PL79309B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R2 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, R8 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe benzylowa, lub R2 i R8 tworza razem z atomem wegla w pozycji 5' nasycony pierscien karbocyk- liczny 4^-1 czlonowy, R4 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomy wegla, a x y oznacza ugrupowanie —CH2—CH lub —CH=C oraz ich so- \ \ li addycyjnych z organicznymi lub nieorganiczny¬ mi kwasami.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie droga reakcji soli zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 6, w 'którym R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, z reaktywnymi po¬ chodnymi funkcyjnymi kwasów o ogólnym wzo¬ rze 7, w którym Ri i x y maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym w warunkach reakcji roz¬ puszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników i w obecnosci zasadowych srodków kondensujacych.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym x y / oznacza ugrupowanie —CH2—CH, a Ri, R2, R3 i R4 \ maja wyzej podane znaczenie, przedstawione wzo- 10 15 20 25 30 rem 2, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez uwodornie¬ nie zwiazków o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. Zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik metylowy, a x y, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, przedstawione wzorem 4, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, otrzymuje sie przez metylowanie zwiazków o ogól¬ nym wzorze 5, w którym x y, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci mocnej za¬ sady i w obojetnym w warunkach reakcji rozpusz¬ czalniku lub mieszaninie rozpuszczalników. Otrzy¬ mane w przedstawiony sposób zwiazki o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie ewentualnie w sole addycyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami.Przy kondensacji sposobem wedlug wynalazku jako reaktywne pochodne funkcyjne kwasów o ogólnym wzorze 7 stosuje sie ich mieszane bez¬ wodniki z kwasem siarkowym, ich azydki, zwlasz¬ cza zas chlorowodorki chlorków kwasowych. Jako obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik sto¬ suje sie na przyklad dwumetyloformamid, acetoni- tryl, chlorek metylenu lub chloroform, jako za¬ sadowy srodek kondensujacy nadaja sie zwlaszcza trzeciorzedowe zasady organiczne, na przyklad pi¬ rydyna lub trójetyloamina, jak równiez slabe za¬ sady nieorganiczne, jak na przyklad weglany me- 79 8097* a tali alkalicznych. Reakcje prowadzi sie w zalez¬ nosci od rodzaju reaktywnej pochodnej funkcyj¬ nej kwasu w temperaturze od okolo —20° do +30°.Zwiazki o ogólnym wzorze 6 stosuje sie w postaci soli z mocnymi nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, poniewaz zwiazki o ogólnym wzorze 6 w wolnej postaci sa nietrwale. Jako kwasy tworzace sole wchodza w rachube miedzy innymi kwas sol¬ ny, kwas bromowodorowy lub kwas siarkowy oraz kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas metano- sulfonowy lub kwas winowy.Korzystnie reakcje prowadzi sie tak, ze chloro¬ wodorki chlorków kwasów o ogólnym wzorze 7 poddaje sie reakcji z wyzej podanymi solami zwia- zl35y~;b~~ogólnym wzorze 6 na przyklad w postaci zawiesiny" w chlorku [metylenu przy oziebianiu do temperatury okolo —fl0° do 0°, w obecnosci trze¬ cijrze4ow;jrch zasad iorganicznych, takich jak piry- djrna^;W celu<*dokonczenia reakcji pozostawia sie eweWtffilffle"Thiemuhe reakcyjna jeszcze przez jakis czas w temperaturze pokojowej. Po zakon¬ czeniu reakcji wyodrebnia sie wytworzone zwiaz¬ ki o ogólnym wzorze 1 z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, na przyklad przez rozcienczenie tym samym lub innym rozpuszczalnikiem, przemywa¬ nie roztworu zasadowymi roztworami przemywaja¬ cymi, a nastepnie woda, suszenie, odparowanie roztworu oraz chromatografowanie pozostalosci.Korzystnie reakcje mozna równiez prowadzic tak, ze mieszany bezwodnik kwasu o ogólnym wzorze 7 z kwasem siarkowym kondensuje sie w obojet¬ nym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid oraz w obecnosci trzecio¬ rzedowej zasady organicznej, takiej, jak pirydyna, w temperaturze —10° do 0° ze zwiazkami o ogól¬ nym wzorze 6, które wprowadza sie w postaci wy¬ zej wymienionych soli, a otrzymane w ten sposób zwiazki o ogólnym wzorze 1 wyodrebnia sie z mie¬ szaniny reakcyjnej i oczyszcza w znany sposób.Mozna równiez postepowac tak, ze roztwór azyd¬ ku kwasu o ogólnym wzorze 7, na przyklad w obecnosci trzeciorzedowej zasady organicznej, w temperaturze od okolo 0° do temperatury pokojo¬ wej w obojetnym w warunkach reakcji rozpusz¬ czalniku, poddaje sie reakcji ze zwiazkami o ogól¬ nym wzorze 6 w postaci ich soli.Uwodornianie zwiazków o ogólnym wzorze 3 mo¬ zna prowadzic katalitycznie lub za pomoca metali alkalicznych w cieklym amoniaku.Uwodornienie katalityczne prowadzi sie w obo¬ jetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, na przyklad w etanolu lub mieszaninie rozpuszczal¬ ników, na przyklad etanol/chlorek metylenu, ko¬ rzystnie w temperaturze pokojowej i przy normal¬ nym ""cisnieniu, lecz uwodornienie to mozna rów¬ niez prowadzic w podwyzszonych temperaturach i przy zwiekszonym cisnieniu. Sposród zwykle sto¬ sowanych katalizatorów uwodorniania korzystne okazaly sie przede wszystkim katalizatory palla¬ dowe, zwlaszcza osadzone na nosnikach, takich jak tlenek glinowy. Po zakonczeniu wchlaniania wo¬ doru przerabia sie mieszanine reakcyjna, na przy¬ klad przez odsaczenie katalizatora, oraz wyodreb¬ nia sie produkty koncowe z przesaczu i oczyszcza je w znany sposób. soft 4 Przy metylowaniu sposobem wedlug wyna$a|ku jako mocne zasady stosuje sie korzystnie alkonola- ny metali alkalicznych i amidki metali; alkalicz¬ nych, a jako obojetny w warunkach reakcji roz- s puszczalnik stosuje sie ciekly amoniak, ewentualnie równiez nizsze aminy.Korzystnie metylowanie prowadzi sie na przy¬ klad tak, ze dodaje sie do roztworu nizszego al¬ koholu alifatycznego, takiego jak etanol, w dek- 10 lym amoniaku porcjami metaliczny sód lub potas i odczekuje odbarwienia roztworu. Do otrzymanej w ten sposób zawiesiny alkoholanu metalu alka¬ licznego dodaje sie w temperaturze okolo —40°, dobrze mieszajac, zwiazek, który ma byc metylo- 15 wany, a po jego rozpuszczeniu dodaje sie jodek metylu. Nastepnie odparowuje sie w prózni amo¬ niak, pozostalosc rozdziela sie pomiedzy wodny roztwór weglanu metalu alkalicznego i chlorek metylenu, faze organiczna przemywa sie woda, osu- 20 sza nad siarczanem sodowym i usuwa chlorek me¬ tylenu.W reakcji tej stosuje sie na jeden mol zwiazku, który ma byc metylowany, korzystnie okolo 5 moli alkoholanu metalu alkalicznego lub 1,5—2,0 mole 25 amidku metalu alkalicznego i mniej wiecej równy nadmiar jodku metylu.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe alkaloidy o ogólnym wzorze 1 sa w temperaturze pokojowej substancjami krystalicznymi, tworzacy- 30 mi z nieorganicznymi lub mocnymi organicznymi kwasami trwale, krystaliczne w temperaturze po¬ kojowej sole. Jako kwasy dla tworzenia soli mo¬ zna stosowac na przyklad kwasy mineralne, takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy lub kwas 35 siarkowy, a jako mocne kwasy organiczne stosuje sie kwas winowy, kwas szczawiowy lub kwas me- tanosulfonowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 3, analogicznie do nazw innych, znanych juz alkaloidów sporyszowo- 40 peptydowych, oznacza sie nazwami pospolitymi, lub ich oznaczenie wyprowadza sie ze struktury pod¬ stawowej o wzorze 21, który oznacza sie jako er- gopeptyne. Alkaloidy o ogólnym wzorze 2 ozna¬ cza sie przedrostkiem „9,10-dwuwodoro", W zwiaz- 45 kach o ogólnym wzorze 4 dodaje sie przed naz¬ wa przedrostek „1-metylo".Sposobem wedlug wynalazku korzystnie chloro¬ wodorek {211, ltfaS, 10'bS<-2-amino-3,6-dwuketo- -10/b-hydroksy-2/-metyloosmiowodorospiro-[cyklo- 50 heksano-l,5'(8/H)-oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pira- zyny] kondensuje sie z chlorowodorkiem chlorku kwasu d-lizergowego do ergospironiny; ergospironine przeprowadza sie droga katalitycz¬ nego uwodornienia w 9,10-dwuwodoroergospironineJ 55 chlorowodorek (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-3,6-dwu- keto-10b-hydroksy-2,5,5-trójmetyloosmiowodoro-8H- -oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pirazyny kondensuje sie z chlorowodorkiem chlorku kwasu d-lizergówe- go do 5-metyloergoalaniny; eo 5-metyloergoalanine uwodornia sie do 9,10-dwu- wodoro-5'-metylqergoalaniny; chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5- -benzylo-2,5-dwuetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyos- miowodoro-8H-oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pirazy- 65 ny kondensuje sie z chlorowodorkiem chlorku kwa-ttSM su 9,10-dwuwodorolizergowego do 5'-metylo-9,10- dwuwodoroergotaminy; chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5- ^benzylo-2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-iab-hydroksy- osmiowodoro-8H-oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pira- zyny kondensuje sie z chlorowodorkiem chlorku kwasu d-lizergowego do 5'-metyloergotaminy; 5'-metylcergotamine metyluje sie do l,5'-dwume- tyloergotaminy; chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5- -benzylo^3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo-5- -metyloosmiowodoro-8H-oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l- -c]-pirazyny kondensuje sie z chlorowodorkiem chlorku kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego do 5'- -metylo-9,10-dwuwodoroergokrystyny; 5'-metylo-9,10-dwuwodofoergokrystyne metyluje sie do l,5'-dwumetylo-9,10-dwuwodoroergokrystyny; chlorowodorek (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-5,5-dwu- metylo - 3,6Kiwuketo-!10ib-hydroksy-2-propyloosmio- wodoro-8H-oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pirazyny kondensuje sie z chlorowodorkiem chlorku kwasu d-lizergowego do (210-5', 5'-dwumetylo-2'-propylo- ergopeptyny; chlorowodorek (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-5,5-dwu- metylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-propyloosmio- wodoro-8H-oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pirazyny kondensuje sie z chlorowodorkiem chlorku kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego do (2'R)-5', 5'-dwume- tylo-2'-propylo-9,10-dwuwodoroergopeptyny; (2'R)-5', 5'-dwumetylo-2'-propyloergopeptyne me¬ tyluje sie do (2H)-2/-propylo-l,5/, 5'-trójmetylo- ergopeptyny; (2/R)-5/, 5'-dwumetylo-2'-propylo-9,10-dwuwodoro- ergopeptyne metyluje sie do (2/R)-2,-propylo-l,5'l 5'-trójmetylo-9,10-dwuwodoroergopeptyny; chlorowodorek (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-2-etylo- -5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmiowo- doro-8H-oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pirazyny kon¬ densuje sie z chlorowodorkiem chlorku kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego do (2'R)-2'-etylo-5', 5'- -dwumetylo-9,10-dwuwodoroergopeptyny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole addy¬ cyjne z kwasami terapeutycznie dopuszczalnymi stanowia leki i odznaczaja sie interesujacymi wlasciwosciami farmakologicznymi, sposród któ¬ rych nalezy specjalnie podkreslic wplyw na glad¬ kie miesnie naczyn i adrenergicznie a-blokujaca jakosc. Selektywnosc terapeutycznie Wartosciowe¬ go dzialania wewnatrz farmakologicznego profilu tych substancji przedstawia sie w ten sposób, ze moga one byc stosowane zwlaszcza w nastepu¬ jacych chorobach wzglednie zespolach patologicz¬ nych: leczenie napadów migreny lub innych na¬ czyniowych bólów glowy, stanach obnizonego Cis¬ nienia róznorodnego pochodzenia, na przyklad tak zwany zespól ortostatyczny, do czego dochodzi zwlaszcza w przypadku alkaloidów uwodornio¬ nych wzglednie metylowanych w pozycji 1 jeszcze profilaktyczne miejscowe leczenie bólów glowy pochodzenia naczyniowego.Dawka dzienna powinna wynosic 0,01—0,2 mg/kg.Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 i ich sole z dopuszczalnymi terapeutycznie kwasami mozna stosowac jako leki same lub w postaciach odpo¬ wiednich do podawania doustnego, dojelitowego lub pozajelitowego. Celem wytworzenia odpowied¬ nich postaci leków przerabia sie zwiazki o wzo¬ rze 1 z farmakologicznie obojetnymi srodkami pomocniczymi. Jako srodki pomocnicze stosuje s sie na przyklad do tabletek i drazetek: cukier mleczny, skrobie, talk, kwas stearynowy itp., do preparatów injekcyjnych: wode: alkohole, glice¬ ryne, oleje roslinne itp., do czopków: oleje natu¬ ralne lub utwardzone, woski itp. 10 Ponadto preparaty te moga zawierac odpowied¬ nie srodki konserwujace, stabilizujace, zwilzajace, ulatwiajace rozpuszczanie, srodki slodzace i barw¬ niki, srodki zapachowe itd.Stosowane jako substancje wyjsciowe zwiazki 15 o ogólnym wzorze 6 sa nowe, przy czym trwale sa tylko w postaci swych soli.Zwiazki o ogólnym wzorze 6 wytwarza sie w ten sposób, ze od zwiazków o ogólnym wzorze 8, w którym R2, R2 i R4 maja wyzej podane zna- 20 czenie, odszczepia sie grupe benzyloksykarbony- Iowa w kwasnym roztworze. Grupe ochronna benzyloksykarbonylowa uretanów o ogólnym wzo¬ rze 8 odszczepia sie korzystnie hydrogenolitycz- nie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak cztero- 15 wodorofuran, zawierajacym rozpuszczony kwas mineralny, przy czym otrzymuje sie sole zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 6.Równiez zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 8 sa nowe i mozna je otrzymac w ten sposób, ze ketony o ogólnym wzorze 9, w którym Rt i R, maja wyzej podane znaczenie, przeprowadza sie przez potraktowanie cyjankami metali alkalicz¬ nych i solami amonowymi w aminonitryle o ogól¬ nym wzorze 10, w którym R2 i R, maja wyzej podane znaczenie, te ostatnie bez wyodrebniania hydrolizuje sie bezposrednio do aminokwasów o ogólnym wzorze 11, w którym R2 i Rf maja wy¬ zej podane znaczenie, przy czym w przypadku otrzymania racematów optycznie czynnych zwiaz¬ ków o wzorze ogólnym 11, rozdziela sie je za po¬ moca mocnych, optycznie czynnych kwasów na ich optyczne izomery, które mozna stosowac w dalszych etapach syntezy, zwiazki o ogólnym wzorze 11 estryfikuje sie do zwiazków o ogólnym 45 wzorze 12, w którym R2 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza nizsza grupe alkilowa, estry o ogólnym wzorze 12 kondensuje sie w obecnosci odczynnika nadajacego sie do wytwo¬ rzenia wiazan peptydówych z (2S)-N-benzyloksy- 50 karbónyloprolina do zwiazków o ogólnym wzorze 13, w którym R2, Rt i R6 maja znaczenie wyzej podane, od zwiazków o ogólnym wzorze 13 od¬ szczepia sie hydrogenolitycznie grupe benzyloksy¬ karbonylowa, po czym otrzymane zwiazki o ogól- 55 ' nym wzorze 14, w którym R2, R, i R5 maja wy¬ zej podane znaczenie, albo samorzutnie albo tez przez podgrzanie cyklizuje sie do zwiazków o ogólnym wzorze 15, w którym R2 i Rt maja wyzej podane znaczenie, zwiazki o ogólnym wzorze 15 60 w obecnosci trzeciorzedowej aminy oraz w obo¬ jetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku acyluje sie za pomoca estrów monoetylowych kwasu 2-benzyloksymalonowego o ogólnym wzo¬ rze 18, w którym R4 oznacza grupe alkilowa o 65 1—3 atomach wegla, a R6 oznacza atom chloru 30 35 407*309 7 * lub bromu, od otrzymanych zwiazków o ogólnym wzorze 16, w którym R2, R* i R* maja wyzej po¬ dane znaczenie, odszczepia sie hydrogenolitycznie grupe O-benzylowa, przy czym nastepuje samo¬ rzutna cyklizacja do zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 17, w którym A oznacza grupe -OCA, a R2, Rs i R4 maja wyzej podane znaczenie, te zmydla sie do zwiazków o ogólnym wzorze 17, w którym A oznacza grupe -OH, a pozostale symbole maja znaczenie wyzej podane, otrzymane zwiazki prze¬ prowadza sie w chlorki kwasowe o ogólnym wzo¬ rze 17, w którym A oznacza Cl, a pozostale sym¬ bole maja znaczenie wyzej podane, otrzymane zwiazki przeprowadza sie za pomoca azydku so¬ dowego w zwiazki o ogólnym wzorze 17, w któ¬ rym A oznacza Ns, a pozostale symbole maja znaczenie wyzej podane, a te ostatnie droga re¬ akcji z alkoholem benzylowym w podwyzszonej temperaturze w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku przeprowadza sie w uretany ben¬ zylowe o ogólnym wzorze 8.W przypadku wytworzenia aminokwasów o ogól¬ nym wzorze 11 ketony o ogólnym wzorze 9 pod¬ daje sie reakcji wedlug syntezy Streckera z cy¬ jankiem metalu alkalicznego i z sola amonowa, ewentualnie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku wzglednie w mieszaninie rozpusz¬ czalników, a otrzymany aminonitryl o ogólnym wzorze 10 zmydla sie korzystnie za pomoca kwa¬ sów mineralnych. Jesli aminokwasy o ogólnym wzorze 11 wykazuja budowe asymetryczna, na¬ lezy je rozdzielic, korzystnie poprzez sól z moc¬ nym, optycznie czynnym kwasem, na optyczne antypody, a ich konfiguracje absolutna wypro¬ wadzic wedlug znanych metod. Tak wiec mozna na przyklad przeprowadzic racemiczna a-metylo- -fenyloalanine, otrzymana w syntezie Streckera z benzylometyloketonu, za pomoca kwasu (+)- -kamforo-10-sulfonowego w mieszanine obydwóch diastereomerycznych soli, która rozdziela sie dro¬ ga krystalizacji. Rozszczepienie trudniej rozpusz¬ czalnej soli, na przyklad za pomoca wymienni¬ ków jonowych, daje izomer o dodatniej skrecal- nosci w wodzie, którego absolutna konfiguracje mozna wyprowadzic z porównania jego skrecal- nosci ze skrecalnoscia S-fenyloalaniny oraz ze skrecalnosci dwuketopiperazyny zsyntetyzowanej z niego i z S-proliny.Zwiazki o ogólnym wzorze 11 przeprowadza sie w nizszym alkoholu za pomoca kwasów mineral¬ nych, takich jak na przyklad kwas solny, w estry aminokwasów o ogólnym wzorze 12. Acylowanie ich za pomoca (2S)-N-benzyloksykarbonyloproliny prowadzi do dwupeptydów o ogólnym wzorze 13 przy uzyciu odczynnika nadajacego sie do wy¬ twarzania wiazan peptydowych, takiego jak mie¬ szane bezwodniki kwasów, etoksyacetylen itd., najkorzystniej jednak przy uzyciu dwucyklo- heksylokarbodwuimidu w obojetnym w warun¬ kach reakcji rozpuszczalniku lub mieszaninie roz¬ puszczalników.Poniewaz zwiazki o ogólnym wzorze 13 czesto tylko z trudem krystalizuja, uwodarnia sie je katalitycznie w stanie surowym, przy czym grupa ochronna karbobenzoksy zostaje usunieta. Po¬ wstajace przy tym estry dwupeptydowe o ogól¬ nym wzorze 14 z niepodstawiona koncowa grupa aminowa czesto spontanicznie reaguja do pirolo- -[l,2-a]-pirazyn o ogólnym wzorze 15. Jesli 4p rjy£e nastapi, to mozna je z latwoscia cyklizowac przez podgrzanie, ewentualnie przy uzyciu kwasnych lub zasadowych katalizatorów.Pirolo-[l,2-a]-pirazyny o wzorze ogólnym '.. 