-2-(2-曱 氧基苯基)曱基-3, 3 -二曱基六氫吡啶(8)與35毫升曱烷磺 酸合併,於8 0 °C攪拌3小時。將此反應混合物冷卻,倒於 50克冰上,用氨中合,用100毫升醋酸乙酯萃取二次。合 併之有機萃取物用50毫升至水洗,於MgS04上乾燥,真空 除去溶劑。殘餘物於閃柱(5 0毫升二氧化矽膠;7 5 0毫升環 己烷/醋酸乙酯3 : 1 )上純化。分離出所需產物,為油體, 產出2. 1克(58%)。 以類似實例7方法製得下述產物: 差向異構體及 N-曱醯基-4’ -曱氧基-5, 9 -二曱基-6 ,7 -苯并嗎吩烷(18) 使用5.0克(19毫莫耳)N-曱醯基-2-(2-曱氧基苯基)曱基 - 3 -曱基-4-亞甲基-六氫吡啶(17)及30毫升曱烷磺酸。製 得4.8克(96%)所需產物(油體),為90% α 1 0 % 冷差向異構體混合物。
O:\54\54429.ptc 第38頁 2001.05. 29. 039 505645 案號 87115042 口年爻月Μ 曰 修正
五、發明說明(35) J N-苄基-4 -曱氧基一 9-曱基-6, 7-苯并嗎吩烷-草酸鹽 (230X) 使用31克(1〇〇毫莫耳)n-苄基一 2 -(2-甲氧基苯基)甲基 -曱基二六氫吡啶一3 -烯(22)及1〇()毫升甲烷磺酸。殘餘物 浴於1 0 0耄升甲醇内,用6 〇克活化的碳作短暫沸騰,趁熱 於二氧化石夕膠上作吸過濾。真空除去溶劑,將殘餘物溶於 鍵内’用草酸沉澱出草酸鹽。製得3 〇克(7 5 % );熔點·· 1 5 2 〇C(MlU-ll)。 實例8 ·4 -曱氧基一9_甲基-6,7-苯并嗎吩烷草酸鹽(240叉) 將30克(75毫莫耳)Ν_苄基_4, _甲氧基-9-甲基_6, 7-苯并 嗎吩烧-草酸鹽(2 30Χ)溶於6 0 0毫升曱醇内,於60它以5巴 氫壓於3克Pd/活性碳(1〇%)上氫化。將混合物冷至5 t,吸 遽沉殿的產物。製得1 7克(5 6 % ),熔點2 5 0 °C ( Μ K 1 - 1 5 )。 實例9 : -5-乙基-4, _甲氧基_9, 9一二曱基一6, 7_苯并嗎 吩烷((-)-1 〇 ) 將2.0克(6·9毫莫耳一 5-乙基-2-甲醯基-4,-甲氧基 -9, 9 -二曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷(9)溶於30毫升正一丙醇 内’與1 0毫升濃鹽酸於微波爐内以3 〇 〇瓦加熱2小時。然後 真空除去溶劑,將殘餘物與丨5毫升水合併,用2 〇毫升醋酸 乙醋(然#後除去)萃取二次。水相用濃氨中和,用2〇毫升醋 酸乙醋萃取三次。將合併之有機萃取物於MgS〇4上乾燥, 真空除去溶劑。將殘餘物溶於丙酮内,用乙醚鹽酸沉澱出 於曱醇内) 鹽酸鹽。產出:1· 7 克(82%),熔點:> 2 5 0 °C,[ a ]d25 = (-) 43· 0〇 /
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第39頁 2001.05.29. 040 505645 i : I五 '發明說明(36) t 以類似實例9方法製備下述化合物: 4’-曱氧基-5, 9 -二曱基-6 ,7 -苯并嗎吩烷(19) : 使用4. 8克(18毫莫耳)N-曱醯基-4’-曱氧基-5 ,9 -二曱基 丨 -6, 7 -苯并嗎吩烷(18),50毫升正一丙醇及50毫升濃鹽 丨 酸。將混合物回流8小時。產出2 . 9克(5 7% )。用草酸收取 樣品,成為對應的草酸鹽(HB),其熔點為22 9 °C。 實例1〇:(-)-(11?,90)-4’-曱氧基-5,9-二曱基-6,7-笨并 嗎吩烷((-)-1 9 ) 將9, 5克(41毫莫耳)4’ -曱氧基-5, 9 -二曱基-6,7-苯并嗎 吩烷(19)溶於80毫升乙醇内,與6. 2克(41毫莫耳)R-( + )-酒石酸合併。吸濾沉澱之結晶,用曱醇重結晶二次。產出 2· 6克(17%),熔點,2 3 6 °C,ee>98% (以NMR譜使用自由態 鹼藉加移動試劑測定)。將酒石酸鹽溶於水内,用碳酸鉀 釋出验,用50毫升醋酸乙酯萃取二次。將合併之有機萃取 物於MgS04上乾燥,真空除去溶劑。製.得1. 6克自由態鹼。 實例11 : (-)-(1 R,9 α )-4’ -羥基-5, 9 -二曱基-6, 7-笨并嗎 吩烧-氫 >臭酸鹽((-)-4aBr) 將1,5克(6. 5毫莫耳)(-)-4’ -曱氧基-5, 9_二曱基-6, 7-笨并嗎吩烷((-)-1 9)與15毫升48%的氫溴酸回流2小時。然 後將混合物真空蒸發濃縮,將殘餘物用THF消化。製得1. 5 克(7 8 % )所需產物,為氫溴酸鹽(無定形沉澱物)。 以類似實例1 1方法製備下述化合物·· 4’ -羥基-9-曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-草酸鹽-氫溴酸鹽 (5aBr)
505645 丨五、發明說明(37) 1 ; ! 先將9.5克(31毫莫耳)4’-曱氧基-9-曱基-6, 7 -笨并嗎吩 |
;烷-草酸鹽( 240X)溶於1公升水内,用7克碳酸鉀轉化成自 I |由態驗。此混合物用200毫升醋酸乙酯萃取三次,由合併’丨 I之有機相除去溶劑。然後加30毫升48%的氫溴酸。製得6. 1 ΐ 克(70%)所需氫溴酸鹽;熔點227°C。 | 實例 12 :(-)-(lR,9a,2"S)-2-(2’’-苄基氧基)丙基-4’- | 羥基-5,9 -二曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-4 bCl) : 將0.75克(2. 5毫莫耳)(-)-4’-羥基-5, 9 -二曱基-6, 7 -笨 丨 并嗎吩烷-氫溴酸鹽((-)4aBi〇懸浮於15毫升二氯曱烷内, | 與3毫升N-曱基嗎福啉合併。30分鐘後將此混合物冷至-5 t,缓慢滴加1.1克(5,5毫莫耳)(-)-3-2-苄基氧基丙醒氯 i 於10毫升二氯曱烷内之溶液。將此混合物於-5 °C再攪30分 鐘,與2 0毫升2N的鹽酸合併,分離出有機相。將有機相於
