KR920001771B1 - N-알킬화 디펩티드의 제조방법 - Google Patents

N-알킬화 디펩티드의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

N-알킬화 디펩티드의 제조방법
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 탄소수 1 내지 8의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 시클로지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 임의 치환된 아르지방족 라티칼, 탄소수 7 내지 14의 임의 치환된 시클로지방족-지방족 라디칼 또는 라디칼 ORa나 SRa(여기에서 Ra은 탄소수 1 내지 4의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼 또는 환원자수 5 내지 12의 임의 치환된 헤테로방향족 라디칼이다)이고, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 시클로지방족 라디칼, 탄소수 4 내지 13의 임의 치환된 시클로지방족-지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 16의 임의 치환된 아르지방족 라디칼, 환원자수 5 내지 12의 임의 치환된 헤테로방향족 라디칼, 또는 임의 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄이고, R2및 R3는 같거나 다르며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 시클로지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼 또는 탄소수 7 내지 16의 임의 치환된 아르지방족 라디칼, R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 탄소수 5 내지 15의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 환구조를 형성한다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
적절한 시클릭 아미노산 에스테르는 하기 구조식을 갖는다 :
Figure kpo00004
본 발명 화합물은 하기 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물을 각각 하기 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물과 반응시키고, 필요에 따라, 가수분해 또는 가수분해에 의해서 에스테르 그룹을 분리제거시키고, 필요에 따라, 유리카복실 그룹을 에스테르화 시켜 제조한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기 일반식에서, n, R, R1, R2, R3, R4및 R5는 전술한 바와 같다.
α-할로게토카복실산 에스테르 또는 상응하는 토실옥시 또는 메실옥시 화합물을 아미노산 에스테르 또는 디펩티드 에스테르와 친핵성 치환 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 다음 문헌에 공지되어 있다(참조 : 미합중국 특허 제4,350704호 및 유럽특허 제A49,605 및 46,953). 일반적으로 이 반응들은 승온을 요구하고, 부반응을 야기하기 쉬운 급격한 반응조건 때문에 종종 수율이 낮다. 예를 들어 α-할ㄹ게노카복실산 에스테르의 반응에서, 온이온에 의한 촉매작용이 종종 필요하고 이는 수율을 높히지만 비경제적이다. 광학적으로 활성인 α-할로게노-, α-메실옥시- 또는 α-토실옥시-카복실산 에스테르가 사용될 경우에는 라세믹 생성물이 종종 수득된다.
문헌에 공지된 또다른 방법으로, 독일연방공화국 특허운 제P32 26 798.1호에는, 그중에서도, α-케토에세트르를 아미노산 에스테르 및 디펩티드 에스테르와 반응시켜 상응하는 쉬프 염기(Schiff's base)를 수득하고, 후자의 화합물을 여러가지 환원제로 환원시키는 방법이 기술되어 있다. 나트륨 시아노보로히드라이드가 특히 이에 적절하다. 이 반응의 후처리에서 생성된 시안화 수소는 반응을 매우 복잡하게 만든다. 본 발명의 방법은 상기한 결점을 지니지 않는다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
본 명세서에서 아릴은 임의 치환된 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸을 포함한다. 이는 아릴옥시 및 아릴티오와 같은 아릴에서 유도된 라디칼도 포함한다. 아로일은 특히 벤조일을 포함한다. 지방족 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
각각 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고/이거나 1 내지 4개는 질소원자이다)의 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 라디칼은, 예를 들어 티에닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 피라닐, 벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디딜, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디틸, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 신놀리닐, 프테리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 또는 이소티아졸릴을 포함한다. 이 라디칼들은 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수도 있다.
천연 α-아미노산은 예를 들어 다음 문헌에 기술되어 있다[참조 : Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Vol. XV/1과 XV/2].
R1이 보호된 천연 α-아미노산, 예를 들어 보호된 Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His 또는 Hyp의 측쇄를 나타낼 경우, 바람직한 보호그룹은 팹티드 화학에 통상적인 것들이다(참조: Houben-Weyl, Vol. XV/1과 XV/2), R1이 보호된 리신의 측쇄일 경우, 공지된 아미노보호그룹, 특히 Z, Boc 또는 (C1-C6)-알카노일이 바람직하다. 티로신에 적절한 바람직한 O-보호그룹은 (C1-C6)-알킬, 특히 메틸이나 에틸이다.
