KR910003185B1 - 스피로사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 - Google Patents

스피로사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 Download PDF

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하인리히 벡커, 베른하르트 벡크
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Abstract

내용 없음.

Description

스피로사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법
본 발명은 고혈압 치료제로서 유용한 신규의 일반식(I)의 스피로사이클릭 아미노산 유도체 및 생리학적으로 허용되는 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 m은 1 또는 2를 나타내고 ; n은 0 또는 1을 나타내며 ; R은 수소, (C1내지 C6)-알킬 또는 탄소수 7 내지 9의 아르알킬을 나타내고 ; R1은 수소 또는 아미노, (C1내지 C6)-아실아미노(특히 (C1내지 C6)-알카노일아미노 또는 BOC-NH), 또는 베조일아미노로 임의 치환될 수 있는 (C1내지 C6)-알킬 ; 각각 (C1내지 C4)-알킬, (C1또는 C2)-알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는(C2내지 C6)-알케닐, (C5내지 C9)-사이클로알킬, (C5내지 C9)-사이클로알케닐, (C5내지 C7)-사이클로알킬-(C1내지 C4)-알킬, (C6내지 C12)-아릴 또는 부분적으로 수소화된(C6내지 C12)-아릴을 나타내며 ; 양자 모두 상기에서 정의한 바와 같이 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는(C6내지 C12)-아릴-(C1내지 C4)-알킬 또는 (C7내지 C13)-아로일-(C1내지 C2)-알킬 ; 각기 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자를 지니며 1 내지 2개의 환원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1 내자 4개의 환원자는 질소원자인 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로 사이클릭 라디칼 ; 또는 임의로 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄를 나타내며 ; R2는 수소, (C1내지 C6)-알킬, (C2내지 C6)-알케닐 또는 (C6내지 C12)-아릴-(C1내지 C4)-알킬을 나타내고 ; Y는 수소 또는 하이드록실을 나타내며 ; Z는 수소를 나타내거나, Y 및 Z가 함께 산소를 나타내고 ; X는 (C1내지 C6)-알킬 ; (C2내지 C6)-알케닐 ; (C5내지 C9)-사이클로알킬 ; (C1내지 C4)-알킬, (C1내지 C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1내지 C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 및/또는 메틸렌디옥시로 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있는 (C6내지 C12)아릴 ; 또는 3-인돌릴을 나타낸다.
R1이 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄, 예를들어 보호된 Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His 또는 Hyp를 나타내는 경우, 바람직한 보호그룹은 펩타이드 화학[참조 : Houben-Weyl, Vol. XV/1 및 XV/2]에서 통상적인 그룹이다. R1이 보호된 리신의 측쇄를 나타내는 경우에는, 공지의 아미노 보호그룹, 특히 (C1내지 C6)-알카노일이 바람직하다. R1이 보호된 티로신의 측쇄를 나타내는 경우에는, 산소상의 에테르 보호그룹, 특히 (C1내지 C6)-알킬이 바람직하며 ; 특히 바람직한 보호그룹은 메틸 및 에틸이다.
특히 적절한 염은 알칼리 금속 및 알칼리토금속염, 생리학적으로 허용되는 아민과의 염 및 무기 또는 유기산(예 : HCI, HBr, H2SO4, 말레산 및 푸마르산)과의 염이다.
본 명세서에서, 아릴은 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸이 된다. 아로일은 특히 벤조일이 되며, 알킬은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
각기 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자를 지니며, 이중 1 또는 2개의 환원자는 황 또는 산소원자를 나타내고/나타내거나 1 내지 4개의 환원자는 질소원자를 나타내는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼로는 예를들어, 티에닐, 벤조[b] 티에닐, 푸릴, 피라닐, 벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 시놀리닐, 프테리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이 있다. 이 라디칼들은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.
일반식(I) 화합물은 키랄 탄소원자를 갖는다. 본 발명은 모든 비대칭 중심에서의 R 및 S 배위에 관한 것이다. 그러므로 일반식(1) 화합물은 광학이성체, 부분입체이성체, 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 그런데, 별표( * )가 붙은 탄소 원자가 S-배위를 갖는 일반식(I)의 화합물이 바람직하다. 그런데(-CO-CHR1-NH-)가 Cys인 경우에는, 이 중심에서 R 배위가 바람직하다.
특히 바람직한 일반식(I) 화합물은 m이 1 또는 2를 나타내고, n이 1을 나타내며, R이 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬을 나타내고, R1수소, (C1내지 C3)-알킬, (C2또는 C3)-알케닐, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 펜에틸, 4-아미노부틸 또는 벤조일메틸을 나타내며, R2가 수소, (C1내지 C4)-알킬 또는 벤질을 나타내고, X가 사이클로헥실 또는 (C1내지 C2)-알킬, (C1내지 C2)-알콕시, 하이드록실, 불소, 염소, 브롬, 아미노, (C1내지 C4)-알킬아미노, 디-(C1내지 C4)-알킬아미노, 니트로 및/또는 메틸렌디옥시로 일치환된 또는 이치환된 페닐, 또는 메톡시의 경우에는 삼치환된 페닐을 나타내는 화합물이다.
특히 m이 1 또는 2이고, n이 1이며, R이 수소를 나타내고, R1이 메틸, 4-메톡시벤질 또는 4-에톡시벤질을 나타내며, R2가 수소 또는 에틸을 나타내는 일반식(I) 화합물과 * 표의 키랄 탄소원자는 S-배위를 갖는다.
트리사이클릭 아미노산 라디칼의 -COOR 그룹은 비사이클릭 라디칼에 관하여 엑소 또는 엔도 배위일 수 있으며, 따라서 바람직한 본 발명의 화합물은 일반식(Ia) 및 (Ib)의 2개의 부분 구조중의 하나와 그들의 거울상을 포함한다.
Figure kpo00002
본 발명의 일반식(I)의 화합물을 제조하는 한 방법은, 펩타이드 화학에 공지된 아미드 생성법에 따라, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킨 후, 경우에 따라, 산처리 또는 수소화하여 라디칼 W를 제거하고, 또한 경우에 따라 부가적으로 산 또는 염기 처리하여 라디칼 R2를 제거함으로써, 각각의 경우 유리 카복실산이 수득됨을 특징으로 한다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
상기식에서, n, R1, R2, X, Y 및 Z는 일반식(I)에서 정의한 바와 동일하고 ; W는 수소 또는 산 또는 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 라디칼, 특히 3급-부틸 라디칼 또는 벤질 라디칼을 나타낸다.
또한, Y 및 Z가 함께 산소를 나타내는 일반식(I) 화합물을 제조하는 합성방법은 미카엘 반응[참조 : Oranikum, 6th edition, 492페이지, 1967]의 공지방법에 따라, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 라디칼 W 및/또는 라디칼 R2를 상술한 바와 같이 제거함을 특징으로 하거나, 만니히 반응[참조 : Bull. Soc. Chim. France 1973, 625페이지]의 공지방법에 따라, 언급된 일반식(Ⅳ) 화합물을 일반식(Ⅵ) 화합물 및 일반식(Ⅶ) 화합물과 반응시킨 다음, 경우에 따라 라디칼 W 및/또는 라디칼 R2를 상술한 바와 같이 제거하여 유리 카복실 그룹을 생성함을 특징으로 한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기식에서, m, R1, R2및 X는 일반식(I)에서 정의한 바와 동일하고 ; W는 일반식(Ⅲ)에서 정의한 바와 동일하다.
또한 Y 및 Z가 각각 수소인 일반식(I)의 화합물은 상기에서 언급한 일반식(Ⅳ)의 화합물을 문헌[참조 : J. Amer. Chem. Soc. 93, 2897(1971)]에 기술된 방법에 따라 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시킨 후, 생성된 쉬프 염기(schiff's base)를 환원시킨 다음, 경우에 따라, 라디칼 W 및/또는 라디칼 R2를 상술한 바와같이 제거하여 유리 카복실산을 생성시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure kpo00009
상기식에서, R2및 X는 일반식(1)에서 정의한 바와 동일하다.
쉬프 염기의 환원반응은 전해적으로, 또는 수소화 붕소나트륨 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.
Y가 하이드록실이고 Z가 수소인 일반식(I)의 화합물은 또한, 예를들어 상기 방법에 따라 수득된 Y 및 Z가 함께 산소를 나타내는 일반식(I)의 화합물을 환원시켜 수득할 수 있다. 이 환원반응은 수소화붕소나트륨 및 기타 보라네이트 착물 또는 보란-아민 착물과 같은 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.
R이 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 경우에 따라서 그 자체가 공지된 방법으로 R이 (C1내지 C6)-알킬 또는 (C7내지 C9)-아르알킬을 나타내는 일반식(I)의 에스테르로 전환시킬 수 있다.
본 발명은 또한 일반식(Ⅲ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00010
상기식에서, m은 1 또는 2이고 ; W는 수소, 또는 산 또는 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 라디칼(예 : 3급 부틸 또는 벤질)을 나타낸다.
이 화합물들은 본 발명에 따라 일반식(I)의 화합물의 합성에서 출발물질로 사용되며, 일반식(XⅣ)의 화합물을 20℃ 내지 150℃, 특히 60℃ 내지 120℃에서, 바람직하게는 용매로서의 물중에서 무기산(예 : 염산 또는 브롬화수소산) 또는 강염기(예 : 알칼리 금속 수산화물)로 가수분해시키고, 생성된 아미노산(Ⅲ/W=수소)을 에스테르화 함으로써, 경우에 따라 아미노산 화학의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 아미노산(Ⅲ/W=수소) 또는 생성된 에스테르(Ⅲ/W≠수소)는 예를들어 적절한 염의 크로마토그라피 또는 분별 결정에 의해 입체이성체로 분리시킬 수 있다.
Figure kpo00011
상기식에서, m은 전술한 바와 같다.
일반식(XⅣ)의 트리사이클릭 니트릴은, 일반식(IX)의 비사이클릭 니트릴을 강염기(예 : 알칼리 금속 아미드, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드 또는 리튬 헥사메틸디실아지드)의 존재하에 비양자성 용매(예 : 테트라하이드로푸란)중에서 -100℃ 내지 -50℃, 바람직하게는 -80℃ 내지 0℃에서 일반식(X)의 화합물과 반응시켜 일반식(XI) 화합물을 수득하고, 일반식(XI) 화합물을 비양자성 용매, 바람직하게는 디에틸에테르 또는 테트라하이드로푸란중에서 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20 내지 60℃에서 적합한 환원제(예, 수소화 알루미늄 리튬)로 환원시키거나, 알코올성 용매, 바람직하게는 에탄올 또는 n-부탄올중에서 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 20℃ 내지 80℃ 에서 환원시키거나, 귀금속 또는 Ni 촉매, 바람직하게는 라니 니켈 또는 알루미늄 산화물 상 로듐의 존재하에 0℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃에서 알코올성 용매중에서 암모니아를 가하여 촉매적 수소화시켜 일반식(XⅡ)의 화합물을 수득한 후, 20℃ 내지 140℃, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃에서, 물중에서 무기산, 바람직하게는 염산으로 처리하여 일반식(XⅡ) 화합물을 폐환시켜 일반식(XⅢ) 화합물(그의 삼량체와의 혼합물로서 생성됨)을 수득하고, 이 화합물을 물중에서 시안화 알칼리 금속, 바람직하게는 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 함께, 무기산, 바람직하게는 염산 또는 황산을 가하면서 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃에서 반응시켜 일반식(XⅣ)의 니트릴로 전환시킴으로써 본 발명에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
상기식에서, m은 1 또는 2이고 ; X는 할로겐, 특히 염소, 브롬 또는 요오드이며 ; R3는 동일하거나 상이하며(C1내지 C4)-알킬 그룹을 나타내거나, 양 라디칼 R3가 함께 에틸렌 또는 프로필렌 결합을 형성한다.
일반식(Ⅸ)의 니트릴은 공지되었다.
일반식(I)의 화합물을 제조하는데 있어서 출발물질로서 사용된 n이 1이고 Y 및 Z가 수소이며 R1이 메틸이고 R2가 메틸 또는 에틸이며 X가 페닐인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지되었다[참조 : 유럽 특허원 제 37,231호]. 일반식(Ⅱ) 화합물은 여러방법으로 제조할 수 있다. 합성 방법중 하나는 상기에서 언급한 일반식(VⅡ)의 케톤으로 부터 출발하는데, 만니히 반응에서 공지된 방법에 따라 이를 일반식(XV)의 아미노산 에스테르와 함께 상기에서 언급한 일반식(Ⅵ)의 화합물관 반응시켜 일반식(XⅥ) 화합물을 수득한다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
상기식에서, R1, R2, X 및 W'은 전술한 바와 같고 ; W'는 가수소분해 또는 산에 의해 제거될 수 있는 라디칼, 특히 벤질 또는 3급-부틸 라디칼을 나타내며 ; 단, W'이 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 라디칼, 특히 벤질을 나타내는 경우에, R2는 W'의 정의와 같지 않다.
라디칼 W'을 예를들어 팔라듐의 존재하에 가수소분해로 제거하는 경우, 3몰 당량의 수소가 사용되었다면, X 및 Z가 수소인 일반식(Ⅱ)의 화합물이 수득된다. 수소의 소모량이 1몰 당량에서 중지되면, n이 1이고 Y 및 Z가 함께 수소를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물이 수득되며, 이 화합물을 또한 일반식(XⅥ)의 라디칼 W'을 불활성 유기 용매(예 : 디옥산)중에서 산(예 : 트리플루오로 아세트산 또는 염산)으로 분해하여 수득된다.
일반식(XⅥ)의 화합물을 일반식(V)의 화합물을 상기 일반식(XV)의 화합물과 미카엘 부가 반응시켜 공지된 방법으로 수득할 수 있다. 이 방법은 바람직하게는 R1이 메틸이고 R2가 에틸이며 X가 아릴인 일반식(XⅥ) 화합물의 제조에도 적합하다.
일반식(XⅥ)의 화합물은 부분입체이성체의 혼합물로서 생성된다. 일반식(XⅥ)의 바람직한 부분입체이성체는 * 표시의 키랄 탄소원자에서 각각 S배위를 갖는 것이다. 이들은, 예를들어 결정화 또는 실리카겔상 크로마토그라피로 분리할 수 있다. 키랄 탄소원자의 배위는 라디칼 W'가 계속적으로 제거되는 경우에 유지된다.
일반식(I)의 화합물의 제조에서 출발물질로 사용된 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물은 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 공지방법으로 일반식(XⅦ)의 N-보호된-2-아미노카복실산과 반응시켜 수득한다.
Figure kpo00019
상기식에서, V는 보호그룹이며, R1은 전술한 바와 동일하다.
반응의 완결 후 다시 제거되는, 적합한 보호그룹의 예로는 3급-부톡시카보닐이 있다.
일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응은 축합제로서 디사이클로헥실카보디이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸을 가하는, 펩타이드 화학에서 공지된 축합반응에 따라 수행한다. 라디칼 W가 계속해서 산에 의해 제거되는 경우 바람직하게는 트리플루오로아세트산 또는 염화수소를 산으로 사용한다.
상술된 방법에 따라 수득된 일반식(Ⅲ)의 화합물은 혼합물로서 생성되며, 이는 예를들어 재결정 또는 크로마토그라피에 의해 각각 분리시킬 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 라세미 혼합물로서 수득되며, 상술한 합성법에서와 같이 사용할 수 있다. 그런데, 이들은 또한, 라세미체를 통상적 방법으로, 예를들어 광학적으로 활성인 염기 또는 산과의 염을 형성하므로써 광학 대장체로 분리시킨 후 순수한 에난티오머로서 사용할 수 있다.
일반식(I)의 화합물이 라세미체로서 수득된 경우, 이들은 또한 통상적 방법으로, 예를들어 광학적으로 활성인 염기 도는 산과의 염형성을 통해 그들의 에난티오머로 분리할 수 있거나, 크로마토그라피로 분리시킬 수 있다.
R이 수소인 경우, 본 발명에 따라 일반식(I)의 화합물은 내부염(internal salts)으로 존재한다. 이들은 양쪽성 화합물이므로, 산 또는 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이 염들은 1당량의 산 또는 염기와 반응시켜 통상적 방법으로 제조한다.
일반식(I)의 화합물 및 그들의 염은 지속적이고 강한 혈압강하 효과를 지닌다. 이들은 강한 엔지오텐신 전환효소의 억제제(ACE 억제제)이다. 이들은 다양한 병인의 고혈압 치료에 사용할 수 있다. 또한 이들을 혈압강하, 혈관확장 또는 이뇨활성을 갖는 다른 화합물과 혼합할 수 있다. 이런 종류의 대표적인 활성 화합물은 문헌[참조 : Erhardt-Ruschig, Arzneimittel("Drugs") 2nd edition, Weinheim, 1972]에 기술되어 있다. 이들은 정맥내, 피하 또는 경구적으로 투여할 수 있다.
경구 투여시 용량은 하루에 체중 ㎏당 0.01내지 7㎎, 특히 0.07 내지 0.5㎎이다. 이는 또한 어떤 독성도 관찰되지 않았기 때문에, 중증일 경우 용량을 증가시킬 수 있다. 특히 적절하게는 이뇨제를 동시에 투여한 경우, 이 용량을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 적절한 약제학적 체형으로 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 경구용의 경우, 활성 화합물을 경구투여에 통상적인 부가제(예 : 비이클, 안정제 또는 불활성 희석제)와 혼합하여, 통상적 방법에 따라 제제, 피정제, 경질 캅셀제, 수성, 알코올성 또는 오일성 현탁제 또는 수성, 알코올성 또는 오일성 액제와 같은 경구투여에 적합한 형태로 제형화한다. 사용할 수 있는 불활성 비이클의 예로는 아라비아 고무, 탄산마그네슘, 인산칼륨, 락토오즈, 글루코오즈 또는 전분, 특히 옥수수전분이 있다. 본 명세서에서, 제제는 건조 또는 습윤 과립일 수 있다. 적절한 오일성 비이클 또는 용매로는, 식물성 및 동물성 오일(예 : 해바라기유 및 간유)을 들 수 있다.
피하 또는 정맥내투여용의 경우, 활성 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을, 경우에 따라, 이 목적에 통상적인 물질(예 : 안정제, 유화제 또는 다른 보조제)과 함께 액제, 현탁제 또는 유제의 형태로 제형화한다. 신규의 활성 화합물 및 상응하는 생리학적으로 허용되는 염에 대한 적절한 용매로는 물, 생리식염수 또는 알코올(예 : 에탄올, 프로판디올 또는 글리세롤), 당용액(예 : 글루코오즈 또는 만니톨 용액) 뿐만 아니라 상기에서 언급한 각종 용매들의 혼합물을 들 수 있다.
일반식(I)에 따른 화합물의 매우 강한 효능은 하기의 표의 약물학적 데이타로 예시된다 : 마취된 쥐에게 십이지장내로 투여하여 그 용량에서 투여후 30분째에 엔지오텐신 I 310ng에 의해 유발된 승압 반응의 50% 억제된 값을 ED50으로 나타낸다.
[표 1]
(기재된 화합물은 *표시의 탄소원자에서 S배위를 갖는다.):
Figure kpo00020
기호 n, m, x, y, z, R, R1또는 R2는 일반식(I)의 화합물에 해당한다.
하기 실시예로 본 발명을 예시하고자 하며 대표적으로 언급된 화합물에 본 발명을 제한하지는 않는다.
[실시예 1]
5'-시아노스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘] a) 2-시아노-2-(1, 3-디옥솔란-2-일)메틸비사이클로[2, 2, 2]옥탄
디이소프로필아민 84㎖를 무수 테트라하이드로푸란 300㎖중에 용해한다. 이에 n-부틸리튬(헥산중 1.5몰) 39.9㎖를 20℃ 에서 무수 아르곤하에 가한다. 실온에서 30분후, 혼합물을 -78℃ 로 냉각시켜, 혼합물중에서 무수 테트라하이드로푸란 30㎖중의 2-시아노 비사이클로[2.2.2]옥탄 8.1g을 교반시키고, 0℃에서 30분후, 이 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시켜, 테트라하이드로푸란 30㎖중의 2-브로모메틸-1, 3-디옥솔란 10g을 적가한다. 이 혼합물을 -78℃에서 45분 더 교반하여 실온으로 가온시키고 증발시킨 다음, 잔사를 2N 아세트산 및 에테르에 용해하고, 물로 3회 세척한 후 황산나트륨상에서 건조시켜 용매를 제거한다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1 : 6)을 용출제로 사용하여 실리카겔상에서 조생성물을 크로마토그라피한다. 표제화합물 7.9g을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 5.02+4.95(25, J=6Hz, 1H) ; 4.1-3.7(m, 4H) ; 1.95(d, J=6Hz, 2H) ; 2.2-1.3(m, 2H)ppm
b) 2-아미노메틸-2-(1, 3-디옥솔란-2-일) 메틸비사이클로-[2.2.2]옥탄
수소화알루미늄 리튬 3.7g을 무수 에테르 60㎖중에 현탁시키고 ; 비등이 온화하게 유지되도록, 무수에테르 80㎖중에 용해된 2-시아노-2-(1, 3-디옥솔란-2-일) 메틸비사이클로[2.2.2]옥탄 7.4g을 적가한다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류하에 비등시킨 다음, 얼음중에서 냉각시키고, 계속해서 물 2.1㎖, 1N 수산화나트륨 용액 2.1㎖ 및 물 15㎖순으로 적가한다. 수산화 알루미늄을 흡인여과하여 제거하고, 에테르로 깨끗이 세척한다. 표제화합물 5.5g을 무색의 오일로서 수득한다.
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 4.87(t, J=6Hz, 1H) ; 4.0-3.6(m, 4H) ; 2.63(s, 2H), 2.0-1.0(m, 14H)ppm.
c) 스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤린-Δ3'
2-아미노메틸-2-(1, 3-디옥솔란-2-일)-메틸 비사이클로[2.2.2]옥탄 5.5g을 5N 염산과 함께 1.5시간 동안 환류하에 비등시킨다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 수성상을 얼음으로 냉각하고 4N 수산화칼륨을 가한 다음, 에테르로 추출하고, 그 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켜 용매를 제거한다. 표제화합물 3g을 단량체 및 삼량체의 혼합물(S-트리아진 유도체)로서 수득한다.
d) 5'-시아노스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]
스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤린-Δ3'] 3g을 시안화칼륨 2.25g과 함께 물 100㎖중에 용해한다. 얼음으로 냉각시키면서, 2N 염산 24㎖를 적가하여, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 수성 상을 1N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화하고, 에테르로 추출한 다음, 추출물을 황산나트륨상에서 건조시킨다. 증발시킨 후, 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1 : 1)을 용출제로 실리카겔 상에서 조생성물을 크로마토그라피하여, 엔도 및 엑소 이성체를 분리한다.
엔도 이성체 : 0.83g, 융점 78 내지 80℃
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 4.0(t, J=14Hz, 1H) ; 2.8(s, 2H) ; 2.4(s, 1H) ; 2.0(d, 2H) ; 1,5(브로드 s, 12H)
엑소 이성체 : 1.5g, 융점 38 내지 40℃
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 4.02(ABX계의 X부분, 1H) ; 2.85(AB계, J=15Hz, 2H) ; 2.5-1.0(m, 15H)ppm. 2.0(d, 2H) ; E
[실시예 2]
엔도-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실산
엔도-5'-시아노스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘] 0.8g을 5N 염산 20㎖와 함께 5시간 동안 환류하에 비등시킨다. 증발건고시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고, 앰버라이트RIBR 93(OH-형)을 가하여 pH를 5.7로 조절한 후, 앰버라이트RIBA 93을 여과하여 제거하고, 용액을 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌/이소프로필 에테르로 연마한다. 융점이 236℃인 표제화합물 0.9g을 무색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR 데이타(D2O) : 4.2(ABX계의 X부분, 1H) ; 3.2(s, 2H) ; 2.5-1.5(ABX계의 AB부분, 2H) ; 1.5(브로드 s, 12H)ppm.
질량스펙트럼(m/e) : 209(M+, 0/8%) ; 165(13%) ; 164(M-COOH, 100%) ; 87(14%), 69(10%)
[실시예 3]
엑소-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산
엑소-5'-시아노스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]1.5g을 실시예 2의 방법에 따라 5N 염산 30㎖와 반응시킨다. 융점이 242℃인 표제 화합물 1.68g을 무색 결정으로 수득한다.
1H-NMR 데이타(D2O) : 4, 15(ABX계의 X부분, 1H) ; 3.2(AB계, JAB=15Hz, 2H) ; 2.5-1.7(ABX계의 AB부분, 2H), 1.5(브로드 s, 12H)ppm.
질량스펙트럼(m/e) : 209(M2, 0.5%) ; 165(15%) ; 164(M-COOH, 100%) ; 87(10%), 69(8%)
[실시예 4]
5'-시아노스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2, 3'-피롤리딘] a) 2-시아노-2-(1,3-디옥솔란-2-일)메틸비사이클로[2.2.2]헵탄
노보란-2-카보니트릴 7.2g을 실시예 1a와 유사하게 리튬 디이소프로필아미드(이는 디이소프로필아민 8.2㎖ 및 n-부틸리튬 40㎖로부터 제조됨) 60m㏖ 및 2-브로모메틸-1, 3-디옥솔란 7g과 반응시킨다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1 : 6)을 용출제로하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한 후, 표제화합물 8.0g을 오일로서 수득한다.
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 4.95(t, J=6Hz, 1H) ; 4.0-3.7(m, 4H) ; 2.6-2.2(m, 2H) ; 2.0-1.2(m, 10H)ppm.
b) 2-아미노메틸-2-(1, 3-디옥솔란-2-일)메틸 비사이클로[2.2.1]헵탄
2-시아노-2-(1, 3-디옥솔란-2-일)메틸비사이클로[2.2.1]헵탄 8g을 실시예 1b와 유사하게 수소화 알루미늄 리튬 4.4g으로 환원시킨다. 무색의 오일 6.9g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 4.07(t, J=6Hz, 1H) ; 4.0-3.6(m, 4H) ; 2.6(m, 2H) ; 2.4-0.7(m, 14H)ppm.
c) 스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2, 3'-피롤린-Δ3']
2-아미노메틸-2-(1, 3-디옥솔란-2-일)-메틸 비사이클로[2.2.1]헵탄 6.9g을 실시예 1c의 방법에 따라 5N 염산 125㎖로 폐환시킨다. 표제화합물 4.6g을 단량체 및 삼량체의 혼합물로서 수득한다.
d) 5'-시아노스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]
스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2, 3'-피롤리딘-Δ3'] 4.6g을 실시예 1d의 방법과 유사하게 시안화칼륨 3.85g 및 2N 염산 42.8㎖와 반응시킨다. 표제 화합물 4.4g을 이성체의 혼합물로서 수득한다.
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 3.98(ABX계의 X부분, 1H) ; 3.2-1.0(m, 나머지 H)ppm.
[실시예 5]
스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실산
5'-시아노스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2, 3'-피롤리딘] 4.4g을 실시예 2의 방법에 따라 5N 염산 120㎖로 가수분해한다. 표제 화합물 4.35g을 무색의 분말로서 수득한다.
1H-NMR 데이타(D2O) : 4.3-4.0(m, 1H) ; 3.5-3.0(m, AB계, 2H) ; 2.5-1.0(m, 12H)ppm.
[실시예 6]
벤질 엔도-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트 염산염
엔도-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실산 0.9g을 -5℃에서 제조된 벤질 알코올 9㎖중의 티오닐 클로라이드 0.9㎖의 용액에 가한다. -5℃에서 1시간, 실온에서 18시간 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트상을 황산 마그네슘상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 고진공하에 벤질알코올을 제거한다. 이 오일성 잔사를 디이소프로필에테르로 연마하는데, 이때 생성물이 결정화한다(수득량 : 0.92g, 융점 : 139 내지 142℃).
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 7.3(s, 5H) ; 5.25(s, 2H) ; 4.52(t, 1H) ; 3.4(s, 2H) ; 2.5-1.1(m, 14H)ppm.
[실시예 7]
벤직 엑소-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]5'-카복실레이트 염산염
엑소-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]5'-카복실산 1.6g을 실시예 6의 방법과 유사하게 티오닐클로라이드 1.6㎖ 및 벤질알코올 16㎖로 에스테르화시킨다. 수득량 : 1.68g, 융점 : 149 내지 151℃.
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 7.3(s, 5H) ; 5.4-5.0(AB계, 2H) ; 4.55(t, 1H) ; 3.35(s, 2H) ; 2.4-1.2(m, 14H)ppm.
[실시예 8]
벤질스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트 염산염
스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실산 4.3g을 실시예 6의 방법과 유사하게 염화티오닐 43㎖ 및 벤질 알코올 43㎖로 에스테르화시킨다(수득량 : 6.7g).
1H-NMR 데이타(CMOS-d6) : 7.4(s, 5H) ; 5.2(s, 2H) ; 4.6-4.2(m, 1H) ; 3.5-3.0(m, 2H) : 2.4-1.0(m, 12H)ppm.
질량스펙트럼(m/e) : 285(M2, 0.1%) ; 150(M+-CO2Bzl, 100%)
[실시예 9]
벤질 N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐-엑소-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실레이트(부분입체이성체 A9) 및 벤질 N- (1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐-엑소-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-R-카복실레이트(부분입체이성체 B9)
실시예 7의 벤질 에스테르 1.6g을 N-(lS-카보에톡시-3-페닐프로필 s-알라닐 1.39g, 1-하이드록시 벤조트리아졸 0.59g 및 N-에틸모르폴린 0.66㎖와 함께 무수 디메틸포름아미드 15㎖중에 용해시킨다. 디사이클로헥실카보디이미드 1.08g을 가하여 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전물을 여과시켜 제거하고, 여액을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 10% 시트르산 용액, lN 중탄산나트륨 용액, 물 및 포화 식염수 각각으로 1회씩 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시킨다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1 : 2)을 용출제로 하여 실리카겔 상에서 조 생성물을 크로마토그라피하여 2개의 표제 화합물을 수득한다.
부분입체 이성체 A9 : Rf치 0.26 (에틸 아세테이트/사이클로헥산 : 1 : 1)
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 7.3(s, 5H) ; 7.15(s, 5H) ; 5.15(AB계, 2H) ; 4.55(ABX계의 X부분, 1H) ; 4.2(s, 2H) ; 3.7-3.1(m, 3H) ; 2.9-2.4(m, 2H) ; 2.3-1.0(m, 18H) ; 1.2(d+t, 6H)ppm.
질량스펙트럼(m/e) : 560(M2, 1%) ; 487(4%), 355(3%), 234(100%)
부분입체이성체 B9 : Rf치 0.20(에틸 아세테이트/사이클로헥산 : 1 : 1)
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 7.3(s, 5H) ; 7.15(s, 5H) ; 5.2(s, 2H) ; 4.6-4.0(m, 4H) ; 3.8-3.0(m, 4H) ; 2.9-1.0(m, 18H) ; 1.2(d+t, 6H)ppm.
질량스펙트럼(m/e) : 560(M+, 1%) ; 487(4%), 355(3%), 348(5%) 234(100%)
[실시예 10]
벤질 N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐-엔도-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-(RS)-카복실레이트
실시예 6의 벤질 에스테르 0.91g을 실시예 9의 방법에 따라 N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐 0.8g, 1-하이드록시벤조트리아졸 0.34g, N-에틸모르폴린 0.38㎖ 및 디사이클로헥실카보디이미드 0.62g과 반응시킨다. 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1 : 2)을 용출제로 하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여, 표제화합물 0.96g을 부분입체 이성체의 혼합물로서 수득한다.
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 7.3(s, 5H) ; 7.15(s, 5H) ; 5.2(s, 2H) ; 4.7-4.0(m, 3H) ; 3.6-3.0(m, 4H) ; 2.9-2.4(m, 2H) ; 2.4-1.0(m, 24H)ppm.
[실시예 11]
벤질 N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐스피로-[비사이클로[2.2.1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트(부분입체이성체 A11 내지 C11)
실시예 8의 벤질 에스테르 2.0g을 실시예 9의 방법에 따라 N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐 1.83g, 1-하이드록시 벤조트리아졸 0.78g, N-에틸 모르폴린 0.87㎖ 및 디사이클로헥실카보디이미드 1.43g과 반응시킨다. 에틸 아세테이트/사이클로 헥산을 용출제로 하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 3개의 분획을 분리시킬 수 있다.
부분입체이성체 A11(0.28g) Rf치 (에틸 아세테이트/사이클로헥산 : 1 : 1) 0.36
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 7.3(s, 5H) ; 7.15(s, 5H) ; 5.2(AB계, 2H) ; 4.6-3.9(m, 4H) ; 3.6-3.0(m, 4H) ; 2.9-2.6(m, 2H) ; 2.4-1.0(m, 22H)ppm.
부분입체이성체 B11(0.89g) Rf치 (에틸 아세테이트/사이클로헥산 : 1 : 1) 0.32
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 7.3(s, 5H) ; 7.15(s, 5H) ; 5.15(AB계, 2H) ; 4.55(ABX계의 X부분, 2H) ; 4.2(q, 2H) ; 4.4-4.0(m, 1H) ; 3.7-3.0(m, 4H) ; 2.9-2.5(m, 2H) ; 2.4-1.0(m, 22H)ppm.
부분입체이성체(C11(0.86g) Rf치 (에틸 아세테이트/사이클로헥산 : 1 : 1) 0.29
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 7.3(s, 5H) ; 7.15(s, 5H) ; 5.2(s, 2H) ; 4.7-4.0(m, 4H) ; 3.8-3.1(m, 4H) ; 2.9-2.6(m, 2H) ; 2.4-1.0(m, 22H)ppm.
[실시예 12]
N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐-엑소-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'피롤리딘]-5'-s-카복실산 염산염
실시예 9의 부분입체이성체 AP 553㎎을 에탄올 50㎖중에 용해시키고, Pd/c(10%) 0.3g을 가한 후, 실온에서 상압하에 수소화한다. 여과한 후, 용액을 2.5N 에탄올성 염산으로 산성화시키고, 증발시킨 다음, 잔사를 이소프로필 에테르로 연마한다.
융점이 128 내지 130℃(분해)인 표제화합물 0.42g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(DMSO-D6) : 7.25(s, 5H) ; 4.6-3.0(m, 7H) ; 3.0-2.0(m, 2H) ; 2.0-1.0(m, 24H)ppm.
IR 데이타(KBr) : 3400, 2930, 2860, 1740, 1650, 1500, 1220, 750, 700㎝-1
[실시예 13]
N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐-엑소-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-R -카복실산 염산염
실시예 9의 부분입체이성체 B9 0.62g을 실시예 12의 방법에 따라 수소화한다. 융점이 120℃(분해)인 표제 화합물 0.41g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 7.25(s, 5H) ; 4.6-3.0(m, 7H) ; 3.3-2.0(m, 2H) ; 2.0-1.0(m, 18H) ; 1.2(d+t, 6H)ppm.
IR 데이타 (KBr) : 3400, 2930, 2860, 1740, 1650, 1500, 1225, 750, 700cm- 1
[실시예 14]
N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐-엔도-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2. 3'-피롤리딘]-5'-(Rs)-카복실산 염산염
실시예 10의 화합물 0.94g을 실시예 12의 방법에 따라 수소화한다. 융점 186 내지 189℃(분해)인 표제화합물 0.7g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 7.2(s, 5H) ; 4.6-3.1(m, 7H) ; 3.0-2.0(m, 2H) ; 2.0-1.0(m, 18H) ; 1.2(d+t, 6H)ppm.
IR 데이타(KBr) : 3420, 2930, 2860, 1740, 1653, 1545, 1500, 1208, 750, 705㎝-1
질량 스펙트럼(m/e) : 470(m+, 0.01%) : 452(M+H2O, 16%), 348(100%), 302(47%), 263(16%)
[실시예 15]
3급-부틸 엔도-스피로[비사이클로[2, 2, 2]-옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트 염산염
농황산 1㎖ 및 이소부틸렌 6g을 디옥산 12㎖중의 실시예 2의 아미노산 1.3g의 용액에 가하고, -10℃로 냉각시킨다. 고압솔 중에서 25℃로 가온시킨 후, 혼합물을 이 온도에서 20시간 동안 교반한다. 다음에 이 혼합물을 50% 빙냉 수산화나트륨에 가한 다음, 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기 상을 합하여 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 잔사를 에테르에 용해하고, 가스성 염화수소를 통과시킨다. 표제 화합물 0.95g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 4.0-3.5(m, 1H) ; 3.1-2.3(s, 2H) ; 2.0-1.1(m, 14H) ; 1.3(s, 9H)ppm.
[실시예 16]
3급-부틸 엑소-스피로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'카복실레이트 염산염
실시예 3의 아미노산 0.7g으로부터 실시예 15의 방법에 따라 제조한다. 표제 화합물 0.6g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 3.9-3.5(m, 1H) ; 3.2-2.6(m, 1H) ; 2.0-1.1(m, 14H) ; 1.3(s, 9H)ppm.
[실시예 17]
3급-부틸 스피로[비사이클로[2, 2, 1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트 염산염
실시예 5의 아미노산 0.6g으로부터 실시예 15의 방법에 따라 제조하여 표제 화합물 0.52g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 3.8-3.5(m, 1H) ; 3.2-2.5(m, 1H) ; 2.0-1.1(m, 12H) ; 1.3(s, 9H)ppm.
[실시예 18]
3급-부틸 N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐-엔도-스피로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트.
(부분입체이성체 A 18)
실시예 9와 유사하게 실시예 15의 3급 부틸 에스테르 0.58g, N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닌 0.57g, N-하이드록시벤조트리아졸 0.27g 및 디사이클로헥실카보디이미드 0.41g에 N-에틸-모르폴린 0.23g을 가하여 표제 화합물 0.28g을 무색 오일로서 수득한다.
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 7.1(s, 5H) ; 4.5-4.4(m, 1H) ; 4.2(q, J=7Hz, 2H) ; 3.9-1.9(m, 22H) ; 1.3(s, 9H) ; 1.2(d+t=7Hz, 6H)ppm
[실시예 19]
N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-5-알라닐-엔도-스피로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실산 염산염
실시예 18의 3급-부칠 에스테르 0.28g을 트리플루오로아세트산 1.5㎖중에 용해시키고, 0℃에서 3시간 동안 교반한다. 트리플루오로아세트산을 진공 증발하고, 톨루엔을 가한 다음, 증발을 반복한다. 메틸렌 클로라이드/에탄올(10 : 1)을 용출제로 하여 실리카겔의 짧은 칼럼을 통해 여과한 후, 여액을 에탄올성 염산으로 산성화하고, 증발한다. 소량의 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 후, 표제 화합물을 디이소프로필에테르 로 침전시킨다. 실시예 12의 화합물과 동일한 화합물 0.21g을 수득한다.
[실시예 20]
N-(1-s-카복시-3-페닐프로필)-s-알라닐-엑소-스피로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실산
2당량의 수산화칼륨 및 10% 과량의 4N 수산화칼륨 용액을 물 2㎖중의 실시예 12의 화합물 0.25g의 용액에 가한다. 20 내지 25℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응용액을 2N 염산으로 pH를 4로 조절하고 진공 증발한다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해하고, 침전된 염을 여과시켜 제거한다. 에틸아세테이트 용액을 증발하고, 잔사를 디이소프로필 에테르로 연마한 다음에, 흡인 여과한다.
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 7.1(s, 5H) ; 4.4-4.0(m, 1H) ; 3.9-1.3(m, 22H) ; 1.2(d, 3H)ppm.
[실시예 21]
N-(1-s-카복시-3-페닐프로필)-s-알라닐-엔도-스피로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'(RS)-카복실산
실시예 14의 화합물 0.32g을 실시예 20의 방법에 따라 반응시킨다.
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 7.15(s, 5H) ; 4.4-3.9(m, 1H) ; 3.9-1.3(m, 22H) ; 1.2(d, 3H)ppm.
[실시예 22]
N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐스피로[비사이클로[2, 2, 1]헵 탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실산 염산염
(부분입체이성체 A22 내지 C22)
실시예 11의 부분입체이성체 A11 내지 C11을 실시예 12의 방법에 따라 수소화한다. 각각의 경우, 유리 카복실산을 수득한다.
부분입체이성체 A22 : 0.17g, 융점 189℃(분해)
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 7.2(s, 5H) ; 4.6-3.0(m, 7H) ; 3.0-2.0(m, 2H) ; 2.1-1.0(m, 22H)ppm.
부분입체이성체 B22 : 0.79g, 융점 126℃(분해)
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 7.2(s, 5H) ; 4.5-3.1(m, 7H) ; 3.1-2.0(m, 2H) ; 2.2-1.0(m, 22H)ppm.
부분입체이성체 C22 : 0.63g. 융점 125℃(분해)
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 7.15(s, 5H) ; 4.5-3.1(m, 7H) ; 3.0-2.0(m, 2H) ; 2.2-1.0(m, 22H)ppm.
[실시예 23]
3급-부틸 N-(1-s-카보에톡시-3-페닐-3-옥소프로필)-s-알라닐-엑소-스피 로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실레이트
실시예 16의 3급 부틸 에스테르 0.28g을 1-하이드록시벤조트리아졸 0.14g, N-(1-s-카보에톡시-3-페닐-3-옥소프로필)-s-알라닌 0.29g, 디사이클로 헥실카보디이미드 0.22g 및 N-에틸 모르폴린 0.12g과 함께 DMF 3㎖중에 용해시키고, 그 용액을 3시간 동안 20℃에서 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 물로 2회 세척하고, 건조시키고, 증발시킨다. 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1 : 1)를 용출제로 하여 실리카겔 상에서 잔사를 크로마토그라피하여, 표제 화합물 0.16g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(CDCl3
Figure kpo00021
) : 8.2-7.1(m, 5H) ; 4.7-4.1(m, 1H) ; 4.1(q, 2H) ; 3.9-1.3(m, 20H) ; 1.3(s, 9H) ; 1.2(d+t, 6H)ppm.
[실시예 24]
3급-부틸 N-(1-s-카보에톡시-3-페닐-3-옥소프로필)-s-알라닐-엔도-스피 로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실레이트
실시예 15의 3급-부틸 에스테르 0.28g을 실시예 23의 방법에 따라 반응시켜 표제 화합물 0.18g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 8.2-7.2(m, 5H) ; 4.7-4,1(m, 1H) ; 4.15(q, 2H) ; 3.9-1.2(m, 20H), 1.3(s, 9H) ; 1.2(d+t, 6H)ppm.
[실시예 25]
3급-부틸 N-(1-s-카보에톡시-3-페닐-3-옥소프로필)-s-알라닐스피로[비사이클로[2, 2, 1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실레이트
실시예 17의 3급-부틸 에스테르 0.27g을 실시예 23의 방법에 따라 반응시킨다.
1H-NMR 데이타(CDCl3
Figure kpo00022
) : 8.1-7.2(m, 5H) ; 4.7-4.0(m, 1H) ; 4.1(q, 2H) ; 3.9-1.2(m, 18H) ; 1.3(s, 9H) ; 1.2(d+t, 6H)ppm.
[실시예 26]
N-(1-s-카보에톡시-3-페닐-3-옥소프로필)-5-알라닐-엑소-스피로[비사이 클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실산 염산염
실시예 23의 화합물 0.12g을 실시예 19의 방법과 유사하게 반응시켜 표제 화합물 0.1g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 8.2-7.1(m, 5H) ; 4.7-4.1(m, 1H) ; 4.1(q, 2H) ; 3.9-1.3(m, 20H) ; 1.2(d+t, 6H)ppm.
[실시예 27]
N-(1-s-카복에톡시-3-페닐-3-옥소프로필)-s-알라닐-엔도-스피로[비사이 클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실산 염산염
실시예 24의 화합물 0.14g을 실시예 19의 방법과 유사하게 반응시켜 표제 화합물 0.11g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 8.2-7.1(m, 5H) ; 4.7-4.1(m, 1H) ; 4.1(q, 2H) ; 3.9-1.3(m, 20H) ; 1.2(d+t, 6H)ppm.
[실시예 25]
N-(1-s-카보에톡시-3-페닐-3-옥소프로필)-s-알라닐 스피로[비사이클로[2, 2, 1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실산 염산염
실시예 25의 화합물 0.23g을 실시예 19의 방법과 유사하게 반응시켜 표제 화합물 0.9g을 수득한다.
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 8.2-7.1(m, 5H) ; 4.7-4.1(m, 1H) ; 4.2(q, 2H) ; 3.8-1.2(m, 18H) ; 1.2(d+t, 6H)ppm.
[실시예 29]
3급-부틸 s-알라닐-엑소-스피로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트
a) 3급-부틸 N-메틸설포닐에톡시카보닐-(MSC)-s-알라닐-엑소-스피로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트
1-하이드록시벤조트리아졸 6.7g 및 3급-부틸 엑소-스피로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트 16.0g을 디메틸 포름아미드 50㎖중의 MSC-Ala-OH 10g의 용액에 가한다. N-에틸모르폴린으로 pH 8.0으로 조절한다. 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고 디사이클로헥실카보디이미드 10.5g을 가한다. 혼합물을 20 내지 25℃에서 15시간 동안 교반한다. 침전된 우레아를 흡인 여과하여 제거하고, 여액을 진공 증발시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 유기 상을 중황산칼륨, 중탄산칼륨 및 염화나트륨 용액순으로 세척하고, 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 1 : 1 에틸 아세테이트/사이클로헥산을 용출제로 하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다.
수득량 10g
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 4.8-3.8(m, 2H) ; 3.8-3.1(m, 8H) ; 3.0(s, 3H) ; 2.9-1.2(m, 14H) ; 1.4(s, 9H) ; 1.2(d, 3H)ppm.
b) 3급-부틸 s-알라닐-엑소-스피로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트
실시예 29의 화합물 2.0g을 메탄올 15㎖ 및 물 1.5㎖중에 용해시킨다. 2N 수산화나트륨 용액으로 pH 13으로 조절하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 다음에 2N 염산으로 중화하고, 메탄올을 진공 증발 시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하여 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔을 통해 여과한다.
수득량 : 0.8g
1H-NMR 데이타(CDCl3) : 4.7-4.2(m, 1H) ; 3.9-3.3(m, 3H) ; 2.9-1.2(m, 19H) ; 1.4(s, 9H) ; 1.2(d, 3H)ppm.
[실시예 30]
3급-부틸 N-(1-s-카보에톡시-3-옥소-3-페닐프로필)-s-알라닐-엑소-스피 로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-카복실레이트
실시예 29b의 화합물 5m㏖을 에틸 3-벤조일 아크릴레이트 5m㏖ 및 트리에틸아민 5적과 함께 무수에탄올 50㎖중에 용해시키고, 20 내지 25℃에서 24시간 동안 교반한다. 다음에 증발 건고시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시킨다 이 용액을 물로 세척하여 건조시키고, 증발시킨다. 부분입체이성체의 혼합물을 용출제로서 에틸 아세테이트/사이클로헥산을 사용하여 실라카겔 상에서 크로마토그라피한다.1H-NMR 데이타는 실시예 23의 화합물에 대한 데이타와 일치한다.
[실시예 31]
3급-부틸 N-(1-s-카보에톡시-3-페닐프로필)-s-알라닐-엑소-스피로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실레이트
실시예 29b의 화할물 5m㏖을 무수 에탄올 15㎖중에 용해시킨다. 에탄올성 수산화칼륨으로 용액의 pH를 7.0으로 조절하고, 분말 분자체(4A) 0.7g 및, 이어서 에틸 2-케토-4-페닐부티레이트 5밀리몰을 가한다. 무수 에탄올 6㎖중의 나트륨 시아노보로하이드라이드 0.6g의 용액을 서서히 적가한다. 20 내지 25℃에서 20시간 동안 반응시킨 후, 용액을 여과하고, 용매를 증류시켜 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트/물중에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 상을 증발시킨 후, 잔사를 1 : 4 에틸 아세테이트/사이클로헥산으로 실리카겔상에서 크로마토그라피한다.1H-NMR 데이타는 실시예 18의 화합물에 대한 데이타와 일치한다.
[실시예 32]
3급-부틸 N-(1-s-카보에톡시-3-페닐-3-옥소프로필)-s-알라닐-엑소-스피 로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실레이트
빙초산 30㎖중의 아세토페논 10m㏖, 에틸 글리옥실레이트 10m㏖ 및 실시예 23b의 화합물 10m㏖을 45℃에서 36시간 동안 가열한다. 진공 증발시킨 후, 잔사를 탄산나트륨 용액으로 중화하고, 에틸 아세세이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 상을 증발시키고 용출제로서 1 : 1 에틸 아세테이트/사이클로헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피한다.
NMR 데이타는 실시예 23의 혼합물에 대한 데이타와 일치한다.
[실시예 33]
N-(1-s-카보에톡시-3-R, S-하이드록시-3-페닐프로필)-s-알라닐-엑소-스피로[비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-s-카복실산
실시예 23의 화합물 0.5g을 수성 에탄올 5㎖중에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 0.1g을 가한다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 다음에 에틸 아세테이트를 가하고, 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척한 후, 건조시키고, 증발시킨다. 조 생성물을 용출제로서 9 : 1 에틸 아세테이트/메탄올을 사용하여 실리카겔을 통해 여과한다.
수득량 : 0.3g
1H-NMR 데이타(DMSO-d6) : 7.3-6.9(m, 5H) ; 5.4(t, 1H) ; 4.7-4.2(m, 1H) ; 3.9-1.3(m, 20H) ; 1.3(d+t, 6H)ppm.

Claims (6)

  1. 일반식(Ⅱ) 화합물을 일반식(Ⅲ) 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    Figure kpo00025
    상기식에서, m은 1 또는 2이고, R은 H, (C1-C6)-알킬 또는 탄소수 7 내지 9의 아르알킬이며, R1은 (C1-C6)-알킬이고, R2는 (C1-C6)-알킬이며, Y는 H이고, Z는 H이거나, Y와 Z는 함께 산소이며, X는 (C6-C12) 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, ·* 로 표시한 각각의 탄소원자가 S배위를 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, m이 1 또는 2를 나타내고, R이 수소 또는 (C1내지 C4)-알킬을 나타내고 ; R1이(C1내지 C3)-알킬을 나타내며 ; R2가 (C1내지 C4)-알킬을 나타내고 ; X가 페닐을 나타내는, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, m이 1 또는 2를 나타내고 ; R이 수소를 나타내고 ; R1이 메틸을 나타내며 ; R2가 에틸을 나타내고 ; *로 표시된 키랄 탄소원자가 S-배위를 갖는, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 일반식(XⅣ)의 화합물을 무기산 또는 강염기를 사용하여 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    상기식에서, m은 1 또는 2를 나타내고 ; W는 수소이거나, 산 또는 가수소분해에 의해 제거될 수 있는 라디칼을 나타낸다.
  6. (신설)일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시키고, 생성된 쉬프염기를 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(I')의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    상기식에서, m은 1 또는 2이고, R은 H, (C1-C6)-알킬 또는 탄소수 7 내지 9의 아르알킬이며, R1은 (C1-C6)-알킬이고, R2는 (C1-C6)-알킬이며, X는 (C6-C12)아릴이다.
KR1019840000070A 1983-01-12 1984-01-10 스피로사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 KR910003185B1 (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GR78413B (ko) * 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
WO1986007064A1 (en) * 1985-05-22 1986-12-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperidine derivatives
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
DE3610391A1 (de) * 1986-03-27 1987-10-08 Hoechst Ag Verbindungen mit nootroper wirkung, diese enthaltende mittel und deren verwendung bei der behandlung und prophylaxe cognitiver dysfunktionen
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
CS277405B6 (en) * 1986-06-12 1993-03-17 Vyzk Ustav Farm Biochem Sp Peptides with 1-amino-1-cycloalkane carboxylic acid
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
IL135313A0 (en) * 1997-12-16 2001-05-20 Warner Lambert Co 1-substituted-1-aminomethylcycloalkane derivatives (gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders
CA2521364A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
EP1615885A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC B -fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
CN113372324A (zh) * 2021-06-18 2021-09-10 山东大学苏州研究院 一种通过碘化锂催化合成螺环类化合物的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE20469T1 (de) * 1980-10-23 1986-07-15 Schering Corp Carboxyalkyl-dipeptide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung

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