| MgS04上乾燥,真空除去溶劑,將.殘餘物溶於40毫升THF 1 丨内。於此溶液中加0.5克(13毫莫耳)UA1H2,此時溫度升 |至35 °C。任此混合物反應30分鐘,然後加0.4毫升水及0.2 I毫升5N的氫氧化納溶液,分離出無機沉澱物。沉殿物用 i 100毫升THF洗,將合併之有機相真空蒸發濃縮。將殘餘物 :溶於100毫升醚内,於MgS04上乾燥,以乙醚鹽酸沉澱出鹽 :酸S。分離出結晶,用丙嗣洗。產出:0.6克(55%),炫 丨點:2 2 7 °C ,[ a ]D25二(-)13. 3° (c=l ,於曱醇内)。 ! 以類似實例12方法製得下述產物: i (-)-(lR,9a,2"R)-2-(2’’ 苄基氧基)丙基-4’-羥基-5,9-I二曱基-6,7-笨并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-4cCl)
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 苐 41 頁 505645 五、發明說明(38) 用0.75克(2. 5毫莫耳)_4’-羥基-5, 9 -二曱基-6, 7 -苯并 丨 嗎吩烷-氫溴酸鹽((-)-4361〇及1.1克(5.5毫莫 i i 耳)( + )-R-2-苄基氧基丙醯氯。 丨 產出:0.7 克(65%),熔點:217°C,[a ]D25二(-)7 6. 1° | (c = l ,於曱醇内)。 i (-)-(119«)-4’-羥基-5,9-二曱基-2-[2-(2_苯氧基)乙 | 氧基]乙基-6,7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-4cCl) i 用0.75克(2. 5毫莫耳)(-)-4羥基-5, 9 -二甲基-6, 7 -苯 丨 并嗎吩烷-氫溴酸鹽((-)-4aBr)及1.1克(5.5毫莫耳)苯氧 基乙氧基乙醯氯。 丨 產出:0 . 2克(2 0 %),無定形粉末。 (-)-(1R,2’ ’ R)-2-(2’ ’ - f 基氧基)丙基-4’ -羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽-2bCl) 用1. 6克(6. 9毫莫耳-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷((-)-2a)及2. 3克(11. 6毫莫耳)(-)-S-2-苄基 氧基丙醯氯。 產出:2· 1 克(73%),熔點:2 54 °C ,[ a ]D25 = (-) 2 0· 7。 (c = l ,於曱醇内)。 (-)-(lS,2’ ’ R)-2-(2’ ’ -节基氧基)丙基-4’ -羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽((+)-2bCl) 用1. 5克(6. 5毫莫耳)( + )-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷(( + )-2a)及1. 5克(7. 6毫莫耳)( + )-R-2_苄基氧 基丙醯氯。 ' 產出:1. 4 克(52%),熔點·· 2 5 6 °C ,[ a ]D25二(+ )20· 3°
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第42頁 505645 五、發明說明(39) (c = 1 ,於曱醇内)。 (-)-(lR,2’ ’ R)-2-(2’ ’ - f 基氧基)丙基-4’ _ 羥基-5, 9, 9-三曱基_6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-2cCl) 用1. 6克(6. 9毫莫耳)(-)-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷((-)-2a)及1,5克(7.6毫莫耳)(+ )-1?-2_苄基氧 基丙酿氯。 產出:1· 7 克(59%),熔點:24 5 °C ,[ a ]D25二(-)96. 5° (c = l ,於曱醇内)。 ( + )-(lS,2’ ’ S)-2-(2’ ’ - ¥ 基氧基)丙基-4’ -羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽(( + )-2cCl) 用1.6克(6. 9毫莫耳)(+ )-4’-羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烧(( + )- 2a)及2. 3克(11. 6宅莫耳)(-)-S-2_节基 氧基丙醯氯。 產出:2· 0 克(70%),熔點:24 5 °C ,[ a ]D25 = ( + ) 9 7· 8° (c二1 ,於曱醇内)。 (-)-(lR,2’ ’ S)-2-(2’ ’ -(2’ ’ ’ -氟苄基)氧基)丙基-4’ -羥 基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-2dCl) 用0. 8克(3. 4愛;莫耳-羥基-5,9,9 -三曱基-6,7-笨并嗎吩烷((-)-2a)及1. 4克(6. 5毫莫耳2-(2’ -氟 苄基)氧基丙醯氯。 | |產出:0.9克(61%),熔點:212它,[«][)25二(-)24.7° (c = 1 ,於曱醇内)。 (-)-(lR,2’ ’ R)-2-(2, ’ -(2, ’ ’ -氟节基)氧基)丙基_4’ -羥 基-5,9,9 -三曱基-6,7 -笨并嗎吩烧-鹽酸鹽((-)-2eCl)