본 발명에 따른 방법을 사용하면, 사용된 키랄 출발화합물에서 따라서, SN2반응에서 생성된 키랄 중심이 S 또는 R배열에 있거나, 라세미체인 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따르는 방법에서 이루어지는 반응은 명확한 입체화학적 과정을 취한다. 이러한 사실은 α-트리플루오로메탄설포닐옥시-카복실산 에스테르와 광학적으로 활성인 아민과의 반응에 대한 입체화학적 과정의 연구에서도 검증될 수 있다(참조 : Effenberger et al., Angew. Chem. 95(1983) 50).
하기 표는 본 발명에 따르는 방법에서 반응의 입체화학적 과정을 설명한다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
또한 본 발명은 기의 정의가 다음과 같은 일반식(III)의 화합물에 관한 것이다 :
R1은 수소; 아미노, (C1-C6)-아실아미노, 바람직하게는 Boc-또는 (C1-C6)-알카노일아미노, 또는 벤조일아미노로 임의 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; 각각 (C1-C4)-알킬, (C1또는 C2)-알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-시클로알킬, (C5-C9)-시클로알케닐, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴 또는 부분적으로 수소화된 아릴; 상기 정의한 바와 같이 아릴라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1-C2)-알킬; 각각 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고/이거나 1 내지 4개는 질소원자이다)의 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 라디칼; 또는 임의 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄이고, R3는 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는(C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬이고, R4및 R5는 일반식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
바람직한 일반식(III)의 화합물은 기의 정의가 다음과 같은 것이다 :
R1은 수소, (C1-C3)-알킬, (C2또는 C3)-알케닐, 임의 보호된 리신의 측쇄 벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 펜에틸, 4-아미노부틸 또는 벤조일메틸이고, R3는 수소,(C1-C4)-알킬 또는 벤질이고, R4및 R5는 일반식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 일반식(III)의 화합물은 기의 정의가 다음과 같은 것이다:
R1은 메틸, 에틸, 페닐, 임의 아실화된 리신의 측쇄, 벤질 또는 (C1-C6)-O-알킬화된 티로신의 측쇄이고, R3는 수소, 메틸, 에틸, 3급-부틸 또는 벤질이고, R4및 R5는 일반식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
일반식(II) 및 (III)의 트리플루오라메탄설포네이트는 하기 일반식(VI) 및 (VII)의 α-하이드록시카복실산 유도체를 각각, 예를 들어 트리플루오로메탄설폰산 무수물이나 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드와 같은 트리플루오로메탄설폰화제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 수득한다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
상기식에서, n, R, R1, R2, R3, R4및 R5전술한 바와 같다.
일반식(IV)의 디펩티드 유도체 및 일반식(VII)의 히드록시카복스아미드는 상응하는 아미노산이나 히도록시산으로부터, 적절한 보호그룹 기술을 사용하여, 펩티드 화학에 있어 그 자체가 공지된 방법으로 수득된다. 반응에서 생성된 산을 포착하기 위해서 염기 존재하에 반응을 수행하는 것이 유리하다. 탄산염( 예: K2CO3, Na2CO3, NaHCO3)이나 Na2SO4와 같은 무기염 또는 트리에틸아민이나 피리딘과 같은 유기염이 이 반응에 적절하다. 염기는 화학양론적양으로 또는 과량으로 사용할 수 있다.
용매는 트리플루오로메탄설폰화제 및 트리플루오로메탄설포닐 유도체와 반응할 수 없는 것이 적절하다. 이의 예로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소 또는 다른 할로겐화 탄화수소이거나 예를 들어 헥산과 같은 탄화수소가 있다. 반응은 -80℃ 내지 +80℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다, 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 α-히드록시카복실산 유도체와 피리딘 존재시 -80℃ 내지 실온에서 반응시키는 반응은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 사염화탄소 중에서 수행하는 것이 특히 유리하다. 또한 과량의 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 사용할 수도 있다.
일반식(VI) 또는 (VII)의 광학적 활성 화합물을 사용할 경우, 키랄 탄소원자의 배열은 일반식(II) 또는 (III)의 화합물로의 전환시 유지된다.
