DE1770161A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
6 Frwikkir; >λ., Gf. ί^'.-rammm Kr,
Frankfurt/M., den 8.7.1970 SANDOZ AG. SK/Fro Case 100-2666
Basel / Schweiz
Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff oder die Methylgruppe,
Rp eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R, eine
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten, oder Rp und R zusammen mit dem Kohlenstoffatom
in Position 5* einen 4- bis 7-güedrigen, gesättigten, carbocyclischen
Ring bilden, R^, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlen-Stoffatomen
bedeutet und χ y für die Gruppierung -CHp-CH oder
-CH=C steht, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, Verfahren zu deren Herstellung sowie
pharmazeutische Zubereitungen.
Erfindungsgemäss gelangt man
a) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin
Rp, R-. und Rk obige Bedeutung besitzen, mit reaktionsfähigen,
funktioneilen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R. und χ y obige Bedeutung
besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und in Anwesenheit
eines basischen Kondensationsmittels umsetzt,
b) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R,, Rp, R, und Rk obige Bedeutung "besitzen, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel Ib,worin R,, Rp, R,
und R obige Bedeutung besitzen,hydriert,oder
c) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Io, worin
χ y und Rp, R, und Rk obige Bedeutung besitzen, indem
man die Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin x y $ Rp* R, und R^ obige Bedeutung besitzen, in
Anwesenheit einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
methyliert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze
mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
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„ei der erfindungsgemässen Kondensation nach Verfahren a) Können
als reaktionsfähige, funktlonclle Derivate von Säuren .der
allgemeinen Formel III Ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure,
ihre Azide, vorzugsweise aber ihre Säurechloridhydrochloride verwendet werden. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel eignen sieh z.B.
Dimethylformamid, Acetonitril, Kethylenchlorid oder Chloroform,
als basisches Kcndcnsationsmittel vor allem tertiäre
organische Basen,z.B. Pyridin oder auch Triethylamin,
sowie schwache anorganische Basen wie z.B, Alkalimetallkarbonate.
Die Umsetzung wird je nach der Art de3 verwendeten funktioneilen, reaktionsfähigen Säurederlviites
bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +30° durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II werden bei der erfindungsgemässen Kondensation in Form ihrer· Salsss
mit starken anorganischen oder organischen Säuren eingesetzt,
da die Verbindungen der allgemeinen Formel II in freier Form instabil sind. Als salzbildende Säuren kommen u.a.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, sowie auch
Oxalsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure oder Weinsäure in
Betracht.
Eine Vorzugs vie is e Außführungsform dea erfindungsgemässon
Verfahrens besteht darin, dass man Säurechlorid-hydrochloride von Säuren der allgemeinen Formel III mit den o.e»
Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel II z.B.
109842/1901 «DM««.
In Methylenchlorid-Suspension unter Kühlung auf ca.
-10° bis 0° in Gegenwart von tertiären organischen Basen wie Pyridin umsetzt. Zur Vervollständigung der Reaktion
wird das Reaktionsgemisch gegebenenfalls noch einige Zeit bei Raumtemperatur belassen. Nach Beendigung der Reaktion
werden die gebildeten Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch auf an sich bekannte
Weise,z.B. durch Verdünnen mit dem gleichen oder einem
anderen Lösungsmittel, Waschen der Lösung mit basischen Waschlösungen und anschliessend mit Wasser, Trocknen
und Eindampfen der Lösung und Chromatographie des RUckst. λ't:s, isoliert.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen
Kondensation verläuft beispielsweise wie folgt: Das gemischte Anhydrid einer Saure der allgemeinen Formel III
mit Schwefelsäure wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid und In Gegenwart
einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, bei -10° bis 0° mit Verbindungen der allgemeinen Formel II,
die in Form der o.e. Salze eingesetzt werden, kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I
auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisoh isoliert und gereinigt.
Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Er-
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findung wird zur Kondensatio'n die Lösung eines Azids einer Säure der allgemeinen Formel III z.b, in Anwesenheit einer
tertiären organischen Base bei Temperaturen von etwa 0° bis Raumtemperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer Salze umgesetzt.
Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
kann katalytisch oder mit Hilfe von Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak durchgeführt v/erden.
Die katalytische Hydrierung wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel,z.B. Aethanol,
oder Lösungsmittelgemisch, z.B. Aethanol/Methylenchlorid*
durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck, doch kann diese Hydrierung auch bei erhöhten
Temperaturen und Drucken durchgeführt werden. Von den üblichen Hydrierungskatalysatoren haben sich vor allem
Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Trägern, wie Aluminiumoxid, aufgezogenes Palladium bewährt. Nach Beendigung
der Wasserstoffaufnahmo wird das Reaktionsgemisch z.B. aufgearbeitet indem man vom Katalysator abfiltriert
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und die Endprodukte auf an sich bekannte Weise aus dem Filtrat isoliert und reinigt.
Bei der erfindungsgemässen Methylierunjz nach Verfahren c)
werden als starke Basen vorzugsweise Alkalimetallalkoholate ur Alkalimetallamide, als unter den· Reaktionsbedinsungen inertes
sungsmittel flüssiger Ammoniak,eventuell auch niedere Amine
verwendet.
™ Eine vorzugsweise Ausführungsform dieses Methylierungsverfahrens
besteht z.B. darin, dass man einer Lösung eines niedrigen aliphatischen Alkohols, wie Aethanol, in
flüssigem Ammoniak portionenweise metallisches Natrium oder Kalium zufügt und die Entfärbung der Lösung abwartet·
Zu der so erhaltenen Suspension des Metallalkoholates wird bei ca. -40° unter gutem Rühren die zu methylierende
Verbindung zugesetzt und nach deren Lösung Methyljodid
. zugegeben. Anschliessend wird der Ammoniak am Vakuum
abgedampft und der Rückstand zwischen wässriger Alkalimetallcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt, die
organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und das Methylenchlorid entfernt.
Pur diese Reaktion verwendet man pro Mol zu methylierender
Verbindung vorzugsweise etwa 5 Mol Alkalimetallalkoholat oder 1,5 - 2,0 Mol Alkalimetallamid und Jeweils ungefähr
den gleichen Ueberschuss Methyljodid.
Die erfinaungssemäss hergestellten neuen Alkaloide der
allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur kristallin
Substanzen, die nut anorganischen oder starken organische
SUuren beständige, bei Raumtemperatur kristalline Salze bilden. Als Säuren für die Salzbildung können beispielsweise
Kineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure
oder Schwefelsäure, als starke organische Säuren Weinsäure, Oxalsäure oder Xethansuifonsäure benutzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib werden in
Analogie zu den Namen anderer, bereits bekannter ]>.utterkorn-Peptidalkaloide
mit Trivialnamen bezeichnet oder ihre Bezeichnung vom Grundgerüst der Formel XX abgeleitet,
das als Ergopeptin bezeichnet werden soll. Die Alkaloide der allgemeinen Formel Ia werden durch das
Präfix"9,10-Dihydro"gekennzeichne\;. Bei Verbindungen
der allgemeinen Formel Ic wird das Präfix "l-.Methyl"
dem Namen vorangestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze
mit therapeutisch verträglichen Säuren sind Heilmittel und zeichnen sich durch eine Anzahl
interessanter pharmakologischer Eigenschaften aus, von denen besonders der Einfluss auf die glatte Muskulatur
der Gefässe und eine adrenergisch α-blockierende Qualität
' BAD ORIGINAL
hervorgehoben werden soll. Die Selektivität der thera-
pharmakologi sehen
peutisch wertvollen Wirkungen innerhalb des]Profils dieser
Stoffe liegt derart, dass sie insbesondere bei folgenden Krankheiten bzw. pathologischen Syndromen therapeutisch
verwendet werden können: Anfallsbehandlung der Migräne und anderer vascularer Kopfschmerzen, hypotone Zustände
verschiedener Genese - z.B. das sog. Orthostase-Syndrom wozu besonders im Falle der hydrierten bzw. in Position
methylierten Alkaloide auch noch prophylaktische Terrainbehandlung gefässbedingter Kopfschmerzen kommt.
Die Tagesdosis soll 0,01 - 0,2 mg/kg betragen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit therapeutisch verträglichen Siiuren können
als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformeh
für orale, enterale oder parenterale Verabreichung
verwendet werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind
neu, nur in Form ihrer Salze stabil und ihre Herstellung bildet ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel II hergestellt, indem man von den Verbindungen der
r.
allgemeinen Formel IV, worin Rp, IU und Rn obige Bedeutung
besitzen, die Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung abspaltet. Die Benzyloxycarbonyl-Schutzgruppe der Urethane
der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise hydrogenolytisch in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, welches
eine Mineralsäure gelöst enthält, abgespalten, wobei die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten
werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV sind
ebenfalls neu und können erhalten werden^indem man Ketone
der allgemeinen Formel V worin, wie auch in den folgenden
allgemeinen Formeln VI bis XVI, R2 und R, obige Bedeutung
besitzen, durch Behandlung mit Alkalimetallcyaniden und Ammoniumsalzen in die Aminonitrile der allgemeinen Formel VI
überführt, diese ohne Isolierung direkt zu den Aminosäuren der allgemeinen Formel VII hydrolysiert, wobei wenn
Raeemate von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen
Formel VII erhalten werden, diese mit Hilfe von starken, optisch aktiven Säuren In ihre optischen Isomeren aufgetrennt
und diese in den weiteren Syntheseschritten verwendet werden können, die Verbindungen der allgemeinen
Formel VII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel
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VIII, worin Rj. für eine niedere Alkylgruppe steht, verestert,
die Ester der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart eines zur Herstellung von Peptidbindungon geeigneten
Reagens mit (2S)-N-Benzyloxycarbonylprolin zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IX1 worin R^ obige Bedeutung
besitzt, kondensiert, von den Verbindungen der allgemeinen Formel IX die Benzyloxycarbonylgruppe
hydrogenolytisch abspaltet, worauf die erhaltenen Verbindungen " der allgemeinen Formel X, worin Rj- obige Bedeutung besitzt,
entweder spontan oder durch Erhitzen zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XI cyclisieren, die Verbindungen der
allgemeinen Formel XI in Gegenwart eines tertiären Amins und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel
mit 2-Benzyloxymalonsäurernonoäthylestem der allgemeinen
Formel XVII, worin R*. - v/ie auch in den allgemeinen
Formeln XII bis XVT - eine Alkylgruppe mit 1-2 Kohlenstoffatomen
bedeutet und R^ für Chlor oder Brom steht, acyliert, von den erhaltenen Verbindungen der allgemeinen,.
Formel XII die O-Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet,
.wobei spontane Cyclisierung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XIII eintritt, diese zu den Verbindungen der
allgemeinen Formel XIV verseift, die in die Säurechloride der allgemeinen Formel XV übergeführt werden, die Verbindungen
der allgemeinen Formel XV mit Natriumazid
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zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XVI umsetzt
und diese durch Reaktion mit Benzylalkohol bei erhöhter Temperatur in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel in die Benzylurethane der allgemeinen Formel IV überführt.
Zur Herstellung der Aminosäuren der allgemeinen Formel VII werden die Ketone der allgemeinen Formel V nach der
Strecker'sehen Synthese mit einem Alkalimetallcyanid und
einem Ammoniumsalz/ eventuell in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel resp. Lösungsmittelgemisch^
umgesetzt und das erhaltene Aminonitril der allgemeinen Formel VI vorzugsweise mit Mineralsäuren verseift. Sind
die Aminosäuren der allgemeinen Formel VII asymmetrisch gebaut, so werden sie vorteilhafterweise über ein Salz mit
einer starken, optisch aktiven Säure in die optischen Antipoden aufgetrennt und ihre absolute Konfiguration nach
an sich bekannten Methoden abgeleitet. So kann beispielsweise das aus Benzylmethylketon nach der Strecker'sehen
Synthese angefallene racemische a-Kethyl-phenylalanin
mit (+)-Campher-10-sulfonsäure in ein Gemisch der beiden diastereomeren Salze übergeführt werden, das durch
Kristallisation aufgetrennt wird. Die Spaltung des schwerer löslichen Salzes z.B. mit Hilfe von Ionenaustauschern,
ergibt das in V/asser positiv drehende Isomere, dessen
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absolute Konfiguration aus dem Vergleich seiner Drehwerte
mit denjenigen des S-Phenylalanins und aus den Drehwerten des mit S-Prolin daraus synthetisierten
Diketopiperazins abgeleitet v/erden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden in
einem niederen Alkohol mit Hilfe von Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, in die Aminosäureester der allgemeinen
Formel VIII übergeführt. Ihre Acylierung mit (2S)-N-Benzyloxycarbonylprolin
zu den Dipeptiden der allgemeinen formel IX erfolgt unter Zuhilfenahme eines zur Herstellung
vo /. Peptidbindungen geeigneten Reagens, wie gemischte
Säureanhydride, Aethoxyacetylen, usw., vorzugsweise aber unter Vervrendung von Dicyclohexylcarbodiimid in einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel IX oftmals nur schwer kristallisieren, werden sie im Rohzustand katalytisch
hydriert, wobei die Carbobenzoxy-Schutzgruppe entfernt wird. Die dabei entstehenden, am Amino-Ende freien Dipeptidester
der allgemeinen Formel X reagieren oft spontan zu den Pyrrolo[l,2-a3pyrazinen der allgemeinen Formol XI.
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Ist dies nicht der Fall, so können.sie leicht durch Erhitzen, gegebenenfalls unter Anwendung saurer oder
basischer- Katalysatoren cyclisiert werden.
Die Pyrrolo[l,2-a!pyrazine der allgemeinen Formel XI
werden anschliessend mit 2-Benzyloxymalonsäuremonoäthylestern
der allgemeinen Formel XVII in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin oder N-Aethyldlisoprppylamin,.und
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, vorzugsweise bei Temperaturen
von -10 bis +90° zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XII acyliert. Von den Verbindungen der allgemeinen
Formel XII wird hierauf in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,*
wie Essigsäureäthylester, Methanol, Aethanol, Eisessig/
Wasser, usw., vorzugsweise unter Verwendung eines vorhydrierten Palladium-Katalysators die O-Benzylgruppe
hydrogenolytisch entfernt, worauf spontane Cyclisierung
zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIII stattfindet.
Die Estergruppe der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel XIII wird anschliessend vorzugsweise wie folgt in die Aminogruppe übergeführt: Die Verbindungen
der allgemeinen Formel XIII werden durch Einwirkung von verdünnter, wässerig/alkoholischer Lauge oder verdünnter
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Lauge in einem unter den Reaktionsbedingungcn inerten
Lösungsmittel wie Dioxan bei Raumtemperatur zu den freien Säuren der allgemeinen Formel XIV -verseift, welche anschliessend
mit Phosphorpentachlorid in einem unter den Reaktionsbeding-ongen inerten Lösungsmittel, wie Aether,
.in die entsprechenden Säurechloride der allgemeinen . Formel XV" übergeführt werden. Die Herstellung der Säurechloride
der allgemeinen Formel XV kann auch über die Alkalimetallsalse der Carbonsäuren der allgemeinen Formel XIV
mit Oxalylchlorld erfolgen. Der Umsatz der in einem inerten
Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, gelösten Säurechloride
der allgemeinen Formel XV mit einer konzentrierten, wässrigen
Lösung von Natriumazid bei Raumtemperatur führt dann zu den ziemlich unbeständigen Säureaziden der allgemeinen
Formel XVT. Durch Erhitzen der Säureazide mit einem geringen Ueberschuss Bensylalkohol in einem inerten Lösungsmittel,
wie z.B. Chloroform, während kurzer Zeit auf Siedetemperatur gelangt man unter Stickstoffentwicklung über die intermediär
entstehenden Isocyanate zu den Urethanen der allgemeinen
Formel IV. '
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich
bekannten Verfahren - resp. analog zu den bei den Beispielen beschriebenen Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung
des Verfahrens erläutern, die Erfindung abor in keiner
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Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperatürangaben
in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Ia
Ib
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-CH,
Ic
VN*
CH.
Id
II
H CH2-O-C-N-J
4 OH
J, H
IV
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R,
O=C
H-Mv
VI
H2N COOH
VII
R.
VIII
71
O=C H-i
2
IX
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XI
C0H1-OOC. P
CH,
XII
O C
| XIII: | A | r, -OC |
| XIV : | A | « -OH |
| XV : | A | = Cl |
| XVI : | A | » -N |
COOC2H5
XVII
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XIX
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177016!
Beispiel I; Erp;ospironin (Formel XVIII, xy = -CH=C )
2,0 g (2fR,10IaS,10tbS)-2!~Amino-5',oI-dioxo-10'b-hydroxy-2T-methyloctahydro£;plro[cyalohexan-l,5l
(81H)-OXaZoIo[^,2-a]pyrroloC2,l-c]pyrazinJ -hydrochloric! und ~J>,'
d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid werden in 70 ml abs. Methylenchlorid
suspendiert, auf -10° abgekühlt und anschilessend
innerhalb 5 Min. unter Rühren 350 ml abs. Pyridin zugetropft·. Man lässt das Reaktionsgemisch 1/2 Std. im Eisbad und darauf
1 Std. bei 20° ausreagieren. Dann v/erden 70 ml. Natriumcarbonat«
lösung und 50 ml Methylenchlorid zugesetzt, das Gemisch 10 Min. gerührt und die organische Phase abgebrennt, Die wässerigalkalische
Phase wird weitere zweimal mit Methylenchlorid • extrahiert, die vereinigten Methylenchloridlösungen einmal
mit verdünnter Kochsalzlösung nachgewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält einen braunen Schaum.:
aus welchem mit Essigsäureäthylester Ergospironin kristallisiert werden kann. Die Mutterlauge wird an der 50-fachen
Menge Aluminiumoxid, Aktivität I, chromatographiert. Mit Methylenchlorid eluiert man noch etwas verunreinigte Isoform
des Ergospironin welche nach einer v/eiteren chromatographischen Reinigung an Sillcagel und Kristallisation aus Methanol
rein erhalten wird: praktisch farblose Nadeln, Smp. 2j5O-2j51°
(Zers.), Cct] = + 400° t(c = 0,5, Chloroform).
Mit Methylenchlorid, das 0,2 # Methanol enthält·, wird
Ergospironin von der Säule eluiert, welche zusammen rsiit dem
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durch Kristallisation des braunen, schaumartigen Rohproduktes aut: Esslßaäurelithylester erhaltenen, nach Kristallisation
au,; riethylenchlorid/Essigsäureätnylester reines Ergosplronin
ergibt; Zu Drusen vereinigte, rechteckige Quader, die ein
Mol Kristall-Essigsäureäthylester enthalten, das selbst bei 100° Hochvakuum nicht entfernt v/erden kann. Smp. l85,5~l86,5°
(Zers.) ta] = -I36 (c = 0,5, Chloroform), Keller1sehe
Farbreaktion tiefblau.
Methansulfonat: Stäbchen aus Methylenchlorid/Aethanol, Smp.
214-215° (Zers.) [a]^0 = + 123° (c = 1, Aethanol/V/asser 10:1).
