DE10226814A1 - Neue Arzneimittelkombinationen zur Behandlung ischämischer Zustände - Google Patents

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DE10226814A1
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Hermann Düttmann
Annerose Mauz
Sophie Banzet
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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Natriumkanalblockern 1 und Fibrinolytika 2. Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung ischämischer Zustände.

Description

  • Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Natriumkanalblockern 1 und Fibrinolytika 2, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung ischämischer Zustände.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen enthaltend einen oder mehrere, bevorzugt einen Natriumkanalblocker 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2, gegebenenfalls in Gegenwart üblicher Hilfs- oder Trägerstoffe.
  • A) Erfindungsgemäß einsetzbare Natriumkanalblocker 1:
  • Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung der oder die Natriumkanalblocker 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Sipatrigine, Irampanel, Pilsicainide, Oxcarbazepine, Topiramate, Fosphenytoin, Flunarizin, Ropivacaine, Levobupivacaine, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide, Safinamide, Bupivacaine, Tetrodotoxin, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a
    Figure 00010001

    worin
    • X eine Einfachbindung, -O-, C1-C4-Alkylen, eine Alkylenbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen die verzeigt oder unverzweigt sein kann und an beliebiger Stelle in der Brücke ein oder zwei Sauerstoffatome) oder ein Stickstoffatom aufweisen kann, vorzugsweise O-C1-C3-Alkylen oder -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-NH-;
    • R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl;
    • R2 Wasserstoff, Methyl;
    • R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy;
    • R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl;
    • R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl;
    • R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl;
    • R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können;
    • R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
    • R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy;
    • R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
    und den Verbindungen der allgemeinen Formel 1b.
    Figure 00020001
    worin
    • R1', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
    • R4' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
    • R5', R6' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
    • R8' und R9' gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten können,
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung der oder die Natriumkanalblocker 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Pilsicainide, Sipatrigine, Irampanel, Fosphenytoin, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a worin
    • X C1-C3-Alkylen, -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-NH-;
    • R1 Wasserstoff oder Methyl;
    • R2 Wasserstoff oder Methyl;
    • R3 Wasserstoff oder Chlor;
    • R4 Wasserstoff oder Methyl;
    • R5 Wasserstoff oder Methyl;
    • R6 Methyl oder Ethyl;
    • R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können;
    • R8 Wasserstoff;
    • R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor;
    • R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
    und den Verbindungen der allgemeinen Formel 1b, worin
    • R1', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl;
    • R4' Wasserstoff oder Methyl;
    • R5', R6' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl;
    • R8' Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Methoxy, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl,
    • R9' Wasserstoff oder Methyl bedeuten können,
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung der oder die Natriumkanalblocker 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fosphenytoin, Zonisamide, Sipatrigine, Irampanel, Mexiletine, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a worin
    • X C1-C3-Alkylen oder -O-CH2-CH2-O-;
    • R1 Wasserstoff oder Methyl;
    • R2 Wasserstoff oder Methyl;
    • R3 Wasserstoff;
    • R4 Wasserstoff oder Methyl;
    • R5 Wasserstoff oder Methyl;
    • R6 Methyl;
    • R7 Phenyl, das Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können;
    • R8 Wasserstoff;
    • R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor;
    • R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
    und den Verbindungen der allgemeinen Formel 1b, worin
    • R1', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl;
    • R4' Wasserstoff oder Methyl;
    • R5', R6' und R7' Methyl;
    • R8' Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff;
    • R9' Wasserstoff oder Methyl bedeuten können,
    gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • C1-C4-Alkyl bzw. C1-C8-Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen) – vorzugsweise Fluor – substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2,-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind – sofern nicht anders angegeben – Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl.
  • Entsprechend bedeutet Alkylen eine verzweigte oder unverzweigte zweibindige Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen) – vorzugsweise Fluor – substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können.
  • Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest – bevorzugt ist ein Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en). – Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
  • Besonders bevorzugt ist als Verbindung der Formel 1a das (-)-(1R,2''S)-2-(2''-Benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Diese Verbindung ist auch unter dem Namen Crobenetine bekannt.
  • Von besonderem Interesse sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1b: (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid und (2R,2''S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid.
