JP2002532468A

JP2002532468A - ラクタム

Info

Publication number: JP2002532468A
Application number: JP2000588133A
Authority: JP
Inventors: ショフィールド、クリストファー、ジョセフ
Original assignee: イシスイノベイションリミテッド
Priority date: 1998-12-14
Filing date: 1999-12-14
Publication date: 2002-10-02
Also published as: GB9827499D0; WO2000035871A1; EP1140821A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）において、R¹は水素または電子吸引基であり、X¹〜X⁴の１つはCR²R³基（この場合、少なくとも１個のR²およびR³基はC₁〜C₆脂肪族基、芳香族基、ヘテロ環基、塩基性基またはR⁴CONH基であり、R⁴はC₁〜C₆脂肪族基、芳香族基またはヘテロ環基であり、残りのR²またはR³は水素である）であり、X¹〜X⁴の少なくとも１つはCHR⁵基（この場合R⁵は水素結合ドナーまたはアクセプターである）であり、残りのX¹〜X⁴基はCH₂、O、NR⁶（この場合、R⁶は水素、C₁〜C₆脂肪族基、芳香族基またはヘテロ環基である）であり、yは０または１である化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はラクタム、それらの製造方法およびそれらの活性部位において求核性
セリンまたはシステイン残基からなる酵素の阻害剤としての使用に関する。本発
明はとくに、単環式γ-ラクタムまたはさらに大きな環状ラクタムおよびたとえ
ば、エラスターゼ、トロンビン、トリプシンおよびキモトリプシンのようなセリ
ンプロテアーゼの阻害剤または抗生物質としてのそれらの使用に関する。

【０００２】 β-ラクタム抗生物質は、ペニシリン結合タンパク質（PBP）またはトランスペ
プチダーゼ酵素の活性部位における求核性セリン残基のアシル化、したがって、
細菌細胞壁の架橋を阻害することによる優れたそれらの生物活性によって知られ
ている。β-ラクタムはまた、それらの活性部位に求核性残基を有するある範囲
の他の酵素、たとえばセリンプロテアーゼを阻害することが明らかにされている
。

【０００３】 β-ラクタムによるエラスターゼの阻害は詳細に検討されている。最初の反応
はアシル-酵素エステル複合体の形成によって起こり、これはついでコンフォメ
ーション変化の間に分割され、反応図１に示すように、寿命の長い酵素-阻害剤
複合体を形成するかまたは加水分解によるβ-アミノ酸を提供することが知られ
ている。提案された機構にはβ-ラクタムのカルボニル炭素上のセリン残基にお
ける酸素の求核的攻撃が関与する。ヒドロキシル基によるβ-ラクタムの環開裂
時における約25 kcalの応力エネルギーの放出はβ-ラクタムの再形成をエネルギ
ー的に不適当にする。寿命の長い酵素-阻害剤複合体を生じるコンフォメーショ
ン変化の性質についても研究されている。β-ラクタムは最初、エステルカルボ
ニルがオキシ陰イオンの孔部内に位置する加水分解に不安定な共有結合アシル-
酵素複合体を形成するように反応することが提案されている。エステルカルボニ
ルのオキシ陰イオンの外への回転およびたとえば加水分解水の置換は加水分解的
に安定な複合体の形成を生じる。

【０００４】

【０００５】しかしながら、β-ラクタム抗生物質は、β-ラクタム環を開裂することによっ
て多くの臨床的に有用な抗生物質を中和するβ-ラクタマーゼ酵素による分解を
受けやすい。多くの細菌はβ-ラクタマーゼを含有し、したがってβ-ラクタム抗
生物質に抵抗性である。それ故、β-ラクタム化合物に対する代替物の発見に努
力が払われてきたのである。

【０００６】本発明は、抵抗性機構による分解を受け難いので、β-ラクタムよりもはるか
に安定な単環性γ-ラクタムおよびさらに大きな環状ラクタムを提供する。

【０００７】第一の態様においては、本発明は式（Ｉ）

【０００８】［式中、 R¹は水素または電子吸引基であり、 X¹〜X⁴の１つはCR²R³基（この場合少なくとも１個のR²およびR³基はC₁〜C₆脂
肪族基、芳香族基、ヘテロ環基、塩基性基またはR⁴CONH基であり、R⁴はC₁〜C₆脂
肪族基、芳香族基またはヘテロ環基であり、残ったR²またはR³は水素である）で
あり、 X¹〜X⁴の少なくとも１つはCHR⁵基（この場合、R⁵は水素結合ドナーまたはアク
セプターである）であり、残りのX¹〜X⁴基はCH₂、O、NR⁶（この場合、R⁶は水素、C₁〜C₆脂肪族基、芳香
族基またはヘテロ環基である）であり、 yは０または１であり、好ましくは０である］の化合物またはそれらの医薬的
に許容される塩を提供する。

【０００９】式（Ｉ）の好ましい化合物は、 R¹は上記の通りであり、 yは０であり、 X¹はCR²R³、X²はCH₂、およびX³はCHR⁵であるか、または X¹はCR²R³、X²はCHR⁵、およびX³はCH₂であるか、または X¹はCH₂、X²はCR²R³、およぴX³はCHR⁵である化合物である。

【００１０】 R¹は式（Ｉ）の化合物と阻害される酵素の間に形成されるアシル-酵素複合体
が安定化するように選択されることを理解すべきである。安定化はたとえば、メ
ソメリー効果または共鳴効果によるアシル-酵素複合体のカルボニルに対する攻
撃のための窒素孤立電子対の利用性を減弱または消失させるR¹基を選択すること
によって達成される。したがって、R¹は通常、水素、SO₂R⁷、CO₂R⁷、CONHR⁷、CO
R⁷、C=CR⁸R⁹ (式中、R⁷はC₁〜C₆アルキル、CH₂(CF₂)_0-4CF₃、アリールまたはヘ
テロアリールであり、この場合、アリールまたはヘテロアリールは単環または一
方の環は飽和していてもよい２つの融合環であり、アリールおよびヘテロアリー
ル基は１個または２個以上のC₁〜C₄アルキル、ハロ、NR¹⁰R¹¹、SO₂R¹⁰R¹¹、CONR ¹⁰ R¹¹、C₁〜C₆アルキルエステル、CN、CH₂OH、O-C₁〜C₆アルキル、CF₃またはニ
トロ基、アリール-C₁〜C₄アルキル、アリール-C₁〜C₄アルキル-NH、またはアリ
ール-C₂〜C₄アルケニルで置換されていてもよく、またはアリールが１個または
２個以上のC₁〜C₄アルキルまたはハロ基で置換されているこのような基であり、
R⁸およびR⁹は同種でも異種でもよく、COR¹²であり、R¹⁰およびR¹¹は同種でも異
種でもよく、水素またはC₁〜C₄アルキルであり、R¹²は水素もしくは脂肪族、芳
香族またはヘテロ芳香族基である。

【００１１】 R²およびR³基はアシル-酵素複合体の産生的結合および形成を促進するように
選択される。X¹がCR²R³基の場合、R²およびR³基は酵素の活性部位におけるラク
タムの配置に重要である可能性がある。たとえば、エラスターゼ、トロンビン、
トリプシンおよびキモトリプシンのような酵素の場合、X¹がCR²R³であれば、R²
およびR³基は酵素のS1ポケット中に結合し、そのように選択されなければならな
い。適当なR²およびR³基には、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピル
チオ、もしくはアミノ、アミジノおよびグアニジノのような塩基性の基、ベンジ
ル、フェニル、C₆H₅CH₂CONHおよびC₆H₅OCH₂CONHが包含される。

【００１２】 R⁵はアシル-酵素複合体内の水素結合および安定化を促進するように選択され
る。たとえば、エラスターゼの場合、R⁵はその触媒位置から触媒三つ組のヒスチ
ジンの置換によるアシル-酵素複合体の安定化またはバリン216のNH基もしくはセ
リン214のC=O基との水素結合を好ましいものとするように選択される。R⁵基はた
とえば、CO₂R¹²、CONHR¹²、NHCOR¹²、NHSO₂R¹²、OCOR¹²またはOCONHR¹²（式中、
R¹²は上に定義したとおりである）とすることができる。R⁵は加水分解水（すな
わち、アシル-酵素複合体の加水分解を行う活性部位内に位置する水）を置換す
るように選択することもできる。

【００１３】本発明はまた、塩形成基たとえば酸性または塩基性基を有する式（Ｉ）の化合
物を包含する。塩は生理学的に耐容性のある塩である。塩基性基からなる化合物
の場合、塩は適当な無機または有機酸によって形成される。無機酸はたとえば、
塩酸または硫酸である。適当な有機酸には、モノ、ジおよびトリカルボン酸たと
えば酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸およびクエン酸、またはスルホン酸たとえ
ばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくはp-トルエンスルホ
ン酸が包含される。

【００１４】本発明はすべての可能な異性体およびそれらの混合物、たとえば（R）および
（S）立体化学の可能な組み合わせから生じるジアステレオマー混合物およびラ
セミ混合物を包含する。