15 acyluje sie nastepnie do zwiazków o wzorze ogól¬ nym 16 za pomoca estrów monoetylowych kwasu 2-benzyloksymalonowego o wzorze ogólnym 18 w obecnosci trzeciorzedowej aminy, takiej jak piry¬ dyna lub N-etylodwuizopropyloamina, oraz w obo¬ jetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, ta¬ kim jak dioksan, korzystnie w temperaturze od — 10 do +90°. Nastepnie usuwa sie ze zwiazków o wzorze ogólnym 16 hydrogenolitycznie grupe O-benzylowa w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak ester etylowy kwasu octowego, meta¬ nol, etanol, lodowaty kwas octowy/woda itd., ko¬ rzystnie przy uzyciu wstepnie uwodornionego ka¬ talizatora palladowego, przy czym nastepuje sa¬ morzutna cyklizacja do zwiazków o wzorze ogól¬ nym 17, w którym A oznacza grupe -OC2H5.Grupa estrowa w otrzymanych w ten sposób zwiazkach o wzorze ogólnym 17, w którym A oznacza grupe -OCgHg, zostaje nastepnie przepro¬ wadzona w grupe aminowa, najkorzystniej w sposób nastepujacy: Zwiazki o wzorze ogólnym 17, w którym A oznacza grupe -OC^, zmydla sie dzialaniem rozcienczonego, wodno-alkoholowego lugu lub rozcienczonego lugu w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak dioksan, w temperaturze pokojowej do wolnych kwasów o wzorze ogólnym 17, w którym A ozna¬ cza grupe -OH, które nastepnie przeprowadza sie za pomoca pieciochlorku fosforu w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku, takim jak eter, w odpowiednie chlorki kwasowe o wzorze ogólnym 17, w którym A oznacza -CL Chlorki kwasowe o wzorze ogólnym 17, w którym A ozna¬ cza -Cl, mozna otrzymywac równiez poprzez sole metali alkalicznych kwasów karboksylowych o wzorze ogólnym 17, w którym A oznacza grupe -OH, za pomoca chlorku kwasu szczawiowego.Reakcja chlorków kwasowych o wzorze ogólnym 17, w którym A oznacza -Cl, rozpuszczonych w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak chlorek me¬ tylenu, ze stezonym, wodnym roztworem azydku sodowego w temperaturze pokojowej prowadzi wtedy do dosc nietrwalych azydków kwasowych o wzorze ogólnym 17, w którym A oznacza -N8.Poprzez ogrzewanie przez krótki czas, az do tem¬ peratury wrzenia azydków kwasowych z niewiel¬ kim nadmiarem alkoholu benzylowego w obojet¬ nym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, do¬ chodzi sie przy wydzielaniu azotu poprzez po¬ wstajace posrednio izocyjaniany do uretanów o wzorze ogólnym 8.W przypadku, gdy wytwarzanie produktów wyjsciowych nie jest opisane, to sa one znane, lub mozna je wytwarzac wedlug znanych sposo¬ bów, wzglednie analogicznie do sposobów opisa¬ nych w przykladach* 10 15 20 25 30 35 40 v*5 50 55 6070809 9 10 W podanych ponizej przykladach, które blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku, nie ogra¬ niczajac jego zakresu, dane temperaturowe po¬ dane sa w stopniach Celsjusza i nie sa kory¬ gowane.Przyklad I. Ergospironina (wzór 19, x y = -CH = C) 2,0 g chlorowodorku (2'R, 10'aS, 10'bS)- -2'-amino-3/,6/-dwuketo-10'b-hydroksy-2/-metylo- osmiowodorospiro-tcykloheksano-l^CSUj-oksazolo- -[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pirazyny] i 3,75 g chlorowo¬ dorku chlorku kwasu d-lizergowego zawiesza sie w 70 ml absolutnego chlorku metylenu, ochladza do temperatury —10°, a nastepnie wkrapla sie1 w ciagu 5 minut, mieszajac, 30 ml absolutnej pi¬ rydyny. Pozostawia sie mieszanine reakcyjna w ciagu 1/2 godziny w kapieli lodowej, po czym pozostawia do reakcji na okres 1 godziny w tem¬ peraturze 20°. Nastepnie dodaje sie 70 ml roz¬ tworu weglanu sodowego i 50 ml chlorku mety¬ lenu, mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut i oddziela faza organiczna. Wodno-alkaliczna faze ekstrahuje sie dwukrotnie za pomoca chlorku metylenu, polaczone roztwory chlorku metylenu przemywa sie jeden raz za pomoca rozcienczo¬ nego roztworu soli kuchennej, osusza i usuwa rozpuszczalnik. Otrzymuje sie brazowa piane, z której mozna wykrystalizowac ergospironine za pomoca octanu etylu. Lug macierzysty chromato¬ grafuje sie na 50-krotnej ilosci tlenku glinowego o aktywnosci I. Chlorkiem metylenu eluuje sie jeszcze troche zanieczyszczona postac izo ergospi- roniny, która otrzymuje sie w stanie czystym po dalszym chromatograficznym oczyszczeniu na zelu krzemionkowym i krystalizacji z metanolu: prak¬ tycznie bezbarwne igielki, temperatura topnienia 230—231° (rozklad) [a] ^ = +400° (c = 0,5, chloro¬ form).Za pomoca chlorku metylenu zawierajacego Ó,2°/o metanolu eluuje sie z kolumny ergospironine, która lacznie z ergospironina otrzymana przez krystalizacje z octanu etylu brazowego, pianowa- tego produktu surowego, po krystalizacji z mie¬ szaniny chlorek metylenu/octan etylu daje czysta ergospironine w postaci polaczonych w szczotko¬ wate zespoly prostokatnych prostopadloscianów, zawierajacych jeden mol krystalizacyjnego octanu etylu, który nie da sie usunac nawet w tempe¬ raturze 100° w wysokiej prózni. Temperatura topnienia 185,5—186,5° (rozklad), [a]p = -136° (c = 0,5 chloroform), reakcja barwna wg Kellera granatowa.Metanosulfonian: preciki z mieszaniny chlorek metylenu/etanol, temperatura topnienia 214—215° (rozklad) [ Stosowana jako produkt wyjsciowy (2'R, 10'aS, 10/bS)-2,-amino-3',6/-dwuketo-10/b-hydroksy-2/-me- tyloosmiowodorospiro-[cykloheksano-l,5'(8'H)-oksa- zolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]pirazyne] wytwarza sie, jak nastepuje: a) 1-amino-1-cyjano-cykloheksan Do roztworu 153 g chlorku amonowego w 1,5 litra wody dodaje sie 280 g cykloheksanonu w 900 ml metanolu i mieszanine te zadaje sie, mie¬ szajac, porcjami 186 g cyjanku potasowego, przy czym powstaje w ciagu pól godziny przezroczy¬ sty, slabo zólto zabarwiony roztwór, który pozo¬ stawia sie przez 5 dni w temperaturze pokojowej.Nastepnie usuwa sie w wyparce rotacyjnej me¬ tanol, pozostalosc alkalizuje sie za pomoca stalego weglanu potasowego i ekstrahuje sie trzykrotnie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe przemywa sie rozcienczonym roztworem soli kuchennej, osusza siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik od¬ parowuje sie. Po destylacji przy 0,3 tor otrzy¬ muje sie 1-amino-l-cyjano-cykloheksan w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 75— 78° (0,3 tor, n^ = 1,4745. b) kwas 1-aminocykloheksano-1-karboksylowy 121 g 1-amino-l-cyjano-cykloheksan wkrapla sie w ciagu 15 minut, mieszajac i chlodzac, do 1,5 litra stezonego kwasu solnego, mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, do¬ daje 1,5 litra wody i ogrzewa w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna do wrzenia. Po ochlodze¬ niu filtruje sie mieszanine reakcyjna przez wegiel aktywny i przesacz odparowuje do sucha. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie, ogrzewajac, w 1,5 litra ste¬ zonego roztworu amoniaku i zateza sie nastepnie do okolo 1/3 pierwotnej objetosci, przy czym wy- krystalizowuje surowy aminokwas. Po przekry- stalizowaniu z wody otrzymuje sie czysty kwas 1-aminocykloheksano-1-karboksylowy o tempera¬ turze topnienia okolo 320° (rozklad) w postaci bezbarwnych, prostokatnych plytek. c) ester metylowy kwasu 1-aminocykloheksano- -1-karboksylowego 92,9 g kwasu 1-aminocykloheksano-1-karboksy¬ lowego zawiesza sie w 2 litrach absolutnego me¬ tanolu i do tej zawiesiny doprowadza sie w tem¬ peraturze 10—15° tak dlugo gazowy chlorowodór, az otrzyma sie roztwór 15*/a. Ten przezroczysty roztwór pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, nastepnie usuwa sie nadmiar chloro¬ wodoru oraz metanol w wyparce rotacyjnej i roz¬ puszcza sie otrzymany krystaliczny chlorowodorek estru w minimalnej ilosci wody z lodem. Po do¬ daniu stalego weglanu potasowego do wyraznie zasadowej reakcji (pH okolo 9) ekstrahuje sie trzykrotnie chlorkiem metylenu. Polaczone roz¬ twory w chlorku metylenu przemywa sie jeden raz 20-procentowym roztworem soli kuchennej, osusza sie i usuwa rozpuszczalnik w prózni. Jako pozostalosc po destylacji pod zmniejszonym cis¬ nieniem osiaganym za pomoca ssawkowej pompy wodnej otrzymuje sie ester metylowy kwasu 1-aminocykloheksano-l-karboksylowego w postaci bezbarwnego oleju o charakterystycznym zapa¬ chu, o temperaturze wrzenia 90—91°/12 mm Hg, n*}= M638. d) amid kwasu (2S)-l-(benzyloksykarbonylo)-N- -(l-metoksykarbonylo)-cykloheksylo-2-pirolidyno- karboksylowego 83,2 g (2S)-N-benzyloksykarbonyloproliny i 52,5 g estru metylowego kwasu 1-aminocykloheksano-1- -karboksylowego rozpuszcza sie w 150 ml abso¬ lutnego chlorku metylenu i 50 ml absolutnego ejteruj roztwór ochladza sie do temperatury 0° 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6070809 11 12 i do tego wkrapla sie w ciagu 15 minut, miesza¬ jac, w temperaturze 0° — 5° 82,5 g dwucyklo- heksylokarbodwuimidu w 250 ml absolutnego ete¬ ru. Po pozostawieniu w ciagu nocy w temperaturze pokojowej odsacza sie wytracony dwucykloheksylo- mocznik, przesacz rozciencza sie chlorkiem mety¬ lenu i ekstrahuje sie kolejno rozcienczonym kwa¬ sem fosforowym, woda, roztworem wodorowegla¬ nu potasowego i ponownie woda. Po osuszeniu siarczanem sodowym i po usunieciu rozpuszczal¬ nika otrzymuje sie krystaliczny surowy produkt, z którego po krystalizacji z mieszaniny chlorek metylenu/eter izopropylowy, otrzymuje sie amid kwasu (2S)-l-(benzyloksykarbonylo)-N-(l-metoksy- karbonylo)-cykloheksylo-2-pirolidynokarboksylowe- go o temperaturze topnienia 116—117°. Jego prób¬ ke krystalizuje sie jeszcze dwukrotnie z miesza¬ niny chlorek metylenu/eter izopropylowy, przy czym temperatura topnienia wzrasta do 117—118°.Bezbarwne igielki, [a]^ = -43° (c = 1, etanol). e) (8'aS)-l',4'-dwuketoosmiowodorospiro-[cyklo- heksano-l^-pirolo-tl^-al-pirazyna} 36,4 g amidu kwasu (2S)-l-{benzyloksykarbo- nylo)-N-(l-metoksykarbonylo)-cykloheksylOr2-piro- lidynokarboksylowego uwodornia sie w 450 ml kwasu octowego lodowatego w obecnosci 10 g katalizatora palladowego osadzonego na weglu aktywnym (5#/o Pd) w temperaturze pokojowej i przy normalnym cisnieniu. Po zakonczeniu wchlaniania wodoru (okolo 6 godzin) odfiltrowuje sie katalizator, a przesacz odparowuje sie ostroz¬ nie pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymany olej wytrzasa sie pomiedzy roztworem wodoroweglanu sodowego a chlorkiem metylenu, roztwór chlorku metylenu osusza sie i odparowuje. Otrzymuje sie surowy amid kwasu (2S)-N-(l-metoksykarbonylo)~ -cykloheksylo-2-pirolidynokarboksylowego, który po dodaniu teoretycznej ilosci kwasu octowego lo¬ dowatego (5,3 g, 88,2 mmoli) w 440 ml absolutne¬ go dioksanu ogrzewa sie do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 2 i 1/2 godziny, przy czym zachodzi cyklizacja do odpowiedniego laktamu.Po odparowaniu kwasu octowego lodowatego i dioksanu krystaliczna pozostalosc przekrystali- zowuje sie z mieszaniny chlorek metylenu/eter izopropylowy : temperatura topnienia 165—166°, [a] d= -122° (c = 1, etanol). f) (2'R, 10'aS, 10'bS)-2'-etoksykarbonylo-3', 6'-dwu- keto-10/b-hydroksy-2/-metyloosmiowodorospiro-[cy- Idoheksano-ljS^SUj-oksazolo-p^-al-pirolo-Pjl-c]- -pirazyna] 30,8 g (8'aS)-l',4'-dwuketoosmiowodorospiro-[cy- kloheksano-l,3'-pirolo-[l,2-a]-pirazyny] i 11 g abso¬ lutnej pirydyny zawiesza sie w 20 ml absolutne¬ go dioksanu, oziebia do temperatury 5°, w tej temperaturze wkrapla sie w ciagu 10 minut 37,5 g estru monoetylowego chlorku kwasu S(+)-2-me- tylo-2-benzyloksymalonowego i mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu 6 godzin w temperaturze 35°. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do lodowato zimnego 2n kwasu solnego i ekstra¬ huje sie trzykrotnie eterem. Polaczone ekstrakty eterowe wytrzasa sie po kolei z woda, z roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego i jeszcze raz z wo¬ da, osusza sie siarczanem sodowym i oddestylo- wuje eter. Otrzymuje sie gesty, lekko zóltawy olej, który przerabia sie dalej bez oczyszczania.W tym celu uwodornia sie 130 g (8'aS, aS)-2'- -(a-etoksykarbonylo-a-benzyloksypropionylo)-l',4'- 5 dwuketoosmiowodorospiro-[cykloheksano-l,3'-piro- lo-[l,2-a]-pirazyny] w 1,5 litra absolutnego estru etylowego kwasu octowego w obecnosci 35 g ka¬ talizatora palladowego osadzonego na weglu aktywnym w temperaturze pokojowej i przy cis- *o nieniu 100 atmosfer. Po 15 godzinach uwodornie¬ nie konczy sie, mieszanine przesacza i usuwa roz¬ puszczalnik. Surowy produkt rozpuszcza sie w eterze, wytrzasa dwukrotnie z woda, aby usunac wytworzony podczas uwodorniania produkt ubocz- 15 ny (8'aS)-l',4'-dwuketoosmiowodorospiro-[cyklohek- sano-l,3'-pirolo-[l,2-a]-pirazyne], która jest w wo¬ dzie dobrze rozpuszczalna. Fazy wodne wytrzasa sie trzykrotnie z chlorkiem metylenu, polaczone wyciagi chlorku metylenu odparowuje sie i otrzy- «o muje sie po krystalizacji pozostalosci z miesza¬ niny chlorek metylenu/eter izopropylowy (8'aS)-l', 4'-dwuketoosmiowodorospiro-[cykloheksano-l,3'-pi- rolo-[l,2-a]-pirazyne] o temperaturze topnienia 165—166°. Eterowy roztwór produktu uwodornia- 35 nia osusza sie siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt po powtórnej krystalizacji z mieszaniny chlorek me¬ tylenu/eter izopropylowy i chromatografowaniu lugów macierzystych na zelu krzemionkowym da- 30 je czysta (2'R, 10'aS, lOlDS^-etoksykarbonylo-S', 6'-dwuketo-10'b-hydroksy-2'-metylo-osmiowodoro- spiro-[cykloheksano-l,5'(8'H)-oksazolo-[3,2-a]-pirolo]- [2,l-c]-pirazyne] o temperaturze topnienia 111— 112°, w postaci bezbarwnych pryzmatycznych 35 krysztalów, [a]^= +26,5° 10,85. g) [<2'R, 10'aS, 10'bS)-2'-karboksy-3', 6'-dwuketo- -10'b-hydroksy-2'-metyloosmiowodorospiro-[cyklo- heksano-l,5/(8/H)-oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pira- m zyna] 18 g (2'R, 10'aS, 10/bS)-2'-etoksykarbonylo-3/, 6'- dwuketo-10'b-hydroksy-2'-metyloosmiowodorospiro- -[cykloheksano-l,5'(8'H)-oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l- -c]-pirazyny] rozpuszcza sie w 98 ml In lugu so- 46 dowego w temperaturze 10° i pozostawia sie w tej temperaturze w ciagu 72 godziny. Nastepnie od¬ czyn roztworu nastawia sie In kwasem solnym na pH = 7 i ekstrahuje dwukrotnie octanem etylu, przy czym otrzymuje sie czesc neutralna. Faze wod- 50 na zakwasza sie zimnym 2n kwasem solnym do wartosci pH okolo 2, ekstrahuje czterokrotnie chlorkiem metylenu, polaczone ekstrakty chlorku metylenu przemywa sie dwukrotnie 15°/o roztwo¬ rem soli kuchennej, osusza i zateza roztwór w 55 temperaturze lazni 20° w wyparce rotacyjnej do objetosci okolo 50 ml. Przy rozcienczaniu tego roz¬ tworu eterem izopropylowym krystalizuje latwo rozkladajaca sie (2'R, 10'aS, 10l)S)-2'-karboksy-3', 6'-dwuketo-10'b-hydroksy-2'-metyloosmiowodorospi- 80 ro-[cykloheksano-l,5'(8'H)-oksazolo-{3,2-a]-pirolo- [2,l-c]-pirazyna] w postaci paleczkowatych krysz¬ talów o temperaturze topnienia 134—135° (rozklad).Md =+32° (c-1, etanol), pKMcs = 3,56. h) [<2'R, 10'aS, 10'bS)-2/~chloroformylo-3/, tf-dwu- 85 keto-10'b^hydroksy-2'-metyloosmiowodorospiro-{cy^70809 18 14 kloheksano-l^fSUj-oksazolo-tS^-al-pirolo-Pjl-cl-pi- razyna] 7,3 g swiezo sublimowanego pieciotlenku fosforu miesza sie w mieszaninie 50 ml absolutnego eteru i 100 ml absolutnego eteru naftowego w ciagu 2 go¬ dzin w temperaturze pokojowej, przy czym piecio¬ tlenek fosforu stopniowo prawie calkowicie prze¬ chodzi do roztworu. Nastepnie dodaje sie 5,9 g mialko sproszkowanej, wysuszonej w wysokiej prózni (2'R, 10'aS, lO^SJ^-karboksy-S', 6'-dwuke- to-10/b-hydroksy-2,-metyloosmiowodorospiro-[cyklo- heksano-l^^S^J-oksazolo-fS^-alipirolo-^jl-cl-pira- zyny] i miesza sie w temperaturze 20° w ciagu l4/2 godziny. Po odsaczeniu wydzielonej (2'R, 10'aS, 10'bS)-2y-chloroformylo-3', tf-dwuketo-lOT^hydrok- sy-2'-metyloosmiowodorospiro-[cykloheksano-l,5'(8' H)-oksazolo-[3,2-a]-piroló-[2,l-c]-pirazyny], przemy¬ ciu eterem naftowym i ostroznym wysuszeniu w wysokiej prózni otrzymuje sie (2'R, 10'aS, 10'bS)-2'- -chloroformylo-3', 6'-dwuketo-10'b-hydroksy-2'-me- tyloosmiowodorospiro-[cykloheksano-l,5'(8'H)-oksa- zolo-[3,2-a]-pirolo-[2,l-c]-pirazyne] w postaci czwo¬ rokatnych plytek, o temperaturze topnienia 114— 116° (rozklad), [a]d=+45° (c = 1, chlorek mety¬ lenu). i) [(2'R, 10'aS, 10'bS)-2'-azydokarbonylo-3', 6'- -dwuketo-10'b-hydroksy-2'-metyloosmiowodorospi- ro-[cykloheksano-l,5'(8'H)-oksazolo-[3,2-a]-pirolo- [2,l-c]-pirazyna] 5,3 g (2'R, 10'aS, 10'bS)-2'-chloroformylo-3', 6'- dwuketo-10'b-hydroksy-2'-metyloosmiowodorospiro- [cykloheksaaio-l,5'<8'H)-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1- c]-pirazyny] rozpuszcza sie w 75 ml absolutnego acetonu, roztwór ochladza sie do temperatury 10° i mieszajac dodaje sie na raz 5,3 g azydku sodo¬ wego w 12 ml wody. Po pieciominutowym miesza¬ niu odparowuje sie aceton pod zmniejszonym cis¬ nieniem, pozostalosc rozciencza roztworem wodo¬ roweglanu sodowego i ekstrahuje trzykrotnie chlor¬ kiem metylenu. Polaczone ekstrakty chlorku me¬ tylenu przemywa sie jeden raz woda, osusza siar¬ czanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze lazni 20°.Z oleistej pozostalosci po przekrystalizowaniu z mieszaniny eter/eter naftowy otrzymuje sie (2'R,, 10'aS, 10'bS)-2'-azydokarbonylo-3', 6'-dwuketo-10'b- -hydroksy-2'-metyloosmiowodorospiro-[cyklpheksa- no-l,5'(8'H)-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyne] o temperaturze topnienia 90° (rozklad). j) [(2'R, 10'aS, 10'bS)-2'-benzyloksykarbonyloami- no-3', 6'-dwuketo-10'b-hydroksy-2'-metyloosmiowo- dorospiro- [cykloheksano-l,5'(8'H)-oksazolo- [3,2-a] - pirolo- [2,1-c] -pirazyna] 3,6 g (2'R, 10'aS, 10'bS)-2'-azydokarbonylo-3', 6'- dwuketo-10'b-hydroksy-2/-metyloosmiowodorospiro- - [cykloheksano-l,5'-(8'H)-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny] rozpuszcza sie w 25 ml absolut¬ nego chloroformu, dodaje 5 ml absolutnego alkoho¬ lu benzylowego i ogrzewa w ciagu 45 minut pod chlodnica zwrotna do wrzenia. Nastepnie usuwa rozpuszczalnik i oddestylowuje nadmiar alkoholu benzylowego w wysokiej prózni. Krystaliczny su¬ rowy produkt daje po krystalizacji z octanu ety¬ lu czysta (2'R, 10'aS, 10'bS)-2'-benzyloksykarbony- loamino-3', 6'-dwuketo-10'b-hydroksy-2'-metyloos- miowodorospiro- [cykloheksano-1,5'(8H)-oksazolo- [3,2-a]-pirolo-[2jl-c]-pirazyne] o temperaturze top¬ nienia 225—226° (rozklad), [a]^- +20° (c = 1, eta¬ nol). 5 k) (2'R, 10'aS, 10'bS)-2'-amino-3', ^-dwuketo-lOl)- hydroksy-z^-metyloosmiowodorospiro-fcykloheksa- no-l,5'(8lI)-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazy¬ na] 5 g (2'R, 10'aS, 10'bS)-2'-benzyloksykarbonylo- 10 amino-3', 6'-dwuketo-10'b-hydroksy-2'-metyloos- miowodorospiro- [cykloheksano-1^'(SUj-oksazolo- [3,2-a]-pirolo-[2,1-c]-pirazyny] uwodornia sie w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu, zawiera¬ jacego 450 mg gazowego chlorowodoru, za pomo- 15 ca 3 g wstepnie uwodornionego katalizatora pal¬ ladowego na weglu aktywnym (SWt Pd) w tem¬ peraturze pokojowej az do zakonczenia wchlania¬ nia wodoru {okolo 20 minut, ilosc wchlonietego wodoru 145 ml). Po odsaczeniu katalizatora i cze- 20 sciowo wykrystalizowanego chlorowodorku (2'R, 10'aS, 10'bS)-2'-amino-3', 6'-dwuketo-10'b-hydrok- sy-2'-metyloosmiowodorospiro- [cykloheksano-1,5'{8' H)-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny) roztwór w czterowodorofuranie zateza sie w prózni pra- 25 wie do sucha w temperaturze 20°, pozostalosc la¬ czy sie z przesaczem metanolowym po katalizato¬ rze (w którym rozpuszcza sie wykrystalizowana w czasie uwodorniania (2'R, 10'aS, lO^SJ^-amino- 3',-6'-dwuketo-10'b-hydroksy-2'-metyloosmiowodoro- 30 spiro [cykloheksano-1,5'(8'H)-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna]), roztwór metanolowy zateza sie ponownie w temperaturze kapieli 20° pod zmniej¬ szonym cisnieniem do okolo 15 ml, a chlorowodo¬ rek (2'R, 10'aS, 10lS)-2'-amino-3', 6'-dwuketo-10'b- 35 -hydroksy-2'-metyloosmiowodorospiro- [cykloheksa¬ no-1,S^SUj-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny] doprowadza sie do krystalizacji przez dodanie ab¬ solutnego eteru. Otrzymuje sie proszek krystalicz¬ ny o temperaturze topnienia 161—162° (rozklad). 40 Przyklad II. 9,10-Dwuwodoroergospironina (wzór 19 x y = —CH2 —CH) \ 2,2 g ergospironiny uwodornia sie w 50 ml nie- 45 skazonego alkoholu i 20 ml chlorku metylenu w obecnosci 1 g katalizatora palladowego na tlenku glinowym w temperaturze pokojowej i pod nor¬ malnym cisnieniem az do zakonczenia wchlaniania wodoru (okolo 2 godzin, wchlonieta ilosc wodoru 50 90 ml). Po odsaczeniu katalizatora przesacz odpa¬ rowuje sie do sucha, a pozostalosc przekrystalizo- wuje z etanolu, otrzymujac 9,10-dwuwodoroergpspi- ronine w postaci bezbarwnych paleczek o tempera¬ turze topnienia 188—189° (rozklad), [a]^ = +5° 55 (c = 1, w etanolu), reakcja barwna wedlug Kelle¬ ra fioletowoniebieska.Metanosulfonian: Cienkie igielki z mieszaniny niewielkiej ilosci wody i etanolu o temperaturze topnienia 228—229° (rozklad), [aJJ = +14° (c = 1, 60 etanol/woda 9 :1).Przyklad III. 5'-Metyloergoalanina (wzór 20, xT= —CH=C) \ 00 13 % surowego chlorowodorku (2R, lOaS, 10bS(-2-79300 15 16 amino-3, 6-dwuketo-10b-hydroksy-2,5,5-trójmetylo- osmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pi- razyny i 20,5 g chlorowodorku chlorku kwasu d-li- zergowego zawiesza sie w 250 ml absolutnego chlorku metylenu, ochladza do temperatury —10° i wkrapla 110 ml pirydyny, mieszajac w tempera¬ turze —10° w ciagu 10 minut. Nastepnie pozosta¬ wia sie mieszanine reakcyjna w ciagu 72 godziny w temperaturze 0°, a potem w ciagu l4/2 godziny w temperaturze 20°. Nastepnie dodaje sie 3 g we¬ gla aktywnego, saczy sie, a przesacz po rozcien¬ czeniu chlorkiem metylenu wytrzasa sie z roztwo¬ rem weglanu potasowego. Roztwór weglanu potaso¬ wego ekstrahuje sie dodatkowo dwukrotnie chlor¬ kiem metylenu, polaczone ekstrakty w chlorku me¬ tylenu przemywa sie woda, osusza siarczanem so¬ dowym, usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana mieszanine surowych za¬ sad chromatografuje sie na 40-krotnej ilosci tlen¬ ku glinowego, o aktywnosci I. Chlorkiem mety¬ lenu zawierajacym 0,1—0,2% metanolu wymywa sie z kolumny 5'-metyloergoalanine i przekrystali- zowuje z mieszaniny chlorek metylenu/metanol.Otrzymuje sie bezbarwne igielki o temperaturze topnienia 236° (rozklad). [a]^ = +435° (c = 0,4, w chloroformie), reakcja barwna wedlug Kellera niebieska. Chlorkiem metylenu zawierajacym 0,2— 0,5f/o metanolu eluuje sie z kolumny 5'-metyloer- goalanine i oczyszcza dalej przez krystalizacje z mieszaniny chlorek metylenu/etanol. Otrzymuje sie bezbarwne paleczki o temperaturze topnienia 231° (rozklad), [a ^ = —14° (c = °»5 w chloroformie za¬ wierajacym 5#/o metanolu).Metanosulfonian 5'-metyloergoalaniny otrzymuje sie z mieszaniny metanol/octan etylu w postaci pa¬ leczek lub szczoteczek o temperaturze topnienia 232° (rozklad), [a] ^ = +115° (c = 0,6, w wodzie).Stosowana jako produkt wyjsciowy (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2,5,5-trój- metyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1- c]-pirazyne mozna wytwarzac w sposób nastepu¬ jacy: a) a-metyloalanina 173 g cyjanku potasowego i 160 g chlorku amo¬ nowego zawiesza sie w 800 ml wody, mieszanine ogrzewa do temperatury 50°, w tej temperaturze wkrapla sie w ciagu 15 minut 174 g acetonu i utrzymuje sie mieszanine celem dokonczenia reak¬ cji jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 70°.Nastepnie ochladza sie do temperatury 20° i w ce¬ lu zmydlenia aminonitrylu dodaje sie ostroznie, chlodzac 1 litr stezonego kwasu solnego. Miesza¬ nine pozostawia sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 25°, po czym ogrzewa jeszcze w ciagu l*/2 godziny pod chlodnica zwrotna do wrzenia. Nastep¬ nie zateza sie mieszanine reakcyjna na wyparce rotacyjnej do sucha, a pozostalosc ekstrahuje por¬ cjami stosujac lacznie 2 litry absolutnego etanolu.Otrzymany w ten sposób roztwór surowego chlo¬ rowodorku a-metyloalaniny zateza sie do objetosci okolo 1 litra, rozciencza 1 litrem wody i do kla¬ rownego roztworu wprowadza sie tak dlugo gazo¬ wy amoniak, az roztwór stanie sie wyraznie alka¬ liczny (pH okolo 9). Nastepnie roztwór zateza sie silnie w wyparce rotacyjnej, przy czym wykrysta- lizowuje a-metyloalanina. Przez kilkakrotna kry¬ stalizacje aminokwasu z minimalnej ilosci wrza¬ cej wody i oczyszczenia lugów macierzystych na amberlicie IR 120 otrzymuje sie czysta a-metylo- alanine w postaci "bezbarwnych plytek o tempe¬ raturze topnienia okolo 275°. b) ester etylowy a-metyloalaniny Zwiazek ten wytwarza sie z a-metyloalaniny w analogicznych warunkach reakcyjnych, jak ester metylowy kwasu 1-aminocykloheksano-l-karboksy- lowego (patrz przyklad II c). Bezbarwny olej, n ^ = 1,4140, temperatura wrzenia 44 45°/ll tor. c) (8aS)-3,3-dwumetylo-l,4-dwuketoosmiowodoro- pirolo- [1,2-a] -pirazyna 110 g estru etylowego a-metyloalaniny i 209 g (2S)-N-benzyloksykarbonyloproliny wprowadza sie do 500 ml chlorku metylenu i wkrapla w tempe¬ raturze 5° w ciagu 10 minut roztwór 206 g dwu- cykloheksylokarbodwuimidu w 600 ml chlorku me¬ tylenu. Nastepnie pozostawia sie mieszanine reak¬ cyjna, mieszajac, w ciagu 5 godzin w temperatur rze pokojowej. Nadmiar dwucykloheksylokarbony- lodwuimidu rozklada sie przez dodanie 20 ml kwa¬ su octowego lodowatego i rozciencza sie mieszanine reakcyjna 2 litrami eteru. Po usunieciu wykrysta¬ lizowanego dwucykloheksylomocznika ekstrahuje sie przesacz kolejno 2n kwasem siarkowym, woda, roztworem weglanu potasowego i ponownie woda, fazy wodne wytrzasa sie jeszcze dwa razy z ete¬ rem, polaczone ekstrakty eterowe osusza sie i od¬ parowuje. Pozostaly amid kwasu (2S)-l-(benzylo- ksykarbonylo)-N-(l-metylo-l-etoksykarbonylo)-ety- lo-2-pirolidyno-karboksylowego nie krystalizuje i w'stanie surowym przerabia sie go dalej. W tym celu uwodornia sie 320 g amidu kwasu (2S)-l-(ben- zyloksykarronylo)-N-(l-metylo-l-etoksykarbonylo)- etylo-2-pirolidynokarboksylowego W 1,6 litra octa¬ nu etylu w obecnosci 65 g wstepnie uwodornione¬ go katalizatora palladowego osadzonego na weglu aktywnym (5f/o Pd) w temperaturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem. Gdy juz cisnienie wo¬ doru ustanie, odsacza sie katalizator, a rozpusz¬ czalnik (dparowuje sie. Otrzymuje sie zólty, lepki olej, który sklada sie w znacznej mierze z amidu kwasu (2S)-N-(l-metylo-l-etoksykarbonylo)-etylo-2- pirolidynokarboksylowego, który, poniewaz nie mo¬ ze byc krystalizowany, cyklizuje sie w stanie su¬ rowym do (8aS)-3,3-dwumetylo-l,4-dwuketoosmio- wodoropirolo-[1,2-a]-pirazyny. Oleisty amid kwasu (2S)-N-(l-metylo-l-etoksykarbonylo)-etylo-2-piroli- dynokarboksylowego traktuje sie 5 ml (okolo 10*/o molowych) kwasu octowego lodowatego i ogrzewa pod zmniejszonym cisnieniem osiaganym za po¬ moca ssawkowej pompy wodnej w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze 130—140°. Juz po okolo 40 mi¬ nutach zaczyna wykrystalizowywac wytworzona (8aS)-3,3-dwumetylo-l,4-dwuketoosmiowodoropirolo- [1,2-a]-pirazyna. W ten sposób uzyskuje sie kry¬ staliczny surowy produkt, z którego przez krystali¬ zacje z mieszaniny chlorek metylenu/eter izopropy¬ lowy otrzymuje sie (8aS)-3,3-dwumetylo-l,4-dwu- ketoosmiowodoropirolo- [1,2-a] -pirazyne o czystos¬ ci optycznie 90—95%, Prostokatne pryzmatyczne 10 15 20 25 30 35 40 45 W 55 6017 tó krysztaly o temperaturze topnienia 152—156°C, [a]^ = -152° (c = 1, etanol). d) (2R, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo^3,6-dwuke- to-10b-hydroksy-2,5,5-trójmetyloosmiowodoro-8H- oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2l-c] -pirazyna 60,2 g optycznie okolo 90—95tyo czystej (8aS)-3,3- dwumetylo-l,4-dwuketo-osmiowodoropirolo- [1,2-a] - pirazyny i 26,1 g absolutnej pirydyny zawiesza sie w 50 ml absolutnego dioksanu, mieszanine oziebia sie do temperatury +5° i ^w tej temperaturze wkrapla sie w ciagu 10 minut, mieszajac, 89,3 g estru monoetylowego chlorku kwasu S(+)-2-mety- lo-2-benzyloksy-malonowego. Nastepnie temperatu¬ re podnosi sie do 20° i miesza mieszanine reakcyj¬ na w ciagu 30 minut. Nastepnie podwyzsza sie tem¬ perature do 80° i miesza sie clalej w ciagu lA/2 godziny. Po ochlodzeniu do temperatury pokojo¬ wej rozciencza sie eterem i ekstrahuje po l^olei roztworem wodoroweglanu sodowego, woda, 2n kwasem solnym i ponownie woda, przy czym po osuszeniu i usunieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie lepki, lekko zóltawo zabarwiony olej, który bez dalszego oczyszczania poddany zostaje dalszej prze¬ róbce. W tym celu rozpuszcza sie (8aS,aS)-2-(a-eto- ksykarbonylo-a-benzyloksypropionylo)-3,3-dwume- tylo-l,4-dwuketoosmiowodoropirolo- [1,2-a] -pirazy- ne w 1 litrze nieskazonego alkoholu i uwodornia sie katalitycznie pod normalnym cisnieniem w tem¬ peraturze 45° w obecnosci 25 g wstepnie uwodor¬ nionego katalizatora palladowego osadzonego na weglu aktywnym (5% Pd). Po wchlonieciu 7,3 litra wodoru w ciagu 18 godzin nie daje sie zaobserwo¬ wac dalszego wchlaniania wodoru, tak, ze odsacza sie katalizator i usuwa rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Po krystalizacji pozostalosci z eteru dwuizopropylowego otrzymuje sie (2R, lOaS, 10bS)-2r-etoksykarbonylo-3,6-dwuketo-10lb-hydroksy- 2,5,5-trójmetyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pi¬ rolo-[2,1-c]-pirazyne o temperaturze topnienia 108—111° oraz lug macierzysty, który po przesa¬ czeniu przez pieciokrotna ilosc tlenku glinowego, o aktywnosci I daje dalsza porcje (2R, lOaS, 10bS)-2- etoksykarbonylo-3, e-dwuketo-lOb-hydroksy-^ 5,5- -trójmetyloosmiowodoro-8H-oksaozlo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny o temperaturze topnienia 10£— 111°. Z eteru dwuizopropylowego przekrystalizo- wuje sie próbke az do niezmiennej temperatury topnienia: temperatura topnienia 111—113°, pryz- 20 matyczne krysztaly polaczone w szczotki [a]— = +42,7° (c = l, etanol), pKMcs- 10,8. e) (2R, lOaS, 10bS)-2-karboksy-3,6-dwuketo-10b- hydroksy-2,5,5-trójmetyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 69 g (2R, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-3,6-dwu- keto-10b-hydroksy-2^,5-trójmetyloosmiowodoro-8H- oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny rozpuszcza sie w temperaturze 0° w 210 ml 2 n lugu sodowe¬ go, przy czym temperatura podnosi sie do 20°. Po dwugodzinnym pozostawieniu w temperaturze 20° przefiltrowuje sie nieco metny roztwór przez we¬ giel aktywny, a otrzymany przezroczysty i bezbar¬ wny roztwór nastawia sie za pomoca okolo 105 ml 4n kwasu solnego na wartosc pH = 1,5, przy czym (2R, lOaS, 10bS)-2-karboksy-3,6-dwuketó-10b-hydro- ksy-2,5,5-trójmetyloósmiowodoro-8H-oksazOlo-[3,2- -a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna zaczyna natychmiast krystalizowac. Po ochlodzeniu do temperatury 0° odsacza sie krystaliczny osad, przemywa woda i suszy w temperaturze 20° w wysokiej prózni 5 otrzymujac (2R, lOaS, 10bS)-2-karboksy-3,6-dw^ike- to^l0b-hydroksy-2,5,5-trójmetyloosmiowodoi;o-8fa- oksazolo- [3-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyne o tempera¬ turze topnienia 146—147° (rozklad). Lug macierzy¬ styzateza sie do polowy, rozpuszcza sie w nim 10 io*/o soli kuchennej i doprowadza sie w lazni lo¬ dowej ponownie do krystalizacji, przy czym uzys¬ kuje sie dalsza porcje (2R, lOaS, 10bS)-2-karboksy- 3,6-dwuketo-10b^hy$iroksy-2,5,5-trójmetyloosmiowo- doro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyne o 15 temperaturze topnienia 143—144°, [a]^ =+56° (c *= 1, etanol). f) (2R, lOaS, 10bS)-2-chloroformylo-3,6-dwuketo- 10b-hydroksy-2,5,5-trójmetyloosmiowodoro-8H-oksa- zolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 20,8 g swiezo sublimowanego, mialko sproszko¬ wanego pieciochlorku fosforu rozpuszcza sie w 250 ml absolutnego eteru w temperaturze 25—35°, roz¬ twór zadaje sie 125 ml absolutnego eteru naftowe¬ go i ochladza do temperatury +5°. Do tego roz¬ tworu wnosi sie nastepnie 14,9 g wysuszonej w wysokiej prózni, mialko sproszkowanej (2R, lOaS, 10bS)-2-karboksy-3, 6-dwuketo-10b-hydroksy- 2,5,5- -trójmetyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- - [2,1-c] -pirazyny i miesza sie w ciagu 272 godzin w lazni lodowej. Wykrystalizowana (2R, lOaS, 10bS)-2-chloroformylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2, 5,5 -»trójmetyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pi¬ rolo-[2,1-c]-pirazyne odsacza sie, przemywa 100 ml mieszaniny eter/eter naftowy w stosunku objetos¬ ciowym 1:1 i suszy w temperaturze 20° w wyso¬ kiej prózni, przy czym otrzymuje sie surowy, lat¬ wo rozkladajacy sie chlorek kwasowy o tempera¬ turze topnienia 115—116° (rozklad).W d = +61° (c = ! chlorek metylenu). g) (2R, lOaS, 10bS)-2-azydokarbonylo-3,6-dwuke- to-10b-hydroksy-2,5,5-trójmetyloosmiowodoro-8H- -oksazolo- [3,2-a] -pirolo-[2,1-c] -pirazyna 15,1 g (2R, lOaS, 10bS)-2-chloroformylo-3,6-dwu- keto-10b-hydroksy-2,5,5-trójmetyloosmiowodoro-8H- -oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny rozpuszcza sie w 150 ml absolutnego chlorku metylenu, roz¬ twór oziebia sie do temperatury 0° i zadaje pod¬ czas intensywnego mieszania mieszarka wibracyjna roztworem 7,7 g azydku sodowego w 25 ml wody.Po trzyminutowym mieszaniu dodaje sie 25 ml 20°/o roztworu wodoroweglanu potasowego i miesza sie jeszcze w ciagu 1 minuty. Obydwie fazy rozdziela sie w rozdzielaczu, a faze chlorku metylenu na¬ tychmiast osusza sie nad siarczanem sodowym. Fa¬ ze wodna ekstrahuje sie dodatkowo jeszcze raz 100 ml chlorku metylenu. Polaczone wyciagi chlor¬ ku metylenu osusza sie i pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 20° odpedza sie tyle chlorku metylenu, aby jeszcze wszystko pozostalo rozpuszczone. Stezony roztwór rozciencza sie póz¬ niej 100 ml absolutnego eteru* przy czym azydek szybko wykrystalizowuje. Po ochlodzeniu do tem¬ peratury 0° odsacza sie, osad przemywa sie do¬ kladnie absolutnym eterem i osusza w temperatu¬ rze 20° w wysokiej prózni, otrzymujac (2R, lOaS, 10 15nm 19 ui20 — 10bS)-2^azydokarbonylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- 2,5,5-trójmetyloosmiowodoro*8H-oksazolo- J3,2-a] -pi¬ rolo-[2,1-c]-pirazyne o temperaturze topnienia 105° (rozklad).Mp =+41° (c = l,7, chlorek metylenu), h) (2R, 10aS, 10bS)-2-benzyloksykarbonyloamino- 3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2,5,5-trójmetyloosmiowo- doro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c]-pirazyna 13,2 g (2R, lOaS, 10bS)-2-azydokarbonylo^3,6-dwu- keto-10b-hydroksy-2,5,5-trójmetyloosmiowodoro-BH- -oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny rozpuszcza sie w 130 ml absolutnego chloroformu, zadaje 8,9 g absolutnego alkoholu benzylowego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut do wrzenia.Nastepnie usuwa sie chloroform, a krystaliczna po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, przy czym uzyskuje sie jeszcze troche zanieczyszczona (2R, 10aS, 10bS)-2-benzyloksykarbonyloamino-3,6- -dwuketo-10b-hydroksy-2,5,5-trójmetyioosmiowodo- ro-8H-oksazolo-[3,2-aJ -pirolo- [2,1-c] -pirazyne, któ¬ ra po powtórnym przekrystalizowaniu z mieszani¬ ny heksan/etanol staje sie czysta. Produkt otrzy¬ muje sie w postaci bezbarwnych igielek o tem¬ peraturze topnienia 232—233° (rozklad), +47,2° (c = l, etanol). i) (2R, lOaS, 10bS)-2-Amino-3,6-dwuketo-10b-hyd- roksy-2,5,5-trójmetyloosmiowodoro-8H-oksazolo-[3,2- a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 5 g chlorku palladu uwodornia sie w 100 ml absolutnego czterowodorofuranu, który zawiera 128 mg rozpuszczonego gazowego chlorowodoru, az do zakonczenia wchlaniania wodoru (okolo 20 minut, wchlonieta ilosc wodoru 850 ml). Do przygotowanej w ten sposób zawiesiny kataliza¬ tora dodaje si^ roztwór 16 g (2R, lOaS, 10bS)-2- -benzyloksykarbonyloamino-3,6Tdwuketo-X0b-hydro- ksy-2,5,5-trójmetyloosmiowodoro-8H7oksazolo- [3,2- -a]-pirolo-[2,1-c]-pirazyny w 250 ml absolutnego czterowodorofuranu i uwodornia sie w tempera¬ turze pokojowej pod normalnym cisnieniem. W ciagu 80 minut zuzywa sie 800 ml wodoru, re¬ akcja konczy sie i chlorowodorek (2R, lOaS, 10bS)- -2-amino-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2,5,5-trójmety- loosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] - -pirazyny w wiekszej czesci wykrystalizowuje* Po oziebieniu mieszaniny reakcyjnej w lazni lodowej przesacza sie, osad przemywa eterem i suszy w temperaturze 20° w wysokiej prózni, przy czym otrzymuje sie szary proszek, który sklada sie z metalicznego palladu i chlorowodorku (2R lOaS, 10bS)-2-amino-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2,5,5-trój- metyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1- -c]-pirazyny zawierajacego 1 mol krystalizacyjne- go czterowodorofuranu. Stosuje sie go w tej po¬ staci do kondensacji z chlorowodorkiem chlorku kwasu d-lizergowego.Przyklad IV. 9,10-Dwuwodoro-5'metyloergo- alanina (wzór 20, x y =-CH2-CH). \ ' 4 g 5'-metyloergoalaniny uwodornia sie w mie¬ szaninie 175 ml etanolu i 175 ml chlorku mety¬ lenu w obecnosci 4 g katalizatora palladowego osadzonego na tlenku glinowym (5% Pd) w tem¬ peraturze pokojowej i pod normalnym cisnieniem az do zakonczenia *0 wchlaniania wodoru (okolo 45 1 V2 godziny), wchlonieta ilosc wodoru 170 ml.Po usunieciu katalizatora zateza sie przesacz do nieco mniej niz polowy pierwotnej objetosci, przy czym wykrystalizowuje wieksza czesc trudno roz¬ puszczalnego produktu. Wytracone krysztaly prze- krystalizowuje sie jeszcze raz z mieszaniny chlo¬ rek metylenu/etanol, przy czym uzyskuje sie czy¬ sta 9,10-dwuwodoro-5'-metyloergoalanine w posta¬ ci bezbarwnych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 272° (rozklad), [a]™ =+27° (c = 0,5 w chlorku metylenu/metanolu 3:1), reakcja barwna wedlug Kellera: fioletowo-niebieska.Metanosulfonian: krótkie paleczki z mieszaniny metanol/octan etylu o temperaturze topnienia 246° (rozklad), [a] ^ = +24,5° (c = 0,5 w 90% etanolu).Przyklad V. 5'-Metylo-9,10-dwuwodoroergo- tamina Mieszanine 40 ml absolutnego acetonitrylu i 50 ml absolutnego dwumetyloformamidu ochladza sie do temperatury —15°, zadaje 9 g chlorowodorku chlorku kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego i wkra- pla w ciagu 5 minut w temperaturze —15°, mie¬ szajac, 40 ml absolutnej pirydyny, przy czym wy¬ twarza sie gesta, brazowa breja. Do mieszaniny tej dodaje sie nastepnie 5,28 g chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-benzylo-2,5-dwu- metylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmiowodoro-5H- -oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny i miesza¬ nine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu 1 */2 go¬ dziny, przy czym temperatura powoli wzrasta do 0°. Nastepnie wlewa sie mieszanine reakcyjna do 150 ml 2n kwasu solnego, który zawiera mniej wiecej taka sama ilosc lodu, miesza dobrze, alka- lizuje potem za pomoca 200 ml 2n roztworu we¬ glanu sodowego i ekstrahuje pieciokrotnie chlor¬ kiem metylenu, który zawiera nieco metanolu, aby ulatwic rozpuszczanie sie w nim 5'-metylo- -9,10-dwuwodoroergotaminy. Polaczone fazy orga¬ niczne przemywa sie najpierw wodnym roztwo¬ rem amoniaku, potem 15°/o roztworem soli ku¬ chennej, osusza sie siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik. Celem usuniecia resztek pirydyny i dwumetyloformamidu zawiesza sie pozostalosc dwukrotnie w toluenie i tenze odpedza sie do sucha w wyparce rotacyjnej. Otrzymuje sie w ten sposób zólta piane, która chromatografuje sie na 30-krotnej ilosci tlenku glinowego o aktyw- 50 nasci I. 5'-Metylo-9,10-dwuwodoroergotamine eluuje sie chlorkiem metylenu zawierajacym 0,3—0,5°/o metanolu i oczyszcza dalej przez krystalizacje z octanu etylu, otrzymujac bezbarwne krótkie igiel¬ ki polaczone w zespoly szczotkowe o temperatu¬ rze topnienia 195—196° (rozklad), [a]™ = +66° (c = 0,9, chloroform), [a] ^ = +53° (c = 0,8, etanol).Stosowana jako produkt wyjsciowy (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-benzylo-2,5-dwumetylo-3,6- -dwuketo-10b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo- - [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: a) racemiczna a-metylofenyloalanina 40,3 g benzylometyloketonu wkrapla sie, mie¬ szajac, do roztworu 20,2 g cyjanku potasowego i 16,1 g chlorku amonowego w 87 ml wody de- 10 15 20 25 30 35 40 55 60 6521 stylowanej i mieszanine miesza w temperaturze 55—60° w ciagu 6 godzin, przy czym emulsja po¬ czatkowo bezbarwna powoli zabarwia sie na bra¬ zowo. Po pozostawieniu w temperaturze 20° przez noc alkalizuje sie roztwór reakcyjny za pomoca 5 stalego weglanu potasowego i ekstrahuje trzy¬ krotnie porcjami po 400 ml eteru. Polaczone ekstrakty eterowe ponownie przemywa sie roz¬ cienczonym roztworem soli kuchennej, osusza i usuwa sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym W cisnieniem, przy czym otrzymuje sie surowy 2-benzylo-2-amino-propionitryl w postaci czerwo¬ nego oleju. 46,8 g nitrylu rozpuszcza sie nastep¬ nie, chlodzac, w mieszaninie 470 ml stezonego kwasu solnego i 470 ml wody destylowanej, po 15 czym ogrzewa w ciagu nocy pod chlodnica zwrot¬ na do wrzenia, przy czym powstaje zclty, lekko metny roztwór, który odparowuje sie na wyparce rotacyjnej do sucha. Otrzymany w ten sposób surowy chlorowodorek racemicznej a-metylofeny- 20 loaminy rozpuszcza sie, ogrzewajac, w 1 72 litra wody i chromatografuje sie na kolumnie z 1 li¬ trem amberlitu IR-120 (postac H+). Po przemy¬ ciu kolumny 5 litrami wody do odczynu obojet¬ nego neutralizuje sie ja lodowato zimnym 2n 25 amoniakiem, przy czym po odparowaniu eluatu powstaje surowy produkt, który po przekrystali- zowaniu z goracego metanolu daje czysta race- miczna a-metylofenyloalanine o temperaturze top¬ nienia 294—295° (rozklad). 30 b) Rozdzielenie na antypody: (a S) (H-)-a-metylo- fenylóalanina 17,9 g racemicznej a-metylofenyloalaniny i 23,2 g kwasu (H-)-kamforo-lO-sulfonowego rozpuszcza sie na goraco w 100 ml etanolu, ochladza sie, roz- 3S ciencza sie silnie octanem etylu, zaszczepia za pomoca (+)-kamforo-10-sulfonianiu (o S) (l)-a-me- tylofenyloalaniny i krystalizuje sie w temperatu¬ rze 20°. Po odsaczeniu wytraconej soli lug ma¬ cierzysty zateza sie na wyparce rotacyjnej i roz- 40 ciencza ponownie octanem etylu, przy czym moz¬ na uzyskac dalsza frakcje krysztalów. Polaczone krystaliczne produkty daja po dwukrotnym prze^ krystalizowaniu z mieszaniny etanol/octan etylu czysty (H-)-kamforo-lO-sulfonian (a S) (+)-a-metylo- 45 fenyloalaniny o temperaturze topnienia 140—142°, [a] d = +32,5° (c = 1,5 w etanolu), 241 g tego (+)-kamforo-10-sulfonianu (a S) (H-)-a-metylofeny¬ loalaniny rozszczepia sie na skladniki w wodnym roztworze na kolumnie z 600 ml amberlitu IR-120. *o Po wyeluowaniu woda z kolumny 143 g kwasu kamforo-10-sulfonowego, eluuje sie lodowato zim¬ nym In roztworem amoniaku zawierajaca jeszcze nieco wody (otS) (+)- sól amonowa i przez odparowanie roztworu uzy- 55 skuje sie krystaliczny, jeszcze nieco wilgotny wol¬ ny aminokwas. Po krystalizacji z metanolu otrzy¬ muje sie z niego czysta (aS) (+)-a-metylofenylo- alanine o temperaturze topnienia okolo 300° (sublimuje) [a]p = —20° (c = 1, w wodzie). 