일반식(II) 또는 (III)의 트리플루오로메탄설포닐 유도체는 일반식(IV) 및 (V)의 아미노산 에스테르와 각각 순조롭게 반응하여 일반식(I)의 화합물을 생성시킨다. 생성된 트리플루오로메탄설폰산을 포착하기 위해서, 일반식(II) 또는 (III)의 화합물과 반응할 수 없는 1당량의 염기 존재하에 반응을 수행하는 것이 유리하다. 트리에틸아민이나 피리딘과 같은 3급-아민이 유리한 것으로 입증되었다. 또한 아미노산 유도체 자체를 산-포착제로 작용시키는 것도 가능하다. 또한 예를 들어 Na2CO3, K2CO3, NaHCO3및 Na2SO4와 같은 무기염도 적절하다.
반응은 비양자성 극성용매나 비극성 용매중에서 수행한다. 적절한 용매의 예로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디메틸포름아미드, 에틸 아세테이트, 디메톡시에탄, 헥산, 에테르 및 테트라히드로푸란을 들 수 있다.
반응온도는 -80 내지 +150℃의 범위이고, 특히 -20 내지 +80℃가 유리한 것으로 입증되었다.
후처리는 매우 간단하다. 즉 형성된 염을 회수하기 위해서 용매를 물로 세척하고, 유기 용액을 건조 및 증발시킨 후, 일반식(I)의 순수 화합물을 수득하는 것으로, 필요시 일반적인 정제방법, 그중에서도 예를 들어 여과 또는 실리카겔상의 크로마토그라피를 사용하여 일반식(I)의 화합물을 고도로 정제시킬 수 있다.
일반식(II) 또는 (III)의 광학적 순수 화합물이 반응에 사용될 경우에는, 일반식(IV) 또는 (V)의 아미노산 유도체에 의한 트리플루오로메탄설폰산 에스테르의 치환반응은 배열의 전환과 함께 이루어진다. 광학적으로 순수한 최종생성물은 아무런 라세미화 반응 없이 광학적으로 순수한 출발물질로부터 수득된다. 예를 들어 일반식(II) 또는 (III)의 라세믹 화합물을 광학적으로 순수한 아미노산 유도체와 또는 역으로 반응시키거나 일반식(II) 또는 (III)의 라세믹 화합물을 라세믹 아미노산 유도체와 반응시킬 경우, 디아스테레오머 혼합물이 수득된다. 생성된 디아스테레오머는 일반적으로 통상적인 분리방법, 그중에서도 예를 들어 염의 분별 결정 또는 실리카겔상의 칼럼 크로마토그라피를 사용하여 분리시킬 수 있다. 출발성분중의 하나가 라세믹이어도, 본 발명에 따르는 방법은 고수율 및 순도 때문에 공지된 방법과 비교시 커다른 장점을 지닌다.
일반식(I)의 화합물은 앤지오텐션 전환효소(ACE)의 억제제이거나 이런 형태의 억제제 제조의 중간체로서, 여러가지 원인에 의한 고혈압 치료에서 사용할 수 있다. 이런 형태의 화합물은, 예를 들어 미합중국 특허 제4,350,633호, 제4,344,949호 제4,294,832호 및 제4,350,704호, 유럽 특허원 제50,800호, 제31,741호, 제51,020호, 제49,658호, 제49,605호, 제29,488호, 제46,953호 및 제52,870호로부터 공지되어 있다. 또한 독일연방공화국 특허원 제 p32 26 768.1호, 제 p31 51 690.4호, 제 p32 10 496.0호, 제 p32 11 397.8호, 제 p32 11 676.4호, 제 p32 27 055.0호, 제 p32 42 151.6호, 제 p32 46 503.3호 및 제 p32 46 757.5호도 상기 화합물에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따르는 방법을 설명한 것이나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
3급-부틸 N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-1, 2, 3, 4-테트라히도로이소퀴놀린-3-S-카복실레이트(디아스테레오머 A1 및 B1)
3급-부틸 S-알라닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-3-S-카복실레이트의 p-톨루엔설포네이트 1.62g(3.4밀리몰)을 10% 진한 탄산나트륨 용액 50ml에 용해시키고 디클로로메탄으로 3회 추출한다; 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 트리에틸아민 3.4밀리몰과 함께 잔사를 무수 디클로로메탄 10몰에 용해시킨다; 무수 디클로로메탄 5ml에 용해시킨 에틸 4-페닐-2-R, S-트리플루오로메탄설포닐옥시 부티레이트 1.16g(3.4밀리몰)을 20℃에서 적가한다. 20℃에서 1시간 후에 혼합물을 물로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 증발시킨다. 에틸 아세테이트/시클로헥산(1:2)을 이동상으로 사용하여 디아스테레오머 A1 및 B1을 실리카겔상의 크로마토그라피로 분리시킨다.
