NO169591B - Fremgangsmaate for fremstilling av n-alkylerte dipeptider og deres estere - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av n-alkylerte dipeptider og deres estere Download PDF

Info

Publication number
NO169591B
NO169591B NO841703A NO841703A NO169591B NO 169591 B NO169591 B NO 169591B NO 841703 A NO841703 A NO 841703A NO 841703 A NO841703 A NO 841703A NO 169591 B NO169591 B NO 169591B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
formula
compounds
compound
phenyl
Prior art date
Application number
NO841703A
Other languages
English (en)
Other versions
NO169591C (no
NO841703L (no
Inventor
Rainer Henning
Hansjoerg Urbach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO841703L publication Critical patent/NO841703L/no
Publication of NO169591B publication Critical patent/NO169591B/no
Publication of NO169591C publication Critical patent/NO169591C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/80—Antihypertensive peptides

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte for fremstilling av N-alkylerte dipeptider. Oppfinnelsen gjelder følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
i hvilke
n = 1 eller 2,
R = cykloheksyl eller fenyl,
R<1> = (C1-Cg)-alkyl, som eventuelt kan være monosub-
stituert med benzyloksykarbonylamino, metoksyfenyl
eller etoksyfenyl,
R2 = (Ci-C^-alkyl,
R<3> = ( C^- C^)-alkyl eller en fenyl-( C^- C^)-alkyl,
R<4> og R<5> danner sammen med de atomer som bærer dem en
pyrrolidin-, tetrahydroisokinolin-, oktahydro-
indol-, oktahydrocykl'openta[b]pyrrol-, 2-azabicyklo[2.2.2]oktan-, 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-, 2-azaspiro[4.5]dekan-, spiro[(bicyklo[2.2.1]-heptan)-2,3-pyrrolidin]-, spiro[(bicyklo[2.2.2]-oktan)-2,3-pyrrolidin]-, 2-aza-tricyklo-[4.3.0.1.<6>»<9>]dekan-, oktahydroisoindoli-, oktahydrocyklopenta[c]pyrrol- eller 2 ,3 ,3a,4,5,7a-heksahydroindolradikal.
Som slike ringsystemer kommer spesielt slike fra den følgende gruppe i betrakning: pyrrolidin (A); tetrahydroisokinolin (C); oktahydroindol (E); oktahydrocyklopenta [b]pyrrol (F); 2-aza-bicyklo[2.2.2]oktan
(G); 2-azabicyklo [2.2.l]heptan (H); 2-azaspiro[4.5]dekan (I); spiro[bicyklo[2.2.l]heptan)-2,3-pyrrolidin] (K); spiro
[bicyklo[2.2.2]oktan)-2,3-pyrrolidin] (L); 2-azatricy-klo[4.3.0.I<6>»<9>]dekan (M); oktahydroisoindol (O); oktahydrocyklopenta [c]pyrr ol (P) ; 2 ,3 ,3a ,4 ,5 ,7a-heksahydroindol (OJ .
De cykliske aminosyreestere som kommer i betrakning oppviser følgende strukturformler:
Fremgangsmåten er karakterisert ved at man omsetter forbindelser med formel II der n, R og R<2> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel IV der R<1>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert ovenfor, eller omsette en forbindelse med formel III der R<1>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel V
der n, R og R<2> er som definert ovenfor, hvor forbindelsene i et polart eller upolart løsningsmiddel, reagerer med hverandre i ekvimolare mengder i nærvær av en base, eventuelt avspalter estergrupper hydrolytisk eller hydrogenolytisk og forestrer eventuelt frie karboksylgrupper på i seg selv kjent måte.
Fra litteraturen (f.eks. fra US-PS 4 350 704 og EP-A 49 605 og 46 953) er det kjent fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med formel I ved omsetning av a-halogen-karboksylsyreestere hhv. de tilsvarende tosyloksy- eller mesyloksyforbindelser med aminosyreestere eller dipeptidestere under nukleofil substitusjon. Det er generelt nødvendig med en forhøyet reaksjonstemperatur og utbyttet som oppnås er ofte dårlig pga. de drastiske reaksjons-betingelsene, som begunstiger sidereaksjoner. Ofte er en katalyse med sølvioner nødvendig, som f.eks. ved omsetningen av a-halogenkarboksylsyreesteren som forbedrer utbyttet, men som fordyrer fremgangsmåten vesentlig. Ofte oppnås racemiske produkter ved anvendelse av optisk aktiv a-halogen, a-mesyloksy hhv. a-tosyloksy-karboksylsyreester.
