NO124311B

NO124311B -

Info

Publication number: NO124311B
Application number: NO1373/68A
Authority: NO
Inventors: P Stadler; A Hofman; F Troxler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1967-04-12
Filing date: 1968-04-08
Publication date: 1972-04-04
Also published as: US3586683A; PL79309B1; IL29810A; FR1583797A; DK123034B; AT307628B; CS149617B2; ES352623A1; BE713489A; IL29810A0; FR7902M; DE1770161A1; GB1216135A; SE335740B; NL6804806A; OA03635A

Description

Analogifremgangsmåte for fremstilling av

nye, terapeutisk aktive meldrøyepeptid-derivater.

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for

fremstilling av nye, terapeutisk aktive meldroyepeptid-derivater med den alminnelige formel I

hvori IL betyr hydrogen eller metylgruppen, B.^ betyr en alkylgruppe med 1- h karbonatomef, R^ betyr en alkylgruppe med 1karbonatomer eller benzylgruppen, eller R2 og R^ danner sammen med karbonatomet i 5'-stillingen en h— til 7-leddet, mettet karboncyklisk ring, R^ betyr en alkylgruppe med 1 - 3 karbonatomer og x ' y står for grupperingen -CR^-CH eller -CH=C, samt syreaddisjonssalter, derav med organiske eller uorganiske syrer.

Det særegne ved fremgangsmåten,i henhold til oppfinnelsen

er at

a) salter av forbindelser med den alminnelige formel II

hvori R2> R^ og R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med reaksjonsdyktige funksjonelle i derivater av syrer med den alminnelige formel III

hvori L og x ' y har den ovennevnte betydning, i et under reaksjonsbetingelsene. inert lbsningsmiddel eller losningsmiddelblanding og i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel, eller

b) forbindelser med den alminnelige formel Ia

hvori , B. 21 ^ og Rl* har den ovennevn'te betydning, fremstilles

ved at forbindelser med den alminnelige formel Ib

hvori R.j , R2, R^ og R^ har den ovennevnte betydning,, hydreres, eller

c) forbindelser med den alminnelige formel Ic

hvori x"*~y og R2, R^ og R^ har1 den ovennevnte betydning fremstilles

ved at forbindelsene med den alminnelige formel Id

hvori x y, ^3°S R» nar clen ovennevnte betydning, metyleres i nærvær av en sterk base og i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel eller losningsmiddelhlanding,

og de således erholdte forbindelser med den alminnelige formel I overfores deretter eventuelt i sine syreaddisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer.

I henhold til oppfinnelsen kan 5'-metylergoalanin, som har meget gunstig virkemåte, fremstilles ved at (2R,10aS,10bS)-2-amino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2,55 5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-q/pyrroloZ2)1 -c_7pyrazin-hydroklorid kondenseres med d-lysergsyreklorid-hydroklorid.

Ved kondenseringen etter fremgangsmåte a) kan det som reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syrer med den alminnelige formel III anvendes deres blandede anhydrider med svovelsyre, deres azider, fortrinnsvis dog deres syreklorid-hydroklorider. Som under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel egner seg f.eks. dimetylformamid, acetonitril, metylenklorid eller kloroform, som basisk kondensajonsmiddel fremfor alt tertiære organiske baser, f.eks. pyridin eller også trietylamin, såvel som svake uorganiske baser som f.eks. alkalimetallkarbonater. Omsetningen gjennomføres alt etter arten av det anvendte funksjonelle reaksjonsdyktige syrederivat ved temperaturer mellom -20 og +30°C. Forbindelsene med den alminnelige formel II anvendes ved kondensasjonen i form av sine salter med sterke uorganiske eller organiske syrer, da forbindelsene med den alminnelige formel II

er ustabile i fri form. Som saltdannende syrer kommer i betraktning blant annet saltsyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre, såvel som også oksalsyre, maleinsyre, metansulfonsyre eller vinsyre. En eksempelvis utforelsesform for fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen består deri a-t syreklorid-hydrokloridene av syrene med den alminnelige formel III r.eks. i metylenkloridsuspen-sjon under avkjoling ved ca. -10- til 0°C i nærvær av tertiære organiske baser som pyridin omsettes med de ovennevnte salter av forbindelser med den alminnelige formel II. For å fullstendiggjore omsetningen holdes reaksjonsblandingen eventuelt ennå i noen-tid ved romtemperatur. Etter avsluttet omsetning isoleres de dannede forbindelser med den alminnelige formel I fra reaksjonsblandingen på kjent måte, f.eks. ved fortynning med det samme eller et annet løsningsmiddel, vasking av losningen med basiske vaskelosninger og deretter med vann, torring og inndamping av losningen og kromatografering av resten.

En annen eksempelvis utforelsesform for kondenseringen i henhold til oppfinnelsen forloper f.eks. på folgende måte:

Det blandede anhydrid av en syre med den alminnelige formel III

med svovelsyre kondenseres i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel som dimetylformamid og i nærvær av en tertiær organisk base som pyridin ved -10 til 0°C med forbindelser med den alminnelige formel II, som anvendes i form av de ovennevnte salter, og de således erholdte forbindelser med den alminnelige formel I isoleres på kjent måte fra reaksjonsblandingen og renses.

Etter en ytterligere utfoielsesform for fremgangsmåten i henhold

til oppfinnelsen omsettes for kondenseringen oppløsningen av et azid av en syre med den alminnelige formel III, f.eks. i nærvær av en tertiær organisk base ved; temperaturer på omtrent 0°C til romtemperatur i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel

med forbindelser med -den alminnelige formel II i form av deres salter.

Hydrogeneringen av forbindelsene med den alminnelige formel Ib kan gjennomføres katalytisk eller ved hjelp av alkalimetaller i flytende ammoniakk.

Den katalytiske hydrering gjennomfores i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel, som f.eks. etanol, eller losningsmiddelblandinger som f.eks. etanol/metylenklorid, fortrinnsvis ved romtemperatur og normaltrykk, men denne hydrering kan også gjennomfores ved forhoyet temperatur og trykk. Av de vanlige hydrogeneringskatalysatorer har fremfor alt palladium-katalysatorer vist seg gunstig, særlig palladium på bærere som aluminiumoksyd. Etter avsluttet hydrogenopptagning opparbeides reaksjonsblandingen f.eks. ved at katalysatoren frafUtreres og sluttproduktene isoleres fra filtratet og renses på kjent måte.

Ved metyleringen etter fremgangsmåte c) anvendes som sterke baser fortrinnsvis alkalimetallalkoholater og alkalimetallamider, og som under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel anvendes flytende ammoniakk, eventuelt også lavere aminer.

En foretrukket utforelsesform av denne metyleringsmetode består f.eks. deri at en losning av en lavere alifatisk alkohol som etanol i flytende ammoniakk porsjonsvis tilsettes metallisk natrium eller kalium og avfarvingen av losningen avventes. Til den således erholdte suspensjon av metallalkoholatet tilsettes ved omtrent -l+0°C under god roring forbindelsen som skal metyleres og etter dennes losning tilsettes metyljodid. Deretter avdampes ammoniakk i vakuum og resten fordeles mellom vandig alkalimetall-karbonatlosning og metylenklorid, den organiske fase vaskes med vann, torres over natriumsulfat og metylenkloridet fjernes.

For denne omsetning anvendes pr. mol forbindelse som skal metyleres fortrinnsvis omtrent 5 mol alkalimetallalkoholat eller 1,5 - 2,0 mol alkalimetallamid og i det enkelte tilfelle omtrent det samme overskudd av metyljodid.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare nye alkaloider med den alminnelige formel I er ved romtemperatur . krystallinske substanser som ,med uorganiske eller sterke organiske syrer danner bestandige, ved romtemperatur krystallinske salter. Som syrer for saltdannelsen kan f.eks. benyttes mineralsyrer som saltstyre, bromhydrogensyre eller svovelsyre, og som sterke organiske syrer vinsyre, oksalsyre eller metansulfonsyre.

Forbindelsene med den alminnelige formel Ib betegnes i analogi med navnene til andre, allerede kjente meldroyepeptidalkaloider med trivialnavn, eller deres betegnelse avledes fra grunnskjelettet med formel XX

i

som skal betegnes med "Ergopeptin". Alkaloidene med den alminnelige formel Ia betegnes ved forstavelsen "9)10-dihydro". Ved forbindelsene med den alminnelige formel Ic stilles forstavelsen "1-metyl" foran navnet.

Forbindelsene med den alminnelige formel I og deres syreaddisjonssalter med terapeutisk tålbare syrer er legemidler og utmerker seg ved en rekke interessante formakologiske egenskaper, hvorav særlig innflytelsen på den glatte karmuskulatur og en adrenergisk a-blokkerende! kvalitet skal fremheves. Selektiviteten av de terapeutisk verdifulle virkninger innenfor den farmakologiske profil av disse stoffer ligger deri at de særlig kan anvendes terapeutisk' ved folgende sykdommer henhv. patologiske syndromer: anfallsbehandling av migrene og andre vaskulære hodesmerter, hypotone tilstander av forskjellig opprinnelse, f.<e>ks. det såkalte ortostase-syndrom, hvortil særlig i tilfellet av de hydrerte henhv. i 1-stilling metylerte alkaloider, også ytterligere kommer profylaktisk områdebehandling av karbetingede hodesmerter.

Dagsdose skal utgjore 0,01 - 0,2 mg/kg.

For den terapeutiske anvendelse ved migrenebehandling er den sterkt utpregede serotoninantagonisme for 5'-metylergoalanin av særlig betydning, hvor ergostin bare er forholdsvis svakt virksomt. 5'-metylergoalanin virker også i -særlig grad selektivt da en adrenolytisk virkning praktisk ikke foreligger. Hertil kommer den i sammenligning med ergotamin og ergostin lille giftighet.

De nye forbindelser-med den alminnelige formel I og deres salter med terapeutisk tålbare syrer kan anvendes som legemidler alene eller i tilsvarend-e legemiddelformer for oral, exiteral eller parenteral administrering. For fremstilling av egnede legemiddelformer forarbeides forbindelsene med farmakologisk indifferente hjelpestoffer. Som hjelpestoffer anvendes f.eks.

for tabletter og dragéer: melkesukker, stivelse, talkum, stearin-syre etc.,

for injeksjonspreparater: vann, alkoholer, glyserol, planteoljer

etc.,

for suppositorier: naturlige eller herdede oljer, voksarter etc.

Videre kan preparatene inneholde egnede konserverings-, stabiliserings- og fuktemidler, losnimgsformidlere, sotnings-

og farvestoffer, aromabestanddeler etc.

Utgangsforbindelsene med den .alminnelige formel II er nye og bare stabil i form av deres salter, og deres fremstilling omtales i det folgende: Forbindelsene med den alminnelige formel II fremstilles ved at benzyloksykarbonylgruppen avspaltes i sur losning fra forbindelsene med den alminnelige formel IV

i

hvori R2, R^ og R^ har den ovennevnte betydning. Benzyloksykarbonyl-beskyttelsesgruppen i uretanene med den alminnelige formel IV avspaltes fortrinnsvis hydrogenolytisk i et inert losningsmiddel, som tetrahydrofuran, som inneholder en opplost mineralsyre, idet saltene av forbindelsene med den alminnelige formel II erholdes.

Utgangsforbindelsene med den alminnelige formel IV er likeledes

nye og kan fremstilles ved at ketoner med den alminnelige formel V

hvori som også i de folgende alminnelige formler VI til XVI, R2 og R^ har den ovennevnte betydning, ved behandling med alkalimetallcyanider og ammoniumsalter overfores i aminonitrilene med den alminnelige formel VI disse hydrolyseres uten isolering direkte til aminosyrene med den alminnelige formel VII idet når det erholdes racemater av optisk aktive forbindelser med den alminnelige formel VII, oppdeles disse ved hjelp av sterke, optisk aktive syrer i sine optiske isomerer og disse kan anvendes i de videre syntesetrinn, forbindelsene med den alminnelige formel VII' forestres til forbindelsene med den alminnelige formel VIII hvori R^ står for en lavere alkylgruppe, esterne med den alminnelige formel VIII kondenseres i nærvær av et for fremstilling av peptidbindinger egnet reagens med (23)-N-benzyl-oksykarbonylprolin til forbindelsene med den alminnelige formel IX

hvori har den ovennevnte betydning, fra forbindelsene med den alminnelige formel IX avspaltes benzyloksykarbonylgruppen hydrogenolytisk, hvoretter de erholdte forbindelser med den alminnelige formel X

i

hvori Rjj har den ovennevnte betydning, ringsluttes enten spontant eller ved oppvarming til forbindelsene med den alminnelige formel XI acyleres i nærvær av et tertiært amin og 1 et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel med 2-benzyloksymalon-syremonoetylestere med den alminnelige formel XVII

hvori Ri - som også i de folgende alminnelige formler XII til XVI - betyr en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer og R^ står for klor eller brom, fra de erholdte forbindelser med den alminnelige formel

XII

avspaltes O-benzylgruppen hydrogenolytisk, idet spontan ringslutning til forbindelsene med den alminnelige formel XIII inntreffer, forbindelsene med formel XIII forsepes til forbindelser med den alminnelige formel XIV hvilke forbindelser overfores I syrekloridene med den alminnelige formel XV Forbindelsene med den alminnelige formel XV omsettes med natriumazid til forbindelsene med den alminnelige formel XVI

og disse overfores ved omsetning med benzylalkohol ved forhoyet temperatur i et under reaks jonsibetingelsene inert losningsmiddel i benzyluretanene med den alminnelige formel IV.

For fremstilling av aminosyrene med den alminnelige formel VII omsettes ketonene med den alminnelige formel V etter den Strecker'ske syntese med et alkålimetallcyanid og et ammoniumsalt, eventuelt i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel henhv. losningsmiddelblanding, og det erholdte aminonitril med den alminnelige formel VI forsepes fortrinnsvis med mineralsyrer. Er aminosyrene med den alminnelige formel VII asymmetrisk oppbygget, så oppdeles de med fordel over et salt med en sterk, optisk aktiv syre i de optiske antipoder og deres absolutte konfigurasjon avledes etter i og for seg kjente metoder. Således kan f.eks. fra benzylmetylketon etter den Strecker'ske syntese erholdte racemisk cc-metylf enylalanin med ( + ) -kamf er-10-sulfonsyre overfores i en blanding av de to diastereomere salter, hvilken blanding oppdeles ved krystallisering. Spaltingen av det tyngre loselige salt, f.eks. ved hjelp av ioneutvekslere, forer til den i vann positivt dreiende isomer hvis absolutte konfigurasjon kan avledes fra sammenligningen av dens dreiningsverdier med de tilsvarende for S-fenylalanin og fra dreiningsverdiene for det med S-prolin derav syntetiserte diketopiperazin.

Forbindelsene med den alminnelige formel VII overfores i en

lavere alkohol ved hjelp av mineralsyrer som f.eks. saltsyre i aminosyreesteren med den alminnelige formel VIII. Dennes acylering med (2S)-N-benzyloksykarbonylprolin til dipeptidene med den alminnelige formel IX foregår ved å ta i bruk et for fremstilling av peptidbindinger egnet reagens, som blandede syreanhydrider, etoksyacetylen, etc, fortrinnsvis dog under anvendelse av dicykloheksylkarbodiimid i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller losningsmiddelblanding.

Da forbindelsene med den alminnelige formel IX ofte bare krystalliserer vanskelig,hydrogenereres de katalytisk i rå tilstand, idet karbobenzoksy-beskyttelsesgruppen fjernes. De derved dannede ved aminoenden fri dipeptidestere med den alminnelige formel X , reagerer ofte spontant til pyrrolo/i ,2-a^pyrazinene med den alminnelige formel XI. Er dette ikke tilfelle så kan de lett ringsluttes ved oppvarming, eventuelt under anvendelse av sure eller basiske katalysatorer.