Figure kpo00019
목적하는 에틸 2-R, S-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부티레이트는 디클로로메탄 8ml중의 피리딘 2.37g 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 9.73g을 무수 디클로로메탄 30ml 중의 에틸 2-R, S-히드록시-4-페닐부티레이트 6.24g(30밀리몰) 용액에 0℃에서 교반하면서 1시간 이내에 적가하고 0℃에서 15분더 교반시킨 후, 침전물은 흡인여과시키고 여액은 증발시켜 실리카겔을 통하여 여과시켜 수득한다. 에스테르 8.6g이 수득된다.
Rf 값 : 0.37(SiO2, 시클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)
[실시예 2]
3급-부틸 N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-3-S-카복실레이트
a) 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부티레이트
상기 화합물은 에틸 2-R-히드록시-4-페닐부티레이트 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물로부터 실시예 1의 제조공정과 유사하게 수득한다. 상기 에틸 에스테르는 비쿼드의 공정(참조 : Biquard, Annales de Chimie 20, page 145,147(1933)과 비슷하게 수욕 중의 따뜻한 용액에 무수 염화수소기체를 통과시킴으로써 2-R-히드록시-4-페닐부티르산 및 순수 에탄올로부터 제조한다.
Rf : 0.11(SiO2, 시클로헥산/에틸 아세테이트 9:1)
수율 : 90%
b)3급-부틸 N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-3-S-카복실레이트
실시예 1과 유사하게 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부티레이트를 3급-부틸 S-알라닐-1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-3-S-카복실레이트와 반응시킨다. 목적하는 S, S, S-화합물은 부티르산 잔기의 배열전환을 거쳐서 84%수율로 수득된다. 물리적 데이타는 실시예 1의 디아스테레오머 B1과 동일하다.
[실시예 3]
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-0-메틸-S-티로실-S-프롤린벤질 에스테르
실시예 2b에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부티레이트 및 0-메틸-S-티로실-S-프롤린 벤질 에스테르로부터 제조한다.
m/e : 572
[실시예 4]
벤질 N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-(2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카복실레이트
실시예 2b에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부티레이트 및 벤질 O-에틸-S-티로실-(2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카복실레이트를 제조한다.
m/e : 640
[실시예 5]
3급-부틸 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-N-벤질옥시카보닐-S-리실-(2S,3aS,7aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2S-카복실레이트
실시예 2b에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-페닐부티레이트 및 3급-부틸 N-벤질옥시카보닐-S-리실-(2S,3aS,7aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카복실레이트로부터 제조한다.
m/e : 663
[실시예 6]
벤질 N-(1-S-카보에톡시-3-시클로헥실프로필)-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카복실레이트
a) 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-시클로헥실부티레이트
실시예 2a에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-R-히드록시-4-시클로헥실부티레이트로부터 제조한다.
Figure kpo00020
b) 벤질 N-(1-S-카보에톡시-3-시클로헥실프로필)-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카복실레이트
실시예 2b에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-시클로헥실부티레이트 및 벤질 -S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카복실레이트로부터 제조한다.
Figure kpo00021
[실시예 7]
벤질 N-(1-S-카보에톡시-3-시클로헥실프로필)-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카복실레이트
실시예 2b에 기술된 방법에 따라서 에틸 2-R-트리플루오로메탄설포닐옥시-4-시클로헥실부티레이트 및 벤질 -S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타히드로인돌-2-카복실레이트로부터 제조한다.
Figure kpo00022
[실시예 8]
벤질 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카복실레이트
a) 벤질 N-2-R-트리플루오로메타설포닐옥시프로피오닐-(2S,3aS,7aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카복실레이트
무수 디클로로메탄 5ml중의 무수 피리딘 0.8g 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 3.25g의 용액을 0℃에서 교반시키면서 무수 디클로로메탄 10ml중의 벤질 N-(2-R-히드록시프로피오닐)-S-알라닐-(2S,3aS,6aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카복실레이트(디시클로헥실카보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 존재하, 벤질(2S,3aS,6aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카복실레이트 및 테트라히드로피라닐 락테이트를 반응시키고 후속해서 산을 테트라히드로피라닐 그룹의 가수분해로 촉매화시켜 제조한다) 3.03g(10밀리몰)의 용액에 적가한다.