  • Dementsprechend ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Komponente 1 besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fosphenytoin, Zonisamide, Sipatrigine, Irampanel, Mexiletine, NS 7, Crobenetine, (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid und (2R,2''S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid, besonders bevorzugt Crobenetine, (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid und (2R,2''S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid, wobei Crobenetine herausragende Bedeutung zukommt.
  • Gegebenenfalls können die Verbindungen 1 in Form ihrer Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure eingesetzt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1a sind aus der WO 99/14199 bekannt. Die Verbindungen der Formel 1b sind noch nicht im Stand der Technik bekannt. Die im Stand der Technik noch nicht bekannten erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen der Formel 1b lassen sich in Analogie zu an sich bekannten Synthesemethoden herstellen. Mögliche Synthesewege zu den Verbindungen der Formel 1b sind beispielhaft nachstehend erläutert.
  • Synthesebeispiel 1: (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
  • 1,8 g Allyloxyessigsäure werden in 15 mL Dichlormethan vorgelegt, mit 4,8 g TBTU und 7,5 mL Ethyldiisopropylamin versetzt und 15 Min. bei RT gerührt. Anschließend wird auf –5°C abgekühlt und 3.1 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol zugegeben. Man läßt 30 Min bei 0°C rühren, und 1 h bei RT. Anschließend wird je einmal mit 100 ml 2n HCL und 100 ml 10%iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 50 mL THF aufgenommen und unter Stickstoff zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml THF zugetropft. (Temp. steigt auf 35°C an) Anschließend wird auf 50°C erwärmt, 1 h gerührt, abgekühlt und bei 0–10°C 1 ml Wasser zugetropft, 30 Min gerührt, 3 ml NaOH zugegeben und 30 Min gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge i. Vak. eingeengt und der Rückstand über eine kurze Säule filtriert. ( ca 75 ml Kieselgel; Dichlormehan 70, Essigester 20, Methanol 10). Die geeignete Fraktionen werden i. V. eingeengt, aus Aceton + eth.HCl kristallisiert. Ausbeute 2.8 g (77%), Schmp.: 236°C; [α]D 20 = –78,3 ° (c = 1; Methanol).
  • Synthesebeispiel 2: (2R,2''S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
  • Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 56%, Schmp.: 239°C; [α]D 20= –33,9° (c = 1; Methanol).
  • Synthesebeispiel 3: (2R,2''S)-N-(2-But-2-enoxy-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
  • Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 47%, Schmp.: 205°C
  • Synthesebeispiel 4: (2R,2''S)-N-[2-(2-Methyl-propenoxy)-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
  • Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 12%, Schmp.: 240°C; [α]D 20= –29,6 ° (c = 1; Methanol).
  • Synthesebeispiel 5: (2R)-N-T2-Allyloxy-propyll-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
  • 1,9 g (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid (Beispiel 1) werden in 40 mL Methanol gelöst und mit 3 g 30%iger Formalinlösung und 3 mL 4 N NaOH versetzt. Man erhitzt 12 Std auf 50 °C, zieht das Lösungsmittel i. Vak. ab, versetzt den Rückstand mit 100 mL Wasser und extrahiert 2 mal mit je 200 ml Ether. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 20 mL Dichlormethan gelöst und bei RT 1,5 g SOCl2 zugetropft. Nach 30 min. wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in 20 ml THF aufgenommen und unter Sickstoff zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 20 ml Terahydrofuran zugetropft. Anschließend wird 2 h auf 50 °C erwärmt, abgekühlt, 1,5 mL 4 N NaOH zugetropft und 30 min gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und die Mutterlauge i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird über eine kurze Kieselgelsäule filtriert (ca 30 mL Kieselgel, ca 250 mL Essigester). ). Die geeignete Fraktionen werden i. V. eingeengt, aus Aceton + eth.HCl kristallisiert. Ausbeute 1.1 g (56%), Schmp.: 212 °C, [α]D 20 = –71,6 ° (c = 1; Methanol).
  • Synthesebeispiel 6: (2R,2''S)-N-[2-Allyloxy-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,9,11,11-tetramethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
  • Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 5 ausgehend von Beispiel 2. Ausbeute 60%, Schmp.: 215°C; [α]D 20 = –29,3 ° (c = 1; Methanol).
  • B) Erfindungsgemäß einsetzbare Firbrinolytika 2:
  • Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Fibrinolytika 2 ausgewählt aus der Gruppe der Plasminogenaktivatoren. Von besonderem Interesse sind dabei Alteplase (humaner Gewebeplasminogenaktivator, t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase, Nateplase, Duteplase, Lanoteplase, Silteplase, Amediplase und Desmoteplase. All diese Fibrinolytika sind im Stand der Technik bekannt.
  • Alteplase (Aminosäuresequenz: GenBank Accession No. AAB59510) ist ein als Arzneimittel zugelassenes Fibrinolytikum, dessen Herstellung durch rekombinante Expression, vorzugsweise in Zellininen des chinesischen Hamsters Cricetulus griseus (CHO-Zellen), sowie seine pharmazeutische Fromulierung und medizinische Anwendung im Stand der Technik ausführlich beschrieben ist (Pennica et al., Nature 301, 214–221 (1983); EP 0 093 619 ; Andersen et al., Biotechnol Bioeng 70 (1), 25–31 (2000); Dowd et al., Biotechnol Prog 16 (5), 786–794 (2000); Fann et al., Biotechnol Bioeng 69 (2), 204–212 (2000); Werner et al., Arzneimittelforschung 48 (8), 870–880 (1998); Wernicke et Will, Anal Biochem 203 (1), 146–150 (1992); Bos et al., Biochim Biophys Acta 1117 (2), 188–192 (1992); Dodd et al., FEBS Lett 209 (1), 13–17 (1986); Matsuo et al., J Chromatogr 369 (2), 391–397 (1986); Einarsson et al., Biochim Biophys Acta 830 (1), 1–10 (1985); Kruithof et al., Biochem J 226 (3), 631–636 (1985); Nguyen et al., Pharm Biotechnol. 5, 91–134 (1993); The Gusto III Investigators, N Engl J Med. 1997 Oct 16; 337(16): 1118–23; EP 0 239 292 ; WO 86/05514 ).
  • Tenecteplase (TNK-tPA; T103N, N117Q, KHRR(296–299)AAAA-tPA) ist ebenfalls ein als Arzneimittel zugelassenes Fibrinolytikum. Seine Herstellung und Verwendung ist in den Literaturstellen WO 93/24635 ; Keyt et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1994 Apr 26; 91(9): 3670–4; Turcasso et Nappi, Ann Pharmacother. 2001 Oct; 35(10): 1233–40; MacGahan, Issues Emerg Health Technol. 2001 Jan; (13): 1–6; Davydov et Cheng, Clin Ther. 2001 Jul; 23(7): 982–97; The Assent II investigators, Lancet. 1999 Aug 28; 354 (9180): 716–22 ausführlich beschrieben.
  • Die Herstellung der ebenfalls als Arzneimittel zugelassenen Reteplase und ihrer pharmazeutischen Formulierungen und Verwendungen sind in den Literaturstellen WO 90/03497 ; WO 91/08765 , WO 91/08766 , und Noble et McTavish, Drugs. 1996 Oct; 52 (4): 589–605 beschrieben. Herstellung, pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung von Lanoteplase sind in den Literaturstellen WO 87/04722 und WO 90/08557 beschrieben. Herstellung, pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung von Desmoteplase sind in den Literaturstellen WO 90/09438 und WO 97/29188 beschrieben. Herstellung, pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung der als Arzneimittel zugelassenen Anistreplase ist in den Literaturstellen EP 0 028 489 , Fears, Semin Thromb Hemost 15 (2), 129–139 (1989); Anderson et al., Circulation. 1991 Jan; 83(1): 126–40; Been et al., Int J Cardiol. 1986 Apr; 11(1): 53–61; Marder et al., Ann Intern Med. 1986 Mar; 104(3): 304–10; Walken et al, Thromb Haemost. 1984 Apr 30; 51(2): 204–6, und Matsuo et al, Thromb Res Suppl. 1981 Nov 15; 24(4): 347–58 beschrieben. Urokinase ist beschrieben in EP 0 143 949 , EP 0 154 272 , EP 0 303 028 , und EP 0 620 279 .