I en annen fremgangsmåte som er kjent fra litteraturen, og som bl.a. er gjenstand for den tyske patentsøknad P 32 26 768.1, omsettes cx-ketoestere med aminosyreestere og dipeptidestere til de tilsvarende Schiff-baser og disse reduseres med forskjellige reduksjonsmidler. Særlig egnet er her natriumcyanborhydrid. Ved opparbeidelsen oppstår herved blåsyre, som gjør fremgangsmåten meget krevende. Foreliggende fremgangsmåte har ikke de angitte ulemper.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en forbindelse med formel:
som er kjennetegnet ved at
R<1> er (C^-Cg)-alkyl, som eventuelt kan være monosub-stituert med benzyloksykarbonylamino, metoksyfenyl
eller etoksyfenyl,
R2 = (C^-Cjj) -alkyl,
R<3> betyr ( C-^- C^) -alkyl eller en f enyl-( C^ C/^) -alkyl,
R<4> og R<5> har den betydning som er angitt ved forbindelsene
med formel (I).
Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan, avhengig av hvilke chirale utgangsforbindelser som anvendes, oppnås forbindelser med formel I, i hvilke det chiralitetssentrum som oppstår ved denne SN2-reaksjon foreligger i S- eller R-konfigurasjonen eller racemisk.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen forløper reaksjonen stereokjemisk entydig som vist i skjemaet nedenfor. Dette faktum bekreftes også ved de undersøkelser av det stereokjemiske forløpet av reaksjonen mellom a-trifluormetan-sulfonyloksykarboksylsyreestere og optisk aktive aminer (Effenberger et al., Angew. Chem. 95 (1983) 50).
Det etterfølgende skjema forklarer det stereokjemiske forløpet av reaksjonen ved fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen:
Særlig fordelaktig kan følgende forbindelser oppnås ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Trifluormetansulfonatene med formlene II og III oppnås ved at ^-hydroksykarboksylsyrederivatene med formlene VI hhv. VII
1 2 3 4 5
i hvilke n, R , R , R , R , R og R har de ovenfor nevnte betydninger, omsettes med et trifluormetansulfoneringsmiddel, som f.eks. trifluormetansulfonsyreanhydrid eller trifluormetan-sulf onylklorid i et inert løsningsmiddel.
Peptidderivatene med formel IV oppnås ved hjelp av i og
for seg kjente metoder i peptidkjemien under anvendelse av
en egnet beskyttelsesgruppete"knikk fra de angjeldende aminosyrer hhv. hydroksysyrer.
For å oppfange den syren som oppstår ved reaksjonen, er det fordelaktig å gjennomføre reaksjonen i nærvær av en base. For dette egner seg uorganiske salter som karbonater (f.eks. K2C03' Na2C03' NaHC03)' Na2S04 eller organiske baser som f.eks. trietylamin, pyridin. Basen kan anvendes i støkiometrisk mengde eller også i overskudd.
Som løsningsmidler er slike egnet som ikke kan reagere med trifluormetansulfoneringsmidlet og trifluormetansulfonsyrederivatene. Dette er f.eks. løsningsmidler som metylenklorid, kloroform, tetraklorkarbon, eller andre halogenerte hydrokarboner eller også hydrokarboner som f.eks. heksan. Reaksjonen kan foregå i et temperaturområde mellom -80°C og +80°C.
Særlig fordelaktig er reaksjonen i metylenklorid, kloroform eller tetraklorkarbon, hvorved trifluormetansulfonsyreanhydrid i nærvær av pyridin omsettes med -hydroksykarboksylsyre-derivatet ved temperaturer mellom -80°C og romstemperatur. Trifluormetansulfonsyreanhydrid kan også anvendes i overskudd.
Trifluormetansulfonsyrederivatene med formlene II hhv. III reagerer med aminosyreestere med formlene IV hhv. V lett til forbindelser med formel I. For å oppfange den trifluormetan-sulfonsyre som oppstår, gjennomføres reaksjonen hensiktsmessig i nærvær av en ekvivalent av en base, som ikke kan reagere med forbindelsene med formlene II eller III. Tertiære aminer som trietylamin eller pyridin har vist seg som fordelaktige. Også aminosyrederivatene selv kan tjene som syreoppfangere. Egnet er også uorganiske salter 'som f.eks. Na2CO^, K^CO^, NaHCO^ / Na2S04.
