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Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelkombinationen
auf der Basis von Natriumkanalblockern 1 und Magnesiumsalzen 2,
Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung
von Arzneimitteln zur Behandlung ischämischer Zustände.
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Beschreibung
der Erfindung
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Die Erfindung betrifft Arzneimittelkombinationen
enthaltend einen oder mehrere, bevorzugt einen Natriumkanalblocker
1 und einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2, gegebenenfalls
in Gegenwart üblicher
Hilfs- oder Trägerstoffe.
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A) Erfindungsgemäß einsetzbare
Natriumkanalblocker 1:
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Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden
Erfindung der oder die Natriumkanalblocker 1 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Sipatrigine, Irampanel, Pilsicainide,
Oxcarbazepine, Topiramate, Fosphenytoin, Flunarizin, Ropivacaine,
Levobupivacaine, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide,
Safinamide, Bupivacaine, Tetrodotoxin, NS 7, den Verbindungen der
allgemeinen Formel 1a
worin
X eine Einfachbindung,
-O-, C
1-C
4-Alkylen,
eine Alkylenbrücke
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen die verzeigt oder unverzweigt sein
kann und an beliebiger Stelle in der Brücke ein oder zwei Sauerstoffatome)
oder ein Stickstoffatom aufweisen kann, vorzugsweise O-C
1-C
3-Alkylen oder
-O-CH
2-CH
2-O-, -O-CH
2-CH
2-NH-;
R
1 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl;
R
2 Wasserstoff, Methyl;
R
3 Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy;
R
4 Wasserstoff,
Methyl, Ethyl;
R
5 Wasserstoff, Methyl,
Ethyl; R
6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl;
R
7 tert.-Butyl, Cyclohexyl oder Phenyl, wobei
Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R
9 und
R
10, die gleich oder verschieden sein können;
R
8 Wasserstoff, C
1-C
4-Alkyl;
R
9 Wasserstoff,
Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy;
R
10 Wasserstoff,
Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; bedeuten können gegebenenfalls in Form
der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren
oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden
Säureadditionssalze
mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 b.
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worin
R
1', R
2' und
R
3' gleich
oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R
4' Wasserstoff,
Methyl oder Ethyl;
R
5', R
6' und R
7' gleich
oder verschieden, Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
R
8' und
R
9' gleich
oder verschieden Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl,
Hydroxy oder Methoxy bedeuten können,
gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate; ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und
ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
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Besonders bevorzugt sind im Rahmen
der vorliegenden Erfindung der oder die Natriumkanalblocker 1 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Pirmencol, Pilsicainide, Sipatrigine, Irampanel,
Fosphenytoin, Zonisamide, Mexiletine, Bipridil, Bisaramil, Milacainide,
NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel 1a worin
X C1-C3-Alkylen, -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-CH2-NH-;
R1 Wasserstoff oder Methyl;
R2 Wasserstoff oder Methyl;
R3 Wasserstoff oder Chlor;
R4 Wasserstoff
oder Methyl;
R5 Wasserstoff oder Methyl;
R6 Methyl oder Ethyl;
R7 tert.-Butyl,
Cyclohexyl oder Phenyl, wobei Phenyl gegebenenfalls substiituiert
sein kann durch R9 und R10, die
gleich oder verschieden sein können;
R8 Wasserstoff;
R9 Wasserstoff,
Methyl, Fluor oder Chlor;
R10 Wasserstoff,
Methyl, Fluor oder Chlor; bedeuten können gegebenenfalls in Form
der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren
oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden
Säureadditionssalze
mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und den Verbindungen
der allgemeinen Formel 1 b, worin R1', R2' und
R3' gleich
oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl;
R4' Wasserstoff
oder Methyl;
R5', R6' und R7' gleich
oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl, vorzugsweise Methyl;
R8' Wasserstoff,
Methyl, Hydroxy oder Methoxy, bevorzugt Wasserstoff oder Methyl,
R9' Wasserstoff
oder Methyl bedeuten können,
gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und
ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
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Erfindungsgemäß besonders bevorzugt sind
im Rahmen der vorliegenden Erfindung der oder die Natriumkanalblocker
1 ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Fosphenytoin, Zonisamide, Sipatrigine,
Irampanel, Mexiletine, NS 7, den Verbindungen der allgemeinen Formel
1a worin
X C1-C3-Alkylen
oder -O-CH2-CH2-O-;
R1 Wasserstoff oder Methyl;
R2 Wasserstoff oder Methyl;
R3 Wasserstoff;
R4 Wasserstoff
oder Methyl;
R5 Wasserstoff oder Methyl;
R6 Methyl;
R7 Phenyl,
das Phenyl gegebenenfalls substiituiert sein kann durch R9 und R10, die gleich
oder verschieden sein können;
R8 Wasserstoff;
R9 Wasserstoff,
Methyl, Fluor oder Chlor;
R10 Wasserstoff,
Methyl, Fluor oder Chlor;
bedeuten können gegebenenfalls in Form
der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren
oder Racemate sowie in Form der freien Basen oder der enstsprechenden
Säureadditionssalze mit
pharmakologisch unbedenklichen Säuren;
und
den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 b, worin
R1',
R2' und
R3' gleich
oder verschieden, Wasserstoff oder Methyl;
R4' Wasserstoff
oder Methyl;
R5', R6' und R7' Methyl;
R8' Wasserstoff
oder Methyl, bevorzugt Wasserstoff;
R9' Wasserstoff
oder Methyl bedeuten können,
gegebenenfalls
in Form ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und
ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze.