【００１５】さらに好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下の１または２以上の特徴を有する化
合物である。すなわち、 R¹は、水素、p-ニトロベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル、p-トリフ
ルオロメチルベンゼンスルホニルまたはメタンスルホニルであり、 yは０であり、 X¹はCH₂、X²はCHCH₂CH₃、X³はCHCO₂R¹³（式中、R¹³は水素、エチルまたはベン
ジルである）であるか、 X¹はCHCH₂CH₃またはC(CH₂CH₃)₂、X²はCH₂、X³はCHCO₂R¹³（式中、R¹³は上に定
義したとおりである）であるか、または X¹はCHCH₂CH₃、X²はCHCO₂R¹⁴（式中、R¹⁴は水素、メチルまたはエチルである
）、X³はCH₂の化合物である。

【００１６】式（Ｉ）の化合物は、さらに好ましくは以下の特徴の１または２以上を有する
化合物である。すなわち、 R¹はp-ニトロベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル、p-トリフルオロメ
チルベンゼンスルホニルまたはメタンスルホニルであり、 yは０であり、 X¹はCH₂、X²はCHCH₂CH₃、X³はCHCO₂Hであるか、 X¹はCHCH₂CH₃、X²はCH₂、X³はCHCO₂Hであるか、 X¹はCHCH₂CH₃、X²はCHCO₂R¹⁴（式中、R¹⁴は上に定義したとおりである）、X³
はCH₂の化合物である。

【００１７】式（Ｉ）の化合物の多数は、ピログルタミン酸のアルキル化によって製造する
ことができる。たとえば、式（II）のγ-ラクタムは反応図２に示したようにし
て調製することができる。

【００１８】 (2S)-ピログルタミン酸（１）を、ベンゼン中ベンジルアルコールおよび濃硫
酸で処理して、ベンジル (2S)-ピログルタメート（２）に変換することができる
（73％）。（３）を得るためのベンジルエステル（２）のトシル化は、テトラヒ
ドロフラン（THF）中−78℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびp
-トルエンスルホニルクロリドを用いて達成される（94％）。ベンジルエステル
（４）を生成するピログルタメートエステル（３）のアルキル化はついでアルキ
ル化剤としてエチルトリフレートを用いて実施できる（73％）。式（II）のγ-
ラクタム（４）を与える脱保護は水素化によって実施することができる（96％）
。

【００１９】（ｉ）BnOH, c.H₂SO₄, C₆H₆, Δ: （ii）LiN(TMS)₂, THF, −78℃; p-TsCl, THF
, −78℃〜室温; （iii）LDA (1.2 eq), THF, −78℃; EtOTf (5.0 eq), −78℃
;（iv）H₂, Pd/C, THF, 室温反応図２

【００２０】式（Ｉ）の他の化合物は1,2-シアノエステルの還元および環化によって調製す
ることができる。たとえば、式（III）のγ-ラクタムは反応図３に示すようにし
て調製することができる。

【００２１】メチル-2-ブロモブチレートを、塩基としてナトリウムメトキシドを用いてシ
アノ酢酸（５）に付加させるとシアノジエステル（６）が得られる（60％）。つ
いでラクタム（７）および（８）のジアステレオマー混合物を水素およびメタノ
ール性塩酸を用いる（６）の還元、それに続くトルエン中還流によって製造する
（86％）。ラクタム（８）のメシル化は、THF中−78℃におけるリチウムビス（
トリメチルシリル）アミドでの脱プロトン化およびアニオン、メタンスルホニル
クロリドの処理によって達成することができる（77％）。

【００２２】（ｉ）Na/MeOH, MeOH, 室温; EtCHBrCO₂Me, 室温: （ii）MeOH, CHCl₃, H₂, 80
psi, 室温; （iii）トルエン, Δ; iv）LiN(TMS)₂, THF, −78℃; MsCl, −78℃
〜室温。反応図３

【００２３】式（Ｉ）の他の化合物はαβ不飽和エステルへのアセトアミドマロン酸ジアル
キルエステルのミカエル付加によって製造することができる。たとえば式（IV）
のγ-ラクタムは反応図４に示すようにして調製することができる。

【００２４】最初の工程は、塩酸を飽和したエタノール中酸（９）を還流し（61％）、つい
で室温においてTHF中DBUの添加（89％）によって達成することができる。ピロリ
ジノン（11）は還流エタノール中αβ不飽和エステル（10）のアセトアミドマロ
ン酸ジエチルエステルおよびナトリウムエトキシドによるミカエル付加により得
られる（64％）。半エステルの脱炭酸後、鹸化を用いるとジアステレオマー（12）および（13）が得られる（70％）。ベンジルエステル（14）および（15）
はチタンイソプロポキシドの存在下ベンジルアルコール中ジアステレオマー混合
物（12）および（13）を130℃に加熱すると形成する（80％）。生じたベンジル
エステル（14）および（15）を冷（−20℃）ジイソプロピルエーテルから分別結
晶により分離できる。THF中−78℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
により脱プロトン化し、アニオンをp-トルエンスルホニルクロリドで処理すると
、N-スルホニル誘導体（16）が好収率で得られる（94％）。ついで（16）を加水
素分解すると式（IV）のγ-ラクタムが生成する（95％）。

【００２５】（ｉ）(a) EtOH, HCl, Δ, (b) DBU, THF, 室温: （ii）Na/EtOH, C₂H₅O₂CCH (N
HCOCH₃)CO₂C₂H₅, Δ; （iii）NaOH, HCl, Δ (160℃); （iv）チタンイソプロポ
キシド, BnOH, Δ; （ｖ）LiN(TMS)₂, THF, −78℃; p-TsCl, THF, −78℃〜室
温;（vi）H₂, Pd/C, THF, 室温反応図４

【００２６】他の態様においては、本発明は式（Ｉ）の化合物の、酵素たとえばエラスター
ゼ、トロンビン、第Ｘa因子、トリプシン、キモトリプシン、トランスペプチダ
ーゼ酵素またはβ-ラクタマーゼの阻害剤としてのアッセイにおけるような非治
療的使用を提供する。

【００２７】さらに他の態様においては、本発明は式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的
に許容される塩を活性成分として含み、これを医薬的に許容される担体、賦形剤
または必要に応じて他の添加物と配合してなる医薬組成物を提供する。

【００２８】また、ヒトまたは動物生体の処置に使用するための、上記式（Ｉ）の化合物ま
たはそれらの医薬的に許容される塩が提供される。

【００２９】さらに本発明は、急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、気腫、慢性気管支炎、凝
固疾患または細菌感染症の処置に使用するための医薬の製造における式（１）の
化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の使用を提供する。

【００３０】式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩を含有する医薬組成物は、慣用の非毒性の
医薬用担体または希釈剤を用いることにより、様々の剤形および投与方法に慣用
の方法によって調製される。

【００３１】とくに、式（Ｉ）の化合物は、A) 経口的に投与することができる。この場合
、たとえば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末も
しくは顆粒、乳化液、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップもしくはエリ
キシールとして投与することができる。経口的使用が意図される組成物は、医薬
組成物の製造分野において既知の方法により調製することが可能であり、このよ
うな組成物には、上品な口に合うプレパレーションを提供するため、甘味剤、賦
香剤、着色剤および防腐剤を含有させることができる。

【００３２】錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適当な非毒性の医薬的に許容される賦形剤と
混合して含有する。これらの賦形剤にはたとえば、不活性希釈剤たとえば炭酸カ
ルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリ
ウム、顆粒化剤および崩壊剤たとえばトーモロコシデンプンまたはアルギン酸、
結合剤たとえばトーモロコシデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム、ならびに
滑沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸またはタルクが
ある。錠剤は素錠でもよく、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ長期にわ
たって持続活性を提供するように既知の方法でコーティングしてもよい。たとえ
ば、時間遅延材料たとえばグリセロールモノステアレートまたはグリセロールジ
ステアレートを使用することができる。経口投与用の製剤はまた、活性成分を不
活性固体賦形剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと
混合した硬質ゼラチンカプセルとして、または活性成分を水もしくは油性メジウ
ムたとえば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合した軟質ゼラチ
ンカプセルとして提供することもできる。水性懸濁液は活性成分を水性懸濁液の
製造に適当な賦形剤と混合して含有する。このような賦形剤には、懸濁剤たとえ
ばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガ
ントゴムおよびアラビアゴムがある。分散剤または湿潤剤には天然に存在するホ
スファチドたとえばレシチン、またはアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物
たとえばポリオキシエチレンステアレート、エチレンオキシドの長鎖脂肪族アル
コールとの縮合産物たとえばヘプタデカエチレンオキシアセタモール、エチレン
オキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合産物
たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートもしくはエチレンオキ
シドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合産
物たとえばポリオキシソルビタンモノオレエートが包含される。

【００３３】上記水性懸濁液にはまた１種もしくは２種以上の防腐剤たとえばエチルもしく
はn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸エステル、１種もしくは２種以上の着色剤、
１種もしくは２種以上の賦香剤、１種もしくは２種以上の甘味剤たとえば砂糖も
しくはサッカリンを含有させることができる。