80 c) ester metylowy (a S)-a-metylofenyloalaniny 63 g (a S) (H-)-a-metylofenyloalaniny zawiesza sie w 800 ml absolutnego metanolu i doprowadza sie mieszajac gazowy chlorowodór tak dlugo, az roztwór stanie sie nasycony. Roztwór ten ogrze- 65 wa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 Vi- go¬ dzin do wrzenia i nastepnie zateza w wyparce rotacyjnej. Pozostalosc wytrzasa sie; mozliwie szyb¬ ko pomiedzy lodowato zimnym roztworem wegla¬ nu potasowego i chlorkiem metylenu i faze wod¬ na ekstrahuje sie jesttcfee- dwukrotnie cJakMrtóem metylenu. Po dodatkowym przemyciu polaczonych ekstraktów chlorku metylenu roztworem soli. ku¬ chennej i wysuszeniu siarczanem sodowym usu¬ wa sie chlorek metylenu na wyparce rotacyjnej w temperaturze 50°, a pozostalosc w postaci zól¬ tego oleju destyluje sie w wysokiej prózni. Ester metylowy (a S)-a-metylofenyloalaniny destyluje w temperaturze 78—74° (0,01 tor), ng = 1,5115, Md = +5»7° Cc = 2, etanol). d) (3S, 8ctS)-3-Benzylo- l,4-dwuketo-3-metylo- osmiowodoropirolo- [1,2-a] -pirazyna 81 g (2S)-N-benzyloksykarbonyloproliny roz¬ puszcza sie w 200 ml absolutnego eteru* w tem¬ peraturze 20° dodaje sie roztwór 63 g estru mety¬ lowego (a S)-a-metylofenyloalaniny w 100 ml absolutnego eteru i przy chlodzeniu w tempera¬ turze 10—15° podczas intensywnego mieszania za¬ daje po kropli roztworem 84 g dwucykloheksylo- karbodwuimidu w 200 ml absolutnego eteru. Wy¬ twarzajaca sie zawiesine miesza sie najpierw W ciagu 2 godzin w temperaturze 10—15°, a nastep¬ nie pozostawia sie ja na noc. Potem odsacza sie stracony dwucykloheksylomocznik, przemywa abso¬ lutnym eterem, polaczone roztwory eterowe ekstrahuje sie po kolei zimnym, rozcienczonym kwasem fosforowym, woda, roztworem wodoro¬ weglanu potasowego i ponownie woda. Wodne fazy przemywa sie jeszcze dwukrotnie eterem, polaczone roztwory eterowe osusza sie, a eter odparowuje, przy czym otrzymuje sie surowy amid kwasu (2S, aS)-l-(benzyloksykarbonylo)-N- -(a-metylo-a-metoksykarbonylo)-fenyloetylo-2-piro- lidynokarboksylowego w postaci jasno zóltego lepkiego oleju, 141 g tego surowego produktu rozpuszcza sie w 1,1 litra kwasu octowego lodo¬ watego i uwodornia sie katalitycznie w tempera¬ turze 20° w obecnosci 40 g katalizatora pallado¬ wego osadzonego na weglu aktywnym przy ewen¬ tualnym wytwarzaniu zmniejszonego cisnienia (ce¬ lem usuniecia otrzymanego podczas uwodorniania dwutlenku wegla). Po uplywie 4 godzin absorbuje sie 5,5 litra wodoru i reakcja jest zakonczona.Katalizator odsacza sie, a kwas octowy lodowaty w duzym stopniu usuwa sie na wyparce rota¬ cyjnej. Pozostalosc skladajaca sie z amidu kwasu (2S, aS)-N-(a-metylo-ct-metoksykarbonylo)-fenylo- etylo-2-pirolidynokarboksylowego rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór wytrzasa sie z roztwo¬ rem wodoroweglanu sodowego, przemywa woda, osusza, a rozpuszczalnik usuwa, przy czym otrzy¬ muje sie zólty olej.W celu cyklizacji amidu kwasu (2S, aS)-N-(a- -metylo-a-metoksykarbonylo)-fenyloetylo-2-piroli- dynokarboksylowego do (3S, 8aS)-3-benzylo-l,4- -dwuketo-3-metyloosmiowodoropirolo- [1,2-a] -pira- zyny zadaje sie surowy produkt 2 ml kwasu octowego lodowatego i ogrzewa pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 120°. Juz po okolo 45 minutach zaczyna wy-79809 28 krystalizowywac (3S, 8aS)-3-benzylo-l,4-dwuketo- -3-metyloosmiowodoropirolo- [1,2-a] -pirazyna. Ten produkt surowy oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny octanu etylu i eteru izopropylowe¬ go, przy czym otrzymuje sie cienkie igly o tem¬ peraturze topnienia 159—161°. Z lugów macierzy¬ stych mozna uzyskac dalsza porcje (3S, 8aS)-3- -benzylo-1,4-dwuketo-3-metyloosmiowodoropirolo- - [1,2-a] -pirazyny, która po polaczeniu z pierwsza frakcja po ponownym przekrystalizowaniu z mie¬ szaniny octan etylu/eter izopropylowy daje czysty laktan o temperaturze topnienia 160—162°. Prze- krystalizowana jeszcze dwukrotnie z mieszaniny octan etylu/eter izopropylowy próbka topi sie w temperaturze 161—162°. [a] ™ =-30,4° (c * 1,5, woda), [ct]^ = -42,8° (c = 2, etanol). e) (3S, 8aS, aS)-2-(a-etoksykarbonylo-a-benzylo- ksypropionylo)-3-benzylo- l,4-dwuketo-3-metylo- osmiowodoropirolo- [1,2-a] -pirazyna 40 g (3S, 8aS)-3-benzylo-l,4-dwuketo-3-metylo- osmiowodoropirolo- [1,2-a] -pirazyny wprowadza sie do mieszaniny 25 ml absolutnego dioksanu i 16 ml absolutnej pirydyny i oziebia do temperatury 10°.W ciagu 10 minut wkrapla sie mieszajac w tem¬ peraturze 10° 46 g estru monoetylowego chlorku kwasu S(+)-2-metylo-2-benzyloksy-malonowego i miesza sie najpierw w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 20°, a nastepnie w ciagu 4 godzin w temperaturze 60°. Nastepnie ochladza sie do tem¬ peratury 10° i wkrapla nadmiar lodowato zim¬ nego rozcienczonego kwasu fosforowego. Bezpo¬ srednio potem ekstrahuje sie trzykrotnie eterem, polaczone roztwory eterowe przemywa sie po kolei woda, nasyconym roztworem wodorowegla¬ nu sodowego i ponownie woda, roztwory etero¬ we osusza sie siarczanem sodowym, a rozpusz¬ czalnik usuwa sie. Z krystalicznej pozostalosci otrzymuje sie po jednorazowej krystalizacji z ete¬ ru dwuizopropylowego (3S, 8aS) ( karbonylo-a-benzyloksypropionylo-3-benzylo-l,4- -dwuketo-3-metyloosmiowodoropirolo- [l,2a] -pira- zyne o temperaturze topnienia 117—119°, z lugu macierzystego uzyskuje sie jeszcze dalsza porcje substancji o tej samej temperaturze topnienia.Dalsza, dwukrotnie przekrystalizowana z miesza¬ niny chlorek metylenu/eter dwuizopropyIowy prób- 20 ka topi sie w temperaturze 118—119°, [a] £, = = +141° (c = 1, w etanolu), bezbarwne podluzne pryzmatyczne krysztaly. f) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2^etoksykarbonylo-5-ben- zylo-2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- osmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] - -pirazyna 61 g (3S, 8aS, aS)-2-(ct-etoksykarbonylo-a-etoksy- karbonylo-a-benzyloksypropionylo)-3-benzylo-l,4- -dwuketo-3-metyloosmiowodoropirolo- [1,2-a] -pira¬ zyny uwodornia sie w roztworze 450 ml kwasu octowego lodowatego i 200 ml wody w obecnosci 40 g wstepnie uwodornionego katalizatora palla¬ dowego osadzonego na weglu aktywnym w tem¬ peraturze 20° i pod normalnym cisnieniem. Po wchlonieciu 2,9 litrów wodoru reakcja jest za¬ konczona. Nastepnie odsacza sie katalizator, usu¬ wa rozpuszczalnik, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, ekstrahuje sie 10% roztworem wor doroweglanu potasowego, przemywa rozciencz©?--, nym roztworem soli kuchennej, a rozpuszczalnik odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Z kry- 5 stalicznej pozostalosci po krystalizacji z miesza¬ niny octan etylu/eter izopropylowy otrzymuje sie (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-5-benzylo- -2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmio- wodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyne 10 o temperaturze topnienia 115—117° (izomorficzna postac estru krystalizuje z tej samej mieszaniny rozpuszczalników w postaci plytek o asymetrycz¬ nych katach i topi sie w temperaturze 108—110°), prostokatne pryzmatyczne krysztaly, [a]p = +70°, 13 (c = 1, etanol). g) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-karboksy- -2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmiowo- doro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 20 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-5- 2o -benzylo-2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- osmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pi¬ razyny rozpuszcza sie w 110 ml In lugu sodowego i 10 ml etanolu i roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 20°. Potem dodaje sie w troche wegla aktywnego i po przefiltrowaniu przez Hyflo zakwasza sie 110 ml In kwasu solnego (pH okolo 2), przy czym wykrystalizowuje (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-karboksy-2,5-dwume- tylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmiowodoro-8H- *o -oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna. Po pozo¬ stawieniu przez jedna godzine w kapieli lodowej przesacza sie, a krysztaly suszy w temperaturze 20° w wysokiej prózni, otrzymujac dwuwodzian (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-karboksy-2,5-dwu- 35 metylo-3,6-dwuketo-lOb-hydroksyosmiowodoro-8H- -oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny, który to¬ pi sie w temperaturze 143° (rozklad).Po przekrystalizowaniu z acetonu az do stalej temperatury topnienia jednowodzian (2R, 5S, « lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-karboksy-2,5-dwumetylo- -3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazo- lo-[3,2-a]-pirolo-[2,1-c]-pirazyny topi sie w tem¬ peraturze 144° (rozklad), [a]^J ~ +65° (c = 1, etanol), pKmcs = 3,99. 45 h) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-chloroformylo- -2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmiowo- dóro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 5,85 g swiezo sublimowanego pieciochlorku fos¬ foru rozpuszcza sie w 125 ml absolutnego eteru przez jednogodzinne mieszanie w temperaturze pokojowej i dodaje sie do roztworu 5,0 g jedno- wodzianu (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-karbo- ksy-2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyósmio- wodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny.Posrednio powstaje przezroczysty roztwór, po czym zaczyna wykrystalizowywac (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5- -benzylo-2-chlorofórmylo-2,5-dwumetylo-3,6-dwuok- sy-10b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] - -pirolo-[2,1-c]-pirazyna. Po pólgodzinnym miesza¬ niu dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej 125 ml absolutnego eteru naftowego i miesza sie powtórnie w ciagu 4/2 godziny w kapieli lodowej. Po odsa¬ czeniu wykrystalizowanego chlorku kwasowego przemywa sie go dobrze eterem naftowym, przy czym po wysuszeniu w temperaturze 20° otrzymuje 50 55 6079809 25 sie (2R, 5S, lOaS, 10bS^-5-benzylo-2-chloroformylo- -2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmiowo- doro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyne o temperaturze topnienia 126—127° (rozklad). Pola¬ czone przesacze zateza sie silnie pod zmniejszonym ciesnieniem, przy czym otrzymuje sie druga frakcje (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-chloroformylo-2,5- dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmiowodoro- -8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny, [a] D = +64° (c = 0,2, chlorek metylenu), i) (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-azydokarbonylo-5-benzy- lo-2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmio- wodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna Roztwór 4,46 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2- chloroformylo-2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hyd- roksyosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1- -c]-pirazyny w 45 ml absolutnego chloformu ostu¬ dza sie do temperatury 0° i zadaje podczas inten¬ sywnego mieszania za pomoca mieszadla wibracyj¬ nego roztworem 1,84 g azydku sodowego w 5 ml wody, przy czym temperatura wzrasta do 5°. Po dalszym pieciominutowym mieszaniu dodaje sie 10 ml 20a/o roztworu wodoroweglanu potasowego, mie¬ sza jeszcze w ciagu 1 minuty, oddziela faze orga¬ niczna, a faze wodna ekstrahuje sie dwukrotnie za kazdym razem po 50 ml absolutnego chlorku me¬ tylenu. Roztwór chloroformowy laczy sie z oby¬ dwoma roztworami chlorku metylenu, przemywa raz 50 ml roztworu soli kuchennej, potem osusza sie dobrze siarczanem sodowym i zateza sie w temperaturze 20° pod zmniejszonym cisnieniem, az do konsystencji syropu. Po rozcienczeniu absolut¬ nym eterem wykrystalizowuje (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2- -azydokarbonylo-5-benzylo-2,5-dwumetylo-3,6-dwu- keto-10b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo-[3,2-a] -pirolo-[2,1-c]-pirazyna o temperaturze topnienia 100° (rozklad), [a]^ = +144° (c = 0,8, chlorek me¬ tylenu). j) (2R, 5S, 10aS, 10bS)-5-benzylo-2-benzyloksy- karbonyloamino- 2,5 -dwumetylo- 3,6 -dwuketo- lOb- -hydroksyosmiowodoro- 8H -oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 3,7 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-azydokarbonylo-5- -benzylo-2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- osmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pi¬ razyny rozpuszcza sie w 40 ml absolutnego chlo¬ roformu, zadaje 2,0 g absolutnego alkoholu benzy¬ lowego i 1 kropla stezonego kwasu solnego i ogrze¬ wa sie w ciagu V2 godziny pod chlodnica zwrotna do wrzenia. Po usunieciu chloroformu pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszcza sie pozostalosc w mieszaninie chlorku metylenu i octanu etylu, do¬ daje wegiel aktywny, przesacza przez Hyflo i roz¬ ciencza eterem, przy czym wykrystalizowuje (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-benzyloksykarbonylo- amino-2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyos- miowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pira¬ zyna w postaci pryzmatycznych krysztalów polaczo¬ nych w zespoly szczotkowe, temperatura topnienia 221° (rozklad), [a]^ = +91° (c = 1, etanol). k) (2R, 5S, 10aS, 10bS)-2-Amino-5-benzylo-2,5- -dwumetylo- 3,6 -dioksy-lOb-hydroksyosmiowodoro- 8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 565 mg bezwodnego chlorku palladu zawiesza sie w 10 ml absolutnego czterowodorofuranu zawiera¬ jacego 200 mg gazowego chlorowodoru i tak dlugo wstepnie uwodornia, jak dlugo daje sie jeszcze za¬ obserwowac wchlanianie wodoru. Do zawiesiny tak 5 otrzymanego palladu dodaje sie roztwór 2,0 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-benzyloksykarbonylo- amino-2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo - lOb - hydroksy- osmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] - pi¬ razyny w 50 ml czterowodorofuranu i uwodornia 10 sie w temperaturze pokojowej. Po uplywie 1 godzi¬ ny uwodorniania absorbuje sie 60 ml wodoru i re¬ akcja jest zakonczona. Aby doprowadzic wytwo¬ rzony chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino~ ^5-benzylo-2,5 - dwumetylOH3,6-dwuketo-lOb-hydro- 15 ksyosmiowodoro-SH-oksazolo- [3,2-a] npirolo- [2,1-c] - -pirazyny mozliwie jak najpelniej do krystalizacji, utrzymuje sie mieszanine reakcyjna w ciagu 45 mi¬ nut w kapieli lodowej, po czym otrzymuje sie po odsaczeniu i ostroznym wysuszeniu pod zmniejszo- *° nym cisnieniem szary proszek, skladajacy sie z chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5- -benzylo-2,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-lOb-hydroksy- osmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2, I-c] -pi¬ razyny i metalicznego palladu. Z lugu macierzy- 25 stego otrzymuje sie przy dodatkowej krystalizacji z mieszaniny czterowodorofuran/eter dalsza porcje chlorowodorku <2R, 5S, lOaS, 10toS)-2-amino-5-ben- zylo-2,5 - dwumetylo - 3,6 - dwuketo - lOb - hydroksy- osmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo - [2,1-c] npi- 80 razyny o temperaturze topnienia 174^175° (roz¬ klad).Przyklad VI. 5'-Metyloergotamina, 5'-metylo- ergotaminina Do 100 ml oziebionego do temperatury —10° chlorku metylenu wprowadza sie 10,0 g chlorowo¬ dorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-benzyIo-2,5- dwumetylo-3,6-dwuketo-l0b-hydroksyosmiowodoro- -8H-oksazolo- [3,2-a] -piroio- [2,1-c] -pirazyny i 14,5 g chlorowodorku chlorku kwasu d-lizergowego. Do 40 tej zawiesiny wkrapla sie, dobrze mieszajac, w ciagu 15 minut w temperaturze —10° 17,9 ml absolutnej pirydyny i riastejpnie miesza pie bra¬ zowa zawiesine najpierw w ciagu 72 godziny w temperaturze 0°, po cz^m w ciagu 13 godzin w 45 temperaturze 20°. Nastepnie rozciencza sie 100 ml chlorku metylenu i 19 ml pirydyny, a nastepnie dodaje sie 100 ml 2n roztworu weglanu sodowego.Dla ulatwienia przeróbki dodaje sie ponownie 19 ml pirydyny i roztwór ten ekstrahuje sie cztero¬ krotnie kazdorazowo po 300 ml chlorku metylenu.Polaczone roztwory chlorku metylenu przemywa sie 120 ml rozcienczonego roztworu soli kuchen¬ nej, osusza sie, a rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc zawiesza sie celem calkowitego usuniecia pirydyny dwukrotnie raz po razie za kazdym razem w 50 ml absolut¬ nego toluenu i ten usuwa sie w wyparce rota¬ cyjnej. Otrzymana jasnobrazowa piane osusza sie w ciagu 1 godziny w wysokiej prózni w tempera¬ turze 80°.Przy chromatografii kolumnowej pozostalosci na 50-krótnej ilosci tlenku glinowego aktywnosci I eluuje sie z kolumny 5'-metyloergotaminine za po¬ moca chlorku metylenu zawierajacego 0,l°/t meta¬ nolu i oczyszcza sie dalej przez krystalizacje z me- 35 50 55 6079 309 27 tanolu, otrzymujac bezbarwne, szesciokatne plytki o temperaturze topnienia 237—238° (rozklad), [a] D = +435° (c = 0,5, pirydyna). Chlorkiem metylenu zawierajacym 0,5—0,7% metanolu wymywa sie z kolumny 5'-metyloergotamine. Krystalizacja z me¬ tanolu daje bezbarwne, masywne podluzne pryzma¬ tyczne krysztaly o temperaturze topnienia 182—184a (rozklad), [a]» =+112° (c = 0,5, pirydyna), [a] '*," = —51° (c = 0,5, chloroform).Przyklad VII. l,5'-dwumetyloergotamma 195 mg metalicznego potasu rozpuszcza sie w 920 mg absolutnego etanolu rozcienczonego 5 ml abso¬ lutnego eteru i roztwór rozciencza sie okolo 20 ml cieklego amoniaku. Do tego roztworu wprowadza sie nastepnie 505 mg 5'-metyloergotaminy w pos¬ taci stalej, przy czym powstaje w ciagu 5 minut przezroczysty, zólty, fluoryzujacy roztwór. Po na¬ stepnym dodaniu 710 mg jodku metylu w 5 ml ab¬ solutnego eteru miesza sie mieszanine reakcyjna w ciagu y2 godziny w temperaturze —40°. Potem amoniak odsysa sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela sie pomiedzy chlorek mety¬ lenu i wode, faze organiczna przemywa sie woda, osusza sie nad siarczanem sodowym i chlorek me¬ tylenu usuwa sie w wyparce rotacyjnej. Otrzymuje sie brazowa piane, która chromatografuje sie na 30-krotnej ilosci tlenku glinowego o aktywnosci I.Chlorkiem metylenu, zawierajacym 0,1—0,2% me¬ tanolu, eluuje sie z kolumny juz wysoce czysta l,5'-dwumetyloergotamine, która po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie w stanie czystym w po¬ staci bezbarwnych lub slabo zóltych paleczek o temperaturze topnienia 187—189° (rozklad), [a] D = — 105° (c = 0,7 w chlorku metylenu).Przyklad VIII. 5'-metylo-9,10-dwuwodoroer- gokrystyna Mieszanine 40 ml absolutnego acetonitrylu i 50 ml absolutnego dwumetyloformamidu ochladza sie do temperatury —15° zadaje 9 g chlorowodorku chlorku kwasu 9,10-dwuwodoro-lizergowego i w ciagu 5 minut w temperaturze —15° wkrapla sie mieszajac 40 ml absolutnej pirydyny, przy czym tworzy sie gesta, brazowa breja. Do tej mieszaniny wprowadza sie nastepnie 6,0 g chlorowodorku (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-benzylo-3,6-dwuketo-10b- -hydroksy-2-izopropylo- 5 -metyloosmiowodoro-8 H- -oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny i miesza¬ nine reakcyjna miesza sie dalej w ciagu l4/2 godzi¬ ny, przy czym temperatura wzrasta powoli do 0°.Nastepnie wlewa sie mieszanine reakcyjna do 150 ml 2n kwasu solnego, który zawiera mniej wiecej te sama ilosc lodu, miesza sie dobrze, alkalizuje 200 ml 2n roztworu weglanu sodowego i ekstrahuje ogólem pieciokrotnie chlorkiem metylenu, który zawiera troche metanolu, aby ulatwic rozpuszczal¬ nosc 5'-metylo-9,10-dwuwodoroergokrysty*iy. Otrzy¬ mane polaczone fazy organiczne przemywa sie naj¬ pierw wodnym roztworem amoniaku, potem 15*/o roztworem soli kuchennej, osusza sie siarczanem sodowym i usuwa sie rozpuszczalnik. Otrzymuje sie w ten sposób zólta piane, która oczyszcza sie przez krystalizacje z octanu etylu. W ten sposób otrzy¬ mana 5'-metylo-9,10-dwuwodóroergokrystyna topi 20 sie w temperaturze 215° (rozklad), [a] D = — 5,8° (c = 1,0, pirydyna).Stosowana jako produkt wyjsciowy (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-benzylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- -2-izopropylo- 5 -metyloosmiowodoro- 8 H -oksazolo- - [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyne mozna wytwarzac, 5 jak nastepuje: a) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-5-ben- zylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo-5-me- tyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] - pirazyna 10 33 g (3S, 8aS)-3-benzylo-l,4-dwuketo-3-metyloos- miowodoropirolo-[l,2-a]-pirazy)ny wprowadza sie do mieszaniny 100 ml absolutnego dioksanu i 26 ml absolutnej N-etylodwuizopropyloaminy i oziejbia do temperatury 10°. W ciagu 10 minut wkrapla sie 15 mieszajac w temperaturze 10° 42 g estru monoety- lowego chlorku kwasu S(+)-2-benzyloksy-2-izopro- pylomalonowego i miesza sie najpierw w ciagu 1 godziny w temperaturze 20°, a nastepnie w cia¬ gu 4 godzin w temperaturze 60°. Nastepnie ochla- 20 dza sie do temperatury 10° i wkrapla sie lodowato zimny rozcienczony kwas fosforowy w nadmiarze.Bezposrednio po tym ekstrahuje sie trzykrotnie ete¬ rem, polaczone roztwory eterowe przemywa sie po kolei woda, nasyconym roztworem wodoroweglanu 25 sodowego i ponownie woda, roztwory eterowe osu¬ sza sie siarczanem sodowym i usuwa sie rozpusz¬ czalnik. Krystaliczna pozostalosc uwodornia sie w roztworze 750 ml metanolu w obecnosci 40 g wstepnie uwodornionego katalizatora palladowego 30 osadzonego na weglu aktywnym w temperaturze 50° i pod normalnym cisnieniem. Po wchlonieciu 3,2 litra wodoru reakcja jest zakonczona. Nastep¬ nie odsacza sie katalizator i usuwa rozpuszczalnik.Z krystalicznej pozostalosci i po krystalizacji z 35 dioksanu otrzymuje sie (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-eto- ksykarbonylo-5-benzylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- -2-izopropylo- 5 -metyloosmiowodoro- 8 H -oksazolo- - [3,2-a]-pirolo-[2,1-c]-pirazyne o temperaturze top¬ nienia 196°, [a]™ = +68° (c = 1, etanol). 40 b (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-karboksy-3,6- dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo-5-metyloosmio- wodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 50 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-5- -benzylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo-5- 45 -metyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1 -c] -pirazyny rozpuszcza sie w 173 ml 2n lugu so¬ dowego i 115 ml dioksanu i roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 20°. Nastepnie do¬ daje sie troche wegla aktywnego i po filtracji 50 przez Hyflo zakwasza 400 ml In kwasu solnego (pH okolo 2), przy czym wykrystalizowuje (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-karboksy-3,6-dwuketo-10b- -hydroksy-2-izopropylo- 5 -metyloosmiowodoro-8 H- -oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna. Po jedno- 55 godzinnym staniu w lazni lodowej przesacza sie i osusza krysztaly w wysokiej prózni w temperatu¬ rze 35°, otrzymujac dwuwodzian (2R, 5S, lOaS, 10bS)- 5 -benzylo-2-karboksy-3,6-dwuketo-10 b-hyd- roksy-2-izopropylo-5-metyloosmiowodoro-8H-oksa- 60 zolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny o temperatu¬ rze topnienia 150—152° (rozklad). Po przekrystali- zowaniu z mieszaniny dioksan/eter do stalej tempe¬ ratury topnienia jednowodzian (2R, 5S, lOaS, 10bS)- ..