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C1-C4-Alkyl bzw. C1-C8-Alkyl steht im allgemeinen für einen
verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4
bzw. 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder
mehreren Halogenatom(en) – vorzugsweise
Fluor – substituiert
sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als
Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt: Methyl,
Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl,
2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl,
1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl,
1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl,
1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2,-Dimethylbutyl,
2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl,
1-Ethyl-1-methylpropyl
und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind – sofern nicht anders angegeben – Niederalkylreste
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl,
n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl.
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Entsprechend bedeutet Alkylen eine
verzweigte oder unverzweigte zweibindige Kohlenwasserstoffbrücke mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Halogenatom(en) – vorzugsweise
Fluor – substituiert
sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können.
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Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein
Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest – bevorzugt
ist ein Niederalkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en). – Besonders
bevorzugt ist die Methoxygruppe.
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Besonders bevorzugt ist als Verbindung
der Formel 1a das (-)-(1 R,2''S)-2-(2''-Benzyloxy)propyl-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorphan
in Form der freien Basen oder der enstsprechenden Säureadditionssalze
mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Diese Verbindung ist
auch unter dem Namen Crobenetine bekannt.
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Von besonderem Interesse sind die
nachfolgenden Verbindungen der allgemeinen Formel 1b: (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid und
(2R,2''S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid.
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Dementsprechend ist im Rahmen der
vorliegenden Erfindung die Komponente 1 besonders bevorzugt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Fosphenytoin, Zonisamide, Sipatrigine,
Irampanel, Mexiletine, NS 7, Crobenetine, (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid und
(2R,2''S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid,
besonders bevorzugt Crobenetine, (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
und (2R,2''S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid, wobei
Crobenetine herausragende Bedeutung zukommt.
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Gegebenenfalls können die Verbindungen 1 in
Form ihrer Salze, insbesondere für
die pharmazeutische Anwendung, in Form ihrer pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze
mit einer anorganischen oder organischen Säure eingesetzt werden. Als
Säuren
kommen hierfür
beispielsweise Bernsteinsäure, Bromwasserstoffsäure,Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Milchsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Weinsäure oder
Zitronensäure
in Betracht. Ferner können
Mischungen der vorgenannten Säuren
eingesetzt werden.
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Die Verbindungen der Formel 1a sind
aus der
WO 99/14199 bekannt.
Die Verbindungen der Formel 1 b sind noch nicht im Stand der Technik
bekannt: Die im Stand der Technik noch nicht bekannten erfindungsgemäß einsetzbaren
Verbindungen der Formel 1 b lassen sich in Analogie zu an sich bekannten Synthesemethoden
herstellen. Mögliche
Synthesewege zu den Verbindungen der Formel 1 b sind beispielhaft
nachstehend erläutert.
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Synthesebeispiel 1: (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
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1,8 g Allyloxyessigsäure werden
in 15 mL Dichlormethan vorgelegt, mit 4,8 g TBTU und 7,5 mL Ethyldiisopropylamin
versetzt und 15 Min. bei RT gerührt.