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 43 頁 505645 丨五、發明說明(40) 丨 ! 用0.8克(2.3毫莫耳)(-)-4羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7- ! i \
苯并嗎吩烷((-)-2a)及0.6克(3.0毫莫耳)( + )-R-2-(2’-氟 | 苄基)氧基丙醯氯。 I 產出:0.7 克(70%),熔點:145°C,[a ]D2、(-)88· 4° ! (c = l ,於曱醇内)。 j (_)-(11?,2’’3)-2-(2’’-(4’"-氟苄基)氧基)丙基-4’-羥 丨 j 基-^,^^三曱基-^:了-苯并嗎吩烧-鹽酸鹽“-)-?!^}) ( 用0· 8克(3. 4毫莫耳-羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7- ! 苯并嗎吩烷((-)-2a)及1.4克(6.5毫莫耳)(-)-3-2-(2’-氟 苄基)氧基丙醯氯。 | 產出:1·0 克(68%),熔點:250°C,[a ]D25=(-)21· 9° (c=l,於曱醇内)。 : (-)-(lR,2’ ’ R)-2-(2" - (4’ ’ ’ -氟苄基)氧基)丙基-4’ -羥 基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7_苯并嗎吩烷-鹽酸鹽2gCl)
S I 用0· 5克(2. 3毫莫耳)(-)-4’ -羥基_5, 9, 9 -三曱基-6, 7-|笨并嗎吩烷((-)-28)及0.6克(3.0毫莫耳)(+ )-1?-2-(2’-氟 I τ基)氧基丙醯氯。 | 產出:0. 6 克(58%),熔點:128 °C ,[ a ]D25二(-)95. 4° i (c二1 ,於曱醇内)。 |(-)-(1^2’’3)-2-(2’’-(2’’’,6’’’-二氟¥基)氧基)丙基 | -4’··羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-M酸鹽 丨((-)-2hCl) I 用1.5克(6.5毫莫耳)(-)-4’-羥基-5, 9, 9 -三曱基-6,7-I苯并嗎吩烷((-)-2a)及2.4克(10.2毫莫耳)(-)-3-2-
505645 五、發明說明(41) (2 ’,6 ’ -二氟苄基)氧基丙醯氯。 產出:2· 0 克(68%),熔點:245 °C,[ a ]D25=(-) 2 7 2· 3° (c = l ,於曱醇内)。 (-)-(lR,2"S)-2-(2’’-(2’’’,6’’’-二氯苄基)氧基)丙基 -4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽 ((-)-2iCl) 用2· 3克(10毫莫耳〇(-) -4’ -羥基-5, 9, 9 -三甲基_6, 7 -笨 并嗎吩烷((.-)-2a)及3. 2 克(12 毫莫耳)(-)-S-2-(2’,6’ -二 氯苄基)氧基丙醯氯。 產出:2· 8 克(58%),熔點:2 6 0 °C,[ a ]D25=(-)14. Γ (c=l ,於曱醇内)。 (-)-(lR,2’ ’ S)-2-(2’ ’ -(2’ ’ ’ -曱基 ¥ 基)氧基)丙基_4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-2jCl) 用0.8克(3.4毫莫耳羥基-5, 9, 9 -三甲基-6, 7-笨并嗎吩烷((-)-2a)及1. 4克(6. 5毫莫耳)(-)-S-2-(2 ’ -曱基苄基)氧基丙醯氯。 產出:0· 8 克(5 5%),熔點:24 9 °C ,[ a ]D25二(-)1 0. 9° (c二1 ,於曱醇内)。 (-)-(lR,2’ ’ S)-2-(2’ ’環己基曱氧基)丙基-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-2kCl) 用1. 9克(8. 2毫莫耳-)-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-笨并嗎吩烷((-)-2a)及2. 0克(10毫莫耳)(-)-S-2-(2’ -環己基曱氧基)丙醯氯。 產出:1· 8 克(52°/。),熔點:24 9 °C ,[ a ]D2、(-)24. 6°
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 45 頁 90. 5. 29 505645 案號 87115042 曰 修正 五、發明說明(42) (c = l ,於曱醇内)。 (-)-(11?,2’’1〇-2-(2’’環己基曱氧基)丙基-4’-羥基-5,9, 9-三甲基-6,7-苯并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-21(:1) 用1.9克(8.2毫莫耳-)-4’ -羥基-5, 9 ,9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷((-)_2a)及2.0克(10毫莫耳)( + )-R_2-(2’-環己基曱氧基)丙醯氯。 產出·· 1· 7 克(49%),熔點:140 °C ,[ a ]D25 = ( -)92· 2。 (c = l ,於曱醇内)。 (-)-(11〇-4’-羥基-2-(5’’-苯氧基)戊基-5,9,9-三甲基 -6, 7-苯并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-2mCl) 用3.0克(13毫莫耳)(_)-4’ -經基-5,9 ,9 -三甲基-6,7-苯 并嗎吩烷((-)-2a)及3. 