„ -5-benzylo-2-karboksy-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2- 55 <-izopropyio-5-metyloosmiowodoro-8H-oksazolo-[3,2-79 SOd -a]-pirolo-[2,1-c]-pirazyny topi sie w temperaturze 152° (rozklad), [a]2D° =+48° (c = 1, pirydyna). c) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-azydokarbonylo-5-ben- zylo-3,6-dwuketo-10 b-hydroksy-2-izopropylo-5-me- tyIoosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1 -c] - -pirazyna Mieszanine 5 ml dwumetyloformamidu i 100 ml chlorku metylenu ochladza sie do temperatury —2°, po czym wkrapla sie ja do roztworu 13,4 ml chlor¬ ku oksalilu w 25 ml chlorku metylenu i powstala gesta mase miesza sie w ciagu 30 minut w tempe¬ raturze 20°. Po ochlodzeniu do temperatury 0° do¬ daje sie 8,04 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2- -karboksy-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo- -5-metyloosmiowodoro-8 H-oksazolo- [3,2 - a] -pirolo- - [2,1-c] -pirazyny, przy czym nastepuje calkowite rozpuszczenie i miesza sie jeszcze w ciagu 30 minut w temperaturze 0°. Do tego dodaje sie przy inten¬ sywnym mieszaniu mieszadlem wibracyjnym roz¬ twór 8,0 g azydku sodowego w 25 ml wody, przy czym temperatura wzrasta do +5°. Po dalszym pieciominutowym wymieszaniu dodaje sie 50 ml 20% roztworu wodoroweglanu potasowego, miesza sie jeszcze 1 minute, oddziela faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje dwukrotnie kazdorazowo po 50 ml absolutnego chlorku metylenu. Fazy orga¬ niczne laczy sie, przemywa raz 50 ml roztworem soli kuchennej, po czym dobrze osusza siarczanem sodowym i w temperaturze 20° zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha, przy czym nastepuje krystalizacja. Po przemyciu eterem otrzymuje sie (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-azydokarbonylo-5-benzylo- -3,6-dwuketo-10 b-hydroksy-2-izopropylo-5-metylo- osmiowodoro-8H-oksazolq- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pi- razyne o temperaturze topnienia 130° (rozklad), Md =+141° (c = 0,8, chlorek metylenu). d) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-benzyloksykar- bonyloamino-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropy- lo-5-metyloosmiowodoro-8 H-oksazolo- [3,2 - a] -piro¬ lo-[2,1-c]-pirazyna ^ 9,5 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-azydokarbonylo-5- -benzylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo-5- -metyloosmiowodoro - 8 H - oksazolo- [3,2 - a] -pirolo- [2,1-c]-pirazyny rozpuszcza sie w 50 ml absolutnym chloroformie, dodaje sie 4,0 g absolutnego alkoholu° benzylowego i 1 krople stezonego kwasu solnego i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu Ya godziny do wrzenia. Po usunieciu chloroformu pod zmniej¬ szonym cisnieniem rozpuszcza sie pozostalosc w mieszaninie chlorku metylenu i octanu etylu, do- * daje wegiel aktywny, przesacza przez Hyflo i roz¬ ciencza eterem, przy czym wykrystalizowuje (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo-2-benzyloksykarbonylo- amino- 3,6 -dwuketo-10 b-hydroksy- 2 -izopropylo-5- -metylo-osmiowodoro- 8 H -oksazolo- [3,2 - a] -pirolo- * -[2,1-c]-pirazyna w postaci polaczonych w zespoly szczotkowe pryzmatycznych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 212° (rozklad), [a] ^ = +38° (c = = 1, pirydyna). e) (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-benzylo-3,6- -dwuketo-10b-hydroksy-2-izopropylo-5-metylo- osmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] - -pirazyna 4 g bezwodnego chlorku palladu zawiesza sie w 50 ml absolutnego dwumetyloformamidu za¬ wierajacego 1 g gazowego chlorowodoru i tak dlugo wstepnie uwodornia, jak dlugo mozna jesz¬ cze obserwowac wchlanianie wodoru. Do zawie¬ siny otrzymanego w ten sposób palladu dodaje 5 sie roztwór 9,5 g (2R, 5S, lOaS, 10bS)-5-benzylo- -2-benzyloksykarbonyloamino-3,6-dwuketo-10b- -hydroksy-2-izopropylo-5-metyloosmiowodoro-8H- -oksazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,1-c]-pirazyny w 50 ml dwumetyloformamidu i uwodornia sie w tempe- 10 raturze pokojowej. Po 10 minutach uwodorniania absorbuje sie 480 ml wodoru i reakcja jest za¬ konczona. Katalizator oddziela sie droga saczenia i przesacz odparowuje do sucha. Po przekrysta- lizowaniu z mieszaniny czterowodorofuran/eter is otrzymuje sie chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)- -2-amino-5-benzylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2- -izopropylo-5-metyloosmiowodoro-8H-oksazolo- - [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny o temperaturze topnienia 112° (rozklad). 20 Stosowany jako produkt wyjsciowy w punkcie a) ester monoetylowy chlorku kwasu S(+)-2-ben- zyloksy-2-izopropylomalonowego mozna wytwa¬ rzac, jak nastepuje: a') ester dwumetylowy kwasu 2-benzyloksy-2- 25 -izopropylomalonowego Do 6,3 g (1,3 mola) 50°/o, dyspersji wodorku so¬ dowego w oleju parafinowym wkrapla sie, chlo¬ dzac, do temperatury 20—30°, 218 g (1 mol) estru dwuetylowego kwasu 2-hydroksy-2-izopropyloma- 30 lonowego. Po zakonczeniu wydzielania sie wodoru podgrzewa sie mieszanine, reakcyjna, do tempe¬ ratury 70° i dodaje sie po kropli przy slabym chlodzeniu (temperatura 70—75°) 205 g (1,2 mola) bromku benzylu. Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 35 2 godzin do temperatury 75°, dodaje 130 ml abso¬ lutnego alkoholu i utrzymuje temperature 75° w ciagu dalszych 30 minut. Po ochlodzeniu do tem¬ peratury pokojowej neutralizuje sie mieszanine kwasem octowym lodowatym, dodaje 4 litry wo- 40 dy, ekstrahuje eterem i ekstrakt eterowy prze¬ mywa woda i roztworem weglanu sodowego. Fa¬ ze eterowa osusza sie nad siarczanem sodowym, eter oddestylowuje sie, a pozostalosc destyluje w wysokiej prózni w temperaturze lazni 180°. 45 Otrzymuje sie w ten sposób czysty ester dwu- etylowy kwasu 2-benzyloksy-2-izopropylomalono- « wego o temperaturze wrzenia 120—140°/0,2 mm 20 Hg, nD —1,4827. Olej jest gazowochromatogra- ficznie czysty, widmo magnetycznego rezonansu 50 '- jadrowego (NMR) udowadnia strukture. b*) ester monoetylowy kwasu 2-benzyloksy-2- -izopropylómalonowego 924 g (3,0 mmole) estru dwuetylowego kwasu 2-benzyloksy-2-izopropylomalonowego rozpuszcza sie w 2400 ml etanolu, mieszajac dodaje sie 4400 ml (6,15 mmola) l,40n (roztworu wodorotlenku po¬ tasowego w etanolu i miesza sie mieszanine re¬ akcyjna w ciagu. 16 godzin w temperaturze 25°.Po dodaniu 3000 g lodu nastawia sie za pomoca 60 okolo 120 ml stezonego kwasu fosforowego war¬ tosc pH na 8,0 i etanol usuwa sie w temperaturze 30—40° pod zmniejszonym cisnieniem. Po dodaniu 3000 ml wody destylowanej nastawia sie wartosc pH roztworu za pomoca okolo 180 ml 4n lugu 65 sodowego na 8—9. Otrzymany w ten sposób jasno- 5570 SM 81 zólty roztwór ekstrahuje sie 3 X1000 ml eteru, przy czym eterowy ekstrakt ekstrahuje sie za kazdym razem po 60 ml lfrh roztworu wodoro¬ weglanu sodowego, a polaczone ekstrakty wodoro¬ weglanu sodowego dodaje sie do roztworu wod¬ nego. Polaczone fazy eterowe ekstrahuje sie 3X500 ml 30°/o roztworu soli kuchennej i osusza nad siarczanem sodowym. Zasadowy roztwór wodny ochladza sie do temperatury —5°, nawar¬ stwia sie 3000 ml eteru i nastepnie podczas sil¬ nego mieszania zakwasza sie powoli za pomoca okolo 840 ml stezonego kwasu fosforowego do wartosci pH = 2. Obydwie fazy rozdziela sie, a fa¬ ze wodna ekstrahuje sie jeszcze 2 X 600 ml eteru.Polaczone roztwory eterowe przemywa sie tak dlugo po 600 ml wody (4—5-krotnie), az woda pluczaca osiagnie wartosc pH równa 4, przy czym wode pluczaca ekstrahuje sie za kazdym razem po 100 ml eteru. Polaczone roztwory eterowe przemywa sie 2 X 600 ml 30V» roztworu chlorku sodowego, osusza sie nad siarczanem sodowym, odsacza sie, zateza i suszy w wysokiej prózni, az do stalej wagi. Pozostaje gestoplynny, lekko zól¬ tawy olej, jednorodny na chromatogramie cienko¬ warstwowym (zel krzemionkowy), eluent : metanol i chloroform/metanol (7 : 3) n^ = 1,4988. i) ester monoetylowy kwasu R(+)-2-benzyloksy- -2-izopropylomalonowego Do roztworu 2330 g (8,32 mola) racemicznego estru monoetylowego kwasu 2-benzyloksy-2-izo- propylomalonowego w 15 litrach eteru sponad drutu sodowego dodaje sie, gwaltownie miesza¬ jac przy wylaczeniu wilgoci 1460 g (8,83 mola) 1-pseudoefedryny osuszonej w wysokiej prózni w ciagu 16 godzin w temperaturze 50°, zaszczepia sie 1 g diastereomeru wytworzonego z 1-pseudo¬ efedryny i estru monoetylowego kwasu $(—)-2- -benzyloksy-izopropylomalonowego i pozostawia sie w spokoju przez dwa dni w temperaturze 0°.Wytwarza sie powloka krystaliczna, iktóra odde- kantowuje sie i przemywa 1000 ml bezwodnego eteru. Do roztworu eterowego dodaje sie 3000 g lodu i zakwasza sie ostroznie, bardzo mocno mie¬ szajac, stezonym kwasem fosforowym. Po rozdzie¬ leniu faz ekstrahuje sie faze wodna jeszcze trzy¬ krotnie po 1000 ml eteru. Polaczone fazy eterowe przemywa sie teraz pieciokrotnie po 2000 ml wo¬ dy, a wode z przemycia ekstrahuje sie za kaz¬ dym razem po 500 ml eteru, który dodaje sie do polaczonych faz eterowych. Ostatnia woda pluczaca powinna wykazywac pH okolo 4. Po przemyciu fazy eterowej 2000 ml 30°/« roztworu soli kuchennej, osusza sie ja nad siarczanem sodowym, a roztwór odparowuje sie do sucha.Pozostaje gestoplynna, oleista pozostalosc, która osusza sie w ciagu 16 godzin w wysokiej prózni w temperaturze 30° w wyparce rotacyjnej przy powolnym obracaniu do stalego ciezaru. Pozo¬ staly wzbogacony estrem monoetylowym kwasu R(+)-2-benzyloksy-2-izopropylomalonowego olej rozpuszcza sie w 12 litrach eteru sponad drutu sodowego i przy wylaczeniu wilgoci oraz gwal¬ townym mieszaniu dodaje sie 1127 g (6,81 mola) d-pseudoefedryny wysuszonej w ciagu 16 godzin w temperaturze 50° w wysokiej prózni. Po roz¬ puszczeniu (2—3 minuty) oraz zaszczepieniu dia- stereimerem wytworzonym z d-pseudoefedryny i estru etylowego kwasu R(+)-2-benzyloksy-2-izo- propylomalonowego pozostawia sie roztwór przez 5 dwa dni w temperaturze 0°. Powloke krystaliczna dekantuje sie, a mase krystaliczna przemywa pieciokrotnie po 1000 ml bezwodnego eteru. Otrzy¬ many w ten sposób diastereomer, wytworzony z estru monoetylowego kwasu R(+)-2-benzyloksy- 10 -2-izopropylomalonowego i d-pseudoefedryny, za^ wiesza sie w 5000 ml eteru, dodaje sie mieszajac 3000 g lodu i 685 ml stezonego kwasu fosforowe¬ go, fazy rozdziela sie, faze wodna ekstrahuje sie trzykrotnie po 1000 ml eteru, a polaczone roztwo- 15 ry eterowe przemywa sie pieciokrotnie po 1000 ml wody, które za kazdym razem przemywa sie 300 ml eteru. Wartosc pH ostatniej wody pluczacej powinna wynosic 4. Polaczone roztwory eterowe przemywa sie 1000 ml 30°/t roztworu soli kuchen- 20 nej, osusza nad siarczanem sodowym, zateza do sucha i suszy sie w wysokiej prózni przy powol¬ nym obracaniu w wyparce rotacyjnej. Pozostalosc jest jednorodna na chromatogramie cienkowar¬ stwowym na zelu krzemionkowym w mieszaninie 25 chloroform/metanol (7:3) rozwiniecie za pomoca nadmanganianu potasowego, [a]^ = +8,2° (c = 5»0, w etanolu). d') ester monoetylowy chlorku kwasu S(+)-2- -benzyloksy-2-izopropylomalonowego 30 981 g (3,5 mmoli) estru monoetylowego kwasu R-(+)-2-benzyloksy-2-izopropylomalonowego roz¬ puszcza sie w 1500 ml chlorku metylenu, ochla¬ dza do temperatury —20°, dodaje roztwór 560 ml (3,85 mmoli) dwumetyloformamidu w 530 ml chlor- 35 ku metylenu, nastepnie wkrapla sie podczas sil¬ nego mieszania roztwór 328 ml (4,55 mmola) chlorku tionylu w 328 ml chlorku metylenu, usu¬ wa sie laznie chlodzaca i miesza sie mieszanine reakcyjna jeszcze w ciagu 16 godzin w tempera- 40 turze 25°. Chlorek metylenu odparowuje sie w temperaturze 30° pod zmniejszonym cisnieniem osiaganym za pomoca ssawkowej pompy wodnej i temperature lazni podwyzsza sie nastepnie z 30° do 70°. Skoro tylko destylacja ustaje, kon- 45 tynuuje sie ja w wysokiej prózni przez dalsze 3 godziny w temperaturze lazni 70°, przy czym sublimuje bialy produkt uboczny, reagujacy bar¬ dzo gwaltownie z woda. Pozostaje heterogenicz¬ na, ciemnobrazowa mieszanina, która sie przecho- 80 wuje przez noc w temperaturze —15°. Wytraca sie ciemna krystaliczna masa. Ciecz dekantuje sie przy wylaczeniu wilgoci i destyluje sie dwu¬ krotnie w wysokiej prózni w temperaturze lazni 140° bez frakcjonowania przy wylaczeniu wilgoci, 55 przy czym czas kazdej destylacji nie powinien przekraczac 3 godzin (temperatura destylacji 120° (0,3 mm Hg i 105°/0,05 mm Hg). W ten sposób 20 otrzymuje sie lekko zóltawa ciecz nD = 1,5008, eo W D = +51,3° (c = 5,0, w benzenie).Przyklad IX. l,5'-dwumetylo-9,10-dwuwodo- roergokrystyna 195 mg metalicznego potasu rozpuszcza sie w 1,0 ml absolutnego etanolu rozcienczonego 5 ml 65 absolutnego eteru i roztwór rozciencza sie okolof*m u 50 ml cieklego amoniaku. Do tego roztworu wpro¬ wadza sie nastepnie 595 mg 5'-metylo-9,10-dwu- wodorpergokrystyny w stanie stalym, przy czym w, ciagu 5 minut powstaje przezroczysty, zólty, fluoryzujacy roztwór. Po nastepujacym teraz do- 5 daniu 710 mg jodku metylu w 5 ml absolutnego eteru miesza sie mieszanine reakcyjna w tempe- raturze —40° w ciagu 1/2 godziny. Potem odsysa sie amoniak pod zmniejszonym cisnieniem, pozo¬ stalosc rozdziela sie miedzy chlorek metylenu io i wode, faze organiczna przemywa sie woda, osu¬ sza nad siarczanem sodowym, a chlorek metylenu usuwa sie w wyparce rotacyjnej. Otrzymuje sie brazowa piane, która chromatografuje sie na 30-krotnej ilosci tlenku glinowego o aktywnosci I. 15 Chlorkiem metylenu zawierajacym 0,1—0,2°/o me¬ tanolu eluuje sie z kolumny juz dalece oczyszczo¬ na l,5'-dwumetylo-9,10-dwuwodoroergokrystyne, która po krystalizacji z estru etylowego kwasu octowego otrzymuje sie w stanie czystym. Tern- 20 peratura topnienia produktu wynosi 210° (roz¬ klad), [a] o =-37° (c = l w pirydynie).Przyklad X. (2'R)-5',5'-dwumetylo-£'-propylo- ergopeptyna, (2'R)-5',5'-dwumetylo-2'-propyloergo- peptynina 25 4,15 g chlorowodorku (2R, lOaS, 10bS)-2-amino- -5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-propy- loosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] - -pirazyny i 6,5 g chlorowodorku chlorku kwasu d-lizergowego zawiesza sie w 50 ml absolutnego *° chlorku metylenu, zawiesine oziebia sie do tem¬ peratury — 10° i wkrapla sie, mieszajac, 35 ml absolutnej pirydyny w ciagu 10 minut. Miesza¬ nine pozostawia sie jeszcze okolo 30 minut w tem¬ peraturze 0° i okolo 1 1/2 godziny w tempera- *5 turze 20°.Mieszanine reakcyjna przerabia sie nastepnie Wedlug sposobu opisanego w przykladzie VIII.Otrzymany w ten sposób surowy produkt roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu i odsacza sie *° mala ilosc nierozpuszczonego osadu. Roztwór po dodaniu metanolu przesacza sie przez wegiel aktywny i zageszcza sie w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym cisnieniem, przy czym wykry- stalizowuje czesc (2'R)-5',5'-dwumetylo-2'-propylo- 45 ergopeptyniny. Wytracony osad przekrystalizowu- je sie dwukrotnie z mieszaniny chlorek metyle¬ nu/metanol i otrzymuje sie w ten sposób bez¬ barwne igielki o temperaturze topnienia 225—226° (rozklad), [cr]^ *+405° (c = 0,8, chlorek metyle- *° nu). Widmo w nadfiolecie w metanolu : X 240(4,32), 312(3,95) nm, minimum przy 269,5 nm. Widmo w podczerwieni w chlorku metylenu : v OH, NH 3460, 3150^3300, v OO 1640^1660, 1723 cm-1. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) w M deutero-dwumetylosulfotlenku : dublet 8 10,8(J2/1H) wymieniony z D20, singlet 8 9,97(1H) wymieniony z D20, multiplet 8 7,0—7,4(4H), dublet 8 6,5(J4/1H), kompleksowy multiplet 8 0,8—4,0/okolo 30 H, w tym zawarty singlet 8 1,57/3H, singlet 50/3H. co Lug pokrystaliczny chromatografuje sie na . 30-krotnej ilosci tlenku glinowego o aktywnosci II—III. Za pomoca chlorku metylenu wymywa sie z kolumny jeszcze troche (2'R)-5',5'-dwume- tylo-2'-propyloergQpeptyniny, za pomoca chlorku 85 metylenu zawierajacego 0,2% metanolu eluuje sie juz w dosyc czystej postaci (2'R)-5',5'-dwumetylo- -2'-propyloergopeptyne i po dwukrotnej krystali¬ zacji z mieszaniny chlorek metylenu/octan etylu otrzymuje sie czysty produkt w postaci bezbarw¬ nych wieloscianów o temperaturze topnienia nie¬ ostrej przy 175—180° (rozklad), [a] ^ =+52° (c = 1, chlorek metylenu/etanol 1:1). Widmo w podczerwieni w chlorku metylenu : v OH NH 3470, 3150—3300 v CO 1648—1662, 1728 cm-1, pasmo amidowe II przy 1535—1545 cm-1. Widmo w nad¬ fiolecie w metanolu : A. max 239(4,32), 312,5(396)mji, minimum przy 269,5 m^. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) w deutero-dwumety- losulfotlenku : singlet 8 10,78(1H) z D20, singlet 8 9,44(1H) wymieniony z D20, multiplet 8 6,95— 7,35(5H/1H) wymieniony z D20, singlet 8 6,3(1H), kompleksowy multiplet 8 0,8—4,0 / okolo 30H, w tym zawarte : singlet 8 2,5/3H, singlet 8 1,64/3H, singlet 8 1,56(3H).Siarczan : temperatura topnienia 204—205° (roz¬ klad).Stosowana jako punkt wyjsciowy (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hy- droksy-2-propyloosmiowodoro-8H-oksazolo-[3,2-a]- -pirolo-[2,1-c]-pirazyne mozna wytwarzac w na¬ stepujacy sposób: a) (8aS, aS)-2-(a-etoksykarbonylo-a-benzyloksy- walerylo)-3,3-dwumetylo-l,4-dwuketoosmiowodoro- pirolo-[1,2-a]-pirazyna Zawiesine 7,65 g (42 mmole) (8aS)-3,3-dwumetylo- -1,4-dwuketoosmiowodoropirolo-{1,2-a] -pirazyny w mieszaninie z 6,3 g (80 mmoli) absolutnej piry¬ dyny i 5 ml absolutnego dioksanu oziebia sie do temperatury 0° i mieszajac w ciagu 10 minut wkrapla sie 11,9 (40 mmoli) estru monoetylowego chlorku kwasu S(+)-2-propylo-2-benzyloksymalo- nowego. Mieszanine ogrzewa sie zwolna, miesza¬ jac, do temperatury 50° i w tej temperaturze utrzymuje w ciagu 6 godzin. Mieszanine reakcyj¬ na wylewa sie nastepnie na lód, dodaje sie 2n kwasu solnego w malym nadmiarze, ekstrahuje trzykrotnie po 500 ml eteru, polaczone ekstrakty eterowe ekstrahuje sie woda, roztworem wodoro¬ weglanu sodowego i jeszcze raz woda, suszy sie siarczanem sodowym i usuwa rozpuszczalnik.Otrzymana w ten sposób (8aS, aS)-2-(a-etoksy- karboriylo-a-benzyloksywalerylo)-3,3-dwumetylo- -1,4-dwuketoosmiowodoropirolo- [1,2-a] -pirazyne w postaci lepkiej zóltej zywicy przerabia sie dalej w stanie surowym. b) (2R, lOaS, 10bS)-2-etóksykarbonylo-5,5-dwu- metylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-propyloosmio- wodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 152 g (342 mmole) surowej, zawierajacej jeszcze mala ilosc rozpuszczalnika, (8aS, ctS)-2-(a-etoksy- karbonylo-a-benzyloksywalerylo)-3,3^dwumetylo- -1,4-dwuketoosmiowodoropirolo- [1,2-a] -pirazyny rozpuszcza sie w 1,1 litra etanolu i uwodornia w obecnosci 30 g katalizatora palladowego osadzo¬ nego na weglu aktywnym (10°/oPd) w tempera¬ turze 40° podcisnieniem normalnym. Po zakoncze¬ niu pochlaniania sie wodoru (6 godzin, pochlonie¬ ta ilosc wodoru 8,6 litra) katalizator odsacza sie i przesacz zageszcza sie do sucha, w wyniku ezego70 800 85 M powstaje gesta zywica. Te pozostalosc rozpuszcza sie w mozliwie malej ilosci octanu etylu, roztwór zadaje sie weglem aktywnym i rozciencza cztero¬ krotna objetoscia eteru izopropylowego. Po za¬ szczepieniu i pozostawieniu roztworu w tempera¬ turze 5° krystalizuje juz prawie czysta (2R, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-5,5-dwumetylo-3,6-dwu- keto-10b-hydroksy-2-propyloosmiowodoro-8H-oksa- zolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna, która po po¬ wtórnym przekrystalizowaniu z mieszaniny octan etylu/eter izopropylowy otrzymuje sie w postaci czystej jako drobne igielki o temperaturze top-' nienia 88—89°, [a] * = +42° (c = 2, etanol), pKmcs = 10,9. Widmo w podczerwieni w zawie¬ sinie raujolu: v OH 3250^-3350, szeroki, v CO 1643, 1708, 1747 cm-1. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) w CDC1, : dublet 8 5,5l(J2/lH) wymieniony z D80, kwadruplet 8 4,37(2H/J7), multiplet 8 3,45—4,0(3H), multiplet 8 1,85—2,5(6H), singlet 5 1,74(3H), singlet 8 1,64(3H), multiplet 8 0,8—1,6/2H przemieszczony z tripletem 8 1,37 (J7)3H i triplet 8 1,08(J7)3H. c) (2R, lOaS, 10bS)-2-karboksy-5,5-dwumetylo- -3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-propyloosmiowodoro- -8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 60,2 g (0,17 mola) drobno sproszkowanej (2R, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-5,5-dwumetylo-3,6- -dwuketo-10b-hydroksy-2-propyloosmiowodoro-8H- -oksazólo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny dodaje sie porcjami, mieszajac, do 170 ml 2n wodorotlenku sodowego oziebionego do temperatury 2°, przy czym temperatura podnosi sie zwolna do 15°.Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, potem zakwasza sie okolo 170 ml 2n kwasu solnego do wartosci pH = 1, przy czym wytraca sie (2R, lOaS, 10bS)-2-karboksy-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo- -10b-hydroksy-2-propyloosmiowodoro-8H-oksazolo- - [3,2-a]-pirolo-[2,1-c]-pirazyna, z poczatku w po¬ staci oleistej, która potem szybko krystalizuje.Mieszanine reakcyjna miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°, odsacza i przemy¬ wa osad mala iloscia wody. Po wysuszeniu w wysokiej prózni w temperaturze 20° do stalej wagi otrzymuje sie jednowodzian (2R, lOaS, 10bS)- -2-karboksy-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydro- ksy-2-propyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pi¬ rolo-[2,1-c]-pirazyny o temperaturze topnienia 95—970. Po przefcrystalizowaniu z mieszaniny ace¬ ton/woda otrzymuje sie zaostrzone slupkowe krysztaly o temperaturze topnienia 96—97° (roz¬ klad), [aj? ^+50° (c = 2, etanol), pKMcs = 3,7.Widmo w podczerwieni w zawiesinie nujolu: v OH 3490, 3260, v CO 1645, 1679, 1711 cm-1, d) (2R, lOaS, 10bS)-2-benzyloksykarbonyloamino- -5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-propy- loosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] - -pirazyna Do roztworu 9,6 ml absolutnego dwumetylofor- mamidu w 50 ml absolutnego acetonitrylu wkrap- la sie w ciagu 10 minut w temperaturze —20°, mieszajac, roztwór 8,6 ml (0*1 mola) swiezo prze¬ destylowanego chlorku oksalilu w 25 ml absolut¬ nego acetonitrylu. Bezbarwna krystaliczna breje miesza sie jeszcze 10 minut w temperaturze okolo — 15° i potem wkrapla sie roztwór 17,2 g (0,05 mola) jednowodzianu (2R, lOaS, 10bS)-2-karboksy- -5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2-propy- loosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] - 5 -pirazyny w 150 ml absolutnego chlorku metylenu w ciagu okolo 5 minut w temperaturze —15° do —20° podczas silnego mieszania. Powstaje prze¬ zroczysty, slabo zóltawy roztwór, który pozosta¬ wia sie jeszcze do przereagowania w ciagu 30 mi- 10 nut w temperaturze —10° do 0°.W celu przeprowadzenia w (2R, lOaS, 10bS)-2- -azydokarbonylo-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b- -hydroksy-2-propyloosmiowodoro-8H-oksazolo-[3,2- -a]-pirolo-[2,1-c]-pirazyne roztwór ten oziebia sie 15 do temperatury —15°, dodaje sie w jednym rzu¬ cie i przy silnym mieszaniu roztwór 13 g azydku sodowego w 50 ml wody, przy czym temperatura praktycznie natychmiast podnosi sie do 0°. Po trzech minutach mieszania dodaje sie w jednym 20 rzucie 250 ml lodowato zimnego 20°/t roztworu wodoroweglanu potasowego, mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu dalszych 2 minut i rozciencza chlorkiem metylenu. Faze wodna oddziela sie i ekstrahuje sie dwukrotnie po 1000 ml chlorku 25 metylenu. Polaczone roztwory w chlorku mety¬ lenu osusza sie natychmiast siarczanem sodowym i mozliwie szybko odparowuje sie w wyparce ro¬ tacyjnej przy mozliwie dobrej prózni w tempe¬ raturze lazni 20°. Pozostaly olej, zawierajacy jesz- 30 cze dwumetyloformamid, rozciencza sie eterem i zaszczepia, przy czym nastepuje szybka krysta¬ lizacja. Dla dopelnienia krystalizacji mieszanine rozciencza sie eterem naftowym i roztwór pozo¬ stawia sie w ciagu 30 minut w temperaturze 0°. 35 Osad odsacza sie, przemywa mieszanina eteru i eteru naftowego 1 :1 i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu krótkiego czasu w tempera¬ turze 20°. Otrzymuje sie w ten sposób (2R, lOaS, 10bS)-2-azydokarbonylo-5,5-dwumetylo-3,6-dwuke- 40 to-10b-hydroksy-2-propyloosmiowodoro-8H-oksazo- lo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyne, cienkie krysztaly o ksztalcie paleczek o temperaturze rozkladu okolo 95°. 13,8 g (39,3 mmole) (2R, lOaS, 10bS)-2-azydokar- 45 bonylo-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2- -propyloosmiowodoro- 8H-oksazolo-[3,2-a]-pirolo- - [2,1-c] -pirazyny rozpuszcza sie w 130 ml absolut¬ nego chloroformu, zadaje sie 8,2 g (76 mmoli) ab¬ solutnego alkoholu benzylowego i jedna kropla 50 stezonego kwasu solnego i ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 45 minut pod chlodnica zwrotna. Po usu¬ nieciu lotnych skladników pod zmniejszonym cis¬ nieniem i nastepnie w wysokiej prózni pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny aceton/eter izopropy- 55 Iowy, przy czym otrzymuje sie czysta (2R, lOaS, 10 bS)-2-benzyloksykarbonyloamino-5,5-dwumetylo- -3,6-dwuketo-10 b-hydroksy-2-propyloosmiowodoro- -8 H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyne. Bez¬ barwne pryzmatyczne krysztaly o temperaturze 60 topnienia 87—95°, [a]™ =+42,5° (c = 1, etanol).Widmo w podczerwieni w chlorku metylenu: vOH, NH 3440, 3300-^3340, v CO 1650—1660, 1710, 1729, pasmo amidowe II 1512 cm-1. Widmo magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego (NMR) w CDCI3: sin- 85 glet 8 7,35(5H), dublet 8 6,61(J2/1H) wymieniony z79 SW 87 D20, singlet 8 6,39/lH wymieniony z D20, singlet 8 5,10(2H, multiplet 8 3,4—4(3H), kompleksowy mul¬ tiplet 8 0,8—2,4 zawierajacy w calosci okoJo 22H, w tym widoczny singlet 61,72 (okolo 6H), singlet 8 2,16 (okolo 5H). Zwiazek zawiera okolo 1 mola acetonu krystalizacyjnego. e) (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-5,5-dwumetylo-3,6- dwuketo-10 b-hydroksy-2-propyloosmiowodoro-8 H- -oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 4,89 g (2R, lOaS, 10bS)-2-benzyloksykarbonyloami- no-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2^pro- pyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo-[2,1-c]- -pirazyny (zawierajacej 1 mol acetonu krystaliza¬ cyjnego, 10 mmoli) uwodornia sie w 200 ml abso¬ lutnego czterowodorofuranu, zawierajacego 548 mg (15 mmoli) gazowego chlorowodoru i 5 ml absolut¬ nego dwumetyloformamidu w obecnosci 2,5 g wstepnie uwodornionego katalizatora palladowego osadzonego na weglu aktywnym (10°/# palladu) w temperaturze 20° pod normalnym cisnieniem. Po zakonczeniu pochlaniania wodoru (25 minut, po¬ chlonieta ilosc wodoru 195 ml) odsacza sie kata¬ lizator, a przesacz zageszcza ipod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 20° do okolo 50 ml, przy czym wykrystalizowuje chlorowodorek (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hyd- rdksy-2-propyloosmiowodoro - 8H - oksazolo- [3,2-a] - ^pirolo-[2,1-c]-pirazyny. Krysztaly odsacza sie, przemywa eterem i suszy w temperaturze 20° pod zmniejszonym cisnieniem. Temperatura topnienia 70—71°. Widmo magnetycznego rezonansu jadro¬ wego (NMR) w deutero-dwumetylosulfotlenku: sze¬ roki singlet 8 9,7/3H, wymieniony z D80, szeroki singlet 8 8,76/lH wymieniony z D,0, singlet 8 8,02/ /1H, multiplet 83,15—4,0 (okolo 5H), singlet 2,90/3— 4H, singlet 8 2,73/3—4H, kompleksowy multiplet 8 0,7—2,3 (okolo 19H). W tym zawarte 2 singlety 8 1,58(3H), 1 singlet 8 1,62(3H). Z widma magnetycz¬ nego rezonansu jadrowego (NMR) mozna wniosko¬ wac, ze produkt koncowy zawiera okolo l*/2 mola dwumetyloformamidu i okolo */2 mola czterowodo- rofuranu jako rozpuszczalnika krystalizacyjnego.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy w punkcie a) ester monoetylowy chlorku kwasu S(+)-2-propy- lo-2-benzyloksymalonowego mozna otrzymac, jak nastepuje: ' a0 ester dwuetylowy kwasu 2-benzyloksy-2-pro- pylo-malonowego 345,6 g zawiesiny wodorku sodowego (50*/t) wpro¬ wadza sie do 3,5 litra toluenu. Przy oziebianiu wkrapla sie 1272 g estru dwuetylowego kwasu 2- -propylomalonowego w temperaturze 30—35° i o- grzewa sie mieszanine w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 50°. Nastepnie oziebia sie do tempera¬ tury 20° i wkrapla sie roztwór 1452 g nadtlenku dwubenzoilu w 14,5 litra toluenu, przy czym tern* peratura nie powinna przekroczyc 27°. Potem ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 35— 40° i nastepnie oziebia sie do temperatury poko¬ jowej. Nastepnie mieszanine wytrzasa sie trzy ra¬ zy z woda, organiczna faze osusza sie siarczanem sodowym, rozpuszczalnik odparowuje sie i usuwa sie lotne skladniki z pozostalosci przez destylacje w temperaturze 85° pod cisnieniem 0,5 mm Hg.Pozostalosc po destylacji stanowi surowy ester dwuetylowy kwasu 2-benzoiloksy-2-propylomalo- nowego. 330 g zawiesiny wodorku sodowego (50*/t) wpro¬ wadza sie do 4 litrów dwumetyloacetamidu i zada- 5 je sie 315 g absolutnego etanolu w temperaturze 40°. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 50° i oziebia potem do tempera¬ tury 40°. Przy oziebianiu dodaje sie teraz suro¬ wy ester dwuetylowy kwasu 2-benzoiloksy-2-pro- *° pylomalonowego w ten sposób, aby temperatura nie przekroczyla 44°. Nastepnie wkrapla sie, ozie¬ biajac, 1173 g bromku benzylu i roztwór utrzy¬ muje sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 45— 50°. Wtedy dodaje sie 12 g sodu rozpuszczonego 15 w 660 ml absolutnego etanolu i ponownie utrzy¬ muje sie w ciagu 20 minut w temperaturze 45°.Po oziebieniu do temperatury pokojowej mieszani¬ ne zobojetnia sie okolo 15 ml kwasu octowego lo¬ dowatego, dodaje 15 litrów wody z lodem i wy- *P trzasa kilkakrotnie z toluenem. Organiczna faze przemywa sie woda do odczynu obojetnego i osu¬ sza siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu tolu¬ enu otrzymuje sie pozostalosc stanowiaca ester dwuetylowy kwasu 2-benzyloksy-2-propylomalono- 35 wego i ester etylowy kwasu benzoesowego. Nastep¬ nie droga destylacji w wysokiej prózni oddziela sie przedgon do temperatury 100°/0,5 mm Hg. Powy¬ zej tej temperatury destyluje ester dwuetylowy kwasu 2-benzyloksy-2-propylomalonowego o tem- *° peraturze wrzenia 100—152°/0,2 mm Hg, n p = = 1,4791. b') ester monoetylowy chlorku kwasu S(+)-2- -benzyloksy-2-propylomalonowego Ester dwuetylowy kwasu 2-benzyloksy-2-propy- 35 lomalonowego zmydla sie analogicznie jak w przy¬ kladzie VIII punkt b'), jednak przy uzyciu tylko 10°/o nadmiaru lugu, a powstaly ester monoetylo¬ wy wydziela sie w stanie wolnym z odpowiedniej soli metalu alkalicznego przy wartosci pH =^ 3,5. *o Otrzymany w ten sposób ester monoetylowy kwa¬ su 2-benzyloksy-2-propylomalonowego rozszczepia sie za pomoca pseudoefedryny na antypody optycz¬ ne, przy czym postepuje sie analogicznie, jak w przykladzie VIII c'), jednak kazdorazowo stosuje 4* sie tylko trzecia czesc podanej tam ilosci rozpusz¬ czalnika, ester monoetylowy kwasu S(—)-2-benzy- loksy-2-proptylomalonowego oddziela sie za pomoca d-p^eu4oefedryny i pozadany ester monoetylowy kwasu (R / +)-2-benzyloksy-2-propylomalonowego w przeprowadza sie w trudno rozpuszczalna sól z 1- -pseudoefedryna. Sól wytworzona z estru monoety- loweg* kwasu R(+)-2-benzyloksy-2-propylomalono- wego i 1-pseudoefedryny wyodrebnia sie jak w przykladzie VIII punkt c0, w razie potrzeby oczy- 55 szcza sie przez przekrystalizowanie i rozszczepia sie na skladniki. Otrzymany czysty ester monoety¬ lowy kwasu R(+)-2-benzyloksy-2-propylomalono- wego posiada skrecalnosc wlasciwa [a]™ — +6,9° (c = 5, etanol) i przeprowadza sie go analogicznie fl0 do sposobu opisanego w przykladzie VIII punkt d0 w ester monoetylowy chlorku kwasu S(+)-2-ben- zyloksy-2-propylomalonowego, Ester monoetylowy chlorku kwasu S(+)-8^benzyloksy-2-propylomalo- nowego posiada nastepujace dane fizyczne: tem- 65 peratura wrzenia 99—101°/0,03 tor, n£° = 1,4960,7«8M [<*1d = +27,2° (c = 2, benzen).Przyklad XI. (2'R)-5',5'-dwumetylo-2'-propy- lo- 9,10-dwuwodoroergopeptyna Analogicznie do sposobu opisanego w przykla¬ dzie X poddaje sie reakcji 15 g (46 mmoli) chlo¬ rowodorku chlorku kwasu 9,10-dwuwodorolizergo- wego z 11 g (0,23 mmoli) chlorowodorku (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hyd- roksy-2-propyloosmiowodoro- 8 H -oksazolo- [3,2-a] - -pirolo- [2,1-c] -pirazyny. Po zakonczeniu reakcji wlewa sie mieszanine reakcyjna do 150 ml 2n kwa¬ su solnego, zawierajacego mniej wiecej równa ilosc lodu, dobrze miesza sie, alkalizuje za pomoca 2n roztworu weglanu sodowego, rozciencza okolo 300 ml chloroformu i mieszanine dobrze wytrzasa. Fa¬ zy rozdziela sie i faze wodna ekstrahuje sie trzy¬ krotnie po 250 ml chloroformu, zawierajacego nie¬ znaczna ilosc etanolu. Polaczone ekstrakty chloro¬ formowe przemywa sie jeden raz 300 ml 2n roz¬ tworu weglanu sodowego, osusza sie nad siarcza¬ nem sodowym i usuwa rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z alkoholu, przy czym wytraca sie jasno zólty osad, który po powtórnym przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorek metylenu/etanol jako czysty wykazuje temperature topnienia 248° (rozklad), Nd = +21° (c ~ 1» chlorek metylenu/etanol 1:1), zaostrzone krótkie paleczki. Widmo w nadfiolecie: k max 222(4,52), 280,5(3,84), 291(3,75) m\i, minimum przy 245 mjA. Widmo w podczerwieni w nujolu^ v OH, NH 3350, 3260, 3080, v CO 1635, 1724 cm-*.Przyklad XII. (2'R)-2'-propyIo-l,5',5'-trójme- tyloergopeptyna Do okolo 100 ml cieklego amoniaku dodaje sie 1,15 g (15 mmoli) metalicznego sodu i wkrapla sie w temperaturze —50° podczas mieszania roztwór 4,6 g absolutnego etanolu w 10 ml absolutnego ete¬ ru. Ciemnoniebieski roztwór odbarwia sie po okolo 45 minutach. Do powstalej w ten sposób bezbar¬ wnej zawiesiny dodaje sie 5,47 g (10 mmoli) (2'R)- 5',5'-dwumetylo-2'-propyloergopeptyny, miesza sie w ciagu 10 minut i do metnego roztworu o za¬ barwieniu zóltym i zielonej fluorescencji wkrapla sie w temperaturze —45° 7,1 g (50 mmoli) jodku metylu w 10 ml absolutnego eteru, przy czym wytwarza sie gesta breja, która jednak przy mie¬ szaniu w ciagu 45 minut znowu prawie calkowicie przechodzi do roztworu. Nastepnie usuwa sie amo¬ niak pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc obrabia tak, jak opisano w przykladzie VII. Po¬ zostalosc chromatografuje sie na 35-krotnej ilosci tlenku glinowego o stopniu aktywnosci II—III. Za pomoca chlorku metylenu, zawierajacego 0,2€/o me¬ tanolu, eluuje sie z kolumny nieczysty jeszcze pro¬ dukt metylowania i po kilkakrotnym przekrysta¬ lizowaniu z metanolu otrzymuje sie czysty pro¬ dukt w postaci praktycznie bezbarwnych pryzma¬ tycznych krysztalów o temperaturze topnienia 163— 168°, fa]?? ~-169° (c = l, chlorek metylenu).Przyklad XIII. (2/R)-2/-propylo-l,5',5/-trójme- tylo- 9,10-dwuwodoroergopeptyna 5,49 g (10 mmoli) <2'R)-5',5'-dwumetylo-2'-propy- lo-9,10-dwuwodoroergopeptyny z 1,15 g (50 mmoli) sodu w 150 ml cieklego amoniaku metyluje sie za pomoca 7,1 g (50 mmoli) jodku metylu, tak jak 10 15 25 35 40 45 50 65 opisano w przykladzie XII. Oczyszczanie surowe¬ go produktu wytraconego po przerobieniu za po¬ moca chlorku metylenu i wody (patrz przyklad VII) nastepuje przez bezposrednia krystalizacje z mieszaniny chlorek metylenu/etanol. Otrzymuje sie bezbarwne igielki o temperaturze topnienia 217— 218° (rozklad), [a]^ =20° (c = 1, chlorek metyle¬ nu/etanol 1:1).Przyklad XIV. (2'R)-2'-etylo-5',5'-dwumety- lo- 9,10-dwuwodoroergopeptyna 3,13 g (8 mmoli) chlorowodorku <2R, 10aS, 10bS)- -2-amino-2-etylo-5, 5-dwumetylo-3, 6-dwuketo-10 b- -hydroksyosmiowodoro-8 H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- - [2,1-c] -pirazyny kondensuje sie z 5,2 g (16 mmo¬ li) chlorowodorku chlorku kwasu 9,10-dwuwodoro- lizergowego, tak jak opisano w przykladzie X. Po opisanej w przykladzie X przeróbce wytraca sie durowa (2'R)-2-etylo-5',5'-dwumetylo-9,10-dwuwodo- roergopeptyna w postaci krystalicznej. Surowy produkt krystalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny 200 ml chlorku metylenu i 10 ml etanolu i otrzy¬ muje sie w ten sposób czysta (2'R)-2'-etylo-5',5'- -dwumetylo-9,10-dwuwodoroergopeptyne w postaci paleczkowatych krysztalków o temperaturze top¬ nienia 263—264° (rozklad), [a] p° = +25° (c = 0,5, chlorek metylenu/etanol 1:1).Stosowana jako zwiazek wyjsciowy (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-2-etylo-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo- -10 b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pi¬ rolo-[2,1-c]-pirazyne mozna wytworzyc, jak na¬ stepuje: a) (2R, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo-2-etylo- 5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo- lOb -hydroksyosmiowo- doro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 5,103 g (28 mmoli) (8aS)-3,3-dwumetylo-l,4-dwu- ketoosmiowodoropirolo- [1,2-a] -pirazyny kondensu- je sie z 7,47 g (28 mmoli) estru monoetylowegó chlorku kwasu S(+)-2-etylo-2-benzyloksy-malono- wego w obecnosci 4,43 g (56 mmoli) absolutnej pirydyny i przerabia sie w sposób opisany w przy¬ kladzie X punkt a). Otrzymany surowy produkt kondensacji, wytracajacy sie jako zólty, gesty olej, stosuje sie bez dalszego oczyszczania w opisanej nizej reakcji. 99,5 g wyzej wymienionego produktu konden¬ sacji uwodornia sie w 1 litrze etanolu w obecnos¬ ci 30 g wstepnie uwodornionego katalizatora pal¬ ladowego osadzonego na weglu aktywnym (10*/o palladu) w temperaturze 40° pod normalnym cis¬ nieniem. Po zakonczeniu pochlaniania wodoru (4 godziny), pochlonieta ilosc wodoru 5,1 litra odsacza sie katalizator i rozpuszczalnik usuwa w duzym stopniu. Pozostajacy gesty olej przekrystalizowuje sie z eteru izopropylowego, przy czym otrzymuje sie juz czysta (2R, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbonylo- 2-etylo-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyos- miowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pira¬ zyne o temperaturze topnienia 109—110°. Lugi po- krystaliczne rozpuszcza sie w eterze, przesacza przez 40 g zelu krzemionkowego, przesacz odparo-; wuje do sucha, a pozostalosc krystalizuje z eteru izopropylowego. Otrzymuje sie dodatkowa ilosc (2R, lOaS, 10bS)-2-etoksy-karbonylo-2-etylo-5,5-dwurpe- tylo-3,6-dwuiketo-10b-hydrdksyosmiowodoro-8H-ok- sazolo-[3,2-a]-pirolo-[2,1-c]-pirazyny o tempieratu-70 M 41 42 dwumetyloformamidu, zawierajacego 15 mmoli chlorowodoru, uwodarnia sie w obecnosci 2 g wstepnie uwodornionego katalizatora palladowego osadzonego na weglu aktywnym w temperaturze 5 20° i pod normalnym cisnieniem. Po zakonczeniu pochlaniania wodoru (5 minut, pochlonieta ilosc - wodoru 130 ml), uwodornia sie jeszcze dalej w cia¬ gu 15 minut, katalizator odsacza sie i ekstrahuje mieszanina dwumetyloformamid/czterowodorofuran 10 1 :1. Przesacz i ekstrakt laczy sie i wieksza czesc rozpuszczalnika odparowuje sie z poczatku pod ci¬ snieniem 11 mm Hg, a nastepnie w wysokiej próz¬ ni w temperaturze 20°. Pozostaly roztwór rozcien¬ cza sie absolutnym eterem, przy czym otrzymuje 15 sie chlorowodorek (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-2-ety- lo-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10 b-hydroksyosmio- wodoro-8H- [3,2-a] -pirolo- [2,1 ^c] -pirazyny w po¬ staci zwartych szczotkowatych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia 133—135°. Ten produkt zawie¬ jo rajacy jeszcze rozpuszczalnik krystalizacyjny sto¬ suje sie bez dalszego oczyszczania jako produkt wyjsciowy w przykladzie XIV. rze topnienia 10&—110°. Produkt przekrystalizowa- ny dwukrotnie z eteru izopropylowego wykazuje temperature topnienia 110—111°, [ (c — 1, etanol). Widmo w podczerwieni w chlorku metylenu vOH, 3530, 3370, vCO 1650, 1708—1720, 1757 cm-1. pKmcs = 10,85. Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) w CDC18: dublet 8 5,50(J2/1H) wymieniony z D20, kwadruplet 8 4,35 (J7/2H), multiplet 8 3,3^4,0(3H), multiplet 81,85— 2,5/6H, singlet 81,73/3H, singlet 81,63/3H, triplet 8 1,30(J7/3H), triplet 8 0,90(J7)3H. b) (2R, lOaS, 10bS)-2-etylo-2-karboksy-5,5-dwu- metylo-3,6-dwuketo- 10b-hydroksyosmiowodoro-8 H- -oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 34 g (0,1 mola) (2R, lOaS, 10bS)-2-etoksykarbo- nylo-2-etylo-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydro- ksyosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] - -pirazyny wprowadza sie do 67 ml 3n roztworu wodorotlenku sodowego mieszajac, w temperaturze 0°, przy czym roztwór zwolna ogrzewa sie do tem¬ peratury pokojowej. Roztwór miesza sie w tempe¬ raturze 20° w ciagu 1% godziny i potem za po¬ moca 50 ml 4n kwasu solnego nastawia sie na war¬ tosc pH = 1,5, przy czym wykrystalizowuje wiek¬ szosc (2R, lOaS, 10bS)-2-etylo-2-karboksy-5,5-dwu- metylo-3,6-dwuketo-lOb-hydroksyosmiowodoro-8 H- -oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny. Mieszani¬ ne pozostawia sie w kapieli lodowej w ciagu 1 godziny, osad odsacza sie, przemywa go sie mala iloscia lodowato zimnej wody i suszy w wysokiej prózni w temperaturze pokojowej do stalej wagi.Otrzymuje sie drobne igielki o temperaturze top¬ nienia 78—79°, (rozklad), [a] ^ - +52° (c = 1, eta¬ nol). Widmo w podczerwieni w chlorku metylenu: vOH 3300—3350, vCO 1608, 1650, 1718 cm"1. Wid¬ mo magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) w NaOD: singlet 8 4,93(2H), multiplet 8 3,52--i,3(3H), multiplet 8 1,65—3,15-/12H, w tym widoczny singlet 8 1,77(3H), singlet 8 1,80(3H), triplet 8 1,07(J7/3H): Kwas cyklolo-karboksylowy krystalizuje w stanie prawie bezwodnym. c) (2R, lOaS, 10bS)-2-etylo-2-benzyloksykarbony- loamino-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- ósmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo [2,1 c] -pira¬ zyna 1S,7 g (60 m moli) (2R, lOaS, 10bS)-2-etylo-2-kar- boksy-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10 b-hydroksyos¬ miowodoro-8 H-oksazolo- {3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pira¬ zyny przeprowadza sie w (2R, lOaS, 10bS)-2-etylo- -2 -benzyloksykarbonyloamino- 5,5 -dwumetylo- 3,6- -dwuketo-10 b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo- - [3,2-a]-pirolo-[2,1-c]-pirazyne tak, jak opisano w przykladzie VIII punkt c) i d). Surowy produkt oczyszcza sie przez krystalizacje z mieszaniny ace¬ ton/eter izopropylowy. Otrzymuje sie zaostrzone na koncach slupkowe krysztaly o temperaturze topnienia 190—192°, [a]^ =+48°, (c = 1, etanol). d) (2R, lOaS, 10bS)-2-amino-2-etylo-5',5'-dwume- tylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksyosmiowodoro-8H-ok- sazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyna 4,17 g (10 mmoli) (2R, lOaS, 10bS)-2-etylo-2-ben- zyloksykarbonyloamino-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo- -10b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pi¬ rolo-[2,1-c]-pirazyny w mieszaninie z 200 ml ab¬ solutnego czterowodorofuranu i 3 ml absolutnego PL PL