0℃에서 15분 후에, 침전물을 여과해내고 여액은 증발시키고 시클로헥산/에틸 아세테이트(4:1)를 이동상으로 사용하여 실리카켈 상에서 정제한다.
수율 : 76%
b) 벤질 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-(2S,3aS,6aS)-옥타히드로시클로펜타[b]피롤-2-카복실레이트
실시예 8a의 화합물 3.3g(7.6밀리몰)을 디클로로메탄 20ml중의 S-호모페닐알라닌 에틸 에스테르 1.57g(7.6밀리몰) 및 트리에틸아민 0.5ml와 함께 25℃에서 8시간 동안 교반시키고, 혼합물을 증발시키고 시클로 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)을 이동상으로 사용하여 실리카겔 상에서 정제한다.
m/e : 486
수율 : 67%
또한 실시예 1, 2a 및 8a에 기술된 방법으로 사용하여, R 또는 S 또는 R, S형태, 바람직하게는 R 또는 R, S형태의 적절한 2-히드록시카복실산 에스테르로부터 또는 히드록실 그룹을 포함하는 탄소원자에서의 배열이 R 또는 S 또는 R, S, 바람직하게는 R 또는 R, S인 적절한 히드록시아실아미노산 에스테르로부터 출발하여 다음의 트리플루오로메탄설포네이트를 제조한다.
Figure kpo00023
트리플루오로메탄설포네이트 제조에 필요한 2-R, S-히드록시카복실산 에스테르는 상응하는 α-케토 에스테르를 라니니켈 및 수소로 환원시켜 수득한다. 또 다른 제조방법은 적절한 시아노히드린을 산가수분해에 도입시키고 통상적 에스테르화 방법으로 히드록시카복실산을 에스테르화시키는 것으로 이루어진다.
2-R- 및 2-R, S-히드록시아실아미노산 에스테르는 통상적 아미드 형성 방법으로 상응하는 아미노산 에스테르 및 적절히 보호된 히드록시산을 반응시키고, 수소화나트륨에 의해서 수득된 α-케토아실아미노산 에스테르를 환원시켜 제조한다.
라세믹 2- 히드록시카복실산의 분할은, 광학적 활성아민이나 아미노산 에스테를 사용한 디아스테레오머염의 형성 및 분별결정 또는 칼럼 크로마토그라피나 분별결정에 의해서 분리될 수 있는, 예를 들어 멘톨과 같은 광학적 활성 알콜을 사용한 에스테르화를 통해서 이루어진다. 디아스테레오머 2-히드록시카복실산 에스테르를 수득케하는 에스테르화 반응은 통상적 에스테르화 방법으로 수행된다.
실시예1 및 2b에 기술한 방법을 사용하여 상기한 2-트리플루오로메탄설포닐옥시카복실산 에스테르를 적절한 디펩티드 에스테르와 반응시키거나, 실시예 8b에 기술한 방법을 사용하여 2-트리플루오로메탄설포닐옥시아실아미노산 에스테르를 적절한 아미노산 에스테르와 반응시켜 하기 화합물을 수득한다:
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
탄소원자에 트리플루오로메탄설포네이트를 갖는 라세믹인 선구물질을 사용하면, N-알킬 잔기에 R, S 배열을 갖는 N-알킬디펩티드가 수득된다.