2克(15毫莫耳)5 -苯氧基戊酸氯。 產出:2· 4 克(44%),熔點:149 °C,[ a ]D25二(-)7 4· 6。 (c = l ,於曱醇内)。 (-)-(lR)-4’_ 羥基-2-(2’’ -(2’’’ -苯基)乙氧基)乙基 -5,9,9-三曱基-6,7-苯并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-211(:1) 用2.0克(8.7毫莫耳)(-)-4’-羥基-5,9,9-三曱基-6,7-苯并嗎吩烧((-)- 2a)及2. 2克(11毫莫耳)2_苯基乙氧基乙 醢氣。 產出:1 · 7 克(4 8%),熔點:20 4 °C ,[ a ]D25 = (-) 7 2. 4。 (c=l ,於曱醇内)。 (-)-(lR)-4,-羥基-2-(4’’ -苯氧基)丁基-5, 9, 9 -三曱基 -6, 7-苯并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-2oCl ) 用1.0克(4.3毫莫耳羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-
O:\54\54429.ptc 第46頁 2001.05.29. 047 505645 丨五、發明說明(43) |苯并嗎吩烷((-)-2a)及1.2克(6毫莫耳)4-苯氧基丁醯氯。; ; i i 產出:0.7 克(39%),熔點:250 t,[a ]D25二(-)82. 8°
(c = l ,於曱醇内)。 I (-)-(1〇-2-(2’’-节基氧基)乙基-4’-羥基-5,9,9-三曱基 | I -6, 7-苯并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-2pCl) | 用2.3克(10毫莫耳)(-)-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7_笨 ! 并嗎吩烷((-)-2a)及4.3克(22毫莫耳)2_苄基氧基乙醯 | 氯。 | 產出:2.5 克(62%),熔點:253°C,[a ]D25二(-)78. 1° : (c二1 ,於曱醇内)。 i (-)-(11〇-2-(2’"-(2"’,6’’’-二氟苄基氧基)乙基-4’- : 羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-螢酸鹽((-)-2qCl) ! 用1.2克(5毫莫耳羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -苯 I并嗎吩烷((-)-2a)及1. 1克(5毫莫耳)2-(2’,6’ -二氟苄基 丨氧基乙醯氯。 丨產出:1.5 克(68%),熔點:246 °C,[a ]D25二(-)71. 0° 1 (c = l ,於曱醇内)。 丨(-)-(lR)-2-(3"-(2’’’,6’’’_二氟笨基)丙基-4’-羥基 -5, 9, 9-三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷-簦酸簦((-)-2rCl) 用1. 9克(8. 2毫莫耳)(-)-4’ -羥基-5, 9, 9 -三甲基- 6, 7-:笨并嗎吩烷((-)-2a)及1. 7克(8. 3毫莫耳)3-(2’,6’ -二氟 i苯基丙醯氯。 ;產出:1.6 克(46%),炼點:>250 °C ,[a]D2;)二(-)68.6° ! (c=l ,於曱醇内)。 —
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第47頁 505645 五、發明說明(44) 實例 13 ·· ( + )-(lR,2, ’ S)-2 〜(2,, y # -5-甲基-6, 7:苯并嗎吩烷1 卡基乳基)丙基-4’ -樂基 -2-(2,,-节基氧基)丙基-4=(+J-5b⑴及(1S,2’,幻 r缺越"丨、V Γ1、 罗工基一^甲基-6, 7-苯并嗎吩烧 -鹽醍鹽(( + )-bcCl) 將5· 1克(17毫莫耳)4,-羥其—Q_田甘 、, 草酸鹽-鹽酸鹽(5aBr:)及1· 7克^丨_/、—6, ?_本并嗎吩烧_ 於2。毫升MF内’冷至-5。。克么耳)"基嗎福啉溶 3.5克。9毫莫耳)(—)|21^内,加於-5。。製備: 土氧基丙酸,1 8f 1 q壹 耳)氯曱酸曱酯及2,0克(ig亳!^ λί义 毛旲 毛旲耳)Ν-曱基嗎啉於20毫升二 氯曱烷内之溶液。任此混合物^、s & ^ α毛开 L 吻於週邊溫度反應1小時,直 空除去大部溶劑,將殘餘物溶 ” -.9M ^ ^ ^ ;,合於耄升二氯曱烷内,用20 :c#2N的鹽酸卒取二次,用3〇 ^λί Qn , ^ 吉介…4· 笔升水卒取一次。將有機相 於MgS04上乾,真空除去溶布丨,.^ . 11n〇rx ώ ^、s合剎。加少許醚後,結晶出產 ° 匕據,並溶於80毫升THF内。於此 溶液中加0,8克(21毫莫耳)LiA]w L * L1 A 1 H2,此時溫度升至3 5 °C。 任此混合物反應1小時,盥2文也, & ΤΓ u 〜、—、六人广 ν故, /毛升水及25毫升40%的酒石酸 鈉浴液合併。分離出有機相, ^恢相,用1 0 0毫升醚萃取二次,將 合併之有機相真空乾燥。殘铪, 《餘為〉谷於1 〇 〇宅升醚内,於疏 酸錤亡乾燥,用乙鍵鹽酸鹽沉澱出鹽酸鹽。分離結晶,用 異丙^重結晶。,得1.1克(17%)( + )讣(:1,熔點24 6它, [a ] D : ( + ) 11 · 8 (c二1 ,於甲醇内)。蔣母液蒸發濃縮, 釋出鹼並作色層分析(300克二氧化矽膠;醋酸乙酯/環己 烷1 : 3)。再用醚鹽酸沉澱出鹽酸鹽。製得〇, 3克 %) ( + )-5cCl,熔點241 t,[ α ]丨 (+)52.40 (c二 1 於
