DE1620407C - 3 Hydroxy 6 oxo-N phenylathyl morphinan (eis) verbindungen und ihre Salze sowie Verfahren zu deren Her stellung - Google Patents

Description

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20

worin A eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet und deren Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-6 - oxo - N - phenyläthylmorphinan - (eis) - verbin- 30 düngen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 3-Methoxy-ö-oxo-N-phenyläthylmorphinan-(cis)-verbindung der allgemeinen Formel II

CH₃O.

II

N-CH₂CH₂-^

worin A eine Einfach- oder eine Doppelbindung bedeutet, in an sich bekannter Weise einer Alkylphenylätherspaltung unterwirft und gegebenenfalls die erhaltene Base mit einer Säure behandelt. 3. Pharmazeutische Zubereitung, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen Hilfs- bzw. Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft S-Hydroxy-o-oxo-N-phenyläthylmorphinan-(cis)-verbindungen der allgemeinen Formel I

OH

nyläthylmorphinan-(cis)-verbindung der allgemeinen Formel II

in der A eine Einfach- oder Doppelbindung bedeutet, und ihre Salze und ein Verfahren zu deren Herstel- 65 lung.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine S-Methoxy-ö-oxo-N-phe-

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/ 55

II

N-CH₂CH₂-

60 worin A eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung bedeutet, in an sich bekannter Weise einer Alkylphenylätherspaltung unterwirft und die erhaltene Base gegebenenfalls mit einer Säure behandelt.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-Methoxy-6-oxo-N-phenyläthylmorphinan-(cis) (II) kann aus - Methoxy - 6 - oxo - N - methylmorphinan - (eis) (vgl.

USA.-Patentschrift 3 085 091) durch Umsetzung mit Bromcyan, unter Ersatz der N-Methylgruppe durch eine Cyangruppe, Behandlung der erhaltenen N-Cyanverbindung mit Salzsäure zur Eliminierung der N-Cyangruppe und Umsetzung der erhaltenen N-unsubstituierten Verbindung mit Phenyläthylbromid hergestellt werden (vgl. japanische Patentschrift 20 863 [16. 9. 1965] bzw. Chem. Abstracts, 64 [1966], P 2070 e).

Erfindungsgemäß werden die als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Methoxy-6-oxo-N-phenyläthylmorphinane-(cis) der Formel II einer hydrolytischen Spaltung in an sich bekannter Arbeitsweise, wie sie zur Spaltung von Alkylphenyläthern angewandt wird, unterworfen. Einige Beispiele für eine solche Arbeitsweise sind folgende:

1. Behandlung mit einer Mineralsäure (z. B. Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure) unter Erwärmen,

2. Behandlung mit einer Aluminiumhalogenverbindung (z.B. Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Aluminiumjodid) oder einem Borhalogenid (z. B. Borfluorid, Borbromid, Borchlorid) in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels (z. B. Benzol, Toluol) unter Erwärmen und anschließende Behandlung mit Wasser oder einer Säure,

3. Behandlung mit einem Salz einer Pyridinbase (z. B. Pyridinhydrochlorid, Pyridinhydrobromid) unter Erwärmen,

4. Behandlung mit Alkalihydroxyd (z. B. Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd) in einem inerten Lösungsmittel (z. B. Triäthylenglycol, Diäthylenglycol) unter Erwärmen, vorzugsweise in Gegenwart eines oxydationshemmenden Mittels (z. B. Hydrazin).

3 - Hydroxy- 6- oxo - N - phenyläthyl - 7 - dehydromorphinan - (eis) oder 3 - Hydroxy - 6 - oxo - N - phenyläthylmorphinan-(cis) bilden mit organischen und anorganischen Säuren Salze, beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Tartrate, Salicylate, Benzoate, Malate, Citrate und Acetate.

Die erfindungsgemäß erhältlichen 3-Hydroxy-6 - 0x0 - N - phenyläthylmorphinan - (eis) - verbindungen der allgemeinen Formel II und ihre Salze weisen eine bemerkenswerte analgetische Aktivität auf. In der folgenden Tabelle sind die analgetische Aktivität und die Toxizität im Vergleich zu Levorphanol*)-tartrat (3 - Hydroxy - N - methylmorphinantartrat), einem im Handel erhältlichen analgetischen Mittel, angegeben.

