DE1620386A1

DE1620386A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

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Publication number: DE1620386A1
Application number: DE19661620386
Authority: DE
Inventors: Hofmann Dr Albert; Troxler Dr Franz; Dr Paul Stadler
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1965-07-07
Filing date: 1966-07-05
Publication date: 1970-08-20
Also published as: BE683618A; SE334900B; US3422110A; CH494762A; FR5893M; GB1149565A; ES328674A1; CH469006A

Description

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Dr. W. Schalk, Dipl.-Jng. P. WiiS
SANDOZ AG Dipl.-Inc!. G Dannenberg

Basel Dr. v..<:..-!..««=■ I-Kcwarzik Case 100-2159

Dr. * W-:i: '· - i-J, Dr. D. Gudel

6 Frankfurt ι'M., Gr. Eschenheimer Sfr. 38

Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der Formel I, worin R₁ für Wasserstoff oder Methyl und χ y für die Gruppierung -CHp-CH oder -CH=C steht, deren Säureadditionssalze und deren pharmazeutische Zubereitungen sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Erfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man reaktionsfähige, funktioneile Säurederivate von Säuren der Formel X, worin R₁ und χ y obige Bedeutung haben, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit einer tertiären organischen Base als säurebindendes Mittel, mit einem Salz der Verbindung der Formel II kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschlissend in ihre Säureadditionssalze überführt.

Für die erfindungsgemässe Umsetzung können als reaktionsfähige, funktioneile Säurederivate von Säuren der Formel X,

Neue Unterlaflen. (Art 7 § I Abe. 2 Nr. l Satz 3 des Änderungsgea. ν. 4.9. iflfiZl ^. -- -

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deren Säurechlorid-hydroehloride oder deren gemischte Anhydride mit Schwefelsäure, als Lösungsmittel beispielsweise Dimethylformamid oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform und als säurebindende Agentien tertiäre Basen wie Pyridin oder Triäthylamin verwendet werden. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen -30° und +40°, vorzugsweise jedoch zwischen -10° und 0° durchgeführt werden.

Als Salze der Verbindung der Formel II kommen deren Salze mit starken organischen Säuren, z.B. Oxalsäure, Weinsäure, Methansulf onsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in Betracht.

Eine vorzugsweise Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man das Säurechlorid-hydrochlorid einer Säure der Formel X mit einem Salz der Verbindung der Formel II in Methylenchlorid-Suspension unter Kühlung auf ca. -10° - 0° in Gegenwart von Pyridin oder eines anderen tert. Amins, z.B. Triäthylamin, reagieren lässt. Nach etwa 2-stündiger Reaktionszeit, davon die ersten 30 Minuten bei ca. 0° und die restliche Zeit bei Zimmertemperatur, werden die erfindungsgemäss gebildeten Verbindungen der Formel I aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte

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Weise, z.B. durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit dem gleichen oder einem anderen organischen Lösungsmittel, Waschen der Lösung mit basischen Waschlösungen, z.B. einer wässrigen Sodalösung zur Entfernung nicht umgesetzten sauren Ausgangs-Materials und anschliessend mit Wasser> Trocknen und Eindampfen der Lösung zur Trockne und Chromatographie des Rückstandes, isoliert.

Eine andere Ausführungsform dieses Verfahrens besteht beispielsweise darin, dass man das gemischte Anhydrid einer Säure der Formel X mit Schwefelsäure zur Umsetzung mit einem Salz der Verbindung der Formel II verwendet. Hierbei wird eine frisch bereitete Lösung des Anhydrids in Dimethylformamid bei -10° - 0° mit einer Suspension eines Salzes der Verbindung der Formel II und einer tertiären Base in Dimethylformamid versetzt und die dabei gebildeten Verbindungen der Formel I aus dem Reaktionsgemisch wie oben beschrieben isoliert. / /■-'..- : ■ - ■■;'. ;■■■. V '-.--,"■

Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Meise in ihre Säüreadditionssalze übergeführt werden.

Die als Ausgangsverbindung; verwendete Verbindung der Formel II, das S-Amino-a/lOa-dimethyl-S-benzyl-IOb-hydroxy-J,^- dioxo-octahydro-oxazoloO,2-a]pyrrolo{2j 1-c ]pyrazin, die

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nur in Form ihrer Salze stabil ist, ist neu und ihre im Folgenden beschriebene Herstellung bildet ebenfalls einen Teil des erfindungsgemässen Verfahrens*

Durch selektive Verseifung des, durch Kondensation von Methylmalonsäure-diäthylester mit Acrylonitril in Gegenwart eines basischen Katalysators, z.B. Natriumäthylat, erhaltenen ß-Cyanoäthyl-methylmalonsäure-diäthylesters gelangt man über einen nicht gefassten Halbester, z.B. durch Erhitzen in einer alkoholischen Alkalihydroxydlösung wie beispielsweise einer äthanolischen Natriumhydroxydlösung zum Sieden · unter Decarboxylierung, zum 2-Methyl-4-cyanobutter-äthylester, der durch katalytische Hydrierung in einem Autoklaven bei Wasserstoffdrucken bis 100 Atm. und einer Temperatur zwischen 100 und 150° unter Ringschluss in das 3-Methyl-2-piperidon übergeführt wird. Dieses wird anschliessend, z.B. mit Hilfe eines Gemisches von Phosphorpentachlorid und Sulfurylchlorid, zum 3-Methyl~3-chlor-2-piperidon chloriert, das sich z.B. unter dem Einfluss von wässrigen Basen in das raeemische a-Methyl-prolin umlagert.

Die Auftrennung des racemischen a-Methyl-prolins in seine optischen Antipoden kann beispielsweise auf an sich bekannte Weise mit Hilfe von optisch aktiven, starken Basen oder optisch aktiven, starken Säuren vorgenommen werden. Eine

BAD

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vorzugsweise Ausführungsform besteht darin, dass der racemische α-Methyl-prolin-äthylester mit D-Camphersulfonsaure in das Gemisch der beiden diastereomeren Salze übergeführt wird, welche durch Kristallisation aus Essigester getrennt werden. Dabei wird das schwer lösliche L-o-Methyl-prolinäthylester-D-camphersülfonat rein erhalten, woraus ansehlies· send auf an sich bekannte Weise der, L-a-Methyl-prolin-äthyl·- ester freigesetzt wird. Die L-Konfiguration~dieses Esters ergibt sich aus seiner Drehung und aus der Tatsache, dass er bei weiterer Synthese das I.-a-Methyl-prolyl-I.-phenylalanin-iactam liefert.