【００３４】上記油性懸濁液は活性成分を植物油たとえばアラキス油、オリーブ油、ゴマ油
、ココナッツ油、または鉱物油たとえば液体パラフィン中に懸濁することによっ
て処方される。油性懸濁液には、増粘剤たとえば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセ
チルアルコールを含有させることができる。たとえば、上述のような甘味剤およ
び賦香剤を、口あたりのよい製剤を提供するために添加することができる。

【００３５】これらの組成物は、抗酸化剤たとえばアスコルビン酸の添加によって保存する
ことができる。水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性の粉末および顆
粒は、活性成分を分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種または２種以上の防腐
剤と混合して提供される。適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は既に上述の
物質によって例示される。付加的な賦形剤、たとえば甘味剤、賦香剤および着色
剤を含有させることができる。

【００３６】本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳化剤の形態とすることもできる。

【００３７】油相は、植物油たとえばオリーブ油もしくはアラキス油または鉱物油たとえば
液体パラフィン、またはこれらの混合物とすることができる。

【００３８】適当な乳化剤は天然に存在するゴム、たとえばアラビアゴムもしくはトラガン
トゴム、天然に存在するホスファチドたとえば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸
とヘキシトール無水物から誘導される部分エステル、たとえばソルビタンモノオ
レエート、およびエチレンオキシドとの上記部分エステルの縮合物、たとえばポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエートである。乳化剤にはまた甘味剤およ
び賦香剤を含有させることができる。シロップおよびエリキシールは甘味剤たと
えばグリセロール、ソルビトールまたは砂糖で製剤化することができる。このよ
うな製剤には、粘滑剤、防腐剤、着色剤および賦香剤を含有させることができる
。

【００３９】 B)式（Ｉ）の化合物は、非経口的に、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内、ま
たは胸骨内に、または輸液技術のいずれかによって投与することができる。医薬
組成物は滅菌注射用水性懸濁液または油性懸濁液の形態とすることができる。

【００４０】これらの懸濁液は、適当な上述の分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いる既
知の技術によって製剤化することができる。滅菌した注射可能な製剤はまた、非
毒性の非経口的投与に許容される希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液、たと
えば1,3-ブタンジオール中の溶液である。使用可能な許容されるビヒクルおよび
溶媒は、水、リンゲル溶液および等張性食塩水である。さらに滅菌固定油は溶媒
または懸濁メジウムとして慣用的に使用される。

【００４１】この目的では、任意の口あたりのよい固定油たとえば合成モノまたはジグリセ
リドが慣用的に使用される。さらにオレイン酸のような脂肪酸にも注射用製剤に
おける用途が見出されている。

【００４２】１日用量は特定の化合物の活性、処置される対象の年齢、体重および状態、疾
患のタイプおよび重症度、ならびに投与の頻度および経路によって変動する。典
型的には、１日用量は体重1 kgあたり0.1〜50 mgである。単一剤形を製造するた
め担体材料と混合すべき活性成分の量は、処置すべき宿主および特定の投与様式
に依存して変動する。たとえば経口投与を意図した製剤では総組成物の5〜95％
が含有される。投与量単位の形態は一般に活性化合物5〜500 mgを含有する。

【００４３】（実施例）以下の実施例により本発明をさらに例示する。（一般操作）調製されたすべての化合物はとくに記載のない限りラセミ体である。融点（m.p.）はKoflerの加熱ステージ顕微鏡を用いて得られた。値は最も近い
値を1℃単位で示し、体系的な誤差は補正していない。

【００４４】フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Still (Stillら, J.Org.Chem. 1978
, 43, 2923)の操作の修飾法によりシリカゲル60 GB₂₅₄を用いて行った。薄層ク
ロマトグラフィーは、2mmのMerckシリカゲル60 F₂₅₄を予めコートしたアルミニ
ウム裏打ちプレート上で実施し、紫外部蛍光（254 nm）の消光、ヨウ素による染
色、モリブデン酸アンモニウム溶液（H₂SO₄水溶液中10％）、過マンガン酸カリ
ウム（3 g KMnO₄, 20 g K₂CO₃, 5 ml 5% NaOH, 300 ml H₂O）、またはリンモリ
ブデン酸（PMA）（1 gal. 95％EtOH中230 g PMA）処理後、加熱することで可視
化した。維持ファクターは0.05に最も近い値を引用する。

【００４５】旋光度は、Perkin-Elmer 241偏光計を用い、589 nm（Na D-線）における、行
路長10 cmで、各化合物について特定した温度でのものとした。濃度（c）はg/10
0 ml で表示する。

【００４６】フーリェ変換赤外（FT-IR）スペクトルはPerkin-Elmer Paragon 1000（FT-IR
）スペクトロメーターを用い、薄層フィルムまたはKBr錠として記録した。選択
された吸収のみを記録する。吸収は波数（cm^-1）で記録し、以下の略号：w, 弱
；m, 中等度；s, 強；br, 広域を用いる。

【００４７】プロトン核磁気共鳴（¹H NMR）スペクトルは200および500 MHzにおいて、それ
ぞれVarian Gemini 200またはBrücker AC200, およびBrücker AM-500
またはAMX500 装置で記録した。化学シフト（δ_H）はテトラメチルシランに対す
る100万あたりの部（ppm）で表示し、残留プロトン化溶媒ピークを参照する。カ
ップリング定数（J）はそれぞれ200または500 MHz機器上最も近い0.5 Hzまたは0
.1 Hzで表示する。スペクトルの記録には以下の略号を用いる。s, シングレット
；d, ダブレット；t, トリプレット；q, カルテット；m, マルチプレット；dd,
ダブレットのダブレット；dt, トリプレットのダブレット：br, 広域。

【００４８】炭素核磁気共鳴（¹³C NMR）スペクトルは、アサインメントの補助のための編
集に分極移送によるディストーションレスエンハンスメント（DEPT）を用い、Va
rian Gemini 2000 スペクトロメーター上50.31 MHzにおいて記録した。化学シフ
ト（δ_c）はppmで表示し、適当な残留重水素化溶媒ピークを参照する。

【００４９】低分解能マススペクトル（m/z）はマイクロマスプラットフォームマシーン大
気圧イオン化（APCI）またはエレクトロスプレーを用いて記録した。分子イオン
のみ、および主要ピークを記録する。強度は最大のピークに関する百分率として
記録する。

【００５０】溶媒はすべて使用前に蒸留した。無水THFは、窒素下にナトリウム／ベンゾフ
ェノンケチルからの蒸留によって得られた。無水メタノールはVogel（A.I. Voge
l, Textbook of Practical Organic Chemistry, 4^th Edition, Longman, London
, 1984）に記載のようにLund and Bjerrumの方法により調製した。沸騰範囲40〜
60℃の軽石油エーテルの分画はPE40-60と表示する。溶媒はBüchi R110 Rot
a vapor上で蒸発させ、高沸点溶媒はドライアイス冷却器を装着したBüchi
R110 Rotavapor上において<2 mmHgで除去した。

【００５１】他のすべての試薬は市販のソースから購入し、Perrin & Armarego（D.D.Perri
n and Armarego, Purification of Laboratory Chemicals, Pergamon Press, Ox
ford, 1988）に従って精製するか、または入手したまま使用した。

【００５２】式（II）のγ-ラクタムの調製 (2S)-ピログルタミン酸ベンジルエステル（２）ベンゼン（25 ml）中 (2S)-ピログルタミン酸（Ｉ）（10.013 g, 77.5 mmol）
、ベンジルアルコール（8.4 ml, 81.2 mmol）および濃硫酸（98％ 2滴）を、Dea
n-Stark装置の使用により、澄明な黄色溶液が形成されるまで51時間還流加熱し
た。反応物を冷却し、真空中で濃縮すると淡黄色の油状物が生成し、これをDCM（
100 ml）に再溶解し、K₂CO₃（1N, 20 ml）および食塩水（2×20 ml）で洗浄した
。有機層を乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮すると淡黄色の油状物が得
られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、EtOAc）で精製す
ると標記化合物が無色の油状物として得られ、長期に放置すると固化した。分析
目的のため、得られた白色の固体をEt₂Oから再結晶した（12.411 g, 56.6 mmol,
73％）。融点44-46℃（Et₂Oより）(文献値43-44.5℃); (C₁₂H₁₃NO₃としての計
算値: C65.74, H5.98, N6.39％, 分析値: C65.46, H5.98, N6.44％); V_max (KBr
錠)/cm^-1 3298 br m (N-H), 2963 w (C-H), 2886 w (C-H), 1745 s (C=O), 1697
s (C=O), 1664 s, 1456 m, 1245 m, 1218 m および1194 m; δ_H (200 MHz; CDC
l₃), 2.14-2.56 (4H, m, CH ₂CH ₂), 4.26-4.32 (1H, m, CHN), 5.20 (2H, s, CH ₂ C₆H₅), 6.64 (1H, br s, NH), 7.37 (5H, s, C₆ H ₅); δ_c (50.31 MHz; CDCl₃),
24.65 (CH₂CH), 29.19 (CH₂CO), 55.55 (CHN), 67.23 (CH₂C₆H₅), 128.52, 128.
75, 128.85 (芳香族CH, C ₆H₅), 135.40 (ipso-C, CCH₂), 172.35, 178.68 (2×C O); m/z (APCI+, NH₃) 220 (NH⁺, 100％)。