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 48 頁 505645 五、發明說明(45) 曱醇内)。 以類似實例1 3方法製備下述產物: ( + )-(lR,2’ ’ S)-2-[2’ ’ - (2, " ’,6’ ’ ’ -二氟苄基氧基)]丙 基-4’ -羥基-5-曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽(( + )- 5dCl) 及(+ )-(13,2’’3)-2-(2"-(2’’’,6’"-二氟苄基氧基))丙 基-4’ -羥基-5-曱基-6, 7_笨并嗎吩烷-鹽酸鹽(( + )-5eCl) 使用4. 0克(14毫莫耳)4’ -羥基-5 -曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷 -氫溴酸鹽(5aBr)及3. 0 克(14 毫莫耳)( + )-R-2-(2,,6’ -二 氟苄基氧基)丙酸。製得0. 3克(5%)( + )-5dCl,熔點:122 °C ,[ a ]D25二(+ )20· 9° (c二1,於曱醇内)及1· 8 克(30%)( + ) -5dCl 與( + )-5eCl 混合物,熔點194 °C,[ a ]D25 =( + ) 4 2· 2° (c = l ,於曱醇内)。 實例 14 : (-)-(lR) - 4’-經基-5,9,9_三甲基 -2-[2" -(2’ "-笨氧基)乙氧基]乙基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽 酸鹽((-)-2uCl) 將1. 5克(6. 5毫莫耳-羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-笨并嗎吩烷((-)-2a)及1.5克(7. 5毫莫耳)2-(2 -苯氧基)乙 氧基-乙基氯溶於20毫升DMF内,加催化量的KI及1克碳酸 |鉀。此混合物於1 3 0 °C攪拌5小時,然後真空除去溶劑。將 |殘餘物溶於100毫升水内,用100毫升醋酸乙酯萃取三次, 合併有機萃取物,再用50毫升水洗,於MgS04上乾燥,真 空除去溶劑。將殘餘物溶於2 0毫升醚内,用醚醋酸沉澱出 鹽酸鹽。產出:1. 4克(5 0 %),熔點·· 1 9 0 °C, [a ] D2、( -)8 1. Γ ( c 二 1 ,於曱醇内)。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第49頁 505645
以類似實例1 4方法製備下述產物: (1S) 一4 —羥基一5,9,9_ 三甲基-2 - [2,,-(2,,,-苯氧基) 乙=基]乙基-6,7_苯并嗎吩垸-鹽酸鹽(( + )_2vC 笨克〇〉5、毫9莫、耳)(+ )-4,-經基-5,9,9一三甲基_6,7_ =嗎吩^⑴-2a),5克(7.5毫莫耳)2_(2—苯氧基)乙 Γ 乙基虱產出.1.8克(64%),熔點:i9〇°c, L « ]D25 = ( + )81· 0。(c=l ,於甲醇内)。 (:) — (1R,2’,^) 一2—[2’ ’ 一(2’ ’ ’ —氰基节基)氧基]丙基-4, -羥土一5,9,9_三甲基-6,7_苯并嗎吩烷—鹽酸鹽((一)__2wC1) 〇·8 克(3.4 毫莫耳)(-)-4, -羥基-5, 9, 9一三甲基一6, 7_
苯并嗎吩烷(( + )- 2a)及1·〇克(3· 7毫莫耳)2-(2, _氛基节 基)氧基丙基S-曱烧磺酸酯。產出··(^2克(13%),炼"點下· 2 3 4 t:。 ·、 (一)-(lR)-2-[2’,-(2’’、環己基氧基)乙氧基]乙基__4, 一羥 基一 5,9,9 -三甲基-6,7-苯并嗎吩院—鹽酸鹽((一)— 2xci) 用1.0克(4.3毫莫耳)(-)-4’-羥基-5,9,9-三曱基-6,7-笨并嗎吩炫(( + )-2a)及1.1克(5.4毫莫耳)2-(2,-環己基氧 基)乙氧基)乙基氯。產出:0.7克(37%),溶點:204 °C , [a ]D25 = ( -)71· 1。(c=l ,於曱醇内)。
(-)-(1R) - 2-[2’,-(2-(2, 6-二氟苯氧基)乙氧基]乙基 一4 -經基-5,9,9-二曱基-6,7-苯并嗎吩院—鹽酸鹽 ((-)~2yCl) 用2.3克(10宅莫耳)(-)-4 -經基-5,9,9-三曱基-6,7 -苯
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第50頁 2001.05.29. 051 505645 五、發明說明(47) 并嗎吩烷((-)-2a)及2. 8克(12毫莫耳)2-(2(二氟苯氧 | 基)乙氧基)乙基氯。產出:2· 3克(49%),熔點:183 °C, [a ]D25 = (-)73. 3° (c = l ,於曱醇内)。 (-)-(lR)-2-[2,’ - (2,6 -二氟苯氧基)乙基]-4’ -羥基-5,9, 9 -三曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-2zCl) 用1.2克(5毫莫耳-4’-羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7 -苯 并嗎吩烷(-)-2a)及1· 4克(9. 8毫莫耳)2-(2, 6 -二氟苯氧 基)乙基氯。產出:0· 3克(14%),熔點:241 °C。 (-)-(lR)-2-(2’ ’ -環己基氧基)乙基-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱 基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)_2aaCl) 用1.2克(5毫莫耳)(-)-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -苯 并嗎吩烷(-)-2a)及1. 