Pyrrolo/1,2-a7pyrazinene med den alminnelige formel XI acyleres deretter med 2-benzyloksymalonsyremonoetylesterne med den alminnelige formel- XVII i nærvær av et tertiært amin, som pyridin eller N-etyldiisopropylamin, og i et under reaksjonsbetingelsene 'inert losningsmiddel, som dioksan, fortrinnsvis ved temperaturer fra -10 til +90°C til forbindelsene med den alminnelige formel XII. Fra forbindelsene med den alminnelige formel XII fjernes deretter

i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller losningsmiddelblanding som eddiksyreetylester, metanol, etanol, iseddik/vann etc, fortrinnsvis under anvendelse av en forhydrert

I

palladiumkatalysator, O-benzylgruppen hydrogenolytisk, hvoretter spontan ringslutning finner sted til forbindelser med den alminnelige formel XIII./

Ester-gruppen i de således erholdte forbindelser med den alminnelige formel XIII overfores deretter fortrinnsvis på folgende måte i aminogruppen: Forbindelsene med den alminnelige formel XIII forsepes ved innvirkning, av fortynnet, vandig, alkoholisk lut eller fortynnet lut i et'under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel som dioksantved romtemperatur til de fri syrer med den alminnelige formel XIV, hvilke deretter med fosforpentaklorid i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel som eter, overfores i de1 tilsvarende syreklorider med den alminnelige formel XV. Fremstillingen av syrekloridene med den alminnelige formel XV kan imidlertid også skje over alkalimetall-saltene av karbonsyrene med den alminnelige formel XIV med oksalylklorid. Omsetningen av de i et inert losningsmiddel som metylenklorid loste syreklorider med den alminnelige formel XV

med en konsentrert vandig losning av natriumazid ved romtemperatur forer da til de temmelig .ubestandige syreazider med den alminnelige formel XVI. Ved oppvarming av syreazidene med et lite overskudd benzylalkohol i et inert losningsmiddel som f.eks. kloroform i kort tid ved koketemperatur,kommer man under nitrogenutvikling over de intermediært dannede isocyanater frem til uretanene med den alminnelige formel IV.

I den utstrekning fremstillingen av de nodvendige utgangs-produkter ikke beskrives ;er disse kjent eller kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, henhv. analogt med de i eksemplene beskrevne fremgangsmåter.

I de etterfølgende eksempler som illustrerer utforelsen av fremgangsmåten er alle temperaturangivelser i °C og er ukorrigert.

Eksempel 1: Ergospironin (formel XVIII, x y =

2,0 g (2<*>R, 10'aS, 10<hS)-2'-amino-3' ,6'-diokso-10'b-hydroksy-21 -metyloktahydrospiro/eykloheksan-1 ,5' - (8 'H) -oksazolo/3 ^-aj^-pyrrolo/^l-c_7pyrazin7-hydroklorid og 3,75 g d-lysergsyreklorid-hydroklorid suspenderes i 70 ml abs. metylenklorid, avkjoles til -10°C og deretter tildryppes i lopet av 5 min. under rbring 30 ml abs. pyridin. Reaksjonsblandingen får stå i i time på isbad og får deretter utreagere i 1 ti-me ved 20°C. Deretter tilsettes 70 ml natriumkarbonatlosning-og 50 ml metylenklorid, blandingen rores i. 10 min. og den organiske fase fraskilles. Den vandige alkaliske fase ekstraheres ytterligere to ganger med metylenklorid, de forente metylenkloridlosninger ettervaskes en ^ang med fortynnet koksaltlosning, torres og losningsmidlet fjernes. Det erholdes et brunt skum fra hvilket -ergospironin kan kr-ystallisere-s nred etylacetat. Moderluten kromatograferes på den 50-dobbelte mengde aluminiumoksyd med aktivitet I. Med metylenklorid elueres ennå noe forurenset isoform av ergospironin som etter en videre kromatografisk rensing på silikagel -o^ krystallisering fra metanol erholdes rent: praktisk farvelose nåler med smeltepunkt 230 - 231°C (spalting), /c*7p° = + h0Q° (c = 0,5 i kloroform).

Med metylenklorid. som inneholder 0,2$ metanol elueres

ergospironin fra kolonnen, hvilket sammen med det ved krystallisering av det brune skumaktige råprodukt fra etylacetat erholdte etter krystallisering fra metylenklorid/eddiksyretylester erholdte ergospironin gir: til druser forente rettvinklede

kvadrater som inneholder 1 mol krystall-etylacetat som ikke kan fjernes selv ved 100°C i hoyvakuum. Smp. 185?5 - 186,5°C (spalting) /(i/p<0> = -136° ( c = 0,5 i kloroform). Kellersk farvereaksjon dypblå.

i

Metansulfonat: Staver fra metylenklorid/etanol. Smp. 21 *f - 21 5°C (spalting) /" ttjjf* + 12-3° (c 1 i etanol/vann 10:1).

Fremstilling av utgangsforbindelsen: (2'R,10,aS,10,bS)-2'-amino-3'j6'-diokso-10'b-hydroksy-2'-metyl-oktahydrospiro/cykloheksan-1,5'-(8'H) -oksazolo/3,2-a_7pyrrolo/2,1 -c_7pyrazin7

a) 1-amino-1-cvano-cvkloheksan

Til en losning av 153 g ammoniumklorid i 1,5 1 vann tilsettes

280 g cykloheksanon i 900 ml metanol og denne blanding tilsettes under roring porsjonsvis 186 g kaliumcyanid, idet det i lopet av j? time dannes en klar, svakt gulfarvet losning, som får stå i 5 dogn ved romtemperatur. Deretter fjernes metanol i' rotasjonsfordamper, restlosningen gjores alkalisk med fast kaliumkarbonat og ekstraheres tre ganger med eter. De forente eterlosninger vaskes med fortynnet koksaltlosning, torres med natriumsulfat og losningsmidlet avdampes. Resten gir etter destillering ved 0,3 torr en farvelos olje bestående av 1-amino-1-cyano-cykloheksan. Kokepunkt 75 -78°C ved 0,3 torr, n^° = 1 ,1+7l+5.

b) 1-aminoc^kloheksan-1-karbonsyre

121 g 1-amino-1-cyano-cykloheksan tildryppes under roring og

kjoling i lopet av 15 min. til 1,5 1 konsentrert saltsyre, og losningen rores over natten ved romtemperatur, tilsettes deretter 1,5 1 vann og oppvarmes til koking under tilbakelop i 2 timer. Etter avkjoling filtreres reaksjonsblandingen gjennom aktiv kull og filtratet inndampes til tSrrhet, Resten loses under oppvarming i 1,5 1 konsentrert ammoniakklosning og inndampes deretter til omtrent 1/3 av det opprinnelige volum, idet rå aminosyre utkrystalliseres. Etter omkrystallisering fra vann erholdes den rene 1-aminocykloheksan-1-karbonsyre med smp. ca. 320°C (spalting)

i form av farvelose, firkantede blader.

c) l-amin°cykloheksan-1_-karbonsyrenretylester

92,9 g 1-aminocykloheksan-1-karbonsyre suspenderes i 2 1 abs.

metanol og inn i denne suspensjon innfores ved 10 til 15°C gassformet saltsyre inntil det er dannet en 15$ losning. Denne klare losning får stå over natten ved romtemperatur, deretter fjernes den overskytende saltsyre og metanolen i rotasjonsfordamper og det oppnådde krystallinske esterhydroklorid loses i minst mulig isvann. Etter tilsetning av fast kaliumkarbonat til tydelig alkalisk reaksjon (pH ca. 9) ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De forente metylenkloridlosninger ettervaskes en gang med 20% koksaltlosning, torres og losningsmidlet fjernes i vakuum. Resten gir etter destillering i vannpumpevakuum 1-aminocykloheksan-1-kaTbonsyremetylester som en farvelos olje med karakteristisk lukt. Kokepunkt 12 mm Hg = 90-91°C.

nl° 1,V638.

d) (2S)-1-(benzyloksykarbonyl)-N-(1-metoksykarbonyl)cykloheksyl-2-pyrrolidinkarbonsyreamid

83,2 g (2S)-N-benzyloksykarbonylprolin og 52,5 g 1-aminocykloheksan-1-karbonsyremetylester loses i 150 ml abs. metylenklorid og 50 ml abs. eter, losningen avkjoles til 0°C og til dette tildryppes i lopet av 15 min. under roring ved 0 til 5°C 82,5 g dicykloheksylkarbodiimid i 250 ml abs. eter. Etter henstand over natten ved romtemperatur frafiltreres utskilt dicykloheksylurinstoff, filtratet fortynnes med metylenklorid og ekstraheres etter hverandre med fortynnet fosforsyre, vann, kaliumhydrogenkarbonatlosning og ennå en gang med vann. Etter torring med natriumsulfat og fjernelse av losningsmidlet erholdes et krystallinsk råprodukt hvorfra det etter krystallisering fra metylenklorid/isopropyleter erholdes (2S)-1-(benzyloksykarbonyl)-N-(1-metoksykarbonyl)cyklo-heksyl-2-pyrrolidinkarbonsyreamid med smp. 116 - 117°C. En prove derav omkrystalliseres ytterligere to ganger fra metylenklorid/isopropyleter og smp. stiger derved til 117 - 118°C. Forbindelsen krystalliserer i farvelose nåler. /"«7p° = (c = 1 , etanol).

I

e) (8'aS)-1 ' ,*+' -dioksooktahydrospiro/bykloheksan-1 ,3f -pynolo-f\ i2-a7pyrazia7

36, h g (2S)-1-(benzyloksykarbonyl)-N-(1-metoksykarbonyl)-cykloheksyl-2-pyrrolidinkarbonsyreamid hydreres i k50 ml iseddik med 10 g palladium-aktivkull-katalysator ( 5% Pd) ved romtemperatur og normaltrykk. , Etter avsluttet hydrogenopptagning (omtrent 6 timer) frafiltreres fefcalysatoren og filtratet, inndampes forsiktig i vakuum. ■ 'Den resulterende olje ttrystes mellom natriumhydrogenkarbonatlosning og metylenklorid, metylenkloridlosningen

torres og inndampes. Det erholdes rått (2S)-N-(1-metoksykarbonyl)-cykloheksyl-2-pyrrolidinkarbon'syreamid som etter tilsetning av den teoretiske mengde iseddik (5>3! g? 88,2 mmol) oppvarmes i M+0 ml. abs. dioksan i 2-g- time til koking under tilbakelop, idet det inntreffer ringslutning til det tilsvarende laktam. Etter avdamping av iseddik og dioksan omkrystalliseres den nå krystalline rest fra metylenklprid/isopropyleter: smp. 165 - 166°C, /a7p° -122° ( c = 1, etanol)'.

f) (2,R,10'aS,10'bS)-2'-etoksykarbonyl-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-2' -metyloktahydrospiro/cykloheksan-1 ,5' (8 'R") -

oksazolo/312-a7<py>rrolo/2A1-c/pyrazia?

30,8 g (81 aS)-1 ' ,!+'-dioksooktahydrospiro/cykloheksan-1 ,3'-pyrrolo/1 ,2-a_7pyrazin/og 11 g abs. pyridin suspenderes i 20 ml abs. dioksan, avkjoles til 5°C og ved denne temperatur tildryppes i lopet av 10 min. 37,5 g S(+)-2-metyl-2-benzyloksy-malonsyre-kloridmonoetylester og i reaksjonsblandingen rbres i 6 timer ved 35°C. Etter opparbeidelse uthelles reaksjonsblandingen på iskald 2N saltsyre og ekstrahres tre ganger med eter. De forente eterlosninger utrystes i rekkefolge med vann, natriumhydrogenkarbonatlosning og enda en gang med vann, torres med natriumsulfat og eteren avdestilleres. Det erholdes en seig, svakt gulaktig olje som forarbeides videre uten rensing. For dette hydreres 130 g (8' aS,ocS) -2'-(a-etoksykarbonyl-a-benzyloksypropionyl)-1 1 ,V-dioksooktahydrospiroZcykloheksan-1,3'-pyrrolo/1,2-aypyrazin/i 1,5 1 abs. etylacetat med 35 g palladium-aktivkull-katalysator ved romtemperatur og 100 atm. Etter 15 timer er hydreringen avsluttet, det filtreres og losningsmidlet fjernes. Råproduktet loses i eter og utrystes to ganger med vann for å fjerne det ved

hydreringen som biprodukt dannede (8'aS)-1',U-'-dioksooktahydrospiro/cykloheksan-1 ,3'-pyrrolo/"l ,2-a/pyrazin7j som er godt loselig i vann. De vandige faser utrystes tre ganger med metylenklorid, de forente metylenkloriduttrekk inndampes og det erholdes etter krystallisering av resten fra metylenklorid/isopropyleter (8'aS)-1 ' -dioksooktah<y>dros<p>iro/cy<k>loheksan-1 ,3' -pyrrolo/1 ,2-c_7pyraziu7 med smp. 165 - 166°C. Den eteriske losning av hydreringsproduktet torres med natriumsulfat og losningsmidlet avdampes. Det erholdte råprodukt gir etter gjentatt krystallisering fra metylenklorid/ isopropyleter og kromatografering av moderluten på silikagel rent (2'R,10'aS,10,bS)-2l<->etoksykarbonyl-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-2'-metyloktahydrospiro-/cykloheksan-1,5'(8 "R")-oksazolo/3 j2-a7 pyrrolo/2,1-o7pyrazin7 med smp. 111 - 112°C. Farvelose prismer. Z"<i7p0 = +26,5° (c = 1, etanol), pK<*>MCS = 10,85.

g) ^RjlO^SjICbS^^karboksy^',6'-diokso-10'b-hydroksy-2'-metyloktahydrospiro/cykloheksan-1,5'(8 *H)-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/21^-cypyrazin/_ 18 g (2,R,10'aS,10'bS)-2,-etoksy-karbonyl-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-2'-metyloktahydrospiro/cykloheksan-1,5'-(8'H)-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-c7pyrazin7 loses i 98 ml 1N natronlut ved 10°C og får stå i ■§- time ved denne temperatur. Deretter innstilles til pH 7 med 1N saltstyre og ekstrahers to ganger med etylacetat idet en noytral fraksjon fjernes. Den vandige fase ..-syres med kald 2N saltsyre til ca. pH 2, ekstrahres fire ganger med metylenklorid, de forente metylenkloridlbsninger ettervaskes to ganger med 15% koksaltlbsning, torres og losningen inndampes ved en badtemperatur på 20°C i rotasjonsfordamper til ca. 50 ml. Ved fortynning av denne losning med isopropyleter krystalliserer det lett spaltbare (2'R,10'aS,10,bS)-2' -karboksy-3' ,6' -diokso-1 0' b-hydroksy.^1 - metyloktahydrospiro/cykloheksan-1,5'(8'K)-oksazolo/3,2-a7pyrrolo-Z2,1 -c_7-pyrazin7 som stavformete krystaller med smp. 13^ - 135°C (spalting), faj^ = <+>32° (c = 1 , etanol), pK<*>MCg = 3,56.

h) (2<!>R,10,aS,10'bS)-2'-kloroformyl-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-2'-metyloktahydrospiro/cykloheksan-1,5'(8'H)-oksazblo/3?2-a7

pyrrolo^a1_-cr7pyrazin7_ _

7,3 g nysublimert fosforpentaklorid omrores i en blanding av 50 ml abs. eter og 100 ml abs. petroleter i 2 timer ved romtemperatur,

idet fosforpentakloridet etter, hvert går nesten fullstendig i losning. Deretter tilsettes 5,59 g finpulverisert, hoyvakuumtorret U^jlCeaSjICbS)^' - karboksyl' ,6' -diokso-1 0'b-hydroksy-2' - metyloktahydrospiro/cykloheksan-1,5'-(8'H)-oksazolo/3 ,2-a7pyrrolo/<2>,1 -c_7pyrazin7 og rores i 1-g- time ved 20 C. Etter avfiltrering av det utskilte (2'R,10'aS,10'bS)-2<1->klorformyl-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-2'-metyloktahydrospiro/cykloheksan-1,5'-(8'H)-oksazolo/3,2-aJ7pyrrolo/2,1-c_7pyrazin, ettervasking med petroleter og forsiktig torring i hoyvakuum erholdes (2'R,10'aS,10'bS)-2'-klojeformyl-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-2'-metyloktahydrospiro/cyklo-heksan-1,5'-(8<*>H)-oksazolo/3,2-a7p<y>rrolo/2,1-c/pyrazin i form av firkantede plater med smp. 11 k - 116°C (spalting). /"^p0 = +I+5°