【００５３】 (2S)-1-(p-トルエンスルホニル)ピログルタミン酸ベンジルエステル（３）乾燥THF（170 ml）中 (2S)-ピログルタミン酸ベンジルエステル（２）（2.500
g, 11.4 mmol）の溶液をアルゴン下−78℃で攪拌しながら、これにリチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（THF中1.0M, 11.4 ml, 11.4 mmol）を滴下して
加えた。混合物を15分間攪拌し、ついで乾燥THF（20 ml）中p-トルエンスルホニ
ルクロリド（2.440 g, 12.5 mmol）の溶液を急速に加えた。混合物を−78℃でさ
らに15分間および室温でさらに90分間攪拌した。飽和NH₄Cl溶液（200 ml）で反
応を停止させ、混合物を分配し、水層をEtOAc（3×20 ml）で洗浄した。有機層
を合わせて乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮すると白色の固体が得られ
、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Et₂O:PE 40-60, 3:1）
で精製し、Et₂Oから再結晶すると標記化合物が白色の結晶として得られた（3.97
7 g, 10.7 mmol, 94％）。融点103-104℃（Et₂Oより）, [α]²³ _D−40.6 (CHCl₃
中c=1.00); (C₁₉H₁₉NSO₅としての計算値: C61.11, H5.13, N3.75％, 分析値: C6
1.03, H5.01, N3.78％); V_max (KBr錠)/cm^-1 3059 w, 2973 w, 1757 s (C=O), 1
740 s (C=O), 1460 m, 1364 s, 1355 s, 1169 s, 1146 sおよび 1088 m; δ_H (2
00 MHz; CDCl₃), 2.00-2.67 (4H, m, CH ₂CH ₂), 2.44 (3H, s, TsCH ₃), 4.93-4.9
8 (1H, m, CHN), 5.19, 5.28 (2H, AB quartet, J 12.5, CH ₂C₆H₅), 7.30 (2H,
d, J 8.5, Ts CH), 7.39 (5H, s, C₆ H ₅), 7.94 (2H, d, J 8.5, Ts CH); δ_c (5
0.31 MHz; CDCl₃), 21.60 (Ar CH₃), 23.12 (CH₂CH), 30.36 (CH₂CO), 59.44 (C HN), 67.69 (CH₂C₆H₅), 128.49, 128.89, 129.26, 129.51 (芳香族CH, C ₆H₅, Ts ), 134.97, 135.16 (ipso-C, CCH₂, CCH₃), 145.63 (ipso-C, CSO₂), 170.97,
173.00 (2×CO); m/z (APCI+, NH₃) 374 (NH⁺, 100％)。

【００５４】 (2S, 4R)-1-(p-トルエンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸ベンジルエステル（４）乾燥THF（5 ml）中 (2S)-1-(p-トルエンスルホニル)ピログルタミン酸ベンジ
ルエステル（３）（285 mg, 763μmol）の溶液をアルゴン下−78℃で攪拌しなが
ら、これにリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（THF中1.0 M, 917μl, 91
7 μmol）を滴下して加え、35分間攪拌した。エチルトリフレート（500μl, 3.8
6 mmol）を滴下して加え、混合物を−78℃でさらに6時間間攪拌し、反応を飽和N
H₄Cl溶液（60 ml）で停止させた。混合物を放置して室温まで加温し、DCM（6×2
5 ml）で抽出した。有機抽出液を合わせて飽和NaHCO₃溶液（3×50 ml）で洗浄し
、乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮すると無色の油状物が得られ、これ
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ⁱPr₂O: PE 40-60, 3:2）で精
製すると、（４）がジアステレオマー混合物として環開裂生成物とともに得られ
た（224 mg, 557μl, 73％）、これは次のような特性を示した。 (2S, 4R)-1-(p-トルエンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸ベンジルエス
テル（４） δ_H (200 MHz; CDCl₃), 0.91 (3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂), 1.30-1.43 (1H, m, C
H₃CH ₂の１つ), 1.77-1.83 (1H, m, CH₃CH ₂の１つ), 2.00-2.61 (3H, m, CH ₂CH),
2.43 (3H, s, Ts CH ₃); 4.92 (1H, dd, J 9.5, 1.5, CHN), 5.19, 5.28 (2H, A
B quartet, J 12.5, CH ₂Ph), 7.30 (2H, d, J 8.5, Ts CH), 7.39 (5H, s, C₆ H ₅ ), 7.93 (2H, d, J 8.5, Ts CH); δ_c (50.31 MHz; CDCl₃), 10.92 (CH₃CH₂), 2
1.63 (Ts CH₃), 22.88 (CH₃ CH₂), 29.61 (CH₂C(CH)₂), 42.30 (CH₃CH₂ CH), 57.5
9 (CHN), 67.72 (CH₂O), 128.45, 128.92, 129.43 (芳香族CH, C ₆H₅, Ts), 134.
86, 135.11 (ipso-C, CCH₂, CCH₃), 145.59 (ipso-C, CSO₂), 170.96, 174.75
(2×CO); m/z (APCI+, NH₃) 402 (NH⁺, 100％)。 (2S, 4S)-1-(p-トルエンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸ベンジルエス
テル δ_H (200 MHz; CDCl₃), 0.86 (3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂), 1.21-1.43 (1H, m, C
H₃CH ₂の１つ), 1.66-1.87 (1H, m, CH₃CH ₂の１つ), 2.04-2.69 (3H, m, CH ₂CH),
2.44 (3H, s, Ts CH ₃); 4.82 (1H, dd, J 6.5, 8.5, CHN), 5.28 (2H, s, CH ₂P
h), 7.31 (2H, d, J 8.5, Ts CH), 7.40 (5H, s, C₆ H ₅), 7.98 (2H, d, J 8.5,
Ts CH); m/z (APCI+, NH₃) 402 (NH⁺, 100％)。 (S)-1-ベンジル-5-エチル-2-N-p-トルエンスルホニルアミノグルタミン酸ジエ
ステル δ_H (200 MHz; CDCl₃), 1.26 (3H, t, J 7.0, CH ₃CH₂), 1.79 (1H, m, CH₃CH ₂ の１つ), 2.04-2.21 (1H, m, CH₃CH ₂の１つ), 2.35-2.54 (2H, m, CH ₂CH), 2.41
(3H, s, Ts CH ₃); 3.95-4.06 (1H, m, CHN), 4.12, 4.16 (2H, AB quartet, J
7.0, CH ₂Ph), 7.20 (2H, d, J 8.5, Ts CH), 7.36 (5H, s, C₆ H ₅), 7.69 (2H, d
, J 8.5, Ts CH); δ_c (50.31 MHz; CDCl₃), 14.02 (CH₃CH₂), 21.48 (Ts CH₃),
28.19 (CH₂CH), 29.57 (CH₂CO), 54.89 (CHN), 60.73, 67.56 (CH₃ CH₂OおよびC H₂Ph), 127.44, 128.42, 128.82, 129.90 (芳香族CH, C ₆H₅, Ts), 134.81, 136.
49 (ipso-C, CCH₂, CCH₃), 143.89 (ipso-C, CSO₂), 171.44, 172.84 (2×CO);
m/z (APCI+, NH₃) 420 (NH⁺, 100％)。

【００５５】 (2S, 4R)-1-(p-トルエンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸（γ-ラクタ
ム (II)）乾燥THF（10 ml）中 (2S, 4R)-1-(p-トルエンスルホニル)-4-エチルピログル
タミン酸ベンジルエステル（４）（155 mg, 0.386 mmol）の溶液および炭素上Pd
触媒を水素雰囲気下に15分間攪拌した。反応混合物をcelite（登録商標）を通し
てろ過し、celite（登録商標）をDCM（3×25 ml）で洗浄した。有機洗液を合わ
せて真空中で濃縮すると無色の油状物としてγ-ラクタム（II）が得られ、これ
を放置すると結晶化した（115 mg, 0.369 mmol, 96％）。固体をEtOAc/PE 40-60
から再結晶すると分析目的の白色結晶性固体が得られた。融点70-71℃; [α]^25. ⁵ _D −61.1 (CHCl₃中c=1.0); V_max (KBr錠)/cm^-1 2968 m, 2931 w, 2877 w, 1739
br s (CON SO₂R), 1715 (CO₂H), 1596 m, 1366 s (SO₂), 1278 s, 1234 s, 1191
s (SO₂), 1088 mおよび 816 m (p-subst. ArCH); δ_H (500 MHz; CDCl₃), 0.92
(3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂), 1.35-1.44 (1H, m, 1×CH₃CH ₂), 1.80-1.88 (1H, m,
1×CH₃CH _2),2.12- 2.19 (1H, m, 1×C(3)H ₂), 2.39-2.43 (1H, m, 1×C(3)H ₂)
, 2.45 (3H, s, ArCH ₃), 2.54-2.61 (1H, m, C(4)H), 4.90 (1H, d, J 9.5, C(2
)H) および7.35, 7.98 (4H, AA’BB’, Ar-H); 2D COSY実験は指示された結合性
に一致した。δ_c (50 MHz; CDCl₃), 11.0 (CH₃CH₂), 21.7 (Ar CH₃), 22.9 (CH₃ C H₂), 29.6 (C(3)), 42.4 (C(4)), 57.4 (C(2)), 129.00, 129.4 (Ar-_C), 134.6
, 145.6 (2×ipso-C), 174.5 および176.0 (2×CO); m/z (CI, NH₃) 329 [MNH₄ ⁺ , 100％], 312 [MH⁺, 38], 175 [14], 158 [19], 139 [10] および112 [20]; (
測定値MH⁺ 312.0906. C₁₄H₁₇NO₅Sとしての計算値MH⁺ 312.0905 (7))。