Reaksjonen gjennomføres i et aprotisk polart løsningsmiddel eller upolart løsningsmiddel. Egnete løsningsmidler er f.eks. metylenklorid, kloroform, tetraklorkarbon, dimetylformamid, eddiksyreetylester, dimetoksyetan, heksan, eter, tetrahydro-furan.
Reaksjonstemperaturen ligger i området mellom -80°C og +150°C. Særlig fordelaktig er området fra -20 til +80°C.
Opparbeidelsen er meget enkel. Løsningsmidlet vaskes med vann, for å fjerne de dannete salter. Den organiske løsningen inndampes etter tørking, hvorved forbindelsene med formel I faller ut i ren form, som om nødvendig kan høyrenses ifølge de vanlige rensemetodene, som f.eks. bl.a. filtrering eller kromatografi over silikagel.
Dersom det anvendes optisk rene forbindelser med formlene II eller III i reaksjonen, så foregår substitusjonen av trifluor-metansulfonsyreesteren med aminosyrederivatet med formel IV eller'V under konfigurasjonsomvendelse. Fra optisk rene utgangsprodukter oppnås det uten rasemisering optisk rene sluttprodukter. En diastereomerblanding oppnås når f.eks. rasemiske forbindelser med formel II eller III omsettes med optisk rene aminosyrederivater eller omvendt, eller rasemiske forbindelser med formel II eller III omsettes med rasemiske aminosyrederivater. De oppnådde diastereomerer kan skilles ved hjelp av de allment vanlige skillemetodene, som f.eks.
bl.a. fraksjonert krystallisasjon av saltene eller søyle-kromatografi over silikagel. Også når en av utgangsbestand-delene er rasemisk, byr fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen p.g.a. de høye utbyttene og renheten store fordeler overfor kjente fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel I er hemmestoffer for angiotensin-omdannende enzymer (ACE) hhv. mellomprodukter ved fremstillingen av slike hemmestoffer og kan anvendes for bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig opprinnelse. Slike forbindelser er eksempelvis kjent fra
US-PS 4 350 633, US-PS 4 344 949, US-PS 4 294 832, US-PS 4 350 704, EP-A 50 800, EP-A 31 741, EP-A 51 020, EP-A 49 658,
EP-A 49 605, EP-A 29 488, EP-A 46 953 og EP-A 52 870. De
er videre gjenstand for tyske patentsøknader P 32 26 768.1,
P 31 51 690.4, P 32 10 496.0, P 32 11 397.8, P 32 11 676,4,
P 32 27 055.0, P 32 42 151.6, P 32 46 503.3 og P 32 46 757.5.
De etterfølgende eksempler skal forklare fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Eksempel 1
N-(l-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- 3- S- karboksylsyre- tert. butylester
( Diastereomerer A 1 og B 1)
1,62 g (3,4 mmol) S-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-S-karboksylsyre-tert.butylester-p-toluensulfonat oppløses i 50 ml 10%-ig natriumkarbonatløsning og ekstraheres tre ganger med diklormetan. Ekstrakten tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten oppløses sammen med 3,4 mmol trietylamin i 10 mol tørt diklormetan. Ved 20°C tilsettes 1,16 g (3,4 mmol) 4-fenyl-2-R, S-trifluormetansulfonyloksy-smørsyreetylester oppløst i 5 ml tørt diklormetan dråpevis. Etter 1 time ved 20°C vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Diastereomerene A 1 og B 1 skilles ved kromatografi på silikagel med etylacetat/cykloheksan (1:2) som elueringsmiddel.
Diastereomer Al: 0,57 g (35% utbytte)
Diastereomer Bl: 0,51 g (31% utbytte
Den nødvendige 2-R,S-trifluormetansulfonyloksy-4-fenylsmørsyre-etylester oppnås ved at det til en løsning av 6,24 g (30 mmol) 2-R,S-hydroksy-4-fenylsmørsyreetylester i 30 ml tørt diklormetan under omrøring ved 0°C i løpet av 1 time tildryppes en løsning av 2,37 g pyridin og 9,73 g trifluormetansulfonsyreanhydrid i 8 ml diklormetan, etterrøres i 15 minutter ved 0°C, bunnfallet avsuges, filtratet inndampes og filtreres over silikagel. Det oppnås 8,6 g av esteren.