(c = 1 , metylenklorid).

i) (2,R,10*aS,10'bS)-2'-azidokarbonyl-3',6■-diokso-1 0'b-hydroksy-2'-metyloktahydrospiro/cykloheksan-1 ,5'-(8 *H)-oksazolo^l2-a7pyrrolo/2a1-G/p^raziii/

5,3 g ^'RjlO^SjlO^S^^klorformyl^' ,6' -diokso-1 0'b-hydroksy-21 -metyloktahydrospiro/cykloheksan-1 ,5' (8 'H) -oksazolo/3,2-a_7pyrrolo/2,1-c7pyrazin7 loses i 75 ml abs. aceton, losningen avkjoles til 10°C og under roring tilsettes ,5,3 g natriumazid i 12 ml vann i en porsjon. Etter 5 min. roring avsuges aceton kaldtunder vakuum, resten fortynnes med natriumhydrogenkarbonatlosning og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De forente metylenkloridlosninger ettervaskes en gang med vann, torres med natriumsulfat og losningsmidlet fjernes i vakuum ved en badtemperatur på 20°C. Den oljeaktige rest gir ved krystallisering fra eter/petroleter (2'R, 1 0'aS,10 * bS)-2'-azidokarbonyl,3',6'-diokso-101b-hydroksy-2'-metyloktahydro spiro/cykloheksan-1,5r(8'H)-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-o7pyraziu7. Smp. 90°G (spalting).

j) (2'R,10<1>aS,10'bS)-2•-benzyloksykarbonylamino-3•,6'-diokso-10'b-hydroksy-21-metyloktahydrospiro/cykloheksan-1 ,5'(8'H)-oksazolo/322-aJ'<py>rrolo/221-G7<py>razin7_

3,6 g (2'R,10<*>aS,10,bS)-2'-azid6karbonyl-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-2'-metyloktahydrospiro/cykloheksan-1,5<f>(8^H)-oksazolo/3j2-aJrpyrrolo/^, 1-o7pyrazin7 loses i 25 ml afcs. kloroform, tilsettes 5 ml abs. benzylalkohol og oppvarmes i k5 min. under

i

tilbakelop til koking. Deretter fjernes losningsmidlet og overskytende benzylalkohol avdestilleres i hoyvakuum. Det krystallinske råprodukt gir etter krystallisering fra etylacetat rent (2'R,10'aS,10'bS)-2'-benzyloksykarbonylamino-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-2'-metyloktahydrospiro/cykloheksan-1,5'(8'H)-oksazolo /"3,2-a7pyrroloZ2,1-o7pyrazin7 med smp. 225 - 226°C (spalting). A7^<0> = +20° (c = 1 , etanol).

k) (2'R,10'aS,10,bS)-2'-amino-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-2■-metyloktahydrospiro/cykloheksan-1 ,5' (8'H)-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/^i1_-<i7pyrazin/

5 g (2'R,10'aS,10'bS)-2'-benzyloksy-karbonylamino-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-21-metyloktahydrospiro/cykloheksan-1,5'(8 'R") - oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-gJ7pyrazin7i 100 ml abs. tetrahydrofuran som opplost inneholder h^ O mg gassformet saltsyre, hydreres med 3 g forhydrert palladium aktivkullkatalysator ( 5% Pd) ved romtemperatur til avsluttet hydrogenopptagning (omtrent 20 min., opptatt hydrogenmengde 1^5 ml). Etter frafiltrering av katalysatoren og det delvis utkrystalliserte (2'R,10'aS,10'bS)-2'-amino-3',6<1->diokso-10'b-hydroksy-2'-metyloktahydrospiro-Zcykloheksan-1 ,5' (8'H)-oksazolo/3,2-aj7pyrrolo/2,1 -c_7pyrazio7 hydroklorid inndampes tetrahydrofuranlosningen ved 20°C i vakuum nesten til torrhet, resten forenes med metanoleluatet av katalysatoren (hvori under hydreringen utkrystallisert (2'R,10'aS,10'bS)-2'-amino-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-2'-metyl-oktahydrospiro/éykloheksan-1,5'(8!H)-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-c7-pyrazin7 er bragt i losning), den metanoliske losning inndampes på nytt ved 20°C badtemperatur i vakuum til omtrent 15 ml og (2'R,10'aS,10'bS)-2I<->amino-3',6'-diokso-10'b-hydroksy-2'-metyl-oktahydrospiro/cykloheksan-1,5'(8'H)-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-q7-pyrazin7-hydroklorid bringes til krystallisering ved tilsetning av abs. eter. Det faller ut et krystallinsk pulver med smp. 161 - 162°C (spalting). Eksempel 2: 9. 1Q- dihydroergospironin (formel XVII, x^~y =

2,2 g ergospironin hydreres i 50 ml ikke denaturert alkohol og 20 ml metylenklorid med 1 g palladium-aluminiumoksyd-katalysator

ved romtemperatur og normaltrykk til avsluttet hydrogenopptagning (omtrent 2 timer, opptatt hydrogenmengde 90 ml). Etter

avfiltrering av katalysatoren avsuges filtratet til torrhet og resten omkrystalliseres fra etanol. Det erholdes på denne måte 9,10-dihydrdergospironin i form av farvelose staver med smp.

188 - 189°C (spalting). :£aj^. = +5° (c = 1, etanol), Kellers farvereaksjon er fiolettblå.

Metansulfonat: Fine nåler', fra litt vann/etanol med smp. 228 - 229°C spalting, /«7p0 = +1^° (c = 1, etanol/vann 9:1).

Eksempel 3: 5' - metylergoalanin (formel XIX, x~^~y =

13 g av det rå (2R,1OaS,1ObS-2'-amino-3',6'-diokso-1Ob-hydroksy-2,5? 5-trimetyloktahydro -8Hi-oksazolo/3, 2-a_7pyrrolo/2,1 -o7pyrazin-hydroklorid og 20,5 g d-lysergsyreklorid-hydroklorid suspenderes i 250 ml abs. metylenklorid, avkjbles til -10°C og 110 ml pyridin tildryppes ved -10°C underroring i lopet av 10 min. Deretter får-reaks jonsblandingen stå i -§- time ved 0°C, deretter får den utreagere i 1£ time ved 20°C For opparbeidelse tilsettes deretter 3 g aktivkull, det filtreres og filtratet utrystes under fortynning med metylenklorid med kaliumkarbonatlosning. Kaliumkarbonatlbsningen etterekstraheres to ganger med metylenklorid, de forenede metylenkloridlosninger vaskes med vann,

torres med natriumsulfat, losningsmidlet fjernes under vakuum og den erholdte rå baseblanding kromatograferes på den ^O-dobbelte mengde aluminiumoksyd med aktivitet I. Med metylenklorid som inneholder 0,1-0,2% metanol vaskes 5'-metylergoalanin fra kolonnen og krystalliseres fra metylenklorid/metanol i form av farvelose nåler med smp. 236°C (spalting). /"<*/,> ~ +<1>+35<0>

(c = 0,<!>+, kloroform), Kellers farvereaksjon blå. Med metylenklorid som inneholder 0,2-0,5% metanol elueres 5'-metylergoalaninet fra kolonnen og renses videre ved krystallisering fra metylenkkrid/- etanol. Det erholdes farvelose staver med smp. 231°C (spalting). /aJ<7>^ = -1<*>+° (c = 0,5> kloroform, inneholdende 5% metanol). 5'-metyl-ergoalanin-metansulfonat: Klaser til staver fra metanol/- etylacetat med smp. 232°C (spalting). /^7p° = +115° (c = 0,6 i vann).

Fremstilling av utgangsproduktet: (2R,10aS,10bS)-2-amino-3,6-diokso-10b-hydroksy-2,5,5-trimetyl-oktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-c7pyrazin

Det som utgangsprodukt anvendte (2R,10aS,10bS)-2'-amino-3',6<1->diokso-1Ob-hydroksy-2,5j5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/35 2-a7pyrrolo/2,1-c7pyrazin kan fremstilles på folgende måte:

a) ^imetylalanin:

173 g kaliumcyanid og 160 g ammoniumklorid suspenderes i 800 ml

vann, blandingen oppvarmes til 50°C og tildryppes ved denne temperatur under roring i lopet av 15 min. 17^ g aceton og for fullstendig omsetning holdes blandingen ennå i 1 time ved 70°C. Deretter avkjoles til 20°C og for forsepning av aminonitrilet tilsettes forsiktig under kjoling 1 liter konsentrert saltsyre. Etter 2 timers henstand ved 25°C oppvarmes reaksjonsblandingen ennå i 1-J- time til koking under tilbakelop. For opparbeidelse inndampes reaksjonsblandingen i rotasjonsfordamper til tbrrhet og

resten ekstraheres porsjonsvis med tilsammen 2 1 abs. etanol.

Den således erholdte losning av det rå oc-metylalanin-hydroklorid inndampes til omtrent 1- 1, fortynnes med 1 1 vann og i den

klare losning innfores gassformet ammoniakk til losningen reagerer tydelig alkalisk (ca. pH 9). Deretter inndampes kraftig i rotasjonsfordamperen hvorved oc-metylalaninet utkrystalliseres.

Ved gjentatte krystalliseringer av aminosyren fra minimale mengder kokende vann og rensing av moderlutene på "Amberlite" IR 120 erholdes rent cx-metylalanin i form av farvelose plater med smp. ca. 275°C .

b) a-metvlalaninetylester

Denne fremstilles fra oc-metylalanin under analoge reaksjons-betingelser som for 1-aminocykloheksan-1-karbonsyremetylester (se eks. 1c). En farvelos olje med nD 22 = 1,^1^0 og kokepunkt kk - k5°C (11 torr). c) (8aS)-3i3-dimetyl-1^ k-dioksooktahydropyrrolo/i i2-a7pyrazin 110 g oc-metylalaninetylester og 209 g (2S)-N-benzyloksykarbonyl-prolin tilsettes til 500 ml metylenklorid og ved 5°C tildryppes en losning av 206 g dicykloheksylkarbodiimid i 600 ml metylenklorid i lopet av 10 min. Deretter får reaksjonsblandingen utreagere under roring i 5 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse spaltes overskytende dicykloheksylkarbodiimid ved tilsetning av 20 ml iseddik og reaksjonsblandingen fortynnes med 2 1 eter.

Etter fjernelse av utkrystallisert dicykloheksylurinstoff ekstraheres filtratet i rekkefolge med 2N svovelsyre, vann, kaliumkarbonatlosning og enda en gang med vann, de vandige faser utrystes videre to ganger med eter, de forenede eterlosninger torres og inndampes. Resten av (2S)-1-(benzyloksykarbonyl)-N-(1 -metyl-1-etoksykarbonyl)etyl-2-pyrrolidinkarbonsyreamid krystalliserer ikke og forarbeides videre i rå tilstand. For dette hydreres 300 g (2S)-1-benzyloksykarbonyl)-N-(1-metyl-1-etoksykarbonyl)etyl-2-pyrrolidinkarbonsyreamid i 1,6 1 iseddik med 65 g forhydrert palladium-aktivkullkatalysator (5% Pd) ved romtemperatur og normaltrykk. Etter at hydrogenopptagningen er opphort frafUtreres katalysatoren og losningsmidlet avdampes.

Det erholdes en gul seig olje som i det vesentlige består av (2S)-N-(1-metyl-1-etoksykarbonyl)etyl-2-pyrrolidinkarbonsyreamid, og da dette ikke kan krystalliseres, ringsluttes i rå tilstand til (8aS)-3,3-dimetyl-1,^-dioksooktahydropyrrolo/j ,2-a7pyrazin: det oljeaktige (2S)-N-(1-metyl-1-etoksykarbonyl(etyl-2-pyrrolidin-karbonsyreamid tilsettes 5 ml (ca. 10 mol%) iseddik og det oppvarmes i vanns tråle vakuum i 1 time ved 130 - 1^-0°C. Allerede etter omtrent <*>+0 min. begynner det dannede (8aS) -3,3-dimetyl-1 ,1f-dioksooktahydropyrroloZl ,2-a/pyrazin å utkrystallisere. Det erholdes på denne måte et krystallinsk råprodukt hvorfra det ved krystallisering fra metylenklorid/isopropyleter erholdes optisk ca. 90 - 95% rent (8aS) -3,3-dimetyl-1,^—dioksooktahydropyrrolo-3 ,2-a7pyrazin. Firkantede prismer med smp. 152 - 156°C,

/o/p<9> -152° (c = 1," etanol).

d) (2R,1OaS, 1ObS)-2-etoksykarbonyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-?a5i5l^?im5tyi2^tatø4^2l§5l2^sazol°/3i2-a7pyrroloZ2i1 iu7pyrazin

60,2 g optisk ca. 90-95% rent (8aS)-3,3-dimetyl-1,^-dioksyokta-hydropyrrolo/i,2-a7pyrazin og 26,1 g abs. pyridin suspenderes i 50 ml abs. dioksan, blandingen avkjoles til +5°C og ved denne temperatur tildryppes i lopet av 10 min. under roring 89,3 g S( + ) -2-metyl-2-benzyloksy-malonsyrekloridmonoetyleste.r. Deretter får temperaturen stige til 20°C og reaksjonsblandingen. rores i

30 min. Deretter fornoyes temperaturen til 80°C og det rores videre i 1-g- time. Etter avkjoling til romtemperatur fortynnes med eter og det ekstraheres i rekkefolge med natriumhydrogenkarbonatlosning, vann, 2N saltsyre og enda en gang med vann, idet det etter torring og fjernelse av losningsmidlet fremkommer en seig, svakt gulfarvet olje, som bearbeides videre uten ytterligere rensing. For dette loses (8aS,ocS)-2-(oc-etoksykarbonyl-oc-benzyl-oksypropionyl)-3,3-dimetyl-1 ,*f- dioksooktahydropyrrolo/1 ,2-a7pyrazin i 1 1 ikke denaturert alkohol og det hydreres katalytisk under normaltrykk ved en temperatur på 1+5°C med 25 g forhydrert palladium-aktivkull-katalysator (5% Pd). Etter at det i lopet av 18 t er opptatt 7,3 1 hydrogen kan det ikke lenger iakttas ytterligere hydrogenopptak, slik at katalysatoren frafiltreres og losningsmidlet fjernes i vakuum. Resten gir etter krystallisering fra diisopropyleter (2R,1OaS,1ObS)-2-etoksykarbonyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2, 5,5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrr6io'/j2,1 -o7-pyrazin med smp. 108 - 111°C og en moderlut som etter filtrering

gjennom den femdobbelte mengde aluminiumklorid med aktivitet I

gir ytterligere (2R, 10aS, 10bS)-2-etoksykarbonyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2,5 , 5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-aJ7pyrrolo/2,1-c_7pyrazin med smp. 109 - 111°C. En prove omkrystalliseres til konstant smeltepunkt fra diisopropyleter: smp. 111 - 113°C

for til druser forenede prismer med /a7p° +^2,7° (c = 1, etanol), PK<*>MCS = 10r8'

e) (2R, 1 OaS,10bS)-2-karboksy-3,6-diokso-10b-hydroksy-2,5,5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3i2-a7pyrrolo/2i1-<i7pyrazin 69 g (2R,1OaS,1ObS)-2-etoksykarbonyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2,5 * 5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1 -c7pyrazin loses ved 0°C i 210 ml 2N natronlut, idet temperaturen stiger til 20°C. Etter 2 timers henstand ved 20° C filtreres den noe blakke losning gjennom aktivkull og den resulterende klare og farvelose losning innstilles med omtrent 105 ml <*>tN saltsyre til pH 1,5, idet (2R,10aS,10bS)-2-karboksy-3,6-diokso-10b-hydroksy-2,5,5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/j2,1 -cZpyrazirr med en gang begynner å krystallisere. Etter avkjoling til 0°C frafUtreres det krystalline bunnfall, det vaskes med vann og torres ved 20°C i hoyvakuum: (2R,1OaS,1ObS)-2-karboksy-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2,5,5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/2,1-c7pyrazin med smp. 1^6 - 1<l>f7°C (spalting) erholdes. Moderluten inndampes til det halve, det opploses 10% koksalt deri og bringes enda en gang til krystallisering i isbad, hvorved ytterligere (2R,1OaS,1ObS)-2-karboksy-3,6-dioksy-1Ob-hydroksy-2,5,5-trimetyloktahydro-8H-oksåzoio/3,2-§/pyrrolo/2,1 -c_7pyrazin med smp. 1V3 - 1¥+°C erholdes med fixJ-^ = +56° (c = 1 , etanol).

f) (2R,1OaS,1ObS)-2-kloroformyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2,5,5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3a2=a7pyrrolo/2l1 -c7pjrrazin

20,8 g nysublimert, finpulverisert fosforpentaklorid loses i 250 ml abs. eter ved 25 - 35°C^ losningen tilsettes 125 ml abs. petroleter og avkjoles til +5°C. I denne losning innfores så

1V,9 g hoyvakuumtorket finpulverisert (2R,10aS,10bS)-2-karboksy-3r6-diokso-1Ob-hydroksy-2,5,5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo-

/3,2-a_7pyrrolo/2,1 -c7pyrazin og det rores i 2^ time i isbad.

