EP1515720A1 - Arzneimittelkombinationen aus natriumkanalblockern und fibrinolytika zur behandlung isch mischer zust nde - Google Patents

Arzneimittelkombinationen aus natriumkanalblockern und fibrinolytika zur behandlung isch mischer zust nde

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EP1515720A1
EP1515720A1 EP03759907A EP03759907A EP1515720A1 EP 1515720 A1 EP1515720 A1 EP 1515720A1 EP 03759907 A EP03759907 A EP 03759907A EP 03759907 A EP03759907 A EP 03759907A EP 1515720 A1 EP1515720 A1 EP 1515720A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
methyl
ethyl
optionally
different
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03759907A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sophie Banzet
Hermann Duettmann
Annerose Mauz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1515720A1 publication Critical patent/EP1515720A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to new drug combinations based on sodium channel blockers 1 and fibrinolytics 2, processes for their preparation and their use for the production of medicaments for the treatment of ischemic conditions.
  • the invention relates to drug combinations containing one or more, preferably a sodium channel blocker, and one or more, preferably a fibrinolytic 2, optionally in the presence of customary auxiliaries or carriers.
  • sodium channel blockers 1 which can be used according to the invention:
  • the sodium channel blocker (s) are preferably selected from the group consisting of Pirmencol, Sipatrigine, Irampanel, Pilsicainide, Oxcarbazepine, Topiramate, Fosphenytoin, Flunarizine, Ropivacaine, Levobupivacail, Zonisipride, Mexon , Bisaramil, Milacainide, Safinamide, Bupivacaine, Tetrodotoxin, NS 7, the compounds of the general formula 1a
  • X is a single bond, -O-, C-
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, phenyl
  • R 2 is hydrogen, methyl
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, methyl, methoxy
  • R 4 is hydrogen, methyl, ethyl
  • R 5 is hydrogen, methyl, ethyl
  • R 7 is tert-butyl, cyclohexyl or phenyl, where phenyl may optionally be substituted by R 9 and R 1 0, which may be the same or different;
  • R8 is hydrogen, C-
  • R 9 is hydrogen, methyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy
  • R10 is hydrogen, methyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy; can optionally mean in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids;
  • R "1 ', R 2 ' and R 3 ' are the same or different, hydrogen, methyl or ethyl
  • R 4 ' is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 5 ', R 6 ' and R 7 ' are the same or different, hydrogen, methyl or ethyl
  • R 8 'and R 9 ' are hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, methyl,
  • sodium channel blocker (s) 1 selected from the group consisting of Pirmencol,
  • Ci -C 3 alkylene -0-CH 2 -CH 2 -0- or -0-CH 2 -CH 2 -NH-;
  • R 1 is hydrogen or methyl
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen or chlorine
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 6 is methyl or ethyl
  • R 7 is tert-butyl, cyclohexyl or phenyl, where phenyl may optionally be substituted by R 9 and R 10 , which may be the same or different
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen, methyl, fluorine or chlorine
  • R 1 ° is hydrogen, methyl, fluorine or chlorine
  • R " ! ', R 2 ' and R 3 ' the same or different, hydrogen or methyl
  • R 4 ' is hydrogen or methyl
  • R 5 ', R 6 ' and R 7 ' are the same or different, hydrogen or methyl, preferably
  • R 8 ' is hydrogen, methyl, hydroxy or methoxy, preferred
  • R 9 ' can be hydrogen or methyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable
  • the sodium channel blocker (s) 1 are selected from the group consisting of
  • R 1 is hydrogen or methyl
  • R 2 is hydrogen or methyl
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or methyl
  • R 5 is hydrogen or methyl
  • R 7 is phenyl, which phenyl may optionally be substituted by R 9 and R 1 0, which may be the same or different;
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydrogen, methyl, fluorine or chlorine
  • R 10 is hydrogen, methyl, fluorine or chlorine; can optionally mean in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids;
  • R 1 ', R 2 ' and R 3 ' are identical or different, hydrogen or methyl;
  • R 4 ' is hydrogen or methyl;
  • R5 ', R6' and R 7 'methyl; R 8 ' is hydrogen or methyl, preferably hydrogen;
  • R 9 ' can be hydrogen or methyl, optionally in the form of their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and optionally their pharmacologically acceptable acid addition salts.
  • Ci-Cs-alkyl generally represents a branched or unbranched hydrocarbon radical having 1 to 4 or 1 to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine can be, which can be the same or different from each other.
  • halogen atoms preferably fluorine can be
  • Hydrocarbon residues called: methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (isopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1, 1-dimethylbutyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2,2, -dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1, 1, 2-trimethylpropyl, 1, 2,2-trimethylpropyl, 1 -Ethy
  • lower alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, / so-propyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl or 1, 1-dimethylethyl.
  • alkylene means a branched or unbranched double-bonded hydrocarbon bridge having 1 to 8 carbon atoms, which may optionally be substituted by one or more halogen atoms, preferably fluorine, which may be the same or different from one another.
  • Alkoxy generally represents a straight-chain or branched hydrocarbon radical bonded via an oxygen atom - one is preferred Lower alkoxy group with 1 to 4 carbon atoms. - The methoxy group is particularly preferred.
  • the compound of the formula 1a is (-) - (1 R, 2 "S) -2- (2" - benzyloxy) propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids.
  • This compound is also known as the Crobenetine.
  • the component ⁇ is particularly preferably selected from the group consisting of fosphenytoin, zonisamide, sipatrigine, irampanel, mexiletine, NS 7, crobenetine, (2R) -N-allyloxyethyl-1, 2,3,4,5 , 6-hexahydro-6, 11, 11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol hydrochloride and (2R, 2 "S) -N- (2-allyloxypropyl) -1, 2nd , 3,4,5,6-hexahydro-6,11, 11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol hydrochloride, particularly preferably crobenetine, (2R) -N-allyloxyethyl-1,2 , 3,4,5,6-hexahydro-6,11, 11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol hydrochloride and (2R,
  • the compounds 1 can be used in the form of their salts, in particular for pharmaceutical use, in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts with an inorganic or organic acid.
  • succinic acid for example, succinic acid,
  • Hydrobromic acid acetic acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, tartaric acid or citric acid. Mixtures of the aforementioned acids can also be used.
  • the compounds of formula 1a are known from WO 99/14199.
  • the compounds of formula 1b are not yet known in the prior art.
  • the compounds of the formula 1b which are not yet known in the prior art and can be used according to the invention can be analogous to known compounds Create synthesis methods. Possible synthetic routes to the compounds of the formula V_ are explained below by way of example.
  • allyloxyacetic acid 1.8 g are placed in 15 ml of dichloromethane, mixed with 4.8 g of TBTU and 7.5 ml of ethyldiisopropylamine and stirred at RT for 15 min. It is then cooled to -5 ° G and 3.1 g of 1, 2,3,4,5,6-hexahydro-6,11, 11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol are added. The mixture is stirred for 30 minutes at 0 ° C. and for 1 h at RT. Then one time each with 100ml 2nHCL and 100ml 10%
  • Washed potassium carbonate solution dried and i.Vac. concentrated.
  • the residue is taken up in 50 ml of THF and added dropwise under nitrogen to a suspension of 1.0 g of lithium aluminum hydride in 50 ml of THF. (Temp. Rises to 35 ° C.)
  • the mixture is then heated to 50 ° C., stirred for 1 h, cooled and 1 ml at 0-10 ° C.