1克(6. 8毫莫耳)2 -環己基氧基-乙基 | 氯。產出:0·8 克(41%),熔點:>250 °C,[a ]d25 = (-)71.4° | (c=l ,於曱醇内)。 | (-)-(lR)-2-[2’’-(2’’’-第三-丁基氧基)乙氧基]乙基 丨 _4’ -經基_5,9,9 -三曱基-6,7 -苯并嗎吩烧-鹽酸鹽 | ((- )-2acC 1) j 用1.5克(6.4毫莫耳)(-)-4羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7- ί 苯并嗎吩烷((-)-2a)及1.4克(7. 7毫莫耳)2-(2第三-丁 基氧基)乙氧基)乙基氯。產出:0.8克(30%),熔點:209 。〇,[«][)2;3=(-)72.4°((::::1,於曱醇内)。 \ 實例15 :( -)-(lR)-5_乙基-4’ -經基- 9,9 -二曱基 -2-(2-(2 -笨氧基)乙氧基)乙基-6 ,7-苯并嗎吩烧-鹽酸鹽 ί (3bCl):
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 51 頁 505645 I五、發明說明(48) 將1,0克(3.4毫莫耳)(-)-5-乙基- 4’-曱氧基-9,9 -二曱 基-6,7 -苯并嗎吩烷(10)與20毫升48%氫溴酸回流2小時。 然後將此混合物真空蒸發濃縮,殘餘物溶於2 0毫升乙醇 内,再蒸發二次。然後溶於2 0毫升升D M F内,加1 0毫升D M F 内的800毫克(4.0毫莫耳)2-(2 -苯氧基)乙氧基-乙基氯, 催化量的ΚΙ及1克碳酸鉀。將此混合物於80 °G攪拌4小時, ' 真空除去溶劑。將殘餘物溶於1 0 0毫升水内,用1 0 0毫升醋 酸乙酯萃取三次,再將合併之有機萃取物用50毫升水洗, 於MgS04上乾燥,真空除去溶劑。將殘餘物溶於醚内,用 謎鹽酸沉澱出鹽酸鹽。產出·· 1. 0克(66%),熔點:90 °C (分解)。 貫例 16 ··(-)-(lR)-4,-經基- 2- (2 ’ -苯基乙基)-5,9,9 -三 曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽-2adCl) 將1.0克(4. 3毫莫耳羥基-5, 9, 9 -三甲基-6, 7-苯并嗎吩烷((-)-2a)及1. 0克(0. 3毫莫耳)苯基乙醛溶於20 毫升曱醇内,於分子篩合併,於室溫攪拌3小時。然後過 濾去分子篩,渡過物與0,6克(9. 5毫莫耳)氰基蝴氫化納及 1. 2毫升醋酸合併。任此混合物靜置約1 2小時,與2 0毫升 4N的鹽酸合併,真空蒸發。殘餘物與少量丙明混合,吸渡 結晶。產出:0. 9 克(56%),熔點:2 5 0 °C ,[ a ]d25 = (-) 8 0. 0 4° (c=l ,於曱醇内)。 以類似實例1 6方法製備下述產物: (-)-(lR)-4’ -經基-2-(2’ ’ -笨基丙基)_5,9,9-三曱基 -6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽((-)-2aeCl)
in
li 11 « l IF· I Lwi/iJ C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 52 頁 505645 案號 87115042
Jl 曰 修正 五、發明說明(49) 用1.0克(4.3毫莫耳羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷((-)_2a),1.2克(8.9毫莫耳)3 -苯基丙醛及 0.6克(9.5毫莫耳)氰基硼氫化鈉。產出:0·8克(48%),熔 點:>250 °C ,[a]D25 =(-)75.1。(c=l ,於曱醇内)。 實例17 : (-)-(1R)-4’ -羥基-2- [2Π -(2’ π -苯胺基)乙氧基] 乙基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷-二鹽酸鹽 ((-)-2aeC12) 將1. 3克(5. 6毫莫耳-)-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷((_)_2a)及1.7克(5.6毫莫耳)2-(N_苯基-2’’-第三-丁氧基羰基胺基)-乙氧基乙基氯溶於50毫升DMF内, 加催化量的K I及1克碳酸鉀。此混合物於1 1 0 °C攪拌7小 時,然後真空除去溶劑。將殘餘物溶於1 〇 〇毫升水内,用 100毫升醋酸乙酯萃取三次,合併之有機萃取物用50毫升 水洗,於MgS04上乾燥,真空除去溶劑。殘餘物於閃柱 (1 2 0毫升二氧化矽膠,醋酸乙酯/環己烷1 : 1 )純化,用5 0 毫升醋酸乙酯萃取一次(傾出有機相),用濃氨使成驗性。 用1 00毫升醋酸乙酯萃取三次,合併之有機萃取物於MgS04 上乾燥,真空除去溶劑。殘餘物溶於1 0毫升乙醇内,用醚 鹽酸沉澱出鹽酸鹽。產出:0 · 7克(2 7 %),熔點:1 1 2 °C , [a]D25 = ( -)75·8。(c = l ,於曱醇内)。 實例19:(-)-(112’’3)-2-(2’’-苄基氧基)丙基-3’-氯 -4’-經基-5,9,9 -三曱基_6,7-苯并嗎吩烧-鹽酸鹽 ((-)- 2agCl)及-(1R,2’’S) -2-(2’’ -苄基氧基)丙基 一1’ 一氣一4’ 一經基一5,9 ,9一三曱基一 6,7—苯并嗎吩烧一鹽酸鹽 ((-)-2ahCl )
O:\54\54429.ptc 第53頁 2001.05. 29. 054 505645 五、發明說明(50) 將3克(7.3毫莫耳)(-)-(112"3)-2-(2"-苄基氧基)丙 基-4’-羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽 ((-)-2bCl)及1.0克(7·3毫莫耳)N_氯丁二醯亞胺懸浮於70 毫升冰醋酸内,於週邊溫度攪拌24小時,於此時間懸浮液 變成溶液。然後將此混合物真空蒸發濃縮,殘餘物與1 0 0 毫升冰冷的2N的氫氧化納溶液合併,用100毫升醋酸乙酯 萃取三次,合併之有機相於MgS04上乾燥,真空除去溶 劑。殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析(1 8 0克二氧化矽 膠;環己烷/醋酸乙酯5 : 1)。將適宜部分蒸發濃縮,將殘 餘物溶於1 5毫升丙酮内,用醚鹽酸沉澱出鹽酸鹽。 製得 0.4 克(12%)(-)-2agCl,熔點:2 0 4 °C, a ] 25 -)21· 5° (c二1,於曱醇内)及0· 6克 (18°/〇)(-)-2ahCl,熔點 2 5 8 °C,[ a]D25=(-)4.60 曱醇内)。 下面為使用活性成分的醫藥製劑的一些實例 錠: c二 1 於 通式I活性成分 硬脂酸鎂 乳糖 注射用溶液 通式I活性成分 氣化鋼 氯化笨殺克 注射用水 20毫克 1毫克 190毫克 0. 3毫克 〇· 8克 0. 01毫克 加至10 0毫升
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五、發明說明(51) 通似上述的浴液可適於以喷劑供經鼻給 、 罕父佳是2至6微米的微粒的噴霧裝置合用,’或與能產生 供輸液用溶液 供經肺給予。 將含活性成分為2毫克/毫升的5 %重量比 > 醋酸鈉緩衝劑調整至pH4。 、木糖蜉溶液用 所此,的輸液溶液可含0,001至20%重f比的通幻活性物 貝,較佳是0 · 0 01至1 〇 %重量比,最佳是0 , 〇丨至5 %重量比, 此是以醫藥製劑的總質量為基準。 供吸入的膠囊 “將通式I活性物質以微化的形式(微粒基本上為2至6微 米)裝入硬明膠膠囊内,視需要加微粒化的載劑如乳糖。 以製劑係以習用的供粉吸入的裝置使用。每一膠囊含,例 如0 · 2至2 〇 d:克的活性物質及〇至4 〇毫克的乳糖。 1份 0 · 2份 1 0 0份 供吸入的煙霧劑 通式I活性物質 大豆卵磷脂 推進劑氣體混合物加至
C:\DATA\DATA28\54429.ptd Λ-*: — — -τ— 弟^貝 505645 第87115042號專利中請案 申文補充說明書(9(|年5月)
^ ^ I • 卞匕'd' 本發明乏花备物
Page 1 505645 本發明之化合物 19,5 47,7 18 89 39 66 _ ___· ·· · Ψ 1 丨 ^ ό 一· 一 — 47 70 _被 [* 64,6 36,6 29 I 1 f 1 » CN 14 13 °^,
Page 2 -2- 505645 EP 521422號案之化合物 結構 ! 立體 btx Ki (nM) MD ㈠ 1R,2”R >10000 ㈠ 1R,2”S 6010 ㈠ 1R,2PR 3310 ⑺1S,2丨丨S >10000 (-)1R,2rS 783 (”1S,2"R >10000 (•)1R,2-R >10000 (-)1R,2(,S >10000 >10000 I j (十)1S,2"S ! # - ㈠ 1FUMS 8990 >10000 ί ㈠is,r I >10000
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Claims (1)
- O:\54\54429-910730.ptc 第58頁 505645 _案號87115042 年7 月 曰 修正__ ψ 六、申請專利範圍 消旋物混合物形式,以及是自由態鹼或與藥理上可接受的 酸所成的酸加成鹽的形式。 2. 根據申請專利範圍第1項之通式I化合物,其係為自由 態鹼形式或與藥理上可接受的酸所成的酸加成鹽的形式的 (-)-(112’’3)-2-(2’’-¥基氧基)丙基-4’-羥基-5,9,9-三曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷。 3. 根據申請專利範圍第1項之通式I化合物,其係為自由 態鹼形式或與藥理上可接受的酸所成的酸加成鹽的形式的 (-)-(1R, 2’ ’ S)-2-[2’ ’ ’ - 6’ ’ ’ -二氟节基)氧基]丙基-4’ -羥基-5,9,9 -三曱基-6,7 -.苯并嗎吩烧。 4. 一種製備通式5之降苯并嗎吩烷的方法, ·5 其特點在於 a)以〇_曱氧基氣苄基氣20與溴化苯并D比啶鏺21反應製 得四氫吡啶2 220 21 22O:\54\54429-910730.ptc 第59頁 505645 _案號 87115042 六、申請專利範圍 月 曰 修正 及 b)將此四氫批淀衍生物重排製得N -苄基苯并嗎吩烧2 322及 c)將此胺基氮脫苄基製得曱氧基苯并嗎吩烷2 423O:\54\54429-910730.ptc 第60頁 505645O:\54\54429-910730.ptc 第61頁 505645 _案號87115042 4丨年?