Det -utkrystalliserte (2R,1OaS,1ObS)-2-kloEformyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2,5 , 5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-o7pyrazin frafiltreres, ettervaskes med 100 ml av en blanding av eter/petroleter i volumforholdet 1:1 og det torres ved 20°C i hoyvakuum, hvorved det fremkommer et rått, lett spaltbart syreklorid med smp. 115 - 116°C (spalting).

/ql7<q>° = +61° (c = 1 , metylenklorid).

g) (2R,1 0aS,1 0bS)-2-azidikarbonyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2i5i5-trimetyloktahydro-8H-oksazoloZ3i2-a7pyrrolo/2i^-c^pyrazin

15.1 g (2R, 1 OaS, 1 ObS) -2-kloE5formyl-3,6-diokso-1 Ob-hydroksy-2,5,5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-c7pyrazin loses i 150 ml abs. metylenklorid, losningen avkjoles til 0°C og tilsettes under intens gjennomblanding i en Vibroblander en losning av 7,7 g natriumazid i 25 ml vann. Etter 3 min. gjennomblanding tilsettes 25 ml av 20% kaliumhydrogenkarbonatldsning og det blandes grundig ennå i 1 min. De to faser skilles fra hverandre i skilletrakt og metylenkloridfasen torres med en gang over natriumsulfat. Den vandige fase etterekstraheres enda en gang med 100 ml metylenklorid. De forenede metylenkloridekstrakter torres,og i vakuum ved 20°C avdrives så mye metylenklorid at akkurat ennå alt forblir lost. Den konsentrerte losning fortynnes da med 100 ml abs. eter, idet azidet utkrystalliseres hurtig.

Etter avkjoling til 0°C f raf iltreres, bunnfallet vaskes godt rr.ed abs. eter og torres ved 20°C i hoyvakuum: (2R,1OaS,1ObS)-2-azidokarbonyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2,5,5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-aJ<7>pyrrolo/2,1-c^pyrazin med smp. 105°C (spalting) erholdes /o/p0 = Ce = 1,7, metylenklorid).

h) (2R,1 0aS,1 ObS)-2-benzyloksykarbonylamino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2, 5j 5-trimetyl-oktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo~

^211_=cr7pyrazin 13.2 g (2R,10aS,10bS)-2-azidokarbonyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2,5,5-tr imetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a.7pyrrolo/2,1 -o7pyrazin loses i 130 ml abs. kloroform, tilsettes 8,9 g abs. benzylalkohol og oppvarmes i 30 min. til koking under tilbakelop. Deretter fjernes kloroform og den krystallinske rest omkrystalliseres fra

etanol, idet ennå noe urent (2R,1OaS,1ObS)-2-benzyloksykarbonyl-amino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2,5> 5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-aJ<7>pyrroio/2,1-o7pyrazin erholdes, hvilket etter flere gangers krystallisering fra etanol/heksan viser seg som ren forbindelse i form av farvelose nåler med smp. 232 - 233°C (spalting). £qj^ = +^7,2° (c = 1 , etanol).

i) (2R,1OaS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2,5,5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3l2-ar^rrolo/2l1 -cypyrazin

5 g palladiumklorid hydreres i 100 ml abs. tetrahydrofuran som

opplost inneholder 128 mg gassformet saltsyre, til avsluttet hydrogenopptagning (omtrent 20 min., opptatt hydrogenmengde 850 ml). Til den på denne måte forberedte suspensjon av katalysatoren tilsettes en losning av 16 g (2R,1OaS,1ObS)-2-benzyloksykarbonylamino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2,5? 5-trimetyl-oktahydro-8H-oksåzolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-q/pyrazin i 250 ml abs. tetrahydrofuran og det hydreres ved romtemperatur og normaltrykk. I lopet av 80 min. er 800 ml hydrogen forbrukt, reaksjonen avsluttet og (2R,1OaS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-10b-hydroksy-2,5» 5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1 -c_7pyrazin-hydroklorid for den storste del utkrystallisert. Etter henstand av reaksjonsblandingen i isbad frafUtreres, bunnfallet vaskes med eter og torres ved 20°C i hoyvakuum, idet det erholdes et grått pulver, som består av metallisk palladium og (2R,10aS,1ObS)-2-amino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2,55 5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-d7pyrazin-hydroklorid som inneholder 1 mol krystall-tetrahydrofurah, og som anvendes som sådant for kondensering med d-lysergsyrekloridhydroklorid..

Eksempel h: 9,1O-dihydro-5<1->metylergoalanin

(Formel XIX, x~*~~ y =

h g 5'-metylergoalanin hydreres i en blanding av 175 ml etanol og 175 ml metylenklorid med h g palladium-aluminiumoksyd-katalysator (5% Pd) ved romtemperatur og normaltrykk til avsluttet hydrogenopptagning (omtrent 1-g- t, opptatt hydrogenmengde 170 ml). Etter fjernelse av katalysatoren inndampes filtratet til omtrent noe

mindre enn halvparten av det opprinnelige volumen, hvorved det ganske tungtloselige produkt for den storste del utkrystalliseres. De utskilte krystaller omkrystalliseres på nytt fra metylenklorid/- etanol idet det erholdes rent 9}1O-dihydro-5'-metylergoalanin i form av farvelose prismer med smp. 272°C (spalting). ^^ J^ <-+2>7°

(c = 0,5 i metylenklorid/metanol 3:1)? Kellers farvereaksjon: fiolettblå.

Metansulfonat: Korte staver fra metanol/eddiksyreetylester,

smp. 2V6°C (spalting). /o7^° = '+2<1>t,5° (c = 0,5 i 90% etanol).

Eksempel 5: 5'- metyl- 9, 1O- dihydroergotamin

En blanding av *f0 ml abs. acetonitril og 50 ml abs. dimetylformamid avkjoles til -15°C, tilsettes 9 g 9}1O-dihydro-lysergsyreklorid-hydroklorid og i lopet av 5 min. tildryppes ved -15°C under roring !+0 ml abs. pyridin hvorved det danner seg en tykk, brun grot.

I denne blanding innfores så 5,28 g (2R,5S,10aS,1ObS)-2-amino-5-benzyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoMahydro-8H-oksazolo-,/3,2-a7pyrroloZ2,1 -c_7pyrazin-hydroklorid og reaks jonsblandingen omrores videre i 1-g- t, idet temperaturen etter hvert får stige til 0°C- For opparbeiding uthelles reaksjonshlandingen i 1 50 ml 2N saltsyre som inneholder omtrent den samme mengde is, det rores godt og innstilles deretter alkalisk med "200 .ml 2N natriumkarbonatlosning og ekstraheres i alt fem ganger -med metylenklorid, som for å gjore 51 -metyl-9,1 O-dihydroergotaminet bedre' loselig deri, inneholder noe metanol.. De -forenede -organiske faser ettervaskes forst med vandig ammoniakklosning, deretter med '15% koksaltlosning, torres med .natriumsulfat og losningsmidlet fjernes.-For å :fje-rne ennå vedheftende rester av pyridin og dimetylf ormamid suspenderes resten to ganger 1 toluen og denne avdrives til torrhet i rotas-jonsf ordamper. Det erholdes således et gult skum som kromatograferes på den 30-d°Dt>elte mengde aluminiumoksyd med aktivitet I. 5' -metylr-9,10-dihydroergotaminet elueres med metylenklorid som inneholder 0,3 til 0,5% metanol og renses videre ved krystallisering fra etylacetat og gir farvelose til druser forenede korte nåler med smp. 195 - 1 96°C (spalting).

/47p° = +53° (c = 0,8 i etanol), foj^ = +66 c = 0,9 i kloroform).

Fremstilling av utgangsfo-rbindelsen: (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-amino-5-benzyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-c7pyrazin

Det som utgangsprodukt anvendte (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2'-amino-2,5-dimetyl-3,6-diokso-il Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo-(/3,2-a7pyrrolo/2,1-o/pyrazin kan fremstilles på folgende måte:

a) raca-metyjlf envlalanin

^-0,3 g benzylmetylketon tildryppes under roring til en losning av

20,2 g kaliumcyanid og 16,1 g ammoniumklorid i 87 ml destillert vann og blandingen rores ved 55 - 60°C i 6 timer hvorved den forste farvelose emulsjon etter hvert farves brun. Etter henstand ved 20 o C over natten innstillei s reaksjonslosningen alkalisk med<* >fast kaliumkarbonat og ekstraheres 3 ganger med hver gang ^00 ml eter. De forenede eterlosninger ettervaskes ytterligere med fortynnet koksaltlosning, torres og losningsmidlet fjernes i vakuum, idet det erholdes rått 2-benzyl-2-amino-propionitril som en rod olje. ^6,8 g av nitrilet loses deretter i en blanding av <*>+70 ml konsentrert saltsyre og ^70 ml destillert vann under kjoling og oppvarmes over natten til koking under tilbakelop hvorved det dannes en gul, svakt blakket losning som inndampes til torrhet i rotasjonsfordamper. Det således erholdte rå hydroklorid av rac.oc-metylfenylalanin loses i 1| 1 vann under oppvarming og kromatograferes på en kolonne med 1 1 "Amerlite" IR-120 (H+<->form). Etter kolonnen er vasket noytralt ved gjennomledning av 5 1 vann noytraliseres den med iskald.2N ammoniakk, hvorved det etter inndamping av eluatet erholdes et råprodukt som etter omkrystallisering fra varm metanol gir rent raca-metyl f enylalanin med smp. 29l+-295°C (spalting).

b) Separering i antipodene: (aS)(+)-a-metylfenylalanin 1799 g rac-a-metylfenylalanin og 23,2 g (+)-kamfer-10-sulfonsyre

loses.i varm i 100 ml etanol, avkjoles,fortynnes sterkt med eddiksyreetylester, impes med (aS)(+)-a-metylfenylalanin-(+)-kamfer-10-sulfonat og krystalliseres ved 20°C. Etter frafiltrering

av det utskilte salt inndampes moderluten i rotasjonsfordamper og fortynnes ytterligere med eddiksyreetylester hvorved det kan utvinnes en ytterligere krystallfraksjon. De forenede krystallisater'gir etter to gangers omkrystallisering fra etanol/- etylacetat rent (aS)(+)-a-metylfenylalanin-(+)-kamfer-10-sulfonat med smp. 1<>>f0 - 1^2<0>C. / qJq°= +32,5° (c = 1 ,5 i etanol). 2^1 g av dette (aS)(+)-aflietyl-fenylalanin-(+)-kamfer-10-sulfonat oppdeles i vandig losning på en kolonne med 600 ml "Amberlite"

IR 120 i sine komponenter. Etter at 1^3 g kamfer-10-sulfonsyre er vasket fra kolonnen ved eluering med vann, elueres med iskald 1N ammoniakklosning det ennå noe vannholdige (aS)(+)-a-metylfenylalanin som ammoniumsalt og ved avdamping av losningen erholdes den krystalline, ennå noe fuktige fri aminosyre. Etter krystallisering fra metanol erholdes derfra rent (aS)(+)-a-metylfenylalanin med smp. ca. 300°C (sublimert) /ot7^° = -20°

(c 1 i vann).

c) (aS)-a-metylfenylalaninmetylester

63 g (aS) ( + )-a-metylf enylalanin tilfores suspendert i 800 ml abs.

metanol og under roring innledes gassformet saltsyre så lenge at losningen er mettet. Denne losning oppvarmes i 2|- t til koking under tilbakelop og inndampes deretter i rotasjonsfordamper. Resten utrystes så hurtig som mulig mellom iskald kaliumkarbonatlosning og metylenklorid og den vandige fase etterekstraheres ytterligere to ganger med metylenklorid. Etter ettervasking av de forenede metylenkloridfaser med koksaltlosning og torring med natriumsulfat fjernes metylenkloridet i rotasjonsfordamper ved 50°C og resten, en gul olje, destilleres i hSyvakuum.

(aS)-a-metylfenylalaninmetylester destilleres ved 73 - 7*+°C

(0,01 torr), n^<3> = 1,5115. flS^ 0 = +5,7° (c = 2 i etanol).

d) (|S,8aS)-3-benzyl-1diokso-3-metyloktahydropyrrolo/l ,2-aJ7 pyrazin

81 g (2S)-N-benzyloksykarbonylprolin loses i 200 ml abs. eter, ved 20°C tilsettes en losning av 63 g (aS)-a-metylfenylalanin-metylester i 100 ml abs. eter og under kjoling tilsettes dråpevis

.ved 10-15°C og intens roring dråpevis en losning av 8h g disykloheksylkarbodiimid i 200 ml abs. eter. Den suspensjon som dannes rores forst videre i 2 timer ved 10 til 15°C og hensettes

deretter over natten. Deretter frafiltreres det utskilte

■i

dicykloheksylurinstoff, éttervaskes med abs. eter og de forenede eterlosninger ekstraheres i rekkefolge med kald fortynnet fosforsyre, vann, kaliumhydrogenkarbonatlosning og enda en gang med vann. De vandige faser éttervaskes enda to ganger med eter, de forenede eterlosninger torresaog eteren avdampes, hvorved det rå (2S,ocS)-1-(benzyloksykarbonyl)-N-(ametyl-a-metoksykarbonyl)-fenetyl-2-pyrrolidinkarbonsyreamid fremkommer i form av lysegul, viskos olje. 1<*>f1 g av dette råprodukt loses i 1,1 1 iseddik og hydreres katalytisk ved 20°C med ho g palladiumaktivkull-katalysator under leilighetsvis evakuering (for å fjerne det ved hydreringen dannede karbondioksyd). Etter <*>f timer er 5»5 1 hydrogen absorbert og reaksjonen er avsluttet. Katalysatoren frafiltreres og iseddikeri fjernes for den storste del i rotasjonsfordamper. Resten' som består av (2S,aS)-N-(a-metyl-metoksykarbonyl)fenetyl-2-pyrrolidinkarbonsyreamid opptas i metylenklorid, utrystes med natriumhydrogenkarbonatlosning,

vaskes med vann, torres og losningsmidlet fjernes, hvorved, det erholdes en gul olje.

For ringslutning av (2S,aS)-N-(a-metyl-a-metoksykarbonyl).fenetyl-.2-pyrrolidinkarbonsyreamid til (3$,,8aS)-3-benzyl-1 ^-dlokso-J-metyl-oktahydropyrrGlo/l ,2--a/pyrazin tilsettes råproduktet 2 ml iseddik og oppvarmes i vakuum i 1 time ved 120°C. Allerede etter omtrent h5 min. begynner (3S,8aS)-3-benzyl-^1 ^-diokso-S-metyloktahydropyrrolo/1,2-a/pyrazin ^å utkrystalliseres. Dette råprodukt renses videre ved krystallisering fra «tylacetat/rso-propyletér," idet fine nåler -med smp. 1 59 - 1-61 °C erholdes. Fra moderlutene kan det utvinnes ytterligere (3S,8aSl-3-benzyl-1 diokso-3-metyloktahydTopyrroloZl ,2-a/pyrazin, som-etter forening med den forste fraksjon etter gjentatt omkrystallisering fra etylacetat/is-opropyleter gir rent laktam med smp. 160 - 162°G.

Fon ytterligere to ganger fra etylaeetat/isopropyleter omkrystallisert prove smelter ved 161 - 162°C. Zk7^ P = -30,^°

(c = 1,5 i vann). A/^ ?n = -!+2,8 o (c = 2 i etanol).

e) (33,8aS ,ocS) -2-(a-etoksykarbonyl-a-benzyloksypropionyl) -3-benzyl-VA|+-diokso-3-metyloktah

hO g (3S,8aS)-3-benzyl-1diokso-3-metyloktahydropyrrolo/1,2-a7-pyrazin innfores i en blanding av 25 ml abs. dioksan og 16 ml abs. pyridin og avkjoles til 10°C. I lopet av 10 min. inndryppes deretter under roring ved 10°C <*>+6 g S(+)-2-metyl-2-benzyloksy-malonsyrekloridmonoetylester og det rores forst i 1 time ved 20°C og deretter i 't t ved 60°C. For opparbeidelsen avkjoles deretter til 10°C og iskald fortynnet fosforsyre tildryppes i overskudd. Umiddelbart deretter ekstraheres tre ganger med eter, de forenede eterlosninger vaskes i rekkefolge med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatlbsning og på nytt med vann, eterlosningene torres med natriumsulfat og losningsmidlet fjernes. ' Den krystallinske rest gir etter en gangs krystallisering fra diisopropyleter (3S,8aS,ocS)-2-(a-etoksykarbonyl-oc-benzyloksy-propionyl)-3-benzyl-1,^-diokso-3-metyloktahydropyrrolo/f) ,2-a7-pyrazin med smp. 117 - 119°C og fra moderluten utvinnes ennå ytterligere substans med samme smp. En videre to ganger fra metylenklorid/diisopropyleter omkrystallisert prove smelter ved 118 - 119°C /o7q° = +1<*>+1° (c = 1 i etanol), produktet danner farvelose, langstrakte prismer.

f) (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-etoksykarbonyl-5-benzyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo-Æ11_=c_7Dyrazin

61 g (3S,8aS,aS)-2-(a-etoksykarbonyl-a-benzyloksypropionyl)-3-benzyl-1 ,*f-diokso-3-metyloktahydropyrrolo/1 , 2-a_7pyrazin hydreres i en losning av ^+50 ml iseddik og 200 ml vann med >+0 g forhydrert palladium-aktivkull-katalysator ved 20°C og normaltrykk. Etter opptagning av 2,9 1 hydrogen er reaksjonen avsluttet. For opparbeiding frafiltreres katalysatoren, losningsmidlet fjernes, resten opptas i etylacetat, ekstraheres med 10% kaliumhydrogenkarbonatlosning, éttervaskes med fortynnet koksaltlbsning og losningsmidlet inndampes i vakuum. Den krystallinske rest gir etter krystallisering fra etylacetat/isopropyleter (2R,5S,10aS, 1ObS)-2-etoksykarbonyl-5-benzyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-o7pyrazin med smp. 115 - 117°C (en jsomorf form av esteren krystalliserer fra den samme losningsmiddelblanding i skråttvinklede plater og smelter ved 108 - 110°C)<1>, firkantede prismer med /"<x7p° - +70°

(c = 1 i etanol). '.

g) (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-karboksy-2,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-c7-pyrazin . __

20 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-etoksykarbonyl-5-benzyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3 , 2-a7pyrrolo/2,1 -g7-pyrazLn loses i 110 ml 1N natronlut og 10 ml etanol og losningen rores i 2 timer ved 20°C. Deretter tilsettes noe aktivkull og etter filtrering gjennom "Hyflp" syres med 11.0 ml 1N saltsyre (pH ca. 2), idet (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-karboksy-2,5-dimetyl-3,6-diokso-20b-hydroksybktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-c7pyrazin utkrystalliserer. Etter11 times henstand i isbad frafiltreres og krystallene torres ved 20°C i hoyvakuum: (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-karboksy-2,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8li-oksazolo/3,2-a7pyrrol6Z2,1-c7pyrazin-dihydrat, smp. 1<t>+3°C (spalting). Etter omkrystallisering fra aceton til konstant smeltepunkt smelter (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-karboksy-2,5-. dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c_7pyrazin-monohydrat med smp. 11<+>1<+>°C (spalting). /"«/n ~ +65°

(c = 1 i etanol), PK*MCS ;= 3,99.

h) (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-klorof ormyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c7-pyrazin_

5,85 g nysublimert fosforpentaklorid loses i 125 ml abs. eter ved en times roring ved romtemperatur og til losningen tilsettes 5,0 g (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-2-karboksy-2,5-dimetyl-3,6-diokso-1 0b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrro]ø/2,1 -c_7"pyrazin-monohydrat. Det oppstår intermediært en klar losning, hvoretter (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-kloroformyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-1 Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1 -cJ7-pyrazin begynner å krystallisere ut. Etter -g- times roring tilsettes reaks jonsblandingen 125 nil abs. petroleter og det rores ennå i £ time i isbad. Etter frafiltrering av det utkrystalliserte

syreklorid vaskes dette godt med petroleter, idet det etter torring ved 20° C fremkommer (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-kloroformyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/"3,2-a7pyrrolo/2,1-<_7pyrazin med smp. 126-127 C (spalting). De forenede filtrater inndampes sterkt i vakuum, hvorved en ytterligere fraksjon av (2R,5'S, 10aS, 1 ObS)-5-benzyl-2-kloroformyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/_, 1-<_7pyrazin erholdes med /<x/^ = +6^° (c = 0,2 i

- metylenklorid).

i) (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-azidokarbonyl-5-benzyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3 5 2-a7pyrrolo/2,1-c7 pyrazin _

En losning av ^,^6 g (2R,5S, 1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-klor-formyl-2.5- dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a/pyrrolo_^,1-_/pyrazin i h$ ml abs. kloroform avkjoles til 0°C og under intens blanding i en vibrasjonsrorer tilsettes en losning av 1,8^ g natriumazid i 5 ml vann, idet temperaturen stiger til +5°C. Etter videre 5 min. blanding tilsettes 10 ml av en 20% kaliumhydrogenkarbonatlosning, det blandes ennå i 1 min., den organiske fase fraskilles og den vandige fase etterekstraheres to ganger med hver gang 50 ml abs. metylenklorid. Kloroformlosningen og de to metylenkloridlosninger forenes, vaskes en gang med 50 ml koksaltlosning, torres deretter godt med natriumsulfat og inndampes ved 20°C i vakuum til sirupkonsistens. Etter, fortynning med abs. eter krystalliserer derfra (2R,5S,10aS, 10bS)-2-azidokarbonyl-5-benzyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo_3^-a/pyrrolo/-,!-g7pyrazin med smp. 100°C (spalting). /_7^° = +1^° (c - 0,8 i metylenklorid).

j) (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-benzyloksykarbonylamino-2,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo_3,2-a7-

3,7 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-azidokarbonyl-5-benzyl-2,5-dimetyl-3.6- diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1 - cj - pyrazin loses i <*>f0 ml abs. kloroform, tilsettes 2,0 g abs. benzylalkohol og 1 dråpe konsentrert saltsyre og oppvarmes i ■§• time

. til koking under tilbakelop. Etter fjernelse av kloroform i vakuum loses resten i en blanding av metylenklorid og eddiksyre-

etylester, det tilsettes! aktivkull, filtreres gjennom "Hyflo"

og fortynnes, med eter, idet (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-.benzyloksykarbonylamino-2,J-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-oktahydro-8H-oksazolo/3,2-aJ?<y>rrolo</>2,1 -c/pyrazin krystalliserer

■ ut til druser forenede prismer med smp. 221°C (spalting).

A7p° = +91° (c = 1 . i etknol).

k) (2R,5S,.10aS,10bS) -2-amino-5-benzyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3a2-a^

565 g vannfritt palladiumklorid suspenderes i 10 ml abs. tetrah<y>drofuran som inneholder 200 mg gassformet saltsyre og forhydreres så lenge til det ikke lenger kan iakttas noe hydrogenopptagning. Til suspensjonen av det således erholdte palladium tilsettes en losning av 2,0 g (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-amino-2,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-aypyrrolo/2,1 -_7pyraziri i 50 ml tetrahydrofuran og det hydreres ved romtemperatur. Etter en times hydréringsvarighet er 60 ml hydrogen absorbert' og reaksjonen avsluttet. For i storst mulig utstrekning å bringe det dannede (2R,5S, 1 OaS,1ObS)-2-amino-5-benzyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3»2-a7pyrrolo/2,1 -cJZpyrazin-hydroklorid til krystallisasjon holdes reaksjonsblandingen deretter h$ min. i isbad, idet det' etter filtrering og forsiktig torring i vakuum erholdes et grått pulver bestående av (2R,5S,1'0aS, 1 ObS)-2-amino-5-benzyl-2, 5-dimetyl-3,6-diokso-1 Ob-hydroksyoktahydro-SH-oksazolo/^ ,2-a7pyrrolo/2,1-c7pyrazin-hydroklorid og metallisk palladium. Fra moderluten uthelles ved etterkrystallisering fra tetrahydrofuran/eter ytterligere (2R, 5S-, 1 OaS, 1 ObS) -2-amino-5-benzyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-1 Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazol6/3 ,2-a7pyrrolo/2,1 -gJ7pyrazin-hydroklorid med smp. 1 7k - 175°C (spalting).

Eksempel 6: 5'- metylergotamin,. 5'- metylergotaminin

avkjolt

Til 100 ml til'-10°C/metylenklorid tilsettes 10,0 g (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-amino-5-benzyl-2,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksaz6lo/3,2-a7pyrrolo/_,1-_7pyrazin-hydroklorid og 1^,5^ d-lysergsyreklorid-hydroklorid. Til denne suspensjon tildryppes under god roring i lopet av 1 5 min. ved

-10°C 17,9 ml abs. pyridin og den brune suspensjon rores deretter forst i -g- time ved 0°C, deretter i 3 timer ved 20°C. For opparbeidelsen fortynnes med 100 ml metylenklorid og 19 ml pyridin og deretter tilsettes 100 ml 2N natriumkarbonatlosning. For å lette opparbeidelsen tilsettes ytterligere 19 ml pyridin og denne losning ekstraheres fire ganger med hver gang 300 ml metylenklorid. De forenede metylenkloridlosninger etter-vaskes en gang med

120 ml fortynnet koksaltlosning, torres og losningsmidlet fjernes i vakuum. Resten suspenderes for fullstendig fjernelse av pyridinet to ganger etter hverandre i hver gang 50 ml abs. toluen og dette fjernes i rotasjonsfordamper. Det fremkomne lysebrune skum torres deretter ennå i 1 time i hoyvakuum ved 80°C. Ved kolonnekromatografering av resten på den 50-dobbelte mengde aluminiumoksyd med aktivitet I, elueres 5'-metylergotaminin fra kolonnen med metylenklorid som inneholder 0,1% metanol og renses videre ved krystallisering fra metanol: farvelose sekskantede blader med smp. 237 - 238°C (spalting). foJ^ = +1+350 (c = 0,5 i pyridin). Med metylenklorid som inneholder 0,5 til 0,7% metanol vaskes 5'-metylergotamin fra kolonnen. Krystallisering fra metanol gir farvelose, massive langstrakte prismer med smp. 182 - 18<1>+°C (spalting).

/Vp0 = + 112° (c - 0,5 i pyridin). /hJ^ 0 = -51° (c = 0,5 i kloroform).

Eksempel 7: 1, 5'- dimetylergotamin

195 mg metallisk kalium loses i 920 mg abs. etanol som er fortynnet med 5 ml abs. eter og losningen fortynnes med ca. 20 ml flytende ammoniakk. I denne losning innfores så 595 mg 5'-metylergotamin i fast tilstand, idet det i lopet av 5 min. oppstår en klar gul fluoriserende losning. Etter den nå folgende tilsetning av 710 mg metyljodid i 5 ml abs. eter rores reaksjonsblandingen ved -lf0°C i -g- time. Deretter avsuges ammoniakk i vakuum og resten fordeles mellom metylenklorid og vann, den organiske fase vaskes med vann, torres over natriumsulfat og metylenklorid fjernes i rotasjonsfordamper. Det erholdes et brunt skum som kromatograferes på den 30-dobbelte mengde aluminiumoksyd med aktivitet I. Med metylenklorid inneholdende

0,1 til 0,2% metanol elueres hovedsakelig rent 1,5'-dimetylergotamin fra kolonnen,■hvilket etter krystallisering fra etylacetat erholdes rent i form av farvelose til svakt gulaktig farvede staver med smp. 187 - 189°C (spalting). /<*>_7^<0> = -105°

(c = 0,7 i metylenklorid).

Eksempel 8: 5'- metyl- 9;1O- dihydroergokristin

i

En blanding av h0 ml abs. acetonitril og 50 ml abs. dimetylformamid avkjoles til -15°C, tilsettes 9 g 9,1O-dihydro-lysergsyreklorid-hydroklorid og rores i 5 min. ved -15°C under tildrypping av h0 ml abs. pyridin, idet det danner seg en tykk brunaktig grot.

I denne blanding innfores så 6,0 g (2R,5S,1OaS, 10bS)-2-amino-5-benzyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a/pyrrolo_'2!, 1 -<_7pyrazin-hydr.oklorid og reaks jonsblandingen rores videre i 1-g- time, idet temperaturen etter hvert får stige til 0°C. For opparbeidelse helles reaksjonsblandingen i 150 ml 2N saltsyre som inneholder omtrent den samme mengde is, det rores godt, innstilles deretter alkalisk med 200 ml 2N natriumkarbonatlosning og ekstraheres i alt fem ganger med metylenklorid, som for å! gjore det deri inneholdte 5' -metyl-9,10-dihydroergokristin bedre loselig, inneholder noe metanol. De forenede organiske faser ! éttervaskes forst med vandig ammoniakklosning, deretter med 15% koksaltlosning, torres med natriumsulfat og losningsmidlet fjernes. Det erholdes på denne måte et gult skum som ved krystallisering fra etylacetat renses. Det således erholdte 5'-metyl-9,1O-dihydro-ergokristin smelter ved 21 5°C (spalting). /ot7pQ <=> -558° (c = 1 ,0 i pyridin).

Fremstilling av utgangsforbindelsen: (2R,5S,10aS,1ObS)-2-amino-5-benzyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1 -<_7-pyrazin

Det som utgangsprodukt anvendte (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-amino-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-metyl-oktahydro-8H-oksazolo/3?2-a7pyrrolo/_,1 -c_7pyrazin kan fremstilles på folgende måte:

i

a) (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-etoksykarbonyl-5-benzyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/1^1 -c_7pyrazin_ ■ 33 g (3S,8aS)-3-benzyl-1 ,1+-diokso-3-metyloktahydropyrrolo/l ,2-a7-pyrazin loses i en blanding av 100' ral abs. dioksan og 26 ml abs. N-etyldiisopropylamin og avkjoles til 10°C. I lopet av 10 min. tildryppes så under roring ved 10°C h2 g S(+)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyrekloridmonoetylester og det rores forst i 1 time ved 20°C og deretter i h timer ved 60°C. For opparbeidelse avkjoles så til 10°C og tildryppes iskald fortynnet fosforsyre i overskudd. Umiddelbart deretter ekstraheres tre ganger med eter, de forenede eterlosninger vaskes i rekkefolge med vann, mettet natriumhydrogenkarbonatlosning og på nytt med vann, eterlosningene torres med natriumsulfat og losningsmidlet fjernes. Den krystallinske rest hydreres i en losning av 750 ml metanol med ^0 g forhydrert palladium-aktivkull-katalysator ved 50°C og normaltrykk. Etter opptagning av 3?2 1 hydrogen er reaksjonen avsluttet. For opparbeidelse frafiltreres. katalysatoren og losningsmidlet fjernes.