Beispiel 2; (21R,10'aS,10'bS)-g'-Amino-3',6'-dioxo-lO'bhydroxy-2'-methyloctahydrospirofcyclohexan-1,5'(8'H)-oxazolo[3, 2- a 3pyrrolo[2,1-c3 pyrazin
5 g (2tR,1.0!aS,10lbS)-2'-Benzyloxy~
carbonyl£jnino-31,6'-dioxo-10tb-hydroxy-2t~rnethyloctahydrospiro [cyclohexan-l^1 (8'H)-oxazolo[5,2-.a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin] werden in iOO ml abs. Tetrahydrofuran, das ^50 mg gasförmige Salzsäure gelöst enthält, mit 3 g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5# Pd) bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (ca. 2C Minuten, aufgenommen· Wasserstoffmenge 145 ml) hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Kvitalysators und des teilweise auskristallisierten (2'R,10'aS, 10!bS)-2I-Amlno-5l,6'-dl,oxo-10lb-hydroxy-2l-methyloctahydro-
carbonyl£jnino-31,6'-dioxo-10tb-hydroxy-2t~rnethyloctahydrospiro [cyclohexan-l^1 (8'H)-oxazolo[5,2-.a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin] werden in iOO ml abs. Tetrahydrofuran, das ^50 mg gasförmige Salzsäure gelöst enthält, mit 3 g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5# Pd) bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (ca. 2C Minuten, aufgenommen· Wasserstoffmenge 145 ml) hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Kvitalysators und des teilweise auskristallisierten (2'R,10'aS, 10!bS)-2I-Amlno-5l,6'-dl,oxo-10lb-hydroxy-2l-methyloctahydro-
hydrochlorlda
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1/70'U-I
wird die Tetrabydrofuranlösun?; bei 20° am Vakuum bis fast
zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit dem Methanol-EIu at
des Katalysators (in ViOlCh-1IiI dar; wahrend der Kydri.eru.vi au-kristallisierte
(2lH,10IaS,10IbS)»2l-/i!nino-3! ,6f-die*.«;-10 Ί.
hydroxy-2' ~rnethyloctahydrospi.ro [eyclohex'in-1,51 (8J H)-oxazoI ο
l3,2-a3pyrrolo[2Jl-c]pyiic\sin] in Lösung gebracht wird) vereinigt,
dio inethanoiischo Lösung erneut bei 20° Badtemperatur
ain Vakuum auf ca. 15 ml eln&eer^t und das (21P^lO1 aSjlO'bS)-2'
-Λπιίηο-3', 6' ~dicxo-10'b-hydroxy-2' -n:fcthyloctahydrospiro
[cyelohexan-1,5' (8'H)-oxazole[>.2-a]pyrrolo[2.,l-clpyraain]-hydrcr
Chlorid durch Zugabe von abis. Aether zur Kristallisation gebischt
Es fällt kristallines Pulver vom Srap. l6l-l62° (Zers.) an.
Das als Ausganssprodukt verwendete (SJ'KjlQ'aSjlO
Benzyloxycarbonylamino-y ,o'-dioxo-lO'b-hydroxy-S1-methyloctahydrospirotcyclohexan-l^1
(81M)-O^aZoIo 1*5., 2-a3
pyrrolo[2Jl-c3pyrazinlkann wie folgt hergestellt vier den:
a)l-Amino-1-cyano-cyclohexan: %u einer Lösung von 3.53 β Amrno
niumchlorid in 1,5 1 Wasiser v/erden 280 g Cyclohexanon in OGu
ml Methanol zugesetzt und dieses Gemisch wird unter Rührtrn
potionenweise mit 1.86 g Kaliumcyanid vcri-:ot2ti wobei \γαλα::^\
einer halben Stunde eine klar«, leicht gelb gefärbte j,r,s\;>r
entstellt, die man 5 Tage bei Zimnicrlornpcratur stellen jUssp-Ansc)ilie.';sond
wird das Hot]janol im Hov.aVicnsverdampföJ' ein,--fernt,
die Re:.;tlösung mit fewlei;· Y:<,liü^<rl-u lhoi:ixv ajj*:-.-.."·i.rioh
109ii';'/19Ü1 BAD OR.Q.NAI.
stellt und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten AetherlÖsungen werden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen,
mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand ergibt nach der Destillation bei 0,3 Torr
l-Amino-l-cyano-cyclohexan, farbloses OeI, Sdp. 75-78° /0,3
Torr, η£υ « 1,W5.
b) l-Amlnocyclohexan-!-carbonsäure: 121 g l-Amino-l-cyanocyclohexan
werden unter Rühren und Kühlen innerhalb 15 Min. zu
ψ 1,5 1 konz. Salzsäure getropft, und das Gemisch wird über Nacht
bei Zimmertemperatur gerührt, 1,5 1 Wasser zugegeben und während 2 Std. unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen
wird das Reaktionsgemisch durch Aktivkohle filtriert und das Filtrat zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird unter Erwärmen
in 1,5 1 konz. Ammoniaklösung gelöst und anschliessend
auf ca. 1/3 des ursprünglichen Volumens eingeengt, wobei die
rohe Aminosäure auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Wasser wird reine l-Aminocyclohexan-l-carbonsäure vom
.Smp. ca. 320° (Zers.) in Form von farblosen, rechteckigen
Blättchen erhalten.
c) l-Aminocyclohexan-l-carbonsäureniethylestert 92,9 g 1·
Aminocyclohexan-l-carbonsäure werden in 2 1 abs. Methanol
suspendiert und in diese Suspension bei 10-15° solange gas-. förmige Salzsäure eingeleitet, bis eine 15-Prozentige Lösung
resultiert. Diese klare Lösung lässt man über Nacht bei
Zimmertemperatur stehen, entfernt dann die überschüssige
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Salzsäure und das Methanol im Rotationsverdampfer und löst das angefallene kristalline Ester-Hydrochlorid im Minimum
Eiswasser auf. Nach Zugabe von festem Kaliumcarbonat bis zur deutlich alkalischen Reaktion (pH ca. 9) wird dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit 20-prozentiger Kochsalzlösung einmal nachgewaschen,
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand ergibt nach der Destillation am Wasserstrahlvakuum
l-Aminocyclohexan-l-carbonsäureir.ethylester als farbloses
OeI mit charakteristischem Geruch, Sdp.,p · = 90-9I0
n^° β 1,4638.
d)(pSyl-(BenzyloxycarbonyI)-N-(l-methoxycarbonyl)cyclohexyl-2-pyrrolidincarbonsäureamid:
83,2 g (2S)-N-Benzyloxycarbonylpro-
lin und 52,.5 g 1-Aminoeyclohexan-l-carbonsäuremethylester wer-
abs.
den in 150 mlJ'Methylenchlprid und 50 ml abs. Aether gelöst, die Lösung auf 0° abgekühlt und dazu unter Rühren bei 0 bis 5° 82,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 250 ml abs. Aether innerhalb 15 Min. zugetropft. Nach Stehen über Nacht, bei Zimmertemperatur wird vom abgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Piltrat mit Methylenchlorid verdünnt und der Reihe nach mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, Kaliumhydrogencarbonatlösung, und nochmals mit Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein kristallines Rohprodukt, aus welchem nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Isopropyläther (2S)-I-
den in 150 mlJ'Methylenchlprid und 50 ml abs. Aether gelöst, die Lösung auf 0° abgekühlt und dazu unter Rühren bei 0 bis 5° 82,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in 250 ml abs. Aether innerhalb 15 Min. zugetropft. Nach Stehen über Nacht, bei Zimmertemperatur wird vom abgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, das Piltrat mit Methylenchlorid verdünnt und der Reihe nach mit verdünnter Phosphorsäure, Wasser, Kaliumhydrogencarbonatlösung, und nochmals mit Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein kristallines Rohprodukt, aus welchem nach Kristallisation aus Methylenchlorid/Isopropyläther (2S)-I-
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(Benzyloxycarbonyl)-N-(l-methoxycarbonyl)cyclohexyl~2-pyrrolidincarbonsäureamid
vom Smp. 116-117° anfällt. Eine Probe davon wird weitere zwei Male aus Methylenchlorid/Isopropyläther
umkristallisiert, der Smp. steigt dabei auf 117-118°. Farblose Nadeln, [α3p « -hj>° (c = 1, Aethanol).
e) (8'a3)-l',^'-Dioxooctahydrospirotcyclohexan-l^'-pyrrolo
[l,2-a3pyrazin3t J>6,h g (2S)-I-(Benzyloxycarbonyl)-N-(1-methoxycarbonyl)cyclohexyl-2-pyrrolidincarbonsäureamid
werden in ^50 ml Eisessig mit 10 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5# Pd)
bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der V/asserstoffaufnahme (ca. 6 Std.) wird vom Katalysator
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum schonend eingedampft. Das resultierende OeI wird zwischen Natriuranydrogencarbonat-Λ-ösung
und Methylenchlorid ausgeschüttelt, die Methylenchloridlösung getrocknet und eingedampft. Kan erhält rohes (2S)-N-
cylohexyl
(l-Methoxycarbonyl^Z-pynrolidincarbonsäureaiaid, welches man nach Zugabe der theoretischen Menge Eisessig (5,3 g, 88,2 mMol) in 440 ml abs. Dioxan 2 1/2 Std. unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei Cyclisierung zum entsprechenden Lactam eintritt. Nach dem Abdampfen des Eisessigs und des Dioxane wird der nun kristalline Rückstand aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallioiert: Smp. l65-l66e, [a]^° « -122° (c = 1, Aethanol).
(l-Methoxycarbonyl^Z-pynrolidincarbonsäureaiaid, welches man nach Zugabe der theoretischen Menge Eisessig (5,3 g, 88,2 mMol) in 440 ml abs. Dioxan 2 1/2 Std. unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei Cyclisierung zum entsprechenden Lactam eintritt. Nach dem Abdampfen des Eisessigs und des Dioxane wird der nun kristalline Rückstand aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallioiert: Smp. l65-l66e, [a]^° « -122° (c = 1, Aethanol).
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f) (21R1 lO'aS, lö'bS)-2l-AethoxycavbonyI-3',6f-dioxo-10'bhydroxy-2'-methyloctahydrospiro
[eyclohexan-1,5'(8'H)-oxazolo
[3,2-a3pyrrolo[2,l-c3pyrazin3; 30,8 g (8* a3)-l' ,V-Dioxooctahydrospiro[cyclohexan-1,31-pyrroleCl,2-ajpyrazin]
und 11 g abs. Pyridin werden In 20 ml abs. Dioxan suspendiert, auf 5° abgekühlt
, bei dieser Temperatur 37,5 g S(+)-2-Methyl-2-benzyloxymalonsäurechloridmonoäthylester
innerhalb 10 Min. zugetropft und das Reaktionsgemisch 6 Std. bei 35° gerührt. Zur Aufarbeitung
wird das Reaktionsgeraisch auf eiskalte 2 N Salzsäure gegossen
und dreimal mit Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherlösungeri
werden der Reihe nach mit V/asser, Natriumhydrogencarbonat-,.lösung
und nochmals mit V/asser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat
getrocknet und der Aether abdestilliert. Man erhält ein zähe.s, leicht gelbliches OeI, welches ohne Reinigung weiter
verarbeitet wird. Dazu werden 130 g (8'aS, aS)-2!-(a-Aethoxy- carbönyl-a-benzyloxypropionyl)-l',V-dioxooctahydrospiroCeyclohexan-l,3'-pyrrolo[l,2-a]pyrazin]
in 1,5 1 abs. Essigsäureäthylester mit 35 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator bei Zimmertemperatur
und 100 atm hydriert. Nach 15 Std. ist die Hydrierung
beendigt, es wird filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wird in Aether gelöst und zweimal mit V/asser
ausgeschüttelt, um das bei der Hydrierung als Nebenprodukt gebildete (e'aS)-!1,^•-Dioxooctahydrospirotcyclohexan-lO1-pyrrolo(l,2-a]pyrazin],
welches in Wasser gut löslich ist, zu entfernen. Die wässrigen Phasen werden dreimal mit Methylen-
109842/1901 »Λη o™-
Chlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Methylenchloridauszüge
eingedampft, und man erhält nach dem Kristallisieren des
Rückstandes aus Methylonchlorid/Isopropyläther (8'aS)-l',4'-Dioxooctahydrospirotcyclohexan-1,2'-pyrrole»
tl#2-a]pyrazin] vorn Smp. i65~l66°. Die ätherische. Lösung des Flydrierungsproduktes
wird mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abgedampft. Das erhaltene Rohprodukt liefert nach wiederholtem Kristallisieren aus Methylenchlorid/Isopropyläther und Chromatographieren
der Mutterlaugen an Silicagel reines (2'R,10'aS,
10lbS)-2'-Aethoxycarbonyl-5l J6l-dioxo-10'b-hydroxy-2l-methyloctahydrospiroicyclohexan-l^1
(8'H)-oxazolo[j5*2-a]pyrrolo
[2,l-c]pyrazin] vom Smp. 111-112°. Farblose Prismen, [α] «
+26,5° (c= 1, Aethanol), pK*MCg.= 10,85.
g) (2'R,10'aSt10'bS)"2-i-Carboxy-3' ,6* ~dioxo-10'b-hydroxy~2'-»
methyloctahydrospiro[cyclohexan-l,5'(8'H)-oxazolo[3>2-a}
pyrrolo[2,l-c3pyrazln3; 18 g (2lR,10'aS,10'bS)-2l -Aethoxycarbonyl-3',6'-dioxo-10'b-hydroxy-2'-methyloctahydrospiro
[cyclohexan-1,51(8'H)-OXaZoIoC^,2-a]pyrrolo[2>l-clpyra2in]
werden in 98 inl IN Natronlauge bei 10° gelöst und 1/2 Std.
bei dieser Temperatur stehen gelassen. Dann wird mit 1 N Salzsäure auf p„ 7 gestellt und zweimal mit Essigsäureäthylester
extrahiert, wobei ein Neutralteil anfällt. Die wässrige Phase wird mit kalter 2 N Salzsäure auf oa. p„ 2 angesäuert,
viermal mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Methylenchloridlösungen
zweimal mit 15-prozentiger Kochsalz-
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lösung nachgewaschen,, getrocknet und die Lösung bei einer .
Badtemperatur von 20° in Rotationsverdampfer auf ca. 50 ml
eingeengt. Beim Verdünnen dieser Lösung mit Isopropyläther kristallisiert das sehr zersetzliche (2'R1IO^S,10'bS)-2'~
Carboxy-3',6'-dioxo-lO'b-hydroxy-2'-methyloctahydrospiro
Ccyclohexan-l^.1 (8fH)-oxazolo[3,2~a3pyrrolo[2,l~c3pyrazin3
als stäbchenförniige Kristalle vom Smp. 134-135° (Zers.),
Ca]^0= +32° (c = 1, Aethanol), pK*M(JS = 2*56.
h) (2'R110'aS.10lbS)-2l-Chloroforniyl"3t »β'-άίοχο-ΙΟ^^γάΓΟχγ
Σ '-methyloctahydrospiro Ccyclohexan-l, 5 '(8'H)-oxazolo ij, 2-a3
pyrroloC2,l~c3pyrazin3: 7,3 g frisch sublimiertes Phosphorpentachlorid
werden in einem Gemisch von 50 ml abs. Aether und 100 ml abs. Petroläther 2 Std. bei Zimmertemperatur gerührt,
wobei das Phosphorpentachlorid allmählich fast vollständig in Lösung geht. Dann v/erden 5,9 g fein pulverisiertes, hochvakuumtrockenes
(2lR,10'aS,10lbS)-2'-Carboxy-2',6l-dioxo-10fbhydroxy-2'-methyloctahydrospiro[cyclohexan-1,5'(8'H)-oxazolo
C2i2-a3pyrrolo[2Jl-c3pyrazin] zugegeben und 1 1/2 Std. bei
20° gerührt; Nach dem Abfiltrieren des ausgeschiedenen (2tR,10laS,10lbS)-2l-Chlorofor|Tiyl-3'*6l-dioxo-10lb-hydroxy
2'-methyloctahydrospiro[cyolohexan-1,5'(8'H)-oxazolo[3,2-a]
pyrrolo[2,l-o]pyrazin3, Nachwaschen mit Petroläther und
schonendem. Trocknen am Hochvakuum erhält man (2'R,10'aS,
10lbS)-2'-Chloroformyl-2',6l-dioxo-10tb-hydroxy-2'-methyl-
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octahydrospirο[cyclohexan-1, 5'(8'H)~oxazolo[3,2-a]pyrrolo
[2,l-c]pyrazin] in Form viereckiger Platten, Smp. Il4-ll6°
(Zers.), ta^°= +45° (c = 1, Methylenchlorid).
i) (2tR>10'aS,10'bS)-2'-Azidocarbonyl-^'f6'-dioxo-10'bhydroxy-2'-rr.ethyloctahydrospirof cyclohexan-1,5* (81H)-QXaZoIo
[^,2-a]p?/rrolo[2)l~c]pyra2in]: 5,3 g (2lR,10laS,10lbS)-2l-Chloroformyl-3f
J6'-dioxo-10'b-hydroxy-2l-methyloctahydrospiro
[cyclohexan-1,5'(8'H)-oxazoloC3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazinl
werden in 75 ml abs. Aceton gelöst, die Lösung auf 10° abgekühlt
und unter Rühren 5,3 g Natriumazld in 12 ml Wasser in
einem Guss zugegeben. Nach fünfminütigem Rühren wird das Aceton
am Vakuum kalt abgesaugt, der Rückstand mit Natriumhydrogencarbonatlösung
verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden einmal
mit Wasser nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Badtemperatur von 20° entfernt..
Der Ölige Rückstand ergibt, aus Aethor/Petroläther kristallisiert, (2lR,10'aS,10lbS)-2t-Azidocarbonyl-]Jl <6l-dioxo-10lb-hydroxy-2l-methyloctahydrospiroCcyclohexan-l^S1(81H)-oxazolot3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin3.
Smp. 90° (Zers.)
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Ο) (2lR,10IaS,10fbS)-2t-Benzyloxyoarbonylamino-3>,6'-dioxolO'b-hydroxy-ff'-inethyloctahydrospiroCcyolohexan-l^'(8'H)-oxazolo[3J2-a3pyrrolo[2Jl-c]pyrazin3:
3,6 g (21R,10*aS,lO'bS)-2'-Azidooarbonyl-31,6'-dioxo-10'b-hydroxy-21-methyloctahydrospiro[cyclohexan-l,5f
(81H)-OXaZoIo[^* 2-a]pyrrolo[2,l-clpyrazin}
werden In 25. ml abs. Chloroform gelöst, mit 5 ml abs. Benzylalkohol
versetzt lind 45 Min. unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Dann wird das Lösungsmittel entfernt und der überschüssige
Benzylalkohol am Hochvakuum abdestilliert. Das kristalline Rohprodukt liefert nach Kristallisation aus Essigester reines
(2'R,10laS,101bS)-2l-Benzyloxycarbonylamino-31,β'-dioxo-10'b-hydroxy-21-methyloctahydrospiro[cyclohexan-1,5'(8!H)-oxazolo[3,2-a3pyrrolo[2,l-c]pyrasinl
vom Smp. 225-226° (Zers.), [a]^0.= +20° (c = 1, Aethanol).
XVIII, x^y=-CH -C.
2,2 g Ergospironin werden in 50 ml unvergälltem Alkohol und
20 ml Methyienchlorid mit 1 g Palladium-Aluminiumoxid-Katalysator
bei Zimmertemperatur und Normaldruck bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme (ca. 2 Stunden, aufgenommene
Menge Wasserstoff 90 ml) hydriert. Nach dem Abfiltrieren
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des Katalysators wird das Filtrat zur Trockne abgesaugt und '.·
der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert.Man erhält so 9,10-Dihydroergospironin· farblose Stäbchen, Smp. I88-I890
(Zers,)* ta]^° = +5° (c = 1 in Aethanol), Keller1sehe
Farbreaktion violettblau.
Methansulfonat: Feine Nadeln aus wenig Wasser/Aethanol, Smp.
228-229° (Zers.), Ca]^0 = +14° (c = 1, Aethanol/Wasser 9:1).
Beispiel 4; 5'-Kethy1ergoalanin (Formel XIX, x~*~y = -CH=O )
13 g des rohen (2R1IOaS,lObS)-2··Amino-5,6-dioxo-lOb-hydroxy-2,5,5-trimethyloctahydro-8H-oxazolo[j>,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin·
hydrochloridsvmd 20,5 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid
werden in 250 ml abs. Methylenchlorid suspendiert, auf -10° abgekühlt und 110 ml Pyridin bei -10° unter Rühren innerhalb
10 Min-, zugetropft. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch 1/2 Std. bei 0°, darauf 1 1/2 Std. bei 20° ausreagieren.
Zur Aufarbeitung werden dann 3 g Aktivkohle zugegeben, filtriert und das Filtrat unter Verdünnung mit Methylenchlorid
mit Kaliumcarbonatlösung ausgeschüttelt. Die Kaliumcarbonatlösung
wird zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert, die vereinigten Methylenchloridlösungen mit Wasser gewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel am Vakuum entfernt und das angefallene Rohbasengemisch an der 40-fachen Menge
Aluminiumoxid, Aktivität I, chrornatographiert. Mit Methylenchlorid,
das 0,'l-0,2# Methanol enthält, wird das 5*-Methyl-
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1 0 ü 8 u 2 I 1 9 0 1
ergoalaninin von der Säule gewaschen und aus Methylenchlorid/
Methanol kristallisiert: Farblose Nadeln, Smp. 2J>6° (Zers.)
[a]^° = +4>5° (c =0,4 in Chloroform), Keller'sehe Farbreaktion
blau. Mit Methylenchlorid das 0,2-0,5$ Methanol enthält, wird das 5'-Methylergoalanin von der Säule· eluiert
und durch Kristallisation aus Methyienchlorid/Aethanol weiter
PO
gereinigt: Farblose Stäbchen, Smp. 2^1° (Zers»)>
Ca]^ = ~l4°
(c - 0,5 in Chloroform, enthaltend 5$ Methanol).5'~M3thy1-ergoalanin-methansulfonat:
Drusen bis Stäbchen aus Methanol/Essig säureäthylester Smp. 2^2° (Zers.)j ^q0= +115° (c= 0,6 in V/asser
Beispiel 5: (2Rf10aS,10bS)-2-Amlno--,5,6-dloxo-10b-hydroxy-
2,5,5-trirnethyloctahydro~8H-oxazolo[3>2-a3
'.' pyrrolo [2,1-c Ipyrazin
5 g Palladiumchlorid v/erden in 100 ml abs. Tetrahydrofuran,
welches 128 mg gasförmige Salzsäure gelöst enthält, bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme (etwa 20 Minuten/ aufgenommene
Menge Wasserstoff 850 ml) hydriert. Zu der auf diese Weise vorbereiteten Suspension des Katalysators wird eine
Lösung von l6 g (2R,10aS,10bS)~2-Eenzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydrcxy~2,5,5~trimethyloctahydro-8K~oxazolo[;5,2-a]
pyrrolo[2,1-cIpyrazin in 250 ml abs. Tetrahydrofuran zugegeben
und bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Innerhalb Min. sind 800 ml Wasserstoff verbraucht, die Reaktion beendet
und das (2H,10aS,10bS)-2-Amino-^,6-dioxo-10b-hydroxy-
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-hydrochloric!
pyrazin/zum Grossteil auskristallisiert. Nach Stehen des
Reaktionsgemisches im Eisbad wird abfiltriert, der Niederschlag mit Aether gewaschen und bei 20° am Hochvakuum getrocknet,
wobei ein graues Pulver anfällt, v/elches aus metallischem . Palladium und (2R,10aS,10bS)-2-AmInO-J,6-dloxo-lOb-hydroxy-2,5»5-trimethyioctahydro-8H-oxazolo[;5/2-a]pyrrolo[2,l-c]
-hydrochlorid
pyrazin/das ein Mol Kristall-Tetrahydrofuran enthält, besteht, und als solches zur Kondensation mit d-Lysßrgsäurechloridhydrochlorid eingesetzt wird.
pyrazin/das ein Mol Kristall-Tetrahydrofuran enthält, besteht, und als solches zur Kondensation mit d-Lysßrgsäurechloridhydrochlorid eingesetzt wird.
Das als Ausgangsprodukt verwendete (2R,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2,5i5-trimethyloctahydro-,
8H-oxazolo[5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin kann wie folgt hergestellt
werden:
a) a-Methylalanin; 175 S Kaliumcyanid und l60 g Ammoniumchlorid
werden in 800 ml V/asser suspendiert, das Gemisch auf 50° erhitzt, bei dieser Temperatur unter Rühren innerhalb
15 Min. 174 g Aceton zugetropft und zur Vervollständigung
des Umsatzes noch 1 Std. bei 70° gehalten. Daranif ,wird auf
20° abgekühlt und zur Verseifung des Aminonitrils unter Kühlung 1 L konz. Salzsäure vorsichtig zusegeben. Mach zweistündigem
Stehen bei 25° wird das Reaktionsgemische noch 1 1/2 Std. unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das
Reaktionsgernis.ch am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand portionenweise mit insgesamt 2 1 abs. Aethanöl
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extrahiert. Die so erhaltene Lösung des rohen a-Methylalaninhydrochlorids
wird auf ca. 1 L eingeengt, mit 1 L Wasser verdünnt und in die klare Lösung solange gasformiger Ammoniak
eingeleitet, bis die Lösung deutlich alkalisch (ca. pH 9) reagiert. Dann wird im Rotationsverdampfer stark eingeengt,
wobei das a-MsthyIalanin auskristallisiert. Durch wiederholte
Kristallisation der Aminosäure aus dem Minimum siedendem Wasser und Reinigung der Mutterlaugen an AmberIite IR 120
erhält man reines α-Methylalanin. Farblose Platten, Smp. ca. 275°.
b) q-Methylalaninäthyl ester: wird aus α-Methyl alanin unter
analogen Reaktionsbedingungen hergestellt wie l-Aminocyclohexan-l-carbonsäuremethylester.
(siehe Beispiel 2c ). Farbloses OeI, n^2 = I,4l4o, Sdp. 44-45° (H Torr).
110 g a-Methylalaninäthylester und 209 S (2S)-N-Eenzyloxycarbonylprolin
werden in 500 ml Methylenchlorid vorgelegt und bei 5° eine Lösung von 2C5 g Dicyclohexylcarbodiimid
in 6.00ml f'lethylenchlorid innerhalb 10 Kin. zugetropft. Anschliessend
lässt man das Reaktionsgemlsch 5 Std. bei Zimmer
temperatur unter Rühren ausreagieren. Zur Aufarbeitung wird
das überschüssige Dic-yolohexylcarbocüiinid durch Zugabe von
20 ml Eis es c If-; zersetzt und dan Rcaktionsju-r,iisch mit 2 3
Aether verdür.nt. Nach Entfernung dos ar.Kkriiiinü 1 ini orten 3)j ~
1 0 9 B 4 Γ / 1 i-.
cyclohexylharnstoffes wird das Filtrat der Reihe nach mit
2 N Schwefelsäure, Wasser, Kaliumcarbonatlösung und nochmals mit Wasser extrahiert, die wässerigen Phasen weitere zweimal
mit Aather ausgeschüttelt, die vereinigten Aetherlösungen
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand des (2S)-l-(Benzyloxycarbonyl)-N-(l-methyl-l-
äthoxycarbonyl)äthyl-2-pyrrolidincarbonsäureamid
kristallisiert nicht und wird im Rohzustand weiter verarbeitet. Dazu werden 320 g (2S)-I-(Benzyloxy-
w carbonylJ-N-Cl-methyl-l-. äthoxycai^bonyl)äthyl-2-pyrrolidincarbonsäureamid
in 1,6 1 Essigester mit 65 g vorhydriertem
Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5$ Pd) bei Zimmertemperatur
und Normaldruck hydriert. Nachdem die Wasserstoffaufnähme
abgeklungen ist, wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhält ein gelbes, zähes OeI,
das im wesentlichen aus (2S)-N-(l-Methyl-1-; äthoxycarbqnyl)
äthyl-2-pyrrolidincarbonsäureamid besteht, welches da es nicht kr:
stallisiert werden kann, im Rohzustand zum (8aS)-j5,5-Dimothyl-l,*l·
dioxooctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin cyclisiert wird: Man versetzt das ölige (2S)-N-(1-Methyl-1-: äthoxycarbonyl)äthyl-2-pyrrolidincarbonsäureamid
mit 5 ml (ca. 10 Molprozent) Eisessig und erhitzt im Wasserstrahlvakuum 1 Std. auf 15O-l4o°.
Bereits nach etv/a 40 Min. beginnt das gebildete (8aS)O*3.-Dimethyl-l,4-dioxooctahydropyrrolo[l,2-a3pyrazin
auszukristallisieren. Man erhält so ein kristallines Rohprodukt, aus welchem
durch Kristallisation aus Methylenchlorid/lsopropyläther
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optisch ca. 9Ο~95# reines (8aS)-2,;5~Dimethyl-l,4-dioxoocta~
hydropyrrolo[l,2-aJpyrazin erhalten wird. Rechteckige Prismen,
Smp. 152-156°, Ca]^ = -152° (c = 1, Aethanol).
d) (2R,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-
2,5 , 5-trimethyloctahydro-8H-oxazolo [3, 2-a3pyrrolo [2, 1-c 3
pyrazin; 60,2 g optisch ca. 90-95$ reines (8aS)-3,j$-Dimethyll,4-dioxooctahydropyrroloCl,2-a]pyrazin
und 26,1 g abs. Pyridin werden in 50 ml abs. Dioxan suspendiert, das Gemisch auf +5°
abgekühlt und bei dieser Temperatur innerhalb 10 Min. unter Rühren 89,3 g S(+)-2-Methyl-2-benzyloxy~malonsäurechloridmonoäthylester
zugetropft. Man lässt hierauf die Temperatur auf 20° ansteigen und rührt das Reaktionsgemisch j50 Min.
Darauf wird die Temperatur auf 80° erhöht und während 1 1/2 Std. weiter gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur
wird mit Aether verdünnt und der Reihe nach mit Natrlumhydrogencarbonatlösung,
Was.ser, 2 N Salzsäure und nochmals mit Wasser extrahiert, wobei nach dem Trocknen und Entfernen
des Lösungsmittels ein zähes, schwach gelblich gefärbtes OeI anfällt, welches ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet
wird. Dazu wird das (8aS,aS)-2-(a-Aethoxycarbonyl-a-benzyloxypropionyl)-3,2-dimethyl-l,4-dioxooctahydropyrrolo[l,2~a]
pyrazin in 1 L unvergälltem Alkohol gelöst und unter Normaldruck bei einer Temperatur von 45° mit 25 g vorhydriertem
Palladium-Aktivkohle-Katalysator (5# Pd) katalytisch hydriert.
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Nachdem innerhalb l8 Std. 7/3 1 Wasserstoff aufgenommen wurden,
ist keine weitere Wasserstoffaufnähme zu beobachten« sodass '
vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt wird. Der Rückstand ergibt nach Kristallisation aus
Diisopropyläther (2R,1OaS, 10bS)-2r-Aethoxycarbonyl-2,6-dioxolOb-hydroxy-2,5>5-trimethyloetahydro-8H-oxazolo[3,2-a)pyrrolo
[2,l-c]pyrazin vom Smp. 108-111° und eine Mutterlauge, welche
nach Filtration durch die fünffache Menge Aluminiumoxid,Aktivit
" weiteres (2R,lCaSi10bS)-2-Aethoxycarbonyl-jJ,6-dioxo-10bhydroxy-2,5i
5-triraethyloctahydro-8H-oxazolo£3,2-a]pyrrolo
[2,l-c]pyrazin vom Smp. 109-111° ergibt. Eine Probe wird biß
zum konstanten Smp. aus Diisopropylather umkrietallisiert;
Smp. 111-115°* zu Drusen vereinigte Prisiren, [α]* = +42,7°
(c β 1, Aethanol), pK* „_ =10,8.
e) (2R,IQaS,1ObS)-2-Carboxy-3 >
6-dioxo-lOb-hydroxy-2,5^5-
trimethyloctahydro-8H-oxazolo[3f 2-a3p3rrroloi2>l~e]pyrazln:
69 g (2R,1OaS,lObS)-2-Aethoxycarbonyl-^^o-dioxo-lOb-hydroxy-2,5,5~trimethyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-o]
pyrazin werden bei 0° in 210 ml 2 N Katronlauge aufgelöst, wobei die Temperatur auf 20° ansteigt. Nach zweistündigem
Stehen bei 20° wird die etwas trübe Lösung durch Aktivkohle filtriert und die resultierende klare und farblose Lösung mit
ca. .105 ml 4 N Salzsäure auf pH 1,5 gestellt, wobei das (2H,
BAD 109842/1901
lOaS, lObS) ^-Carboxy-},6-dio>:o-I0b~hydroxy-2,5>
5-trimethylbctahydro-8H-oxazolo[3,2-a-]pyrrolo[2>l-c3pyrazin
sofort zu kristallisieren beginnt. Nach Abkühlen auf 0° wird der kristalline Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 20°
am Hochvakuum getrocknet: (2R,10aS,lObS)-2-CaTbOXy-J,6-dioxo-10b-hydroxy-2,5j5-trimethyloctahydro-8H-oxazoloC5i2-a3pyrrolo
[2,l-c3pyra2in vom Smp. l46-l47° (Zers.)· Die Mutterlauge wird
auf die Hälfte eingeengt, 10j6 Kochsalz darin aufgelöst und im
Eisbad nochmals zur Kristallisation gebracht, wobei weiteres (2R,10aS>10bS)-2-Carboxy.-3,6-dioxo-10b~hydroxy-2,5,5-trimethyloctahydro-8H-oxazolo[;5,2-a]pyrrolo[2,l~c3pyrazin
vom Srnp. 143-144° anfällt. Ca]^0 = +56° (c = 1, Aethanol)
f) (2RJ10aS,10bS)-2'»Chlo2-oforinyl-3^6~d1.oxo-lQb-hydroxy-„2,5f S-triniethyloctahydro-SH-oxazolo [?., 2-a3pyrrolo [2,1-c 3
pyrazin: 20,8 g frisch sublimiertes, fein pulverisiertes
Phosphorpentachlorid werden in 250 ml abs. Aether bei 25-55°
gelöst, die Lösung mit 125 ml abs. Petroläther versetzt und auf +5° abgekühlt. In diese Lösung werden dann 14,9 g hochvakuumtrockenes,
fein pulverisiertes (2R,10aS,10bS)-2-Carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2,5#5-trimethyloctahydro-8H-oxazolo
[3,2-a]pyriOlo[2,l-c]pyrazin eingetragen und 2 1/2 Std.
im Eisbad gerührt. Das auskristallisierte (2R,10aS,10bS)-2-Chloroformyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2,5,5-trimethyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-e]pyrazin
wird abfiltriert, mit
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100 ml eines Gemisches von Aether/Petroläther im Volwnenverhältnis
1:1 nachgewaschen und bei 20° am Hochvakuum getrocknet
wobei rohes, sehr zersetzliches Säurechlorid vom Smp. 115-116°
(Zers.)anfällt. [α]*υ = +61° (c = 1, Methylenchlorid).
&) (2R> IQaS,IQbS)-a-Azldocarbonyl-?,6-dioxo-lOb-hydroxy-2,5>5"trimethyIcctahydro-6H-oxazolo(3,2-a3pyrrolo[2,l-o3
pyrazin: 15,1 g (2R,10aS,10bS)~2-Chloroformyl-3,6-dioxo-
Ψ lOb-hydroxy-a.^^-trimethyloctahydro-SH-oxazoloCj^-a]
pyrrolo[2,l-o]pyrazin werden in 150 ml abs. Methylenchlorid
gelöst, die Lösung auf 0° abgekühlt und unter intensiver Durchmischung mit einem Vibromischer mit einer Lösung von
7*7 S Natriumazid in 25 ml V/asser versetzt. Nach dreiminütigem
Durchmischen werden 25 ml einer 20-prozentigen Kaliumhydrogencarbonatlösung
zugesetzt und nochmals 1 Min. durchmischt. Die beiden Phasen werden im Scheidetrichter voneinander getrennt
und die Methylenchloridphase sofort über Natriumsulfat getrocknet. Die wässrige Phase wird nochmals mit 100 ml Methylenchlorid
nachextrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte v/erden getrocknet und im Vakuum bei 20° soviel Methylenchlorid
abgetrieben, dass gerade noch alles gelöst bleibt. Die konzentrierte Lösung wird dann mit 100 ml abs. Aether verdünnt,
wobei das Azid rasch auskristallisiert. Nach Abkühlen auf 0° wird abfiltriert, der Niederschlag gut mit abs. Aether gewaschen
und bei 20° am Hochvakuum getrocknet: .;,(2R;iOaS,IQbS)-
1OyS^.1/1901 BAD ORIGINAL
2-Azidocarbonyl-3j6~dioxo-10b-hydroxy-2,5,5-trimethyloctahydro«
8H-oxazolo[j5,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin vom Smp. 105° (Zers.),
°j° - +41° (c = 1,7 Methylenchlorid).
(2R,IQaS,IQbS)-2-Benzyloxycarbonylamino-3,6-dioxo-10b-
[2,1-cJpyrazin: rj,2 g (2R,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-;5,6-dioxo-10b-hydroxy-2,5,5-trimethyloctahydro-8H-oxazolo[5,2-a]
pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden In Γ50 ml abs. Chloroform gelöst,
mit 8,9 g abs. Benzylalkohol versetzt und 30 Min.
unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Chloroform entfernt und der kristalline Rückstand aus Aethanol umkristallisiert,
wobei noch etwas unreines (2R,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonyla.iiino~3,6-dioxo-10b-hydroxy-2,5,5-trimethyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
anfällt, welches sich nach nochmaligem Kristallisieren aus Aethanol/Hexan als rein
erweist: Farblose Nadeln, Smp. 2^2-2^° (Zers.)>
C<*lp = +47,2°
(c =1, Aethanol).
Beispiel 6: 9, 10-Dihydro-5'-meth?/-lergoalanin (Formel XIX,
x^y = -CH0-CH )
^ g 5'-Kethylergoalanin wijid in einem Gemisch von 175 ml
Aethanol und 175 ml Methylenchlorid mit k g Palladium-Aluminiumoxid-Katalysator
(5# Pd) bei Zimmertemperatur und Normaldruck
bis zur Beendigung der WasserstoiTaufnahme (ca. 1 1/2 Stunden,
109842/1901 BAD
aufgenommene Menge Wasserstoff 170 ml) 'hydriert. Nach Entfernen
des Katalysators wird das Filtrat auf cwas weniger als die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt, wobei das
recht schwer lösliche Produkt zum grossen Teil auskristalli
siert. Die abgeschiedenen Kristalle v/erden nochmals aus
Methylenchicrid/Aethanal umkristallisiert,wobei reines 9,10-Dihydr
5'-Methylergoalanin anfällt: Farblose Prismen, Smp. 272°
(Zers.), CaJ0 = +27° (c = 0,5 in Methylenchlorid/Methanol
" 3:1)* Keller'sche Farbreaktion:violettblau.
Methansulfonat: Kurze Stäbchen aus Kethanol/Essigsäureäthylestcr,
Smp. 2*16° (Zsrs.), Cd]? =»'+24,5° (o. = 0,5 in 90-prozentigem
Aethanol).
Beispiel 7; 51-Methyl~9,10-dlhydroargotamin ;
Ein Gemisch von 40 ml '
abs. Acetonitril und 50 ml abs. Dimethylformamid wird auf -15° abgekühlt, mit 9 g 9,10-Dihydro-lysergsäureehlorid- . ; '
hydrochlorid versetzt und innerhalb 5 Min. bei -15° unter Rühren 4o ml abs. Pyridin zugetropft, wobei sich ein dicker,
brauner Brei bildet. In dieses Gemisch werden dann 5*28 g
(2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-2,5-dimethyl-5,6-dioxo- 10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin-hydro-
chlorld eingetragen und das Reaktionsgemisch 1 1/2 Std. weiter gerührt,
wobei man die Temperatur allmählich bis auf 0° ansteigen lässt.
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Zur Aufarbeitung giesst man das Reaktionsgemisch in 150 ml
2 N Salzsäure , welche etwa die gleiche Menge Eis enthält, verrührt gut, stellt dann mit 200 ml 2 N Natriumcarbonatlösung
alkalisch und extrahiert insgesamt fünfmal mit" Methylenchlorid, welches, um das 5'-Methyl-9,lO-dihydroerüotarain darin besser
löslich zu machen, etwas Methanol enthält. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit wässeriger Ammoniaklösung
dann mit 15 prozentiger Kochsalzlösung nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Zur
Entfernung noch anhaftender Reste von Pyridin und Dimethylformamid wird der Rückstand zweimal in Toluol suspendiert
und dieses bis zur Trockne am Rotationsverdampfer abgetrieben.
Man erhält so einen gelben Schaum, welcher an der 30-fachen Menge Aluminiumoxid, Aktivität I, Chromatograph!ert wird. Das 51-Methyl-9,10-dihydroergotamin
wird mit Methylenchlorid, das 0,3 bis 0,5 % Methanol enthält,eluiert und durch Kristallisation aus "
Essigsäureäthylester weiter -gereinigt: Farblose, zu Drusen
vereinigte kurze Nädelchen, Sm?. 195-1960 (Zers.), [α]20 =
+53° (c = 0,8, Aethanol), [α]20 = +66° (c = 0,9, Chloroform).
Beispiel 8: (gRt5S,10aS>10bS)«2-Amlno-5-benzyl-g,5-dimothyl-
pyrrolo[2,l~c]pyrazin
565 mg Viasserfreies Palladiumchlorid werden in 10 ml
abs. Tetrahydrofuran, das 200 mg gasförmige Salzsäure
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enthält, suspendiert und solange vorhydriert, als noch
eine Wasserstoffaufnahme zu beobachten ist. Zur Suspension
des so erhaltenen Palladiums wird eine Lösung von. 2,0 g (2R,5S,10aS,10bS)~5-Benzy 1-2-benzyloxycarbonylamino-2,5-dimethyl-^,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo
[3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin in 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben
und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach einstündiger Hydrierungsdauer sind 60 ml Wasserstoff absorbiert und die
* Reaktion vollendet. Um das gebildete (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino~5-benzyl-2,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[j>,2-a]pyrrolo[2,1-cIpyrazin-hydrochlorid
möglichst vollständig zur Kristallisation zu bringen, wird das Reaktionsgemisch anschliessend '45 Min. im Eisbad gehalten,
wobei nach dem Filtrieren und vorsichtigem Trocknen am Vakuum ein graues Pulver, bestehend aus (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-2,5-dimethyl-3,o-dioxo-lOb-hydroxyoctahydro-SH-
-hydrochlorid oxazolo[j5,2-a3pyrrolo[2,l-c]pyrazin/und metallischem Palladium
erhalten wird'. Aus der Mutterlauge fällt beim Nachkristallisieren
aus Tetrahydrofuran/Aether weiteres (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-2,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyQctahydro-
-hydrochlorid 8H-oxazolo[3,2-a3pyrrolot2,l-c3pyrazin/vorn Smp. 174-175*
(Zers.) an.
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Das als Ausgangsprodukt verwendete (2RjSSjIOaS^ObS)-5-Benzyl-2-benzyloxycarbonylamino-2,5-diraethyl-5,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2~a]pyrrolo[2,.l-c3
pyrazin kann wie folgt hergestellt werden:
'a) rac.α-Methylphenylalanin: 40,3 g Benzylmethylketon
werden unter Rühren zu einer Lösung von 20,2 g Kaliumcyanid
und 16,1 g Ammoniumchlorid in 87 ml dest. Wasser zugetropft
und das Gemisch bei 55-60° während 6 Std. gerührt, wobei sich
die zunächst farblose Emulsion allmählich braun verfärbt. Nach Stehen bei 20° über Nacht wird die Reaktionslösung mit festem
Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und dreimal mit Je 400 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherlösungen werden
nochmals mit verdünnter Kochsalzlösung nachgewaschen, getrocknet und das Losungsmittel" im Vakuum entfernt, wobei
rohes 2~Benzyl-2-amino-propionitril als rotes OeI anfällt. '46,8 g des Nitrils werden anschliessend in einem Gemisch
von 470 ml konz. Salzsäure und 470 ml dest. Wasser unter
Kühlung gelöst und über Nacht am Rückfluss zum Sieden erhitzt wobei eine gelbe, leicht trübe Lösung entsteht, welche am
Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingedampft wird. Das so anfallende, rohe Hydrochlorid des rao. a~Methylphenylalanine
wird in 1 l/2 1 Wasser unter Erwärmen gelöst und an einer Säule von 1 L Amberlite IR-120 (B+-Form) chromatographiert.
Nachdem die Säule durch Durchfluss von 5 1 Wasser neutral
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gewaschen wurde, wird sie mit eiskaltem 2N Ammoniak neutralisiert,
wobei nach Eindampfen des Eluates ein Rohprodukt
anfällt, welches nach Umkristallisieren aus heissem Methanol
reines rac. a-Methylphenylalanin vom Smp. 294-295° (Zers.)
liefert.
b) Auftrennung in die Antipoden: (öS)(+)-a-Methylphenylalanln:
17>9 g rac. a-Methylphenylalanin und 23,2 g (+)-Campher-10-sulfonsäure
werden in 100 ml Aethanol heiss gelöst« abgekühlt, mit
Essigsäureäthylester stark verdünnt, mit (aS)(+)-a-Methylpheny!alanin-(+)-campher~io-sulfonat
angeimpft und bei 20° kristallisiert. Nach dem Abfiltrieren des abgeschiedenen Salzes wird die
Mutterlauge am Rotationsverdampfer eingeengt und nochmals mit Essigsäureäthylester verdünnt, wobei eine weitere Kristallfr
alt ti on gewonnen werden kann. Die vereinigten Kristallisate ergeben nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aethanol/
säureäthyl
Essigester reines (as)(+)-a-Methylphenylalanin-(+)-camphersulfonat
vom Srap. I4o-l42°,[a]* « +32,5° (o.~ 1,5 in Aethanol).
241 g dieses (öS) (+)-a-Methylphenylalanin-(+)-campher-10-auIfonates
werden in wässriger Lösung an einer Säule von 600 al Amberlite
IR 120 in die Komponenten aufgespalten. Nachdea 14^ g Campher-10-sulfdnsäure
durch Elulerea mit Wasser von der. SKuIe gewaschen
worden sind, wird mit eiskalter, 1 N Ammoniaklesung daa noch
etwas wasserhaltige (aS) (+)-α-Methyl phenylalanin als Ammonium β al»
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eluiert und durch Verdampfen der Lösung die kristalline, noch etwas feuchte freie Aminosäure gewonnen. Nach Kristallisieren
aus Methanol wird daraus reines (as)(+)-a-Methylphenylalanin erhalten.
Smp. ca. 500° (sublimiert) [α]*= -20°(c = 1 in Wasser).
c) (aS)-a-Methylphenylalaninmethylester: 6} g (cxS)(+)-a-Methylphenylalanin
werden in 800 ml abs. Methanol suspendiert vorgelegt und unter Rühren solange gasförmige Salzsäure
eingeleitet, bis die Lösung gesättigt ist. Diese Lösung v/ird 2 1/2 Std. am Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschließe end
am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zwischen eiskalter Kaliumcarbonatlösung und Methylenchlorid möglichst
rasch ausgeschüttelt und die wässrige Phase weitere zweimal mit Methylenchlorid nachextrahiert. Nach dem Nachwaschen der
vereinigten Methylenchloridphasen mit Kochsalzlösung und Trocknen mit Natriumsulfat wird das Methylenchlorid arn Rotationsverdampfer
bei 50° entfernt und der Rückstand, ein gelbes OeI, am Hochvakuum destilliert. Der (aS)-a-Methylphenylalanin-
ip
methylester destilliert bei 7>74° (0,01 Torr), nip = 1,5115,
[a]D a +5,70 (c β"2,· Aethanol).
d) (3S,8aS)-3-Benz.vl~lJ4~dioxo-3-wethyloctahydropyrrolo
Cl,2-a3pyrazln; 8l g (2S)-N-Benzyloxycarbonylprolin werden
in 200 ml abs. Aether gelöst, bei 20° eine Lösung von 65 g
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(aS)-a-Methylphenylalaninmethylester in 100 ml abs. Aether
zugegeben und unter. Kühlung bei 10 bis 15° und intensivem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 84 g Bicyclohexylcarbodiim.id
in 200 ml abs. Aether versetzt. Die sich bildende Suspension wird erst 2 Std. bei 10 bis 15° weiter gerührt
und dann über Nacht stehen gelassen. Dann wird der abgeschiedene Dicyclohexylharnstoff abfiltriert, mit abs. Aether
nachgewaschen, und die vereinigten Aetherlösungen der Reihe
nach mit kalter, verd. Phosphorsäure, Wasser, Kaliumhydrogencarbonatlösung
und nochmals mit Wasser extrahiert. Die wässrigen Phasen werden noch zweimal mit Aether nachgewaschen,
die vereinigten Aetherlösungen getrocknet und der Aether abgedampft, wobei das rohe (2S, CtS)-I-(Benzyloxycarbonyl)-N-(a-methyl-a-methoxycarbonyl)phenäthyl-2-pyrrolidincarbonsäureamid
in Form eines hellgelben, viskosen OeIs anfällt. l4l g dieses Rohproduktes werden in 1,1 L Eisessig gelöst
) und bei 20° mit 40 s Palladium-Aktivkohle-Katalysator unter
gelegentlichem .Evakuieren (zur Entfernung des bei der Hydrierung
anfallenden Kohlendioxids) katalytisch hydriert. Nach H Std.
sind 5,5 1 V/asserstoff absorbiert, die Reaktion ist zu Ende. Der Katalysator wird abfiltriert und der Eisessig zum grossen
Teil am Rotationsverdampfer entfernt. Der aus'(2S,aS)-N-(a-Methyl-a-.iOtiio,·
carbonylJphenathyl-S-pyrroHdincarbonsäureamid
bestehend· RU -^t .s'ici wird in Met hylenchlorid aufgenommen/Γι"'
mit Ma r .ι:;; .y ι ,'-ι arb' m.tjösun , au:^enc'itRle.M-. rnit Wasser
1 0 ■< 8 A 101 BAD ORIGINAL
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gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein gelbes OeI anfällt.
Zur Cyclisierung des (2S,as)-N-(a-Methyl~a-methoxycarbonyl)
phenäthyl-2-pyrrolidincarbonsäureamid zum (3S,8aS)-3-Benzyll,4-dioxo-3-methyloctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin
wird das Rohprodukt mit 2 ml Eisessig versetzt und am Vakuum 1 Std. auf
120° erhitzt. Bereits nach etwa 45 Min.· beginnt das (j5Sf8aS)-
^-Benzyl-l^-dioxo-J-methyloctahydropyrroloCl^-alpyrazin
.auszukristallisieren. Dieses Rohprodukt wird durch Kristallisation
aus Essigsilureäthylester/Isopropyläther weiter gereinigt; ■
bei feine Nadeln vom Smp. 159-l6l° anfallen. Aus den Mutterlaugen
kann weiteres (j5S,8aS)-;3-Benzyl-l,4-dioxo->-methyloctahydropyrrolo[l,2-a3pyrazin
gewonnen werden, welches nach Vereinigung mit der ersten Fraktion nach npchmaligem Umkristallisieren
aus Sssigsäureäthylester/lsopropyiäther reines Lactam vom Smp. I60-1620 ergibt. Eine noch zweimal aus Essigsäureäthylester/lsopropyläther
umkristallisierte Probe schmilzt bei I61-1620
= -30,4°(c= 1,5, Wasser), Ca]^0= -42,8°(c= 2, Aethanol).
e) (3S,8aSJaS)-2-(a-Aethoxycarbon.yl-a-benzyloxypropionyl)-3-benzyl-1,4~dioxo-3-methyloctahydropyrrolo C1,2-alpyrazIn;
^O g (3S,8aS)~2-Benzyl-l,4-dioxo-;5-methyloctahydropyrrolo
[l,2-a]pyrazin werden in einem Gemisch von 25 ml abs. Dioxan .und 16 ml abs. Pyridin vorgelegt und auf 10° abgekühlt.Innerhalb
10 Min. worden dann unter Rühren boi 10° 46 g S(i-)-2-Muthyi-S-buni-.yloxy-malonoUurechloridmonoathyliister
üugufcropft
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und zuerst 1 Std. bei 20° anschliessend 4 Std. bei 60° gerührt.
Zur Aufarbeitung wird dann auf 10° abgekühlt und eiskalte verd. Phosphorsäure im Ueberschuss zugetropft.
Unmittelbar danach wird dreimal mit Aether extrahiert, die vereinigten Aetherlösungen der Reihe nach mit Wasser, ges.
Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals mit V/asser gewaschen,
die Aetherlösungen mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der kristalline Rückstand ergibt
nach einmaliger Kristallisation aus Diisopropyläther (>S,
8aS,aS)-2-(a-Aethoxycarbonyl-a-benzyloxypropionyl)-5-ben2yll,4-dioxo-j5-methyloctahydropyrrolo[l,2-a3pyrazin
vom.Smp. 117-119°, aus der Mutterlauge wird noch v/eitere Substanz
vom gleichen Smp. gewonnen. Eine weitere zwei Male aus
Methylenchlorid/Diisopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei II8-I190, [a]^° = +141° (c = 1 in Aethanol),
farblose, längliche Prismen.
\ . f) (2R,5S,10aS,10bS)-^-Aethoxycarbonyl-S-benzyl^,5-dimethyl-3,6-dloxO"10b~hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a3pyrrolo [2,l-c3pyrazin; 6l g (j5S,8aS,aS)-2-(a-Aethoxycarbonyl-abenzyloxypropionyl)-3-benzyl-l,4-dioxo-3-methyloctahydropyrrolo
[l,2-a]pyrazin v/erden in einer Lösung von 450 ml Eisessig
und-200 ml Wasser mit 40 g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle-Katalysator
bei 20° und Normaldruck hydriert. Mach Aufnahme von 2,9 1 Wasserstoff 1st die Reaktion beendet. Zur Aufarbeitung
wird vom Katalysator abflltrlert, die Lösungsmittel entfernt,
der Rückstand Ln Fc.filtftiüui'oüthyl.ostei· aufgenommen, mit ΙΟΙ
09 0 4 2/1301
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prozentiger Kaliumhydrogencarbonatlör-ung extrahiert, mit
verd. Kochsalzlösung nachgewaschen und das Lösungsmittel am Vakuum eingedampft. Der kristalline Rückstand ergibt
nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester/Isopropylather (2R,5S
10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-5-benzyl-2,5~dimethyl-3,6-dioxo-lObThydroxyoctahydro-eH-oxazolo[j,2-a3pyrrolo
i2,1-c3 pyrazin vom Smp. 115-117° (eine isomorphe Form des Esters *
kristallisiert aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch in
schiefwinkeligen Platten und schmilzt bei 108-110°), recht- ^
20
winklige Prismen, [a3D = +70° (c = 1, Aethanol).
winklige Prismen, [a3D = +70° (c = 1, Aethanol).
g) (2R;5S,10aSt10bS)-5-Benzyl-2-carboxy-2,5-dimethyl~^,6~
dioxo-10b-hydrpxyoctahydro-8H-oxazolp[^.. 2-a3pyrrolo[2,l~c3
pyrazin; 20 g (2R,5S,10aS,10bs)-2-Aethoxycarbonyl~5-benzyl-2,5-dimethyl-Ji,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a3
pyrrolo[2,l-c3pyrazin werden in 110 ml 1 N Natronlauge und
10 ml Aethanol gelöst und die Lösung 2 Std. bei 20° gerührt.. Dann wird mit etwas Aktivkohle versetzt und nach Filtration
durch Hyflo mit 110 ml 1 N Salzsäure angesäuert. (pH ca.2),
wobei das (2R,5S,10aS, 1ObS)-5-Eenzyl-2--carboxy-2,5-dimethyl-5,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazoloC3,2-a3
pyrrolo[2,l-c3pyrazin auskristallisiert. Nach einstündigem
Stehen im Eisbad wird abfiltriert und die Kri;.!t rale bei 20°
am Hochvakuum r^trocl-xei-? (<*3i:iS- · "■;■ -...; r>'b ;}■·:: '--.-./-.y^?-
carboxy-1J .["■■'.''.'.■■';:■■■,:■ *-.'.<■ ■'' ■ 'Jf-
oxazni : "■ -' . ..( '
ΐ ■ Ί901
BAD OPiCir^Au
■ 100-2666
(Zers.). Nach Umkristallisieren aus Aceton bis zum konstanten
Smp. schmilzt das (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl~2-carboxy-2,5~
dimethyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxyoctahydro-8H-oxazolol3,2-a3
pyrrolo[2,l-c]pyrazin-raonohydrat bei Srap. 144° (Zers.)
[α]^° β +65° (c m 1, Aethanol), pK*MCfi - 3,99·
h) (2R , 5S , 10aS>lObS)-5-Benzyl~2-chloroforrayl-2,5-dlmethylr
3j6-dloxo~10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazoloC312-a3pyrrolo[2,l-c3
1J-" ■ ' ■ ■ ■ " >
i *
.