Rf-verdi: 0,37 (Si02, cykloheksan/etylasetat 4:1).
Eksempel 2
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-1,2,3-4-tetrahydroisokinolin- 3- S- karboksylsyre- tert. butylester
a) 2-R-trifluormetansulfonyloksy-4-fenylsmørsyreetylester
Forbindelsen oppnås analogt med fremstillingsforskriften i
eksempel 1 fra 2-R-hydroksy-4-fenylsmørsyreetylester og trifluormetansulfonsyreanhydrid. Etylesteren fremstilles fra 2-R-hydroksy-4-fenylsmørsyre (Biquard, Annales de Chimie 20,
S. 145 (1933)) og absolutt etanol ved innledning av tørr klor-hydrogengass i løsningen som er oppvarmet på et vannbad, analogt med forskriften til Biquard, Annales de Chimie 20, 147
(1933).
Rf-verdi: 0,11 (Si02, cykloheksan/etylasetat 9:1)
Utbytte: 90%
b) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin- 3- S-karboksylsy r e-t ert .butylester
Analog til eksempel 1 omsettes 2-R-trifluormetansulfonyloksy-4-fenylsmørsyreetylester med S-alanyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-S-karboksylsyre-tert.butylester. Under konfigurasjonsomvendelse i smørsyredelen oppnås den ønskete S,S,S-forbindelse i 84%-ig utbytte. De fysikalske data stemmer over-ens med de til diastereomer B 1, eksempel 1.
Eksempel 3
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-metyl-S-tyrosyl-S-prolinbenzylester
Fremstilt fra 2-R-trifluormetansulfonyloksy-4-fenylsmørsyre-etylester og O-metyl-S-tyrosyl-S-prolinbenzylester ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2 b.
m/e: 572
Eksempel 4
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-O-etyl-S-tyrosyl-(2S,3aS, 7aS)- oktahydroindol- 2- karboksylsyre- benzylester
Fremstilt fra 2-R-trifluormetansulfonyloksy-4-fenylsmørsyre-etylester og O-etyl-S-tyrosyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre-benzylester ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2b.
m/e: 640
Eksempel 5
N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-Ne-benzyloksykarbonyl-s-lysyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2S-karboksylsyre- tert. butylester
Fremstilt fra 2-R-trifluormetansulfonyloksy-4-fenylsmørsyre-etylester og Ne-benzyloksykarbonyl-S-lysyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta [b]pyrroi-2-karboksylsyre-tert.butylester analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2 b.
m/e: 663
Eksempel 6
N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta[ b] pyrrol- 2- karboksylsyre- benzylester
a) 2-R-trifluormetansulfonyloksy-4-cykloheksy1-smørsyre-etylester
Fremstilt fra 2-R-hydroksy-4-cykloheksyl-smørsyreetylester ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2a.
b) N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aS, 6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre-benzylester
Fremstilt fra 2-R-trifluormetansulfonyloksy-4-cykloheksyl-smøresyreetylester og S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre-benzylester etter den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 2 b.
Eksempel 7
N-(1-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol- 2- karboksylsyre- benzylester
Fremstilt fra 2-R-trifluormetansulfonyloksy-4-cykloheksyl-smørsyreetylester og S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyrebenzylester ifølge den fremgangsmåte som er angitt i eksempel 2 b.
Eksempel 8
N-(l-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta[ b] pyrrol- 2- karboksylsyre- benzylester
a) N- (2-R-trifluormetansulfonyloksy-propionyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre-benzylester
Til en oppløsning av 3,03 g (10 mmol) N-(2-R-hydroksypropionyl)-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre-benzylester (fremstilt fra (2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta [b]pyrrol-2-karboksylsyrebensylester og melkesyre-tetrahydro-pyranyl i nærvær av cykloheksylkarbodiimid/l-hydroksybenztria-
zol og etterfølgende sur katalysert hydrolyse av tetrahydro-pyranylgruppen) i 10 ml tørt diklormetan tildryppes under om-røring ved 0°C en løsning av 0,8 g tørt pyridin og 3,25 g trifluormetansulfonsyreanhydrid i 5 ml tørt diklormetan. Etter 15 minutter ved 0°C avfiltreres bunnfallet, filtratet inndampes,
og renses på silikagel med cykloheksan/etylasetat (4:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 76%.