Den krystalline rest gir etter krystallisering fra dioksan (2R,5S,10aS,10bS)-2-etoksykarbo.nyl-5-benzyl-3,6-diokso-1 Ob-hydroksy-2- i sopropyl-5-me tyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a_7pyr r olo-/2,1 -o7pyrazin med smp. 196°C _o7p° = +68° (c = 1 i etanol).

b) (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-2-karboksy-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/2i1 -c_7pyrazin 50 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-etoksykarbonyl-5-benzyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/2,1 -c7pyrazin loses i 173 ml 2N natronlut og 115 ml dioksan og losningen rores i 2 timer ved 20°C. Deretter tilsettes noe aktivkull og etter ..filtrering gjennom "Hyflo" syres med k00 ml 1N saltsyre (pH ca. 2), idet (2R,5S,10aS,1 ObS)-5-benzyl-2-karboksy-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-c_7pyrazin utkrystalliseres. Etter 1 times henstand i isbad frafiltreres og krystallene torres ved 35°C i hoyvakuum: (2R,5S, 1 0aS,1 ObS)-5-.benzyl-2-karboksy-3,6-diokso-1 Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/2,1-c_7pyrazin-dihydrat smelter ved 1 50-1 52°C (spalting).

1

Etter omkrystallisering fra dioksan/eter til konstant smeltepunkt smelter (2R,5S,1OaS,1ObS)-5-benzyl-2-karboksy-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2,1-o7pyrazin-monohydrat ved 1 52°C (spalting). /"°L7p<0> = +<1>+8°

(c = 1 i pyridin).

c) (2R,5S,10aS,10bS)-2-azidokarbonyl-5-benzyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2 -isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3 52-a7-pyrroloZ_a1_-o7gyrazin____

En blanding av 5 ml dimetylformamid og 100 ml metylenklorid avkjoles til -2°C, dråpevis tilsettes en losning a-v 3 ,U- ml oksalylklorid i 25 ml metylenklorid og den dannede tykke masse rores i 30 min. ved 20°C. Etter avkjoling til 0°C tilsettes 8,0+ g (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-2-karboksy-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/_, 1-_7pyrazin, idet fullstendig losning folger og det rores ennå i 30 min. ved 0°C. Deretter tilsettes under intens blanding i en vibrasjonsrorer en losning av 8,0 g natriumazid i 25 ml vann, idet temperaturen stiger til +5°C. Etter ytterligere 5 min. blanding tilsettes 50 ml av ien 20% kaliumhydrogenkarbonatlosning, det blandes ennå i 1 min., den organiske fase fraskilles og den vandige fase etterekstraheres to ganger med hver gang 50 ml abs. metylenklorid. De organiske faser forenes, vaskes en gang med 50 ml koksaltlosning, torres så godt med natriumsulfat og inndampes ved 20°C i vakuum til torrhet,idet krystallisering folger. Etter vasking med eter erholdes (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-azidokarbonyl-5-benzyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3 >2-a7pyrroloZ_,1-._7pyrazin med smp. 130°C (spalting), faj^ = +1+1° (c = 0,8 i metylenklorid).

d) (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-2-benzyloksykarbonylamino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo

^12-a7pyrrolo^11_-c7gyrazin1

9,5 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-azidokarbonyl-5-benzyl-3,6-diokso-1 Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-métyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/2,1-o7pyrazin loses i 50 ml abs. kloroform, tilsettes <!>+,0 g abs. benzylalkohol og 1 dråpe konsentrert saltsyre og det oppvarmes i ^ time til koking under tilbakelop. Etter fjernelse

av kloroform i vakuum loses resten 1 en blanding av metylenklorid og etylacetat, tilsettes aktivkull, filtreres gjennom "Hyflo" og fortynnes med eter, idet (2R,5S,1 0aS,1ObS)-5-benzyl-2-benzyloksy-karbonylamino-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a^7pyrrolo/2,1-<i7pyrazin utkrystalliseres som til druser forenede prismer med smp. 212°C (spalting). ft** ?^ - +38°

(c = 1 i pyridin).

e) (2R,5S,10aS,1ObS)-2-amino-5-benzyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo_/2,1 -<_7 -

pyrazin h g vannfritt palladiumklorid suspenderes i 50 ml abs. dimetylformamid som inneholder opplost 1 g gassformet saltsyre og forhydreres så lenge til det ikke lenger iakttas noen hydrogenopptagning. Til suspensjonen av det således erholdte palladium tilsettes en losning av 9,5 g (2R,5S,10aS,10bS)-5-benzyl-2-amino-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo-_3 5 2-aJ7pyrrolo/2,1-c_7pyrazin i 50 ml dimetylf ormamid og det hydreres ved romtemperatur. Etter en hydreringsperiode på 10

min. er >+80 ml hydrogen absorbert og reaksjonen avsluttet. Katalysatoren fraskilles ved filtrering og filtratet inndampes

til torrhet. Etter omkrystallisering fra tetrahydrofuran/eter erholdes (2R,5S,1OaS,1ObS)-2-amino-5-benzyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2 -isopropyl-5-metyloktahydro-8H-oksazolo_3,2-a/pyrrolo/2,1-o7pyrazin-hydroklorid med smp. 112°C (spalting).

Den som utgangsprodukt i eks'empel 8 trinn a) anvendte S( + )-2-benzyl-oksy-2-isopropylmalonsyrekloridmonoetylester kan fremstilles på folgende måte: a') 6,3 g (1,3 mol) av en 50% natriumhydriddispersjon i parafinolje fremstilles og under kjoling til 20 til 30°C tildryppes 218 g (1 mol) 2-hydroksy-2-isopropylmalonsyredietylester. Etter avsluttet hydrogenutvikling oppvarmes reaksjonsblandingen

ved 70°C og 205 E (1,2 mol) benzylbromid tilsettes dråpevis under svak kjoling. (70-75°C). Det oppvarmes deretter i 2 timer ved 75°C, tilsettes 130 ml abs. alkohol og temperaturen holdes ytterligere i 30 min. ved 75°C. Etter avkjoling til romtemperatur

nøytraliseres reaksjonsblandingen med iseddik, tilsettes + 1 vann, ekstrahers med eter og eterekstrakten vaskes med vann og natriumkarbonatldsning.' Den eteriske fase torres over natrium-sulf at, eteren avdestilleres og resten destilleres i hoyvakuum ved en badtemperatur påi 180°C. Det erholdes på denne måte ren 2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyredietylester ved kokepunkt 120 - 1<*>f0°C ved 0,2 mm Hg. n^<1> = 1 ,+827. Oljen er gass-kromatografisk ren og NMR-spektrumet bekrefter strukturen.

i

b') 2-benzyloksy_2-isopropylmalonsyremonoetylester 92^- g (3j0 mM) 2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyredietylester loses i 2^00 ml etanol, under roring tilsettes ++00 ml (6,15 mM) av en 1 ,+0 N losning av kaliumhydroksyd i etanol og reaks jonsblandingen rores i 16 timer ved 25°C. Etter tilsetning av 3000 g is innstilles til pH 8,0 ved hjelp av ca. 120 ml konsentrert fosforsyre. og etanol fjernes i vakuum ved 30_<1>+0OG. Etter tilsetning av 3000 ml destillert vann innstilles til pH 8-9 med ca. 180 ml +N natronlut.' Den således erholdte lysegule losning ekstraheres med 3 x 1000 ml eter, idet den eteriske ekstrakt hver gang mot-ekstraheres med hver gang 60 ml av en 10% natriumbikarbonatlosning, og de forenede natriumbikarbonatekstrakter tilsettes den vandige losning. De forenede eteriske faser ekstraheres med 3 X 500 ml av en 30% koksaltlosning og torres over natriumsulfat. Den! alkaliske vandige losning avkjoles til -5°C, overhelles 3000 ml eter og syres deretter under sterk roring med ca. 8k0 ml konsentrert fosforsyre langsomt til pH 2.

De to faser skilles og den vandige fase ekstraheres ytterligere

med 2 x 600 ml eter. De forenede eterlosninger vaskes så lenge med hver gang 600 ml vann (V-5 ganger), til vaskevannet har nådd pH-verdien + , idet vaskevannet hvei gang tilbakeekstraheres med 100 ml -eter. De forenede eteriske Losninger vaskes med 2 x 600 ml 30% natriumklorid losning, torres over natriumsulfat, frafiltreres, inndampes og torres i -hoyvakuum til konstant vekt. Det blir tilbake en seigtflytende, svakt gulaktig olje som viser seg homogen i tynnskiktkromatogram (kieselgel) med stromningsmiddel metanol og kloroform/metanol (7:3). n^ 20 = 1,+988.

c') R( + )-2-benzy_loksyj-2-isopropy_lmalonsyrem

Til en losning av 2330 g (8,32 M) rac. 2-benzyloksy-2-isopropyl-malonsyremonoetylester i 15 1 over natriumtråd stående eter tilsettes under kraftig roring og utelukkende av fuktighet 1+60 g (8,83 M) i lopet av 16 timer ved 50°C i hoyvakuum torket 1-pseudoefedrin, det podes med T g av det av 1-pseudoefedrin og S( -)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremonoetylester- dannede diastereomere og hensettes i 2 dogn ved 0°C. Det danner seg en krystallkruste, som avdekanteres og vaskes med 1000 ml vannfri eter. Den eteriske losning<1> tilsettes 3000 g is* og det syres under meget kraftig roring forsiktig med konsentrert fosforsyre. Etter skilling av fasene ekstraheres den vandige fase enda tre ganger med hver gang 1000 ml eter. De forenede eteriske faser vaskes nå fem ganger med hver gang 2000 ml vann og vaskevannet ekstraheres hver gang med 500 ml eter, som tilsettes de forenede eterfaser. pH i det siste vaskevann skal utgjore ca. h. Etter vasking av den eteriske fase med 2000 ml 30% koksaltlosning torres- over natriumsulfat og losningen bringes til torrhet. Det blir tilbake en tyktflytende oljeaktig rest som ved 30°C i hoyvakuum i lopet av 16 timer torres i rotasjonsfordamper under langsom dreining til konstant vekt. Den tilbakeblivende, på R(+)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremonoetylester anrikede olje loses, i 12 1 over natriumtråd stående eter og tilsettes under utelukkelse av fuktighet og under kraftig roring 1127 g (6,81 M)

i 16 timer ved 50°C i hoyvakuum torket d-pseudoefedrin. Etter opplosning (2-3 min.) og poding med den fra d-pseudoefedrin og R(+)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyreetylester dannede diastereomere får losningen stå i 2 dogn ved 0°C. Krystallkrusten dekanteres og den krystalline masse vaskes med hver gang 5 x 1000 ml vannfri eter. Den således erholdte av R(+)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremonoetylester og d-pseudoefedrin dannede diastereomere suspenderes i 5000 ml eter, under roring tilsettes 3000 g is °g 685ml konsentrert fosforsyre, fasene skilles, den vandige fase ekstraheres med hver gang 3 x 1000 ml eter og de forenede eteriske losninger vaskes med hver gang 5 x 1000 ml vann, som hver gang vaskes med hver gang 300 ml eter. pH i det siste vaskevann skal utgjore <*>f. De forenede eteriske losninger vaskes med 1000 ml 2, 0% koksaltlosning, torres over

natriumsulfat, inndampes til torrhet og torres i hoyvakuum under langsom dreining i en rotasjonsfordamper. Resten er i tynnskiktskromatogram -på kieselgel i kloroform/metanol (7:3) homogen. (Fremkalling med kaliumpermanganat). -O^0 +8,2°

(c = 5>0 i etanol).

d*) S( +) -2-bénzyloksy-2-isogropylmalonsyrekloridmonoetylester 981 g (3j5 mM) R(+)-2-benzyloksy-2-isopropylmalonsyremonoetylester loses i 1500 ml metylenklorid, avkjoles til.-20°C, det tilsettes en losning av 560 ml (3,85 mM) dimetylformamid i 530 ml metylenklorid, deretter tildryppes under kraftig roring en losning av 328 ml (+,55 mM) tionylklorid i 328 ml metylenklorid, kjblebadet fjernes og reaksjonsblandingen rores i 16 timer ved 25°C. Metylenkloridet,avdampes ved 30° C under vannstrålevakuum og badtemperaturen forhoyes deretter fra 3^ til 70°C. Så snart destillasjonen opphorer fortsettes denne i hoyvakuum ytterligere i 3 timer ved 70 o C badt1em<p>eratur<,> idet et hvitt biprodukt som reagerer meget heftig med vann sublimerer. Det blir tilbake en heterogen, morkebrun blanding som får stå over natten ved -15°C.

En mork krystallinsk masse skiller seg ut. Væsken avdekanteres

i

under utelukkelse av fuktighet og destilleres under utelukkelse av fuktighet i hoyvakuum to ganger uten fraksjonering ved en badtemperatur på 1<1>+0°C, idet hver destillasjon ikke skal vare lenger enn 3 timer (destillasjonstemperatur 120°C ved 0,3 mm Hg og 105°C ved 0,05 mm Hg). Det erholdes på denne måte en svakt gulaktig væske med n^<0> = 1 ,5008. /a7p° = +51,3° (c = 5>0 i benzen).

Eksempel 9: 1, 5'- dimetyl- 9, 1O- dihydroergokristin

195 mg metallisk kalium opploses i 1,0 ml abs. etanol som er fortynnet med 5 ml abs.:eter og losningen fortynnes med ca. 50 ml flytende ammoniakk. I denne losning innfores så 595 mg 5'-metyl-9,1O-dihydroergokristin i fast tilstand, idet det i lopet av 5 min. dannes en klar, gul, fluoriserende losning. Etter den nå folgende tilsetning av 710 mg metyljodid i 5 ml abs. eter rores reaks jonsblandingen ved -^fO C i ■§■ time. Deretter avsuges ammoniakk i vakuum og resten utrystes mellom metylenklorid og vann, den organiske fase vaskes med vann, torres over natriumsulfat

og metylenkloridet fjernes i rotasjonsfordamper. Det erholdes et "brunt skum som kromatograf eres på den 30-dobbelte mengde aluminiumoksyd med aktivitet I. Med metylenklorid som inneholder 0,1 til 0,2% metanol elueres allerede i .stor utstrekning rent 1,5'-dimetyl-9,1O-dihydroergokristin fra kolonnen, hvilket etter krystallisering fra eddiksyreetylester erholdes rent med smp. 210°C (spalting). /V^° = -37° (c = 1 i pyridin).

Eksempel 10: ( 2rR)- 5*, 5'- dimetyl- 2'- propylergopeptin,

( 2' R)- 5* <5'- dimetyl- 2'- propylergopeptinin

1+, 1 5" g (2R,10aS,10bS)-2-amino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-propyloktahydro-8H-oksazolo_3 ^-aypyrrolo/S,1-_7pyrazin-hydroklorid og 6,5 g d-lysergsyreklorid-hydroklorid suspenderes i 50 ml abs. metylenklorid, suspensjonen avkjoles til -10°C og det tildryppes 35 ml abs. pyridin i lopet av 10.min. under roring. Blandingen får reagere ennå i omtrent 30 min. ved 0°C og omtrent 1^ time ved 20°G.

Reaksjonsblandingen opparbeides deretter analogt med deni eksempel 8 beskrevne fremgangsmåte. Det således erholdte råprodukt loses i metylenklorid og en liten mengde av et uloselig slam frafiltreres. Losningen filtreres etter tilsetning av metanol gjennom aktivkull, og inndampes i vakuum i rotasjonsfordamper, idet en del av (2'R)-5'55'-dimetyl-2'-propylergopeptinet utkrystalliserer. Bunnfallet omkrystalliseres to ganger fra metylenklorid/metanol og det erholdes på denne måten farvelose nåler med smp. 225 - 226°C (spalting). _V^° = +h05°

(c = 0,8 i metylenklorid). UV.-spektrum i metanol: ^2^0(^,32), 312(3595) nm, minimum ved 269,5 nm. IR.-spektrum i metylenklorid: V0H,NH 3+60, 31 50-3300, VCO 16+0-1660, 1723 cm<-1>. NMR.-spektrum i deutero-dimetylsulfoksyd: Dublett 610,8/J2/1H/utbyttes med D20, singlett é9,97/1H/utbyttes med D20, multiplett é7,0-7,+/tø, dublett & 6,5/JVlH, kompleks multiplett <_>0,8-+,0/ca. 30 H,

deri inneholdt sirglett 61,57/3H, singlett, 50/3H.

Moderluten kromatograferes på den 30-dobbelte mengde aluminiumoksyd med aktivitet II-III. Med metylenklorid vaskes enda ytterligere (2<1>R)-5',5'-dimetyl-2'-propylergopeptinin fra kolonnen, og med metylenklorid inneholdende 0, 2% metanol er allerede (21R)-5",5'-dimetyl-21-propylergopeptin éluert i ganske ren form og er -erholdt rent etter to gangers krystallisering fra metylenklorid/etylacetat. Farvelose polyedere med uskarpt smp. ved 175 - 180°C (spalting). A7q° = +52° (c = 1 i metylenklorid/etanol 1:1). IR.-spektrum i metylenklorid.: VOHjNH 3+70,3150-3300,' VCO 16^8-1662,1728 em<-1>, amid-II-bånd med 1 535-1 5^5 cm<-1>. UV|.-spektrum i metanol: A maks239( + ,32), 312,5(396) mja, minimum ,ved 269,5 mju. NMR-spektrum i deutero-dimetylsulfoksyd: singlett i 10,78/1H/utbyttes med D20, singlett Å9,¥f/1H utbyttes med D20, multiplett _6,95-7,35/5H/1H utbyttes med D20., singlett 6 6,3/-1H,kompleks multiplett 0,8-^,0/ca. 30H, deri inneholdt: singlett <$2,5/3H, singlett <5l,6V3H, singlett 5l;,56/3H/.

Sulfat: 20+ - 205° C (spalting).

i

Fremstilling av utgangsforbindelsen: (2R,10aS,10bS)-2-amino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-propyloktahydro- 8H- oksazoIo/ 3\ 2- a7pyrrolo/ 2< 1 -_ 7pyrazin

Det som utgangsprodukt anvendte (2R,1OaS,1ObS)-2-amino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-nydroksy-2-propyloktahydro-8H-oksazolo-/B^-aJgyrroloZ^,!-c7pyr!azin kan fremstilles på folgende måte:

i

a) (8aS,cxS) -2-(a-etoksykarbonyr) -a-benzyloksyvaleryl) -3,3-__m___lili_i__2___2__§^___0P_rrol°_^ i'2-a7pyrazin

En suspensjon av 7,65 -g ( h2 mMol) (8aS)-3,3-dimetyl-1 ,lf--dioksooktahydropyrrolo/l ,2-aJpyrazin i en blanding av '6,3 -g

(80 mMol) abs. pyridin og 5^1 abs. dioksan tildryppes ved- 0°C avkjolt og under roring i lopet av 10 min. i'11,-9 g (+0 mMol) S(+)-2-propyl-2-benzyloksy-malonsyrekloridmonoetylester. Blandingen oppvarmes under roring langsomt til 50°C og holdes

i 6 timer ved denne- temperatur. Reaksjonsblandingen uthelles deretter på is, det tilsettes et lite overskudd av 2N saltstyre, ekstraheres tre ganger med hver gang 500 ml eter, de forenede eterfaser ekstraheres med vann, natriumhydrogenkarbonatlSsning og på nytt med vann, torres med natriumsulfat og losningsmidlet fjernes. Det således erholdte (8aS',aS)-2-(a-etoksykarbonyl-a-

benzyloksyvaleryl)-3, 3-dimetyl-1,+-dioksooktahydropyrrolo/J ,2-a7-pyrazin, en seig gul harpiks, forarbeides videre i rå tilstand.

b) (2R,10aS,10bS)-2-etoksykarbonyl-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-propyloktahydro-8H-oksazolo/3 52-a7pyrroloZ2,1 -c7

pyrazin

152 g (3+2 mMol) rått (8aS,ocS)-2-(oc-etoksykarbonyl-oc-benzyloksyvaleryl)-3,3-dimetyl-1,+-dioksooktahydropyrrolo/_,1-o7pyrazin som ennå inneholder små mengder losningsmiddel loses i 1,1 1 etanol og hydreres ved hO°C og normaltrykk med 30 g palladium-aktivkull-katalysator (10% Pd). Etter avsluttet hydrogenopptagelse (6 timer, opptatt hydrogenmengde 8,6 1) frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes til torrhet, idet en seig harpiks blir tilbake. Denne rest loses i minst mulig etylacetat, losningen behandles med aktivkull og fortynnes med den ^--dobbelte volummengde isopropyleter. Etter poding og henstand av losningen ved + 5°C krystalliserer allerede ganske rent (2R,1OaS,1ObS)-2-etoksy-karbonyl-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-propyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/_, 1 -c_7pyrazin ut, som etter flere gangers omkrystallisering fra etylacetat/isopropyleter erholdes rent i form av fine nåler med smp. 88 - 89°C. _o7^° = +^2°

( Vc OK = 2 32i 50e-3ta3n5o0l, ) brpK ett VC= O 1016,^93. ,17IR08. s,p1e7k^t7 rucm m-i 1. NuNjoMlR-.s-uspsepkentrs ujm orii: CDCl^: dublett _5,51/J2/1H/ utbyttes med D20, quadruplett &+,37/2H/J7/, multiplett 63,<1>+5-<!>+, 0/3H, multiplett -1 ,85-2,5-6H, singlett £1,7<>>+/3H/, singlett 61 ,6V3H/, multiplett -0,8-1 ,6/2H overlagret av triplett 61,37/J7/3H og triplett 61,08/J7/3H.

c) (2R,1OaS,1ObS)-2-karboksy-5,5-dimetyl-3,6-diokso-1 Ob-hydroksy-

60,2 g (0,17 mol) finpulverisert (2R,1OaS,1ObS)-2-etoksykarbonyl-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-propyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-^7pyrrolo/2,1-cJ7pyrazin innfores under roring porsjonsvis i 170 ml til +2°0 avkjolt 2N natronlut, temperaturen stiger derved etterhvert til 15°". Reaksjonsblandingen rores deretter i 2 timer ved romtemperatur, syres deretter med omtrent 170 ml 2N saltsyre til pH 1, idet (2R,1OaS,1ObS)-2-karboksy-5,5-dimetyl-3,6-diokso-1 Ob-hydroksy<i2-propyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/_,1 -cypyrazin

forst faller ut oljeaktig, men deretter raskt krystalliserer. Reaksjonsblandingen rores ennå i 1 time ved 0°C, det filtreres

og bunnfallet vaskes med li tit vann. Etter torring i hoyvakuum ved 20°C til konstant vekt erholdes (2R,1OaS,1ObS)-2-karboksy-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-propyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-c7pyrazin-monohydrat med smp. 95 - 97°C. Etter omkrystallisering fra aceton/vann erholdes tilspissede, stengelaktige krystaller med smp. 96 - 97°C (spalting).

_Qc<7p>° = +50° (c = 2 i etanol,). P<k*>mcS <=> 3,7. IR--spektrum i nujolsuspensjon: V^OH 3+90,3;260, VCO 16^5,1679,171 1 cm"<1>.

i

d) (2R,1 OaS,10bS)-2-benzyloksykarbonylamino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-16b-hydroksy-2-propyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/2l1 -cj7pyrazin_ J

Til en losning av 9,6 ml abs; dimetylformamid i 50 ml abs. acetonitril tildryppes i lopet av 10 min ved -20°C under roring en losning av 8,6 ml (0,1 mol) nydestillert oksalylklorid i 25 ml abs. acetonitril. Den farvelose krystallgrot rores ennå i 10 min. ved ca. -15°C og deretter tildryppes en losning av 17,2 g (0,05 mol) (2R,10aS,10bS)-2-karboksy-5,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-propylqktahydro-8H-oksazolo/3 ,2-a_7pyrrolo/2,1 -c_7pyrazinmonohydrat i 150 ml abs. metylenklorid i lopet av ca. 5 min. ved -15 til -20°0 under kraftig roring.

Det dannes en klar svakt gulaktig losning som får reagere ennå i 30 min. ved -10 til 0°C.

For overforingen i (2R,1OaS,1ObS)-2-azidokarbonyl-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hyd^oksy-2-p^opyloktahydro-8H-oksazolo/3 ,2-a7-pyrrolo/2,1-c_7pyrazin avkjoles denne losning til -15°C, tilsettes på en gang og under kraftig roring en losning av 13 g natriumazid i 50 ml vann idet temperaturen praktisk talt med en gang stiger til 0°C. Etter 3 min. roring tilsettes på en gang 250 ml iskald 20% kaliumhydrogenkarbonatlosning, reaksjonsblandingen rores videre i 2 min. og fortynnes med metylenklorid. Den vandige fase fraskilles og ekstraheres to ganger med hver gang 1000 ml metylenklorid. De forenede metylenkloridlosninger torres med en gang med natriumsulfat og inndampes så hurtig som mulig under så godt vakuum som mulig ved en badtemperatur på 20°C. Den resterende olje, som ennå inneholder dimetylformamid, fortynnes méd eter og animpes, idet krystalliserihgen hurtig begynner. For fullstendig krystallisering fortynnes med petroleter, og losningen får stå i 30 min. ved 0°C. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med en blanding av eter og petroleter 1:1 og torres i vakuum i kort tid ved 20°C. Det erholdes på denne måte (2R,10aS,10bS)-2-azidokarbonyl-5,5-dimetyl-3,6-dioksb-10b-hydroksy-2-propylokta-hydro-8H-oksazolo/3,2-a/pyrrolo/2,1-e_7pyrazin i f orm-av tynne stavformede krystaller med spaltingspunkt ca. 95 o C.

13,8 g (39,3 ireMol) (2R,10aS,10hS)-2-azidokarbonyl-5-,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-2-propyloktahydro-8H-oksazolo_<3>,2-aj<7->pyrrolo/2,1-c7pyrazin loses'i 130 ml abs. kloroform, tilsettes

8,2 g (76 mMol) abs. benzylalkohol. og en dråpe konsentrert HC1

og oppvarmes til koking under tilbakelop i +5 min. Etter fjernelse av de flyktige bestanddeler i vakuum og hoyvakuum krystalliseres; resten fra aceton/isopropyleter, idet rent (2R,1OaS,1ObS)-2-benzyloksykarbonylamino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-propyloktahydro-8R-oksazolo/3,2-aJ7pyrrolo/2,1 -c_7-pyrazin fremkommer i farvelose prismer med smp. 87 - 95°C,

/qc/^ = ++2,5° (c = 1 i etanol). IR.-spektrum i metylenklorid: •?0H, NH 3^0,3300-33+0, \/ CQ 1650-1660,1710,1729, amid-II-bånd 1512 cm"<1>, NMR.-spektrum i DCCly singlett _7,35/5H, dublett _6,61/J2/1H/ utbyttes med D20, singlett <56,39/1H utbyttes med D20, singlett _«5,10/2H/, multiplett -3,^-^,0/311/, kompleks multiplett 60,8-2,+/ inneholdende totalt ca. 22H, deri synlig singlett <51,72/ ca. 6H/, singlett <_2,16/ ca. 5H. Forbindelse inneholder omtrent 1 mol krystall-aceton.

e) (2R, 1 OaS, 1 ObS)-2-amino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksy-

+,89 g (2R,1OaS,1ObS)-2-benzyloksykarbonylamino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-1 Ob-hydroksy-2-propyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/2,1 -<i7pyrazin (inneholdende 1 mol krystallaceton,

10 millimol) hydreres i 200 ml abs. tetrahydrofuran inneholdende 5+8 mg (15 mMol) gassformet HC1 og 5 ml abs. dimetylformamid med 2,5 g forhydrert palladiumaktivkull-katalysator (10% Pd)

ved 20 C og normaltrykk. Etter avsluttet hydrogenopptak (25 min. opptatt hydrogenmengde 195 ml) frafiltreres katalysatoren og filtratet inndampes i vakuum ved 20°C til omtrent 50 ml,

idet (2R,10aS,10bS)-2-amino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-propyloktahydro-8H-oksazolo/3,2-a/pyrrolo/_,1 -c_7pyrazin-

hydroklorid utkrystalliserer. Krystallene frafiltreres, vaskes med eter og torres ved'<_>0<o>C i vakuum. Smp. 70 - 71°C. NMR.-spektrum i deutero-dlmetylsulf oksyd: bred singlett S9,7/3H, utbyttes med D20, bred isinglett _ 8,76/1H/ utbyttes med D20,

singlett <$8,02/1H, multiplett _ 3,1 5-*+, O/ca. 5H/, singlett ,2,90/3-^, singlett _ 2,73/3J+H/kompleks multiplett SO,7-2,3/ca. 19H/ deri. inneholdt 2 singletter <Sl,58/3H/,

1 singlett S 1,62/3H. Fra NMR.-spektrum kan sluttes at omtrent

1-g- mol dimetylf ormamid og omtrent -§- mol tetrahydrofuran inneholdes i sluttproduktet som krystall-losningsmiddel.

■ i

Den i eksempel 10, trinn a) som utgangsprodukt anvendte S(+)-2-propyl-2-benzyloksymalonsyrekloridmonoetylester kan fremstilles på folgende måte:

a' ) 2-benzy^oks£-2-prop^:l-malonsyredietylester

3^5,6 g natriumhydrid-dispersjon ( 50%) innfores i 3,5 1 toluen. Under kjoling får ved 3Q-35°C 1272 g 2-propyl-malonsyredietylester tildryppe og det oppvarmes i 1 time ved 50 C. Deretter avkjoles til 20°C og en losning av 1+52 g dibenzoylperoksyd i 1+,5 1 toluen tildryppes idet temperaturen ikke skal overstige 27°C. Deretter oppvarmes i 2 timer ved . 35 - <*>+0°C og avkjoles til romtemperatur. For opparbeidelse utrystes tre ganger med vann, den organiske fase torres med natriumsulfat, losningsmidlet avdestilleres og de flyktige bestanddeler fjernes fra resten ved destillasjon ved 85°C ved 0,5 mm Hg. Destillasjonsresten består av rå 2-benzyloksy-2-propylmalonsyredietylester.