Claims (34)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania zwiazków heterocyklicz¬ nych o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, R^ oznacza gru¬ pe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, R8 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupe benzylowa lub R2 i R8 tworza razem z ato¬ mem wegla w pozycji 5' nasycony pierscien kar- bocykliczny 4—7-czlonowy, R4 oznacza grupe alki- x y, R2, R8 i H* maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie metylowaniu, w obecnosci mocnej za¬ sady i w obojetnym w warunkach reakcji rozpu¬ szczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, a o- 10 15 20 25 30 35 40 45 150 55 60 Iowa zawierajaca 1—3 atomy wegla, a x y oznacza / / ugrupowanie —CH2—CH lub —CH=C oraz ich so- \ \ ¦ ¦ li addycyjnych z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze sól zwiazku o wzorze ogólnym 6, w którym R2, R8 i R4 maja podane znaczenie, poddaje sie reakcji z reaktywna, funkcjonalna pochodna kwaau o wzorze ogólnym 7, w którym Rj i x y maja wyzej podane znaczenie, w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników i w obecnosci za¬ sadowego srodka kondensujacego lub w przypad¬ ku otrzymywania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym x y oznacza ugrupowanie —CHj—CH, a pozostale symbole maja wyzej podane znacze¬ nie, przedstawionych wzorem 2, w którym wszyst¬ kie symbole maja wyzej podane znaczenie, zwiazek o wzorze ogólny 3, w którym Rx, R2, R8 i R4 ma- 55 J3 podane wyzej znaczenie, poddaje sie uwodornia¬ niu, albo w przypadku otrzymywania zwiazków o wzorze ogólnym 3, w którym Ri, R2, R3 i R4 iha- nik metylowy, a pozostale symbole maja wyzej podane znaczenie, przedstawionych wzorem 4, w 60 którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, zwiazek o wzorze ogólnym 5, w którym 35 40 45 50tt&rt 48 44 trzymane w ten sposób zwiazki o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie ewentualnie w ich sole addy¬ cyjne z nieorganicznymi lub organicznymi kwa¬ sami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna, funkcyjna pochodna kwasu o wzo¬ rze ogólnym 7, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a x y oznacza ugrupowanie —CH«—CH lub —CH=C, stosuje sie jej chloro- \ \ wodorek chlorku kwasowego.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywne, funkcyjne pochodne kwasu o wzorze ogólnym 7, w którym Rt oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a x y oznacza ugru- / " / powanie -CH,-CH lub -CH = C, stosuje sie ich \ \ mieszane bezwodniki z kwasem siarkowym.

4. Sposób wedlug zastrz 1, 2 lub 3, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w temperaturze od okolo —10? do 0°.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywne, funkcyjne pochodne kwasu o wzorze ogólnym 7, w którym Rx oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a x y oznacza ugru- / / powamie -CH2-CH lub -CH = C, stosuje sie ich \ \ azydek.

6. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 5, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w temperatu¬ rze od okolo 0° do temperatury pokojowej.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 3 lub 5, znamienny tym, ze jako zasadowy srodek kondensujacy sto¬ suje sie trzeciorzedowa zasade organiczna.

8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze jako trzeciorzedowa zasade organiczna stosuje sie pirydyne.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 3 lub 5, znamienny tym, ze jako zasadowe srodki kondensujace sto¬ suje sie weglany metali alkalicznych.

10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze uwodornienie prowadzi sie katalitycznie lub za pomoca metali alkalicznych w cieklym amoniaku.

11. Sposób wedlug zastrz. 1 lub 10, znamienny tym, ze katalityczne uwodornienie prowadzi sie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczal¬ niku lub mieszaninie rozpuszczalników.

12. Sposób wedlug zastrz. 1, 10 lub 11, znamien¬ ny tym, ze stosuje sie katalizator palladowy.

13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie pallad osadzony na tlenku glinowym.

14. Sposób wedlug zastrz. 1, 10, 11, 12 lub 13, znamienny tym, ze katalityczne uwodornienie pro¬ wadzi sie w temperaturze pokojowej i pod nor¬ malnym cisnieniem.

15. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako mocne zasady stosuje sie alkoholany metali alkalicznych.

16. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 10 15 20 30 35 40 45 50 55 60 65 jako mocne zasady stosuje sie amidki metali alkalicznych.

17. Sposób wedlug zastrz. 1, 15 lub 16, znamien¬ ny tym, ze jako obojetny w warunkach reakcji rozpuszczalnik stosuje sie ciekly amoniak.

18. Sposób wedlug zastrz. 1, 15, 16 i 17, zna¬ mienny tym, ze metylowanie prowadzi sie za po¬ moca jodku metylu.

19. Sposób wedlug zastrz. 1, 16, 17 lub 18, zna¬ mienny tym, ze zwiazek metylowany, amidek metalu alkalicznego oraz jodek metylu stosuje sie w stosunku molowym 1:1,5 — 2:1,5 — 2.

20. Sposób wedlug zastrz. 1, 15, 17 lub 18, zna¬ mienny tym, ze zwiazek metylowany, alkoholan metalu alkalicznego oraz jodek metylu stosuje sie w stosunku molowym 1:5:5.

21. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 4, 7 lub 8, zna¬ mienny tym, ze chlorowodorek (2'R, 10'aS, 10'bS)- -2-amino-3,6-dwuketo-10'b-hydroksy-2'-metylo- osmiowodorospiro-[cykloheksano-l,5'(8'H)-oksazolo- - [3,2-a]-pirolo-[2,1-c]-pirazyny kondensuje sie z chlorowodorkiem chlorku kwasu d-lizergowego do ergospironiny.

22. Sposób wedlug zastrz. 1, 10, 11, 12, 13 lub 14, znamienny tym, ze ergospironine przeprowadza sie droga katalicznego uwodornienia w 9,10-dwu- wodoroergospironine.

23. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 4, 7 lub 8, zna¬ mienny tym, ze chlorowodorek (2R, lOaS, 10bS)-2- -amino-3,6-dwuketo-10b-hydroksy-2,5,5-trójmetylo- osmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pi¬ razyny kondensuje sie z chlorowodorkiem chlorku kwasu d-lizergowego do 5-metyloergoalaniny.

24. Sposób wedlug zastrz. 1, 10, 11, 12, 13 lub 14, znamienny tym, ze 5-metyloergoalanine uwodor¬ nia sie do 9,10-dwuwodoro-5'-metyloergoalaniny.

25. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 4, 7 lub 8, zna¬ mienny tym, ze chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-benzylo-2,5-dwuetylo-3,6-dwuketo- -10b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pi¬ rolo-[2,1-c]-pirazyny kondensuje sie z chlorowo¬ dorkiem chlorku kwasu 9,10-dwuwodorolizergowe- go do 5/-metylo-9,10-dwuwodoroergotaminy.

26. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 4, 7 lub 8, zna¬ mienny tym, ze chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-benzylo-2,5-dwumetylo-3,6-dwu- keto-10b-hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo-[3,2-a]- -pirolo-[2,l-c]-pirazyny kondensuje sie z chloro¬ wodorkiem chlorku kwasu d-lizergowego do 5'- -metyloergotaminy.

27. Sposób wedlug zastrz. 1, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20, znamienny tym, ze 5'-metyloergotamine metyluje sie do l,5'-dwumetyloergotaminy.

28. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 4, 7 lub 8, zna¬ mienny tym, ze chlorowodorek (2R, 5S, lOaS, 10bS)-2-amino-5-benzylo-3,6-dwuketo-10b-hydro- ksy-3-izopropylo-5-metyloosmiowodoro-8H-oksazo- lo- [3,2-a] -pirolo- [2,1-c] -pirazyny kondensuje sie z chlorowodorkiem chlorku kwasu 9,10-dwuwodoro- lizergowego do 5-metylo-9,10-dwuwodoroergokry- styny.

29. Sposób wedlug zastrz. 1, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20, znamienny tym, ze, 5'-metylo-9,10-dwu- wodoroergokrystyne metyluje sie do l,5'-dwume- tylo-9,10-dwuwodoroergokrystyny.MSO* 45

30. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 4, 7 lub 8, zna¬ mienny tym, ze chlorowodorek (2R, lOaS, 10bS)-2- -amino-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- -2-propyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- - [2,1-c]-pirazyny kondensuje sie z chlorowodor¬ kiem chlorku kwasu d-lizergowego do (2'R)-5',5'- -dwumetylo-2/-propyloergopeptyny.

31. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 4, 7 lub 8, zna¬ mienny tym, ze chlorowodorek (2R, lOaS, 10bS)-2- -amino-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b-hydroksy- -2-propyloosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- - [2,1-c]-pirazyny kondensuje sie z chlorowodor¬ kiem chlorku kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego do (2'R)-5',5'-dwumetylo-2'-propylo-9,10-dwuwodo- roergopeptyny.

32. Sposób wedlug zastrz. 1, 15, 16, 17, 18, 19 4* 10 15 lub 20, znamienny tym, ze (2'R)-5',5'-dwumetylo- -2'-propyloergopeptyne metyluje sie do (2/R)-2/- -propylo-l,5',5'-trójmetyloergopeptyny.

33. Sposób wedlug zastrz. 1, 15, 16, 17, 18, 19 lub 20, znamienny tym, ze (2/R)-5/,5'-dwumetylo- -2/-propylo-9,10-dwuwodoroergopeptyne metyluje sie do (2'R)-2'-propylo-l,5',5'-trójmetylo-9,10-dwu- wodoroergopeptyny.

34. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, 4, 7 lub 8, zna¬ mienny tym, ze chlorowodorek (2R, lOaS, 10bS)- -2-amino-2-etylo-5,5-dwumetylo-3,6-dwuketo-10b- -hydroksyosmiowodoro-8H-oksazolo- [3,2-a] -pirolo- - [2,1-c]-pirazyny kondensuje sie z chlorowodor¬ kiem chlorku kwasu 9,10-dwuwodorolizergowego do (2'R)-2'-etylo-5',5'-dwumetylo-9,10-dwuwodoro- ergopeptyny. wzór 1 R2 R3 WZÓR 2 Co ** R3 M^ WZÓR 5 R OH UH o £n R2 *3 WZÓR 3 ^o p2 R3 WZÓR 6 N-CH, wz<3r 7Ki. I2p.il/0i 79 309 H R4 ?Hj J R2 R3 WZÓR 8 o I WZÓR 9 HjN . COOH K2 w3 WZÓR 11 c . \ WZÓR 10 H^ .COORj /\ R2 R3 WZÓR 12 ,£ O-c" o-c-0-CKj-<^^ H-N COORr V WZÓR 13 •"CJ O-C H H-N COORc WZÓR 14 MKP C07d 43/20 C2H5OOC WZÓR 16 COOC2H5 Q-CH2-0-C-R4 COR, WZÓR 18 O H CH 0»m^\ u'8 ?N-CH WZÓR 19 CH, OH m CH, CU, WZÓR 20 R2 R3 WZÓR 15 H OH CO-NH- -Tytf :n-CH3 y\ H H WZÓR 21 W.D.Kart. C/987/75, 110+15, A4 Cena 10 zl PL PL