  • Example 4 .2R, 2 "S.-N-r2-.2-methyl-propenoxy) -propy ⁇ -1, 2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11.11-trimethyl-2,6-methano-3 -benzazocin-10-ol-hydrochloride
  • the residue is dissolved in 20 ml dichloromethane and added dropwise at RT 1.5 g SOCI 2 . After 30 min. becomes i.Vak. concentrated, the residue taken up in 20 ml of THF and added dropwise under nitrogen to a suspension of 0.5 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of terahydrofuran. The mixture is then heated to 50 ° C. for 2 h, cooled, 1.5 ml of 4N NaOH are added dropwise and the mixture is stirred for 30 min. The precipitate is filtered off with suction and the mother liquor is vacuum. concentrated. The residue is filtered through a short silica gel column (approx. 30 mL silica gel, approx.
  • Firbrinolytics 2 which can be used according to the invention:
  • fibrinolytics 2 are preferably selected from the group of plasminogen activators.
  • plasminogen activators human tissue plasminogen activator, t-PA
  • tenecteplase reteplase
  • streptokinase urokinase
  • urokinase anistreplase
  • monteplase nateplase
  • duteplase lanoteplase
  • silteplase amediplase and desmoteplase. All of these fibrinolytics are known in the art.
  • Alteplase (amino acid sequence: GenBank Accession No. AAB59510) is a fibrinolytic approved as a medicament, the production of which by recombinant expression, preferably in cell lines of the Chinese hamster Cricetulus griseus (CHO cells), as well as its pharmaceutical formulation and medical use are described in detail in the prior art (Pennica et al., Nature 301, 214-221 (1983); EP 0 093 619; Andersen et al., Biotechnol Bioeng 70 (1), 25-31 (2000); Dowd et al., Biotechnol Prog 16 ( 5), 786-794 (2000); Fann et al., Biotechnol Bioeng 69 (2), 204-212 (2000); Werner et al., Drug research 48 (8), 870-880 (1998); Wemicke et Will , Anal Biochem 203 (1), 146-150 (1992); Bos et al., Biochim Biophys Acta 11
  • Tenectepiase (TNK-tPA; T103N, N117Q, KHRR (296-299) AAAA-tPA) is also a drug approved fibrinolytic. Its preparation and use is described in references WO 93/24635; Keyt et al., Proc Natl Acad Sei US S. 1994 Apr 26; 91 (9): 3670-4; Turcasso et Nappi, Ann Pharmacother. 2001 Oct; 35 (10): 1233-40; MacGahan, Issues Emerg Health Technol. 2001 Jan; (t3): 1-6; Davydov et Cheng, Clin Ther. 2001 Jul; 23 (7): 982-97; The Assent II investigators, Lancet. 1999 Aug 28; 354 (9180): 716-22 described in detail.
  • the literature describes a large number of further plasminogen activators which can be used as component 2 for the combination according to the invention.
  • fibrinolytics 2 are particularly preferably selected from the group consisting of old plase (t-PA), tenectepiase, reteplase, streptokinase, urokinase, anistreplase, monoplase and nateplase.
  • Fibrinolytics 2 which are particularly preferred according to the invention are selected from the group of old plase (t-PA), tenectepiase, reteplase, urokinase and anistreplase, where Alteplase, Tenectepiase and Reteplase, particularly preferably Alteplase, are of outstanding importance according to the invention.
  • the present invention further relates to the use of the combinations according to the invention of one or more, preferably a sodium channel blocker 1 , and one or more, preferably a fibrinolytic 2 for the preparation of a medicament for the treatment of ischemic conditions of different Genesis.
  • the present invention preferably relates to the use of the combinations according to the invention of one or more, preferably a sodium channel blocker, and one or more, preferably a fibrinolytic, 2 for the manufacture of a medicament for the treatment of cardiac or cerebral ischemia, particularly preferably for the treatment of stroke.
  • ischemic stroke particularly preferably of acute, ischemic stroke.
  • the present invention further relates to a method for the treatment of ischemic conditions of different origins, which is characterized in that a combination according to the invention of one or more, preferably a sodium channel blocker, and one or more, preferably a fibrinolytic, 2 is applied.
  • the present invention preferably relates to a method for the treatment of cardiac or cerebral ischemia, particularly preferably stroke, according to the invention preferably furthermore ischemic stroke, particularly preferably acute, ischemic stroke, which is characterized in that a combination according to the invention of one or more, preferably one Sodium channel blocker _ and one or more, preferably a fibrinolytic 2 is applied.
  • the present invention further relates to the use of one or more, preferably a sodium channel blocker, for the production of a medicament for the combined treatment of ischemic conditions of different origins with one or more, preferably a fibrinolytic, 2.
  • the present invention preferably relates to the use mentioned above for the production of a Medicament for the combined treatment of cardiac or brain ischemia, particularly preferably for the treatment of stroke with one or more, preferably a fibrinolytic 2.
  • a Medicament for the combined treatment of cardiac or brain ischemia, particularly preferably for the treatment of stroke with one or more, preferably a fibrinolytic 2.
  • a fibrinolytic 2 Of particular importance in the context of The present invention is the above use for the combined treatment of ischemic stroke, particularly preferably of acute, ischemic stroke with one or more, preferably one fibrinolytic 2.
  • the present invention further relates to a method for the treatment of ischemic conditions of different origins, which is characterized in that one or more, preferably a sodium channel blocker, and one or more, preferably a fibrinolytic, 2 simultaneously or sequentially in a single or two separate, preferably in two separate dosage forms can be applied.
  • the present invention preferably relates to a method for the treatment of cardiac or brain ischemia, particularly preferably of stroke, according to the invention preferably further of ischemic stroke, particularly preferably of acute, ischemic stroke, which is characterized in that one or more, preferably a sodium channel blocker, and a or more, preferably one fibrinolytic 2, can be administered simultaneously or sequentially in a single or two separate, preferably in two separate, dosage forms.
  • the pharmaceutical combinations according to the invention can contain the active constituents 1 and 2 in a single or in two separate administration forms.
  • the two components are preferably in two separate dosage forms
  • the two components are preferably in two separate dosage forms
  • the application of the combination of 1 and 2 according to the invention in the context of the abovementioned use and in the context of the abovementioned method can be carried out by simultaneous administration of the combination of 1 and 2 or, if 1 and 2 are present, in different administration forms by simultaneous or sequential administration of the components 1 and 2 take place.
  • Sequential in the context of the present invention is to be understood as any application of components _ or 2 that does not take place simultaneously.
  • simultaneous application in particular also understood the type of application in which at least one of components 1 and 2 is administered for example by means of an infusion over a longer period of time and the other component is also used during this application interval. If both components _ and 2 are administered by infusion over a longer period of time, it also means in the sense of the present invention that the infusion intervals overlap at least briefly.
  • components 1 and 2 are preferably administered simultaneously or at least at a short time interval, i.e. for example within an hour.
  • Treatment with the pharmaceutical combinations according to the invention is particularly effective here if it takes place within a very short time after the onset of the stroke.
  • the therapy is particularly preferably started at the latest within about 5 hours, particularly preferably within 4 hours, further preferably within 3 hours after the onset of the stroke.
  • the compounds 1. can be administered orally, transdermally, by inhalation or parenterally.
  • the compounds are present as active constituents in customary dosage forms, for example in compositions which essentially consist of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions , Syrups, suppositories, transdermal systems etc.
  • An effective dose of the compounds _ is between 1 and 1000, preferably between 1 and 500, particularly preferably between 5-300 mg / dose in the case of oral administration , with intravenous, subcutaneous or intramuscular use between 0.001 and 100, preferably between 0.1 and 70 mg per dose.
  • component 1 according to the invention is in particular possible to use component 1 according to the invention as an infusion solution, preferably in a physiological saline solution or
  • crobenetine can be applied as component _ initially in a dose of 20-70 mg, preferably 30 to 60 mg, particularly preferably 50 mg over a period of about 30 minutes to 2 hours, preferably over 45 to 90 minutes, particularly preferably over an hour become.
  • Crobenetine can then be followed by further applications in doses of, for example, 5 to 50 mg, preferably 10 to 40 mg, particularly preferably 20 to 30 mg over a period of 2 to 8 hours, preferably 3 to 7 hours preferably connect for 4 to 6 hours. If necessary, this second application of component 1 crobenetine can be followed by others.
  • formulations comprise at least one compound of the formula 1a or 1b or one of its pharmaceutically acceptable salts and a cyclodextrin derivative, in particular gamma-cyclodextrin ( ⁇ -CD), hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin (HP- ⁇ -CD), hydroxypropyl-beta -cyclodextrin (HP-ß-CD) or sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin (SBE-ß-CD).
  • a cyclodextrin derivative is hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • Hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin with a molar degree of substitution from 0.5 to 0.7 is commercially available, for example, from Wacker-Chemie GmbH, D-Burghausen, under the name “CAVASOL® W8 HP Pharma”. “CAVASOL® W8 HP Pharma "is particularly preferred for these pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention intended for parenteral use can contain hydroxy acids such as malic acid, lactic acid, tartaric acid or citric acid.
  • auxiliaries and carriers such as the isotonic agents glucose, mannitol or sodium chloride or sodium acetate or sodium acetate trihydrate as a buffer in combination with acetic acid or a citric acid / phosphate buffer consisting, for example, of citric acid and disodium hydrogen phosphate or Disodium hydrogen phosphate dihydrate. Water is usually used as the solvent for injections.
  • the molar ratio of the compound of formula 1a or 1b to cyclodextrin in these formulations is, for example, between 1: 1 and 1: 5.
  • a molar ratio of 1: 2.5 to 1: 3.5 is preferred.
  • this molar ratio according to the invention is preferably between 1: 0.5 and 1: 3; a molar ratio of 1: 0.5 to 1: 1.5 is particularly preferred.
  • These formulations are particularly preferably used when crobenetine is applied as component 1.
  • formulations for parenteral administration which are in addition to a compound of the formula 1a or 1b or a their pharmaceutically acceptable salts containing mannitol as an adjuvant.
  • the amount of mannitol is preferably chosen so that an isotonic solution is obtained.
  • these pharmaceutical compositions also contain other customary auxiliaries and excipients such as, for example, an acetic acid / acetate buffer consisting of acetic acid and sodium acetate or sodium acetate trihydrate or a citric acid / phosphate buffer consisting e.g. from citric acid and disodium hydrogen phosphate or disodium hydrogen phosphate dihydrate.
  • the amount of the buffer components is usually chosen so that a certain pH value and a certain buffer capacity is achieved. Water is usually used as the solvent for injections.
  • the pharmaceutical composition preferably contains an acetic acid / acetate buffer.
  • a 0.005 to 0.05 molar, preferably a 0.005 to 0.02 molar acetic acid / acetate buffer with a pH of 3.8 to 5 is particularly preferred, a 0.01 molar acetic acid / acetate is very particularly preferred.
  • Buffer with a pH of around 4. The concentration given here refers to the total concentration of acetic acid and acetate; the ratio of acetic acid to acetate results from the desired pH. The specified pH value is measured both in the pure bufferais and in the finished solution for injection or infusion.
  • These formulations are particularly preferably used when crobenetine is used as component ⁇ . D.2.1)
  • Formulation example 7 solution for infusion (acetate buffer pH 4)
  • Formulation example 8 infusion solution (acetate buffer pH 4.5)
  • Formulation example 9 solution for infusion (acetate buffer pH 4)
  • Formulation example 11 (solution for infusion (acetate buffer pH 4.5)) Crobenetine hydrochloride 767 mg mannitol 25000 mg
  • Formulation example 12 solution for infusion (acetate buffer pH 4)
  • the amount of the active ingredient administered can be controlled by administration of a certain volume of one of the solutions described above.
  • the daily application of 100 ml of a solution according to Example 1 corresponds to a dose of 280 mg crobenetine daily.
  • Fibrinolytic 2 is usually a polypeptide that must be administered parenterally.
  • the application can take place in particular by intravenous, intraarterial, intramuscular, intra- or subcutaneous injection, but administration by inhalation of a powder or aerosol is also possible.
  • Typical formulations are freeze-dried preparations (lyophilisates) of the polypeptide, which are reconstituted with a solution for injection or infusion immediately before administration.
  • the reconstitution solution can be water or a buffered aqueous solution.
  • the formulation can also consist of an aqueous solution, which is preferably buffered with a physiologically compatible buffer and can additionally contain conventional stabilizers, solubilizers, and preservatives.
  • auxiliaries for such Solid or liquid formulations are alkali hydrogen phosphate / alkali dihydrogen phosphate, sodium chloride, serum albumin, polyoxyethylene sorbitan monolaurate (Tween ® 20), polyoxyethylene sorbitan monooleate (Tween ® 80), ethylenediamine tetraacetate (EDTA), sucrose, mannitol, dextran alkanol, and amino acid
  • the application is usually parenteral, preferably by intravenous injection or infusion.
  • the mode of application and dosage depend on the fibrinolytic chosen, in particular on its specific biological activity and half-life in the blood plasma.
  • Alteplase which has a relatively short half-life, is typically administered in a total dose of 100 mg as follows: 10-15 mg as an intravenous bolus, followed by an intravenous infusion of 50 mg over a period of 30 to 60 minutes, followed by another infusion of 60-180 minutes up to the maximum dose.
  • Tenectepiase has a longer half-life and can therefore be used as a single bolus based on body weight up to a maximum dose of
  • Reteplase which has a medium half-life and a lower specific activity, is administered as an intravenous double bolus every 30 minutes at a dose of 10 units (560 mg) per bolus.
  • the person skilled in the art knows how to find suitable dosages for a new medicament.
  • the person skilled in the art can use formulation and
  • composition Alteplase 10 mg / 20 mg / 50 mg / 100 mg.
  • further components arginine, phosphoric acid, polysorbate 80.
  • Tenectepiase (powder and solvent for solution for injection) Composition: Tenectepiase 8,000 U / 10,000 U (40 mg / 50 mg), other components: arginine, phosphoric acid, polysorbate 20.
  • Reteplase (powder and solvent for solution for injection) Composition: Reteplase 0.56 g (equivalent to 10 units). further components: tranexamic acid, potassium monohydrogen phosphate,
  • Phosphoric acid sucrose, polysorbate 80. Water for injections 10 ml.
  • Streptokinase (dry substance for infusion solution)
  • Composition highly purified streptokinase 250,000 IU / 750,000 IU /
  • Streptokinase (oral tablets)
  • Composition streptokinase 10,000 IU, streptodomase 2500- 10,000 IU.
  • other ingredients magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate,
  • Urokinase (dry matter) Composition: Urokinase 500 000 I.U. further components: sodium monohydrogen phosphate,
  • Urokinase (dry matter) Composition: Urokinase (human) 500,000 IU other ingredients: sodium dihydrogen phosphate, sodium monohydrogen phosphate, sodium chloride, dextran 40.
  • Anistreplase (dry substance and solvent for intravenous injection) Composition .: 209-230 mg dry substance with anistreplase 29.55-

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Natriumkanalblockern 1 und Fibrinolytika 2, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung ischämischer Zustände.

Description

ARZNEIMITTELKOMBINATIONEN AUS NATRIUMKANALBLOCKERN UND FIBRINOLYTIKA ZUR BEHANDLUNG ISCHÄMISCHER ZUSTÄNDE
Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Natriumkanalblockern 1 und Fibrinolytika 2, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung ischämischer Zustände.
Beschreibung der Erfindung Die Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen enthaltend einen oder mehrere, bevorzugt einen Natriumkanalblocker _ und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2, gegebenenfalls in Gegenwart üblicher Hilfs- oder Trägerstoffe.
A) Erfindungsgemäß einsetzbare Natriumkanalblocker 1 : Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung der oder die Natriumkanalblocker ± ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Sipatrigine, Irampanel, Pilsicainide, Oxcarbazepine, Topiramate, Fosphenytoin, Flunarizin, Ropivacaine, Levobupivacaine, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide, Safinamide, Bupivacaine, Tetrodotoxin, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a
_____» worin
X eine Einfachbindung, -O-, C-|-C4-Alkylen, eine Alkylenbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen die verzeigt oder unverzweigt sein kann und an beliebiger Stelle in der Brücke ein oder zwei Sauerstoffatom(e) oder ein Stickstoffatom aufweisen kann, vorzugsweise 0-C-|-C3-Alkylen oder -0-CH2-CH -0-, -0-CH -CH2-NH-;
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl;
R2 Wasserstoff, Methyl;
R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy;
R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl;
R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl;
RÖ Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können;
R8 Wasserstoff, C-|-C4-Alkyl; R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy;
R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib.
worin R"1 ', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R4' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R5', R6' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R8' und R9' gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl,
Ethyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung der oder die Natriumkanalblocker 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol,
Pilsicainide, Sipatrigine, Irampanel, Fosphenytoin, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil,
Bisaramil, Milacainide, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a worin
X C-i -C3-Alkylen, -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-NH-;
R1 Wasserstoff oder Methyl; R2 Wasserstoff oder Methyl;
R3 Wasserstoff oder Chlor;
R4 Wasserstoff oder Methyl;
R5 Wasserstoff oder Methyl;
R6 Methyl oder Ethyl; R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können; R8 Wasserstoff; R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; R1 ° Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbindungen der allgemeinen Formel 1b, worin
R"! ', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl;
R4' Wasserstoff oder Methyl; R5', R6' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise
Methyl;
R8' Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Methoxy, bevorzugt
Wasserstoff oder Methyl,
R9' Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung der oder die Natriumkanalblocker 1 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Fosphenytoin, Zonisamide, Sipatrigine, Irampanel, Mexiletine, NS 7, den
Verbindungen der allgemeinen Formel 1a worin
X Ci -C3-Alkylen oder -0-CH2-CH2-0-;
R1 Wasserstoff oder Methyl; R2 Wasserstoff oder Methyl;
R3 Wasserstoff;
R4 Wasserstoff oder Methyl;
R5 Wasserstoff oder Methyl;
Rδ Methyl; R7 Phenyl, das Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können;
R8 Wasserstoff;
R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor;
R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbindungen der allgemeinen Formel 1b, worin R1', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl; R4' Wasserstoff oder Methyl;
R5', R6' und R7' Methyl; R8' Wasserstoff oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff;
R9' Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Cι-C4-Alkyl bzw. Ci-Cs-Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende
Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, 1 -Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1-DimethyIpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl, 1-EthyIpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3- Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3- Dimethylbutyl, 2,2,-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1- Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1 ,1 ,2-Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1- methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, /so-Propyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1 ,1- Dimethylethyl.
Entsprechend bedeutet Alkylen eine verzweigte oder unverzweigte zweibindige Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest - bevorzugt ist ein Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en). - Besonders bevorzugt ist die Methoxygruppe.
Besonders bevorzugt ist als Verbindung der Formel 1a das (-)-(1 R,2"S)-2-(2"- Benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Diese Verbindung ist auch unter dem Namen Crobenetine bekannt.
Von besonderem Interesse sind die nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1b: (2R)-N-Allyloxyethyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6- methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid und (2R,2"S)-N-(2-Allyloxy-propyl)- 1 ,2,3,4,5, δ-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol- hydrochlorid.
Dementsprechend ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Komponente ± besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fosphenytoin, Zonisamide, Sipatrigine, Irampanel, Mexiletine, NS 7, Crobenetine, (2R)-N- Allyloxyethyl-1 , 2,3,4,5, 6-hexahydro-6, 11 ,11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10- ol-hydrochlorid und (2R,2"S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11- trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid, besonders bevorzugt Crobenetine, (2R)-N-Allyloxyethyl-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6- methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid und (2R,2"S)-N-(2-Allyloxy-propyl)- 1 ,2,3,4,5, 6-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol- hydrochlorid, wobei Crobenetine herausragende Bedeutung zukommt.
Gegebenenfalls können die Verbindungen 1 in Form ihrer Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure eingesetzt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Bernsteinsäure,
Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel 1a sind aus der WO 99/14199 bekannt. Die Verbindungen der Formel 1b sind noch nicht im Stand der Technik bekannt. Die im Stand der Technik noch nicht bekannten erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen der Formel 1b lassen sich in Analogie zu an sich bekannten Synthesemethoden herstellen. Mögliche Synthesewege zu den Verbindungen der Formel V_ sind beispielhaft nachstehend erläutert.
