TW505645B - Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ols, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions - Google Patents
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505645 五、發明說明（1) ; 本申請係關於新穎通式1之經取代1，2, 3, 4, 5, 6 -六氫-2， |
6 -亞曱基-3 -苯并氮雜環辛四烯-10_醇： I R8
其中 . ! X 指單键，-0 -，Ci - C4 ·•伸烧基，有1至8個碳原子的伸 i i 烷基橋，其可以是分支的或未分支的，且於橋之任何處可 丨 有一或二個氧原子，較佳是(^-C3_伸烧基-0-或 -o-ch2-ch2-o- ^ -o-ch2-ch2-nh ； R1 指氫，曱基，乙基，笨基； R2 指氫，曱基； R3 指氫，氟，氯，漠，羥基，曱基，曱氧基； R 指氫，甲基，乙基， R 指氫’曱卷，乙基； R6 指氫，曱基，乙基； R7 指苐三一丁基，環己基，視需要以R9及R1Q取代的笨 基，d1。R9及R1G可相同或相異；
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 苐5頁 505645 i五、發明說明（2) I R8 指氫，Ci-Cf烷基； Z 指氧，NH，硫； R9 指氫，曱基，氟，氯，溴，曱氧基； | rw指氫，曱基，氟，氯，溴，曱氧基； 視需要是個別光學異構物的形式，個別對映體或外消旋物 混合物形式，以及是自由態鹼或與藥理上可接受的酸所成 的酸加成鹽的形式，如與鹵素氫酸--例如碧酸或氫漠酸--或相應的有機酸--例如富馬酸或二乙醇酸，所成的酸加成 鹽。 ， 較佳的通式I化合物是這樣的化合物，其中上述定義R4 及R5或者同時都指曱基或者各自獨立指氫或曱基，至少取 代基中的一個是曱基；較佳的通式I化合物是，其中 X 指氧， R 指鼠’曱基或乙基； R2指氫， R3指氫， R4 指氫或曱基； i I R5 指氫或曱基； I R6指曱基； I R’ 指視需要以R9及R1Q取代的笨基，而此R9及RIG可相同 ； 或相異； | R8指氫； i | R9及R1G獨立指氫，曱基，氟或曱氧基 丨特佳的通式I化合物是，其中上述定義的R4及R5或者同時都
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第6頁 505645 I五 '發明說明（3) 指曱基或者各自獨立指氫或曱基，至少取代基中的一個是 曱基； 最佳是下述化合物； (-)-(lR，2’ ’ S)-2-(2’ ’ - ¥ 基氧基）丙基-4’ -羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷 及 (-)-(1R，2’ ’ S)-2-[2, ’ -(2’ ’ ’，6’ ’ ’ -二氟 ¥ 基）氧基]丙基 -4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷 為自由態鹼的形式，或是與藥理上可接受的酸所成的相應 的酸加成鹽。 除非另有說明，一般定義以下述意義使用： 烧基或烧基一般分別指分支的或不分支的有1 至4個或1至8個碳原子的烴屬，其可視需要以一或多個鹵 言--較佳是氟--取代，其彼此可相同或相異。今以下述烴 屬基團舉例： 曱基，乙基’丙基’1-甲基乙基（異丙基），正-丁基，1-曱基丙基，2 -曱基丙基，1，1 _二曱基乙基，戊基，1 -曱基 丨丁基’2-曱基丁基，3-曱基丁基，1,1-二曱基丙基，1，2-i二曱基丙基，2, 2 -二曱基丙基，1-乙基丙基，己基，1-曱 I基戊基，2 -曱基戊基，3-曱基戊基，4-曱基戊基，1，1-二 |曱基丁基，1，2 -二曱基丁基，1，3 -二曱基丁基，2, 2 -二曱 |基丁基，2, 3 -二曱基丁基，3, 3 -二曱基丁基，1-乙基丁 |基，2-乙基丁基，1，1，2 -三曱基丙基，1，2, 2 -三曱基丙 i基，1-乙基-1-曱基丙基及1-乙基-2-曱基丙基。除非另有
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第7頁 505645 I五、發明說明（4)
! ^ ； I說明，較佳是有1至4個碳原子的低烷基，如曱基，.乙基，I 丙基，異丙基，正-丁基，1-曱基丙基，2-曱基丙基或 | 1，1-二曱基乙基。 | |因之，伸烷基指分支的或不分支的有1至8個碳原子的二價 烴屬橋，其可視需要以一或多個鹵素--較佳是氟--取代， 其彼此可相同或相異。 丨 烷氧基一般指以氧原子鍵合的直鏈的或支鏈的烴屬基團--較佳是有1至4個碳原子的低烷氧基。特佳是曱氧基。 ：; 製備方法 丨 本發明化合物可用前此技藝已知的方法[W0 97/06146] 製備。本發明係關於對映體純的化合物以及伴生的外消旋 物。 關鐽化合物是新穎苯并嗎吩烷2a至5a，如圖作為（-)-對 映體所示。 圖1 :
R = H的（-）-2a之合成見已公佈的德國申請案195 2 8 4 7 2號 所述。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第8頁 505645
丨五、發明說明（5) I I !
j 化合物3可以類似化合物（-)-2a方法製備。起始化合物 I i是合成（_)-2a時的中間體六氫批咬酮6，以其與，例如， | I * |乙基三苯基鎸反應，而不是與對應的曱基衍生物反應--此 丨 法是前此技藝已知的（參考圖2!)。 | 圖2 : |
化合物4是以類似W0 9 7/ 0 6 1 4 6所述方法用2-曱氧基苄基氰 (1 1)及2 -溴丙酸（1 2 )製備。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 苐9頁 505645
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第10頁 505645 I五、發明說明（7) j 為要進行此Reformatsky反應型轉化，將院基_言發 烷，較佳是三烷基氯矽烷，最佳是三曱基氯矽烷’及鋅粉 置於在反應條件下為惰性的溶劑内，或置於鹵烴屬，最佳 是二氯曱烷内。在此混合物以極性-惰性-溶劑’較佳是環 形醚，最佳是四氫呋喃稀釋後，將反應混合物加熱，較佳 是加熱至回流溫度，再與通式3之2_溴丙酸乙酯及〇—曱氧 基苄基氰合併並進一步加熱，較佳是加熱至回流溫度。待 冷卻並過濾出鋅粉後，再將反應混合物與使亞胺基官能基 還原的還原劑，較佳是複合鹼金屬硼氫化物，最佳是氰基 硼氫化鈉混合，然後與醇，較佳是直鏈或支鏈的G - C4 -醇，最佳是乙醇混合。然後加鹼性反應的化合物的水溶 液，較佳是氨溶液，最佳是濃氨溶液，然後分離反應混合 物的有機相。經乾燥並真空蒸發後，將所餘殘餘物溶於惰 性溶劑，較佳是脂肪族或芳香烴屬，最佳是給苯内，用酸 的水溶液’較佳是礦物酸，最佳是2 N鹽酸萃取。最後用驗 性反應的化合物的水溶液，較佳是氨溶液，最佳是濃氨溶 j液將水相變鹼性，再以有機的與水混溶的淬取劑，較佳是 |鹵素烴屬，最佳是二氯曱烷萃取。將這樣製得的萃取物乾I 燥，然後濃縮，分離通式4之3 -胺基曱基丁酸酯衍生 丨
物。 I 於第二反應步驟中，以所製得的3 _胺基-2 -甲基丁酸酯 丨衍生物與丙烯酸乙酯反應（從所需终產物觀點言，§旨構浩
I TT
|中的醇部分並不重要，可使用任何其他(VC8-烷基酯基至 j | τ基醋）製得對應的3-(2-乙氧基幾基乙基）-胺基-*2-曱基 I
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 11 頁 505645 五、發明說明（8) 丁酸乙酯衍生物1 4 :
為要進行此Michael加成反應，將3 -胺基-2-曱基丁酸乙 酯衍生物1 3及丙烯酸乙酯溶於在反應條件下為惰性的反應 介質，較佳是直鏈或支鏈的Ci-C#-醇，最佳是乙醇内，並 加熱，較佳是加熱至回流溫度〆待反應完了後，真空除去 溶劑，分離所得3 - ( 2 -乙氧基羰基乙基）胺基-2 -曱基丁酸 乙酯衍生物1 4。 |
於隨後之第三步驟中，將前一步驟所製得的3-(2-乙氧 I 基羰基乙基）胺基-2-曱基丁酸酯衍生物14環化成對應的六 . ; 氫吡啶酮衍生物1 5 : 丨
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第12頁 505645 五、發明說明（9)
m ! | 為要進行此Dieckmann氏酯縮合型環化步驊，將3-(2-乙 ； 氧基羰基乙基）胺基-2 -曱基丁酸酯衍生物1 4溶於在反應條 件下為惰性的反應溶劑，較佳是脂肪族或芳香族烴屬，最 佳是曱笨内，並在有鹼性反應化合物，較佳是直鏈或支鏈 醇的鹼金屬烷氧化物，最佳是第三-丁氧化鉀之存 在下加熱至回流溫度，蒸餾除去於此溫度揮發的反應混合 物成分，例如藉共沸除去。待此反應完了後，將反應混合 物水解，與酸性反應的化合物的水溶液混合，較佳是與無 機酸水溶液，最佳是濃鹽酸水溶液混合。然後加在反應條 件下為惰性的與水混溶的萃取劑，較佳是二烷基謎，最佳 是二乙醚，並與鹼性反應化合物的水溶液混合，較佳是與 氨的水溶液，最佳是濃氨溶液混合。待分難有機相及水相 完全分離後，合併有機萃取物，用水洗，乾燥，真空蒸
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第13頁 505645 五、發明說明（10) 發，分_所得六氫α比啶嗣酯。 或者是，上述Dieckmann縮合反應也可用四氯化鈦在鹵 素化的烴屬，較佳是二氯曱烷内反應[Μ· N, Deshmukh et al·’ Synth· Comun. 25 (1995) 177]。 於反應的第四步驟中，將這樣製得的六氫吡啶嗣衍生物 (六氫吡啶酮酯）皂化，並在鹼或酸性條件下脫羧基，生成 對應的3 -曱基-4 -六氫吡啶酮衍生物。
六氫吡啶酮酯
將此六氫吼咬酮酯在極性水性溶劑或溶劑混合物，較佳的 直鏈或支鏈的-醇與水的混合物，最佳是乙醇/水混合 物，内與绘性或酸性反應化合物，較佳是驗金屬氫氧化物 或無機酸，最佳是氫氧化納，或者，如果使用無機酸，例 如鹽酸或硫酸之存在下加熱，較佳是加熱至回流溫度。待 皂化完成後，真空除去反應介質，將殘餘物溶於適於形成 鹽的溶劑，較佳是極性有機溶劑，最佳是丙酮内，沉澱出 對應的酸加成酸。 於次一步驟中，以溴化曱基三笨基鎮行W i 11 i g反應，生
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 14 頁 505645 五、發明說明（11) 成對應的4 -亞曱基-六氫卩比咬衍生物1 6，此衍生物可以酸 加成鹽的形式，較佳是氫函素酸鹽的形式，最佳是鹽酸鹽 的形成，分離出。
為要進行Witt ig反應，將酸加成鹽形式，例如鹽酸鹽形 式，的3 -曱基六氫吡啶酮衍生物1 5溶於水内，與驗性反應 的化合物，較佳是其水溶液，最佳是濃氨水溶液合併。 水相用有機的與水混溶的溶劑，較佳是以鹵素烷，最佳 是二氯曱烷萃取。乾燥並真空蒸發後，將殘餘物溶於在
Wittig反應中為惰性的反應介質，較佳是環形醚，最佳是 丨 ! 四氫呋喃内，與產生亞曱基的Wittig試劑，較佳是曱基三 I 苯基鎮鹵素化物，最佳是溴化曱基三笨基鎮，在有鹼性反 丨 應化合物，較佳是驗金屬烧氧化物，最佳是第三-丁氧化 丨 鉀之存在下合併，視所用離析物而定，於0-80 °C，較佳是 ' 20-60 °C，最佳是約40°C反應。特此反應完成後，將反應 | 混合物與水及與水混溶的有機溶劑，較佳是以鹵素化烷， i 最佳是二氯曱烷合併，分離有機相。待水相也完全萃取並 i
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 15 頁 505645 丨五、發明說明（12) ； |將合併之萃取物乾燥後，除去萃取劑，將殘餘物溶於適宜 | |的溶劑内，以生成酸加成鹽，較佳是溶於分支的或不分支 丨 的^-匕-醇，最佳是異丙醇内，與適宜的酸，如，例如鹽 丨
酸，最佳是濃鹽酸合併，結晶分離酸加成鹽Wittig產物 I 16。 ! 於次一反應步黎中，將六氫D比啶氮曱醯化，例如用正- 丨 丁基曱酸酯曱醯化，製成對應的N-曱醯基-3-曱基-4-亞曱 | 基-六氫吡啶衍生物： · !