【００５６】式（III）のγ-ラクタムの調製 2-シアノ-3-エチル-1,4-ブタン二酸ジメチルエステル（６）無水メタノール（60 ml）にナトリウム（2.409 g, 105 mmol）を溶解し、シア
ノ酢酸メチル（10.345 g, 104 mmol）を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。
2-ブロモ酪酸メチル（10.6 ml, 92.1 mmol）を加え、混合物を68時間室温で攪拌
した。反応を酢酸（20 ml 50％水溶液v/v）により停止させ、飽和NaHCO₃溶液（1
50 ml）で洗浄し、EtOAc（6×100 ml）で抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥
し（MgSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮すると黄色の油状物が生成した。油状物を
蒸留（92-100℃; 0.5 Torr）によって精製し、フラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカ、ⁱPr₂O:PE 40-60, 7:3）に付すと標記化合物が無色の油状物（10.
930 g, 54.9 mmol, 60％）の分離不能のジアステレオマー混合物（¹H NMR分析に
より比率約1:1）として得られた。R_f 0.35 (Et₂O:40-60 PE, 75:25); δ_H (200
MHz; CDCl₃), 0.91-1.09 (6H, m, 2×CH ₃CH₂), 1.60-2.09 (4H, m, 2×CH ₃CH₂),
2.99-3.14 (2H, m, 2×CH₃CH₂CH), 3.72 (6H, s, 2×CO₂CH ₃), 3.76 (1H, d, J
8.5 Hz, CHCN), 3.80 (6H, s, 2×CO₂CH ₃), 3.93; δ_c (50.31 MHz; CDCl₃), 1
0.46, 11.47 (2×CH₃CH₂), 22.68, 22.98 (2×CH₃ CH₂), 38.24 (2×CH₃CH₂ CH),
45.25, 46.17 (2×CHCN), 52.40, 53.66 (4×CO₂ CH₃), 114.83 (2×CN), 165.72
, 165.83, 172.00, 172.59 (4×CO₂CH₃); m/z (APCI−, NH₃) 198 (M-H, 100％)
。

【００５７】シス-3-エチル-4-(メトキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（７）およびトラ
ンス-3-エチル-4-(メトキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（８）無水メタノール（20 ml）中2-シアノ-3-エチル-1,4-ブタン二酸ジエチルエス
テル (６)（2.663 g, 13.4 mmol）の溶液にPtO₂（455 mg, 2.00 mmol）およびク
ロロホルム（6.6 ml, 80.5 mmol）を加えた。混合物を水素雰囲気下80 psiで72
時間攪拌した。触媒をCelite（登録商標）を通してろ過して除き（外部からの熱
により触媒の赤色への変化を観察）、溶媒を真空中で濃縮すると粘稠な黄色の油
状物が得られ、これを1MのH₃PO₄（10 ml）に取り、Et₂O（3×50 ml）で抽出した
。有機抽出液を合わせて乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮すると未反応
の出発物質が得られた。水相を真空中で濃縮すると粘稠な黄色油状物が得られ、
これを飽和K₂CO₃溶液（10 ml）で塩基性とし、EtOAc（3×50 ml）で抽出した。
有機抽出液を合わせて乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮すると黄色の油
状物が得られ、これをトルエン（50 ml）に溶解し、24時間還流した。混合物を
真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、EtOAc:EtOH,
49:1）で精製すると、部分的に分離されたシス-3-エチル-4-(メトキシカルボニ
ル)ピロリジン-2-オン（７）およびトランス-3-エチル-4-(メトキシカルボニル)
ピロリジン-2-オン（８）（¹H NMR分析により比率約1:1）が白色の結晶として得
られ、分析目的のため、これをEt₂Oから再結晶し（1.963 g, 11.5 mmol, 86％）
、特性を次のように解析した。シス-3-エチル-4-(メトキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（７）融点68-70℃ (Et₂Oから−20℃); (C₈H₁₃NO₃としての計算値: C56.13, H7.65,
N8.18％, 分析値: C56.14, H7.75, N8.10％); V_max (KBr錠)/cm^-1 3215 br m (N
-H), 2972 m (C-H), 1724 s (C=O), 1700 s (C=O), 1366 m, 1208 sおよび1183
s; δ_H (200 MHz; CDCl₃), 1.04 (3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂), 1.39-1.61 (1H, m,
CH₃CH ₂の１つ), 1.69-1.91 (1H, m, CH₃CH ₂の１つ), 2.58 (1H, pseudo q, CHCO ₂ Me), 3.41-3.75 (3H, m, CH ₂N, CHCON), 3.75 (3H, s, CO₂CH ₃), 5.93 (1H, br
s, NH); δ_c (50.31 MHz; CDCl₃), 11.47 (CH₃CH₂), 20.09 (CH₃ CH₂), 42.59 ( C H₂N), 43.21 (CHCON), 44.85 (CHCO₂Me), 51.58 (CO₂ CH₃), 172.36, 178.71 (2
×CO); m/z (APCI+, NH₃) 172 (NH⁺, 100％)。トランス-3-エチル-4-(メトキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（８）融点65-66℃ (Et₂Oから−20℃); (C₈H₁₃NO₃としての計算値: C56.13, H7.65,
N8.18％, 分析値: C56.21, H7.80, N8.21％); V_max (KBr錠)/cm^-1 3206 br m (N
-H), 2961 m (C-H), 1737 s (C=O), 1679 s (C=O), 1234 wおよび1178 m (C-O);
δ_H (200 MHz; CDCl₃), 1.00 (3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂), 1.56-1.96 (2H, m, CH ₃ CH ₂), 2.64-2.75 (1H, m, CHCON), 3.09 (1H, pseudo q, CHCO₂Me), 3.52-3.57
(2H, m, CH ₂N), 3.77 (3H, s, CO₂CH ₃), 5.64 (1H, br s, NH); δ_c (50.31 M
Hz; CDCl₃), 10.42 (CH₃CH₂), 22.72 (CH₃ CH₂), 42.77 (CH₂N), 44.06 (CHCON),
45.59 (CHCOMe), 52.31 (CO₂ CH₃), 173.77, 178.72 (2×CO); m/z (APCI+, NH₃ ) 172 (MH⁺, 100％)。

【００５８】トランス-3-エチル-1-(メタンスルホニル)-4-(メトキシカルボニル)ピロリジ
ン-2-オン（γ-ラクタム (III)）乾燥THF（15 ml）中トランス-3-エチル-4-(メトキシカルボニル)ピロリジン-2
-オン（８）（202 mg, 1.18 mmol）の溶液をアルゴン下、−78℃で攪拌しながら
、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（THF中1.0M, 1.18 ml, 1.18 mmol）
を滴下して加えた。混合物を15分間攪拌し、ついでメタンスルホニルクロリド（
111μl, 1.45 mmol）を急速に加えた。混合物を−78℃でさらに15分間、室温で
さらに2時間攪拌した。反応を飽和NH₄Cl溶液（60 ml）で停止させ、混合物を分
配し、水層をEtOAc（3×20 ml）で洗浄した。有機抽出液を合わせて、乾燥し（M
gSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮すると白色の固体が得られ、これをEt₂Oから再結
晶して精製すると、標記化合物が白色の結晶（225 mg, 903μmol, 77％）として
得られた。融点68-70℃（Et₂Oから、−20℃）; (C₉H₁₅NSO₅としての計算値: C43
.36, H6.06, N5.62％, 分析値: C43.12, H5.81, N5.43％); V_max (KBr錠)/cm^-1
2967 w, 1736 s (C=O), 1348 s, 1244 w, 1165 sおよび984 m; δ_H (200 MHz; C
DCl₃), 1.01 (3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂), 1.60-1.99 (2H, m, CH₃CH ₂), 2.82-2.93
(1H, m, CHCON), 3.03 (1H, pseudo q, CHCO₂Me), 3.37 (3H, s, Ms CH ₃), 3.7
7 (3H, s, CO₂CH ₃), 3.87 (1H, dd, J 7.5, 10.2, CH ₂Nの１つ), 4.07 (1H, dd,
J 7.5, 10.2, CH ₂Nの１つ); δ_c (50.31 MHz; CDCl₃), 10.43 (CH₃CH₂), 22.72
(CH₃ CH₂), 40.45 (SO₂ CH₃), 41.38 (CHCON), 46.34 (CH₂N), 47.65 (CHCO₂Me),
52.75 (CO₂ CH₃), 172.34, 174.43 (2×CO); m/z (APCI+, NH₃) 250 (MH⁺, 100
％)。