*) Von der WHO vorgeschlagener Freiname.

Verbindung

Analgetische Aktivität

Haffner-Hesse-Methode

D'Amour-Smith-Methode

Toxizität LD₅₀
(mg/kg)

Suchterzeugung

(Physische
Abhängigkeit)

Levorphanol

S-Hydroxy-o-oxo-N-phenäthyl-7-dehydromorphinan-(cis)-salicylat

3-Hydroxy-6-oxo-N-phenäthylmorphinan-(cis)-salicylat

3,9

18,0
68,0

9,1

66,0
150,0

189,8

570,2
> 800,0

6 bis 9

0,166 bis 0,25
1,0

Erläuterung:

Die analgetische Aktivität wurde nach der Haffner—Hesse-Methode (Hesse: Arch. exp. Path, und Pharm., Bd. 158 [1930], S. 233) an Mäusen und nach der D'Amour-Smith-Methode (D'A m ο u r et al: J. Pharmacol., Bd. 1 [1946], S. 255) an Ratten bestimmt und ist als Wirkungsverhältnis zu Morphin angegeben, dem der Wert 1 zugeordnet wird. Die Toxizität wurde durch subkutane Verabreichung der Prüfverbindung an Mäusen geprüft. Die physische Abhängigkeit (Suchterzeugung) wurde nach Deηea u und See vers an Rhesusaffen (Macaca mulatta) bestimmt und ist als Wirkungsverhältnis zu Morphin angegeben, dem der Wert 1 zugeordnet wird.

3 - Hydroxy - 6 - oxo - N - phenyläthyl - 7 - dehydromorphinan-(cis) und 3-Hydroxy-6-oxo-N-phenyläthylmorphinan-(cis) und ihre Salze können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabreicht werden, deren Wahl im Hinblick auf die bevorzugte Verabreichungsmethode, die Löslichkeit der Substanz und die übliche pharmazeutische Praxis erfolgt. Im allgemeinen beträgt die Dosis an diesen Substanzen '/20 bis '/3 der Dosen an Levorphanol - tartrat (3 - Hydroxy - N - methylmorphinan). Die erfindungsgemäß erhältlichen" Substanzen eignen sich zur Behandlung der Arten von Schmerzzuständen, die häufig mit dem angegebenen bekannten Analgetikum behandelt werden. Die Substanzen sind besonders gegen Schmerzen wirksam, die durch Tumore und chirurgische Eingriffe verursacht werden. Pharmazeutische Zubereitungen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen und Lösungen. Bei der Herstellung von Tabletten z. B. können die Substanzen mit Füllstoffen (z. B. Lactose, Kartoffelstärke, Weizenstärke) oder Bindemittel (z. B. Traganthgummi, Acaciagummi, Maisstärke, Gelatine) vereinigt werden. Ferner ist es zweckmäßig, ein sich auflösendes Mittel, z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure zu verwenden.

Außerdem sind Gleitmittel, z. B. Stearinsäure, Magnesiumstearat oder Talkum, zusammen mit Süßstoffen, z. B. Saccharin, erwünscht. Ferner kann man Geschmacks- und Aromastoffe, z. B. Pfefferminzaroma, Wintergrünöl oder Kirscharoma verwenden. Bei der Herstellung von Kapseln kann man ebenfalls Füllstoffe verwenden, wie sie oben für Tabletten aufgeführt wurden. Wenn die erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen in Form von Suspensionen oder Lösungen angewandt werden, kann man sie mit wäßrigen, Zucker oder Stoffe vom Sorbittyp enthaltenden Trägern vereinigen, die ein Mittel zur Steuerung der Viskosität, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Methylccllulose oder Carboxymethylcellulose und ein geeignetes konservierendes Mittel, z. B. Natriumbenzoat oder Methyl- und Propylesler der p-Hydroxybenzoesäurc, enthalten. In diesen flüssigen Zubereitungen können ebenfalls färbende und aromagebendc Stoffe sowie Puffer enthalten sein..

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Gewichtsteile stehen zu Volumteilen im gleichen Verhältnis wie Gramm zu Milliliter.