b) N-(l-S-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre-benzylester
3,3 g (7,6 mmol) av forbindelsen fra eksempel 8 a omrøres med 1,57 g (7,6 mmol) S-homofenylalaninetylester og 0,5 ml trietylamin i 20 ml diklormetan i 8 timer ved 2 5°C, inndampes og renses på silikagel med cykloheksan/etylasetat (1:1) som eluerings-
middel.
m/e: 486
Utbytte: 67%
Ifølge de fremgangsmåter som angitt i eksempler 1 og 2 a
så vel som 8 a fremstilles videre utgående fra de tilsvarende 2-hydroksykarboksylsyreestere, som anvendes i R- hhv. S-eller R,S-form, foretrukket R- hhv. R,S-formen, hhv. fra de tilsvarende hydroksyasylaminosyreestere, som oppviser R- hhv. S- eller R,S-, fortrinnsvis R- eller R,S-konfigura-sjonen på de C-atomer som bærer hydroksygruppen, følgende trifluormetansulfonater.
De 2-R,S-hydroksykarboksylsyreestere som er nødvendige for fremstillingen av trifluormetansulfonatene oppnås fra de tilsvarende <^-ketoestere ved reduksjon med Raney-Nikkel og hydrogen. En ytterligere fremstillingsfremgangsmåte består i at de tilsvarende cyanhydriner forsåpes surt og hydroksykarboksylsyren forestres ved hjelp av vanlige forestrings-fremgangsmåter.
2-R- hhv. 2-R,S-hydroksyasylaminosyreesterene oppnås fra de tilsvarende aminosyreestere og egnet beskyttete hydroksysyrer ifølge vanlige amiddannelsesmetoder og påfølgende reduksjon av d-ketoasylaminosyreesterene med natriumhydrid.
Rasematspaltningen av det rasemiske 2-hydroksykarboksylsyren foregår enten over diastereomer saltdannelse med optisk aktive aminer eller aminosyreestere og fraksjonert krystallisasjon eller ved forestring med optisk aktive alkoholer som f.eks. mentol, som skilles søylekromatografisk eller ved fraksjonert krystallisasjon. Forestringen til de diastereomere 2-hydroksy-karboksylsyreesterene foregår etter vanlige forestringsmetoder.
Ifølge de i eksempel 1 og 2 b beskrevne fremgangsmåter omsettes de ovenfor beskrevne 2-trifluormetansulfonyloksykarboksylsyre-esterene med de tilsvarende dipeptidestere eller ifølge den i eksempel 8 b beskrevne fremgangsmåte omsettes de ovenfor beskrevne 2-trifluormetansulfonyloksy-asylaminosyreestere med de tilsvarende aminosyreestere.
Ved anvendelse av de edukter som er rasemiske på det C-atom som bærer trifluormetan-sulfonatet, oppnås N-alkyldipeptider med R,S-konfigurasjon i N-alkyldelen.
i
)
5

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I i hvilke n = 1 eller 2, R = cykloheksyl eller fenyl, R1 = ( C^- Cq)-alkyl, som eventuelt kan være monosub- stituert med benzyloksykarbonylamino, metoksyfenyl eller etoksyfenyl, R2 = (C2-C4)-alkyl, R<3> = (C^-C^ -alkyl eller en f enyl-( C^ C^) -alkyl, R<4> og R<5> danner sammen med de atomer som bærer dem en pyrrolidin-, tetrahydroisokinolin-, oktahydroindol-, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-, 2-azabicyklo [2.2.2]oktan-, 2-azabicyklo[2.2.1]heptan-, 2-azaspiro[4.5]dekan-, spiro[(bicyklo[2.2.1]-heptan)-2,3-pyrrolidin]-, spiro[(bicyklo[2.2.2]-oktan)-2,3-pyrrolidin]-, 2-aza-tricyklo-[4.3.0.1.<6>«<9>]dekan-, oktahydroisoindoli-, oktahydrocyklopenta [c] pyrrol- eller 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindolradikal, karakterisert ved at man omsetter en forbindelse med formelen II, der n, R og R<2> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel IV der R<1>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert ovenfor, eller omsette en forbindelse med formel III der R<1>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert ovenfor, med en forbindelse med formel V der n, R og R<2> er som definert ovenfor, hvor forbindelsene i et polart eller upolart løsningsmiddel, reagerer med hverandre i ekvimolare mengder i nærvær av en base, eventuelt avspalter estergrupper hydrolytisk eller hydrogenolytisk og forestrer eventuelt frie karboksylgrupper på i seg selv kjent måte.