Anschließend
wird auf –5°C abgekühlt und
3.1 g 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol
zugegeben. Man läßt 30 Min
bei 0°C
rühren,
und 1 h bei RT. Anschließend
wird je einmal mit 100ml 2nHCL und 100ml 10%iger Kaliumcarbonatlösung gewaschen,
getrocknet und i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in 50 mL THF aufgenommen
und unter Stickstoff zu einer Suspension von 1,0 g Lithiumaluminiumhydrid
in 50ml THF zugetropft. (Temp. steigt auf 35°C an) Anschließend wird
auf 50°C
erwärmt,
1 h gerührt,
abgekühlt
und bei 0–10°C 1 ml Wasser
zugetropft, 30 Min gerührt,
3ml NaOH zugegeben und 30 Min gerührt. Der Niederschlag wird
abgesaugt, die Mutterlauge i.Vak. eingeengt und der Rückstand über eine
kurze Säule
filtriert. ( ca 75 ml Kieselgel; Dichlormethan 70, Essigester 20,
Methanol 10). Die geeignete Fraktionen werden i.V. eingeengt, aus
Aceton + eth.HCl kristallisiert. Ausbeute 2.8 g (77%), Schmp.: 236°C; [α]D
20 = –78,3° (c = 1;
Methanol).
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Synthesebeispiel 2: (2R,2''S)-N-(2-Allyloxy-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
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Die Darstellung erfolgt analog zur
Durchführung
nach Beispiel 1. Ausbeute 56%, Schmp.: 239°C; [α]D
20 = –33,9° (c = 1;
Methanol).
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Synthesebeispiel 3: (2R,2''S)-N-(2-But-2-enoxy-propyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
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Die Darstellung erfolgt
analog zur Durchführung
nach Beispiel 1. Ausbeute 47%, Schmp.: 205 °C Synthesebeispiel 4: (2R,2''S)-N-T2-(2-Methyl-propenoxy)-propyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-1
0-ol-hydrochlorid
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Die Darstellung erfolgt analog zur
Durchführung
nach Beispiel 1. Ausbeute 12%, Schmp.: 240°C; [α]D
20 = –29,6° (c = 1;
Methanol).
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Synthesebeispiel 5: (2R)-N-T2-Allyloxy-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
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1,9 g (2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
(Beispiel 1) werden in 40 mL Methanol gelöst und mit 3 g 30%iger Formalinlösung und 3
mL 4 N NaOH versetzt. Man erhitzt 12 Std auf 50 °C, zieht das Lösungsmittel
i.Vak. ab, versetzt den Rückstand
mit 100 mL Wasser und extrahiert 2 mal mit je 200ml Ether. Die organische
Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.Vak. eingeengt.
Der Rückstand
wird in 20 mL Dichlormethan gelöst
und bei RT 1,5 g SOCl2 zugetropft. Nach
30 min. wird i.Vak. eingeengt, der Rückstand in 20 ml THF aufgenommen
und unter Sickstoff zu einer Suspension von 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid
in 20ml Terahydrofuran zugetropft. Anschließend wird 2 h auf 50 °C erwärmt, abgekühlt, 1,5mL
4N NaOH zugetropft und 30 min gerührt. Der Niederschlag wird
abgesaugt und die Mutterlauge i.Vak. eingeengt. Der Rückstand
wird über
eine kurze Kieselgelsäule
filtriert (ca 30 mL Kieselgel, ca 250 mL Essigester). ). Die geeignete
Fraktionen werden i.V. eingeengt, aus Aceton + eth. HCl kristallisiert.
Ausbeute 1.1 g (56%), Schmp.: 212 °C, [α]D
20 = – 71,6° (c = 1;
Methanol).
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Synthesebeispiel 6: (2R,2''S)-N-T2-Allyloxy-propyl]-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,9,11,11-tetramethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid
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Die Darstellung erfolgt analog zur
Durchführung
nach Beispiel 5 ausgehend von Beispiel 2. Ausbeute 60%, Schmp.:
215 °C;
[α]D
20 = –29,3° (c = 1;
Methanol).
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B) Erfindungsgemäß einsetzbare
Magnesiumsalze 2:
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Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden
Erfindung die Magnesiumsalze 2 ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Magnesiumadipat, Magnesium-Laspartat, Magnesiumcarbonat, Magnesium-L-hydrogenaspartat,
Magnesiumhydrogencitrat, Magnesiumhydrogenglutamat, Magnesiumsulfat,
Magnesiumchlorid, Trimagnesiumdicitrat und Magnesiumacetat.