Beispiel 1

Eine Lösung aus 8,4 Gewichtsteilen Aluminiumbromid in 84 Volumteilen wasserfreiem Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 3,38 Gewichtsteilen S-Methoxy-o-oxo-N-phenyläthyl-7-dehydromorphinan-(cis) in 40 Volumteilen wasserfreiem Benzol versetzt. Die erhaltene Mischung wird eine halbe Stunde unter Rückfluß erwärmt und 3 Stunden lang auf 10° C gekühlt. Man dekantiert die Benzolschicht ab und löst den Rückstand in 300 Volumteilen Chloroform, das 5% Methanol enthält. Die Chloroformlösung wird zweimal mit je 100 Volumteilen 10%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und bis auf 50 Volumteile eingeengt. Nach Abfiltrieren d.er ausgefallenen Kristalle und Umkristallisieren aus Methanol werden 1,42 Gewichtsteile 3 - Hydroxy - 6 - oxo - N - phenyläthyl - 7 - dehydromorphinan-(cis) als Kristalle, Fp. 183 bis 184° C (Zers.), erhalten.

[α]?·⁵ -127,7° (C₂H₅-OH, c = 1,012).

Das Salicylat dieser Substanz wird aus Methanol zu Kristallen, Fp. 217 bis 218⁰C (Zers.), umkristallisiert.

Beispiel 2

Eine Lösung aus 1,58 Gewichtsteilen 3-Methoxy-6-oxo-N-phenyIäthylmorphinan-(cis) in 15 Volumteilen 48%iger Bromwasserstoffsäure wird 15 Minuten lang unter Rückfluß erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser vermischt, mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms wird S-Hydroxy-o-oxo-N-phenyläthylmorphinan-(cis) als öl erhalten. Durch Umkristallisieren der Substanz aus einer Mischung von 0,62 Gewichtsteilen Salicylsäure und 20 Volumteilen Methanol werden 2,078 Gewichtsteile 3-Hydroxy-6-oxo-N-phenyläthylmorphinan-(cis)-salicylat erhalten, das nach Umkristallisieren aus Methanol Kristalle vom Schmelzpunkt 280° C (Zers.) liefert.

Beispiel 3

50 g 3-Hydroxy-6-oxo-N-phenyläthyl-7-dehydromorphinan-(eis)-salicylat, 6,52 kg Lactose, 3,00 kg Maisstärke und 210 kg Carbomethoxycellulose werden miteinander unter Bildung von Klumpen vermischt. Die Klumpen werden zerkleinert und durch ein Sieb mit 1,4 mm Maschenweite getrieben. Das erhaltene Granulat wird mit 200 g Talkum und 20 g Magnesiumstearat vermischt und in üblicher Weise zu Tabletten verarbeitet, wobei 50 000 Tabletten erhalten werden. Jede Tablette wiegt 200 mg und enthält 1,0 mg des Wirkstoffs.

Beispiel 4

20 g S-Hydroxy-o-oxo-N-phenyläthylmorphinan-(cis)-salicylat, 14,00 kg Lactose und 4,90 kg Weizenstärke werden vermischt, mit Kartoffelstärkepaste granuliert und getrocknet. Das Granulat wird durch ein DIN-Sieb Nr. 6 (1,0 mm Maschenweite) gesiebt und dann mit 360 g Talkum und 40 g Magnesiumstearat gemischt. Durch Tablettieren der erhaltenen Mischung in üblicher Weise werden 100 000 Tabletten erhalten. Jede Tablette wiegt 200 mg und enthält 0,2 mg des Wirkstoffs.

Beispiel 5

Durch Auflösen von 0,75 g 3-Hydroxy-6-oxo-N-phenyläthylmorphinan-(cis)-salicylat in physiologischer Kochsalzlösung werden 10 I Lösung hergestellt und filtriert. Die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff in 5000 Ampullen abgefüllt, und die Ampullen werden 30 Minuten bei 115° C sterilisiert. Jede Ampulle (2 ml) enthält 0,15 mg des Wirkstoffs.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. ß-Hydroxy-o-oxo-N-phenyläthylmorphinan-(cis)-verbindungen der allgemeinen Formel I

OH

N-CH₂CH₂

10