要製成此型1 5的由前一步骤以，例如，氫鹵素化物分離 出的六氫吡啶衍生物時，先轉化成對應的自由態的鹼，例 |如藉將此六氫吡啶衍生物溶於水内，再與鹼性反應的化合 |物合併，較佳是與絵:性反應化合物的水溶液，最佳是與漢 ；氨溶液合併，用有機溶劑，較佳是is素化烷，最佳是二氯 1曱烷，萃取自由態的六氫吡啶。待將萃取物乾燥並蒸餾去 j I萃取劑後，將此自由態驗溶於有機溶劑，如，例如烴屬 I内，較佳是溶於烷基芳香族化合物，最佳是曱苯内，與曱 I醯化劑反應，較佳是與烷基曱酸酯，最佳是與正-丁基曱
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第16頁 505645 五、發明說明（13) 酸醋反應，分離反應產物1 7。 於次一環化反應中，即此製法的第八步驟中，在有對應 的活性路易士酸，如，例如，無機鹽酸，特別是氫溴酸， 之存在下較佳是用磺酸或用鹵素化鋁（Π I )，如三氯化 I呂，合成型1 8的苯并ϋ馬吩烧構造。 以下的步驟導致曱醯基的裂解，製成對應的4’ -曱氧基 -5,9_二曱基-6,7-苯并嗎吩烷（19)。
要這樣作時，將曱醯基苯并嗎吩烷溶於極性溶劑，較佳 是烷醇，最佳是正-丙醇内，與酸性反應的化合物，較佳 是無機酸水溶液，最佳是濃鹽酸合併，然後加熱。待裂解 曱醯基後，將反應混合物蒸發，與水合併，並以與水混溶 的溶劑萃取，較佳是用羧酸酯，最佳是醋酸乙酯萃取。將 這樣純化的水相變成鹼性，較佳是用濃氨溶液，再用有機 溶劑萃取，較佳是用鹵素烴屬，最佳是用二氯曱烷萃取。 待合併的有機萃取物乾燥並濃縮後，可分離對應的 (-)-4’ -曱氧基-5, 9 -二曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷（19)。
C:\DATA\DATA28\54429.ptcl 第 17 頁 505645 丨五、發明說明（14) t | 於此步驟中，如果尚末完成立體異構物的分離，即可分 !離立體異構物混合物。此分離可用上述已知方法或此技藝 I已知分離光學異構物方法分離。 ! 於下述步驟中，可將這樣製得的（-)-4曱氧基-5, 9 -二 曱基-6, 7-苯并嗎吩烷（19)在酸性條件下，較佳是用無機 酸，例如用鹽酸，最佳是用氫溴酸作醚裂解，生成對應的 自由態的部分驗構造。
4A 醚之裂解是在酸性條件下進行；現已證明較佳是用無機 酸。並已證明最佳是用氫溴酸。此皂化所生成的皂化產构 是其，例如，氫溴酸鹽的形式。 ‘ 化合物5較佳是以圖4所示反應順序製備。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第18頁 505645 I五、發明說明（15)
I 丨圖4 :
N-取代基係藉以關鐽化合物2a至5a與醯化劑反應引入， 生成中間體2 5，然後再將其還原，或者直接將關鍵化合物 2a至5a以烷基化劑烷基化，或與醛反應製得26然後還原。 |圖5以關鍵化合物（-)-2a舉例表示此等方法。 ί
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第丨9頁 505645 五、發明說明（16) 圖5 ··
本發明化合物可用此技藝已知方法以芳香族笨并嗎吩烷 作區選擇性取代合成。通式I取代基R3之引入的以生成化 合物（-)-2 b的例如圖6所示。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 20 頁 505645 五、發明說明（π)
(-)-2ah 生物學性質 現已發現由於血糖過低、缺乳、組織缺氧（anoxia)及缺 | 血所導致的細胞損傷及失去功能係因突觸活動增加到某種 | 程度所致。一系列實驗顯示此類的血糖過低及缺氧導致受 | 影響的細胞發生大量的去極化。而此去極化轉而引起細胞 丨
内的鈣發生病理性的升高，並進一步引起神經組織内釋出 I ! ； |過多的興奮胺基酸。在此一聯串變化中伏特依賴性鈉管道 i有關鍵性的作用。是以，其阻斷可預防細胞的去極化，從 I而經由伏特依賴性鈣管道減少鈣流，並經由NDM A受體使神 丨 ! i |經組織内的勞流降低。此外，納離子流進入細胞的減少， 丨 預防鈣/鈉交換者不作相反方向移動，將鈣帶入細胞内。 | 於神經組織中，鈉離子流進入細胞的減少也預防穀胺酸鹽 丨
C：\D/\TA\DATA28\54429.ptd 第21頁 505645
案號 87115042 五、發明說明（18) 運送者不以相反方向操作並釋出榖胺酸酸鹽[c. ρ· Tay 1〇r and B.S. Meldrum, TIPS 16 (1995) 309; J. Urenjak and Τ·Ρ· Obrenovitch Am· Soc· Phar, Exp. Ther· 48 (1996) 21]。 令人驚奇的是，現已發現本發明通式I化合物，不似前 此技藝的化合物[ΕΡ-Β-0 5 2 1 42 2 ]，無NMDA受體親合性 (Ki [3H] MK801: > 10000 nM)。相反地，現已發現本發 明化合物為伏特依賴性鈉管道的阻斷劑。此等化合物以對 納管道結合位的高親合性競爭性地或非競爭性地代替樹蛙 毒素（B T X )。此類物質在鈉管道被阻斷時展現”使用-依賴 性"（use-depen-dency)，即此類物質結合於鈉管道時，鈉 管道必須首先活化。只有重複刺激鈉管道才能使鈉管道達 成最大阻斷。因之，此類物質較易結合於多次活化的鈉管 道上。結果是，此類物質能於體内病理性地過度刺激的區 域發揮活性。 B T X對鈉管道的結合可、作為試驗系統以測定鈉管道阻斷 效果[S.W. Postma & W.A. Catteral， Mol. Pharmacol. 25, 219-2 24 (1984)]，如斑夾實驗（patch-c1 amp e x p e r o m e n t s ) —樣，此實驗顯示本發明化合物n使用依賴 性”方式阻斷電刺激的鈉管道[W· A. Cat t era 1， Trends Pharmacol. Sc i. , 8，5 7- 6 5 ( 1 9 8 7 )] 〇 尤有進者，本發明化合物顯示，藉了阻斷由藜蘆定引發 的穀胺酸鹽釋出的阻斷，具有神經保護效果[S. V i 1 1 1auneva, P. Frenz, Y. Dragnic， G. Orrego,
O:\54\54429.ptc 第22頁 2001.05. 29. 023 505645 I五、發明說明（19) | Brain Res· 461，3 7 7 - 3 8 0 ( 1 9 8 8 )]。蘇蘆定是一種毒 I素，能使鈉管道持久性地開放。這就導致鈉流進人細胞的 增加。藉了上述一聯串反應，納流的增加導致神經組織内 穀胺酸鹽釋出的增加。穀胺酸鹽釋出的增加可用本發明化 合物拮抗。 本發明物質的抗痙攣性質可藉由對鼠最大電休克所導致 的痙攣的保護效杲顯示[M. A. r 〇 g a w s k i & R. J .
Porter, Pharmacol. Rev. 42， 223-286 (1990)]--神經 保護性質係藉於鼠-MCAO模型的保護效果顯示[U. Pschorn & A. J. Carter, J. Stroke, Cerebrovascular diseases, 6， 93-99 (1996)]。 另外還有用於治療燥鬱循環性精神病（燥鬱疾病）的鈉管 道組斷劑的報告[J. A, Calabrese, C. Bowden, M.J. W o y s h v u 1 1 e : Psycho — pharmacology: The fourth I generation of Progress (Eds. : D.E. Bloom & J. j Kupfer) 1099-1111， Raven Press Ltd. New York]。此 I等結杲顯示，通式I之1，2, 3, 4,5, 6-六氫-2, 6 -亞曱基_3 -|苯井氮雜環辛四烯- ίο醇可用於治療由過度刺激所導致的 I功能不良。此等疾病包括心率不整，痙攣，心及腦缺血， 丨以及各種原因的神經變性疾病。例如下述疾病：癲癇，血 i糖過低，缺氧，組織缺氧，腦損傷，腦水腫，腦中風，產 |期窒息，肌萎縮性側索硬化，杭亭頓氏病，愛茲海默氏 I病，帕金森氏病，燥縈症，張力減退，心肌梗塞，心率疾 丨病’心纟父痛’痛’麻醉及局部麻醉。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 23 頁 505645 I五、發明說明（20)
I | 下述化合物已證明在這方面特別有效： I (-)-2(lR， 2’’S)-2-(2’’-苄基氧基）丙基-4’-羥基 _5，9，9 -三曱基_6,7_笨并嗎吩烧及 (-)-2(lR， 2’ ’ S)-2-(2’ ’ ’，6’ ’ ’ -二氟节基）氧基）丙基 ! -4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-笨并嗎吩烷。 本發明化合物可用包括下述實例所述方法以此技藝已知 化合物製備。 特定地說，本發明關於包括製備通式5之降笨并嗎吩烷 之方法，其特點在於 a)以〇-曱氧基氯苄基氯（20)與溴化苯并吡啶鐺21反應製 得四氫吡啶22
及 b)將此四氫吡啶衍生物重排製得N-苄基苯并嗎吩烷2 3
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 24 頁 505645 五、發明說明（21)
及 c)將此胺基氮脫苄基製得曱氧基笨并嗎吩烷24
及 d)將此酚醚2 4裂解並分離出笨并嗎吩烷衍生物5
C:\D；\TA\DATA28\54429.ptd 第25頁 505645 五、發明說明（22) 此外，本發明係關於製備通式I降苯并嗎吩烷之方法 R8
R6 其中 a)將通式32之苄基氰，其中R3Q指…-匕-烷基，與通式33 之鹵羧酸酯，R4Q指^-^-烷基或苄基，在有烷基鹵素矽 烷，較佳是三烷基氯矽烷，最佳是三曱基氯矽烷，及鋅粉 之存在下在惰性溶劑，較佳是醚，或在產素烴屬，最佳是 二氯曱烷，内在有對亞胺基有選擇性還原反應的還原劑， 較佳是在有鹼金屬硼氫化物衍生物之存在下，最佳是在有 | 氰基氫化鈉之存在下行Reformatsky反應，並分離生成 丨 之通式34之羧酸酯衍生物 丨 及
505645 五、發明說明（23) b)將通式3 4羧酸酯衍生物與丙烯酸酯，其中醇成分R5G指 CrC8-烷基或苄基，在對反應條件為惰性的溶劑内，較佳 是烷醇，最佳是乙醇内行Michael加成反應，並分離生成 之式3 5之M i chae 1加成產物，
34 35 及 c)將這樣製得的通式3 5羧酸二酯衍生物於惰性溶劑，較 佳是脂肪族或芳香族烴屬，特佳是曱笨内在有鹼性反應化 合物之存在下，較佳是在有鹼金屬烷氧化物，特別是分支 | 的或不分支的Ci-q-烷醇，最佳是在有第三一丁氧化鉀之存 丨 在下行Dieckmann氏酯縮合反應，並分離生成之通式36六 ΐ 氫哏咬酮衍生物 丨
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 27 頁 505645 五、發明說明（24)
及 d)在酸或驗條件下將六氫D[t咬酮衍生物皂化及脫敌基 化，較佳是在有絵：金屬氫氧化物或無機酸之存在下，最佳 是有氫氧化鈉之存在下於極性溶劑或溶劑混合物内，較佳 I 是在直鏈或分支鏈h-Cr烷醇及水的混合物内，最佳是在 | 乙醇/水混合物内加熱，製得對應的通式37六氫吡啶酯衍 | 生物，然後分離，並視需要用酸製成對應的酸加成鹽，然 ! 後分離 !
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第28頁 505645 丨五、發明說明（25) ! e)如有必要，將這樣製得的立體異構物混合物溶於對對 |映體分離為惰性的反應介質内，視需要是在釋出對映體的 I自由態鹼之後，與適宜的適於與對映體混合物的立體異構 |物生成鹽的立體異構物合併，以適宜的活性酸分離出加成 i鹽形式的所需立體異構物 ί · .
Η 〇〆
及 f )在分離出純對映體酸加成鹽後，將這樣製得的純立體 異構物3 8 ’或3 8 ’’或異構物混合物3 8在惰性溶劑内以產生 CH2=或CH3-CH =基團的Wittig試劑行Wi ttig反應，較佳是使 用乙基三笨基鎮產素化物或用曱基三苯基鎮鹵素化物，最 佳是用溴化曱基三笨基鎮或漠化乙基三苯基鎮，在有絵:性
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第29頁 505645 五、發明說明（26) | I反應化合物之存在下，較佳是在有鹼金屬烷氧化物之存在I 下，最佳是在有第三一丁氧化鉀之存在下，於惰性反應介|
I 質内，較佳是於環形醚内，最佳是於四氫块喃内反應，並 | 視需要以酸加成瑩的形式分離出反應產物39或對應的立體 I 異構物
及 g)視需要先由其酸加成鹽釋出由Wit tig反應製得的烯3 9 後，將型3 9之自由態鹼溶於有機溶劑内，較佳是溶於鹵素 化的烴屬内，最佳是溶於二氯曱烷内，於六氫吡啶氮上用 曱醯化劑行曱醯化，較佳是用正一丁基曱酸酯，然後分離 型4 0反應產物或對應的立體異構物
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第30頁 505645 I五、發明說明（27) 及 h)將這樣製得的曱醯基化合物4 0，或對應的立Μ異構 物，與無機酸或與路易士酸反應，較佳是氯化銨（Π I)， 溶於惰性溶劑内的，較佳是溶於鹵素化的烴屬内的，最佳 是溶於二氯曱烷内的，然後分離由此反應產生的型4 1環化 產物
及 1 )將環化反應生成的苯并嗎吩烷衍生物溶於極性溶劑， 較佳是Ci-q-烷醇，最佳是正一丙醇内，與酸性反應的化 合物反應，較佳是與無機酸水溶液反應，最佳是與濃鹽酸 反應，然後視需要以其酸加成鹽的形式分離出型4 2之去曱 醯化的新苯并嗎吩烷
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第31頁 505645
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 32 頁 505645 五、發明說明（29)
或 與型YC(0)R’化合物反應，其中Y指二級胺基取代的離去 基，較佳是鹵素如氯，溴，碘，或有機磺酸鹽，較佳是三 氟曱烷磺酸鹽，R’指-CRifXR7，然後將羰基化合物還原成 化合物（-)-2xx (如上述）
㈠-2XX 或 與通式HC(0)-R’之醛反應，其中R’指-CRYXR7，再將 生成之Schiff驗26退原成化合物（_)_2xx (如上述）
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第33頁 505645 五、發明說明（30) 90. 5. 29 案號87115042 年上月曰 修正 及
43 HC(〇)-R， CR*
26 視需要於親電子取代架構内引入取代基R3 CHRo—R* CHRe-R*
>
r8 = h .(-)-2xx 精於此技藝者會從此說明中瞭解其他製法的具體實施例c 需特別指出的是，此等實例及相伴的說明只供作說明目 的，不能被認作是限定本發明。 實例 實例1 :3 -胺基-4_(2-曱氧基苯基）-2-曱基丁酸乙酯（13) 將1 . 5公升純二氣曱烷内的1 5 0克鋅在氮氣下與1 5毫升i
O:\54\54429.ptc 第34頁 2001.05.29. 035 505645 丨五、發明說明（31)
I i曱基氯矽烷合併，於週邊溫度授拌3〇分鐘。然後加9〇〇毫 升純四氫呋喃（THF)，加熱至42 °C。於此混合物中滴加ι〇〇、 毫升於THF内的147克（1· 0莫耳）2-曱氧基苄基氰（11)及362 克（2 . 0莫耳）2 -溴丙酸乙龍的混合物，然後將此混合物回 流2小時。任其冷卻，傾出超量的鋅，冷至5 c後與7 〇克 (1 · 8莫耳）爛氫化納合併。然後溶加2 5 〇毫升乙醇（有氣體 產生）。任此混合物於ο C反應3小時，緩慢加1公升2 n的錢 酸，分離各相，水相用200毫升二氯甲烷萃取二次。真空 除去合併之有機相的溶劑，殘餘物與冰及曱苯合併，以濃 氨使成鹼性。分離各相，水相用8 0 〇毫升甲笨萃取二次。 將合併之有機相於硫酸鎂上乾燥，真空除去溶劑。製得 149 克（61%)油體。 β $ 實例2 : 3-(2-乙氧基羰基乙基）胺基—4 —(2-曱氧基苯 基）-2-曱基丁酸乙酯（14) 將148克（0.6莫耳）3 -胺基-4 -（2·•曱氧基笨基）_2一曱基笨 曱酸乙酯（13)及119克（1,2莫耳）丙烯酸乙酯溶於25〇毫升 純乙醇内，回流6小時。將此混合物真空蒸發濃縮。殘餘 物再溶於3 0 0毫升曱笨内，再真空蒸發一次。分離出2丨 所需產物，為治體。 ^ 實例3 : 2-(2 -曱氧基笨基）曱基-3-曱基-4-六氫吡啶酮 (15) 將210克（0.6莫耳）3-(2-乙氧基羰基乙基）胺基—4 — (2—曱 i氧基本基）-2-曱基丁駿乙龍（14)溶於3公升曱笨内，先丘 浠/蒸顧除去約丨〇 〇宅升溶劑/水混合物。將此混合物冷至
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 35 頁 505645 五、發明說明（32) 約70 〇C ，與80克（0· 7莫耳、梦一 ^ 105。。30分鐘，同時.蒸餾^生：:丁广化鉀合併加熱至 卻’真空除去溶劑。殘餘％ = ^後任混合物冷 的氫氧化鈉溶液合併，回”、毛：乙醇及2 0 0毫升40 % 親升二乙醚(料取:;3、：二真，水相用 士乾無’真空除去溶劑。製得109克（78%)油體。…酸々 貫例4 · ( + )-4-伸乙基〜2〜（2—曱氧基笨基） 基-六氫吡啶（（+ )-7) 土 3- 一曱 將7\2克（2〇0毫莫耳）溴化乙基-三苯基鎮懸浮於2〇〇臺 升純四氫呋喃内:在氮氣下與8〇毫升2· 5N的正—丁基鐘： 己烷内的溶一液合併。將此混合物於3〇。。攪拌3〇分鐘：然後 與23克（93毫莫耳）六氫吡啶酮（+ ) —6於1〇〇毫升thf内的^ 液合併。任此混合物於週邊溫度反應12小時，加丨〇〇古二 水，具空除去THF。殘餘物用2〇〇毫升醋酸乙酯萃取三二 合併之有機萃取物再用50毫升水洗，於硫酸鎂上乾^ ^直 空除去溶劑。殘餘物於閃柱（3〇〇毫升二氯化矽膠·"公具 %己烷/醋酸乙酯3 : 1)上純化。分離出所需產物，為、、由 體，產出17· 4克（72%)。 … 以類似實例4方法製得如下產物： 2-(2 -曱氧基笨基）曱基-3-曱基一4-亞曱基-六氫吡啶（16) 使用2 0 · 1克（5 6毫莫耳）溴化曱基一三笨基鎮，6 · 3克（5 6 耄莫耳）第三一丁氧化鉀及11克於2〇〇毫升純内的2 —(2一 曱氧基本基）曱基-3-曱基—4 -六氫d比咬酮（丨5)。產物用丙 嗣結晶，為草酸鹽。產出：13. i克（87%);熔點：U5 t ^
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 36 頁 505645 修正 案號 87115042 五、發明說明（33) 實例5 : ( + ) - 4 -伸乙基-N-曱醯基-2-(2-曱氧基苯基）甲基 -3,3-二曱基-六氫吡啶（（+ )-8) 將3. 5克（12. 6毫莫耳）（ + ) - 4 -伸乙基-2-(2-曱氧基苯基） 甲基-3 ,3 -二曱基-六氫吡啶（7)與20毫升正一丁基曱酸酯 於8 0 °C攪拌4小時。然後將混合物真空蒸發。剩餘3 · 6克 (1 00%)所需產物，為油體形式。 以類似實例5方法製得如下產物： N-曱酷基-2-（2-曱氧基苯基）曱基-3 -曱基-4 -亞曱基-六氫 吡啶（17) 使用8克（34毫莫耳）2-(2 -曱氧基苯基）甲基-3-曱基-4-亞曱基-六氫吡啶（16)作為鹼及20毫升正一丁基甲酸酯。 產出：9 · 1克（1 0 0 % )，為油體。 實例6 :N -苄基-2 -（2-甲氧基苯基）曱基-4-曱基-六氫吡啶 -3-稀（22) 將6 · 0克（2 5 0毫莫耳） 於其中滴加5 0毫升醚内 基氣，致使此混合物輕 製得的G r i g n a r d試劑在 毫升醚内的52. 8克（200 化物内。然後將此整個 銨溶液内。分離出有機 次。將合併之有機相於 避免氧化，用氮氣沖洗 250毫升曱醇内，加9. 5 鎂片及少許碘置於150毫升醚内。 i 的31.32克（200毫莫耳）2-曱氧基苄 輕沸騰。任其反應1小時。將這樣 氮氣下迅即滴加於冷至-1 0 °C的1 0 0 毫莫耳）N-节基-4-曱基比咬鐵漠 反應化合物加於2 0 0毫升1 0 %的氯化 相，水相再用100毫升醚萃取二 硫酸鎂上乾燥，真空除去溶劑。為 此回轉蒸發器。將殘餘物立即溶於 克（250毫莫耳）硼氫化鈉及20毫升
O:\54\54429.ptc 第37頁 2001.05. 29. 038 505645 案號 87115042 年Γ月丨曰 修正 五、發明說明（34) 2 Ν的氫氧化鈉溶液。將此混合物於室溫攪拌過夜，真空蒸 發。水性殘餘物用1 5 0毫升醚萃取二次，合併之有機相作 真空蒸發濃縮。將殘餘物溶於醋酸乙酯内，用1 5 0毫升2Ν 的鹽酸萃取5次。然後將合併之有機相氫氧化鈉溶液變成 鹼性，再用2 0 0毫升醋酸乙酯萃取二次。將合併之有機相 於硫酸鎂（MgS04)上乾燥，真空蒸發去溶劑。將殘餘物於 2 0 0毫升二氧化矽膠上過濾純化（洗離劑：醚）。製得3 1克 (5 1 % )所需產物，為油體。 實例7 : (-）- 5-乙基-2-甲醯基-4’ -曱氧基- 9, 9-二曱基-6, 7-苯并嗎吩烷（（-）-9) 將3. 6克（12. 6毫莫耳）（ + ) - 4 -伸乙基-N-曱醯基-2-(2-曱 氧基苯基）曱基-3, 3 -二曱基六氫吡啶（8)與35毫升曱烷磺 酸合併，於8 0 °C攪拌3小時。將此反應混合物冷卻，倒於 50克冰上，用氨中合，用100毫升醋酸乙酯萃取二次。合 併之有機萃取物用50毫升至水洗，於MgS04上乾燥，真空 除去溶劑。殘餘物於閃柱（5 0毫升二氧化矽膠；7 5 0毫升環 己烷/醋酸乙酯3 : 1 )上純化。分離出所需產物，為油體， 產出2. 1克（58%)。 以類似實例7方法製得下述產物： 差向異構體及 N-曱醯基-4’ -曱氧基-5, 9 -二曱基-6 ,7 -苯并嗎吩烷（18) 使用5.0克（19毫莫耳）N-曱醯基-2-(2-曱氧基苯基）曱基 - 3 -曱基-4-亞甲基-六氫吡啶（17)及30毫升曱烷磺酸。製 得4.8克（96%)所需產物（油體），為90% α 1 0 % 冷差向異構體混合物。
O:\54\54429.ptc 第38頁 2001.05. 29. 039 505645 案號 87115042 口年爻月Μ 曰 修正
五、發明說明（35) J N-苄基-4 -曱氧基一 9-曱基-6, 7-苯并嗎吩烷-草酸鹽 (230X) 使用31克（1〇〇毫莫耳）n-苄基一 2 -（2-甲氧基苯基）甲基 -曱基二六氫吡啶一3 -烯（22)及1〇()毫升甲烷磺酸。殘餘物 浴於1 0 0耄升甲醇内，用6 〇克活化的碳作短暫沸騰，趁熱 於二氧化石夕膠上作吸過濾。真空除去溶劑，將殘餘物溶於 鍵内’用草酸沉澱出草酸鹽。製得3 〇克（7 5 % );熔點·· 1 5 2 〇C(MlU-ll)。 實例8 ·4 -曱氧基一9_甲基-6,7-苯并嗎吩烷草酸鹽（240叉） 將30克（75毫莫耳）Ν_苄基_4, _甲氧基-9-甲基_6, 7-苯并 嗎吩烧-草酸鹽（2 30Χ)溶於6 0 0毫升曱醇内，於60它以5巴 氫壓於3克Pd/活性碳（1〇%)上氫化。將混合物冷至5 t，吸 遽沉殿的產物。製得1 7克（5 6 % )，熔點2 5 0 °C ( Μ K 1 - 1 5 )。 實例9 : -5-乙基-4, _甲氧基_9, 9一二曱基一6, 7_苯并嗎 吩烷（（-)-1 〇 ) 將2.0克（6·9毫莫耳一 5-乙基-2-甲醯基-4，-甲氧基 -9, 9 -二曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷（9)溶於30毫升正一丙醇 内’與1 0毫升濃鹽酸於微波爐内以3 〇 〇瓦加熱2小時。然後 真空除去溶劑，將殘餘物與丨5毫升水合併，用2 〇毫升醋酸 乙醋（然#後除去）萃取二次。水相用濃氨中和，用2〇毫升醋 酸乙醋萃取三次。將合併之有機萃取物於MgS〇4上乾燥， 真空除去溶劑。將殘餘物溶於丙酮内，用乙醚鹽酸沉澱出 於曱醇内） 鹽酸鹽。產出：1· 7 克（82%)，熔點：> 2 5 0 °C，[ a ]d25 = (-) 43· 0〇 /
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第39頁 2001.05.29. 040 505645 i ： I五 '發明說明（36) t 以類似實例9方法製備下述化合物： 4’-曱氧基-5, 9 -二曱基-6 ,7 -苯并嗎吩烷（19) ： 使用4. 8克（18毫莫耳）N-曱醯基-4’-曱氧基-5 ,9 -二曱基 丨 -6, 7 -苯并嗎吩烷（18)，50毫升正一丙醇及50毫升濃鹽 丨 酸。將混合物回流8小時。產出2 . 9克（5 7% )。用草酸收取 樣品，成為對應的草酸鹽（HB)，其熔點為22 9 °C。 實例1〇:(-)-（11?，90)-4’-曱氧基-5,9-二曱基-6,7-笨并 嗎吩烷（（-)-1 9 ) 將9, 5克（41毫莫耳）4’ -曱氧基-5, 9 -二曱基-6,7-苯并嗎 吩烷（19)溶於80毫升乙醇内，與6. 2克（41毫莫耳）R-( + )-酒石酸合併。吸濾沉澱之結晶，用曱醇重結晶二次。產出 2· 6克（17%)，熔點，2 3 6 °C，ee>98% (以NMR譜使用自由態 鹼藉加移動試劑測定）。將酒石酸鹽溶於水内，用碳酸鉀 釋出验，用50毫升醋酸乙酯萃取二次。將合併之有機萃取 物於MgS04上乾燥，真空除去溶劑。製.得1. 6克自由態鹼。 實例11 : (-)-(1 R，9 α )-4’ -羥基-5, 9 -二曱基-6, 7-笨并嗎 吩烧-氫 >臭酸鹽（（-)-4aBr) 將1，5克（6. 5毫莫耳）（-)-4’ -曱氧基-5, 9_二曱基-6, 7-笨并嗎吩烷（（-)-1 9)與15毫升48%的氫溴酸回流2小時。然 後將混合物真空蒸發濃縮，將殘餘物用THF消化。製得1. 5 克（7 8 % )所需產物，為氫溴酸鹽（無定形沉澱物）。 以類似實例1 1方法製備下述化合物·· 4’ -羥基-9-曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-草酸鹽-氫溴酸鹽 (5aBr)
505645 丨五、發明說明（37) 1 ; ! 先將9.5克（31毫莫耳）4’-曱氧基-9-曱基-6, 7 -笨并嗎吩 |
;烷-草酸鹽（ 240X)溶於1公升水内，用7克碳酸鉀轉化成自 I |由態驗。此混合物用200毫升醋酸乙酯萃取三次，由合併’丨 I之有機相除去溶劑。然後加30毫升48%的氫溴酸。製得6. 1 ΐ 克（70%)所需氫溴酸鹽；熔點227°C。 | 實例 12 :(-)-(lR，9a，2"S)-2-(2’’-苄基氧基）丙基-4’- | 羥基-5,9 -二曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-)-4 bCl) ： 將0.75克（2. 5毫莫耳）（-)-4’-羥基-5, 9 -二曱基-6, 7 -笨 丨 并嗎吩烷-氫溴酸鹽（（-)4aBi〇懸浮於15毫升二氯曱烷内， | 與3毫升N-曱基嗎福啉合併。30分鐘後將此混合物冷至-5 t，缓慢滴加1.1克（5,5毫莫耳）（-）-3-2-苄基氧基丙醒氯 i 於10毫升二氯曱烷内之溶液。將此混合物於-5 °C再攪30分 鐘，與2 0毫升2N的鹽酸合併，分離出有機相。將有機相於
| MgS04上乾燥，真空除去溶劑，將.殘餘物溶於40毫升THF 1 丨内。於此溶液中加0.5克（13毫莫耳）UA1H2，此時溫度升 |至35 °C。任此混合物反應30分鐘，然後加0.4毫升水及0.2 I毫升5N的氫氧化納溶液，分離出無機沉澱物。沉殿物用 i 100毫升THF洗，將合併之有機相真空蒸發濃縮。將殘餘物 :溶於100毫升醚内，於MgS04上乾燥，以乙醚鹽酸沉澱出鹽 :酸S。分離出結晶，用丙嗣洗。產出：0.6克（55%)，炫 丨點：2 2 7 °C ，[ a ]D25二（-)13. 3° (c=l ，於曱醇内）。 ! 以類似實例12方法製得下述產物： i (-)-(lR，9a，2"R)-2-(2’’ 苄基氧基）丙基-4’-羥基-5,9-I二曱基-6,7-笨并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-)-4cCl)
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 苐 41 頁 505645 五、發明說明（38) 用0.75克（2. 5毫莫耳）_4’-羥基-5, 9 -二曱基-6, 7 -苯并 丨 嗎吩烷-氫溴酸鹽（（-)-4361〇及1.1克（5.5毫莫 i i 耳）（ + )-R-2-苄基氧基丙醯氯。 丨 產出：0.7 克（65%)，熔點：217°C，[a ]D25二（-)7 6. 1° | (c = l ，於曱醇内）。 i (-)-(119«)-4’-羥基-5,9-二曱基-2-[2-(2_苯氧基）乙 | 氧基]乙基-6,7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-)-4cCl) i 用0.75克（2. 5毫莫耳）（-)-4羥基-5, 9 -二甲基-6, 7 -苯 丨 并嗎吩烷-氫溴酸鹽（（-)-4aBr)及1.1克（5.5毫莫耳）苯氧 基乙氧基乙醯氯。 丨 產出：0 . 2克（2 0 %)，無定形粉末。 (-）-（1R，2’ ’ R)-2-(2’ ’ - f 基氧基）丙基-4’ -羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽-2bCl) 用1. 6克（6. 9毫莫耳-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷（（-)-2a)及2. 3克（11. 6毫莫耳）（-)-S-2-苄基 氧基丙醯氯。 產出：2· 1 克（73%)，熔點：2 54 °C ，[ a ]D25 = (-) 2 0· 7。 (c = l ，於曱醇内）。 (-)-(lS，2’ ’ R)-2-(2’ ’ -节基氧基）丙基-4’ -羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽（（+)-2bCl) 用1. 5克（6. 5毫莫耳）（ + )-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷（（ + )-2a)及1. 5克（7. 6毫莫耳）（ + )-R-2_苄基氧 基丙醯氯。 ' 產出：1. 4 克（52%)，熔點·· 2 5 6 °C ，[ a ]D25二（+ )20· 3°
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第42頁 505645 五、發明說明（39) (c = 1 ，於曱醇内）。 (-）-(lR，2’ ’ R)-2-(2’ ’ - f 基氧基）丙基-4’ _ 羥基-5, 9, 9-三曱基_6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-）-2cCl) 用1. 6克（6. 9毫莫耳）（-)-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷（（-)-2a)及1,5克（7.6毫莫耳）（+ )-1?-2_苄基氧 基丙酿氯。 產出：1· 7 克（59%)，熔點：24 5 °C ，[ a ]D25二（-)96. 5° (c = l ，於曱醇内）。 ( + )-(lS，2’ ’ S)-2-(2’ ’ - ¥ 基氧基）丙基-4’ -羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽（（ + )-2cCl) 用1.6克（6. 9毫莫耳）（+ )-4’-羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烧（（ + )- 2a)及2. 3克（11. 6宅莫耳）（-）-S-2_节基 氧基丙醯氯。 產出：2· 0 克（70%)，熔點：24 5 °C ，[ a ]D25 = ( + ) 9 7· 8° (c二1 ，於曱醇内）。 (-)-(lR，2’ ’ S)-2-(2’ ’ -(2’ ’ ’ -氟苄基）氧基）丙基-4’ -羥 基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-)-2dCl) 用0. 8克（3. 4愛；莫耳-羥基-5，9，9 -三曱基-6，7-笨并嗎吩烷（（-)-2a)及1. 4克（6. 5毫莫耳2-(2’ -氟 苄基）氧基丙醯氯。 | |產出：0.9克（61%)，熔點：212它，[«][)25二（-)24.7° (c = 1 ，於曱醇内）。 (-)-(lR，2’ ’ R)-2-(2, ’ -(2, ’ ’ -氟节基）氧基）丙基_4’ -羥 基-5，9，9 -三曱基-6，7 -笨并嗎吩烧-鹽酸鹽（（-)-2eCl)
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 43 頁 505645 丨五、發明說明（40) 丨 ! 用0.8克（2.3毫莫耳）（-)-4羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7- ! i \
苯并嗎吩烷（（-)-2a)及0.6克（3.0毫莫耳）（ + )-R-2-(2’-氟 | 苄基）氧基丙醯氯。 I 產出：0.7 克（70%)，熔點：145°C，[a ]D2、（-)88· 4° ! (c = l ，於曱醇内）。 j (_)-(11?，2’’3)-2-(2’’-(4’"-氟苄基）氧基）丙基-4’-羥 丨 j 基-^，^^三曱基-^:了-苯并嗎吩烧-鹽酸鹽“-）-?!^}) ( 用0· 8克（3. 4毫莫耳-羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7- ! 苯并嗎吩烷（（-)-2a)及1.4克（6.5毫莫耳）（-)-3-2-(2’-氟 苄基）氧基丙醯氯。 | 產出：1·0 克（68%)，熔點：250°C，[a ]D25=(-）21· 9° (c=l，於曱醇内）。 ： (-)-(lR，2’ ’ R)-2-(2" - (4’ ’ ’ -氟苄基）氧基）丙基-4’ -羥 基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7_苯并嗎吩烷-鹽酸鹽2gCl)
S I 用0· 5克（2. 3毫莫耳）（-)-4’ -羥基_5, 9, 9 -三曱基-6, 7-|笨并嗎吩烷（（-）-28)及0.6克（3.0毫莫耳）（+ )-1?-2-(2’-氟 I τ基）氧基丙醯氯。 | 產出：0. 6 克（58%)，熔點：128 °C ，[ a ]D25二（-)95. 4° i (c二1 ，於曱醇内）。 |(-)-(1^2’’3)-2-（2’’-（2’’’，6’’’-二氟¥基）氧基）丙基 | -4’··羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-M酸鹽 丨（（-)-2hCl) I 用1.5克（6.5毫莫耳）（-）-4’-羥基-5, 9, 9 -三曱基-6,7-I苯并嗎吩烷（（-)-2a)及2.4克（10.2毫莫耳）（-)-3-2-
505645 五、發明說明（41) (2 ’，6 ’ -二氟苄基）氧基丙醯氯。 產出：2· 0 克（68%)，熔點：245 °C，[ a ]D25=(-) 2 7 2· 3° (c = l ，於曱醇内）。 (-)-(lR，2"S)-2-(2’’-(2’’’，6’’’-二氯苄基）氧基）丙基 -4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽 ((-）-2iCl) 用2· 3克（10毫莫耳〇(-) -4’ -羥基-5, 9, 9 -三甲基_6, 7 -笨 并嗎吩烷（（.-)-2a)及3. 2 克（12 毫莫耳）（-)-S-2-(2’，6’ -二 氯苄基）氧基丙醯氯。 產出：2· 8 克（58%)，熔點：2 6 0 °C，[ a ]D25=(-)14. Γ (c=l ，於曱醇内）。 (-)-(lR，2’ ’ S)-2-(2’ ’ -（2’ ’ ’ -曱基 ¥ 基）氧基）丙基_4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-）-2jCl) 用0.8克（3.4毫莫耳羥基-5, 9, 9 -三甲基-6, 7-笨并嗎吩烷（（-)-2a)及1. 4克（6. 5毫莫耳）（-）-S-2-(2 ’ -曱基苄基）氧基丙醯氯。 產出：0· 8 克（5 5%)，熔點：24 9 °C ，[ a ]D25二（-)1 0. 9° (c二1 ，於曱醇内）。 (-)-(lR，2’ ’ S)-2-(2’ ’環己基曱氧基）丙基-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-）-2kCl) 用1. 9克（8. 2毫莫耳-）-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-笨并嗎吩烷（（-)-2a)及2. 0克（10毫莫耳）（-)-S-2-(2’ -環己基曱氧基）丙醯氯。 產出：1· 8 克（52°/。），熔點：24 9 °C ，[ a ]D2、（-）24. 6°
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 45 頁 90. 5. 29 505645 案號 87115042 曰 修正 五、發明說明（42) (c = l ，於曱醇内）。 (-）-（11?，2’’1〇-2-（2’’環己基曱氧基）丙基-4’-羥基-5,9, 9-三甲基-6,7-苯并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-）-21(：1) 用1.9克（8.2毫莫耳-）-4’ -羥基-5, 9 ,9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷（（-)_2a)及2.0克（10毫莫耳）（ + )-R_2-(2’-環己基曱氧基）丙醯氯。 產出·· 1· 7 克（49%)，熔點：140 °C ，[ a ]D25 = ( -）92· 2。 (c = l ，於曱醇内）。 (-）-（11〇-4’-羥基-2-（5’’-苯氧基）戊基-5,9,9-三甲基 -6, 7-苯并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-）-2mCl) 用3.0克（13毫莫耳）（_)-4’ -經基-5，9 ,9 -三甲基-6，7-苯 并嗎吩烷（（-)-2a)及3. 2克（15毫莫耳）5 -苯氧基戊酸氯。 產出：2· 4 克（44%)，熔點：149 °C，[ a ]D25二（-）7 4· 6。 (c = l ，於曱醇内）。 (-)-(lR)-4’_ 羥基-2-（2’’ -（2’’’ -苯基）乙氧基）乙基 -5,9,9-三曱基-6,7-苯并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-)-211(：1) 用2.0克（8.7毫莫耳）（-)-4’-羥基-5,9,9-三曱基-6,7-苯并嗎吩烧（（-）- 2a)及2. 2克（11毫莫耳）2_苯基乙氧基乙 醢氣。 產出：1 · 7 克（4 8%)，熔點：20 4 °C ，[ a ]D25 = (-) 7 2. 4。 (c=l ，於曱醇内）。 (-）-（lR)-4，-羥基-2-（4’’ -苯氧基）丁基-5, 9, 9 -三曱基 -6, 7-苯并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-）-2oCl ) 用1.0克（4.3毫莫耳羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-
O:\54\54429.ptc 第46頁 2001.05.29. 047 505645 丨五、發明說明（43) |苯并嗎吩烷（（-)-2a)及1.2克（6毫莫耳）4-苯氧基丁醯氯。； ； i i 產出：0.7 克（39%)，熔點：250 t，[a ]D25二（-)82. 8°
(c = l ，於曱醇内）。 I (-)-(1〇-2-(2’’-节基氧基）乙基-4’-羥基-5,9,9-三曱基 | I -6, 7-苯并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-)-2pCl) | 用2.3克（10毫莫耳）（-)-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7_笨 ! 并嗎吩烷（（-)-2a)及4.3克（22毫莫耳）2_苄基氧基乙醯 | 氯。 | 產出：2.5 克（62%)，熔點：253°C，[a ]D25二（-)78. 1° : (c二1 ，於曱醇内）。 i (-）-(11〇-2-(2’"-(2"’，6’’’-二氟苄基氧基）乙基-4’- ： 羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-螢酸鹽（（-）-2qCl) ! 用1.2克（5毫莫耳羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -苯 I并嗎吩烷（（-)-2a)及1. 1克（5毫莫耳）2-(2’，6’ -二氟苄基 丨氧基乙醯氯。 丨產出：1.5 克（68%)，熔點：246 °C，[a ]D25二（-)71. 0° 1 (c = l ，於曱醇内）。 丨（-)-(lR)-2-(3"-(2’’’，6’’’_二氟笨基）丙基-4’-羥基 -5, 9, 9-三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷-簦酸簦（（-)-2rCl) 用1. 9克（8. 2毫莫耳）（-)-4’ -羥基-5, 9, 9 -三甲基- 6, 7-:笨并嗎吩烷（（-)-2a)及1. 7克（8. 3毫莫耳）3-(2’，6’ -二氟 i苯基丙醯氯。 ;產出：1.6 克（46%)，炼點：>250 °C ，[a]D2；)二（-)68.6° ! (c=l ，於曱醇内）。 —
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第47頁 505645 五、發明說明（44) 實例 13 ·· ( + )-(lR，2, ’ S)-2 〜（2,， y # -5-甲基-6, 7:苯并嗎吩烷1 卡基乳基)丙基-4’ -樂基 -2-(2，，-节基氧基)丙基-4=(+J-5b⑴及(1S，2’，幻 r缺越"丨、V Γ1、 罗工基一^甲基-6, 7-苯并嗎吩烧 -鹽醍鹽（（ + )-bcCl) 將5· 1克（17毫莫耳）4,-羥其—Q_田甘 、， 草酸鹽-鹽酸鹽（5aBr：)及1· 7克^丨_/、—6, ？_本并嗎吩烧_ 於2。毫升MF内’冷至-5。。克么耳)"基嗎福啉溶 3.5克。9毫莫耳)(—)|21^内，加於-5。。製備： 土氧基丙酸，1 8f 1 q壹 耳）氯曱酸曱酯及2,0克（ig亳！^ λί义 毛旲 毛旲耳）Ν-曱基嗎啉於20毫升二 氯曱烷内之溶液。任此混合物^、s & ^ α毛开 L 吻於週邊溫度反應1小時，直 空除去大部溶劑，將殘餘物溶 ” -.9M ^ ^ ^ ;，合於耄升二氯曱烷内，用20 ：c#2N的鹽酸卒取二次，用3〇 ^λί Qn , ^ 吉介…4· 笔升水卒取一次。將有機相 於MgS04上乾，真空除去溶布丨,.^ . 11n〇rx ώ ^、s合剎。加少許醚後，結晶出產 ° 匕據，並溶於80毫升THF内。於此 溶液中加0,8克（21毫莫耳）LiA]w L * L1 A 1 H2，此時溫度升至3 5 °C。 任此混合物反應1小時，盥2文也， & ΤΓ u 〜、—、六人广 ν故， /毛升水及25毫升40%的酒石酸 鈉浴液合併。分離出有機相， ^恢相，用1 0 0毫升醚萃取二次，將 合併之有機相真空乾燥。殘铪, 《餘為〉谷於1 〇 〇宅升醚内，於疏 酸錤亡乾燥，用乙鍵鹽酸鹽沉澱出鹽酸鹽。分離結晶，用 異丙^重結晶。，得1.1克（17%)( + )讣(：1，熔點24 6它， [a ] D : ( + ) 11 · 8 (c二1 ，於甲醇内）。蔣母液蒸發濃縮， 釋出鹼並作色層分析（300克二氧化矽膠；醋酸乙酯/環己 烷1 : 3)。再用醚鹽酸沉澱出鹽酸鹽。製得〇, 3克 %) ( + )-5cCl，熔點241 t，[ α ]丨 (+)52.40 (c二 1 於
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 48 頁 505645 五、發明說明（45) 曱醇内）。 以類似實例1 3方法製備下述產物： ( + )-(lR，2’ ’ S)-2-[2’ ’ - (2, " ’，6’ ’ ’ -二氟苄基氧基）]丙 基-4’ -羥基-5-曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽（（ + )- 5dCl) 及（+ )-(13,2’’3)-2-(2"-(2’’’，6’"-二氟苄基氧基））丙 基-4’ -羥基-5-曱基-6, 7_笨并嗎吩烷-鹽酸鹽（（ + )-5eCl) 使用4. 0克（14毫莫耳）4’ -羥基-5 -曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷 -氫溴酸鹽（5aBr)及3. 0 克（14 毫莫耳）（ + )-R-2-(2,，6’ -二 氟苄基氧基）丙酸。製得0. 3克（5%)( + )-5dCl，熔點：122 °C ，[ a ]D25二（+ )20· 9° (c二1，於曱醇内）及1· 8 克（30%)( + ) -5dCl 與（ + )-5eCl 混合物，熔點194 °C，[ a ]D25 =( + ) 4 2· 2° (c = l ，於曱醇内）。 實例 14 : (-)-(lR) - 4’-經基-5，9，9_三甲基 -2-[2" -(2’ "-笨氧基）乙氧基]乙基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽 酸鹽（（-)-2uCl) 將1. 5克（6. 5毫莫耳-羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-笨并嗎吩烷（（-)-2a)及1.5克（7. 5毫莫耳）2-(2 -苯氧基）乙 氧基-乙基氯溶於20毫升DMF内，加催化量的KI及1克碳酸 |鉀。此混合物於1 3 0 °C攪拌5小時，然後真空除去溶劑。將 |殘餘物溶於100毫升水内，用100毫升醋酸乙酯萃取三次， 合併有機萃取物，再用50毫升水洗，於MgS04上乾燥，真 空除去溶劑。將殘餘物溶於2 0毫升醚内，用醚醋酸沉澱出 鹽酸鹽。產出：1. 4克（5 0 %)，熔點·· 1 9 0 °C， [a ] D2、（ -）8 1. Γ ( c 二 1 ，於曱醇内）。
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第49頁 505645
以類似實例1 4方法製備下述產物： (1S) 一4 —羥基一5,9,9_ 三甲基-2 - [2，，-（2，，，-苯氧基） 乙=基]乙基-6,7_苯并嗎吩垸-鹽酸鹽（（ + )_2vC 笨克〇〉5、毫9莫、耳）（+ )-4，-經基-5,9,9一三甲基_6,7_ =嗎吩^⑴-2a)，5克（7.5毫莫耳）2_(2—苯氧基）乙 Γ 乙基虱產出.1.8克（64%)，熔點：i9〇°c， L « ]D25 = ( + )81· 0。（c=l ，於甲醇内）。 (:) — (1R，2’，^) 一2—[2’ ’ 一（2’ ’ ’ —氰基节基）氧基]丙基-4, -羥土一5,9,9_三甲基-6,7_苯并嗎吩烷—鹽酸鹽（（一）__2wC1) 〇·8 克（3.4 毫莫耳）（-）-4, -羥基-5, 9, 9一三甲基一6, 7_
苯并嗎吩烷（（ + )- 2a)及1·〇克（3· 7毫莫耳）2-（2, _氛基节 基）氧基丙基S-曱烧磺酸酯。產出··（^2克（13%)，炼"點下· 2 3 4 t：。 ·、 (一）-（lR)-2-[2’，-（2’’、環己基氧基）乙氧基]乙基__4, 一羥 基一 5，9，9 -三甲基-6，7-苯并嗎吩院—鹽酸鹽（（一）— 2xci) 用1.0克（4.3毫莫耳）（-）-4’-羥基-5,9,9-三曱基-6,7-笨并嗎吩炫（（ + )-2a)及1.1克（5.4毫莫耳）2-(2，-環己基氧 基）乙氧基）乙基氯。產出：0.7克（37%)，溶點：204 °C ， [a ]D25 = ( -）71· 1。（c=l ，於曱醇内）。
(-）-（1R) - 2-[2’，-(2-（2, 6-二氟苯氧基）乙氧基]乙基 一4 -經基-5，9，9-二曱基-6，7-苯并嗎吩院—鹽酸鹽 ((-）~2yCl) 用2.3克（10宅莫耳）（-）-4 -經基-5，9，9-三曱基-6，7 -苯
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第50頁 2001.05.29. 051 505645 五、發明說明（47) 并嗎吩烷（（-)-2a)及2. 8克（12毫莫耳）2-(2(二氟苯氧 | 基）乙氧基）乙基氯。產出：2· 3克（49%)，熔點：183 °C， [a ]D25 = (-）73. 3° (c = l ，於曱醇内）。 (-)-(lR)-2-[2，’ - (2，6 -二氟苯氧基）乙基]-4’ -羥基-5，9， 9 -三曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-)-2zCl) 用1.2克（5毫莫耳-4’-羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7 -苯 并嗎吩烷（-)-2a)及1· 4克（9. 8毫莫耳）2-(2, 6 -二氟苯氧 基）乙基氯。產出：0· 3克（14%)，熔點：241 °C。 (-)-(lR)-2-(2’ ’ -環己基氧基）乙基-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱 基-6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-)_2aaCl) 用1.2克（5毫莫耳）（-）-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7 -苯 并嗎吩烷（-)-2a)及1. 1克（6. 8毫莫耳）2 -環己基氧基-乙基 | 氯。產出：0·8 克（41%)，熔點：>250 °C，[a ]d25 = (-)71.4° | (c=l ，於曱醇内）。 | (-)-(lR)-2-[2’’-(2’’’-第三-丁基氧基）乙氧基]乙基 丨 _4’ -經基_5，9，9 -三曱基-6,7 -苯并嗎吩烧-鹽酸鹽 | ((- )-2acC 1) j 用1.5克（6.4毫莫耳）（-)-4羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7- ί 苯并嗎吩烷（（-)-2a)及1.4克（7. 7毫莫耳）2-(2第三-丁 基氧基）乙氧基）乙基氯。產出：0.8克（30%)，熔點：209 。〇，[«][)2；3=(-)72.4°((：:::1，於曱醇内）。 \ 實例15 :( -）-(lR)-5_乙基-4’ -經基- 9，9 -二曱基 -2-(2-(2 -笨氧基）乙氧基）乙基-6 ,7-苯并嗎吩烧-鹽酸鹽 ί (3bCl)：
C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 51 頁 505645 I五、發明說明（48) 將1,0克（3.4毫莫耳）（-)-5-乙基- 4’-曱氧基-9，9 -二曱 基-6,7 -苯并嗎吩烷（10)與20毫升48%氫溴酸回流2小時。 然後將此混合物真空蒸發濃縮，殘餘物溶於2 0毫升乙醇 内，再蒸發二次。然後溶於2 0毫升升D M F内，加1 0毫升D M F 内的800毫克（4.0毫莫耳）2-(2 -苯氧基）乙氧基-乙基氯， 催化量的ΚΙ及1克碳酸鉀。將此混合物於80 °G攪拌4小時， ' 真空除去溶劑。將殘餘物溶於1 0 0毫升水内，用1 0 0毫升醋 酸乙酯萃取三次，再將合併之有機萃取物用50毫升水洗， 於MgS04上乾燥，真空除去溶劑。將殘餘物溶於醚内，用 謎鹽酸沉澱出鹽酸鹽。產出·· 1. 0克（66%)，熔點：90 °C (分解）。 貫例 16 ··(-)-(lR)-4，-經基- 2- (2 ’ -苯基乙基）-5，9，9 -三 曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽-2adCl) 將1.0克（4. 3毫莫耳羥基-5, 9, 9 -三甲基-6, 7-苯并嗎吩烷（（-)-2a)及1. 0克（0. 3毫莫耳）苯基乙醛溶於20 毫升曱醇内，於分子篩合併，於室溫攪拌3小時。然後過 濾去分子篩，渡過物與0,6克（9. 5毫莫耳）氰基蝴氫化納及 1. 2毫升醋酸合併。任此混合物靜置約1 2小時，與2 0毫升 4N的鹽酸合併，真空蒸發。殘餘物與少量丙明混合，吸渡 結晶。產出：0. 9 克（56%)，熔點：2 5 0 °C ，[ a ]d25 = (-) 8 0. 0 4° (c=l ，於曱醇内）。 以類似實例1 6方法製備下述產物： (-）-(lR)-4’ -經基-2-（2’ ’ -笨基丙基）_5，9，9-三曱基 -6, 7 -苯并嗎吩烷-鹽酸鹽（（-)-2aeCl)
in
li 11 « l IF· I Lwi/iJ C:\DATA\DATA28\54429.ptd 第 52 頁 505645 案號 87115042
Jl 曰 修正 五、發明說明（49) 用1.0克（4.3毫莫耳羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷（（-）_2a)，1.2克（8.9毫莫耳）3 -苯基丙醛及 0.6克（9.5毫莫耳）氰基硼氫化鈉。產出：0·8克（48%)，熔 點：>250 °C ，[a]D25 =(-)75.1。（c=l ，於曱醇内）。 實例17 : (-）-（1R)-4’ -羥基-2- [2Π -（2’ π -苯胺基）乙氧基] 乙基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷-二鹽酸鹽 ((-）-2aeC12) 將1. 3克（5. 6毫莫耳-）-4’ -羥基-5, 9, 9 -三曱基-6, 7-苯并嗎吩烷（（_)_2a)及1.7克（5.6毫莫耳）2-(N_苯基-2’’-第三-丁氧基羰基胺基）-乙氧基乙基氯溶於50毫升DMF内， 加催化量的K I及1克碳酸鉀。此混合物於1 1 0 °C攪拌7小 時，然後真空除去溶劑。將殘餘物溶於1 〇 〇毫升水内，用 100毫升醋酸乙酯萃取三次，合併之有機萃取物用50毫升 水洗，於MgS04上乾燥，真空除去溶劑。殘餘物於閃柱 (1 2 0毫升二氧化矽膠，醋酸乙酯/環己烷1 : 1 )純化，用5 0 毫升醋酸乙酯萃取一次（傾出有機相），用濃氨使成驗性。 用1 00毫升醋酸乙酯萃取三次，合併之有機萃取物於MgS04 上乾燥，真空除去溶劑。殘餘物溶於1 0毫升乙醇内，用醚 鹽酸沉澱出鹽酸鹽。產出：0 · 7克（2 7 %)，熔點：1 1 2 °C ， [a]D25 = ( -）75·8。（c = l ，於曱醇内）。 實例19:(-）-（112’’3)-2-（2’’-苄基氧基）丙基-3’-氯 -4’-經基-5，9，9 -三曱基_6，7-苯并嗎吩烧-鹽酸鹽 ((-）- 2agCl)及-（1R,2’’S) -2-（2’’ -苄基氧基）丙基 一1’ 一氣一4’ 一經基一5，9 ,9一三曱基一 6,7—苯并嗎吩烧一鹽酸鹽 ((-）-2ahCl )
O:\54\54429.ptc 第53頁 2001.05. 29. 054 505645 五、發明說明（50) 將3克（7.3毫莫耳）（-)-(112"3)-2-(2"-苄基氧基）丙 基-4’-羥基-5, 9, 9-三曱基-6, 7 -笨并嗎吩烷-鹽酸鹽 ((-)-2bCl)及1.0克（7·3毫莫耳）N_氯丁二醯亞胺懸浮於70 毫升冰醋酸内，於週邊溫度攪拌24小時，於此時間懸浮液 變成溶液。然後將此混合物真空蒸發濃縮，殘餘物與1 0 0 毫升冰冷的2N的氫氧化納溶液合併，用100毫升醋酸乙酯 萃取三次，合併之有機相於MgS04上乾燥，真空除去溶 劑。殘餘物於二氧化矽膠上作色層分析（1 8 0克二氧化矽 膠；環己烷/醋酸乙酯5 : 1)。將適宜部分蒸發濃縮，將殘 餘物溶於1 5毫升丙酮内，用醚鹽酸沉澱出鹽酸鹽。 製得 0.4 克（12%)(-)-2agCl，熔點：2 0 4 °C， a ] 25 -)21· 5° (c二1，於曱醇内）及0· 6克 (18°/〇)(-)-2ahCl，熔點 2 5 8 °C，[ a]D25=(-)4.60 曱醇内）。 下面為使用活性成分的醫藥製劑的一些實例 錠： c二 1 於 通式I活性成分 硬脂酸鎂 乳糖 注射用溶液 通式I活性成分 氣化鋼 氯化笨殺克 注射用水 20毫克 1毫克 190毫克 0. 3毫克 〇· 8克 0. 01毫克 加至10 0毫升
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五、發明說明（51) 通似上述的浴液可適於以喷劑供經鼻給 、 罕父佳是2至6微米的微粒的噴霧裝置合用，’或與能產生 供輸液用溶液 供經肺給予。 將含活性成分為2毫克/毫升的5 %重量比 > 醋酸鈉緩衝劑調整至pH4。 、木糖蜉溶液用 所此，的輸液溶液可含0,001至20%重f比的通幻活性物 貝，較佳是0 · 0 01至1 〇 %重量比，最佳是0 , 〇丨至5 %重量比， 此是以醫藥製劑的總質量為基準。 供吸入的膠囊 “將通式I活性物質以微化的形式（微粒基本上為2至6微 米）裝入硬明膠膠囊内，視需要加微粒化的載劑如乳糖。 以製劑係以習用的供粉吸入的裝置使用。每一膠囊含，例 如0 · 2至2 〇 d:克的活性物質及〇至4 〇毫克的乳糖。 1份 0 · 2份 1 0 0份 供吸入的煙霧劑 通式I活性物質 大豆卵磷脂 推進劑氣體混合物加至
C:\DATA\DATA28\54429.ptd Λ-*： — — -τ— 弟^貝 505645 第87115042號專利中請案 申文補充說明書（9(|年5月）
^ ^ I • 卞匕'd' 本發明乏花备物
Page 1 505645 本發明之化合物 19,5 47,7 18 89 39 66 _ ___· ·· · Ψ 1 丨 ^ ό 一· 一 — 47 70 _被 [* 64,6 36,6 29 I 1 f 1 » CN 14 13 °^，
Page 2 -2- 505645 EP 521422號案之化合物 結構 ! 立體 btx Ki (nM) MD ㈠ 1R，2”R >10000 ㈠ 1R，2”S 6010 ㈠ 1R,2PR 3310 ⑺1S，2丨丨S >10000 (-)1R,2rS 783 (”1S,2"R >10000 (•)1R,2-R >10000 (-)1R,2(,S >10000 >10000 I j (十)1S，2"S ! # - ㈠ 1FUMS 8990 >10000 ί ㈠is，r I >10000
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Claims (1)
- O:\54\54429-910730.ptc 第58頁 505645 _案號87115042 年7 月 曰 修正__ ψ 六、申請專利範圍 消旋物混合物形式，以及是自由態鹼或與藥理上可接受的 酸所成的酸加成鹽的形式。 2. 根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其係為自由 態鹼形式或與藥理上可接受的酸所成的酸加成鹽的形式的 (-）-（112’’3)-2-（2’’-¥基氧基）丙基-4’-羥基-5,9,9-三曱基-6, 7 -苯并嗎吩烷。 3. 根據申請專利範圍第1項之通式I化合物，其係為自由 態鹼形式或與藥理上可接受的酸所成的酸加成鹽的形式的 (-）-（1R, 2’ ’ S)-2-[2’ ’ ’ - 6’ ’ ’ -二氟节基）氧基]丙基-4’ -羥基-5，9，9 -三曱基-6，7 -.苯并嗎吩烧。 4. 一種製備通式5之降苯并嗎吩烷的方法， ·5 其特點在於 a)以〇_曱氧基氣苄基氣20與溴化苯并D比啶鏺21反應製 得四氫吡啶2 220 21 22O:\54\54429-910730.ptc 第59頁 505645 _案號 87115042 六、申請專利範圍 月 曰 修正 及 b)將此四氫批淀衍生物重排製得N -苄基苯并嗎吩烧2 322及 c)將此胺基氮脫苄基製得曱氧基苯并嗎吩烷2 423O:\54\54429-910730.ptc 第60頁 505645O:\54\54429-910730.ptc 第61頁 505645 _案號87115042 4丨年?月 a 修正_1 六、申請專利範圍 R6 指曱基； R7 指苯基，視需要以R9及R1G取代的，其可相同或 相異； R8 指氫； R9 指氫，曱基，氟，氣或氰基； R1Q指氫，曱基，氟，氣或氰基； 其特點在於 a)將通式32之苄基氰，其中烷基，與通式 33之鹵羧酸酯，其中R4Q指-烷基或苄基，在有烷基鹵 素矽烷，較佳是三烷基氯穸烷，最佳是三曱基氯矽烷，及 鋅粉之存在下在惰性溶劑，較佳是醚，或在鹵素烴屬，最4 佳是二氯曱烷，内在有對亞胺基有選擇性還原反應的還原 劑，較佳是在有鹼金屬硼氫化物衍生物之存在下，最佳是 在有氰基碼氫化納之存在下行Reform atsky反應，並分離 生成之通式34之羧酸酯衍生物及 b)將通式34羧酸酯衍生物與丙烯酸酯，其中醇成分R5()O:\54\54429-910730.ptc 第62頁 505645 案號 87115042 曰 修正 六、申請專利範圍 指匸厂^-烷基或苄基，在對反應條件為惰性的溶劑内，較 佳是烧醇，最佳是乙醇内行Michael加成反應，並分離生 成之式35之Michael加成產物， Rso3435 » 及 c)將這樣製得的通式3 5叛酸二酯衍生物於惰性溶劑， 較佳是脂肪族或芳香族烴屬，特佳是曱苯内在有鹼性反應 化合物之存在下，較佳是在有驗金屬烧氧化物，特別是分 支的或不分支的01-04*·烧醇，最佳是在有第三一丁氧化钟之 存在下行Dieckmann氏酯縮合反應，並分離生成之通式36 六氫吼。定酮衍生物3536O:\54\54429-910730.ptc 第63頁 505645 案號 87115042 今I年7月 a 修正 六、申請專利範圍 及 d)在酸或鹼條件下將六氫吡啶酮衍生物皂化及脫羧基 化，較佳是在有驗金屬氣氧化物或無機酸之存在下，最佳 是有氫氧化鈉之存在下於極性溶劑或溶劑混合物内，較佳 是在直鏈或支鏈(：1-(：4_烷醇及水的混合物内，最佳是在乙 醇/水混合物内加熱，製得對應的通式3 7六氫批唆酯衍生 物，然後分離，並視需要用酸製成對應的酸加成鹽，然後 分離及e)如有必要，將這樣製得的立體異構物混合物溶於對 對映體分離為惰性的反應介質内，視需要是在釋出對映體 的自由態鹼之後，與適宜的適於與對映體混合物的立體異 構物生成鹽的立體異構物合併，以適宜的活性酸分離出加 成鹽形式的所需立體異構物O:\54\54429-910730.ptc 第64頁 505645O:\54\54429-910730.ptc 第65頁 505645 _案號87115042 4 I年7月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 性反應化合物之存在下，較佳是在有驗金屬烧氧化物之存 在下，最佳是在有第三一丁氧化鉀之存在下，於惰性反應 介質内，較佳是於環形醚内，最佳是於四氫D夫喃内反應， 並視需要以酸加成鹽的形式分離出反應產物3 9或對應的立 體異構物 〜及 g)視需要先由其酸加成鹽釋出由Wittig反應製得的烯 3 9後，將型3 9之自由態鹼溶於有機溶劑内，較佳是溶於鹵 素化的烴屬内，最佳是溶於二氯曱烷内，於六氫吡啶氮上 用曱醯化劑行曱醯化，較佳是用正一丁基曱酸酯，然後分 離型4 0反應產物或對應的立體異構物O:\54\54429-910730.ptc 第66頁 505645 案號 87115042 曰 修正 六、申請專利範圍 及 h )將這樣製得的曱醯基化合物4 0，或對應的立體異構 物，與無機酸或與路易士酸反應，較佳是氯化錄（I I I ) ’ 溶於惰性溶劑内的，較佳是溶於i素化的烴屬内的，最佳 是溶於二氯曱烷内的，然後分離由此反應產生的型4 1環化 產物及i )將環化反應生成的苯并嗎吩烷衍生物溶於極性溶 劑，較佳是烧醇，最佳是正一丙醇内，與酸性反應 的化合物反應，較佳是與無機酸水溶液反應，最佳是與濃 鹽酸反應，然後視需要以其酸加成鹽的形式分離出型42之 去曱醯化的新苯并嗎吩烷O:\54\54429-910730.ptc 第67頁 505645O:\54\54429-910730.ptc 第68頁 505645 案號 87115042 曰 修正 六、申請專利範圍 k )然後用型4 2苯并嗎吩烷： 與型Z-CHR8-R’化合物反應，其中Z指二級胺基取代的 離去基，較佳是鹵素如氯，溴，碘，或有機磺酸鹽，較佳 是三氟曱烷磺酸鹽，R’指-CRiR2XR7，與型YC(0)R’化合物反應，其中Y指二級胺基取代的離 去基，較佳是鹵素如氯，溴，碘，或有機磺酸鹽，較佳是 三氟曱烷磺酸鹽，R’指-CWXR7，然後將羰基化合物還原 成化合物（-)-2xx (如上述） 或YC(0)R'25O:\54\54429-910730.ptc 第69頁 505645O:\54\54429-910730.ptc 第70頁 505645 案號87115042 Θ丨年7月 曰 修正 六、申請專利範圍 特點在於其含根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合 物及其酸加成鹽以及習用的佐劑及載劑。 7.根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其特點在於 其調配成供輸液用的溶液。 8 ·根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物，其特點在於 其活性物質含量，以醫藥製劑總質量位基準，為0 . 0 0 1至 2 0 %重量比。 9.根據申請專利範圍第8項之醫藥組合物，其特點在於 其活性物質含量，以醫藥製劑總質量位基準，為0 · 0 0 1至 1 0 %重量比。 f1 0 .根據申請專利範圍^ 9項之醫藥組合物，其特點在於 其活性物質含量，以醫藥製劑總質量位基準，為0. 0 1至5 % 重量比。 1 1 .根據申請專利範圍第6項之醫藥組合物，其係用於治 療各種原因的腦缺血，神經變性疾病，癲癇，血糖過低， 缺氧，組織缺氧，腦損傷，腦水腫，腦中風，產期窒息， 肌萎縮性側索硬化，杭亭頓氏病，愛茲海默氏病，帕金森 氏病，二極性疾病，燥鬱症，張力過低，心肌梗塞，心率 疾病，心絞痛，痛，麻醉及局部麻醉。O:\54\54429-910730.ptc 第71頁
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