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Besonders bevorzugt sind im Rahmen
der vorliegenden Erfindung die Magnesiumsalze 2 ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid und Magnesiumacetat,
wobei dem Magnesiumsulfat im Rahmen der vorliegenden Erfindung besondere
Bedeutung zukommt.
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C) Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
aus 1 und 2:
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen von einem
oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und einem oder
mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher
Genese. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung
der erfindungsgemäßen Kombinationen
von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und
einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2 zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders
bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall und traumatischen Gehirnverletzungen. Von
besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die
Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen
von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und
einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2 zur Behandlung
von ischämischem
Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem
Schlaganfall.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher
Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination
von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und
einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2 appliziert
wird. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren
zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders bevorzugt von
Schlaganfall, erfindungsgemäß bevorzugt
ferner von ischämischem
Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem
Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß eine erfindungsgemäße Kombination
von einem oder mehreren; bevorzugt einem Natriumkanalblocker 1 und
einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnsiumsalz 2 appliziert wird.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ferner die Verwendung von einem oder mehreren, bevorzugt einem Natriumkanalblocker
1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur kombinierten Behandlung
von ischämischen
Zuständen
unterschiedlicher Genese mit einem oder mehreren, bevorzugt einem
Magnesiumsalz 2. Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung die
vorstehend genannte Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
zur kombinierten Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders
bevorzugt zur Behandlung von Schlaganfall und traumatischen Gehirnverletzungen
mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz 2. Von besonderer
Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die vorstehende
Verwendung zur kombinierten Behandlung von ischämischem Schlaganfall, besonders
bevorzugt von akutem, ischämischem
Schlaganfall mit einem oder mehreren, bevorzugt einem Magnesiumsalz
2.
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ferner ein Verfahren zur Behandlung von ischämischen Zuständen unterschiedlicher
Genese, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder mehrere, bevorzugt
ein Natriumkanalblocker 1 und ein oder mehrere, bevorzugt ein Magnesiumsalz
2 gleichzeitig oder sequentiell in einer einzigen oder zwei getrennten
Darreichungsformen. Bevorzugt betrifft die vorliegende Endung ein
Verfahren zur Behandlung von kardialen oder Gehirnischämien, besonders
bevorzugt von Schlaganfall und traumatischen Gehirnverletzungen,
erfindungsgemäß bevorzugt
ferner von ischämischem
Schlaganfall, besonders bevorzugt von akutem, ischämischem
Schlaganfall, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß ein oder
mehrere, bevorzugt ein Natriumkanalblocker 1 und ein oder mehrere,
bevorzugt ein Magnesiumsalz 2 gleichzeitig oder sequentiell in einer
einzigen oder zwei getrennten Darreichungsformen appliziert werden.
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D.1) Applikation der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
aus 1 und 2:
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
können
die aktiven Bestandteile 1 und 2 in einer einzigen, oder in zwei
getrennten Darreichungsformen enthalten. Bei den erfindungsgemäß besonders
bedeutsamen Kombinationen von Zonisamide, Mexiletine, NS 7, Crobenetine,
(2R)-N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid öder (2R,2''S)-N-(2-Allyloxypropyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11,11-trimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-10-ol-hydrochlorid als
Komponente 1 mit Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid oder Magnesiumacetat
als Komponente 2 liegen die beiden Komponenten wahlweise in einer
oder zwei getrennten Darreichungsformen vor. Getrennte Darreichungsformen
werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung gegebenenfalls auch
als sogenannte Kits bezeichnet. Getrennte Darreichungsformen der
beiden Komponenten 1 und 2 sind in den Abschnitten D.2 und D.3 der
vorliegenden Erfindung detailliert beschrieben. Mögliche Dearreichungsformen,
die beide Komponenten 1 und 2 in einer einzigen Formulierung enthalten
sind beispielhaft in Abschnitt D.4. erläutert.