Svnthesebeispiel 1 : (2R.-N-Allyloxyethyl-1 ,2,3,4.5.6-hexahvdro-6,11.11-trimethyl-2.6- 5 methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid
1 ,8 g Allyloxyessigsäure werden in 15 mL Dichlormethan vorgelegt, mit 4,8 g TBTU und 7,5 mL Ethyldiisopropylamin versetzt und 15 Min. bei RT gerührt. Anschließend wird auf -5°G abgekühlt und 3.1 g 1 ,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6- methano-3-benzazocin-10-ol zugegeben. Man läßt 30 -Min bei 0°C rühren, und 1 h w bei RT. Anschließend wird je einmal mit 100ml 2nHCL und 100ml 10%iger
Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 50 mL THF aufgenommen und unter Stickstoff zu einer Suspension von 1 ,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50ml THF zugetropft. (Temp. steigt auf 35°C an) Anschließend wird auf 50°C erwärmt, 1 h gerührt, abgekühlt und bei 0 -10°C 1 ml
15 Wasser zugetropft, 30 Min gerührt, 3ml NaOH zugegeben und 30 Min gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, die Mutterlauge i.Vak. eingeengt und der Rückstand über eine kurze Säule filtriert. ( ca 75 ml Kieselgel; Dichlormehan 70, Essigester 20, Methanol 10). Die geeignete Fraktionen werden i.V. eingeengt, aus Aceton + eth.HCI kristallisiert. Ausbeute 2.8 g (77%), Schmp.: 236 °C; [α]D 20= -78,3 ° (c = 1 ; Methanol). 0
Svnthesebeispiel 2: ,2R,2"S.-N-(2-Allyloxy-propyl,-1 ,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,11.11- trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid
Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 56%,
Schmp.: 239 °C; [ ]D 20= -33,9 ° (c = 1 ; Methanol). 5
Svnthesebeispiel 3: (2R,2"S,-N-.2-But-2-enoxy-propyl,-1 ,2,3 ,4,5,6-hexahvdro- 6.11.11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 47%, Schmp.: 205 °C 0
Svnthesebeispiel 4: .2R,2"S.-N-r2-.2-Methyl-propenoxy)-propyπ-1 ,2,3,4,5,6- hexahvdro-6,11.11-trimethyl-2.6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 1. Ausbeute 12%, Schmp.: 240 °C; [α]D 20= -29,6 ° (c = 1 ; Methanol). 5
Svnthesebeispiel 5: .2R)-N-r2-Allyloxy-propyll-1.2.3.4.5.6-hexahvdro-6.11.11- trimethyl-2.6-methano-3-benzazocin-10-ol-hvdrochlorid
1 ,9 g (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11-trimethyl-2,6-methano-3- benzazocin-10-ol-hydrochlorid (Beispiel 1) werden in 40 mL Methanol gelöst und mit 3 g 30%iger Formalinlösung und 3 mL 4 N NaOH versetzt. Man erhitzt 12 Std auf 50 °C, zieht das Lösungsmittel i.Vak. ab, versetzt den Rückstand mit 100 mL Wasser und extrahiert 2 mal mit je 200ml Ether. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 20 mL Dichlormethan gelöst und bei RT 1 ,5 g SOCI2 zugetropft. Nach 30 min. wird i.Vak. eingeengt, der Rückstand in 20 ml THF aufgenommen und unter Sickstoff zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 20ml Terahydrofuran zugetropft. Anschließend wird 2 h auf 50 °C erwärmt, abgekühlt, 1 ,5mL 4N NaOH zugetropft und 30 min gerührt.Der Niederschlag wird abgesaugt und die Mutterlauge i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird über eine kurze Kieselgelsäule filtriert (ca 30 mL Kieselgel, ca 250 mL Essigester). ). Die geeignete Fraktionen werden i.V. eingeengt, aus Aceton + eth.HCI kristallisiert. Ausbeute 1.1 g (56%), Schmp.: 212 °C, [α]D 20= - 71,6 ° (c = 1 ; Methanol).
Svnthesebeispiel 6: (2R.2"S.-N-r2-Allyloxy-propyll-1 ,2,3,4,5,6-hexahvdro-6,9,11.11- tetramethyl-2.6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid Die Darstellung erfolgt analog zur Durchführung nach Beispiel 5 ausgehend von Beispiel 2. Ausbeute 60%, Schmp.: 215 °C; [α]D 20= -29,3 ° (c = 1 ; Methanol).
B) Erfindungsgemäß einsetzbare Firbrinolytika 2:
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Fibrinolytika 2 ausgewählt aus der Gruppe der Plasminogenaktivatoren. Von besonderem Interesse sind dabei Alteplase (humaner Gewebeplasminogenaktivator, t-PA), Tenecteplase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase, Nateplase, Duteplase, Lanoteplase, Silteplase, Amediplase und Desmoteplase. All diese Fibrinolytika sind im Stand der Technik bekannt.
Alteplase (Aminosäuresequenz: GenBank Accession No. AAB59510) ist ein als Arzneimittel zugelassenes Fibrinolytikum, dessen Herstellung durch rekombinante Expression, vorzugsweise in Zellinien des chinesischen Hamsters Cricetulus griseus (CHO-Zellen), sowie seine pharmazeutische Formulierung und medizinische Anwendung im Stand der Technik ausführlich beschrieben ist (Pennica et al., Nature 301 , 214-221 (1983); EP 0 093 619; Andersen et al., Biotechnol Bioeng 70 (1), 25-31 (2000); Dowd et al., Biotechnol Prog 16 (5), 786-794 (2000); Fann et al., Biotechnol Bioeng 69 (2), 204-212 (2000); Werner et al., Arzneimittelforschung 48 (8), 870-880 (1998); Wemicke et Will, Anal Biochem 203 (1), 146-150 (1992); Bos et al., Biochim Biophys Acta 1117 (2), 188-192 (1992); Dodd et al., FEBS Lett 209 (1), 13-17 (1986); Matsuo et al., J Chromatogr 369 (2), 391-397 (1986); Einarsson et al., Biochim Biophys Acta 830 (1), 1-10 (1985); Kruithof et al., Biochem J 226 (3), 631- 636 (1985); Nguyen et al., Pharm Biotechnol. 5, 91-134 (1993); The Gusto III Investigators, N Engl J Med. 1997 Oct 16;337(16):1118-23; EP 0 239 292; WO 86/05514).
Tenectepiase (TNK-tPA; T103N,N117Q,KHRR(296-299)AAAA-tPA) ist ebenfalls ein als Arzneimittel zugelassenes Fibrinolytikum. Seine Herstellung und Verwendung ist in den Literaturstellen WO 93/24635; Keyt et al., Proc Natl Acad Sei U S A. 1994 Apr 26;91 (9):3670-4; Turcasso et Nappi, Ann Pharmacother. 2001 Oct;35(10):1233-40; MacGahan, Issues Emerg Health Technol. 2001 Jan;(t3):1-6; Davydov et Cheng, Clin Ther. 2001 Jul;23(7):982-97; The Assent II investigators, Lancet. 1999 Aug 28;354(9180):716-22 ausführlich beschrieben.
Die Herstellung der ebenfalls als Arzneimttel zugelassenen Reteplase und ihrer pharmazeutischen Formulierungen und Verwendungen sind in den Literaturstellen WO 90/03497; WO 91/08765, WO 91/08766, und Noble et McTavish, Drugs. 1996 Oct;52(4):589-605 beschrieben. Herstellung, pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung von Lanoteplase sind in den Literaturstellen WO 87/04722 und WO 90/08557 beschrieben. Herstellung, pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung von Desmoteplase sind in den Literaturstellen WO 90/09438 und WO 97/29188 beschrieben. Herstellung, pharmazeutische Formulierung und medizinische Verwendung der als Arzneimittel zugelassenen Anistreplase ist in den Literaturstellen EP 0 028489, Fears, Semin Thromb Hemost 15 (2), 129-139 (1989); Anderson et al., Circulation. 1991 Jan;83(1):126-40; Been et al., Int J Cardiol. 1986 Apr;11 (1):53-61 ; Marder et al., Ann Intern Med. 1986 Mar;104(3):304-10; Walker et al, Thromb Haemost. 1984 Apr 30;51 (2):204-6, und Matsuo et al, Thromb Res Suppl. 1981 Nov 15;24(4):347-58 beschrieben. Urokinase ist beschrieben in EP 0 143 949, EP 0 154 272, EP 0 303 028, und EP 0 620 279.
In der Literatur ist eine grosse Anzahl weiterer Plasminogenaktivatoren beschrieben, die für die erfindungsgemässe Kombination als Komponente 2 zur Anwendung kommen können.
Besonders bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Fibrinolytika 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alteplase (t-PA), Tenectepiase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase und Nateplase. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Fibrinolytika 2 sind ausgewählt aus der Gruppe Alteplase (t-PA), Tenectepiase, Reteplase, Urokinase und Anistreplase, wobei Alteplase, Tenectepiase und Reteplase, besonders bevorzugt Alteplase erfindungsgemäß herausragende Bedeutung zukommt.
C) Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2: Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1, und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker _ und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall. Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 zur Behandlung von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker ± und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 appliziert wird. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt von Schlaganfall, erfindungsgemäß bevorzugt ferner von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker _ und einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2 appliziert wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker _ zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2. Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die vorstehende Verwendung zur kombinierten Behandlung von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder mehrere, bevorzugt ein Natriumkanalblocker _ und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2 gleichzeitig oder sequentiell in einer einzigen oder zwei getrennten, bevorzugt in zwei getrennten Darreichungsformen appliziert werden. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt von Schlaganfall, erfindungsgemäß bevorzugt ferner von ischämischem Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder mehrere, bevorzugt ein Natriumkanalblocker _ und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2 gleichzeitig oder sequentiell in einer einzigen oder zwei getrennten, bevorzugt in zwei getrennten Darreichungsformen appliziert werden.
D.1) Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen aus 1 und 2: Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen können die aktiven Bestandteile 1 und 2 in einer einzigen, oder in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten. Bei den erfindungsgemäß besonders bedeutsamen Kombinationen von Zonisamide, Mexiletine, NS 7, Crobenetine, (2R)-N-Allyloxyethyl-1 , 2,3,4,5,6-hexahydro-6, 11 ,11 - trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid oder (2R,2"S)-N-(2-Allyloxy- propyl)-1 ,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11 ,11 -trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol- hydrochlorid als Komponente 1 mit Alteplase (t-PA), Tenectepiase, Reteplase, Urokinase oder Anistreplase als Komponente 2 liegen die beiden Komponenten bevorzugt in zwei getrennten Dareichungsformen vor, zum Beispiel in Form eines sogenannten Kits. Getrennte Darreichungsformen der beiden Komponenten 1. und 2 sind in den nachstehenden Abschnitten detailliert beschrieben.
Die Applikation der erfindungsgemäßen Kombination von 1 und 2 im Rahmen der vorstehend genannten Verwendung und im Rahmen des vorstehend genannten Verfahrens kann durch gleichzeitige Gabe der Kombination aus 1 und 2 oder, bei Vorliegen von 1 und 2 in unterschiedlichen Darreichungsformen durch gleichzeitige oder sequentielle Gabe der Komponenten 1 und 2 erfolgen. Unter sequentiell ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung jede Applikation der Komponenten _ oder 2 zu verstehen, die nicht gleichzeitig erfolgt. Unter gleichzeitiger Applikation wird hierbei insbesondere auch diejenige Art der Applikation verstanden, bei der wenigstens eine der Komponenten 1 und 2 beispielsweise mittels einer Infusion über einen längeren Zeitraum verabreicht wird und die jeweils andere Komponente während dieses Applikationsintervalls ebenfalls zum Einsatz gelangt. Werden beide Komponenten _ und 2 mittels Infusion über einen längeren Zeitraum appliziert, so bedeutet gleichzeitig im Sinne der vorliegenden Erfindung, daß sich die Infusionsintervalle zumindest kurzzeitig überschneiden.
Insbesondere bei Therapie der im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Indikation ischämischer Schlaganfall, besonders bevorzugt bei Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls werden die Komponenten 1 und 2 bevorzugt gleichzeitig oder in zumindest in geringem zeitlichem Abstand appliziert, d.h. beispielsweise innerhalb von einer Stunde. Hierbei ist eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen besonders wirksam, wenn sie innerhalb kürzester Zeit nach Auftreten des Schlaganfalls erfolgt. Besonders bevorzugt setzt die Therapie spätestens innerhalb von etwa 5 Stunden, besonders bevorzugt innerhalb von 4 Stunden, ferner bevorzugt innerhalb von 3 Stunden nach Auftreten des Schlaganfalls ein.
D.2) Pharmazeutische Formulierung und Applikation der Komponente 1 : Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen 1. oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen ± liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der Verbindungen _, insbesondere der Verbindungen der Formeln 1a_ und 1b liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 1000, vorzugsweise zwischen 1 und 500, besonders bevorzugt zwischen 5-300 mg/Dosis, bei intravenöser, subcutaner oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 100, vorzugsweise zwischen 0,1 und 70 mg pro Dosis.
Es ist insbesondere möglich, die erfindungsgemäße Komponente 1 als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder
Nährsalzlösung einzusetzen. Bei einer Infusion können beispielsweise 10-100 mg/h bevorzugt 25-60 mg/h der Verbindung _ zur Anwendung kommen . Die letztgenannte Applikationsform ist erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung. Bei Applikation der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verbindung 1 Crobenetine, ist die intravenöse Gabe als Infusion besonders bevorzugt. Hier kommen dann vorzugsweise zwischen 10 und 60 mg (bezogen auf die freie Base Crobenetine) pro Dosis zur Anwendung. Dabei ist es möglich Crobenetine als Komponente _ der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination in unterscheidlichen zeitlichen Intervallen mit unterschiedlichen Dosierungen pro Therapie zu verabreichen. Beispielsweise kann Crobenetine als Komponente _ zunächst in einer Dosis von 20-70 mg, bevorzugt 30 bis 60 mg, besonders bevorzugt 50 mg über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt über 45 bis 90 Minuten, besonders bevorzugt über eine Stunde appliziert werden. Dieser ersten Applikation der Komponente 1. Crobenetine können sich dann weitere Applikationen in Dosierungen von beispielsweise 5 bis 50 mg, bevorzugt 10 bis 40 mg, besonders bevorzugt 20 bis 30 mg über einen Zeitraum von 2 bis 8 Stunden, bevorzugt 3 bis 7 Stunden, besonders bevorzugt 4 bis 6 Stunden anschließen. Gegebenenfalls können sich dieser zweiten Applikation der Komponente 1 Crobenetine weitere anschließen.
Nachfolgend werden besondere Ausführungsformen von parenteral applizierbaren Formulierungen beschrieben, die insbesondere bei den erfindungsgemäß besonders bevorzugt als Natriumkanalblocker 1 zum Einsatz gelangenden Verbindungen der Formeln 1a und 1b Anwendung finden können.
Diese Formulierungen umfassen wenigstens eine Verbindung der Formel 1a oder 1 b oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ein Cyclodextrin-Derivat, insbesondere gamma-Cyclodextrin (γ-CD), Hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin (HP- γ-CD), Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-ß-CD) oder Sulfobutylether-beta- cyclodextrin (SBE-ß-CD). Das bevorzugte Cyclodextrin-Derivat ist Hydroxypropyl-γ- cyclodextrin. Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin mit einem molaren Substitutionsgrad von 0,5 bis 0,7 ist beispielsweise von der Firma Wacker-Chemie GmbH, D-Burghausen, unter dem Namen „CAVASOL ® W8 HP Pharma" im Handel. „CAVASOL ® W8 HP Pharma" ist für diese pharmazeutischen Zusammensetzungen besonders bevorzugt. Neben der Verbindung der Formel 1a oder 1b und dem Cyclodextrin-Derivat können die zur parenteralen Anwendung bestimmten erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen Hydroxysäuren wie beispielsweise Äpfelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Zitronensäure enthalten. Gegebenenfalls enthalten sie ferner übliche Hilfs- und Trägerstoffe wie beispielsweise die Isotonanzien Glucose, Mannitol oder Natriumchlorid oder Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat als Puffer in Verbindung mit Essigsäure oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer bestehend z.B. aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat bzw. Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat. Als Lösungsmittel dient üblicherweise Wasser für Injektionszwecke.
Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel 1a oder 1b zu Cyclodextrin liegt in diesen Formulierungen beispielsweise zwischen 1 :1 und 1 :5. Bevorzugt ist ein molares Verhältnis von 1 : 2,5 bis 1 : 3,5. In Gegenwart von Hydroxysäure liegt dieses molare Verhältnis erfindungsgemäß bevorzugt zwischen 1 : 0,5 und 1 : 3; besonders bevorzugt ist ein molares Verhältnis von 1 : 0,5 bis 1 : 1 ,5. Diese Formulierungen gelangen besonders bevorzugt bei Applikation von Crobenetine als Komponente 1 zur Anwendung.
Neben den vorstehend bschriebenen Formulierungen, umfassend wenigstens eine Verbindung der Formel 1a oder 1b oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ein Cyclodextrin-Derivat, sind erfindungsgemäß solche Formulierungen zur parenteralen Applikation von gleichrangiger Bedeutung, die neben einer Verbindung der Formel 1a bzw. 1b oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, Mannitol als Hilfsstoff enthalten. Die Menge an Mannitol wird bevorzugt so gewählt, daß eine isotonische Lösung erhalten wird.
Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutische Zusammensetzungen außerdem weitere übliche Hilfs- und Trägerstoffe wie beispielsweise einen Essigsäure/Acetat- Puffer bestehend aus Essigsäure und Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer bestehend z.B. aus Zitronensäure und Dinatriumhydrogenphosphat bzw. Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat. Üblicherweise wird die Menge der Pufferkomponenten so gewählt, daß ein bestimmter pH-Wert und eine bestimmte Pufferkapazität erreicht wird. Als Lösungsmittel dient üblicherweise Wasser für Injektionszwecke.
Bevorzugterweise enthält die pharmazeutische Zusammensetzung neben dem Isotonanz Mannitol einen Essigsäure/Acetat-Puffer. Besonders bevorzugt ist dabei ein 0,005 bis 0,05 molarer, vorzugsweise ein 0,005 bis 0,02 molarer Essigsäure/ Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von 3,8 bis 5, ganz besonders bevorzugt ist ein 0,01 molarer Essigsäure/Acetat-Puffer mit einem pH-Wert von etwa 4. Die Konzentrationsangabe bezieht sich hierbei auf die Gesamtkonzentration von Essigsäure und Acetat; das Verhältnis von Essigsäure zu Acetat ergibt sich aus dem gewünschten pH-Wert. Der angegebene pH-Wert wird sowohl in der reinen Pufferais auch in der fertigen Injektions- bzw. Infusionslösung gemessen. Diese Formulierungen gelangen besonders bevorzugt bei Applikation von Crobenetine als Komponente ± zur Anwendung. D.2.1) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele der Komponente 1:
Formulierungsbeispiel 1 :
Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
HpγCD*) 10000 mg
Mannitol 11000 mg
Essigsäure 99% 125,25 mg
Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
*) beispielsweise „CAVASOL ® W8 HP Pharma" von Wacker
Formulierungsbeispiel 2:
Crobenetine Hydrochlorid 383,5 mg γCD 5000 mg
NaCI 2250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
Formulierungsbeispiel 3:
Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
HPßCD 7500mg
Mannitol 12500 mg
Essigsäure 99% 125,25 mg
Natri u macetat-Tri hyd rat 56,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
Formulierungsbeispiel 4:
Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
SBEßCD 5000 mg
Mannitol 12500 mg
Essigsäure 99% 125,25 mg
Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml Formulierunqsbeispiel 5:
Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
HPγCD 2500 mg
Citronensäure 708 mg
Mannitol 12500 mg
Essigsäure 99% 125,25 mg
Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
Formulierungsbeispiel 6:
Crobenetine Hydrochlorid 767 mg γCD 2500 mg
Weinsäure 138,25 mg
NaCI 2250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
Formulierungsbeispiel 7 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
Croebentine Hydrochlorid 274 mg
Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 250,5 mg
Natriumacetat-Trihydrat 113,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
Formulierungsbeispiel 8 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4,5))
Crobenetine Hydrochlorid 274 mg
Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 180,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 265,0 mg Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
Formulierungsbeispiel 9 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine Hydrochlorid 383,6 mg
Mannitol 25000 mg Essigsäure 99% 501 ,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 226,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml Formulierungsbeispiel 10 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine Hydrochlorid 767 mg
Mannitol 11000 mg
Essigsäure 9% 125,25 mg Natriumacetat-Trihydrat 56,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 250 ml
Formulierungsbbeispiel 11 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4.5)) Crobenetine Hydrochlorid 767 mg Mannitol 25000 mg
Essigsäure 99% 90,0 mg
Natriumacetat-Trihydrat 132,5 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 500 ml
Formulierungsbeispiel 12 (Infusionslösung (Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine Hydrochlorid 219,1 mg
Mannitol 5000 mg
Essigsäure 99% 50,1 mg
Natriumacetat-Trihydrat 22,6 mg Wasser für Injektionszwecke ad 100 ml
Durch Gabe eines bestimmten Volumens einer der oben beschriebenen Lösungen kann die verabreichte Menge des Wirkstoffs gesteuert werden. Beispielsweise entspricht die tägliche Applikation von 100 ml einer Lösung gemäß Beispiel 1 einer Gabe von 280 mg Crobenetine täglich.
D.3) Pharmazeutische Formulierung und Applikation der Komponente 2:
Das im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombination zum Einsatz kommende
Fibrinolytikum 2 ist in der Regel ein Polypeptid, das pareήteral verabreicht werden muss. Die Applikation kann dabei insbesondere durch intravenöse, intraarterielle, intramuskuläre, intra- oder subkutante Injektion erfolgen, aber auch die Verabreichung durch Inhalation eines Pulvers oder Aerosols ist möglich. Typische Formulierungen sind gefriergetrocknete Präparationen (Lyophillisate) des Polypeptids, die unmittelbar vor der Verabreichung mit einer Injektions- oder Infusionslösung rekonstituiert werden. Die Rekonstituionslösung kann Wasser oder eine gepufferte wässrige Lösung sein. Die Formulierung kann aber auch aus einer wässrigen Lösung bestehen, die vorzugsweise mit einem physiologisch verträglichen Puffer gepuffert ist und zusätzlich übliche Stabilisatoren, Lösungsvermittler, und Konservierungsstoffe enthalten kann. Beispiele für übliche Hilfsstoffe für solche festen oder flüssigen Formulierungen sind Alkalihydrogenphosphat/Alkalidihydrogen- phosphat, Natriumchlorid, Serumalbumin, Polyoxyethylensorbitan-Monolaurat (Tween® 20), Polyoxyethylensorbitan-Monooleat (Tween® 80), Ethylendiamin- Tetraacetat (EDTA), Saccharose, Mannitol, Dextran, Aminosäure, und Benzylalkohol
5 (letzteres nur für flüssige Formulierungen). Die Applikation erfolgt in der Regel parenteral, vorzugsweise durch intravenöse Injektion oder Infusion. Applikationsmodus und Dosierung hängen dabei vom gewählten Fibrinolytikum ab, insbesondere von dessen spezifischer biologischer Aktivität und Halbwertszeit im Blutplasma. So wird Alteplase, das eine relativ kurze Halbwertszeit hat, w typischerweise in einer Gesamtdosierung von 100 mg wie folgt appliziert: 10-15 mg als intravenöser Bolus, gefolgt von einer intravenösen Infusion von 50 mg über einen Zeitraum von 30 bis 60 Minuten, gefolgt von einer weiteren Infusion von 60-180 Minuten bis zur Maximaldosis. Tenectepiase hat eine längere Halbwertszeit und kann daher als Einfachbolus körpergewichtsbezogen bis zu einer Maximaldosis von
15 50 mg verabreicht werden. Die Verabreichung von Reteplase, das eine mittlere Halbwertszeit und eine geringere spezifische Aktivität hat, erfolgt als intravenöser Doppelbolus im Abstand von 30 Minuten in einer Dosierung von jeweils 10 Einheiten (560 mg) pro Bolus. Dem Fachmann ist bekannt, wie er für ein neues Arzneimittel geeignete Dosierungen auffinden kann. Für die namentlich genannten 0 Palsminogenaktivatoren kannn der Fachmann Formulierungs- und
Dosierungsinformationen den oben genannten Literaturatellen entnehmen.
D.3.1) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele der Komponente 2: Formulierungen der Komponente 2 sind im Stand der Technik bekannt und auf dem 5 Markt erhältlich. Nachstehend werden einige, kommerziell erhältliche
Formulierungen, die erfindungsgemäß zum Einsatz gelangen können, exemplarisch und zur Verdeutlichung aufgeführt.
Alteplase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- 0 /Infusionslösung)
Zusammensetzung: Alteplase 10 mg/ 20 mg/ 50 mg/ 100 mg. weitere Bestandteile: Arginin, Phosphorsäure, Polysorbat 80.
Wasser für Injektions-zwecke.
5 Tenectepiase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung) Zusammensetzung: Tenectepiase 8 000 U/ 10 000 U (40 mg/50 mg), weitere Bestandteile: Arginin, Phosphorsäure, Polysorbat 20.
Wasser für Injektionszwecke 8 ml/ 10 ml. Reteplase: (Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung) Zusammensetzung: Reteplase 0,56 g (entspr. 10 E.). weitere Bestandteile: Tranexamsäure, Kaliummonohydrogenphosphat,
Phosphorsäure, Saccharose, Polysorbat 80. Wasser für Injektionszwecke 10 ml.
Streptokinase: (Trockensubstanz für Infusionslösung)
Zusammensetzung: hochgereinigte Streptokinase 250000 I.E./ 750000 I.E./
1500000 I.E. als Trockensubstanz. weitere Bestandteile: Human-Albumin, Natrium-L-hydrogenglutamat 1 H 0,
Polygelin.
Streptokinase: (oral Tabletten)
Zusammensetzung: Streptokinase 10 000 I.E., Streptodomase 2500- 10 000 I.E. weitere Bestandteile: Magnesiumstearat, Calciumhydrogenphosphat,
Maisstärke, Arabisches Gummi.
Urokinase: (Trockensubstanz) Zusammensetzung: Urokinase 500 000 I.E. weitere Bestandteile: Natriummonohydrogenphosphat,
Natriumdihydrogenphosphat, Human-Albumin.
Urokinase: (Trockensubstanz) Zusammensetzung: Urokinase (human) 500.000 I.E. weitere Bestandteile: Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Natriumchlorid, Dextran 40.
Anistreplase: (Trockensubstanz und Lösungsmittel zur i.v. Injektion) Zusammensetzung.: 209-230 mg Trockensubstanz mit Anistreplase 29,55-
30,03 mg. weitere Bestandteile: 4-Amidinophenyl (p-anisat)-HCI 0,15-0,17 mg,
Dimethylsulfoxid 1-2 mg, Aminocapronsäure 1,2-1,6 mg, D-Mannitol, Humanalbumin, Lysin-1 HCl, Natriumhydroxid, Glycerol, Aqua ad injectabilia.

Claims

Patentansprüche
1) Arzneimittelkombinationen enthaltend einen oder mehrere, bevorzugt einen Natriumkanalblocker 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Fibrinolytikum 2, gegebenenfalls in Gegenwart üblicher Hilfs- oder Trägerstoffe.
2) Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß _ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Sipatrigine, Irampanel, Pilsicainide, Oxcarbazepine, Topiramate, Fosphenytoin, Flunarizin, Ropivacaine, Levobupivacaine, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide,
Safinamide, Bupivacaine, Tetrodotoxin, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen FormeMa
1a worin X eine Einfachbindung, -O-, Cι-C-4-Alkylen, eine Alkylenbrücke mit 1 bis
8 Kohlenstoffatomen die verzeigt oder unverzweigt sein kann und an beliebiger Stelle in der Brücke ein oder zwei Sauerstoffatom(e) oder ein
Stickstoffatom aufweisen kann, vorzugsweise 0-C-*-C3-Alkylen oder
-0-CH2-CH2-0-, -0-CH -CH2-NH-;
R1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl; R2 Wasserstoff, Methyl; R3 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy; R4 Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R5 Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R10, die gleich oder verschieden sein können;
R8 Wasserstoff, C-*-C4-Alkyl; R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbindungen der allgemeinen Formel 1b.
worin
R1 ', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; w R4' Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R5', R8' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R8' und R9' gleich oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Methoxy bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer 15 Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
3) Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Pilsicainide, Sipatrigine, 0 Irampanel, Fosphenytoin, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a worin X C-i -C3-Alkylen, -0-CH2-CH2-0- oder -0-CH2-CH2-NH-; R1 Wasserstoff oder Methyl;
R2 Wasserstoff oder Methyl; 5 R3 Wasserstoff oder Chlor; R4 Wasserstoff oder Methyl;
R5 Wasserstoff oder Methyl;
R8 Methyl oder Ethyl;
R7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls 0 substiituiert sein kann durch R9 und R1 0, die gleich oder verschieden sein können;
R8 Wasserstoff;
R9 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; R10 Wasserstoff, Methyl, Fluor oder Chlor; bedeuten können gegebenenfalls in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbindungen der allgemeinen Formel 1b, worin R"1', R2' und R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl; R4' Wasserstoff oder Methyl;
R5', R8' und R7' gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl;
R8' Wasserstoff, Methyl, Hydroxy oder Methoxy, bevorzugt
Wasserstoff oder Methyl, R9' Wasserstoff oder Methyl bedeuten können, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4) Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe der Plasminogenaktivatoren.
5) Arzneimittelkombinationen nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alteplase (humaner Gewebeplas- minogenaktivator, t-PA), Tenectepiase, Reteplase, Streptokinase, Urokinase, Anistreplase, Monteplase, Nateplase, Duteplase, Lanoteplase, Silteplase, Amediplase und Desmoteplase.
6) Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die aktiven Bestandteile 1 und 2 in einer einzigen, oder in zwei getrennten, bevorzugt in zwei getrennten Darreichungsformen enthalten sind.
7) Verwendung einer Arzneimittelkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese.
8) Verwendung nach Anspruch 7, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall. 9) Verwendung von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1_ zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher Genese mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Fibrinolytikum 2.
10) Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß 1 ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen nach Anspruch 2 und ferner dadurch gekennzeichnet, daß 2 ausgewählt ist aus der Gruppe der Verbindungen nach Anspruch 4.
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