*»
pyrazln; 5,85 g frisch sublimiertes Phosphorpentachlorid
werden in 125 ml abs. Aether durch einstündiges Rühren :
bei· Zimmertemperatur gelöst und zur Lösung 5#O g (2R,5S, '■:-
10aS>10bS)-5-Benzyl-2-carboxy-2,5-dimethyl-3#6-dioxo-10bhydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2*a]pyrrolot2,l-c3pyrazinmonohydrat zugegeben. Es entsteht intermediär eine klare
Lösung, worauf das (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-chloroformyl-2,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3#2-a3
pyrrolo[2,l-c]pyrazin auszukristallisieren beginnt. Nach halbstündigem Rühren werden dem Reaktionsgemisch 125 ml abs. Petroläther zugefügt und nochmals 1/2 Stunde im Eisbad gerührt. Nach
Abfiltrieren des auskristallisierten Säurechlorids wird dieses gut mit Petroläther gewaschen, wobei nach dem Trocknen bei
20° (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-chloroforrayl-2,5-dlmetnyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolot3#2-*3pyrrolot2,l-o3
pyrazin vom Srap. 126-127° (Zers.) anfällt. Die vereinigten Filtrate werden am Vakuum stark eingeengt, wobei eine zweite -Fraktion von (2R>5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-chloroformyl-2,5·"
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dimethyl~2,6-dioxo~10b-hydroxyootahydro-8H-oxazolot3,2-a]
pyrrolot2,l-c]pyrazln erhalten, wird..ta]|° „ +64°(c.»0,2,Methylenchlor
id) *
i) (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl--5-benzyl-2J5--dimethyl~
•3i6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H--oxazolo£'5j2..a3pyrrolo[2jl-c3
fryrazln; Eine Lösung von 4,46 g (2R,5S1IOaS,lObS)-5-Benzyl-2-chloroformyl~2,5-dimethyl-;5,6-dioxO'-10b-hydroxyoctahydro-·
8H-pxazolo[3,2-a3pyrrolo[2,l-c]pyrazin in 45 ml abs. Chloroform
wird auf 0° gekühlt und unter intensivem Durchmischen mit eimern Vibrationsrührer mit einer Lösung von 1,84 g Natriumazid in ··
5 ml Wasser versetzt, wobei die Temperatur auf +5° ansteigt. Nach weiterem fünfminütigem Durchmischen werden 10 ml einer !
20 prozentigen Kaliumhydrogencarbonatlösung zugegeben, noch 1 Min. durchmischt, die organische Phase abgetrennt und die
wässerige Phase zweimal mit je 50 ml abs. Methylenchlorid nachextrahiert. Die Chloroformlösung und die beiden Methylenchloridlösungen
werden vereinigt,einmal mit 50 ml Kochsalzlösung
gewaschen, dann mit Natriumsulfat gut getrocknet und bei 20° am Vakuum bis zur Sirupkonsistenz eingeengt. Nach
dem Verdünnen mit abs. Aether kristallisierten daraus das (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-5-benzyl-2,5-dimethyl-5,6-iSioxo-10b-hydro3eyootahydro-8H-oxazolo
[3,2-a]pyrrolo [2,1-c ]
pyrazin vom Srap. 10Qe (Zers.). [a]£° « +144° (c » 0,8, Methylenchlorid).
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J) (2Rf53,10aS,10b3)-5~Benzyl-'2"benzyloxycarbonylamlno«'2.5·»
dlmethyl-*3»6»dioxo-10b"hydroxyoctahydro-8H"Oxazolot3.2-a!|
j5,7 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-AiM4oear-
bonyl-5-benzyl-2,5-dimethyl-5,β-dioxo-lOb-hydroxyootahydro-8H-oxazoloC3,2-a3pyrrolot2,l-c3pyrazin werden in 40 ml
abs. Chloroform gelöst, mit 2,0 g abs. Benzylalkohol und
1 Tropfen konz. Salzsäure versetzt und 1/2 Std. unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Mach dem Entfernen des Chloroforms
am Vakuum wird der Rückstand in einem Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester gelöst, mit Aktivkohle versetzt, durch Hyflo filtriert und mit Aether verdünnt, wobei
das (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-benzyloxycarbonyla»ino-2,5-dimethyl-5,6-dioxo-10b-hydroxyootahydro-8H~oxazoloC3#2-a]
pyrrolo[2,l-c]pyrazin auskristallisiert: zu Drusen vereinigte Prismen, Smp. 221° (Zers.) LaJJ;0 « +91° (c - 1, Aethanol).
Zu 100 ml auf -10° abgekühltem Methylenchlorid gibt man 10,0
g (2R,5S,lÖaS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-2,5-dimethyl->,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3#2-a3pyrroloC2,l-c]pyraain-hydre-.
und 14,5 g d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid· Zu dieser Suepension tropft man dann unter gutem Rühren innerhalb 15 Min.
bei -10° 17,9 ml abs· Pyridin zu und rührt ditbraui)· Suspension
anschliessend zuerst 1/2 Std. bei 0°, darauf >
SW· bti 20*· !
Zur Aufarbeitung wird mit 100 ml Methylenchlorid und 19
• · » ■
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Ob
Pyridin verdünnt und. anschliessend mit 100 ml 2 N Natrlumcarbonatlösung
zersetzt. Um die Aufarbeitung zu erleichtern, werden nochmals 19 ml Pyridin zugesetzt und diese Lösung viermal
mit Je 500 öl Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
Kethylenchloridlosungen werden einmal mit 120 ml verdünnter
Kochsalzlösung nachgewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel fm Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zur vollständigen
Entfernung des Pyridins zweimal hintereinander in je 50 ml λ
abs. Toluol suspendiert und dieses am Rotationsverdampfer
entfernt. Der anfallende, hellbraune Schaum wird dann noch 1 Std. am Hochvakuum bei 8o° getrocknet. Bei"der Säulenchromatographie
des Rückstandes an der 50 fachen Menge
Aluminiumoxid, Aktivität I, wird mit Methylenchlorid, das 0,lj6 Methanol enthält, das 5'-Methylergotaminin von der Säule
eluiert und durch Kristallisation aus Methanol weiter gereinigt;;
20 ' ' Farblose, sechseckige Blättchen, Smp. 237-2^8° (Zers.) [a]ß =:"·*
.+435° (c « 0,5, Pyridin). Mit Methylenchlorid, das 0,5 bis 0,7# ί
Methanol enthält, wird das 5'-Methylergotamin von der Säule
gewaschen.. Die Kristallisation aus Methanol ergibt farblose, massive längliche Prismen, Smp. l82-l84° (Zers.). [a]^° =+112°
(c m 0,5, Pyridin), [a]^° = -51° (c = 0,5, Chloroform).
Beispiel 10: 1,5'-Dimethylergotamin:
195 mg metallisches Kalium werden in 920 mg abs. Aethanol, ■;
verdünnt mit 5 ml abs. Aether aufgelöst und die Lösung mit ca.
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20 ml flüssigem Ammoniak verdünnt. In diese Lösung werden
dann 595 mg 5'-Methylergotamin in festem Zustand eingetragen, wobei innerhalb 5 Min. eine klare, gelbe, fluoreszierende
Lösung entsteht. Nach der nun folgenden Zugabe von 710 mg Methyljodid in 5 ml abs. Aether wird das Reaktlonsgeraisch
bei -40° 1/2 Std. gerührt. Dann wird der Ammoniak am Vakuum
abgesaugt und der Rückatand zwischen Methylenchlorid und Wasser
verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid im Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält einen braunen Schaum, welcher
an der 30 fachen Menge Aluminiumoxid, Aktivität I, chromatographiert
wird. Mit Methylenchlorid, das 0,1 bis 0.,'2Ji Methanol
enthält wird schon weitgehend reines 1,5'-Dimethylergotarain
von der -Säule eluiert, welches nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester
rein erhalten wird: Farblose bis leicht gelblich gefärbte Stäbchen, Smp. I87-189?.. (Zers^, EaJJ « -105°
Cc β 0,7 in Methylenchlorid).
Beispiel 11; 5'-Methyl-9,lO-dlhydroergocrigtin
Ein Gemisch von 4o ml abs. Acetonitril und 50 ml abs.
Dimethylformamid wird auf -15° abgekühlt, mit 9 g 9#10-Dihydro-lysergsäurechlorid-hydrochlorid
versetzt und inner halb 5 Min. bei -15° unter Rühren 40 ml aba. Pyridin eugetropft,
wobei sich ein dicker, brauner Brei bildtt. .
In dieses Gemisch werden dann 6,0 g (2R,5S,10ftS,10bS)-
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2-Amino-5-bβnzyl-5,6-dioxo-10b-hydΓoxy-2-isopropyl-5-methyloctahydro-8H-oxazoloC3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid
eingetragen und das Reaktionsgemisch 1 1/2 Std, weiter gerührt, wobei man die Temperatur allmählich bis
auf 0° ansteigen lässt. Zur Aufarbeitung giesst man das Reaktionsgemisch in 150 ml 2 N Salzsäure, welche etwa
die gleiche Menge Eis enthält, verrührt gut, stellt dann mit 200 ml 2 N Natriumcarbonatlösung alkalisch
und extrahiert insgesamt fünfmal mit Methylenchlorid, welches, um das 5'-Methyl-9,10-dihydroergocristin darin
besser löslich zu machen, etwas Methanol enthält. Die vereinigten organischen Phasen werden zuerst mit wässeriger
Ammoniaklösung, dann mit 15 prozentigor Kochsalzlösung
nachgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält so einen gelben Schaum
welcher durch Kristallisation aus Essigsäureäthylester gereinigt wird. Das so erhaltene 5'**Methyl-9,10-dihydroergocristin
schmilzt bei 215° (Zers.)j £α]β » -5*8°
(c » 1,0, Pyrldin).
Beispiel 12; (2R,5S,10aS,10b5)-2-Amlno-5~benzyl-3,6-dioxo-10b"hydroxy-2-lsopropyl-5-methyloctahydro"8H-oxazolo[3i2-a3pyrrolo[2,l~c]pyrazln
k g wa·serfreies Palladiumchlorid werden in 50 ml abs.
• ·
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Dimethylformamid das 1 g gasförmige Salzsäure gelöst enthält, suspendiert und solange vorhydriert, als nöoh eine
Wasserstoffaufnähme zu beobachten ist. Zur Suspension des
so erhaltenen Palladiums wird eine Lösung von 9,5 g
(2R,5S,1OaS,lObS)-5-Benzy1-2-benzyloxyearbonylamino-Sjö-dioxo-lOb-hydroxy^-isopropyl-S-methyloctahydro-eH-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin in 50 ml Dimethylformamid
zugegeben und bei Zimmertemperatur hydriert. Nach einer Hydrierungsdauer von 10 Min. sind 480 ml Wasserstoff.abr , ,·
sorbiert und die Reaktion vollendet. Man trennt den Katalysator durch Filtration ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Aether wird (2R,5S,10aS, 10bS)-2-Araino-5-benzyl-3,6-dioxo-10b- '"· !
hydroxy-2-isopropyl-5-methyloctahydro-8H~oxazolo[3,2-a3
pyrroloC2,l-c3pyrazln-hydrochlorid vom Smp. 112° (Zers.)erhalten.
Das als Ausgangsprcdukl benutzte (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-2-benzyloxycarbonylamino-3,o-dioxo-lOb-hydroxy-a-isopropyl-5-methyloctahydro-8H-oxazoloC3,2-a3pyrrolot2,l-oIpyrazin
kann wie folgt hergestellt werdent
.·/■■·
a) (2RJ5St10aS,10bS)-2-AQthoxyoarbonyl-5-benzyl-3i6-dloxo·
10b«^hydroxy-2-isopropyl-5-methyloctahydro-8H·»oxazoloC3la-a3
pyrroloE2>l-o3pyrazln' . ■
β (3S,8aS)-3-Benzyl-lJ4-dioxo-3-methyloetahydropyrrolo
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[l,2-a]pyrazin werden in einem Gemisch von 100 ml abs.Dioxan
und 26 ml abs. N-Aethyldiisopropylamin vorgelegt und auf
10° abgekühlt. Innerhalb 10 Min. werden dann unter Rühren bei 10° 42 g S(+)-2-benzyloxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester
zugetropft und zuerst .1 Std. bei 20°, .anschli essend 4 Std. bei 6o° gerührt. Zur Aufarbeitung
wird dann auf 10° abgekühlt und eiskalte verd. Phosphorsäure im Ueberschuss zugetropft. Unmittelbar danach wird
dreimal* mit Aether extrahiert, die vereinigten Aetherlösungen der Reihe nach mit V/asser, ges. Natriumhydrogencarbonatlösung
und nochmals mit Wasser gewaschen, die Aetherlösungen mit Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel entfernt. Der kristalline Rückstand wird in einer Lösung, von 750 ml Methanol mit 40 g vorhydriertem
Palladium-Aktivkohle-Katalysator bei 50° Und Normaldruck
hydriert. Nach Aufnahme von 5,2 1 Wasserstoff ist die Reaktion
beendet. Zur Aufarbeitung wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. /
Der kristalline Rückstand ergibt nach Kristallisation aus Dioxan (2R,5S,10aS»10bS)-2-Aethoxycarbonyl-5-benzyl-
^,o-dioxo-lOb-hydroxy^-lsopropyl-S-methyloctahydro-eH-oxÄ2olot5,2-a]pyrrolo[2#l-c]pyrazin
vom Smp. 196°. +68° (c » 1, Aethanol).
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Uo
■ b) (2R,5S,10aS,10bS)-5-3enzyl-2-carboxy-3.6-dioxO'·
lOb-hydroxy^-isopropyl-S-fflethyloctahydro-SH-oxazolo
[3,2-a]pyrrolo[2,1-cIpyrazin
50 g (2Ri5S,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-5-benzyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy^-isopropyl-S-methyloctahydro-eH-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
werden in 175 ml
2N Natronlauge und 115 ml Dioxan gelöst und die Lösung * 2 Std. bei 20° gerührt. Dann wird mit etwas Aktivkohle
versetzt und nach Filtration durch Hyflo mit 400 ml 1 N
Salzsäure angesäuert. (pH ca.2), wobei das (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-.
methyloctahydro-8H-oxazolo[5/2-*a]py.rrolo[2,l-c3pyrazin auskristallisiert.
Nach einstündigem Stehen im Eisbad wird abfiltriert und die Kristalle bei 35° am Hochvakuum getrocknet:
(2R.,5S,10aS,10OS)-5-Benzyl-2-carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-methyloctahydro-8H-oxazplo
[3,2-a]pyrrolo[2Jl-c]pyrazin-dihydrat, Smp. 150-152° (Zers,)
Nach Umkristallisieren aus Dioxan/Aether bis zum konstanter^
'Smp. schmilzt das (2R,5S,10aS,10bS)-5-3enzyl-2-carboxy- \
3f6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-methyloctahydro-8H- :
oxazolo[3j2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-monohydrat bei Smp.
152° (Zers.) [a]^0= +48° (c - 1, Pyridin) '
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77Ü1 β ι
£/ 1
οj (2R,5S,10aS,10bS)-2-AzidocarbQnyl-5-benzyl-3,6~
1dioxo-10b-hydroxy--2-isopropyl-5-methyloctahydro-8H··
oxazolo[3?2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
Ein Gemisch von 5 ml Dimethylformamid mit 100 ml Methylenchlorid
wird auf -2° abgekühlt, tropfenweise einer. Lösung von 3,4 ml Oxalylchlorid in 25 .ml Methylenchlorid
zugesetzt und die entstandene dicke Masse j50 Min. bei
20° gerührt. Nach Abkühlen auf 0° werden 8,o4 g (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-carboxy-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-niethyloctahydro-8H-oxazolo[3J2-a]pyrrolo
[2,l-c3pyrazin zugesetzt, wobei vollständige Auflösung
erfogt und rührt noch jJO Min. bei 0°. Hierauf wird unter
intensivem Durchmischen mit einem Vibrationsrührer eine Lösung von 8,0 g Natriumazid in 25. ml V/asser zugesetzt,
wobei die Temperatur auf +5° ansteigt. Nach weiterem fünfminütigem Durchmischen werden 50 ml einer 20 prozentigen
Kaliumhydrogencarbonatlösung zugegeben, noch 1 Min. durchmischt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige
Phase zweimal mit je 50. ml abs, Methylenchlorid nachextrahiert.
Die organischen Phasen
werden vereinigt, Qinmal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann mit Natriumsulfat gut getrocknet und bei
20°. am Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei Kristallisation erfolgt. Nach Waschen mit Aether erhält man das (2R,5S,10aS,
10bS)-2-Azidocarbonyl-5-benzyl-2,6-dioxo~lÖb-hydroxy-2-isopropyl-5-methyloctahydro-8H-oxazolo
[3, 2-a3pyrrolo[2,1-c 3
pyrazin vom Smp. 130° (Zers.). [a3pO^l4l° (C » 0,8,
Methylenchlorid). 1 0 9 8 A 2 / 1 9 0 1
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d) (2R.5S t10aS ,1ObS) -^-Benzyl-^-benzyloxycarbonylamlno- 3,6-dloxo-10-hydroxy-2~isopropyl-5-methyloctahydro-8H-
pxazolo[3j2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin
9*5 ß (2R,5S,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-5-benzyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl~5-methyloctahydro~8H-oxazolo[3*2-a]
pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in 50 ml abs. Chloroform
gelöst, mit 4,0g abs. Benzylalkohol und 1 Tropfen konz.
Salzsäure versetzt und 1/2 Std. unter Rückfluss zum Sieden " erhitzt. Nach dem Entfernen des Chloroforms am Vakuum
wird der Rückstand in einem Gemisch von Methylenchlorid und Essigsäureäthylester gelöst, mit Aktivkohle versetzt,
durch Hyflo filtriert und mit Aether verdünnt, wobei das (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-benzyloxycarbonylaniino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-isopropyl-5-methyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
auskristallisiert:
■ -
zu Drusen vereinigte Prismen, Smp. 212°(Zers.) Ca]_ « +38°
- (C= 1, Pyridin).
Der als Ausgangsprodukt in Stufe a) verwendete S(+)-2-Benzylöxy-2-isopropylmalonsäurechloridmonoäthylester
kann wie folgt*
'. ■ ■ ■ ' ■ ■ . . . · ■ ..'' .. *..
hergestellt werden: L . . " ,··.,'·.
6,3 g (1*3 Mol) einer 50#igen Natriumhydriddispersion in" '
Paraffinöl werden vorgelegt und unter Kühlen auf 20-30° 2l8 g.
(1 Mol) 2-Hydroxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester zugetropft
Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird das Reaktionsgemisch auf 70° erwärmt und 205 g (1*2 Mol) Benzylbromid
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unter schwacher Kühlung (70-75°) tropfenweise zugesetzt. Man erwärmt anschliessend 2 Stunden auf 75°» setzt 12 0 ml
abs. Alkohol zu und hält die Temperatur weitere 30 Min.
auf 75°. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eisessig neutralisiert, 4 1 Wasser
zugesetzt, mit Aether extrahiert und der ätherische Extrakt mit Wasser und Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die
ätherische Phase.wird über Natriumsulfat getrocknet, der
Aether abdestilliert und der Rückstand am Hochvakuum bei eLnsr Badtemperatur von l80° destilliert. Man erhält
so reinen 2-Benzyloxy~2-isopropylmalonsäurediäthylester
vom Kochpunkt 120-l40°/0,2 mm Hg.
n? = 1,4827. Das OeI ist gaschromatographisch rein, das
NMR-Spektrum sichert die Struktur.
b1) 2-Benzyloxy-2-isopropylnialonsäure:r.cnoäthylester
924 g (3,0 mM) 2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäurediäthylester
werden in 2400 ml Aethanol gelöst, unter Rühren 4400 ml (6,15 mM) einer 1,40
N Losung von Kaliumhydroxid in Aethanol zugegeben und das
Reaktionsgemisch 16 Std. bei 25° gerührt. Nach Zusatz von '
3000 g Eis wird mittels ca. 120 ml lconz. Phosphorsäure auf Pu 8,0 gestellt und das Aethanol bei 3O-4o° im Vakuum entfernt.