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Die Applikation der erfindungsgemäßen Kombination
von 1 und 2 im Rahmen der vorstehend genannten Verwendung und im
Rahmen des vorstehend genannten Verfahrens kann durch gleichzeitige
Gabe der Kombination aus 1 und 2 oder, bei Vorliegen von 1 und 2
in unterschiedlichen Darreichungsformen durch gleichzeitige oder
sequentielle Gabe der Komponenten 1 und 2 erfolgen. Unter sequentiell
ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung jede Applikation der Komponenten
1 oder 2 zu verstehen, die nicht gleichzeitig erfolgt. Unter gleichzeitiger
Applikation wird hierbei insbesondere auch diejenige Art der Applikation
verstanden, bei der wenigstens eine der Komponenten 1 und 2 beispielsweise
mittels einer Infusion über
einen längeren
Zeitraum verabreicht wird und die jeweils andere Komponente während dieses
Applikationsintervalls ebenfalls zum Einsatz gelangt. Werden beide
Komponenten 1 und 2 mittels Infusion über einen längeren Zeitraum appliziert,
so bedeutet gleichzeitig im Sinne der vorliegenden Erfindung, daß sich die
Infusionsintervalle zumindest kurzzeitig überschneiden.
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Insbesondere bei Therapie der im
Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugten Indikation ischämischer
Schlaganfall, besonders bevorzugt bei Therapie des akuten ischämischen
Schlaganfalls werden die Komponenten 1 und 2 bevorzugt gleichzeitig
oder in zumindest in geringem zeitlichem Abstand appliziert, d.h. beispielsweise
innerhalb von einer Stunde. Hierbei ist eine Behandlung mit den
erfindungsgemäßen Arzneimittelkombinationen
besonders wirksam, wenn sie innerhalb kürzester Zeit nach Auftreten
des Schlaganfalls erfolgt. Besonders bevorzugt setzt die Therapie
spätestens
innerhalb von etwa 6 Stunden, besonders bevorzugt innerhalb von
4 Stunden, ferner bevorzugt innerhalb von 3 Stunden nach Auftreten
des Schlaganfalls ein.
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D.2) Pharmazeutische Formulierung
und Applikation der Komponente 1:
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Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
können
die Verbindungen 1 oral, transdermal, inhalativ oder parenteral
verabreicht werden. Die Verbindungen 1 liegen hierbei als aktive
Bestandteile in üblichen
Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die
im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und
einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise
Tabletten, Dragees, Kapseln,.Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen,
Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame
Dosis der Verbindungen 1, insbesondere der Verbindungen der Formeln
1a und 1b liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 1000,
vorzugsweise zwischen 1 und 500, besonders bevorzugt zwischen 5–300 mg/Dosis,
bei intravenöser,
subcutaner oder intramuskulärer
Anwendung zwischen 0,001 und 100, vorzugsweise zwischen 0,1 und
70 mg pro Dosis.
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Es ist insbesondere möglich, die
erfindungsgemäße Komponente
1 als Infusionslösung,
vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen. Bei einer
Infusion können
beispielsweise 10–100
mg/h bevorzugt 20–60
mg/h der Verbindung 1 zur Anwendung kommen . Die letztgenannte Applikationsform
ist erfindungsgemäß von herausragender
Bedeutung.
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Bei Applikation der erfindungsgemäß besonders
bevorzugten Verbindung 1 Crobenetine, ist die intravenöse Gabe
als Infusion besonders bevorzugt. Hier kommen dann vorzugsweise
zwischen 10 und 60 mg (bezogen auf die freie Base Crobenetine) pro
Dosis zur Anwendung. Dabei ist es möglich Crobenetine als Komponente
1 der erfindungsgemäßen Arzneimittelkombination
in unterscheidlichen zeitlichen Intervallen mit unterschiedlichen
Dosierungen pro Therapie zu verabreichen. Beispielsweise kann Crobenetine
als Komponente 1 zunächst
in einer Dosis von 20–70
mg, bevorzugt 30 bis 60 mg, besonders bevorzugt 50 mg über einen
Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 2 Stunden, bevorzugt über 45 bis
90 Minuten, besonders bevorzugt über
eine Stunde appliziert werden. Dieser ersten Applikation der Komponente
1 Crobenetine können
sich dann weitere Applikationen in Dosierungen von beispielsweise
5 bis 50 mg, bevorzugt 10 bis 40 mg, besonders bevorzugt 20 bis
30 mg über
einen Zeitraum von 2 bis 8 Stunden, bevorzugt 3 bis 7 Stunden, besonders
bevorzugt 4 bis 6 Stunden anschließen. Gegebenenfalls können sich
dieser zweiten Applikation der Komponente 1 Crobenetine weitere
anschließen.
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Nachfolgend werden besondere Ausführungsformen
von parenteral applizierbaren Formulierungen beschrieben, die insbesondere
bei den erfindungsgemäß besonders
bevorzugt als Natriumkanalblocker 1 zum Einsatz gelangenden Verbindungen
der Formeln 1a und 1b Anwendung finden können.
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Diese Formulierungen umfassen wenigstens
eine Verbindung der Formel 1a oder 1b oder eines ihrer pharmazeutisch
verträglichen
Salze und ein Cyclodextrin-Derivat, insbesondere gamma-Cyclodextrin
(γ-CD), Hydroxypropyl-gamma-cyclodextrin
(HPγ-CD),
Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-β-CD) oder Sulfobutylether-betacyclodextrin
(SBE-β-CD).
Das bevorzugte Cyclodextrin-Derivat ist Hydroxypropyl-γ- cyclodextrin.
Hydroxypropyl-γ-cyclodextrin
mit einem molaren Substitutionsgrad von 0,5 bis 0,7 ist beispielsweise
von der Firma Wacker-Chemie GmbH, D-Burghausen unter dem Namen „CAVASOL ® W8 HP Pharma" im Handel. „CAVASOL ® W8 HP Pharma" ist für diese
pharmazeutischen Zusammensetzungen besonders bevorzugt. Neben der
Verbindung der Formel 1a oder 1b und dem Cyclodextrin-Derivat können die
zur parenteralen Anwendung bestimmten erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen Hydroxysäuren
wie beispielsweise Äpfelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder
Zitronensäure
enthalten. Gegebenenfalls enthalten sie ferner übliche Hilfs- und Trägerstoffe
wie beispielsweise die Isotonanzien Glucose, Mannitol oder Natriumchlorid
oder Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat als Puffer in Verbindung
mit Essigsäure
oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer
bestehend z.B. aus Zitronensäure
und Dinatriumhydrogenphosphat bzw. Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat.
Als Lösungsmittel
dient üblicherweise
Wasser für
Injektionszwecke.
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Das molare Verhältnis der Verbindung der Formel
1a oder 1b zu Cyclodextrin liegt in diesen Formulierungen beispielsweise
zwischen 1 : 1 und 1 : 5. Bevorzugt ist ein molares Verhältnis von
1 : 2,5 bis 1 : 3,5. In Gegenwart von Hydroxysäure liegt dieses molare Verhältnis erfindungsgemäß bevorzugt
zwischen 1 : 0,5 und 1 : 3; besonders bevorzugt ist ein molares
Verhältnis
von 1 : 0,5 bis 1 : 1,5.
-
Diese Formulierungen gelangen besonders
bevorzugt bei Applikation von Crobenetine als Komponente 1 zur Anwendung.
-
Neben den vorstehend beschriebenen
Formulierungen, umfassend wenigstens eine Verbindung der Formel
1a oder 1b oder eines ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und ein Cyclodextrin-Derivat,
sind erfindungsgemäß solche
Formulierungen zur parenteralen Applikation von gleichrangiger Bedeutung,
die neben einer Verbindung der Formel 1a bzw. 1b oder eines ihrer
pharmazeutisch verträglichen
Salze, Mannitol als Hilfsstoff enthalten. Die Menge an Mannitol
wird bevorzugt so gewählt,
daß eine
isotonische Lösung
erhalten wird.
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Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutische
Zusammensetzungen außerdem
weitere übliche Hilfs-
und Trägerstoffe
wie beispielsweise einen Essigsäure/Acetat-Puffer bestehend
aus Essigsäure
und Natriumacetat bzw. Natriumacetat-Trihydrat oder einen Zitronensäure/Phosphat-Puffer
bestehend z.B. aus Zitronensäure
und Dinatriumhydrogenphosphat bzw. Dinatriumhydrogenphosphat-Dihydrat. Üblicherweise
wird die Menge der Pufferkomponenten so gewählt, daß ein bestimmter pH-Wert und
eine bestimmte Pufferkapazität erreicht
wird. Als Lösungsmittel
dient üblicherweise
Wasser für
Injektionszwecke.
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Bevorzugterweise enthält die pharmazeutische
Zusammensetzung neben dem Isotonanz Mannitol einen Essigsäure/Acetat-Puffer.
Besonders bevorzugt ist dabei ein 0,005 bis 0,05 molarer; vorzugsweise
ein 0,005 bis 0,02 molarer Essigsäure/Acetat-Puffer mit einem
pH-Wert von 3,8 bis 5, ganz besonders bevorzugt ist ein 0,01 molarer
Essigsäure/Acetat-Puffer
mit einem pH-Wert von etwa 4. Die Konzentrationsangabe bezieht sich
hierbei auf die Gesamtkonzentration von Essigsäure und Acetat; das Verhältnis von
Essigsäure
zu Acetat ergibt sich aus dem gewünschten pH-Wert. Der angegebene
pH-Wert wird sowohl in der reinen Pufferals auch in der fertigen
Injektions- bzw. Infusionslösung
gemessen.
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Diese Formulierungen gelangen besonders
bevorzugt bei Applikation von Crobenetine als Komponente 1 zur Anwendung.
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D.2.1) Pharmazeutische
Formulierungsbeispiele der Komponente 1:
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Formulierungsbeispiel
1:
Crobenetine
Hydrochlorid | 767 mg |
HpγCD*) | 10000 mg |
Mannitol | 11000 mg |
Essigsäure 99% | 125,25 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 56,5 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 250 ml |
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Formulierungsbeispiel
2:
Crobenetine
Hydrochlorid | 383,5 mg |
γCD | 5000 mg |
NaCI | 2250 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 250 ml |
-
Formulierungsbeispiel
3:
Crobenetine
Hydrochlorid | 767 mg |
HPβCD | 7500mg |
Mannitol | 12500 mg |
Essigsäure 99% | 125,25 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 56,5 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 250 ml |
-
Formulierungsbeispiel
4:
Crobenetine
Hydrochlorid | 767 mg |
SBEβCD | 5000 mg |
Mannitol | 12500 mg |
Essigsäure 99% | 125,25 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 56,5 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 250 ml |
-
Formulierungsbeispiel
5:
Crobenetine
Hydrochlorid | 767 mg |
HPγCD | 2500 mg |
Citronensäure | 708 mg |
Mannitol | 12500 mg |
Essigsäure 99% | 125,25 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 56,5 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 250 ml |
-
Formulierungsbeispiel
6:
Crobenetine
Hydrochlorid | 767 mg |
γCD | 2500 mg |
Weinsäure | 138,25 mg |
NaCI | 2250 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 250 ml |
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Formulierungsbeispiel
7 (Infusionslösung
(Acetatpufter pH 4))
Crobenetine
Hydrochlorid | 274 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 250,5 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 113,0 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
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Formulierungsbeispiel
8 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4 5))
Crobenetine
Hydrochlorid | 274 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 180,0 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 265,0 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
-
Formulierungsbeispiel
9 (Infusionslösung
(Acetatpufter pH 4))
Crobenetine
Hydrochlorid | 383,6 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 501,0 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 226,0 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
-
Formulierungsbeispiel
10 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine
Hydrochlorid | 767 mg |
Mannitol | 11000 mg |
Essigsäure 9% | 125,25 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 56,5 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 250 ml |
-
Formulierungsbbeispiel
11 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4,5))
Crobenetine
Hydrochlorid | 767 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 90,0 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 132,5 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
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Formulierungsbeispiel
12 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4)
Crobenetine
Hydrochlorid | 219,1 mg |
Mannitol | 5000 mg |
Essigsäure 99% | 50,1 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 22,6 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 100 ml |
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Durch Gabe eines bestimmten Volumens
einer der oben beschriebenen Lösungen
kann die verabreichte Menge des Wirkstoffs gesteuert werden. Beispielsweise
entspricht die tägliche
Applikation von 100 ml einer Lösung
gemäß Beispiel
1 einer Gabe von 280 mg Crobenetine täglich.
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D.3) Pharmazeutische Formulierung
und Applikation der Komponente 2:
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Das im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombination
zum Einsatz kommende Magnesiumsalz 2 kann im Rahmen der vorliegenden
Erfindung oral oder parenteral verabreicht werden, wobei der parenteralen
Applikation besondere Bedeutung beizumessen ist. Die parenterale
Applikation kann dabei insbesondere durch intravenöse, intraarterielle,
intramuskuläre,
intra- oder subkutante Injektion erfolgen.
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Typische Formulierungen sind hierbei
das Magnesiumsalz enthaltende wässerige
Infusionslösungen oder
Injektionslösungen,
die gegebenenfalls übliche
Stabilisatoren, Lösungsvermittler
und Konservierungsstoffe als weitere Bestandteile enthalten kann.