Claims (10)

  1. 일반식(II) 화합물을 일반식(IV) 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법
    Figure kpo00028
    Figure kpo00029
    Figure kpo00030
    상기식에서 n은 1 또는 2이고, R은 수소; 탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 2 내지 6의 알케닐; 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬; (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-아실아미노, (C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시,카복실, 시아노 및 설파모일올 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴; 상기한 아릴항의 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시; 상기한 아릴항의 그룹으로 치환될 수 있는, 각각 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이들환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고, 1 내지 4개는 질소원자이거나, 이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고 1 내지 4개는 질소원자이다)의 모노 시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴옥시; 상기한 아릴항에서와 같이 아릴잔기에서 치환될 수 있는 아미노0(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알킬, 이미다졸릴, 인돌리, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬 또는 (C6-C12)아릴티오-(C1-C4)-알킬; 상기한 아릴항에서와 같이 아릴잔기에 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴(C1-C4)-알킬티오; 상기한 아릴항에서와 같이 아릴 잔기에서 치환될 수 있는 카복실-(C1-C4)-알킬, 카복실, 카바모일, 카바모일-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시코보닐-(C1-C4)-알킬 또는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬; 또는 상기한 아릴항에서와 같이 아릴 잔기에 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알콕시이고, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬, 탄소수 5 내지 9의 시클로알케닐, (C3-C9)-시클로아킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-시클로알케닐-(C1-C4)-알킬, 상기한 R항에서와 같이 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의, 수소화되지 않거나 부분 수소화된 아릴, 전술한 아릴에서와 같이 치환 될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1-C2)-알킬, 전술한 아릴에서와 같이 치환될 수 있는 각각 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고, 1 내지 4개는 질소원자이거나, 이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고 1 내지 4개는 질소원자이다)의 수소화되지 않거나, 부분 수소화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, 또는 이의 보호된 천연 α-아미노산 R1-CH(NH2)-COOH의 축쇄이고, R2및 R3는 같거나 다르고, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-시클로알킬 또는 (C3-C9)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬이고, R4및 R5는 이들이 부착되어 있는 원자와
    함께 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 옥타히드로인돌, 옥타히드로시클로펜타[b]피롤, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2-아자스피로[4.5]데칸, 2-아자스피로[4.4]노난, 스피로[(비스클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘], 스피로[(비시클로[2.2.2]옥탄)2, 3-피롤리딘], 2-아자트리시클로[4.3.0.16.9]데칸, 데카히드록시펜타[b]피롤, 옥타하이드로이소인돌, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤, 2, 3, 3a, 4, 5, 7a-헥사히드로인돌 및 테트라히드로티아졸중에서 선택된 치환되거나 비치환된구조를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, n은 1 또는 2이고, R은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-시클로알킬, 아미노-(C1-C4)-알킬, (C2-C5)-아실아미노-(C|1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; 또는 (C1-C|4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 및 메틸렌디옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 일, 이 또는 삼치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴; 또는 3-인돌릴이고, R1은 수소; 비치환되거나 아미노, (C1-C6)-아실아미노 또는 벤조일아미노로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-시클로알킬, (C5-C9)-시클로알케닐, (C3-C7)-시클로알킬-(C|1-C4)-알킬; 각각 (C1-C4)-알킬, (C1또는 C2)-알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴 또는 부분 수소화된 아릴; 상기 정의한 바와 같이 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C|1-C2)-알킬; 각각 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고, 1 내지 4개는 질소원자이거나, 이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고 1 내지 4개는 질소원자이다)의 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭라디칼; 또는 비보호되거나 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄이고, R2및 R3는 같거나 다른 라디칼로서, 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C6-C|12)-아릴-(C1-C4)-알킬이고, R4및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, n은 1 또는 2이고, R은 메틸, 에틸, 시클로헥실, 3급-부톡시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 또는 페닐(이는 일치환되거나 이치환될 수 있음)이거나, 메톡시의 경우, 페닐 (C1또는 C2)-알킬, (C1또는 C2)-알콕시, 히드록실, 불소, 염소, 브롬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 니트로 및 메틸렌디옥시로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 삼치환된 메톡시이고, R1은 수소, (C1-C3)-알킬, (C2또는 C3)-알케닐, 비보호되거나 보호된 리신의 측쇄, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 펜에틸, 4-아미노부틸 또는 벤조일메이고, R2및 R3는 같거나 다른 라디칼로서 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고, R4및 R5는 전술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 추가로 가수분해 또는 가수소수분해시켜 에스테르 그룹을 분리제거시키는 방법,
  5. 제1항에 있어서, 추가로 유리 카복실 그룹을 에스테르화시키는 방법.