Nach Zusatz von 3000 ml destilliertem Wasser wird mit ca. l8o ml 4N Natronlauge auf p., 8-9 gestellt. Die so erhaltene
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hellgelbe Lösung wird mit 3 x 1000 ml Aether extrahiert, woTä©!
der ätherische Extrakt jedesmal mit Je βθ ml einer 10$ Natriumbicarbonatlösung
gegenextrahiert wird und. die-vereinigten
Nätriumbläarbcnatextrakte der wässrigen Lösung-zugegeben wenden.
Die vereinigten ätherischen Phasen werden mit 3 x 500 ml einer 30$ Kochsalzlösung extrahiert und über Natriumsulfat
getrocknet. Die alkalische wässrige Lösung wird auf -5° /gekühlt, mit 300.0 ml Aether überschichtet und anschliessend
unter starkem Rühren, mit ca. 840 ml konz. Phosphorsäure langsam auf p„ 2 angesäuert. Die beiden Phasen werden getrennt · . .'
und die wässrige Phase noch mit 2 χ 600 ml Aether extrahiert. Die vereinigten Aetherlösungen werden solange mit Je βΟΟ ml
Wasser gewaschen (4-5 mal), bis das Waschwasser den p„~Wert
4 erreicht hat, wobei das Waschwasser jedesmal mit 100 ml
Aether zurückextrahiert wird. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit 2 χ βΟΟ ml 30# Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, eingeengt und im Hochvakuum zur Gewichtskonstanz getrocknet*
Es hinterbleibt ein zähflüssiges, leicht gelbliches OeI; das
sich im Dünnschichtchromatogramm (Xioselgel), Flies'smlttel,
Methanol und Chloroform/Methanol (7*3) als homogen erweist.
1,4988. · .·■
c1)
R (+) -^-Benzyloxy-g-lsopropy
lmalonsUuremonottthylester
Zu einer Lösung von 2330 g (8,32 M) rac. 2-Benayloxy~2-i8O-
BAD 109842/1901
-ftf- λΟΟ-2666
propyimalonsäuremonoäthylester in 15 1 über Natriumdraht
stehendem Aether werden unter heftigem Rühren und Feuehtigkeitsausschluss Ι^βΟ g (8,83 M) ΐβ Std, bei 50° im Hochvakuum
getrocknetes L-Pseudoephedrin zugegeben, mit 1 g des aus 1-Pseudoephedrin
und S.(-)-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylester
gebildeten Die.stereomeren angeimpft und zwei Tage bei 0° stehen gelassen, .'ils bildet sich eine Kristallkruste,
die abdekantiert und mi". 1000 .ml wasserfreiem Aether gewaschen
wird. Die ätherische Lösung wird mit 3000 g Ei.s versetzt und unter sehr starkem Rühren vorsichtig mit konz. Phosphorsäure
angesäuert. Kach Trennung der Phasen wird die wässrige Phase noch 3x mit je 1000 ml Aether extrahiert. Die vereinigten
Ätherischen Phasen werden nun 5* mit je · 2000 ml
Wasser gewaschen und d.s.s Waschwasser jedesmal mit je 500 ml'.··'·
Aether, die den vereinigten Aetherphasai zugegeben werden, extrahiert. Das p„ des letzten Waschwassers soll ca. h be-
xi ■ ·
tragen. Nach Waschen der ätherischen Phase mit 2000 ml 30$-
iger Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet-und
die Lösung zur Trockene gebracht. Es verbleibt ein dickflüssig-öliger Rückstand, der bei 30° im Hochvakuum während
16 Std, im Rotationsverdampfer unter langsamem Drehen zur Gewichtskonstanz getrocknet wird. Das rückbleibende, an
R(+)-2-Benzyloxy~2-isopropylmalonsäuremonoäthylester angereicherte
OeI wird in 12 1 über Natriumdraht stehendem Aether gelöst un
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unter Feuchtigkeitsausschluss und heftigem Rühren 1127' β
(6,8l M) lö.Std. bei 5Q° iro Hochvakuum getrocknetes d-Pseudoephedrin
zugegeben. Nach Auflösung (2-3 Min.) und Impfen mit dem aus d-Pseudoephedrin unä R(+)-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäureäthylester
gebildeten Diastereoraeren wird die Lösung während 2 Tagen bei 0° stehen gelassen. Die
Kristallkruste wird dekantiert und die kristalline Masse mit je 5 x 1000 ml wasserfreiem Aether gewaschen. Das so
erhaltene, aus .R (+)-2-Benzyloxy-2-isopropylmalonsäuremonoäthylesi
und d-Pseudoephedrin gebildete Diastereornere wird in 5000 ml
Aehter suspendiert, unter Rühren 3000 g Eis und 685 »al konz. Phosphorsäure zugegeben, die Phasen getrennt, die wässrige
Phase mit je 3 χ 1000 ml Aether extrahiert und die vereinigten
ätherischen Lösungen mit je 5 x 1000 ml V/asser gewasehen,
die jedesmal mit je 300 ml Aether gegengewaschen werden. Das p„ des letzten Wasehwassers soll 4 betragen. Die vereinigter»
η ■ ■ ■
ätherischen Lösungen werden mit 1000 xal 30^-iger Kochsalzlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingeengt und im Hochvakuum unter langsamem Drehen in einem ■
Rotationsverdampfer getrocknet. Dor Rückstand ist im DUnnschichtchroraatogramm
auf Kieselgel in Chloroform/Methanol
liumpermanganat) homogen, [ei]*
+8,2° (c«5,0 in Aethanol)· '
(7:3) (Entwicklung mit Kaliumpermanganat) homogen, [ei]
.· ti
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d!) S(-f l-g-Bonzyloxy-a-lsopropylmai.onsäureGhloriän.onoMthylesbc
98I g (3,5 mM) R(+)-2-Benzyloxy-2-isopropylma3.onsäuremonoäthylester
werden in IpOO ml Kethylenchlorid gelöst, auf -20° abgekühlt,
eine Lösung von 560 .ml (3., 85 niM) Dimethylformamid
in 530 ml Methylenchlorid zugegeben, anschliessend unter . :
kräftigem Rühren eine Lösung von 328 ml (4,55 mM) Thionyl~
Chlorid in 328 ml Methylenchiorid zugetropft, das Kühlbad
entfernt und das Reactions geinisch noch während 16 Std. bei
25° gerührt. Das Methylenchlorid wird bei 30° bei V/asserstrahl-Vakuum
abgedampft und die Badtemperatur anschliessend
von 30° auf 70° erhöht. Sobald die Destillation aufhört, wird diese im Hochvakuum während 3 weiteren Std. bei 70° Bad- .
temperatur fortgesetzt, wobei ein weissas Nebenprodukt, das mit Wasser sehr heftig reagiert, sublimiert. Es bleibt
eine heterogene, dunkelbraune Mischung zurück, die über Nacht .bei -15° aufbewahrt wird. Eine dunkle kristalline Masse scheidet
sich aus. Die Flüssigkeit wird unter Feuchtigkeitsausschluss abdekantiert und unter Feuchtigkeitsausschluss im Kochvakuum
zweimal ohne Fraktionierung bei einer Badtemperatur · .von l40° destilliert, wobei jede Destillation nicht 3 Std.
tiberschreiten soll. (Destillationstemp. 120° / 0,>
mm Hg und 105° / 0,05 mm Hg.) Man erhält so eine leicht gelbliche Flüssigkeit. np° =.1,5008, [a)^° =+51,5°' (c=5,0 in Benzol)
• . BAD
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195 mg metallisches Kalium werden in 1,0 ml abs. Aethanol,
verdünnt mit 5 ml abs. Aether aufgelöst und die Lösung mit
ca. 50ml flüssigem Ammoniak verdünnt. In diese Lösung
werden dann 595 mg 5'-Methyl-9,10Tdihydroergocristin in festem Zustand eingetragen, wobei innerhalb 5 Min. eine klare,
gelbe, fluoreszierende Lösung entsteht. Nach der nun folgenden Zugabe von 710 mg Methyljodid in 5 ml abs. Aether wird das
Reaktionsgemisch bei -4o° 1/2 Std. gerührt. Dann wird der Ammoniak am Vakuum abgesaugt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid
und Wasser verteilt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Methylenchlorid
im Rotationsverdampfer entfernt. Man erhält einen braunen Schaum, welcher an der J>0 fachen Menge Aluminiumoxid,
Aktivität I, chromatographiert wird. Mit Methylenchlorid, das
0,1 bis 0,2$ Methanol enthält wird schon weitgehend reines
l,5'-Dimethyl-9,10~dihydroergocrlstin von der Säule eluiert,
welches nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester rein erhalten wird: Smp. 210° (Zers.), Ca]J:0 « -37°
(c = 1 in Pyridin ).
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- Äff- 100-2666
4,15 g (2R,10aS,10bS)~2-Amino-5J5-dimethyl-3,6-dioxo--10bhydroxy-2-prcpyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a3pyrrolo[2,l~c3
pyrazin-hydrochlorld und 6,5 S d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid
werden in 50 ml abs. Methylenchlorid suspendiert, die Suspension auf -10° abgekühlt und 35 nil abs. Pyridin
innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zugetropft. Man lässt das Gemisch noch t=. 30 Minuten bei 0° und etwa
1 1/2 Stunden bei 20° reagieren.
Das Reaktionsgemisch v/ird anschliessend analog dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet. Das so
erhaltene Rohprodukt wird in Kethylenchlorid gelöst und eine kleinere Menge eines unlöslichen Schlammes abfiltriert.
Die Lösung v/ird nach Zugabe von Methanol durch Aktivkohle filtriert und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingeengt,
wobei ein Teil des (2lR)-5t,5>-Dimethyl-2'-propylergopeptinins
auskristallisiert. Der Niederschlag wird zweimal aus Methylenchlorid/Methanol
umkristailisiert und man erhält so farblose Nadeln, Smp. 225-226° (Zers.), Ea]^0 = +405° (c = 0,8,
Methylenchlorid).UV.-Spektrum in Methanol :Λ 240(4,32), 212(3,95) nm, Miniumum bei 269,5 nm. IR.-Spektrum in
Kethylenchlorid: ΓθΗ,NH 3460,3150-3300, "Tco 1640-1660,1723 cm"
KMR.-Spektrum in Deutero-Dimethylsulfoxid:Dublett £>1O,8/J2/1:I/
tauscht mit D2O aus, Singlett 0 9,97/lH/tauscht mit DpO
aus, Kultlplett ^7,0-7,4/4H/, Dublett 0 6,5/Jk/Ui/,
109842/1901 BADORtGlNAL
- ?<Γ- 100-2666
Multiplettd 0,8-4,0/ca.30 H, darin enthalten Singlett
<$1,57/5H, Singlett, 5O/3H.
Die Mutterlauge wird an der 30fachen Menge Aluminiumoxid, Aktivität II-III chromatographiert. Mit Methylenchlorid
wird noch weiteres (2'R)-5',5'-Dimethyl-2'-propylergopeptinin
von der Säule gewaschen, mit Methylenchlorid, enthaltend 0,2 £ Methanol wird (21R)-5',5'-Dimethyl-2'-propylergopeptin
in bereits recht reiner Form eluiert und nach zweimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid/Essigsäureäthylester
rein erhalten: Farblose Polyeder, Smp. unscharf bei 175-l8O° (Zers.), (a]£ = +52° (c = 1, Methylenchlorid/Aethanol 1:1),
IR.-Spektrum in Methylenchlorid:γΌΗ,NH 3470,3150-3300 ,Tco
1648-1662,1728 cm"1, Amid-II-Bande bei 1535-15^5 cm"1.
UV.-Spektrum in Methanol:71 mev 2)9(4,32),312,5(396) m.ü/,
Minimum bei 269,5 mu . NMR-Spektrum in Deutero-Dimethylsulfoxid:
SinglettJ10,78/lH/tauscht aus mit D3O, Singlett
ί9,44/1Η/ tauscht mit D3O aus, Multiplett 66,95-7»35/5H/1H
tauscht aus mit D3O,Singlettd 6,3/1H/,Komplexes Multiplett
<io,8-4,O/ca. 30 H, darin enthalten: Singlett 6 2,5/3H,
Singlett 6 1,64/3H, Singlett <ίΐ,56/3Η/.
Sulfat: 204-205° (Zers.)
BAD ORIGINAL
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/μ
Beispiel 15: (2R,
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dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H~
oxazolo13,2-a]gyrrolo[2,1-cj.P.yrazin
4,89 g (2R,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamlno-5,5-dimethyl-3,
ö-dioxo-lOb-hydroxy^-propyloctahydro-SH-oxazolo^^-a}
pyrrolo[2,l-c]pyrazin (enthaltend 1 Mol Krlstallaceton,
10 Mlllimol) werden in 200 ml abs. Tetrahydrofuran, enthaltend 5^8 mg (15 mMol) gasförmige HCl und 5 ml
abs. Dimethylformamid mit 2,5 g vorhydriertem Palladium-Aktivkohle
-Katalysator (10 % Pd) bei 20° und Normaldruck
hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme (25
Minuten, aufgenommene Menge Wasserstoff 195 ml) wird der Katalysator abfiltriert und das Piltrat im Vakuum bei
20° auf etwa 50 ml eingeengt; wobei das (2R,10aS,10bS)-2-Amino-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[3»2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid
auskristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aether gewaschen und bei 20° am Vakuum getrocknet.
Smp. 7O-7I0 . NMR-Spektrum in Deutero-Dimethylsulfoxid:
breites Singlett0 9»7/3H, tauscht mit D2O aus, breites
Singlett<f8,76/lH/tauscht mit Dg0 aus, Singlett S8,02/1H,
Multiplett(f3,15-4,O/ca.5H/,Singlett S2,90/3-^H, Singlett
i2,73/3-4H/Koniplexes Multiplett S 0,7-2,3/ca. 19H/darin
enthalten 2 Singlette Jl,58/3H/,l Singlett61,62/3H. Aus
dem NMR.-Spektrum kann geschlossen werden, dass etwa 1 1/2 Mol Dimethylformamid und etwa 1/2 Mol Tetrahydrofuran
als Kristall-Lösungsmittel im Endprodukt enthalten sind.
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. 100-2666
Das als Ausgansprodukt verwendete (2R,lOaS,lQbS)-2-Benzyloxycarbonylamino-5»
5-dimethyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[3*
2-a)pyrrolo [2,l-cjpyrazin kann wie folgt hergestellt werden:
a) (8aS,aS)-2-(a-Aethoxycarbonyl-a-benzyloxyvaleryl)-3»3-dimethyl-l,4-dioxooctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin:
Eine Suspension von 7,65 g (42 mMol) (8aS)-3,3-Dimethyl-l,4-dioxooctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin
in einem Gemisch von 6,} g (80 mMol) abs. Pyrldin und 5 ml abs. Dioxan wird auf 0° abgekühlt und unter '
Rühren innerhalb von 10 Min. 11,9 g (^O mMol) S(+)-2-Propyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester
zugetropft. Das Gemisch wird unter Rühren langsam auf 50° erhitzt und 6 Std. bei dieser Temperatur gehalten.
Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen, ein geringer Ueberschuss 2N Salzsäure zugefügt, dreimal
mit je 500 ml Aether extrahiert, die vereinigten ätherischen Phasen mit Wasser, Natriumhydrogencarbonatlösung und nochmals
mit Wasser extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das so erhaltene (8aS,aS)-2-(a-Aethoxycarbonyl-a-benzyloxyvaleryl)-3,3-dimethyl-l,4-dioxooctahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin,
ein zähes gelbes Harz, wird im Rohzustand weiter verarbeitet.
b) (2R,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo(3,2-ft)
109842/1901 original inspected
pyrrolo[2,1-c]pyrazin:
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152 g ()42 mMol) rohes, noch kleine Mengen Lösungsmittel
enthaltendes i8aS,aS)-2-(a-Aethoxycarbonyl-abenzyloxyvaleryl)-3,3-dimethyl-l,4-dioxooctahydropyrrolo
[1,2-a]pyrazin wird in 1,1 L Aethanol gelöst und bei
40° und Normaldruck mit 30 g Palladium-Aktivkohle-Katalysator
(10 % Pd) hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme
(6 Stunden, aufgenommene Menge Wasserstoff 8,6 1) wird vom Katalysator aL„nitriert und das Piltrat zur
Trockne eingeengt, wobei ein zähes Harz zurückbleibt. Dieser Rückstand wird im Minimum Essigsäureäthylester
gelöst, die Lösung mit Aktivkohle behandelt und mit der vierfachen Volumenmenge Isopropyläther verdünnt. Nach
Animpfen und Stehen der Lösung bei +5° kristallisiert bereits fast reines (2R,lOaS,lObS)-2-Aethoxycarbonyl-5,5-dimethyl^iö-dioxo-lOb-hydroxy^-propyloctahydro-o'H-oxazolo[3»2-aJpyrrolo[2,1-c]pyrazin,
welches nach nochmaligem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester/Isopropyläther
rein erhalten wird. Feine Nadeln, Smp. 88-890 ίοJ^0 - +42° (c « 2, Aethanol), pl£cs « 10,9, IR.-Spcflctrum
in NujolrSuspension^OH 3250-3350, breit, /co
1643, 1708, I747 cm"1. NMR-Spektrum in CDCl,: Düblett
i5,51/J2/l H tauscht mit D3O aus, Quadruplett <T4,37/2
H/J 7/, MuItiplett /3,45-4, 0/3H/, Multipletti1,85-2,5/
6II/, Singlett Jl,74/3H/, Singlett il,64/3H/, Multiplett
<fo,8-l,6/2H überlagert von- Triplett il,37/J7/3H und
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j. 00-2666
Triplett cfl,o8/J7/3H.
c) (2R, 1OaS, 10bS)-2-Carboxy-5,5-dimethyl-3,6-dioxo- o~; ·'"'
lOb-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo13,2-a Jpyrrolo
[2,l-c]pyrazin:
60,2 g (0,17 Mol) fein pulverisiertes (2R, lOaS, 10bSJ-2-Aethoxycarbonyl-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-apropyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-ajpyrrolo[2,1-cJpyrazin
wird unter Rühren portionenweise in I70 ml auf +2° ab-
* gekühlte 2N Natronlauge eingetragen, die Temperatur steigt dabei allmählich auf 15°. Das Reaktionsgemisch
wird anschliessend 2 Std. bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit etwa 170 ml 2N Salzsäure auf pH 1 angesäuert,
wobei das (2R,10aS,10bS)-2-Carboxy-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a
Jpyrrolo [2,l-c]pyrazin zuerst ölig ausfällt, aber danach rasch kristallisiert. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 1 Std.
bei 0°, filtriert und wäscht den Niederschlag mit wenig Was.ser. Nach Trocknen am Hochvakuum bei 20° bis zur Gewichtskonstanz wird (2R,10aS,10bS)-2-Carboxy-5,5-dimethyl-)f6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolol3,2-aJ
pyrrolo[2,1-cJpyrazin-monohydrat vom Smp. 95-97° erhalten.