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Typischerweise werden im Rahmen der
vorliegenden Erfindung insgesamt zwischen 30 bis 120 mmol, bevorzugt
etwa 50 bis 100 mmol, besonders bevorzugt etwa 70 bis 90 mmol Magnesium
pro Gabe appliziert. Die Applikation erfolgt dabei beispielsweise
in Form einer Infusion, die über
einen Zeitraum von etwa 6 bis 48 Stunden, bevorzugt etwa 12 bis
36 Stunden, besonders bevorzugt etwa 18 bis 30 Stunden appliziert
wird. Innerhalb dieses Zeitraums kann die jeweilig Dosis pro Zeitintervall
variabel gestaltet werden. Beispielsweise können in einem ersten Intervall
zwischen etwa 5 und 25 mmol, bevorzugt zwischen etwa 10 und 20 mmol
Magnesium über
einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis 1 Stunde, bevorzugt über einen
Zeitraum von etwa 10 bis 30 Minuten appliziert werden und nachfolgend
in einem zweiten Intervall zwischen beispielsweise 25 und 100 mmol,
bevorzugt zwischen etwa 40 und 80 mmol, besonders bevorzugt zwischen
etwa 50 und 70 mmol Magnesium über
einen Zeitraum von etwa 5 bis 48 Stunden, bevorzugt etwa 12 bis
36 Stunden, besonders bevorzugt etwa 20 bis 28 Stunden verabreicht
werden. Allerdings können
je nach Patient und Krankheitsbild Dosierung und Applikationsdauer
von oben genannten, der Orientierung dienenden Werten abweichen.
In der Regel kann es wünschenswert
sein, die Dosierung und 16 Applikationsdauer an Magnesium so einzustellen, daß die dadurch
erzeugten Plasmaspiegel an Magnesium um etwa den Faktor 1,5 bis
2,5, bevorzugt um etwa den Faktor 2 über den natürlichen Plasmaspiegelwerten
des Magnesiums liegen.
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Beispielsweise kann die Komponente
2 auch mittels einer oder mehrmaliger Injektion verabreicht werden.
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D.3.1) Pharmazeutische
Formulierungsbeispiele der Komponente 2:
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a)
Injektionslösung:
Magnesiumsulfat | 1000mg |
Wasser
für Injektionszwecke | 10 ml |
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b)
Injektionslösung:
Magnesiumsulfat | 2000mg |
Wasser
für Injektionszwecke | 10 ml |
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c)
Infusionslösungskonzentrat
(zur Herstellung einer Infusionslösung):
Magnesiumsulfat | 5000mg |
Wasser
für Injektionszwecke | 10 ml |
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In vorstehend genannten Formulierungsbeispielen
beziehen sich die Angaben auf Magnesiumsulfat in der wasserfreien
Form.
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D.4) Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
enthaltend Komponente 1 und 2:
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Formulierungsbeispiel
1 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine
Hydrochlorid | 274 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 250,5 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 113,0 mg |
Magnesiumsulfat | 500 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
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Formulierungsbeispiel
2 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4 5))
Crobenetine
Hydrochlorid | 274 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 180,0 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 265,0 mg |
Magnesiumsulfat | 500 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
-
Formulierungsbeispiel
3 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine
Hydrochlorid | 274 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 250,5 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 113,0 mg |
Magnesiumsulfat | 1000 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
-
Formulierungsbeispiel
4 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4,5))
Crobenetine
Hydrochlorid | 274 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 180,0 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 265,0 mg |
Magnesiumsulfat | 1000 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
-
Formulierungsbeispiel
5 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine
Hydrochlorid | 274 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 250,5 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 113,0 mg |
Magnesiumsulfat | 3000 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
-
Formulierungsbeispiel
6 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4,5))
Crobenetine
Hydrochlorid | 274 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 180,0 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 265,0 mg |
Magnesiumsulfat | 3000 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
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Formulierunasbeispiel
7 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4))
Crobenetine
Hydrochlorid | 274 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 250,5 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 113,0 mg |
Magnesiumsulfat | 5000 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
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Formulierungsbeispiel
8 (Infusionslösung
(Acetatpuffer pH 4 5))
Crobenetine
Hydrochlorid | 274 mg |
Mannitol | 25000 mg |
Essigsäure 99% | 180,0 mg |
Natriumacetat-Trihydrat | 265,0 mg |
Magnesiumsulfat | 5000 mg |
Wasser
für Injektionszwecke
ad | 500 ml |
-
In vorstehend genannten Formulierungsbeispielen
beziehen sich die Angaben auf Magnesiumsulfat in der wasserfreien
Form.