  • In der Literatur ist eine grosse Anzahl weiterer Plasminogenaktivatoren beschrieben, die für die erfindungsgemässe Kombination als Komponente 2 zur Anwendung kommen können.
  • Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Fibrinolytika 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alteplase (t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase und Neteplase. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Fibrinolytika 2 sind ausgewählt aus der Gruppe Alteplase (t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Urokinase und Anistreplase, wobei Alteplase, Tenecteplase und Reteplase, besonders bevorzugt Alteplase erfindungsgemäß herausragende Bedeutung zukommt.
  • C) Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibriniolytikum 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibriniolytikum 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall. Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibriniolytikum 2 zur Behandlung von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibriniolytikum 2 appliziert wird. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt von Schlaganfall, erfindungsgemäß bevorzugt ferner von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibriniolytikum 2 appliziert wird.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibriniolytikum 2. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibriniolytikum 2. Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die vorstehende Verwendung zur kombinierten Behandlung von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibriniolytikum 2.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder mehrere, bevorzugt ein Natriumkanalblocker 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibriniolytikum 2 gleichzeitig oder sequentiell in einer einzigen oder zwei getrennten, bevorzugt in zwei getrennten Darreichungsformen appliziert werden. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt von Schlaganfall, erfindungsgemäß bevorzugt ferner von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder mehrere, bevorzugt ein Natriumkanalblocker 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibriniolytikum 2 gleichzeitig oder sequentiell in einer einzigen oder zwei getrennten, bevorzugt in zwei getrennten Darreichungsformen appliziert werden.
  • D1) Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2:
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können die aktiven Bestandteile 1 und 2 in einer einzigen, oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Bei den erfindungsgemäß besonders bedeutsamen Kombinationen von Zonisamide, Mexiletine, NS 7, Crobenetine, (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid oder (2R,2''S)-N-(2-Allyloxypropyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid als Komponente 1 mit Alteplase (t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Urokinase oder Anistreplase als Komponente 2 liegen die beiden Komponenten bevorzugt in zwei getrennten Dareichungsformen vor, zum Beispiel in Form eines sogenannten Kits. Getrennte Darreichungsformen der beiden Komponenten 1 und 2 sind in den nachstehenden Abschnitten detailliert beschrieben.
  • Die Applikation der erfindungsgemäßen Kombination von 1 und 2 im Rahmen der vorstehend genannten Verwendung und im Rahmen des vorstehend genannten Verfahrens kann durch gleichzeitige Gabe der Kombination aus 1 und 2 oder, bei Vorliegen von 1 und 2 in unterschiedlichen Darreichungsformen durch gleichzeitige oder sequentielle Gabe der Komponenten 1 und 2 erfolgen. Unter sequentiell ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung jede Applikation der Komponenten 1 oder 2 zu verstehen, die nicht gleichzeitig erfolgt. Unter gleichzeitiger Applikation wird hierbei insbesondere auch diejenige Art der Applikation verstanden, bei der wenigstens eine der Komponenten 1 und 2 beispielsweise mittels einer Infusion über einen längeren Zeitraum verabreicht wird und die jeweils andere Komponente während dieses Applikationsintervalls ebenfalls zum Einsatz gelangt. Werden beide Komponenten 1 und 2 mittels Infusion über einen längeren Zeitraum appliziert, so bedeutet gleichzeitig im Sinne der vorliegenden Erfindung, daß sich die Infusionsintervalle zumindest kurzzeitig überschneiden.
  • Insbesondere bei Therapie der im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Indikation ischämischer Schlaganfall, besonders bevorzugt bei Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls werden die Komponenten 1 und 2 bevorzugt gleichzeitig oder in zumindest in geringem zeitlichem Abstand appliziert, d.h. beispielsweise innerhalb von einer Stunde. Hierbei ist eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders wirksam, wenn sie innerhalb kürzester Zeit nach Auftreten des Schlaganfalls erfolgt. Besonders bevorzugt setzt die Therapie spätestens innerhalb von etwa 5 Stunden, besonders bevorzugt innerhalb von 4 Stunden, ferner bevorzugt innerhalb von 3 Stunden nach Auftreten des Schlaganfalls ein.