月 a 修正_1 六、申請專利範圍 R6 指曱基; R7 指苯基,視需要以R9及R1G取代的,其可相同或 相異; R8 指氫; R9 指氫,曱基,氟,氣或氰基; R1Q指氫,曱基,氟,氣或氰基; 其特點在於 a)將通式32之苄基氰,其中烷基,與通式 33之鹵羧酸酯,其中R4Q指-烷基或苄基,在有烷基鹵 素矽烷,較佳是三烷基氯穸烷,最佳是三曱基氯矽烷,及 鋅粉之存在下在惰性溶劑,較佳是醚,或在鹵素烴屬,最4 佳是二氯曱烷,内在有對亞胺基有選擇性還原反應的還原 劑,較佳是在有鹼金屬硼氫化物衍生物之存在下,最佳是 在有氰基碼氫化納之存在下行Reform atsky反應,並分離 生成之通式34之羧酸酯衍生物及 b)將通式34羧酸酯衍生物與丙烯酸酯,其中醇成分R5()O:\54\54429-910730.ptc 第62頁 505645 案號 87115042 曰 修正 六、申請專利範圍 指匸厂^-烷基或苄基,在對反應條件為惰性的溶劑内,較 佳是烧醇,最佳是乙醇内行Michael加成反應,並分離生 成之式35之Michael加成產物, Rso3435 » 及 c)將這樣製得的通式3 5叛酸二酯衍生物於惰性溶劑, 較佳是脂肪族或芳香族烴屬,特佳是曱苯内在有鹼性反應 化合物之存在下,較佳是在有驗金屬烧氧化物,特別是分 支的或不分支的01-04*·烧醇,最佳是在有第三一丁氧化钟之 存在下行Dieckmann氏酯縮合反應,並分離生成之通式36 六氫吼。定酮衍生物3536O:\54\54429-910730.ptc 第63頁 505645 案號 87115042 今I年7月 a 修正 六、申請專利範圍 及 d)在酸或鹼條件下將六氫吡啶酮衍生物皂化及脫羧基 化,較佳是在有驗金屬氣氧化物或無機酸之存在下,最佳 是有氫氧化鈉之存在下於極性溶劑或溶劑混合物内,較佳 是在直鏈或支鏈(:1-(:4_烷醇及水的混合物内,最佳是在乙 醇/水混合物内加熱,製得對應的通式3 7六氫批唆酯衍生 物,然後分離,並視需要用酸製成對應的酸加成鹽,然後 分離及e)如有必要,將這樣製得的立體異構物混合物溶於對 對映體分離為惰性的反應介質内,視需要是在釋出對映體 的自由態鹼之後,與適宜的適於與對映體混合物的立體異 構物生成鹽的立體異構物合併,以適宜的活性酸分離出加 成鹽形式的所需立體異構物O:\54\54429-910730.ptc 第64頁 505645O:\54\54429-910730.ptc 第65頁 505645 _案號87115042 4 I年7月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 性反應化合物之存在下,較佳是在有驗金屬烧氧化物之存 在下,最佳是在有第三一丁氧化鉀之存在下,於惰性反應 介質内,較佳是於環形醚内,最佳是於四氫D夫喃内反應, 並視需要以酸加成鹽的形式分離出反應產物3 9或對應的立 體異構物 〜及 g)視需要先由其酸加成鹽釋出由Wittig反應製得的烯 3 9後,將型3 9之自由態鹼溶於有機溶劑内,較佳是溶於鹵 素化的烴屬内,最佳是溶於二氯曱烷内,於六氫吡啶氮上 用曱醯化劑行曱醯化,較佳是用正一丁基曱酸酯,然後分 離型4 0反應產物或對應的立體異構物O:\54\54429-910730.ptc 第66頁 505645 案號 87115042 曰 修正 六、申請專利範圍 及 h )將這樣製得的曱醯基化合物4 0,或對應的立體異構 物,與無機酸或與路易士酸反應,較佳是氯化錄(I I I ) ’ 溶於惰性溶劑内的,較佳是溶於i素化的烴屬内的,最佳 是溶於二氯曱烷内的,然後分離由此反應產生的型4 1環化 產物及i )將環化反應生成的苯并嗎吩烷衍生物溶於極性溶 劑,較佳是烧醇,最佳是正一丙醇内,與酸性反應 的化合物反應,較佳是與無機酸水溶液反應,最佳是與濃 鹽酸反應,然後視需要以其酸加成鹽的形式分離出型42之 去曱醯化的新苯并嗎吩烷O:\54\54429-910730.ptc 第67頁 505645O:\54\54429-910730.ptc 第68頁 505645 案號 87115042 曰 修正 六、申請專利範圍 k )然後用型4 2苯并嗎吩烷: 與型Z-CHR8-R’化合物反應,其中Z指二級胺基取代的 離去基,較佳是鹵素如氯,溴,碘,或有機磺酸鹽,較佳 是三氟曱烷磺酸鹽,R’指-CRiR2XR7,與型YC(0)R’化合物反應,其中Y指二級胺基取代的離 去基,較佳是鹵素如氯,溴,碘,或有機磺酸鹽,較佳是 三氟曱烷磺酸鹽,R’指-CWXR7,然後將羰基化合物還原 成化合物(-)-2xx (如上述) 或YC(0)R'25O:\54\54429-910730.ptc 第69頁 505645O:\54\54429-910730.ptc 第70頁 505645 案號87115042 Θ丨年7月 曰 修正 六、申請專利範圍 特點在於其含根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合 物及其酸加成鹽以及習用的佐劑及載劑。 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物,其特點在於 其調配成供輸液用的溶液。 8 ·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其特點在於 其活性物質含量,以醫藥製劑總質量位基準,為0 . 0 0 1至 2 0 %重量比。 9.根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物,其特點在於 其活性物質含量,以醫藥製劑總質量位基準,為0 · 0 0 1至 1 0 %重量比。 f1 0 .根據申請專利範圍^ 9項之醫藥組合物,其特點在於 其活性物質含量,以醫藥製劑總質量位基準,為0. 0 1至5 % 重量比。 1 1 .根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物,其係用於治 療各種原因的腦缺血,神經變性疾病,癲癇,血糖過低, 缺氧,組織缺氧,腦損傷,腦水腫,腦中風,產期窒息, 肌萎縮性側索硬化,杭亭頓氏病,愛茲海默氏病,帕金森 氏病,二極性疾病,燥鬱症,張力過低,心肌梗塞,心率 疾病,心絞痛,痛,麻醉及局部麻醉。O:\54\54429-910730.ptc 第71頁
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