Erfindungsgemässkann das Auftrennungsverfahren jedoch auch so durchgeführt werden, dass man das racemische a-Methyl-prolin, nach vorherigem Schutz des Stickstoffs im Pyrrolring, durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-benzylester oder Chlorameisensäure-p-nitro-benzylester mit-L-Phenylalanyl-methylester unter Einwirkung von Peptidreagentien, beispielsweise von Dicyclohexyl-carbodiimid, kondensiert, wobei ein Gemisch der beiden diastereomeren Verbindungen der Formeln Villa und VlIIb₄ worin A für Wasserstoff oder die Nitrogruppe steht, entsteht. Dieses Gemisch wird i« Rohzustand auf hydrogenolytischem Weg entöarbobenzoxyliert und das so erhaltene Gemisch der dabei entstandenen Verbindungen der Formeln IXa und XXb durch Er-

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-β -

hitzen in ein Gemisch von zwei diastereomeren Verbindungen der Formeln IHa und IHb cyclisiert, die durch Chromatographie an Silicagel voneinander getrennt werden.

Die Zuordnung der absoluten Konfiguration des a-Methylprolins in den beiden Verbindungen der Formeln IHa und HIb ergibt sich aus dem Vergleich der chemischen und physikalischen Eigenschaften der beiden Verbindungen mit denen des L-Phenylalanyl-L-prolin-lactams und des L-Phenylalanyl-D-prolin-lactams, deren absolute Konfiguration feststeht. In der nachfolgenden Tabelle sind einige, für die Ableitung der absoluten Konfiguration wesentliche Eigenschaften der vier miteinander verglichenen Dioxo-piperazine zusammengestellt. Die nahe Verwandtschaft von je einem Lactam der Prolin-Reihe mit je einem Lactam der a-Methyl-prolin-Reihe geht daraus klar hervor.

Verbindung	Schmelzpunkt	!<< *»	[alfin
		Aethanol	Pyridin
L-Phenylalanyl-
L-a-methyl-	150-153°	. -87,8°	-85,1°
prölin-Iactarn
der Formel IIIa
L-Phe ny1alany1-
D-a-methyl-	168-171°	+35,2° ,	-14,3°
prolin-lactam
der Formel IHb

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Verbindung	Schmelzpunkt	X'i? in Aethanol	Pyridin
L-Phenylalanyl- L-prolin-lactam L-Phenylalanyl- D-prolin-lactain	152-155° 148-150°	-105° +B9,6^p	■ _ -100° +41,5°

Für die Zuordnung der absoluten Konfiguration des a-Methylprolins in den beiden Verbindungen der Formeln lila und HIb spricht auch deren chromatographisches Verhalten an Silieagel- und Aluminiumoxidplatten und Säulen. Die Verbindung der Formel lila weist einen grössere Rf-Wert auf als die Verbindung der Formel HIb. _:

Das L-Phenylalanyl-Ii-a-methyl-prolin-lactam der Formel IHa wird anschliessend durch Umsetzung mit einem Malonester-Derivat der Formel IV₁ worin R für eine Alkylgruppe mit '1 - 5 Kohlenstoffatomen, X' für eine durch Hydrierung ab- ;spaltbare Schutzgruppe, z.B. die Benzylgruppe, und Hai für Chlor, Brom oxier Jod stehen, in abs. Dioxan und/oder in Benzol, in Gegenwart der theoretischen Menge abs. Pyridins unter Erhitzen während ca> 1 Stunde bei 70 - 90° in die Verbindungen-der Formel V, worin X' und R obige Bedeutung haben, übergeführt, woraus durch lcatalytische Hydrierung

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BAD

in Eisessig oder Alkohol oder einem Gemisch beider Lösungsmittel auf an sich bekannte Weise die Schutzgruppe abgespalten wird, wobei in stereospezifischer Reaktion spontane Cyclolisierung zu Verbindungen der allg. Formel VI, worin R obige Bedeutung hat, eintritt.

Die Estergruppe der so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel VI wird anschliessend auf an sieh bekannte Weise in die Aminogruppe übergeführt. Als besonders vorteilhaft hat sich die Verseifung der Estergruppe zur freien Säure, Ueberführung in das Säurechlorid und anschliessend in das Säureazid erwiesen, das anschliessend entweder direkt-oder auf dem Umweg über die N-Benzyloxy-earbonyl-amino-Verbindung (Formel VII) zur Aminoverbindung (Formel II) resp. ihren Salzen umgesetzt werden kann. Man verfährt hierbei vorteilhafterweise wie folgt: .

Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden durch Behandlung mit 1 N wässrig-alkoholischer Natronlauge oder einem Ueberschuss einer wässrigen Sodalösung bei Zimmertemperatur zur entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert, welche man mit Phosphorpentachlorid in abs. Aether in das Säurechlorid überführt, das man z.B. in abs. Aceton mit einem kleinen Ueberschuss einer 50 #igen wässrigen Lösung von Natriumazid bei Zimmertemperatur reagieren lässt, wobei man nach üblicher Aufarbeitung das Säureazid als kristalline Verbindung erhält*

009834/11345 "bad .original

Das Azid kann in einem hydroxylgruppenfreien, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durch Einwirkung von wässriger Mineralsäure über das Isocyanat, das in diesem Falle nicht isoliert wird, direkt in ein Salz des Amins der Formel II Übergeführt werden.

Durch Erhitzen des Saureazids mit einem geringen Ueberschuss Benzylalkohol in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Chloroform, während kurzer Zeit auf Siedetemperatur gelangt man unter Stickstoffentwicklung über das intermediär entstandene Isocyanat zur N-Benzyloxycarbonyl-amina-Verbindung der Formel VII*

Die Benzyloxycärbonyl-Schutzgruppe dieses- Urethans lässt sich auf an sich bekannte Weise, z.B. hydrogenolytisch, vorteilhafterweise in tetrahydrofuran-mineralsaurer Lösung, entfernen»

Schllesslieh kann die Beiizyloxy carbonyl-Schutzgruppe auch durch Bromwasserstoffsäure in Eisessig bei 0° C abgespalten werden. Die Salze des Amins der Formel II mit anorganischen oder organischen Säuren stellen stabile, meist kristalline Verbindungen dar. .-■■/..-.■ ■". -.- · .

Die erfindungsgemäss erhaltenen Alkaloide der allgemeinen . Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CH=(^ steht, werden von uns in Analogie zu den Namen anderer, bekannter peptid* artiger Mutterkornalkaloide mit 10a'-Methyl resp» 1,10a¹-

Dimethyl-ergotamin und 10a'-Methyl resp. 1,10a'-Dimethylergotaminin bezeichnet. Die Alkaloide der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CHp-GH steht, als 9,10-DihydrolOa'-methyl-ergotamin bzw. als l',10a'-Dimethyl-9,10-dihydroergotamin.

Zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y die Gruppierung -CH₂-CH bedeutet und ihren Säureadditionssalzen kann man erfindungsgemäss auch gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel I, worin χ y die Gruppierung -ΟΗ=(Γ bedeutet, auf an sich bekannte Weise katalytisch hydriert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y

- y
für die Gruppierung -CHp-CH steht, gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die Hydrierung von Verbindungen der allg. Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CH=C steht, wird vorzugsweise in einem geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan und/oder Methanol und in Gegenwart eines Katalysators, z.B. eines Palladium-Aluminium-Katalysatgrs bei 20° in einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck während ca. 1 - 1 1/2 Stunden ausgeführt. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und die im Filtrat befindlichen Verbindungen,der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CHp-QH steht, durch Verdampfen des Lösungsmittels ,isoliert und durch Umkr istaLl^s_tleren ausein©> geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aethylacetat,,.gereinigt. Die so erhaltenen

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162O 3 BB .-,' a.oo-2159

Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CHp-QH steht, können gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ für die Methylgruppe steht und ihi*en Säureadditionssalzen kann man erfindungsgemäss gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für Wasserstoff steht*, auf an sich bekannte Weise in Stellung 1 methyliert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für die Methylgruppe steht, gegebenenfalls ansehliessend auf an sieh bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt.

Eine vorzugsweise Ausführungsform des erflndungsgeraässen Methylierungsverfahrens besteht darin, dass mart einem Gemisch, bestehend aus flüssigem Ammoniak und einem niederen aliphatischen Alkohol, vorzugsweise Aethanol, das zusätzlich noch kleine Anteile eines FerriMlzeä ^äl® Katalysator enthält;, ein Alkalimetall wie Natrium odef» Kalium in kleinen Anteilen zusetzt. Zu der so erhaltenen Suspension von Alkälifnetallölkoholat

setzt^ man unter^; gutem Rühren und Kühlen auf qa, -»SO'⁹ - -40° eine Verbindung der έιΐϊββιηΘίηβηΊΒΌ^βΙ I, worin S- ftir Wasser- Btott steht> zu und ahschliessend Methyljqdidf gegebenenfalls gelöst in einem unter" den Reäktioilsbedingungen iherten organi-'i^ungsmitiiei^wW "zuBv Aether odei» Chloroform, Pro Mol

einör Yei^indung dW^lijlbmeiiien iOrmel I, worin B. für Wasserstoff st&htrVerW^^ttan für diese Reaktion S-6 Mol>

^; - BAD

vorzugsweise 5 Mol Alkalimetallakoholat und 2-6 Mol, vorzugsweise 5 Mol Methyljodid. Anschliessend lässt man den Ammoniak verdampfen und isoliert die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für Methyl steht, aus dem Rückstand auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Umkristallisation und/oder Chromatographie.

Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für Methyl steht, können gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Alkaloide der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur kristalline Substanzen, die mit starken organischen oder anorganischen Säuren beständige, bei Zimmertemperatur kristallisierte Salze bilden. Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure oder starke organische Säuren wie Oxalsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure etc. verwendet werden.

Zum Nachweis des Vorteils der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber den bekannten in Stellung 10a nicht methylierten Verbindungen wurden 10a¹-Methyl-ergotamin und 9,10-Dihydro-10a'-methyl-ergotamin mit Ergotamin und 9,10-Dihydro-ergotamin verglichen. Dabei wurde gefunden, dass lOa'-Methyl-ergotamin und 9,10-Dihydro-lOa'-methyl-ergotamin eine viel grössere Lösungsstabilität aufwei-

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sen, da die Umlagerung in die viel schwächer (16 %) wirksame Aci-Form geringer ist als beim Ergotamin, oder dem 9*10-Dihydro-ergotamin. Unter den üblichen Umlagerungsbedingungen (Erhitzen einer Lösung des Peptidalkaloids in fünfprozentiger, wässriger Essigsäurelösung zum Sieden) liegt z.B. das Gleichgewicht beim 9,10-Dihydro-lOa'-methyl-ergotamin (80 % Ausgangsmaterial, ca. 15 % Aci-Verbindung) wesentlich günstiger als beim 9>10-Dihydro-ergotamin ( 50 $, Ausgangsmaterial ca. 45 % Aci-Verbindung). Ferner benötigt die Einstellung des Gleichgewichtes unter den obigen Bedingungen beim 9,10-Dihydro-lOa¹-methyl-ergotamin nur etwa 30 Minuten, beim 9,IQ-Dihydro-ergotamin hingegen 6 Stunden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze mit therapeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch eine starke adrenolytische Wirksamkeit aus und beeinflussen den Blutdruck, wobei hauptsächlich eine pressorische aber auch eine depressorische Wirkung nachgewiesen werden kann. Ueberdies besitzen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R^ für Methyl steht, eine ausgeprägte lang anhaltende Antiserotoninwirkung, die sie zur Langzeitbehandlung von Migräne geeignet macht und die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für Wasserstoff steht, eine starke uterotonische Wirksamkeit.

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Das 10a'-Methyl-ergotamin kann allein oder in Form seiner Säureadditionssalze zur Coupierung vasculärer Kopfschmerzen, wie z.B. Migräne, parenteral oder oral, auch in Kombination mit Coffein, verwendet werden; es ruft lang anhaltende Uteruskontraktionen hervor und kann so zur Behebung bzw. zum Vorbeugen von Blutungen aus dem Uterus bei Atonia uteri, Seetio caesarea, Blutungen im Wochenbett, Metrorrhagie etc. dienen. Es kann zur Vorbeugung und Behandlung von Blutdrucksenkung bei Spinalanästhesie dienen, sowie in Kombination mit Barbituraten und Belladonna-Alkaloiden zur Stabilisierung des vegetativen Nervensystems bei dessen Dysfunktion im weitesten Sinne.

Das 9.» 10-Dihydro-lOa' -methyl-ergotamin kann allein oder in Form seiner Säureadditionssalze zur Anfallscoupierung und Intervallbehandlung von vaskulären Kopfschmerzen, wie z.B. Migräne, verwendet werden. Es kann ferner zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie, peripherer Durchblutungsstörung, neurozirkulatorischer Dystonie und Wetterfühligkeit, Herpes zoster, Herpes labialis, Herpes genitalis sowie von herpetischen Erkrankungen des Auges dienen. Ausserdem kann es zur Behebung sympathikotoner Nebenwirkungen verschiedener Pharmaka verwendet werden.

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Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der allgemeine^ Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CH=C steht, soll zwischen 0,05 und 5 mg an Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CHp-CIi steht, zwischen 0,1 und 10 mg betragen.

Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.

für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,

Stearinsäure usw. für Sirupe : Rohrzucker-, Invertzucker-,

Glucoselösungen u.a. für Injektiorispräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin,

pflanzliche OeIe und dergl. für Suppositorien : natürliche oder gehärtete OeIe

und Waehse u.a. mehr.

Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-^ Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss-und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.

BAD 00983 A7 .1.8 AS

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.

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-ch| ^%ch ₂-^

OH₂-

HIa IHb

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CH₇

ROOC.

COHaI

IV

VI

CH

C^ILO-COHN-

0'

VII

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O=C-O-CHg-<v

Villa VIIIb

*=c^y

HN

H H

.C

i ι

OH,

COOCH,

IXa IXb

00*8.3 4-/18-45.

COOH

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Beispiel^Λ1; IQ^-Methyl-Ergotamin, IQa^-Methyl-Ergotaminin

Zu einer Lösung von 1 g Natrium in 200 ecm abs. Aethanol werden 17^,2 g Methyl-malonsäure-diäthylester zugesetzt und direkt anschliessend innerhalb 1 Stunde unter Rühren 79*7 g Acrylonitril zugetropft. Die Temperatur steigt dabei auf ca. 55° an und die Reaktionslösung verfärbt sich gelbgrün.. Danach wird die Reaktionslösung zur Vervollständigung des Umsatzes noch 3 Stunden bei Zimmertemperatur weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf Eiswasser gegossen und in Aether aufgenommen. Die Aetherlösungen werden mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Bei der Destillation des Rückstandes am Hochvakuum erhält man den ß-Cyanoäthylmethyl-malonsäure-diäthylester als farbloses .OeI, das bei 0,01 Torr, bei 1O6-1O8° siedet, njj² = I,4j62.

Eine Lösung von 567 g ß-Cyanoäthyl-methyl-malonsäurediäthylester und 168 g Kaliumhydroxyd in 5,5 1 Aethanol wird 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anechliessend wird der Aethanol au Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit kalter,, verdünnter Phosphorsäure sauer gestellt und dreimal mit Essigeiter extrahiert. Die Essigesterlö»ungen werden mit Wftiier nachgewaschen, dann mit

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Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird im Teilvakuum destilliert, wobei wegen der beim Erhitzen eintretenden Decarboxylierung das Vakuum erst allmählich erreicht wird.'Man erhält eo ein trübes, gelbes OeI vom Sdp. I3O-I33⁰ (I7 Torr.)* welches zur weiteren Reinigung nochmals, diesmal am Hochvakuum, destilliert wird. Sdp. 66-69° (0,05 Torr.), h^° = 1,4270.

262 g 2-Methyl-4-cyano-buttersäure-äthylester und 25O ecm Triäthylamin werden in 1,82 1 Aethanol mit 100 g Raney-Nickel als Katalysator bei I30⁰ und 80-atü hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird abgekühlt, vom Katalysator abfiltriert und das Piltrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand ergibt beim Umkristallisieren aus Isopropyl-

äther das reine 3-Methyl-2-piperidon vom Sap. 63-64°. Durch anschließsende Sublimation steigt der Smp. auf 64-65°·

^d) 3;iiethyl-3-chlor-2-piperidon

150 g 3-Methyl-2-piperidon und 250 g Phosphorpentachlorid

werden in 1,6 1 abs. Chloroform vorgelegt und tropfenweise innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von I89 g &ulfurylchlorid in 400 ecm-abs. Chloroform unter Rühren versetzt, wobei die Temperatur allmählich auf 45° ansteigt. Dann wird 8 Stunden unteRückfluss zum Sieden erhitzt und über

r— — - - _

_: , _f BAD or;-

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Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Zur Aufarbeitung giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis, setzt feste Potasche protionenweise zu bis zur alkalischen Reaktion und extrahiert mit Chloroform, Die Chloroformlösung wäscht man mit Wasser nach, trocknet mit Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab. Der kristalline Rückstand wird' durch Kristallisation aus Aceton gereinigt, wobei das reine j5-Methyl-3-chlor-2-piperidon in farblosen Blättchen vom Smp. 125-126° anfällt. · '■"-....-._..

e) d,l-a-Methyl-prolin

l6o g 3~Methyl-3-chlor-2-piperidon und 3^2 g Bariumhydroxyd- octahydrat werden in 5 3. Wasser 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt* Dann wird auf ^0° abgekühlt, 108 g konz. Schwefelsäure vorsichtig zugegeben und nochmals 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom auskristallisi,erten Bariumsulfat abfiltriert und das FiI-trat auf eine Säule von 600 ecm Amberlite IR 120 in der H-Porm aufgezogen. Nachdem mit Wasser die sauren Bestandteile von der Säule gewaschen worden sind, wird mit eiekalter-2 N Ammoniaklösung die Aminosäure als Ammoniumsalz von der Säule eluiert. Nach dem Abdampfen der ammoniakalischen Lösung zur Trpckno eThält man so rohes dil-a-Methyl-prolin, das durch Kristallisation aus wenig. Wasser/Isopropylalkohol/

BAD ORIGINAL

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Dioxan weiter gereinigt wird. Man erhält so das d,l-a~Methylprolin als Monöhydrat in Form von farblosen, zu Drusen vereinigten Nädelchen vom Smp» 265⁰ (Zers.)·

f) d,1-a-Methyl-prolin-äthylester

200 g d,l-a-Methyl-prolin werden in 3 1 abs. Aethanol suspendiert und unter Rühren bis zur Sättigung HCl-Gas eingeleitet. Das Reaktionsgemiffih wird dann 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend die flüchtigen Bestandteile bei einer Badtemperatur von 5O-6O⁰ am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Eiswasser aufgenommen und mit fester Potasche alkalisch gestellt. Der resultierende Brei wird dreimal so rasch wie möglich mit je 2 1 Aether extrahiert, die Aetherlösungen einmal mit wenig

wässriger

ges./Kochsalzslösung nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 35° das Lösungsmittel entfernt. Das anfallende gelbliche OeI wird zur Reinigung noch am

Vakuum, destilliert, wobei der dJ-a-Methyl-prolinäthylester rein anfällt: Sdp. 65°/ll Torr, n^° * 1,4402.

g) L-a-Methyl-prolin-äthylester

Eine Lösung von 223 S (+)-Campher-10~sulfonsäure-monohydrat in 700 ml Aethanol versetzt man mit 128 g d,1-a-Methyl-prolinäthylester und entfernt den Aethanol am Vakuum bei 50⁰. Der

^ßAD ORIGINAL

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Rückstand wird in 1 1 abs. Essigsäure-äthylester unter Erwärmen aufgenommen und über Nacht bei +5° stehen gelassen. Die abge-· schiedenen Kristalle weiden abfiltriert und die Mutterlauge nach Einengen am Vakuum nochmals zur Kristallisation ange- .-setzt, wobei weitere Quantitäten des kristallinen L-a-Prolinathylester-(+)-Camphersulfonatesanfallen. Die beiden Salzfraktionen werden vereinigt und zur weiteren Reinigung nochmals aus Methylenchlorid-/Essigester •umkristallisiert: farblose, stengelige Kristalle vom Smp, 116-118°, [a]|° = -10° (c = 1 in Aethanol). Zum Freisetzen des L-a-Methyl-prolin-äthylesters wird das so gewonnene Salz mit der (+)-Camphersulfonsäure im Minimum Wasser gelöst und bei möglichst tiefer Temperatur mit fester Potasche bis zur Sättigung versetzt. Man extrahiert so schnell wie möglich dreimal mit Aether, die Aetherlösungen werden einmal mit wenig ges. wässriger Kochsalzlösung

Natriumsulfat

nachgewaschen, mit / getrocknet und bei einer Badtemperatur von 35° am Vakuum eingedampft. Der Rückstand ergibt nach Destillation am vakuum · ein farbloses, charakteristtsch riechendes OeI. Sdp. 63°/U ,Torr, n_ß = 1 [al5° - -30° (c = 1 in Aethanol).

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h) N-Carbobenzoxy-L-phenylalanyl-L-a-methyl-prolin-äthylester

In einem Gemisch von 1 1 Methylenchlorid, 1,3 1 abs. Aether und 250 ml abs. Aceton werden 370 g N-Carbobenzoxy-L-phenyialanin und 28l g L-a-Methyl-prolin-äthylester bei Zimmertemperatur gelöst, die Lösung auf +5° abgekühlt und unter Rühren, eine Lösung von 28I gNjN'-Dicyclohexyl-carbodiimid in 700 ml . abs. Aether und 100 ml abs. Methylenchlorid innert 25 Minuten zugetropft. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei Zimmertemperatur ausreagieren. Zur Aufarbeitung wird der abgeschiedene Dicyclohexyl-harnstoff abfiltriert und das Filtrat eingedampft". Dabei kristallisiert erneut eine kleinere Menge Dicyelohexylharnstoff aus, weshalb der Rückstand in 3 1 Aether aufgenommen und der nicht gelöste Harnstoff durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat wird dann jeweils mit 600 ml 2 K HCl, Wasser, 600 ml ges. wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und nochmals mit.Wasser der Reihe nach extrahiert, die wässrigen Phasen nochmals mit Aether ausgeschüttelt und die ätherischen Lösungen eingedampft, wobei man das Dipeptid in Form eines hellgelben, zähen bis harzigen OeIs erhält, welches ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet wird.

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33 gv des rohen N-Carbobenzoxy-L-phenylalanyl-L-a-methylprolin-äthylesters werden in 500 ml Eisessig gelöst, mit 8 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5 % Pd) versetzt und bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert, wobei von Zeit zu Zeit das Hydrierungsgefäss evakuiert und erneut mit Wasserstoff gefüllt wird, um das gebildete Kohlendioxyd zu entfernen. Nachdem die Wasserstoffaufnähme aufgehört hat, wird vom Katalysator abfiltriert, der Katalysator mit Aethanol nachgev/aschea und das Piltrat eingedampft. Der Rückstand wird dann in 200 ml Abs. Dioxan aufgenommen und 2'Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Methylenchlorid auf genommen und der Reihe nach alt verdünnter Phosphor säure j Wasser, wässriger NatriumhydrogencarbonaÜösung und nochmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die wässrigen Phasen-werden noch zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten Methylenchloridlösungen getrocknet:und das Lösungsmittel entfernt. Der anfallende kristalline Rückstand wird durch Kristallisation aus Methylenchlorid/Essigester weiter gereinigt. Man erhält so das L-Phenylalanyl-L-a-methyl-prolin-lactam in Form farbloser Kristalle vom Smp. 145-148°, [α]ξ° = -173° (c = 1 in Chloroform).

983 4/18 45 . ; ;/

BAD

j O^Carbobenzoxy-d^l-a-raethyl -prolin 39 g d,l-a-Methyl-prolin-hydrat werden in l6o ecm 2N NaOH gelöst, mit 100 ecm Wasser verdünnt, auf 5° abgekühlt und zu dieser Lösung gleichzeitig unter gutem Rühren bei" 0 bis

Natriumhydröxydlösung 10° 5^*3 g Chlorameisensäure-benzylester und 192 ecm 2 N!Wässriger/ zugetropft. Die milchig trübe Lösung lässt man unter Rühren 2 Stunden bei 10° ausreagieren. Danach entfernt man den Neutralteil durch Extraktion rait Aether, säuert die wässrige Phase mit HCl an und arbeitet mit Methylenchlorid auf Man erhält ein kristallines Rohprodukt, welches durch Kristallisation aus Di-isopropyläther gereinigt wird. Man erhält das N-Carbobenzoxy-d,l-α-methyl-prolin als farblose, stengelige Kristalle vom Smp. 146-147°. ·

k) .L-Phenylalanyl-L-a-methyl-prolin-lactam und L-Phenylalanyl-D-a-methyl-prolin-lactam

SO^gN-Carbobenzoxy-d, 1-a-methyl-prolin und 39 #6 g L-Phenylalanin-methyle st er v/erden in einem Gemisch von 300 ecm abs. Aether und 50 ecm abs. Aceton gelöst, die-Lösung auf 5° abgekühlt und dazu unter Rühren 50,2 g Dicyclolhexyl-carbodiimid in 60 ecm abs. Aether bei 0 bis 5° zugetropft. Anschliessend lässt man 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter rühren. Darauf wird vom auskristallisierten•Dicyclohexyl-harnstoff abfiltriert und das Piltrat, der Reihe nach mit 2 N Salzsäure, Wasser und einer wässrigen Natriumbicarbonatiösung gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft.

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Das dabei erhaltene Gemisch von N-Carboben-

■'■■-' '." ■■-'■.'.■ .-L-- ' - ■: ' ■■: - \ zoxy-D-a-methyl-prolin-a-carbomethoxyy'ß-phenyl-äthyl-amla und N-Carböbenzoxy-L-a-methyl^prolin-a-carbomethpxy-lr^phenyi-.

. " von

äthyl-amid wird darin in 900 ecm Eisessig gelöst und in Gegenwart/

(5 %) bei Raumtemperatur und -Normaldruck * 20 g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle-Katalysator/hydriert.

Nach Beendigung der Wasserstoff aufnahme wird'vom sator"abfiltriertUnd der Eisessig am Vakuum entfernt. Der Rückstand, bestehend aus. einem Gemisch von D-ä^Methyl-.prolin-a-carbomethoxy--Ii-ß-phenyl'-äthyi-amid und L-a-Methyl^

'' ¹L- . ■■■■= : · :■■'·

prolin-qt.-carbomethoxy/ß--phenyl-äthyl-amid wird zur Ueberführung in das Gemisch der Dioxopiperazine in 500 ecm Dioxan gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss .zum. Siedön . erhitzt* Zur Aufarbeitung wird danach das Dioxan am Vakuum abgedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung der Reihe nach mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, NTaHCO^-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem .Ent«

y durch Verdampfen im Vakuum . fernen des Methylenchlorids/erhält man einen Rückstand, im Wesentlichen aus einem Gemisch von zwei Dioxopiperazinen bestehend, der an der dreissigfachen Menge Silicagel chro-

einem Gemisch von 99 "£» " matögraphisch aufgetrennt wird» Mit/Methylenchlorid und

.1 ^ , Methanol wird das L-Phenyl-alanyl-L-a-raetnylprolin-lactam eluiert, dessen Kristallisation aus Methylen-■chlorid/Essigester beidseitig zugespjizte Prismen vom Smp» I5O-I53⁰ ergibt. Mit einem Gemisch von 97 # Methylenchlorid

und 3 ^ Methanol wird das L-Phenyialanyl-D-a-iaethyl-prolin-

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■ · nach Verdampfen des

lactam von der Säule gewaschen. "Kristallisation/· Eluats erhaltenen Rückstandes aus Methylenchlorid/Aether ergibt das reine Lactam vom Smp. 168-171° als farblose Nadeln.

1.) 2-(2-Benzyloxy-2-methyl-0-äthyl-Taalonyl^-l,4-dioxo-3-benzyl-9-methyl-octahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin

50*2 g L-Phenylalanyl-L-a-raethyl-prolin-lactam wird in 190 ecm abs. Dioxan suspendiert, mit 17*2 ecm abs. Pyridin versetzt und zu diesem Gemisch innert 10 Min. 57,8 g S(+)-Methyl-benzyloxy-malonsäure-monoäthylester-chlorid zugetropft. Arischliessend wird zuerst 1 Stunde bei 20°, " darauf 2 Stunden bei 8o° weiter gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf Eis und verdünnte Phosphorsäure gegossen und die wässrige Phase dreimal mit ·

Aether extrahiert. Die Aetherextrakte wäscht man mit einer wässrige Natriumbicarbonat-./ ,-Lösung und mit Wasser nach, trocknet mit Na₂SO₂,

und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das dabei erhaltene gelbliche OeI
/ wird in Aether gelöst und durch die fünfzehnfache Menge Kieselgel filtriert. Die vereinigten Filtrate werden aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei das 2-(2-Benzyloxy-2-methyl-0-äthyl-malonyl)-l,4-dioxo-3-benzyl-9-methyl-octahydro-pyrroloC1,2-a]pyrazin rein anfällt. Farblose Drusen, Smp. 104-105°, [a]^ = +147°. (c - 0,5 in Aethanoi).

m) S-Aethoxycarbonyl^^lO^üaet^

zin ■

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67s6 g 2-(2-Benzyloxy-2-inethyl-0^äthyl-malonyl) -1,4-dioxo-3-benzyl-9-niethyl-octahydro-pyrrolo[Ί,2~a]pyrazin werden in 700 ecm Eisessig und in Gegenwart von 20 g Pal lad ium-Aktivkohle-Katalysator (5 % Pd) bei 20° und Normaldruck hydriert. Nach 65 Stunden ist die Wasserstoffaufnähme beendet. Danach wird vom Katalysator .ab filtriert" und das Filtrat im Vakuum bei 40° zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, die Lösung mit einer wässrigen Pottaschelösung gewaschen, anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein kristallines Rohprodukt anfällt, dessen Umkri'stallisation aus Aether/Hexan zum reinen 2-Aethoxycarbonyl-2,IQa-dimethyl^-benzyl-lOb-hydroxy^ro^dioxo-octahydro- oxazolo[3»2-a]pyrroio[2,l-c]pyrazin führt. An den Enden züge-

pn spitzte Kristalle,. Smp. 112-114°, la]~T .= +20,8° (c = i in

Aethanol) . ;. .

η) 2-Carboxy-2_J10a-dimethyl-5-JDenzyl-10b-hydroxy-3>6-dioxooetahydro-oxazolo[3,2-ajpyrrolo[2_Jl-c]pyrazin -

Zu einer Lösung von-78,1 g 2-Aethoxycarbonyl-2,10a-dimethyl-

pyrrolö[2,l-c]pyrazin in 450 ecm Methanol tropft man unter Eiskühlung und Rühren innerhalb I5 Minuten 485 ^c°m 1 N wässriger Natriumhydroxydlösung zu und rührt das Verseifungsgemisch anschliessend noch viährend 3 Stunden bei Zimmertemperatur. Die entstandene _s trübe Lösung wird durch Filtration an Aktivkohle geklärt und, durch Zugabe .von. 533 <?G^m 11 salzsäure sauer

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gestellt. Anschliessend wird 3 x mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung vereinigt getrocknet und schliß sslich bei einer Badtemperatur von ca. 35⁰ am Vakuum vorsichtig zur Trockne eingedampft. Dabei fällt ein kristallines Rohprodukt aus, aus welchem das 2-Carboxy-2,lCfe-dime:blTyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3>2-aJpyrrolo[2,l-cJpyrazin durch Kristallisieren aus Aceton/Hexan rein erhalten wird. Farblose Prismen, Smp. 135-I37⁰ (Zers.), Ca]^⁰ = +44-,6° (e = 1 in Aethanol, pR _MCg =3,91· . ·

o) 2-N-Benzyloxycarbonyl-amino~2, lQa-dimethyl-5-benzyl-lObhydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3i2-a]pyrrolo[2,l-c]-pyrazin

18,6 g frisch sublimiertes Phosphorpentachlorid werden in einem Gemisch von 250 ecm abs. Aether und 200 ecm abs. Petroläther suspendiert und bei 20° 2 Stunden gerührt, wobei fast alles PCI,- in Lösung geht. Dann werden 16,7 g fein pulverisierten hochvakuumtrockenen 2-Carboxy-2, lC&-dimethyl-5-benzy.l-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo-[2,l-c]pyrazins zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Darauf wird am Vakuum bei Zimmertcmperacur zur Trockne eingedampft und das dabei als amorpher Schaum erhaltene rohe 2_i-Chlorcarbonyl-2,l0a~dimethyl-5-benzyl-10bhydroxy-3i6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c3-pyrazin sofort weiter verarbeitet. Dazu wird es in 500 ecm

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16203SB ¹⁰⁰-²¹59

•abs« Aceton gelöst und mit einer Lösung von 23,9 S Natriumazid in 6l ecm Wasser versetzt. Man lässt das Gemisch 10 Minuten bei 20° rühren und entfernt darauf den Aceton am Vakuum bei einer Badtemperatur von 20-25°. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und eiskalter, wässriger Natriumbicärbonatlösung verteilt und die wässrige Phase zweimal

der vereinigten Methylenchloridlosungen mit Methylenchlorid nachextrahiert. Nach gutem Trocknen/wird das Lösungsmittel am Vakuum bei 20° 'entfernt-,, wobei das · 2-Azidocarbόnyl-2_ϊ10a·dimethyl-5-benzyl-10b-hydrόxy-3,ödioxoroctahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2_> 1-clpyrazin kristal-* lin anfällt und durch schonendes Ifoikristallisieren aus Methylenchlorid/Aether gereinigt wird: Blättchen, Smp. 93-94° (Zers.),DaI^rfio^-Ä%idocarbonyl-2^0a-dimethyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3*6-dioxO-octahydro-"Oxazölo[3,2-a] pyrrolo[2,l-c3pyrazin wird in 100 ecm abs. Chloroform gelöst, mit der .gleichen Menge abs. Benzylalkohol versetzt und 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann werden d?.s Chloroform und der Benzylalkohol am Vakuum ent~· fernt und der Rückstand aus Methylenchlorid/Aether umkristallisiert. Man erhält das 2-N-Benzyloxycarbonyl-amino-2_ilÖäoimethyi-5-benzyl-10b-hydroxy-3_i6-dioxo-octahydro-

•oxazolo[3>2-a}pyrrolo[2_J,l-c]pyraziri in Form von farblo- ßen Prismen, die bei 185-I88⁰ schmelzen [αϊ£^ν- » +27,8° (c s 1 in Aethanol). ■;■"- ■,

■ ■ ^; "■: .. ■ '"-.'." ■■■' -^: r Qfijos ORIGINAL

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10,8 g 2-N-Benzyloxycarbonyl-amino-2,3Da-dimethyl-5-behsyl-10bhydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-ajpyrrolo[2_Jl-c]pyra2in werden in 300 ecm abs. Tetrahydrofuran, enthaltend 22,5 Millimol gasförmigen Chlorwasserstoffes in Gegenwart von 8,5 g vorhydriertem. Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5 # Pd) bei Atmosphärendruck und Zimmertemperatur hydriert. Nach 4,5 Minuten sind 220 ecm Wasserstoff aufgenommen, die Hydrierung bleibt stehen. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators werden die flüchtigen Bestandteile des Hydrierungsgemisches bei einer Badtemperatur von 25-30° im Vakuum entfernt, wobei das 2-Amino-2,10a■dimethyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin~hydrochlorid als gelbliches, amorphes Pulver anfällt, welches sofort weiter verarbeitet wird.

q ) 10a' -Methyl-ergotaminAO^-Methyl-ergotaminiri 19,26 g 2-Amino-2,10&-dimethyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydro- chlorid und 2¹I g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden in 300 ecm abs. Methylenchlorid suspendiert, die Suspension auf -10° abgekühlt und mit 75 ecm abs. Pyridin unter Rühren ver-

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setzt. Anschliessend wird zuerst im Msbad 30 Minuten, darauf .bei Zimmertemperatur 1 Stunde weiter gerührt. Die dunkelbraune Reaktionslösung wird dann zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Sodalösung verteilt. Die erhaltene wässrig-alkalischs Phase wird noch 3 χ mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und sehliesslich zur Trockne eingedampft. Eis fällt ein brauner, amorpher Schaum an, welchen man an der dreissigfachen Menge Aluminiumoxid chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird das 10a' -Methyl-ergotaminin von der Säule eluiert und durch Umkristallisieren aus Methanol weiter gereinigt: feine Nadelchen vom Smp. 207-209° (Zers.), Ca]^⁰ = +391° (c = 0,5 in Chloroform). Mit Methylenchlorid, enthaltend 0,2 $ Methanol , wird das lOä-Methyl-ergotamin von der Säule gewaschen. Die Kristallisation aus Aceton ergibt ein mikrokristallines Pulver vom Smp.197-199° (Zers.)

= -121,5° (c = 1 in Chloroform).

ΛΛ

Bimaleinat: Smp. 175-178° (Zers.), [a3 _D = +125^G (in 90 ^ Aethanol).

Beispiel 2; S₃ 10-Dihydro-lO^-methy!-ergotamin 2,9 g IDa'-Methyl-ergotamin werden in einem Gemisch von 50 ecm Dioxan, I5 ecm Methanol und 3 g Palladium-Alu-

BAD 0G9834/1845

miniumoxyd-Katalysator (5 % Pd) bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach 75 Minuten sind 125 ecm Wasserstoff aufgenommen, worauf die Hydrierung stehen bleibt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Essigester umkristallisiert, wobei reines 9,lO-Dihydro-lOa'-methy!-ergotamin in Form von farblosen Prismen anfällt. Smp. 213--214⁰ (Zers.) [a3^° = -9,75° (c = 0,5 in Chloroform).

Beispiel 3; 1,10a!-Dimethyl-ergotamin

In einem Sulfurierkolben werden 30° "¹^ flüssigen Ammoniaks vorgelegt, mit einer Spur FeCl, als Katalysator versetzt und 9,7 ml abs. Aethanol zugetropft. Dann werden unter Rühren bei einer Temperatur von etwa -45° portionenweise in kleinen Stücken insgesamt 3,2β β metallisches Kalium innerhalb 1 Stunde derart zugegeben, dass jedesmal, wenn sich ein Stück Kalium aufgelöst hat und die blaue Farbe verschwunden ist, wieder ein neues Stück in die ReaktionsIosung eingetragen wird. Die farblose Suspension des Kaliumalkoholates schlägt nach dem Zusatz von 9*7 g lOa'-Methylergotamin nach gelbgrün um, nach einigen Minuten erhält man eine fast klare Lösung, in welche innerhalb 10 Minuten unter Rühren bei -45° 11,8 g Methyljodid in 20 ml abs. Aether eingetropft werden. Es resultiert eine trübe, gelbbraune Lösung, welche man

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- 57 - 1620336 ■"■.· 100-2159

unter Rühren 1 Stunde bei -45° ausreagieren lässt. Dann v/ird der Grossteil des Ammoniaks am Vakuum abgesaugt, der Rückstand mit

. ■ wässriger 300 ml Methylenchlorid verdünnt , Eis und/Kai iumhydrogencarbonatlösung zugesetzt und ausgeschüttelt* Die wässrige Phase wird noch zweimal mit je 300 ml Methylenchlorid nachextrahiert, die Methylonchloridlösüngen mit Wasser nachgewaschen,,über Natriumsulfat 1 getrocknet -und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält so ein Rohbasen- / gemisch, welches im wesentlichen aus 1,10a¹ -Dimethyl-ergotatninj begleitet von kleineren Mengen !,lOaUDimethyl-ergotaminin besteht. Bei der Chromatographie an der 50-fachen Menge Aluminiumoxid,-Aktivität I, wirdmit Methylenchlorid, enthaltend 0,1 bis 0,2 Jg Methanol, das letztere Produkt zuerst eluiert und anschliessend durch Kristallisation aus Methanol rein erhalten: Smp. I92-I95⁰ (Zers.), [cc]!:⁰ =-+390° (Chloroform), W.-Spektrum^::/L;_v ■ « 322 .mu ,

log. 2- 3,93. Mit Methylenchlorid und 0,3 % Methanol wird das l,10a^!-Dimethyl-ergotamiri von der Säule gewaschen und durch Kristallisation aus Methanoi/Essigester gereinigt! Smp. unscharf 185° (Zers.), [o]|? - -130°-.(in Chloroform), üV.-Spektriun