【００５９】式（IV）のγ-ラクタムの調製 E-ペンタ-2-エン酸エチルエステル（10） EtOH（70 ml）中トランス-2-ペンテン酸（９）（25 g, 0.25 mol）の溶液をHC
lガスで飽和させ還流した。24時間後に過剰の溶媒を真空中で除去し、残留物をN
aHCO₃（10％w/w, 30 ml）で洗浄し、混合物を分配し、水層をEt₂O（3×50 ml）
で抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥し（K₂CO₃）、ろ過し真空中で濃縮する
と黄色の油状物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ
、Et₂O:PE 40-60, 1:4）に付すとエチル-3-クロロ-ペンタ-2-エン酸が無色の油
状物（25 g, 0.15 mmol, 61％）として得られた。δ_H (200 MHz; CDCl₃), 0.99
(3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂CH₂), 1.21 (3H, t, J 7.0, CH ₃CH₂O), 1.62-1.91 (2H,
m, CH₃CH₂CH), 2.67 (2H, d, J 7.0 Hz, CH₂CO), 4.12 (2H, q, J 7.0 Hz, CH₃C H ₂ O), 4.13-4.30 (1H, m, CH₃CH₂CH); δ_c (50.31 MHz; CDCl₃), 10.49 (CH₃CH₂ CH), 13.91 (CH₃CH₂O), 30.95 (CH₃ CH₂CH), 43.16 (CH₂CO), 59.99 (CH₃CH₂ CH)
, 60.71 (CH₂O), 170.45 (CO); m/z (APCI+, NH₃) 165 (MH⁺, 100％)。乾燥THF
（10 ml）中4-エチル-3-クロロ-ペンタ-2-エン酸（5 g, 30 mmol）にDBUを加え
、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をEtOAc（2
0 ml）に溶解し、水（2×10 ml）で洗浄した。有機抽出液を合わせて乾燥し（Mg
SO₄）、真空中で濃縮すると無色の油状物が得られた。混合物をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（シリカ、Et₂O:PE 40-60, 1:4）で精製すると、標記化合
物が無色の油状物（3.5 g, 27 mmol, 89％）が生成した。δ_H (200 MHz; CDCl₃)
, 0.97 (3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂CH), 1.18 (3H, t, J 7.0, CH ₃CH₂O), 2.04-2.31
(2H, m, CH₃ CH₂CH), 4.07 (2H, q, J 7.0 Hz, CH₃CH ₂O), 5.70 (1H, d, J 16.0
Hz, CHCO), 6.91 (1H, dt, 6.5, 16.0, CH₃CH₂CH); δ_c (50.31 MHz; CDCl₃),
11.52 (CH₃CH₂CH), 13.61 (2×CH₃CH₂O), 24.70 (CH₃ CH₂CH), 59.42 (CH₂CO), 1
20.25 (CHCO), 150.02 (CH₃CH₂ CH), 166.17 (CO); m/z (APCI+, NH₃) 129 (MH⁺ , 100％)。

【００６０】 4-エチル-5-ジ(エトキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（11）乾燥EtOH（15 ml）中ナトリウム（322 mg, 14.0 mmol）を、乾燥EtOH（200 ml
）中アセトアミドマロン酸ジエチル（10.980 g, 50.134 mmol）の攪拌した溶液
に加えた。E-ペンタ-2-エン酸エチルエステル（10）（10.980 g, 50.134 mmol）
をこの溶液に滴下して加え、混合物を還流した。64時間後に混合物を室温に冷却
し、氷酢酸で中和した。EtOHを真空中で除去すると黄／褐色の油状物が得られ、
これをEt₂Oに懸濁すると白色の結晶が生成し、これをろ過して水-アセトンから
再結晶すると標記化合物が白色結晶（8.206 g, 31.89 mmol, 64％）として得ら
れた。融点109-110℃ (水-アセトンから)（文献値、107-109℃）; (C₁₂H₁₉NO₅と
しての計算値: C56.02, H7.44, N5.44％, 分析値: C56.01, H7.60, N5.46％); V _max (KBr錠)/cm^-1 3210 br w (N-H), 2967 m (C-H), 2936 w (C-H), 1752 s (C=
O), 1730 s (C=O), 1701 s (C=O), 1264 m, 1252 w, 1230 mおよび1063 w; δ_H
(200 MHz; CDCl₃), 0.97 (3H, t, J 7.0, CH ₃CH₂CH), 1.09-1.33 (1H, m, CH₃CH ₂ CHの１つ), 1.30 (6H, t, J 7.0, 2×CH ₃CH₂O), 1.71-1.90 (1H, m, CH₃CH ₂CH
の１つ), 2.19 (1H, dd, J 9.0, 16.5, CH ₂Nの１つ), 2.56 (1H, dd, J 8.5, 16
.5, CH ₂Nの１つ), 2.79-2.95 (1H, m, CHCH₂), 4.15-4.38 (4H, m, 2×CH ₂O), 6
.44 (1H, br s, NH); δ_c (50.31 MHz; CDCl₃), 12.02 (CH₃CH₂CH), 13.74, 13.
92 (2×CH₃CH₂O), 23.56 (CH₃ CH₂CH), 35.10 (CH₂CO), 42.45 (CHCH₂), 62.32 (
2×CH₂O), 71.56 (ipso-C, CN), 168.34, 168.74 (2×CO₂Et), 176.59 (CH₂ CO);
m/z (APCI+, NH₃) 258 (MH⁺, 100％)。トランス-4-エチル-5-(エトキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（12）シス-4-エチル-5-(エトキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（13） EtOH（50 ml）中4-エチル-5-ジ(エトキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（11
）（5 g, 19 mmol）の溶液を攪拌しながら、NaOH（1M, 19 mmol）加え、混合物
を還流した。24時間後、混合物を室温に冷却し、HCl（1N, 19 ml）を加え、溶液
を真空中で蒸発させた。残留した半エステルを160℃に１時間加熱し、冷却し、E
t₂Oに溶解し、ろ過し、真空中で濃縮すると（11）および（12）が白色の結晶（1
H NMR分析により約35:65の比率）（2.5 g, 14 mmol, 70％）として得られ、特性
が次のように解析された。トランス-4-エチル-5-(エトキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（12）融点58-60℃（iPro₂Oから）（文献値59-60℃, Et₂Oから）; δ_H (200 MHz; CD
Cl₃), 0.98 (3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂CH), 1.30 (3H, t, J 7.0, CH ₃CH₂O), 1.40-
1.61 (1H, m, CH₃CH ₂CHの１つ), 1.69-1.91 (1H, m, CH₃CH ₂CHの１つ), 2.07 (1
H, dd, J 5.5, 16.0, CH ₂COの１つ), 2.37-2.53 (1H, m, CHCH ₂), 2.56 (1H, dd
, J 8.8, 16.0, CH ₂COの１つ), 3.87 (1H, d, J 5.0, CHN), 4.23 (2H, q, J 7.
0, CH₃CH₂O), 5.84 (1H, br s, NH); δ_c (50.31 MHz; CDCl₃), 11.32 (CH₃CH₂C
H), 13.95 (CH₃CH₂O), 27.66 (CH₃ CH₂CH), 35.42 (CH₂CO), 40.37 (CHCH₂), 60.
72 (CHN), 61.53 (CH₃ CH₂O), 172.24, 177.55 (2×CO); m/z (APCI+, NH₃) 186
(NH⁺, 100％)。

【００６１】シス-4-エチル-5-(ベンゾキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（15）およびト
ランス-4-エチル-5-(ベンゾキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（14）ベンジルアルコール（30 ml）中4-エチル-5-(エトキシカルボニル)ピロリジン
-2-オン（518 mg, 2.80 mmol）の溶液を攪拌しながら、これにチタンイソプロポ
キシド（250μl, 840μmol）を加え、混合物を130℃に24時間加熱した。冷却し
た混合物を5 N HCl（水溶液）（4 ml）で反応を停止させ、飽和K₂CO₃（30 ml）
で洗浄し、EtOAc（1×30 ml）で抽出した。有機層食塩水（1×10 ml）で洗浄し
、乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、溶媒をKugelrhorを用いて真空中で除去すると淡黄
色の油状物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Et
OAc:PE 40-60, 7:3）で精製すると標記化合物両者の混合物が白色の固体（555 m
g, 2.24 mmol, 80％）として得られた。ジアステレオマーはiPr₂O（−20℃）か
らの分別結晶により分離し、以下のように特性を解析した。シス-4-エチル-5-(ベンゾキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（15）融点86-88℃ (iPrO₂から−20℃); (C₁₄H₁₇NO₃としての計算値: C68.00, H6.93
, N5.66％, 分析値: C67.99, H6.91, N5.64％); V_max (KBr錠)/cm^-1 3137 br m,
3090 br, m, 2960 m, 2931 w, 2877 w, 1784 s (C=O), 1702 s (C=O), 1374 m,
1194 s, および740 m; δ_H (200 MHz; CDCl₃), 0.89 (3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂),
1.08-1.30 (1H, m, CH₃CH ₂の１つ), 1.35-1.57 (1H, m, CH₃CH ₂の１つ), 2.15
(1H, dd J 9.5, 16.5, CH ₂COの１つ), 2.38 (1H, dd, J 8.0, 16.5, CH ₂COの１
つ), 4.49-2.69 (1H, m, CHCH₂), 4.27 (1H, d, J 8.0, CHN), 5.18 (2H, s, CH ₂ Ph), 6.78 (1H, br s, NH), 7.37 (5H, s, C₆ H ₅); δ_c (50.31 MHz; CDCl₃), 1
2.02 (CH₃CH₂), 23.27 (CH₃ CH₂), 34.77 (CH₂CO), 40.38 (CHCH₂), 59.56 (CHN)
, 67.12 (CH₂Ph), 128.85 (芳香族CH, C ₆H₅), 135.22 (ipso-C, CCH₂), 171.47, 178.68 (2×CO); m/z (APCI-, NH₃) 248 (MH⁺, 100％)。トランス4-エチル-5-(ベンゾキシカルボニル)ピロリジン-2-オン（14）融点78℃ (iPrO₂から−20℃); (C₁₄H₁₇NO₃としての計算値: C68.00, H6.93, N
5.66％, 分析値: C68.15, H6.95, N5.59％); V_max (KBr錠)/cm^-1 3221 br m (N-
H), 2957 m (C-H), 2934 m (C-H), 1743 s (C=O), 1684 (C=O), 1253 mおよび73
4 m; δ_H (200 MHz; CDCl₃), 0.96 (3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂), 1.40-1.61 (1H, m
, CH₃CH ₂の１つ), 1.68-1.89 (1H, m, CH₃CH ₂の１つ), 2.06 (1H, dd J 5.5, 16
.0, CH ₂COの１つ), 2.34-2.39 (1H, m, CHCH₂), 2.55 (1H, dd, J 9.0, 16.0, C H ₂ COの１つ), 3.93 (1H, d, J 5.0, CHN), 5.20 (2H, s, CH ₂Ph), 6.36 (1H, br
s, NH), 7.37 (5H, s, C₆ H ₅); δ_c (50.31 MHz; CDCl₃), 11.36 (CH₃CH₂), 27.
37 (CH₃ CH₂), 35.36 (CH₂CO), 40.40 (CHCH₂), 60.98 (CHN), 67.28 (CH₂Ph), 1
28.52, 128.90 (芳香族, C ₆H₅), 135.33 (ipso-C, CCH₂), 172.10, 177.41 (2× C O)。

【００６２】トランス-4-エチル-5-(ベンゾキシカルボニル)-1-(p-トルエンスルホニル)ピ
ロリジン-2-オン（16）乾燥THF（15 ml）中トランス-エチル-5-(ベンゾキシカルボニル)ピロリジン-2
-オン（14）（101 mg, 411μmol）の溶液をアルゴン下、−78℃で攪拌しながら
、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド（THF中1.0M, 411μl, 411μmol）を
滴下して添加した。混合物を15分間攪拌し、乾燥THF（5 ml）中p-トルエンスル
ホニルクロリド（94 mg, 480μmol）の溶液を−78℃で急速に添加した。混合物
を−78℃でさらに10分間、室温でさらに3時間攪拌した。反応を飽和NH₄Cl溶液（
60 ml）で停止させ、混合物を分配し、水層をEtOAc（3×20 ml）で抽出した。有
機抽出液を合わせて、乾燥し（MgSO₄）、ろ過し、真空中で濃縮すると無色の油
状物が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、Et₂O:PE
40-60, 1:1）で精製すると（16）が無色の油状物（155 mg, 386μmol, 94％）と
して得られた。δ_H (200 MHz; CDCl₃), 0.94 (3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂), 1.38-1.
69 (2H, m, CH₃CH ₂), 2.10-2.29 (2H, m, CH ₂COの１つ, CHCH₂), 2.62-2.74 (1H
, m, CH ₂COの１つ), 4.61 (1H, d, J 2.5, CHN), 5.21, 5.29 (2H, ABq, J 12.5
, CH ₂O), 7.30 (2H, d, J 8.0, Ts CH), 7.38 (5H, s, C₆H₅), 7.92 (2H, d, J
8.0, Ts CH) δ_c (50.31 MHz; CDCl₃), 10.89 (CH₃CH₂), 21.62 (Ts CH₃), 27.3
9 (CH₃ CH₂), 36.49 (CH₂CO), 37.90 (CHCH₂), 64.50 (CHN), 67.64 (CH₂O), 128
.45, 128.81, 128.89, 129.15, 129.54 (芳香族, CH, C ₆H₅, Ts), 134.98, 135.
98, 135.23 (ipso-C, CCH₂, CCH ₃), 145.60 (ipso-C, CSO₂), 170.78, 172.57 (
2×CO); m/z (APCI+, NH₃) 402 (MH⁺, 100％)。

【００６３】トランス-4-エチル-1-(p-トルエンスルホニル)-ピロリジン-2-オン-5-カルボ
ン酸（γ-ラクタム（IV））乾燥THF（5 ml）中トランス-4-エチル-5-(ベンゾキシカルボニル)-1-(p-トル
エンスルホニル)-ピロリジン-2-オン（81 mg, 200μmol）の溶液を水素雰囲気下
に攪拌し、反応はTLCで追跡した。反応完了後（40分後）、混合物をCelite（登
録商標）を通し、EtOAc（3×25 ml）で洗浄した。有機抽出液を合わせてガラス
ウールを通してろ過し、溶媒を真空中で除去するとγ-ラクタムが白色の結晶性
固体（60 mg, 190μmol, 95％）として得られた。δ_H (200 MHz; CDCl₃), 0.96
(3H, t, J 7.5, CH ₃CH₂), 1.35-1.73 (2H, m, CH₃CH ₂), 2.18 (1H, dd, J 3.0,
17.5, CH ₂COの１つ), 2.30-2.45 (1H, m, CHCH₂), 2.44 (2H, s, Ts CH₃), 2.78
(1H, dd, J 8.5, 17.5, CH ₂COの１つ), 4.56 (1H, d, J 2.0, CHN), 7.35 (2H,
d, J 8.5, Ts CH), 7.97 (2H, d, J 8.5, Ts CH), 9.13 (1H, br s, CO₂ H); δ _c (50.31 MHz; CDCl₃), 10.81 (CH₃CH₂), 21.60 (Ts CH₃), 27.49 (CH₃CH ₂), 36
.45 (CH₂CO), 37.88 (CHCH₂), 64.47 (CHN), 129.04, 129.69 (芳香族CH, Ts),
134.82 (ipso-C, CCH₃), 145.86 (ipso-C, CSO₂), 172.99, 175.99, 175.92 (2
×CO); m/z (APCI−, NH₃) 310 (M-H, 100％)。

【００６４】以下の化合物は上記した方法と類似の方法によって調製された。

【００６５】 (2S,4R)-1-(p-ニトロベンゼンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸エチル
エステル融点60.5-61.5℃. 本明細書において用いられる「PNBS」はp-ニトロベンゼン
スルホニルを、「Et」はエチルを意味する。

【００６６】 (2S,4R)-1-(p-トルエンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸融点70-71℃. 本明細書において用いられる「Ts」はp-トルエンスルホニルを
意味する。

【００６７】 (2S,4R)-1-(p-ニトロベンゼンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸褐色の油状物として単離。

【００６８】 (2S,4R)-1-(p-トルエンスルホニル)-4-ベンゼンピログルタミン酸融点91-92℃. 本明細書において使用される「Ph」はフェニルを意味する。

【００６９】 (2S,4R)-4-エチルピログルタミン酸エチルエステル融点122-123℃.

【００７０】 (2S,4S)-4-エチルピログルタミン酸エチルエステル無色の油状物として単離。

【００７１】 (2S,4R)-4-エチルピログルタミン酸ベンズヒドリルエステル融点156-157℃.

【００７２】 (2S,4R)-4-エチルピログルタミン酸ベンジルエステル融点55-56℃. 本明細書において用いられる「Bn」はベンジルを意味する。

【００７３】 (2S,4S)-4-エチルピログルタミン酸ベンジルエステル融点71-73℃.

【００７４】 (3R,5S)-3-エチル-5-ヒドロキシメチルピロリジン-2-オン融点46-47℃.

【００７５】 (3S,5S)-3-エチル-5-ヒドロキシメチルピロリジン-2-オン無色の油状物として単離。

【００７６】 (2S,4R)-4-ベンジルピログルタミン酸無色の油状物として単離。

【００７７】 (2S)-4,4-ジエチルピログルタミン酸ベンジルエステル無色の油状物として単離。

【００７８】 (2S)-4,4-ジエチルピログルタミン酸エチルエステル無色の油状物として単離。

【００７９】 (2S,4S)-4-ベンジルピログルタミン酸ベンジルエステル無色の油状物として単離。

【００８０】 (2S,4R)-4-ベンジルピログルタミン酸ベンジルエステル融点98-99.5℃。

【００８１】 (2S,4R)-1-(p-トルエンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸エチルエステ
ル融点79-80℃.

【００８２】 (2S,4S)-1-(p-ニトロベンゼンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸エチル
エステル融点91-92℃.

【００８３】 (2S,4R)-1-(p-ニトロベンゼンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸ベンジ
ルエステル融点84-85℃.

【００８４】 (2S,4R)-1-(p-トルエンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸ベンジルエス
テル無色油状物として単離。

【００８５】 (2S,4R)-1-(p-ニトロベンゼンスルホニル)-4-エチルピログルタミン酸ベンズ
ヒドリルエステル融点108-109℃.

【００８６】 (2S)-1-(p-ニトロベンゼンスルホニル)-4,4-ジエチルピログルタミン酸エチルエステル融点99-100℃.

【００８７】 (2S)-1-(p-トルエンスルホニル)-4,4-ジエチルピログルタミン酸ベンジルエステル無色の油状物として単離。

【００８８】 (2S,4R)-1-(p-トルエンスルホニル)-4-ベンジルピログルタミン酸ベンジルエ
ステル融点111-112℃.

【００８９】 (2S)-1-(p-トルエンスルホニル)-4,4-ジエチルピログルタミン酸融点117-118℃.

【００９０】トランス-3-エチル-1-(メタンスルホニル)ピロリジン-2-オン-4-カルボン酸白色固体として単離。本明細書に使用される「Ms」はメタンスルホニルを意味
する。

【００９１】 3-エチル-ピロリジン-2-オン-4-カルボン酸融点158-161℃.

【００９２】トランス-3-エチル-4-(メトキシカルボニル)-1-(p-ニトロベンゼンスルホニル )ピロリジン-2-オン融点144-146℃。本明細書において使用される「Me」はメチルを意味する。

【００９３】トランス-3-エチル-4-(メトキシカルボニル)-1-(p-トルエンスルホニル)ピロ
リジン-2-オン融点103-106℃.

【００９４】シス-3-エチル-4-(メトキシカルボニル)-1-(p-トルエンスルホニル)ピロリジ
ン-2-オン融点104-105℃.

【００９５】トランス-4-エチル-5-(エトキシカルボニル)-1-(p-トルエンスルホニル)-ピロリジン-2-オン融点78-81℃.

【００９６】シス-4-エチル-5-(エトキシカルボニル)-1-(p-トルエンスルホニル)ピロリジ
ン-2-オン融点88-90℃.

【００９７】シス-4-エチル-1-(p-トルエンスルホニル)ピロリジン-2-オン-5-カルボン酸融点189-192℃.

【００９８】トランス-4-エチル-5-(ベンゾキシカルボニル)-1-(メタンスルホニル)ピロリ
ジン-2-オン融点69-70℃.

【００９９】シス-4-エチル-5-(ベンゾキシカルボニル)-1-(p-トルエンスルホニル)ピロリ
ジン-2-オン融点108-109℃.

【０１００】シス-4-エチル-5-(ベンゾキシカルボニル)-1-(メタンスルホニル)ピロリジン- 2-オン融点117-119℃.

【０１０１】上記化合物について得られたデータは予測どおりであることが見出された。

【０１０２】阻害試験エラスターゼに対する活性化合物の例

【０１０３】アッセイはE.G.Del Marr, C.Largman; J.W.Brodrick; M.Fassett; M.C. Geoka
s; Biochemistry, 1980, 19, 468-472の標準操作に従った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 207/48 Ｃ０７Ｄ 207/48 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｆターム(参考） 4C069 AB12 AB13 AB14 AB17 BB22 BC18 BD03 4C086 AA01 AA02 AA03 BC08 MA01 MA04 NA14 ZA59 ZB35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）［式中、 R¹は水素または電子吸引基であり、 X¹〜X⁴の１つはCR²R³基（この場合少なくとも１個のR²およびR³基はC₁〜C₆脂
肪族基、芳香族基、ヘテロ環基、塩基性基またはR⁴CONH基であり、R⁴はC₁〜C₆脂
肪族基、芳香族基またはヘテロ環基であり、残ったR²またはR³は水素である）で
あり、 X¹〜X⁴の少なくとも１つはCHR⁵基（この場合、R⁵は水素結合ドナーまたはアク
セプターである）であり、残りのX¹〜X⁴基はCH₂, O, NR⁶（この場合、R⁶は水素、C₁〜C₆脂肪族基、芳香
族基またはヘテロ環基である）であり、 yは０または１である］の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】 X¹はCR²R³、X²はCH₂、およびX³はCHR⁵であるか、または X¹はCR²R³、X²はCHR⁵、およびX³はCH₂であるか、または X¹はCH₂、X²はCR²R³、およぴX³はCHR⁵であり、 R¹、R²、R³およびR⁵は請求項１において定義したとおりである、請求項１記載
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項３】 R¹は水素、SO₂R⁷、CO₂R⁷、CONHR⁷、COR⁷、C=CR⁸R⁹（式中、R ⁷ はC₁〜C₆アルキル、CH₂(CF₂)_0-4CF₃、アリールまたはヘテロアリールであり、
この場合、アリールまたはヘテロアリールは単環、または一方の環は飽和してい
てもよい２つの融合環であり、アリールおよびヘテロアリール基は１個または２
個以上のC₁〜C₄アルキル、ハロ、NR¹⁰R¹¹、SO₂R¹⁰R¹¹、CONR¹⁰R¹¹、C₁〜C₆アル
キルエステル、CN、CH₂OH、O-C₁〜C₆アルキル、CF₃またはニトロ基、アリール-C ₁ 〜C₄アルキル、アリール-C₁〜C₄アルキル-NH、またはアリール-C₂〜C₄アルケ
ニルで置換されていてもよく、またアリールが１個または２個以上のC₁〜C₄アル
キルまたはハロ基で置換されているこのような基であり、同種でも異種でもよい
R⁸およびR⁹はCOR¹²であり、同種でも異種でもよいR¹⁰およびR¹¹は水素またはC₁
〜C₄アルキルであり、R¹²は水素もしくは脂肪族、芳香族またはヘテロ芳香族基
である、請求項１または２記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項４】 R²およびR³基の少なくとも１個はエチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、もしくはアミノ、アミジノおよびグアニジノのよう
な塩基性の基、ベンジル、フェニル、C₆H₅CH₂CONHまたはC₆H₅OCH₂CONHである、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される
塩。
【請求項５】 R⁵はCO₂R¹²、CONHR¹²、NHCOR¹²、NHSO₂R¹²、OCOR¹²またはOC
ONHR¹²（式中、R¹²は請求項３に定義したとおりである）である、請求項１〜４
のいずれか１項に記載の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項６】 R¹は水素、p-ニトロベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホ
ニル、p-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルまたはメタンスルホニルであり
、 X¹はCH₂、X²はCHCH₂CH₃、X³はCHCO₂R¹³（式中、R¹³は水素、エチルまたはベン
ジルである）であるか、 X¹はCHCH₂CH₃またはC(CH₂CH₃)₂、X²はCH₂、X³はCHCO₂R¹³（式中、R¹³は上に定
義したとおりである）であるか、 X¹はCHCH₂CH₃、X²はCHCO₂R¹⁴（式中、R¹⁴は水素、メチルまたはエチルである
）、X³はCH₂である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または医薬的
に許容される塩。
【請求項７】 R¹はp-ニトロベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニル、
p-トリフルオロメチルベンゼンスルホニルまたはメタンスルホニルであり、 X¹はCH₂、X²はCHCH₂CH₃、X³はCHCO₂Hであるか、 X¹はCHCH₂CH₃、X²はCH₂、X³はCHCO₂Hであるか、 X¹はCHCH₂CH₃、X²はCHCO₂R¹⁴（式中、R¹⁴は請求項６に定義したとおりである
）、X³はCH₂である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または医薬的
に許容される塩。
【請求項８】請求項１記載の式（１）の化合物または本明細書においてと
くに同定されたそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項９】請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（１）の化合物また
はそれらの医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体または賦形剤と配
合してなる医薬組成物。
【請求項１０】ヒトまたは動物生体の処置に使用するための請求項１〜８
のいずれかに記載の式（１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１１】急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、気腫、慢性気管支炎、
凝固疾患または細菌感染症の処置に使用するための医薬の製造における、請求項
１〜８のいずれかに記載の式（１）の化合物またはそれらの医薬的に許容される
塩の使用。
【請求項１２】急性呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、気腫、慢性気管支炎、
凝固疾患または細菌感染症に罹患しているかまたはそれらに感受性のヒトまたは
動物を処置する方法において、請求項１〜８のいずれかに記載の式（１）の化合
物またはそれらの医薬的に許容される塩の非毒性有効量をそれらに投与すること
からなる方法。
【請求項１３】エラスターゼ、トロンビン、第Ｘa因子、トリプシン、キ
モトリプシン、トランスペプチダーゼ酵素またはβ-ラクタマーゼの阻害剤とし
ての請求項１〜８のいずれかに記載の式（１）の化合物またはそれらの医薬的に
許容される塩の非治療的使用。