  • D.2) Pharmazeutische Formulierung und Applikation der Komponente 1:
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen 1 oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen 1 liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc. Eine wirksame Dosis der Verbindungen 1, insbesondere der Verbindungen der Formeln 1a und 1b liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 1000, vorzugsweise zwischen 1 und 500, besonders bevorzugt zwischen 5–300 mg/Dosis, bei intravenöser, subcutaner oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 100, vorzugsweise zwischen 0,1 und 70 mg pro Dosis.
  • Es ist insbesondere möglich, die erfindungsgemäße Komponente 1 als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen. Bei einer Infusion können beispielsweise 10–100 mg/h bevorzugt 25–60 mg/h der Verbindung 1 zur Anwendung kommen . Die letztgenannte Applikationsform ist erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung.
  • Bei Applikation der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verbindung 1 Crobenetine, ist die intravenöse Gabe als Infusion besonders bevorzugt. Hier kommen dann vorzugsweise zwischen 10 und 60 mg (bezogen auf die freie Base Crobenetine) pro Dosis zur Anwendung. Dabei ist es möglich Crobenetine als Komponente 1 der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in unterscheidlichen zeitlichen Intervallen mit unterschiedlichen Dosierungen pro Therapie zu verabreichen. Beispielsweise kann Crobenetine als Komponente 1 zunächst in einer Dosis von 20–70 mg, bevorzugt 30 bis 60 mg, besonders bevorzugt 50 mg über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt über 45 bis 90 Minuten, besonders bevorzugt über eine Stunde appliziert werden. Dieser ersten Applikation der Komponente 1 Crobenetine können sich dann weitere Applikationen in Dosierungen von beispielsweise 5 bis 50 mg, bevorzugt 10 bis 40 mg, besonders bevorzugt 20 bis 30 mg über einen Zeitraum von 2 bis 8 Stunden, bevorzugt 3 bis 7 Stunden, besonders bevorzugt 4 bis 6 Stunden anschließen. Gegebenenfalls können sich dieser zweiten Applikation der Komponente 1 Crobenetine weitere anschließen.
  • Nachfolgend werden besondere Ausführungsformen von parenteral applizierbaren Formulierungen beschrieben, die insbesondere bei den erfindungsgemäß besonders bevorzugt als Natriumkanalblocker 1 zum Einsatz gelangenden Verbindungen der Formeln 1a und 1b Anwendung finden können.
  • Diese Formulierungen umfassen wenigstens eine Verbindung der Formel 1a oder 1b oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ein Cyclodextrin-Derivat, insbesondere gamma-Cyclodextrin (γ-CD), Hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin (HP-γ-CD), Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-β-CD) oder Sulfobutylether-beta-cyclodextrin (SBE-β-CD). Das bevorzugte Cyclodextrin-Derivat ist Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin. Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin mit einem molaren Substitutionsgrad von 0,5 bis 0,7 ist beispielsweise von der Firma Wacker-Chemie GmbH, D-Burghausen, unter dem Namen „CAVASOL ® W8 HP Pharma" im Handel. „CAVASOL ® W8 HP Pharma" ist für diese pharmazeutischen Zusammensetzungen besonders bevorzugt. Neben der Verbindung der Formel 1a oder 1b und dem Cyclodextrin-Derivat können die zur parenteralen Anwendung bestimmten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen Hydroxysäuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure enthalten. Gegebenenfalls enthalten sie ferner übliche Hilfs- und Trägerstoffe wie beispielsweise die Isotonanzien Glucose, Mannitol oder Natriumchlorid oder Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat als Puffer in Verbindung mit Essigsäure oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer bestehend z. B. aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat bzw.
  • Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat. Als Lösungsmittel dient üblicherweise Wasser für Injektionszwecke.
  • Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel 1a oder 1b zu Cyclodextrin liegt in diesen Formulierungen beispielsweise zwischen 1 : 1 und 1 : 5. Bevorzugt ist ein molares Verhältnis von 1 : 2,5 bis 1 : 3,5. In Gegenwart von Hydroxysäure liegt dieses molare Verhältnis erfindungsgemäß bevorzugt zwischen 1 : 0,5 und 1 : 3; besonders bevorzugt ist ein molares Verhältnis von 1 : 0,5 bis 1 : 1,5.