in Methanol: A _mav = 320 ταψ , log £3*95·

max · _■'■.-.-- ·

Beispiel 4; l,lQ-^a'-Dimethyl-erp;otaTnin

9,6 g 2-Amino-2,10sudimethyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3^-dioxo-

octahydro-oxazoloL3,2-a]wrroloD2,l-c3pyrazin-hydrochlorid

·■.'"■■■. - .■■"■■■ '■'.■' "■■.';■■-■■ ....' BAD OHJGINAL

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und 12,6 g l-Methyl-d-lysergsäure-chlorid-hydrochlorid. werden in 150 ecm abs. Methylenchlorid suspendiert, die Suspension auf -10° abgekühlt und mit 40 ecm abs. Pyridin unter Rührei versetzt. Anschliessend wird zuerst im Eisbad 30 Minuten, darauf bei -Zimme■ :·- temperatur 1 Stunde weiter gerührt. Die dunkelbraune .Reaktionοίο sung wird dann zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Sodalösung verteilt. Die erhaltene wässrig-alkalische Phase wird noch 3 x mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Methylenchloridlösungen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und schHe^ßlieh zur Trockne eingedampft. Es fällt ein brauner, amorpher Schaum an, welchen man an der fünf zigfachen. Menge Aluminiumoxid chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird das l'J£>O~Dimezfryl-er;sc-"taminin" eluiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Das so im reinen Zustand erhaltene 1,10a'-Dimethyl-ergotaminln schmilzt bei 191-193° (Zers.)j ta]t = +390° (Chloroform). Mit Methylenchlorid, das noch

0,3 ¹Jb Methanol enthält, wird das 1,10a'-Diiaethyl-ergotamin

von der Säule gewachen. Nach Verdampfen der Lösung zur Trockne wird der Rückstand durch IMkristallisation aus Methanol / Essig"

ester gereinigt. Das so erhaltene 1,10a' -Dimethyl -ergot am in schmilzt bei 104-185° (Zers.) [a3p° = -130° (in Chloroform)

.-Spcktrum in Methanol} R._mav = 320 my, log E 3*95

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— 29 - 1 62O386 100-2159

Beispiel ^t löa'-Methyl-ergotamin, IQa'-Methyl-ergotaminin In eine gerührte Suspension von 5*72 g (20 mMol) Lysergsäuremonohydrat in 200 ecm Methanol trägt man 925 mg (22 mMol) Lithlumhydroxyd-monohydrat ein und wartet das Entstehen einer praktisch klaren Lösung ab. Anschliessend wird abfiltriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer zu einem gelben Schaum eingeengt, der in ca. 400 ecm Pimethylformamid aufgenommen wird. Hiernach destilliert man ca. 250 ml Losungsmittel bei ca. 15 mm Hg ab, überführt die nun wasserfreie Lösung in einem Sulfierkolben, der mit Tropftrichter* Calciumchloridrohr und Rührer versehen ist und kühlt auf 0° ab. Bei dieser Temperatur werden 40 ecm 1 M Pimethylformamid / Schwefeltrioxyd-Komplex rasch zugetropft. Nach 5 Minuten Rühren bei dieser Temperatur kühlt man auf -20° ab, lasst anschliessend 10 ecm Triethylamin rasch zufliessen und trägt schliesslich 3,82 g (10 mnal-) 2-Amino-2,10a-dimethyl-5-benzyl-10b-hydroxy-3,6-dioxo-octahydro-oxazolo[3,2-a Jpyrrolo[2,1-c]pyrazinhydrochlorid ein. Anschliessend lasst man die Reaktionstemperatur unter gutem Rühren auf -5° steigen und giesst dann das dickflüssige Reaktionsgemisch in 300 ecm Eiswasser. Nach Versetzen mit 100 ecm 2 N wässriger NatriumeärbonatlÖsung wird mit 4 χ 300 ecm Methyienchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei einer Temperatur von 50° zu einem bräunlichen Schaum eingeengt. Die auf diese-Weise erhaltene Rohbase zeigt

;,; , ^v:: - ho - , . 1820389;" 100-23.59

im Dünnsehichtchromatogramm (Kieselgur G, J % Methanol in MethylenehloridJ die Anwesenheit von 3 Hauptkomponenten an - ,1Oa'^Methyl-ergotaminin', 10a'-Methyl-ergotamin und ein lysergs^uresfreies nach Bespriihngen mit konzentrierter Schwefelsäure intensiv gelb gefärbtes Nebenprodukt - die sich mittels Säulenchromatographie an der 50-fachen Menge Aluminiumoxyd Aktivität II-III auftrennen lassen. Mit Methylenchlorid wird lOa'-Methyl-ergotaminin eluiert, das nach Umkristalllsation aus Methanol bei 208-209° (Zers.) schmilzt. [ct]_D = +590° ( c = 0,5 in Chloroform)

Mit 0,2 % bis 0,5 % Methanol in Methylenchlorid werden anfänglich Mischfraktionen von lOa'-Methyl-ergotamin zusammen mit 1.0a' -Methylergotaminin und dem Nebenprodukt ins Eluat gewaschen. Das anschliessend eluierte reine lOa'-Methylergotamin wird aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt des so erhaltenen reinen lOa'-Methyl-ergotamin: 196-199° (Zers.) ^° = -121,5° (c = 1 in Chloroform).

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Claims

- 4iV T62Q38B - 100-2159

Patentansprüche '

1. Neue heterocyclische Verbindungen der allgemeinenFormel I, worin R, für Wasserstoff oder Methyl und χ y für dieGruppierung -CHp-CK oder -CH=C stehen, und· ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch und deren Saureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man reaktionsfähige, funktioneile Säurederivate von Säuren der allgemeinen Formel X, worin R₁ und χ y obige Bedeutung haben, in einem- unter den Reaktiönsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit einer tertiären organischen Base als säurebindendes Mittel, mit einem Salz der Verbindung der Formel II kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als reaktionsfähige, funktiönelle Säurederivate von Säuren der allgemeinen Formel X deren Säurechloride-hydroehloride oder deren gemischte Anhydride mit Schwefelsäure verwendet werden.

4, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, für Wasserstoff oder Methyl und X y für die Gruppierung -CH₂-QH steht, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CH=C

009834/1845 "bad original-

steht, katalytisch hydriert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin χ y für die Gruppierung -CHp-QH steht, gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei Normaldruck und Zimmertemperatur ausgeführt wird.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ für die Methylgruppe und χ y für die Gruppierung -CH=cOder -CHp-^H stehen, und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ für Wasserstoff steht/ methyliert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ für die Methylgruppe steht, gegebenenfalls anschliessend in ihre Säureadditionssalze überführt»

7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest eine Verbindung nach Anspruch 1 oder deren Säureadditionssalz enthält. .

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