2. Forbindelse med formel (III) karakterisert ved at R<1> er (C^-Cg)-alkyl, som eventuelt kan være monosub- stituert med benzyloksykarbonylamino, metoksyfenyl eller etoksyfenyl, R2 = (Ci-04)-alkyl, R3 betyr (C1-C4)-alkyl eller en f enyl-( C^- C^) -alkyl, R<4> og R<5> har den betydning som er angitt ved forbindelsene med formel (I).
NO841703A 1983-04-28 1984-04-27 Fremgangsmaate for fremstilling av n-alkylerte dipeptider og deres estere NO169591C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833315464 DE3315464A1 (de) 1983-04-28 1983-04-28 Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO841703L NO841703L (no) 1984-10-29
NO169591B true NO169591B (no) 1992-04-06
NO169591C NO169591C (no) 1992-07-15

Family

ID=6197624

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841703A NO169591C (no) 1983-04-28 1984-04-27 Fremgangsmaate for fremstilling av n-alkylerte dipeptider og deres estere

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4525301A (no)
EP (1) EP0126986B1 (no)
JP (2) JPH0655757B2 (no)
KR (1) KR920001771B1 (no)
AR (1) AR241709A1 (no)
AT (1) ATE28753T1 (no)
CA (2) CA1258148A (no)
DE (2) DE3315464A1 (no)
DK (2) DK171028B1 (no)
ES (1) ES531926A0 (no)
FI (1) FI80050C (no)
GR (1) GR81965B (no)
HU (1) HU194279B (no)
IE (1) IE57287B1 (no)
MA (1) MA20104A1 (no)
NO (1) NO169591C (no)
PT (1) PT78486B (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
FI841052A (fi) * 1983-03-16 1984-09-17 Usv Pharma Corp Foereningar foer behandling av blodtryckssjukdomar.
FR2546886B2 (fr) * 1983-06-06 1986-05-16 Adir Derives d'acides isoindoledicarboxyliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DE3333454A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
DE3408923A1 (de) * 1984-03-12 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
AU581919B2 (en) * 1984-07-30 1989-03-09 Schering Corporation Process for the preparation of cis, endooctahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylate
US4801721A (en) * 1984-08-16 1989-01-31 Ryan James W Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US4691049A (en) * 1984-09-17 1987-09-01 Schering Corporation Process for preparing a specific diastereomer of a monoamino dicarboxylic acid ester
US4785003A (en) * 1984-10-16 1988-11-15 Biomeasure, Inc. N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity
US4785089A (en) * 1985-06-13 1988-11-15 Ciba-Geigy Corporation Novel sulfonic acid esters and their preparation
KR900009154B1 (ko) * 1985-09-16 1990-12-22 쉐링 코포레이션 고혈압 치료제, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
JPH0662671B2 (ja) * 1986-01-17 1994-08-17 株式会社大塚製薬工場 プロリン誘導体
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DE3839127A1 (de) * 1988-11-19 1990-05-23 Hoechst Ag Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung
ES2136028B1 (es) * 1997-11-03 2000-07-01 Valles Rodoreda Martin Esteres del acido 2-(r)-fluorosulfoniloxi-4-fenibutirico, procedimiento para su obtencion y procedimiento para su utilizacion en la preparacion de carboxialquildipeptidos.
RU2003131337A (ru) * 2001-03-27 2005-05-10 Рэнбакси Лабораториз Лимитед (IN) Рэнбакси Лабораториз Лимитед (IN) Способ получения беназеприла
CA2363658C (en) * 2001-11-21 2005-12-13 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of ramipril
CA2521364A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
US20060159742A1 (en) * 2004-11-05 2006-07-20 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods
CN105693817B (zh) 2014-11-27 2020-06-05 西北大学 一类三肽化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3177311D1 (de) * 1980-08-30 1994-06-09 Hoechst Ag Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung.