  6. 일반식(III)의 화합물을 일반식(V)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00031
    Figure kpo00032
    Figure kpo00033
    상기식에서 n은 1 또는 2이고, R은 수소; 탄소수 1 내지 8의 알킬; 탄소수 2 내지 6의 알케닐; 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬; (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-아실아미노, (C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시,카복실, 시아노 및 설파모일로 이루어진 그룹중에서 선택된 치횐체로 일치환되거나 이치환되거나 삼치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴; 상기한 아릴항의 그룹으로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시; 상기한 아릴항의 그룹으로 치환될 수 있는, 각각 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이들환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고, 1 내지 4개는 질소원자이거나, 이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고 1 내지 4개는 질소원자이다)의 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴옥시; 상기한 아릴항에서와 같이 아릴 잔기에서 치환될 수 있는 아미노(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬,(C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알킬, 이미다졸릴, 인돌릴, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬 또는 (C6-C12)아릴티오-(C1-C4)-알킬; 상기한 아릴항에서와 같이 아릴 잔기에서 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴(C1-C4)-알킬티오; 상기한 아릴항에서와 같이 아릴 잔기에서 치환될 수 있는 카복실-(C1-C4)-알킬, 카복실, 카바모일, 카바모일-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시코보닐-(C1-C4)-알킬 또는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬; 또는 상기한 아릴항에서와 같이 아릴 잔기에 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시이고, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬, 탄소수 5 내지 9의 시클로알케닐, (C3-C9)-시클로아킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-시클로알케닐-(C1-C4)-알킬, 상기한 R항에서와 같이 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의, 수소화되지 않거나 부분 수소화된 아릴, 전술한 아릴에서와 같이 치환 될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1-C2)-알킬, 전술한 아릴에서와 같이 치환될 수 있는 각각 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고, 1 내지 4개는 질소원자이거나, 이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고 1 내지 4개는 질소원자이다)의 수소화되지 않거나, 부분 수소화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴, 또는 이의 보호된 천연 α-아미노산 R1-CH(NH2)-COOH의 측쇄이고, R2및 R3는 같거나 다르고, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-시클로알킬 또는 (C3-C9)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬이고, R4및 R5는 이들이 부착되어 있는
    원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 옥타히드로인돌, 옥타히드로시클로펜타[b]피롤, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2-아자스피로[4,5]데칸, 2-아자스피로[4.4]노난, 스피로[(비스클로[2.2.1]헵탄)-2,3-피롤리딘], 스피로[(비시클로[2.2.2]옥탄)2, 3-피롤리딘], 2-아자트리시클로[4.3.0.16.9]데칸, 데카히드록시펜타[b]피롤, 옥타히드로이소인돌, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤, 2, 3, 3a, 4, 5, 7a-헥사히드로인돌 및 테트라히드로티아졸중에서 선택된, 치환되거나 비치환된 구조를 형성한다.
  7. 제6항에 있어서, n은 1 또는 2이고, R은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-시클로알킬, 아미노-(C1-C4)-알킬, (C2-C5)-아실아미노-(C|1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; 또는 (C1-C|4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 히드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 및 메틸렌디옥시로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 일, 이 또는 삼치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴; 또는 3-인돌릴이고, R1은 수소; 비치환되거나 아미노, (C|1-C6)-아실아미노 또는 벤조일아미노로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬; (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-시클로알킬, (C5-C9)-시클로알케닐, (C3-C7)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬; 각각 (C1-C4)-알킬, (C1또는 C2)-알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴 또는 부분 수소화된 아릴; 상기 정의한 바와 같이 아릴 라디칼에서 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1-C2)-알킬; 각각 환원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10(이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고, 1 내지 4개는 질소원자이거나, 이들 환원자중 1 내지 2개는 황원자 또는 산소원자이고 1 내지 4개는 질소원자이다)의 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 라디칼; 또는 비보호되거나 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄이고, R2및 R3는 같거나 다른 라디칼로서, 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C6-C|12)-아릴-(C1-C4)-알킬이고, R4및 R5는 전술한 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  8. 제6항에 있어서, n은 1 또는 2이고, R은 메틸, 에틸, 시클로헥실, 3급-부톡시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 또는 페닐(이는 일치환되거나 이치환될 수 있음)이거나, 메톡시의 경우, 페닐 (C1또는 C2)-알킬, (C1또는 C2)-알콕시, 히드록실, 불소, 염소, 브롬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 니트로 및 메틸렌디옥시로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환체로 삼치환된 메톡시이고, R1은 수소, (C1-C3)-알킬, (C2또는 C3)-알케닐, 비보호되거나 보호된 리신의 측쇄, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 펜에틸, 4-아미노부틸 또는 벤조일메틸이고, R2및 R3는 같거나 다른 라디칼로서 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질이고, R4및 R5는 제9항에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물의 제조방법.
  9. 제6항에 있어서, 추가로 가수분해 또는 가수소분해시켜 에스테르 그룹을 분리제거시키는 방법.
  10. 제6항에 있어서, 추가로 유리 카복실 그룹을 에스테르화시키는 방법.
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