Nach Umkristallisation aus Aceton/Wasser werden zugespitzte,
stengelige Kristalle erhalten, Smp. 96-97° (Zers.), [oj* *
+50° (c = 2, Aethanol), pKjJcg = 3,7. IR.-Spektrum in NuJoI-SuspensiomToH
349O, 326O,7co 1645, 1679, 1711 cm"1.
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d) (2R,1OaS,1ObS)-S-Benzyloxycarbonylamino-S,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-aJ
pyrrolo[2,1-c]pyrazin:
Zu einer Lösung von 9,6 ml abs. Dimethylformamid in 50 ml abs. Acetonitril wird innerhalb 10 Min. bei -20°
unter Rühren eine Lösung von 8,6 ml (0,1 Mol) frisch destilliertem Oxalylchlorid in 25 ml abs. Acetonitril zugetropft.
Der farblose Kristallbrei wird noch 10 Min. bei ca. -15° gerührt und darauf eine Lösung von 17,2 g
(0,05 Mol) (2R,10a3,10bS)-2-Carboxy-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro78H-oxazolo[3,2-a]
pyrrolo[2,1-cjpyrazin-monohydrat in 150 ml abs. Methylenchlorid
innerhalb von ca. 5 Min. bei -15 bis -20° unter heftigem Rühren zugetropft. Es entsteht eine klare, schwach
gelbliche Lösung, die man bei -10 bis 0° noch 30 Min. reagieren lässt.
Zur Ueberführung in das (2R,10aS,10bS)-2-Azidocarbonyl-5,5-dimethyl^iö-dioxo-lOb-hydroxy^-propyloctahydro-eH-oxazolo[3j2-a]pyrrolol2,l-c]pyrazin
wird diese Lösung auf -15° abgekühlt, in einem Guss und unter heftigem Rühren mit einer Lösung von 13 g Natriumazid in 50 ml Wasser versetzt,
wobei die Temperatur praktisch sofort auf 0° ansteigt. Nach dreiminütigem Rühren wird in einem Guss
250 ml eiskalte 20 #-ige Kaliumhydrogencarbonatlösung zugegeben, das Reaktionsgemisch weitere 2 Min. gerührt und mit
Methylenchlorid verdünnt. Die wässrige Phase wird abge-
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trennt und zweimal mit je 1000 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden sofort
mit Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer unter möglichst gutem Vakuum bei einer Badtemperatur von
20° so schnell wie möglich eingedampft. Das verbleibende OeI, welches noch Dimethylformamid enthält, wird mit
Aether verdünnt und angeimpft, wobei die Kristallisation rasch einsetzt. Zur Vervollständigung der Kristallisation
wird mit Petroläther verdünnt, und die Lösung 50 Min. bei
w 0° stehen gelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit
einem Gemisch von Aether und Petroläther 1:1 gewaschen und am Vakuum bei 20° kurze Zeit getrocknet. Man erhält
so (2R,1OaS,lObS)-2-Azidocarbonyl-5,5-dimethyl-5,6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxa?Jolo
[ 3#2-a J pyrrolo [2,l-c]pyrazin, dünne stäbchenförmige Kristalle vom
Zersetzungspunkt ca. 95°·
13,8 g (39.3 Millimol) (2R,10aS,10bS)-2-AzidocarbonyI-5,5-dimethyl-3»6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazblo
13,2-a]pyrrolo12,l-c]pyrazin werden in 130 ml abs. Chloroform
aufgenommen, mit 8,2 g (76 mMol) abs. Benzylalkohol und einem Tropfen konz. HCl versetzt und ^5 Min,
unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach der Entfernung der flüchtigen Bestandteile am Vakuum und Hochvakuum wird
der Rückstand aus Aceton/Isopropyla'ther kristallisiert,
wobei reines (2R,lOaS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-
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5,5-dimethyl-3i6-dioxo-10b-hydroxy-2~propyloctahydro-.
8H-oxazolo[5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin anfällt. Farblose
Prismen, Smp. 87-95°, [αJ£ » +42,5° (c - 1, Aethanol)
IR.-Spektrum in Methylenchlorid:7oH, NH 3440, 3300-3340, /CO 1650-1660, 1710, 1729, Amid-II-Bande 1512 cm" ,
NMR.-Spektrum in DCCl3: Singlett<f7,35/5H/, Dublett
J6,6l/J2/lH/tauscht mit Dg0 aus, Singlett ί 6,39/1H
tauscht mit D3O aus, SinglettS 5,10/2H/, Multiplett
S3* 4-4,0/3H/, Komplexes Multiplett S 0,8-2,Venthaltend
total ca. 22 H, darin sichtbar Singlett<il,72/ca. 6H/,
SinglettJ 2,l6/ca. 5H. Die Verbindung enthält etwa
1 Mol Kristall-Aceton.
Der in Beispiel 15, Stufe a) als Ausgangsprodukt verwendete
S(+)-2-Propyl-2-benzyloxymalonsäurechloridmonoäthylester kann wie folgt hergestellt werden:
a') 2-Benzyloxy-2-propyl-malonsäurediäthylester:
345,6 g Natriumhydrid-Dispersion (50 #-ig) werden in 3,5
Toluol eingetragen. Unter Kühlung lässt man bei 30-35° 1272 g 2-Propyl-malonsäurediäthylester zutropfen und erwärmt
1 Std. auf 50°. Anschliessend wird auf 20° abgekühlt und eine Lösung von 1452 g Dlbenzoylperoxyd in 14,5
Toluol zugetropft, wobei die Temperatur 27° nicht übersteigen soll. Dann wird 2 Std. auf 35-40° erwärmt
und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Zur Aufarbeitung
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wird J5 mal mit V/asser ausgeschüttelt, die organische Phase
mit Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und die flüchtigen Bestandteile vom Rückstand
durch Destillation bei 85°/O,5 mm Hg entfernt. Der Destillationsrückstand
besteht aus rohem 2-Benzoyloxy-2-propyl-.malonsäurediäthylester.
g Natriumhydrid-Dispersion (5C^ig) werden in 4 1 Dimethylacetamid
eingetragen und bei 40° mit 515 g abs. Aethanol
versetzt. Man lässt 1 Std. bei 50° reagieren und kühlt dann auf 40° ab. Unter Kühlen wird nun der rohe 2-Benzoyloxy-2-propylmalonsäurediäthylester
so zugegeben, dass die Temperatur nicht über 44° steigt. Anschllessend werden
unter Kühlung Il73 g Benzylbromid zugetropft und die Lösung
2 Std. auf 45-50° gehalten. Es werden nun 12 g Natrium gelöst in 660 ml abs. Aethanol zugegeben und nochmals
20 Minuten bei 45° gehalten. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur
wird mit ca. 15 ml Eisessig neutralisiert, 15 1 Eiswasser zugegeben, und mehrmals mit Toluol ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Abdestillieren des Toluols erhält man einen Rückstand, der aus 2-Benzyloxy-2-propylmalonsäurediäthylcster und
Benzoesäureäthylester besteht. Bei der anschüessenden
Destillation am Hochvakuum wird bis 100°/Q*5; mm Hg ein
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Vorlauf abgetrennt. Oberhalb dieser Temperatur destilliert
2-Benzyloxy-2-propylmalonsäurediäthylester.
Sdp.(0,2 mm Hg): 100-152° nD = 1,^791.
b1) S(+)-2-Bcnzy} oxy-2-proOylmalonsäurechloridraonoäthylei5ter:
2-Benzyloxy-2-propylmalonsäurediäthylester wird analog
Beispiel 12, Stufe b1), jedoch mit einem nur 1Obigen
Ueberschuss an Lauge verseift und der entstandene Monoäthylester bei ρ 2,5 aus dem entsprechenden Alkalimetallsalz
freigesetzt. Der so erhaltene 2-Benzyloxy-2-propylmalonsäuremonoäthylester
wird mit Pseudoephedrin in die optischen Antipoden aufgespalten, wobei man analog Beispiel
12, Stufe c') vorgeht, jedoch jeweils nur ein Drittel der dort angegebenen Lösungsmittelmengen einsetzt, den S(-)-2-Benzyloxy-2-propylmalonsäuremonoäthylester
mit Hilfe von d-Pseudoephedrin abtrennt und der gewünschte R(+)-2-Benzyloxy-2-propylmalonsäuremonoäthylester
mit 1-Pseudoephedrin in ein schwerlösliches Salz übergeführt wird·
Das aus R(+)-2-Benzyloxy-2-propylmalönsäuremonoäthylester und 1-Pseudoephedrin gebildete Salz wird wie in Beispiel
12, Stufe c') isoliert, gegebenenfalls durch Umkristallisieren
gereinigt und in seine Komponenten gespalten. Der so gewonnene reine R(+)-2-Benzyloxy-2-propylmalonsäuremonoäthyl-
PO ester besitzt einen Drehwert io.] ~ +6,9° (c = 5* Aethanol)
und wird analog dem in Beispiel 12, Stufe d1) beschriebenen
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Verfahren in S(+)-2-Bonzyloxy-2-propylmalonsäurechloridmonoäthylester
übergeführt. Der S(+)-2-Bcnzyloxy-2-propylmalonsäurechloridmonoäthylester
besitzt die folgenden physikalischen Konstanten:
20
Kp (0,03 Torr):99-101 nß = 1
Kp (0,03 Torr):99-101 nß = 1
^° = +27,2° (c = 2, Benzol)
ergopeptin
Analog dem in Beispiel 1^i beschriebenen Verfahren wurden
15 g (46 mMol) 9>10-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid
mit 11 g (0,25 niMol) (2R, 1OaS, 10bS)--2-Amino-5 ,5 -dlmethyl-5,6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[jJ,2-a]
pyrrolo[2,l-c3pyrazin-hydrochlorid umgesetzt.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in 150 ml 2N Salzsäure, die etwa die gleiche Kengc Eis enthält,
gegossen gut verrührt, mit 2N Natriumcarbonatlösung alkalisch
gestellt, mit etwa 300 ml Chloroform verdünnt und das Gemisch
gut durchgeschüttelt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 250 ml Chloroform, welches
geringe Mengen Aethanol enthält, extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte v/erden einmal mit 300 ml 2N Natriumcarbonatlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus
Alkohol kristallisiert, wobei ein hellgelber Niederschlag
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• - 81 - 100-2666
anfällt, der sich nach nochmaligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aethanol als rein erweist: Smp. 248° (Zers.),
[α] = +21° (c = 1, Methylenchlorid/Aethanol 1:1) zugespitzte,
kurze Stäbchen. UV.-Spektrum: Λ , 222(4,52), 280,5(5,84),
max
291(3,75)m//, Minimum bei 245 m/t. IR.-Spektrum in NuJoI: YoH,
"1
NH 3350,3260,3080,TcO 1035,1724 cm
Zu ca. 100 ml flüssigem Ammoniak v/erden 1,15 g (50 mMol)
metallisches Natrium gegeben und bei -50° unter Rühren eine Lösung von 4,6 g abs. Aethanol in 10 ml abs. Aether
zugetropft. Die tiefblaue Lösung entfärbt sich nach ca. 45 Min. In die so entstandene farblose Suspension werden
5,47 g ( 10 mMol) (2'R)-5',5'-Dimethyl-2l-propylergopeptin eingetragen,
10 Min. gerührt und in die gelbe, grünlich fluorezierende, trübe Lösung bei -45° 7,1 g (50 mMol)
Methyljodid in 10 ml abs. Aether zugetropft, wobei sich
ein dicker Brei bildete, der aber nach 45 minütigem Rühren
wieder fast ganz in Lösung geht. Zur Aufarbeitung wird der Ammoniak Im Vakuum entfernt und der Rückstand wie in Beispiel
10 beschrieben aufgearbeitet. Der Rückstand wird an der J55fachen Menge Aluminiumoxid, Aktivität II-III,
Chromatograph!ert. Mit Methylenchlorid, das 0,2 % Methanol
enthält, wird das noch unreine Methylierungsprodukt von der
109842/1-901
- 82 - 100-2666
Säule eluiert und nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol rein erhalten:Praktisch farblose Prismen, Smp.
l6>l68°, [a]p° = -169°, (c = 1, Methylenchlorid)
Beispiel l8: (2^R]I2^:Propyl::li5^i5^trimethyl::9i10:: '
dihydroergopeptin:
5,^9 S (10 mKol) (2'R)-5',5'-Dimethyl-2'-propyl-9,10-dihydroorgopeptin
werden mit 1,15 g (50 mMol) Natrium in I50 ml flüssigem
Ammoniak mit 7,1 g (50 mMol) Methyljodid, wie in Beispiel
beschrieben, methyliert. Die Reinigung des nach der Aufarbeitung mit Methylenchlorid und Wasser angefallenen Rohproduktes
(siehe Beispiel 10) erfolgt durch direkte Kristallisation aus Methylenchlorid/Aethanol: farblose Nadeln,
Smp. 217-2180 (Zers.) [α]* = +20° ( c = 1, ftethylenchlorid/
Aethanol 1:1).
) Beispiel IQ:
ergopeptin
5.13 ß (8 mMol) (2R,10aS,10bS)-2-Amino-2-Kthyl-5»5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[j5,2-a]pyrrolo
[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid v/erden mit 5,2 g (l6 mMol)
QilO-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid wie in Beispiel
beschrieben kondensiert. Nach der in Beispiel 14 beschriebenen Aufarbeitung fällt das rohe (2'R)-2-äthyl-5',S'-9,10-dihydroergopeptin
bereits kristallin an. Dieses Roh-
109842/1901 bad original
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produkt wird aus einem Gemisch von 200 ml Kethylenchlorid
und 100 ml /»ethanol zweimal kristallisiert und man erhält so reines (2'R)-2'-Aethyl-5',5'-dimethyl-9i10-dihydroergopeptin
in stangenföraigen Kristallen, Srr.p. 262-264°
(Zers.) ta] J: = +25° (c = 0,5, Methylenchlorid/Aethanol 1:1).
Beispiel 20: (2R, 1OaS, 1ObS)-S-ArKino-g-athyl-^Sidirr.othyl-
^,o-dioxo-lOb-hydroxyoctahydrG-BK-oxazolo
[3,2-a]pyrrolo|2,l-c]pyrazin:
4, 17 g (10 mMol) (2R,10aS,10bS)-2-Aethyl~2-benzyloxycarbonylamino-5j5~(iiniethyl-5/D-dioxo-10b-hydroxyootahydro-8H-oxe.2;olo
[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden in einem Gemisch von
200 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 3 ml absolutem Dimethylformamid,
das 15 mKol Chlorwasserstoffsäure enthält, bei
20° und Normaldruck mit 2 g vorhydriertem Palladium/Aktivkohle-Katalysator
hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme
(5 Minuten, aufgenommene Menge Viasserstoff 1^0 ml),
wird noch 15 Minuten weiter hydriert,
der Katalysator abfiltriert und mit Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran 1:1 extrahiert. Piltrat und Extrakt werden vereinigt und die Lösungsmittel erst bei 11 mm Hg, dann
am Hochvakuum bei 20° zum Grossteil verdampft. Die rückbleibende Lösung wird mit absolutem Aether verdünnt, v/obei
(2R, 10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5i 5-diinethyl-3,6-dioxo-10bhydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-
BAD ORIGINAL 109842/1901
hydrochlorid in Form kompakter Kristalldrusen vom Smp.
IjJjJ-Ij55° erhalten wird. Dieses noch Kristallösungsmittel
enthaltende Produkt wird ohne v/eitere Reinigung als Ausgangsprodukt in Beispiel I9 verwendet.
Das als Ausgangsprodukt verwendete (2R,10aS,10bS)-2-Aethyl-2-benzyloxycarbonylamino-5>5-dimethyl-;5,o-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxa2olot3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin
kann wie folgt hergestellt werden:
a) (2R,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-2-ä'thyl-5i5-di,'nethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3>2-a]pyrrolo
[2,l-c]pyrazin:
5,103 g (28 mMol) (8aS)-^-dimethyl-1,4-dioxooc tahydropyrrolo[l,2-a]pyrazin
werden mit 7,47 g (28 m.Mol) S-(+)-2-Aethyl-2-benzyloxy-malonsäurechloridmonoäthylester
in Gegenwart von 4,4j5 g (56 mMol) abs. Pyridin in der in Beispiel
Stufe a) beschriebenen Art kondensiert, und aufgearbeitet. Das so erhaltene rohe Kondensationsprodukt^das als gelbes
zähes OeI anfällt, wird ohne weitere Reinigung bei der*
folgenden Umsetzung verwendet.
99/5 g des o.e. Kondensationsproduktes werden in 1 L
Aethanol bei 4o° und Normaldruck mit 30 g vorhydriertem
Palladium/Aktivkohle-Katalysator (10# Palladium) hydriert.
Nach Beendigung der Wasserstoffaufnähme (4 Std.# aufge-
109842/1901 BAD ORfGiNAL.
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nommene Wasserstoffmenge 5*1 1) wird vom Katalysator
abfiltriert und das Lösungsmittel weitgehend entfernt. Das zurückbleibende zähe OeI wird aus Isopropyläther umkristallisiert
wobei schon reines (2R,10aS,1ObS)-2-Aethoxycarbonyl^-äthyl^S-dimethyl-^o-dioxo-lOb-hydroxyoctahydro-8H~oxazolo[3,2-a]pyrroio[2,l-clpyrazin
vom Smp. I09-HQ0
•erhalten wird. Die Mutterlauge wird in Aether aufgenommen,
durch ho g Silicagel filtriert, das Piltrat zur Trockene
gebracht und der Rückstand aus Isopropyiäther kristallisiert. f
Man erhält weiteres (2R,1OaS,ICbS)-2-Aethoxycarbonyl-2-athyI-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoetahydro~8H~oxazolo[3>2-a3
pyrrolo[2,l-c3pyrazin vom Smp. IO9-HO0. Sine weitere
zweimal aus Isopropyläther umkristallisierte Probe schmilzt bei 110-111°,[aj^° = +^5,5° (c = 1, Aethanol)
IR.-Spektrum in Methylenchlorid: VOH, 3530,3370,Tco 1650,
1708-1720,1757 cm"1. pK*cs = 10,85. Ni^R.-Spektrum in CDCl5:
Dublett o5,50/J2/lH/tauscht mit Do0 aus, Quadruplett o4,35/
J7/2H/, Kultiplett b3,3-4,0/3HAKultiplett öl,85-2,5/6H/,
Singlett h 1,73/3H, Singlett ^I,o3/3K,Triplett S1,30/J7/3H/,
Triplett bo,9O/J7/3H.
b) (2R,1OaS1IObS)-2-Aethyl-2-carboxy-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a3pyrrolo
[2,l-c3pyrazin
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24 g (0,1 Mol) (2R,10aS,10bS)-2-Aethoxycarbonyl-2-äthyl-5>5-dimethyl-3,o-dioxo~10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo
[3j2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden bei 0° unter Rühren
in 67 ml J5N Natriumlauge eingetragen wobei sich die
Lösu.ig allmählich bis auf Zimmertemperatur erwärmt. Die
Lösung wird 1 jj/^ Std. bei 20° gerührt und dann mit 50 ml
^N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 gestellt wobei das
(2R, 1OaS, lObS) -^-Aethyl-^-carboxy-^, 5-dimethyl-3,6-dioxolOb-hydroxyoctahydro-SH-oxazolo[5,2-a]pyrrolo[2,1-c J pyrazln
zum grössten Teil auskristallisiert. Man lässt eine Stunde im Eisbad stehen, filtriert ab, wäscht den Niederschlag mit
wenig Eiswasser und trocknet am Hochvakuum bei Zimmertemperatur bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält so feine Nadeln.