330 g natriumhydrid-dispersjon (50%) innfores i k 1 dimetylacetamid og tilsettes 315 g abs. etanol ved k0°C. Blandingen får reagere i 1 time ved 50°C og det avkjoles så til <1>+0°C. Under kjoling tilsettes nå den rå 2-benzyloksy-2-propylmalonsyredietylester slik at temperaturen ikke overstiger M+°C. Deretter tildryppes under kjoling 1173 g benzylbromid og losningen holdes i 2 timer ved +5-50 C. Det tilsettes nå 12 g natrium lost i 660 ml abs. etanol og blandingen holdes så 20 min. ved +5°C. Etter avkjbling til romtemperatur nøytraliseres med ca. 15 ml iseddik, det tilsettes 15 1 isvann og utrystes flere ganger med toluen. Den organiske

fase vaskes noytral med vann og torres med natriumsulfat. Etter avdestillering av toluen erholdes en rest, som består av

2-benzyloksy-2-propylmalonsyredietylester og benzosyreetylester. Ved den påfolgende destillasjon i hoyvakuum fraskilles et forlop ved 100°C ved 0,5 mm Hg. Over denne temperatur destillerer 2-benzyloksy-2-propylmalonsyredietylesteren med kokepunkt 0,2 mm Hg ved 100-152°C. n^0 = 1,+791.

b<S>( + )-2-benzyloksy-2-propylmalonsyrekloridmonoetylester 2-benzyloksy-2-propylmalonsyredietylester forsepes analogt eksempel 8 trinn b"), dog med bare et 10% overskudd av lut og den dannede monoetylester frigis ved pH 3,5 fra det tilsvarende alkalimetallsalt. Den således erholdte 2-benzyloksy-2-propyl-malonsyremonoetylester oppspaltes i de optiske antipoder med pseudoefedrin, idet det gås frem analogt med eksempel 8, trinn c'), dog anvendes denne gang bare en tredjedel av de deri angivende losningsmiddelmengder, S(-)-2-benzyloksy-2-propylmalonsyremonoetylester fraskilles ved hjelp av d-pseudoefedrin og den onskede R(+)-2-benzyloksy-2-propylmalon-syremonoetylester overfores med 1-pseudoefedrin i et tungtloselig salt. Det fra R(+)-2-benzyloksy-2-propylmalonsyremonoetylester og 1-pseudoefedrin dannede salt isoleres som i eksempel 8,

trinn c'), renses eventuelt ved omkrystallisering og spaltes i sine komponenter. Den således fremstilte rene R(+)-2-benzyloksy-2-propylmalonsyremonoetylester har en dreiningsverdi /c_7^=+6,9°

(c = 5 i etanol) og overfores analogt den i eksempel 8, trinn d') beskrevne fremgangsmåte i S(+)-2-benzyloksy-2-propylmalonsyre-kloridmonoetylester. S(+)-2-benzyloksy-2-propylmalonsyreklorid-monoetylesteren har de folgende fysikalske konstanter: Kp(0,03 torr): 99 101 n^<0> = 1,+960

foj^ 0 = +27,2° (c = 2 i benzen).

Eksempel 11: ( 2' R)- 5*, 5'- dimetyl- 2'- propyl- 9, 10- dihydro- ergopeptin

Analogt den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåte omsettes 15 g (+6 mMol) 9,1O-dihydrolysergsyreklorid-hydroklorid med 11 g (0,23 mMol) .(2R,10aS,10bS)-2-amino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-2-propyloktahydro-8H-oksazolo/3 ^-aypyrrolo/^j1-<_>7pyrazin-hydroklorid.

Etter avsluttet omsetning uthelles reaksjonsblandingen godt utrbrt i 150 ml 2N saltsyre sqm inneholder omtrent den samme mengde is, innstilles alkalisk med 2N natriumkarbonatlosning, fortynnes med omtrent 300 ml kloroform og blandingen gjennomrystes godt. Fasene skilles og den vandige fase ekstraheres tre ganger med hver gang 250 ml kloroform som inneholder små mengder etanol. De forenede kloroformekstrakter vaskes en gang med 300 ml 2N natriumkarbonatlosning, torres over natriumsulfat og losningsmidlet fjernes i vakuum. Resten krystalliseres fra alkohol idet det fremkommer et lysegult bunnfall som etter flere gangers omkrystallisering fra metylenklorid/etanol viser seg som rent med smp. 2+8°C (spalting). fq<j>^ <0>= +21° (c - 1 i metylenklorid/etanol 1:1) og danner tilspissede korte staver. UV-Spektrum: A xaaks 222(+,52), 289,5(3,8+), 291(3,75) mn, minimum ved.2+5 mn. IR.-Spektrum i nujol: VOH, NH 3350,326<p>,3080, ^CO 1635,172+ cm"<1>.

Eksempel 12: ( 2' R)- 2'- propyl- 1, 5', 5'- trimetyl- ergopeptin

Til ca. 100 ml flytende ammoniakk tilsettes 1,15 g (50 mMol) . metallisk natrium og ved -50°C tildryppes under roring en losning av ^^gabs. etanol i 10:mlabs. eter. Den dypblå losning avfarves etter omtrent <*>+5 min. I den således dannede farvelose suspensjon innfores 5?<l>+7 g (10 mMol) (2' R)-5' ,5' -dimetyl-2' -propylergopeptin, det rores I 10 min. og i den gule, gronlig fluoriserende, blakke losning tildryppes ved -+5°C 7>1 g (50 mMol) metyljodid i 10 ml abs. eter, idet det danner seg en tykk grbt som imidlertid etter +5 min. roring nesten fullstendig går i losning. For opparbeidelsen fjernes ammoniakk i vakuum og resten opparbeides som beskrevet i eksempel' 7- Resten kromatograferes på den 35-dobbelte mengde aluminiumoksyd med aktivitet II til III. Med metylenklorid inneholdende 0,2% metanol elueres det ennå urene metyleringsprodukt fra kolonnen og etter flere gangers omkrystallisering fra metanol erholdes metyleringsproduktet rent i form av praktisk farvelose prismer med smp. 163 - 168°C.

/ oJq° = -169° (c = 1 i metylenklorid).

Eksempel 13: (2'R)-2'-propyl-1,5',5'-trimetyl-9,10-dihydroergopeptin

5,<1>+9 g (10 mMol) (2'R)-5' ,5' -dimetyl-2' -propyl-9,10-dihydroergopeptin med 1,15 g (50mMol) natrium i 150 ml flytende ammoniakk

metyleres med 7,1 g (50 mMol) metyljodid som beskrevet i eksempel 12. Rensingen av det etter opparbeidelsen med metylenklorid og vann erholdte råprodukt (se eks. 7) skjer ved direkte krystallisering fra metylenklorid/etanol: farvelose nåler med smp. 217 - 218°C (spalting). = +20° (c = 1 i'metylenklorid/etanol 1:1).

. Eksempel 1* f: ( 2' R) - 2 ' - etyl- 5' , 5' - dimetyl- 9, 1 O- dihydro- ergopeptin

3,13 g (8 mMol) (2R,10aS,10bS)-2-amino-2-etyl-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrroloZ2,1-c7-pyrazin-hydroklorid kondenseres med 5,2 g (16 mMol) 9,10-dihydro-lysergsyrekloridhydroklorid som beskrevet i eksempel 10. Etter den i eksempel 10 beskrevne opparbeidelse fremkommer det rå

(2' R).-2-etyl-5' ,5' -dimetyl-9,1 O-dihydroergopeptin allerede krystallinsk. Dette råprodukt krystalliseres to ganger fra en blanding av 200 ml metylenklorid og 100 ml etanol og det erholdes på denne måten rent (2' R)-2' -etyl-5' , 5' -dimetyl-9,10-dihydroergopeptin i stangformede krystaller med smp. 263 - 26h C ^spalting), -«/p^ = +25° (c = 0,5 i metylenklorid/etanol 1:1).

Fremstilling av utgangsforbindelsen: (2R,10aS,10bS)-2-amino-2-etyl-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksaz_)lo_3,2-a7pyrrolo/2,1 -c7pyrazin

Det som utgangsprodukt anvendte (2R,10aS,1ObS)-2-etyl-2-amino-555-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksy-oktahydro-8H-oksazolo/3,2-aJ7pyrrolo/2,1-c7pyrazin kan fremstilles på folgende måte: a) (2R,1OaS,1ObS)-2-etoksykarbonyl-2-etyl-5,5-dimetyl-3,6-diokso-1 Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3i2-a7pyrrolo/_11_-cJ7pyrazin_

5,103 g (28 mMol) (8aS)-3,3-dimetyl-1,W-dioksaoktahydro-pyrrolo-/T,2-a7pyrazin kondenseres med 7,^7 g (28mMol) S-(+)-2-etyl-2-benzyloksy-malonsyrekloridmonoetylester i nærvær av +,+3 g (56 mMol) abs. pyridin på den i eksempel 10 trinn a) beskrevne måte og opparbeides. Det således erholdte rå kondensasjonsprodukt, som fremkommer som en gul seig olje, anvendes uten ytterligere rensing ved den folgende omsetning.

99,5 g av det ovennenvte kondensasjonsprodukt hydreres i 1 1

etanol ved kO C og normaltrykk ved 30 g forhydrert palladium/ aktivkullkatalysator (10% palladium). Etter avsluttet hydrogenopptagning ( h timer med opptatt hydrogenmengde 5,1 1) frafiltreres katalysatoren og losningsmidlet fjernes i stor utstrekning. Den tilbakeblivende seige dlje omkrystalliseres fra isopropyleter idet det allerede erholdes rent (2R,1OaS,1ObS)-2-etoksykarbonyl-2-etyl-5,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo-Z3,2-a/pyrroloZ2,1-c7pyrazin med smp. 109 - H0°C. Noderluten opptas i eter, filtreres gjennom \ 0 g silikagel, filtratet inndampes til torrhet ojg resten krystalliseres fra isopropyleter. Det erholdes ytterligere (2R,1OaS,1ObS)-2-etoksyka^bonyl-2-etyl-5,5-dimetyl-3,6-dIokso-|1 0b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/2,1-cypyrazin m<g>d smp. 109 - 110°C. En ytterligere to ganger fra isopropyleter omkrystallisert prove smelter ved 110 - 111°C. /<c>t7p° = +>5,5° (c 1 i etanol).

IR.-spektrum i metylenklorid:70H 3530,3370, 9" CO 1650,1708-1720, 1757 cm<-1>. <PK*>MCS = 10,85. NMR.-spektrum i CDCl^:.dublett 5,50/J2/1H/. utbyttes med D20, kvadruplett 6 i+,35/J7/2R/,

multiplett _ 3,3-l+,0/3H/, multiplett 6 1 ,85-2,5/6H/, singlett

<<_>1,73/3H/, singlett £l,63/3R/, triplett éi ,30/J7/3H/,

triplett S0,90/J7/3H/.<1>

b) (2R-, 1 OaS, 1 ObS) -2-etyl-2-karboks.y-5,5-dimetyl-3,6-diokso-12__^____k__°___^Z__2-8H-oksazolo_3i2-a7py^

3^- g (-0,1 mol) (2R,10aS,10bS)-2-etoksykarbonyl-2-etyl-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-^H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/_,1-c7pyrazin i-hnfbres ved 0°O under roring i -67 ml 3N natronlut idet.losningen etter hvert oppvarmes til romtemperatur. Losningen rores i 1,75 t ved 20°C og innstilles så med 50 ml <I>fN saltsyre<:> til pH 1,5, idet (2R,10aS,10bS)-2-etyl-2-karboksy-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/2;, 1-c7pyrazin for storste del utkrystalliserea Det hensettes i 1 t i isbad, frafiltreres, bunnfallet vaskes med litt isvann og det torres i hoyvakuum ved romtemperatur til konstant vekt. Det erholdes på denne måte fine nåler med smp.

78 - 79°C (spalting). /o7p° = +52° (c = 1 i etanol).

IR.-spektrum i metylenklorid: V OH 3300-3350,^ 00 1 608,1650,1 71 8 cm<-1>. NMR.-spektrum i NaOD: singlett _<l>+,93/2H/, multiplett

£3,52-<>>+,3/3H/, multiplett £1 ,65-3,1 5/1 2B/, deri synlig:

singlett &1,77/3H7, singlett £1,80/3H/, triplett _1,07/J7/3H/. Syklol-karbonsyren krystalliserer nesten vannfri. c) (2R,1 0aS,1 ObS)-2-etyl-2-benzyloksykarbonylamino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-1 Ob-hydrooktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo/_,1 -c"7-pyrazin 18,7 g (60 mMol) (2R,10aS,10bS)-2-etyl-2-karboksy-5,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-§7pyrrolo/2,1-_7-pyrazin overfores som i eksempel 8, trinnene c) og d), i (2R,10aS,10bS)-2-etyl-2-benzyloksykarbonylamino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7pyrrolo_2,1-_7-pyrazin. Råproduktet renses ved krystallisering fra aceton/isopropyleter. Smp. 190 - 192°C. /a7p° = +<1>+8<0> (c = 1 i etanol). Krystallene har form av i endene tilspissede stengler. d) (2R,1OaS,1ObS)-2-amino-2-etyl-3,5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/312-a_7pyrrolo/211_-_7'pyrazin

>+, 1 7 g (10 mMol) (2R,10aS,10bS)-2-etyl-2-benzyloksykarbonyl-amino-5,5-dimetyl-3,6-diokso-10b-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo_3 52-a7-pyrrolo/2,1-_7pyrazin hydreres i en blanding av 200 ml abs. tetrahydrofuran og 3 ml abs. dimetylformamid som inneholder 15 mMol klorhydrogensyre, ved 20°0 og normaltrykk med 2 g forhydrert palladium/aktivkullkatalysator. Etter avsluttet hydrogenopptagning (5 min., opptatt hydrogenmengde 130 ml), hydreres ennå i 15 min., katalysatoren frafiltreres og ekstraheres med dimetylformamid/tetrahydrofuran 1:1. Filtrat og ekstrakt forenes og losningsmidlet fordampes forst ved 11 mm Hg, deretter i hSyvakuum ved 20°C for den storste del. Den resterende losning fortynnes med abs. eter, idet (2R,1OaS,1ObS)-2-amino-2-etyl-5}5-dimetyl-3,6-diokso-1Ob-hydroksyoktahydro-8H-oksazolo/3,2-a7-pyrrolo/_,1-s_7pyrazin-hydroklorid erholdes i form av kompakte krystalldruser med smp. 133 - 135°C. Dette produkt som ennå inneholder krystall-losningsmiddel anvendes uten ytterligere rensing som utgangsprodukt i eksempel 7.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive meldroydepeptid-derivater med den alminnelige formel I hvori R^ betyr hydrogen eller metylgruppen, R2 betyr en alkylgruppe med 1- h karbonatomer, R^ betyr en alkylgruppe med

1- h karbonatomer eller benzylgruppen, eller R2 og R^ danner sammen med karbonatomet, i ^-stillingen en h- til 7-leddet, mettet karbocyklisk ring, R^ betyr en alkylgruppe med 1-3 karbon atomer og x"<*>"^ står for grupperingen -CH2-CH eller -CH>C, samt syreaddisjonssalter derav med organiske eller uorganiske syrer, karakterisert ved at t a) salter av forbindelser med den alminnelige formel II i ■ t hvori R2, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, omsettes med reaksjonsdyktige funksjonelle derivater av syrer med den alminnelige formel III hvori og x^y" har den ovennevnte betydning, i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller losningsmiddelblanding og i nærvær av et- basisk kondensasjonsmiddel, eller b) forbindelser med den alminnelige formel Ia hvori R1, R2, R^ og R^ har den ovennevnte betydning, fremstilles ved at forbindelser med den alminnelige formel Ib I hvori R.j , Rg> R^ og R^ har den ovennevnte betydning, hydreres, eller c) forbindelser med den alminnelige formel Ic hvori £^~ j og R2, R-^ og R^ har den ovennevnte betydning, fremstilles ved at forbindelsene med den alminnelige formel Id i hvori s<T>^y, IL,, R^°^ ^1+ ^iar c*en ovennevnte betydning, metyleres i nærvær av en sterk base og i et under reaksjonsbetingelsene inert losningsmiddel eller losningsmiddelblanding, og de således erholdte forbindelser med den alminnelige formel I overfores deretter eventuelt i sine syreaddisjonsalter med organiske eller uorganiske syrer.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, metode a), for fremstilling av 5'-metylergoalanin, karakterisert ved at (2R,10aS,10bS)-2-amino-3,6-diokso-10b-hydrpksy-2,5,5-trimetyloktahydro-8H-oksazolo_3,2-a_7pyrrolo/2,1 -c/pyrazin-hydroklorid kondenseres med d-lysergsyreklorid-hydroklorid.