  • Diese Formulierungen gelangen besonders bevorzugt bei Applikation von Crobenetine als Komponente 1 zur Anwendung.
  • Neben den vorstehend beschriebenen Formulierungen, umfassend wenigstens eine Verbindung der Formel 1a oder 1b oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ein Cyclodextrin-Derivat, sind erfindungsgemäß solche Fromulierungen zur parenteralen Applikation von gleichrangiger Bedeutung, die neben einer Verbindung der Formel 1a bzw. 1b oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Mannitol als Hilfsstoff enthalten. Die Menge an Mannitol wird bevorzugt so gewählt, daß eine isotonische Lösung erhalten wird.
  • Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutische Zusammensetzungen außerdem weitere übliche Hilfs- und Trägerstoffe wie beispielsweise einen Essigsäure/Acetat-Puffer bestehend aus Essigsäure und Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer bestehend z. B. aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat bzw. Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat. Üblicherweise wird die Menge der Pufferkomponenten so gewählt, daß ein bestimmter pH-Wert und eine bestimmte Pufferkapazität erreicht wird. Als Lösungsmittel dient üblicherweise Wasser für Injektionszwecke.
  • Bevorzugterweise enthält die pharmazeutische Zusammensetzung neben dem Isotonanz Mannitol einen Essigsäure/Acetat-Puffer. Besonders bevorzugt ist dabei ein 0,005 bis 0,05 molarer, vorzugsweise ein 0,005 bis 0,02 molarer Essigsäure/Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von 3,8 bis 5, ganz besonders bevorzugt ist ein 0,01 molarer Essigsäure/Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von etwa 4. Die Konzentrationsangabe bezieht sich hierbei auf die Gesamtkonzentration von Essigsäure und Acetat; das Verhältnis von Essigsäure zu Acetat ergibt sich aus dem gewünschten pH-Wert. Der angegebene pH-Wert wird sowohl in der reinen Pufferals auch in der fertigen Injektions- bzw. Infusionslösung gemessen.
  • Diese Formulierungen gelangen besonders bevorzugt bei Applikation von Crobenetine als Komponente 1 zur Anwendung. D.2.1) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele der Komponente 1: Formulierungsbeispiel 1:
    Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
    HpγCD 10000 mg
    Mannitol 11000 mg
    Essigsäure 99% 125,25 mg
    Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
    Formulierungsbeispiel 2:
    Crobenetine Hydrochlorid 383,5 mg
    γCD 5000 mg
    NaCl 2250 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
    Formulierungsbeispiel 3:
    Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
    HPβCD 7500 mg
    Mannitol 12500 mg
    Essigsäure 99% 125,25 mg
    Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
    Formulierungsbeispiel 4:
    Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
    SBEβCD 5000 mg
    Mannitol 12500 mg
    Essigsäure 99% 125,25 mg
    Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
    Formulierungsbeispiel 5:
    Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
    HPγCD 2500 mg
    Citronensäure 708 mg
    Mannitol 12500 mg
    Essigsäure 99% 125,25 mg
    Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
    Formulierungsbeispiel 6:
    Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
    γCD 2500 mg
    Weinsäure 138,25 mg
    NaCl 2250 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
    Formulierungsbeispiel 7 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
    Croebentine Hydrochlorid 274 mg
    Mannitol 25000 mg
    Essigsäure 99% 250,5 mg
    Natriumacetat-Trihydrat 113,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
    Formulierungsbeispiel 8 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4,5))
    Crobenetine Hydrochlorid 274 mg
    Mannitol 25000 mg
    Essigsäure 99% 180,0 mg
    Natriumacetat-Trihydrat 265,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
    Formulierungsbeispiel 9 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
    Crobenetine Hydrochlorid 383,6 mg
    Mannitol 25000 mg
    Essigsäure 99% 501,0 mg
    Natriumacetat-Trihydrat 226,0 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
    Formulierungsbeispiel 10 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
    Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
    Mannitol 11000 mg
    Essigsäure 9% 125,25 mg
    Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
    Formulierungsbeispiel 11 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4,5))
    Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
    Mannitol 25000 mg
    Essigsäure 99% 90,0 mg
    Natriumacetat-Trihydrat 132,5 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
    Formulierungsbeispiel 12 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
    Crobenetine Hydrochlorid 219,1 mg
    Mannitol 5000 mg
    Essigsäure 99% 50,1 mg
    Natriumacetat-Trihydrat 22,6 mg
    Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml
  • Durch Gabe eines bestimmten Volumens einer der oben beschriebenen Lösungen kann die verabreichte Menge des Wirkstoffs gesteuert werden. Beispielsweise entspricht die tägliche Applikation von 100 ml einer Lösung gemäß Beispiel 1 einer Gabe von 280 mg Crobenetine täglich.
  • D.3) Pharmazeutische Formulierung und Applikation der Komponente 2:
  • Das im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombination zum Einsatz kommende Fibrinolytikum 2 ist in der Regel ein Polypeptid, das parenteral verabreicht werden muss. Die Applikation kann dabei insbesondere durch intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, intra- oder subkutante Injektion erfolgen, aber auch die Verabreichung durch Inhalation eines Pulvers oder Aerosols ist möglich. Typische Formulierungen sind gefriergetrocknete Präparationen (Lyophillisate) des Polypeptids, die unmittelbar vor der Verabreichung mit einer Injektions- oder Infusionslösung rekonstituiert werden. Die Rekonstituionslösung kann Wasser oder eine gepufferte wässrige Lösung sein. Die Formulierung kann aber auch aus einer wässrigen Lösung bestehen, die vorzugsweise mit einem physiologisch verträglichen Puffer gepuffert ist und zusätzlich übliche Stabilisatoren, Lösungsvermittler, und Konservierungsstoffe enthalten kann. Beispiele für übliche Hilfsstoffe für solche festen oder flüssigen Formulierungen sind Alkalihydrogenphosphat/Alkalidihydrogenphosphat, Natriumchlorid, Serumalbumin, Polyoxyethylensorbitan-Monolaurat (Tween® 20), Polyoxyethylensorbitan-Monooleat (Tween® 80), Ethylendiamin-Tetraacetat (EDTA), Saccharose, Mannitol, Dextran, Aminosäure, und Benzylalkohol (letzteres nur für flüssige Formulierungen). Die Applikation erfolgt in der Regel parenteral, vorzugsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion. Applikationsmodus und Dosierung hängen dabei vom gewählten Fibrinolytikum ab, insbesondere von dessen spezifischer biologischer Aktivität und Halbwertszeit im Blutplasma. So wird Alteplase, das eine relativ kurze Halbwertszeit hat, typischerweise in einer Gesamtdosierung von 100 mg wie folgt appliziert: 10–15 mg als intravenöser Bolus, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 50 mg über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten, gefolgt von einer weiteren Infusion von 60–180 Minuten bis zur Maximaldosis. Tenecteplase hat eine längere Halbwertszeit und kann daher als Einfachbolus körpergewichtsbezogen bis zu einer Maximaldosis von 50 mg verabreicht werden. Die Verabreichung von Reteplase, das eine mittlere Halbwertszeit und eine geringere spezifische Aktivität hat, erfolgt als intravenöser Doppelbolus im Abstand von 30 Minuten in einer Dosierung von jeweils 10 Einheiten (560 mg) pro Bolus. Dem Fachmann ist bekannt, wie er für ein neues Arzneimittel geeignete Dosierungen auffinden kann. Für die namentlich genannten Palsminogenaktivatoren kannn der Fachmann Formulierungs- und Dosierungsinformationen den oben genannten Literaturatellen entnehmen.
  • D.3.1) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele der Komponente 2:
  • Formulierungen der Komponente 2 sind im Stand der Technik bekannt und auf dem Markt erhältlich. Nachstehend werden einige, kommerziell erhältliche Formulierungen, die erfindungsgemäß zum Einsatz gelangen können, exemplarisch und zur Verdeutlichung aufgeführt.
  • Alteplase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung)
    • Zusammensetzung: Alteplase 10 mg/20 mg/50 mg/100 mg. weitere Bestandteile: Arginin, Phosphorsäure, Polysorbat 80. Wasser für Injektions-zwecke.
  • Tenecteplase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung)
    • Zusammensetzung: Tenecteplase 8 000 U/10 000 U (40 mg/50 mg). weitere Bestandteile: Arginin, Phosphorsäure, Polysorbat 20. Wasser für Injektionszwecke 8 ml/10 ml.
  • Reteplase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung)
    • Zusammensetzung: Reteplase 0,56 g (entspr. 10 E.). weitere Bestandteile: Tranexamsäure, Kaliummonohydrogenphosphat, Phosphorsäure, Saccharose, Polysorbat 80. Wasser für Injektionszwecke 10 ml.
  • Streptokinase: (Trockensubstanz für Infusionslösung)
    • Zusammensetzung: hochgereinigte Streptokinase 250000 I.E./750000 I.E./ 1500000 I.E. als Trockensubstanz. weitere Bestandteile: Human-Albumin, Natrium-L-hydrogenglutamat 1H2O, Polygelin.
  • Streptokinase: (oral Tabletten)
    • Zusammensetzung: Streptokinase 10 000 I.E., Streptodornase 2500-10 000 I.E. weitere Bestandteile: Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat, Maisstärke, Arabisches Gummi.
  • Urokinase: (Trockensubstanz)
    • Zusammensetzung: Urokinase 500 000 I.E. weitere Bestandteile: Natriummonohydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Human-Albumin.
  • Urokinase: (Trockensubstanz)
    • Zusammensetzung: Urokinase (human) 500.000 I.E. weitere Bestandteile: Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumchlorid, Dextran 40.
  • Anistreplase: (Trockensubstanz und Lösungsmittel zur i.v. Injektion)
    • Zusammensetzung: 209–230 mg Trockensubstanz mit Anistreplase 29,55-30,03 mg. weitere Bestandteile: 4-Amidinophenyl (p-anisst)-HCl 0,15–0,17 mg, Dimethylsulfoxid 1–2 mg, Aminocapronsäure 1,2–1,6 mg, D-Mannitol, Humanalbumin, Lysin-1HCl, Natriumhydroxid, Glycerol, Aqua ad injectabilia.

Claims (10)

  1. Arzneimittelkombinationen enthaltend einen oder mehrere, bevorzugt einen Natriumkanalblocker 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2, gegebenenfalls in Gegenwart üblicher Hilfs- oder Trägerstoffe.
  2. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Sipatrigine, Irampanel, Pilsicainide, Oxcarbazepine, Topiramate, Fosphenytoin, Flunarizin, Ropivacaine, Levobupivacaine, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide, Safinamide, Bupivacaine, Tetrodotoxin, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a
    Figure 00190001
    worin X eine Einfachbindung, -O-, C1-C4-Alkylen, eine Alkylenbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen die verzeigt oder unverzweigt sein kann und an beliebiger Stelle in der Brücke ein oder zwei Sauerstoffatome) oder ein Stickstoffatom aufweisen kann, vorzugsweise O-C1-C3-Alkylen oder -O-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-NH-; R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl; R2 Wasserstoff, Methyl; R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy; R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können; R8 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl; R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren; und den Verbindungen der allgemeinen Formel 1b
    Figure 00200001
    worin R1', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R4' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R5', R6' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R8' und R9' gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  3. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Pilsicainide, Sipatrigine, Irampanel, Fosphenytoin, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a worin X C1-C3-Alkylen, -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-NH-; R1 Wasserstoff oder Methyl; R2 Wasserstoff oder Methyl; R3 Wasserstoff oder Chlor; R4 Wasserstoff oder Methyl; R5 Wasserstoff oder Methyl; R6 Methyl oder Ethyl; R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können; R8 Wasserstoff; R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren; und den Verbindungen der allgemeinen Formel 1b, worin R1', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl; R4' Wasserstoff oder Methyl; R5', R6' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl; R8' Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Methoxy, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl, R9' Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  4. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe der Plasminogenaktivatoren.
  5. Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alteplase (humaner Gewebeplasminogenaktivator, t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase, Nateplase, Duteplase, Lanoteplase, Silteplase, Amediplase und Desmoteplase.
  6. Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die aktiven Bestandteile 1 und 2 in einer einzigen, oder in zwei getrennten, bevorzugt in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.
  7. Verwendung einer Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall.
  9. Verwendung von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibriniolytikum 2.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen nach Anspruch 2 und ferner dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen nach Anspruch 4.
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