Smp. 78-79° (Zers.) [a)^u = +52° (c = 1, Aethanol)
IR.-Spektrum in Methylenchlorid: YoH 230Q-j5j>50, TCO ΐβθ8,
1650,1718 cm"1. NMR.-Spektrum in NaOD:Singlett h k,^/2\i,
Multiplett o3,52-4,3/3K/, Multiplett ^1,65-3,15/12H, darin
sichtbar: Singlett ^1,77/^H/, Singlett öl,8o/^H/,Triplett
J)1,O7/J7/3H/. Die Cyclol-carbor.säure kristallisiert fast
wasserfrei.
c) (2R,10aS,10bS)-2-Aethyl-2-benzyloxycarbonylamino-5,5-dimethyl-^jO-dioxo-lCb-hyGroxyoctahydro-SH-oxasolotjJ^-a]
pyrrolo[2,l-cjpyrazin:
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18,7 β (6θ mMol) (2R,10aS,10bS)-2-Aethyl-2-carbozy-5,5-ditnethyl-^,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxa2olo[5j2-a]
pyrrolo[2,l-c]pyrazin werden vri.e in Beispiel 12 Stufen
c) und d) beschrieben^in (2R,10aS,10bS)-2-Aethyl~2-benzyloxycarbonylamino-SjS-diiTiethyl-Jjö-dioxo-lOb-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
übergeführt. Das Rohprodukt wird durch Kristallisation aus Aceton/ Isopropyläther gereinigt, Smp. 190-I920 [a]^ = +48° (c=l, Aethanol)
an d3n Enden zugespitzte, stengelige Kristalle.
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Claims (1)
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Patentansorüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R- eine
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten, oder
R2 und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom in Position 5' einen
4- bis 7-gliedrigen, gesättigten, carbocyclischen Ring bilden,
R. eine Alkylgruppe mit 1-J> Kohlenstoffatomen bedeutet und '
χ y für die Gruppierung -Ch' -CH oder-CH=C steht, und
ihren Säureadditionssaizen mit anorganischen oder organischen
Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man
a. Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R„, R und PL· obige Bedeutung besitzen, mit reaktionsfähigen,
funktioneilen Derivaten von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R, und χ y obige Bedeutung besitzen,
in einem unter den Reaktionsbedingur.gen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch und in Anwesenheit eines basischen
Kondensationsmittels umsetzt,
b. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R.,
Rp, R-, und Rl obige Bedeutung besitzen, herstellt, indem
man Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R., R-,
R_ und Rk obige Bedeutung besitzen, hydriert, oder
c. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic, worin χ y
und R , R und R^ obige Bedeutung besitzen, herstellt, indem
Neue Unterfagen (Art. 7 ? ι Abs. 2 Nr. 1 s*u 3 dtatntooitmmmimmil*0 0RK3INAl·
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man die Verbindungen der allgemeinen Formel Id, worin x^y1,
Rp, R-, und R, obige Bedeutung besitzen, in Anwesenheit
einer starken Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch methyliert,
und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I
gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, Methode a, dadurch gekennzeichnet,
dass man als reaktionsfähige, funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III, worin
R, für Wasserstoff oder die Methylgruppe und χ y für die Gruppierung -CHp-CH oder -CH=C steht» ihre Säurechloridhydrochloride
verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, Methode a, dadurch gekennzeichnet,
dass man als reaktionsfähige, funktioneile Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R. für Wasserstoff
oder die Methylgruppe und χ y für die Gruppierung -CH0-CH
oder-CH=C steht, ihre gemischten Anhydride mit Schwefelsäure verwendet.
4« Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder J5/ dadurch gekennzeict«. -,
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dass man die Kondensation bei etwa -10 bis 0° ausführt;
5· Verfahren nach Anspruch 1,Methode a, dadurch gekennzeichnet,
dass man als reaktionsfähige, funktionelle Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III, worin R, für Wasserstoff
oder die Methylgruppe und χ y für die Gruppierung
'■ y . ■ s
-CH0-CH oder-CH=C steht, ihre Azide verwendet.
* 6, Verfahren nach Anspruch 1 oder 5>
dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation bei etwa 0° bis Raumtemperatur
durchführt. ·
7. Verfahren nach Anspruch 1, 2, J>
oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als basische Kondensationsmittel tertiäre
organische Basen verwendet.
. 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet,
dass man als tertiäre organische Base Pyridin verwendet,
9. . Verfahren nach Anspruch 1, 2, 5 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
dass man als basische Kondensationsmittel Alkalimetallkarbonate verwendet. . .
10. Verfahren nach Anspruch 1,Methode b, dadurch gekennzeichnet,
dass man die Hydrierung katalytisch cider mit Hilfe von Alkalimetallen in flüssigem Ammoniak durchführt.
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11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 10, dadurch gekennzeichnet,
dass man die katalytisch^ Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch durchführt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet,
dass man Palladiumkatalysatoren verwendet.
15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch
gekennzeichnet, dass man auf Aluminiumoxid aufgezogenes Palladium als Katalysator verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 1, 10, 11, 12 oder 15* dadurch
gekennzeichnet, dass man die katalytische Hydrierung bei Raumtemperatur und Normaldruck durchführt.
15. Verfahren nach Anspruch 1, Methode c, dadurch gekennzeichnet, dass man als starke Basen Alkalimetallalkoholate
verwendet.
16. Verfahren nach Anspruch 1,Methode c, dadurch gekennzeichnet,
dass man als starke Basei Alkalimetallamide
verwendet.
17- Verfahren nach Anspruch 1, 15 oder 16,dadurch gekennzeichnet,
dass man als unter den.Reaktionsbedingungen
109842/1901
- 92 - 100-266
inertes Lösungsmittel flüssigen Ammoniak verwendet.
18, Verfahren nach Anspruch 1, 15, 16 oder 17, dadurch
gekennzeichnet, dass man die Methylierung mit Hilfe von Methyljodid ausführt. <
19, Verfahren nach' Anspruch 1, l6, 17 oder l8,
dadurch gekennzeichnet, dass man pro Mol zu methylierender Verbindung etwa 1,5-2 Mol Alkalimetallamid und ungefähr
den gleichen Ueberschuss Methyljodid einsetzt.
20, Verfahren nach Anspruch 1, 15, Yf oder l8, dadurch
> gekennzeichnet, dass man pro Mol zu methylierender Verbindung etwa 5 Mol Alkalimetallalkoholat und ungefähr ·
den gleichen Ueberschuss Methyljodid verwendet.
21. Verfahren nach Anspruch 1, Methode a, 2, 4, 7 oder 8,
dadurch gekennzeichnet, dass man (2lR,10'aS,10lbS)-2-Amino-3,6-dioxo-10'b-hydroxy-2'-methyloctahydrospiroCcyclohexan-1*5'(8'H)-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin]hydrochlorid
mit d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid zu Ergospirönin
umsetzt.
22. Verfahren nach Anspruch 1,Methode b, 10, 11, 12, 13 oder 14,
dadurch gekennzeichnet, dass man Ergosplronin durch katalytische
Hydrierung in 9,10-Dihydroergospironln UberfUhrt.
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23. Verfahren nach Anspruch 1,Methode a, 2, 4, 7 oder 8,
dadurch gekennzeichnet, dass man (2R,10aS,10bS)-2-Amino-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2,5*5-trimethyloctahydro-8H-oxazolo
[3,2-a3pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid rait d-Lysergsäurechlorid-hydroehlorid
zu 5-Methylergoalanin kondensiert. . ;.-■-·-.
24. Verfahren nach Anspruch 1,Methode b, 10, 11, 12, 13
oder l4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Methylergoalanin
zu 9,lO-Dihydro-51-methylergoalanin hydriert.
25» Verfahren nach Anspruch 1, Methode a, 2, 4, 7 oder 8,
dadurch gekennzeichnet, dass man (2H,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-2,5-dimethyl-j5,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin-hydrochlorid
mit 9>10~Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid
zu 5f-Methyl-9*10-dihydroergotamin kondensiert.
26. Verfahren nach Anspruch !,Methode a, 2, 4, 7 oder 8,
dadurch.gekennzeichnet, dass man (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-2,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a3pyrrolo[2,1-c
3pyrazin-hydrochlorid mit d-Lysergsäurechlorid-
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hydrochlorid zu 5'-Methylergotamin kondensiert.
27. Verfahren nach Anspruch 1,Methode c, 15, l6f 17, l8,
19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man 5'-Methylergotamin
zu 1,5'-Dimethylergotamin methyliert.
28. Verfahren nach Anspruch 1, Methode a, 2, 4, 7 oder 8,
dadurch gekennzeichnet, dass man (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-^-benzyl-jJjo-dioxo-lOb-hydroxy^-Isopropyl-S-methyloctahydro-8ll-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazinhydrochlorid
mit 9,10-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid
zu S'-Methyl-QjlO-dihydroergocristin kondensiert,
29. Verfahren nach Anspruch 1,Methode c, 15, l6, 17, l8
19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man 5'-Methyl-9,10-dihydroergocristin
zu 1,5'-Dimethyl-^,10-dihydroergocristin
methyliert.
50r Verfahren nach Anspruch 1, Methode a), 2, 4, 7 oder
8, dadurch gekennzeichnet, dass man (2R,10aS,10bS)-2-Amino-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydΓO-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
-hydrochlorid mit d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid zu (2'R)-5',5'-Dimethyl-2'-propylergopeptin
kondensiert.
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JfI0 Verfahren nach Anspruch 1, Methode a), 2, 4, 7 oder
8, dadurch gekennzeichnet, dass man (2R,10aS,10bS)-r2-Amino
S^-dimethyl-^ö-dioxo-lOb-hydroxy^-propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolot2,l-c]pyrazin
-hydrochlorid mit 9,10-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid zu (2lR)-5t*51-.Dimethyl-2'-propyl-9,10-dihydroergopeptin
kondensiert.
52« Verfahren nach Anspruch 1, Methode c), 15* 16* 17,
18, 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man .(21R)-5',5'-Dimethyl-21-propylergopeptin
zu (2'R)-2-Propyl-l,5l»5
trimethyl-ergopeptin methyliert.
y$.t · Verfahren nach Anspruch 1, Methode c), 15* 16, 17*
18, 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass man (21R)-51,5l-Dimethyl-2f-propyl-9,10-dihydroergopeptin
zu (2'R)-2'-Propyl-l,5l,5I-trimethyl-9,10-dihydroergopeptin
methyliert.
54. ' Verfahren nach Anspruch 1, Methode a), 2, 4, 7 oder
dadurch gekennzeichnet, dass man (2R,i0aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro~
8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l~c]pyrazin-hydrochlorid mit
gjlO-Dihydrolysergsäurechlorid-hydrochlorid zu (21R)-2'-Ae^yI-S1,5'-dimethy1-9,10-dihydroergopeptin
kondensiert,
1098A2/1901
55· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel II, worin R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
R^ eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Bonzylgruppe bedeuten,oder R0 und R_ zusammen
mit de,m Kohlenstoffatom in Position 5 einen 4-bis "7-gliedrigen,
gesättigten, carbocyclischen Ring bilden und R^ eine
Alkylgruppe mit I-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihren
Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen der allgemeinen Formel IV, worin R , R, und Rl obige
Bedeutung besitzen, die Benzyloxycarbonylgruppe in saurer Lösung abspaltet.
56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet,
dass die Benzyloxycarbonylgruppe in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel hydrogenolytisch
abgespalten wird.
57. Verfahren nach Anspruch 55 oder 56, dadurch gekennzeichnet,
dass man (2lR,10'aS,10lbS)-2l-Benzyloxycarbonylamino-51,6'-dioxo-10'b-hydroxy-2t-methyloctahydrospiro
[cyclohexan-1,51(8'H)oxazolo[5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin]
durch Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe in ein Salz des (2IR,10'aS,10'bS)-2-Amino-5l,6'-dioxo-10'b-hydroxy-2'-methyloctahydroßpiro[cyclohexan-l,5'(8!H)oxazolo
[5,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazins überführt.
109842/1901
100-2666
38· Verfahren nach Anspruch 35 oder y£ dadurch gekennzeichnet,
dass man (2R,10aS,10bS)-2-Benzyloxycarbonylamino-3>6-dioxo-lÖb-hydroxy-2,5,5~trimethyloctahydro-8H-oxazolo
[3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin durch Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe
in ein Salz des (2R,10aS,10bS)-2-Amino-3>6-dioxo-10b-hydroxy-2,5*5-trimethyloctahydro-8H-oxazolo
[3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazins überführt.
39. Verfahren nach Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet,
dass man (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-2-benzyloxycarbonylamino^jS-dimcthyl-jJjO-dioxo-lOb-hydroxyoctahydro-8H-oxazoloC3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin
durch Abspaltung
der Benzyloxycarbonylgruppe. ■—-7- in ein Salz
des (2R,5S,1OaS,lObS)-2-Amino-5-benzyl-2,5-dimethyl-2,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazoloC5/2-a]pyrrolo
[2,l-c]pyrazins überführt.
Ao. Verfahren nach Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet,
dass man (2R,5S,10aS,10bS)-5-Benzyl-2-benzyloxycarbonylamino-^o-dioxo-lOb-hydroxy^-isopropyl-S-methyloctahydro-8H-oxazoloC3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
durch
Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe
in ein Salz des (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-bcnzyl-3,6-dioxo-lOb-hydroxy-S-isopropyl-S-methyloctahydro-eH-oxazoloC3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazins
überführt.
109842/1901
- 93 - 100-2666
41. Verfahren nach Anspruch 35 oder j}6, dadurch gekennzeichnet,
dass man (2R,1OaS,1ObS)-2-Benzyloxycarbonylamino-5,5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
durch Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe in ein Salz des (2R,10aS,10bS)~
2~Amino~5,5-dimethyl-3,6-dioxo~10b-hydroxy-2-propyloctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c]pyrazin
überführt .
42. Verfahren nach Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet,
dass man (2R,10aS,10bS)-2-Aethyl-2-benzyloxycarbonylamino^^-dlmethyl^jß-dioxo-lOb-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,l-c3pyrazin
durch Abspaltung der Benzyloxycarbonylgruppe in ein Salz des (2Rf10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl-5*5-dimethyl-3,6-dioxo-10b-hydroxχoctahydro-8H-oxazolo[3,2-a3pyrrolo[2,l-c3pyrazin
überführt.
43. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R.
Wasserstoff oder die Methylgruppe, R? eine Alkylgruppe
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R5 eine Alkylgruppe mit 1-4
Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten,oder R- und R-X zusammen mit dem Kohlenstoffatom in Position 5'
einen 4-bis 7-ßliedrigen, gesättigten, carbocyclischen Ring
bilden, Rj, eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen
bedeutet und χ y für die Gruppierung -CH0-CH oder-CH«C
^N \
steht, und ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säureri.Q 9 8 k 2 / 1 9 0 1
100-2666
44. Ergospironin und seine Säureadditionssalze.
45· 9>10-Dihydroergospironin und seine Säureadditionssalze.
46. 5*-Methylergoalanin und seine SUureadditionssalze.
47. 9>10-Dihydro-5'-niethylergoalanin und seine Säureadditionssal2ß
.
48. 5'-Methyl-9jlO-dihydroergotamin und seine Säureadditionssalze.
49. 5'-Methylergotamin und seine Säureadditionssalze.
50. 1,5'-Dimethylergotamin und seine Säureadditionssalze·
51. 5'-Methyl-9,10-dihydroergocristin und seine Säureadditionssalze.
52. l,5'-Dirnethyl-9,10-dihydroergocristin und seine Säureadditionssalze
.
55. (2'R)-5',5'-Dimethyl-2'-propylergopeptin und seine
Säureadditionssalze.
54. (2'R)-5',5l-Dimethyl-2'-propyl-9,10-dihydroergopeptin
und seine Säureadditionssalze.
1098A2/1901
100-2606
55. (s'Rj-S'-Propyl-l^'^'-trimcthylergopep'tin und seine
S&ureadditionssalze.
'56. (2'R)-2I-Propyl-l,5l>5'-trimethyl-9,10-dihydroergopcptin
und seine Säureadditionssalze.
57. : (2lR)-2l-Aethyl-5',5l-dimethyl-9*10-dihydroergopeptin
und seine Säureadditionssalze.
58. Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R2
eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, R-. eine
Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe bedeuten,oder Rp und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom
in Position 5 einen 4-bis 7-gliedrigcn,gesättigten,
carbocyclischen Ring bilden, R^ eine Alkylgruppe mit 1-2
Kohlenstoffatomen bedeutet,und ihre Säureadditionssalze.
* 59. (2'R1I(VaS,10lbS)-2l-Amino-5',6I-dioxo-10'b-hydroxy-2'-methyloctahydrospiro
t cyclohexan-1,5'(81H)oxazolo
CjJ,2-a3pyrrolo[2,l-c]pyrazin3 und seine Säureadditionssalze.
60. (2R,10aS,10bS)-2-AmInO-JJ, o-dioxo-lOb-hydroxy-2,5,5
trimethyloctahydro-8H-oxazolo [j5# 2-a3pyrrolo[2,1-c 1
pyrazin und seine Säureadditionssalze.
61. (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-2,5-ciimethyl-
1098Λ2/ 19.Q.t
BAD ORIGINAL
100-2666
5,6-dioxo-10b-hydroxyoctahydro-8H-oxazolo[2,2-a]pyrrolo
[2,l-c]pyrazin und seine Säureadditionssalze.
62. (2R,5S,10aS,10bS)-2-Amino-5-benzyl-;5,6-dioxo-10bhydroxy~2-isopropyl-5-methyloctahydro-8lI-oxazolo[2,2-a3
pyrrolo[2,l-c3pyrazin und seine'Säureadditionssalze,
63. (2R,10a,10bS)-2-Amino-5i5-dimethyl-3,6-dioxo-10bhydroxy-2-propyloctahydro~8H-oxazolo[j5,2-a]pyrrolo
[2,l-c]pyrazin und seine Säureadditionssalze.
64." (2R,10aS,10bS)-2-Amino-2-äthyl~5,5-dimethyl-;5,6-dioxo-10b-hydroxy,octahydro—8H-oxazolo[3»i2~a]pyrrolo
[2>l"c]pyrazin und seine Säureadditionssalze.
65. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es Verbin
düngen der allgemeinen Formel I, worin R, bis R und χ y
obige Bedeutung haben, oder deren Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren enthält.
Der Patentanwalt :
BAD 109842/1901
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