GB2128984B (en) * 1982-05-12 1985-05-22 Hoffmann La Roche Diaza-bicyclic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK172685B1 (da) 1999-05-31
DK213184D0 (da) 1984-04-27
ES8502083A1 (es) 1984-12-16
PT78486B (de) 1986-06-02
FI80050B (fi) 1989-12-29
HUT34224A (en) 1985-02-28
GR81965B (no) 1984-12-12
FI841656A (fi) 1984-10-29
KR920001771B1 (ko) 1992-03-02
DK89392D0 (da) 1992-07-07
IE57287B1 (en) 1992-07-15
US4525301A (en) 1985-06-25
PT78486A (de) 1984-05-01
AR241709A1 (es) 1992-11-30
HU194279B (en) 1988-01-28
FI80050C (fi) 1990-04-10
ES531926A0 (es) 1984-12-16
JPS59206341A (ja) 1984-11-22
ATE28753T1 (de) 1987-08-15
NO169591C (no) 1992-07-15
JPH0655757B2 (ja) 1994-07-27
JPH06184095A (ja) 1994-07-05
DE3465202D1 (en) 1987-09-10
DK213184A (da) 1984-10-29
DE3315464A1 (de) 1984-10-31
FI841656A0 (fi) 1984-04-26
DK171028B1 (da) 1996-04-22
DK89392A (da) 1992-07-07
CA1281330C (en) 1991-03-12
EP0126986A1 (de) 1984-12-05
KR840009076A (ko) 1984-12-24
EP0126986B1 (de) 1987-08-05
NO841703L (no) 1984-10-29
MA20104A1 (fr) 1984-12-31
IE841049L (en) 1984-10-28
JPH0768213B2 (ja) 1995-07-26
CA1258148A (en) 1989-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO169591B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av n-alkylerte dipeptider og deres estere
US4086338A (en) N-carboxyalkanoyl derivatives of azetidine-2-carboxylic acid
US4668796A (en) Racemates of optically active bicyclic imino-alpha-carboxylic esters
Kataoka et al. Studies of unusual amino acids and their peptides. VI. The synthese and the optical resolutions of. BETA.-methylphenylalanine and its dipeptide present in bottromycin.
US4785089A (en) Novel sulfonic acid esters and their preparation
DK173770B1 (da) Trifluormethansulfonater og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US4501901A (en) Method for making substituted prolines
IE903599A1 (en) A process for the preparation of 3-(L-pyroglutamyl)-L-thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives
DK174386B1 (da) Bicycliske imino-alfa-carboxylsyreestere, fremgangsmåde til deres fremstilling ved adskillelse af racemiske blandinger deraf, eventuelt i form af deres hydrochlorid- eller tosylatsalt samt diastereomert salt i form af en beskyttet N-acyleret, ......
JP4197741B2 (ja) ３―ピロリン―２―カルボン酸誘導体の製法
KR20000065019A (ko) 에난티오머적으로순수한아제티딘-2-카르복실산의개선된제조방법
EP0379063B1 (en) Process for preparing (trans)-4-substituted-DL-proline derivatives
JPH0751090A (ja) 光学活性３−アミノブタン酸の製造法及びそのエステル中間体
JP2002532468A (ja) ラクタム
SK19993A3 (en) Process for preparing 1-(3-mercapto-(2s)-methyl-propionyl)- -l-proline
IL91444A (en) Wealthy materials with their own crystallization ability are part of the S-protected threading
CA2004606C (en) Process for preparing optically active 2-oxoimidazolidine derivatives
CA1338867C (en) Derivatives and precursors of captopril and its analogues and methods for preparing captopril and its analogues therefrom
KR950009316B1 (ko) 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법
FI85264C (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat.
KR820001832B1 (ko) 할로겐 치환 메르캅토아실아미노산류의 제조방법
CZ21099A3 (cs) Příprava derivátů 3-pyrrolin-2-karboxylové kyseliny
NO171976B (no) Optisk aktive bicykliske imino-alfa-karboksylsyreestere ogsalter derav
HU209820B (en) Process for producing of 1-/2-methyl-1-oxo-3-rhodanidopropyl/-proline

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired