FI90237C - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90237C FI90237C FI883807A FI883807A FI90237C FI 90237 C FI90237 C FI 90237C FI 883807 A FI883807 A FI 883807A FI 883807 A FI883807 A FI 883807A FI 90237 C FI90237 C FI 90237C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- pyrrolidinyl
- dihydro
- cyclopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
90237
Menetelma farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi 7-amino-6-fluori- ja 7-amino-6,7-difluori-kinoloni-3-karbok-syylihapot ja 7-amino-6-fluori-1,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihapot ovat erityisen tunnettuja siita, etta niilla on te-hokas antibakteerinen aktiivisuus erityisesti in vitro gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Vastaavat 7-amino-pyrroli-dinyyli-kinolonit ja edella olevaa tyyppia olevat naftyri-diinit ovat osoittaneet omaavansa taman tehokkaan aktiivi-suuden gram-positiivisia bakteereita vastaan.
Tasta huolimatta monet edella mainituista yhdisteista eivat omaa tehokasta aktiivisuutta, testattaessa in vivo. Nyt on todettu, etta lisMMmMlla α-axninohappo tunnettuihin 7-amino-substituentteihin, antibakteerinen aktiivisuus in vivo yl-lattMen lisaantyy, kun tallaisia yhdisteita annostetaan seka oraalisesti etta subkutaanisesti.
Monissa aikaisemmissa julkaisuissa on kuvattu antibakteeri-sia yhditeita, jotka ovat tyypiltSan gyraasi-inhibiittorei-ta. Esimerkkina naista on enoksasiini. On kuitenkin huomat-tava, etta yhdessakåMn viitejulkaisussa ei kuvata tallaisten yhdisteiden prodrug-muotojen valmistusta eika missaan kuva-tuista yhdisteista esiinny luonnollista α-aminohappoa liit-tyneenå sivuketjuun, niin kuin taman keksinnon mukaisissa yhdisteissa. Liittamaiia yhdisteeseen kyseinen aminohappo-substituentti, saadaan nMiden yhdisteiden prodrug-muoto. Prodrug-muotojen edut liittyvSt niiden parempaan liukoisuu-teen ja hyotyosuuteen (bioavailability), seka joissakin ta-pauksissa parempaan in vivo-aktiivisuuteen. mika johtuu sii-ta, etta laake siirtyy verenkiertoon nopeammin ja suurempana maarana kuin vastaava kantayhdiste. Aminohappoketjun sisal-tavM prodrug-yhdiste muuttuu kehossa taydellisesti kantayh-disteeksi.
2 90237 N&in olien tåmå keksintd koskee menetelmSå farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopro-pyyli-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihap-pojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava <*>
L/ A
jossa kaavassa Y on H tai NH2, R on H, 1-6 hiiliatomia sisSltavå alkyyli tai alkalimetalli-kationi, R3 on vety tai metyyli, O NH, il I “ R4 on -(CH2)nNH-C-CH, jossa n on 0 tai 1 ja R6 on vety, 1-4 hiiliatomia sisMltåvM alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisSltåvå alkyyli, joka on substituoitu NH2:lla tai fenyylillS, ja niiden optisesti aktiivisten isomeerien tai farmaseuttisesti hyvSksyttSvien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
TMmMn keksinnon mukaisia yhdisteitM voidaan kayttaa farma-seuttisessa koostumuksessa, joka sisaltaa antibakteerisesti tehokkaan maaran kaavan I mukaista yhdistetta yhdessa kanto-aineen tai tayteaineen kanssa.
Koostumukset ovat kåyttokelpoisia bakteeri-infektioiden hoi-tamisessa, jolloin infektiosta kSrsivalle potilaalle anne-taan farmaseuttista koostumusta, joka sisaltaa kaavan I mukaista yhdistetta, yksikkoannosmuodossa.
3 90237 TSma keksinto koskee paaasiallisesti tunnettujen antibaktee-risten 7-amino-naftyridiiniyhdisteiden sivuketjun a-amino-happojohdannaisia.
KeksinnossM a-aminohappoihin kuuluvat luonnollisesti esiin-tyvMt α-aminohapot, niiden D-konformeerit ja muut analogit. Keksinndssa kSytettåviå luonnollisesti esiintyvia a-amino-happoja ovat glysiini, alaniini, valiini, leusiini, isoleu-siini, fenyylialaniini ja lysiini.
Kaavan I mukaisissa yhdisteisså esiintyvMt muut parametrit on maaritelty tSsså jaijernpånS.
"Alkyyli" on suora tai haarautunut hiilivetyketju, joka si-saitaa merkityn mMaran hiiliatomeja. Nain olien "alkyyli” voi olla metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyy-li, isobutyyli, sek.-butyyli, tert.-butyyli, amyyli, heksyy-li ja vastaava.
Erityisen arvokkaita ovat seuraavat yhdisteet: 7~[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7 — [3 — [(aminoasetyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyy-li-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappo tai sen optinen isomeeri, 7-[3-[(2-amino-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]-l-pyrrolidinyy-li]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri-diini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, [S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-amino-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]- 1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7—[3—[(2,5-diamino-l,5-dioksopentyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli] -l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyri- 4 90237 diini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7-[3-[(2-amino-4-karboksi-l-oksobutyyli)amino]-1-pyrrolidi-nyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, V—[3—[(2,6-diamino-l-oksoheksyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]- l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini- 3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7-[3-[(aminofenyyliasetyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syk-lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7-[3-[[(2-amino-l-okso-3-fenyylipropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-di-hydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli] -l-syklopropyyli-6-f luori-1, 4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomee-ri' 7-[3-[[(aminoasetyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidi-nyyli]-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naf-tyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7-[3-[[(aminofenyyliasetyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyr-rolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 1.8- naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, V—[3 — [[(2-amino-4-karboksi-l-oksobutyyli)amino]metyyli]-3-me-tyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7“[3“[[(2,6-diamino-l-oksoheksyyli)amino]metyyli]-3-metyyli- 1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-ok-so-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen optinen isomeeri, 7—[3—[[(2,5-diamino-l,5-dioksopentyyli)amino]metyyli]-3-metyy li-l-pyrrolidinyyli]-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihyd- 5 90237 ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo tai sen opti-nen isomeeri.
Taman keksinnon mukaiset ja kaavan I mukaiset yhdisteet voi-daan valmistaa siten, etta
a) yhdiste, jonka kaava on III
y o F AvA"00'"
jfyJX JJ (HD
A
jossa L on fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan IV mukaisen amiinin kanssa, o nu..
3 II I 2 ------------ (CH ) NH-C-CH (IV)
H - 2 0 I
: · \_ R6 jossa n ja R6 tarkoittavat samaa kuin edella, ja jossa α-aminoryhmå on suojattu, ja suojaryhma poistetaan happo-hydrolyysilia tai katalyyttisesti hydraamalla, tai b) kaavan II mukainen yhdiste Y o
NM2 FAL A C02R
kW·’1 -7 a
saatetaan reagoimaan kaavan V
6 90237 HOC-CH-R* .. , 6 O NHPro mukaisen yhdisteen tai sen aktivoidun hapon kanssa, jossa kaavassa Rg tarkoittaa samaa kuin edella ja Pro tarkoittaa suojaryhmaa, aktivoidun hapon lMsnåollessa, ja suojaryhma poistetaan happohydrolyysilla tai katalyyttisesti hydraa-malla, ja muodostunut yhdiste muutetaan haluttaessa tun-netuilla menetelmilla farmaseuttisesti hyvaksyttåvaksi emSssuolakseen tai happoadditiosuolakseen.
Kaavan II mukaiset naftyridiinit, joilla on vapaa primåari-nen tai sekundaMrinen aminoryhma, saatetaan reagoimaan a-aminohapon kanssa kytkentareaktiolla, jossa α-aminoryhma on suojattu tunnetulla aminosuojaryhmållå, kuten karboksyyli-happoryhmilla, alkoksikarbonyyliryhmilla, kuten tert.-butyy-lioksikarbonyylillS ja bentsyylioksikarbonyylillå ja a-ami-noryhman karboksyylihapporyhmS jStetaan koskemattomaksi tai aktivoidaan happohalogenidiksi, mieluimmin kloridiksi, seka-anhydridiksi tai hydroksisukkinesteriksi. KytkentSreaktion aktivaattoria, kuten disykloheksyylikarbodi-imidiå voidaan kMyttaa silloin, kun aminohapon karboksyylihapporyhmSa kSy-tetSSn sellaisenaan. Reaktio tapahtuu, kuten on kuvattu pep-tidisynteeseille, lSmpdtilassa, joka on noin O °C - noin 100 °C, inertissa liuottimessa, kuten asetonitriilissa, kloro-formissa, dikloorimetaanissa tai dimetyyliformamidissa ja mahdollisesti protoni-akseptorin, kuten emaksen, esim. tri-etyyliamiinin tai muiden amiiniemSsten lasnaollessa.
Edella esitetyn reaktion jalkeen aminosuojaryhma poistetaan tunnetuilla menetelmilla. Alkoksikarbonyyliryhmat esimerkik-si poistetaan happo- tai emMshydrolyysilla ja bentsyylioksi-karbonyyli hydraamalla.
Reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen ja sopivasti suojatun kaavan IV mukaisen yhdisteen valilla voidaan suorittaa iner- 7 90237 tisså liuottimessa, mieluimmin korotetuissa låmpotiloissa riittåvån aikaa, jotta reaktio tapahtuu kåytånnollisesti katsoen tåydellisesti. Reaktio suoritetaan mieluimmin happo-akseptorin, kuten alkali-metalli- tai maa-alkalimetallikar-bonaatin tai -bikarbonaatin, tertiåårisen amiinin, kuten trietyyliamiinin, pyridiinin, 1,5-diatsabisyklo[5.4.OJundek-eeni-5 (DBU) tai pikoliinin låsnåollessa.
Tavallisia liuottimia tåhån reaktioon ovat reagoimattomat liuottimet, kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyri-diini, pikoliini, vesi ja vastaavat. Voidaan kåyttåå myos liuotinseoksia.
Tavallisesti reaktiolåmpotilat ovat noin 20 °C:sta noin 150 °C:seen, korkeammat låmpotilat vaativat tavallisesti lyhyem-måt reaktioajat.
Suojaryhmån poistaminen voidaan tehdå kuten edellå mainit-tiin joko in situ tai kaavan I mukaisen tuotteen eriståmisen jålkeen.
Koska tåmån keksinnon mukaisissa yhdisteisså esiintyy a-ami-noryhmå, ne kaikki ovat mahdollisesti aktiivisissa muodois-sa. Puhdas D-isomeeri, puhdas L-isomeeri sekå nåiden seokset mukaan luettuna raseemiset seokset kuuluvat keksinnon pii-riin. Yksittåiset D- ja L-isomeerit valmistetaan mieluimmin kåyttåmallå luonnollisesti esiintyviå L-a-aminohappoja tai niiden D-konformeereja ja muiden α-aminohappojen ollessa kyseesså, erottamalla tållaiset hapot tunnetuilla menetel-millå, jonka jålkeen ne saatetaan reagoimaan jo kuvattujen, peptidikemiassa tavallisesti kåytettyjen menetelmien mukai-sesti kaavan II mukaisten yhdisteiden tai mahdollisesti suo-jatun kaavan IV mukaisen araiinin kanssa.
8 90237
Kaavan I mukaisten yhdisteiden optiset isomeerit, diastereo-meerit, enantiomeerit sekS niiden seokset kuuluvat taman keksinnon piiriin. Edullinen menetelma yksittåisten optisten isomeerien syntetisoimiseksi on valmistaa puhtaat isomeerit R4-ryhméin suhteen, saattamalla mahdollisesti aktiivinen suo-jattu α-aminohappo reagoimaan mahdollisesti aktiivisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, joka sen jalkeen saate-taan reagoimaan edella esitetyllS tavalla kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa, jonka jalkeen suojaryhma poistetaan.
Keksinnon mukaiset yhdisteet pystyvMt muodostamaan seka far-maseuttisesti hyvSksyttaviS happoadditio- ja/tai emSssuolo-ja. Emassuolat muodostetaan metallien tai amiinien kanssa, kuten alkali- ja maa-alkalimetallien tai orgaanisten amiinien kanssa. EsimerkkejS metalleista, joita kaytetaan katio-neina, ovat natrium, kalium, magnesium, kalsium, hopea ja vastaavat. EsimerkkejS sopivista amiineista ovat Ν,Ν'-dibent-syylietyleenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoli-amiini, etyleenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.
Farmaseuttisesti hyvaksyttSvSt happoadditiosuolat muodostetaan orgaanisten ja epaorgaanisten happojen kanssa.
EsimerkkejS suolanmuodostukseen sopivista hapoista ovat kloorivety-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyyli-, omena-, glukoni-, fumaari-, meripihka-, askorbiini-, maleiini-, metaanisulfoni-, maitohappo ja vastaavat. Suolat valmistetaan siten, etta vapaa emasmuoto saa-tetaan kosketukseen riittSvSn maaran kanssa haluttua happoa joko mono- tai di-, jne. suolan valmistamiseksi tavanomai-seen tapaan. Vapaat emSsmuodot voidaan saada uudestaan kS-sittelemSlla suolamuoto emSksellS. Esimerkiksi voidaan kSyt-tSa vesipitoisen emaksen laimeita liuoksia. TShan tarkoituk-seen sopivia ovat laimeat vesipitoiset natriumhydroksidi-, kaliumkarbonaatti-, ammoniakki- ja natriumbikarbonaattiliu- 9 90237 okset. Vapaat emasmuodot eroavat vastaavista suolamuodois-taan jonkin verran tietyiltS fysikaalisilta ominaisuuksil-taan, kuten liukoisuudeltaan polaarisiin liuottimiin, mutta muutoin suolat ovat ekvivalentteja vastaaviin vapaisiin emåsmuotoihin nåhden tårnån keksinnon tarkoituksissa. Kayttå-mallå ylimaårin emåstå, jossa R on vety, saadaan vastaava emåksinen suola.
Keksinnon mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoitumattomis-sa seka solvatoiduissa muodoissa, mukaan luettuna hydratoi-dut muodot. Yleensa solvatoidut muodot, mukaan luettuna hyd-ratoidut muodot ja vastaavat ovat ekvivalentteja solvatoi-tumattomiin muotoihin verrattuna taman keksinnon tarkoituksissa.
Lahtoaineet, joita kaytetaan kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, kuten kaavojen II, III ja IV mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja niita voidaan valmistaa menetelmil-la, jotka on kuvattu seuraavassa esitetyssa luettelossa esiintyvissa patenteissa ja julkaisuissa, jotka taten liite-taan tahan selitykseen viitteena: US-patentti nro 4,617,308; 4,442,101; 4,496,566; 4,649,144; 4,382,937; 4,341,784; 4,663,457; 4,638,067; 4,668,680; 4,657,913; 4,599,334; 4,571,396; EPO-hakemusjulkaisut nro 195135; 167763; 195841; 178388; 191451; 172651 ja 215650.
Taman keksinnon mukaiset yhdisteet, joissa on lisatty a-ami-noryhmS, ovat tehokkaita antibakteerisia aineita seka gram-positiivisia etta gram-negatiivisia bakteereita vastaan. Odottamaton etu, joka nailla yhdisteilla havaittiin, on li-saantynyt aktiivisuus in vivo annostettaessa seka oraalises-ti ettå subkutaanisesti. Seuraavassa taulukossa on kuvattu taman keksinnon mukaisten yhdisteiden edullisuus vertailuyh-disteisiin nahden in vivo. Vertailuyhdisteet ovat identtisia esimerkkiyhdisteisiin nahden paitsi, etta niista puuttuu a-aminohappo.
10 90237
Taulukko 1
In vivo-aktiivisuus hiirillS PD50 (mg/kg) oraalisesti (PO) ja subkutaanisesti (SC) Yhdiste E.coli S.pvoaenes S.pneumoniae
_PO SC_PO_SC_PO_SC
enoksasiini = vertailu A3 2 >100 45 >100 >100 vertailu B 2 0,6 32 14 58 33 esimerkki 3 1,5 0,6 15 7 28 10 vertailu C 16 2 87 esimerkki 2 2,5 0,7 12 3 esimerkki 4 1,3 0,4 22 10 25 12 SJL 15)____
Enoksasiini eli vertailuyhdiste A = 7-(3-amino-l-pyrrolidi-nyyli) -l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridii-nikarboksyylihappo.
Vertailuyhdiste B = enoksasiinin 1-syklopropyylianalogi, so. 7-(3-amino-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-d ihydro-4-okso-1,8-naftyr id i in ikarboksyy1ihappo.
H 90237
Vertailuyhdiste C = 7-[3-(aminometyyli)-3-metyyli-l-pyrroli-dinyyli)-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiinikarboksyylihappo.
Nåiden yhdisteiden kaavat ovat seuraavat: 'isiV'" 'isrt""·" l\ ch2ch3 )—/ A CH3-j—/ ^ NH2 ch2 NU 2 NH2 A B c
Koe suoritettiin kåyttåmållå 8-16 hiirtå annostasoa kohti hyvin tunnetun menetelmån mukaan, joka on esitetty julkai-sussa Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2, 1972, s.
89-94, Heifetz et al., ja arvot on ilmoitettu PD^q mg/kg.
PD50 tarkoittaa keskimååråistå suojaavaa annosta.
Tieteellisesså konferenssissa "30th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy", Atlanta, Georgia, 1990, on julkaistu tutkimus (Abstract No 375), jossa on ver-rattu kinoliinien ja naftyridiinien ja vastaavien pyrrolidii-nirenkaassa aminohapon sisåltavien yhdisteiden vaikutuksia.
Kåytånnollisesti katsoen kaikissa tapauksissa aminohappojoh-dannainen on paremmin liukeneva veteen, kloorivetyhappoon ja pH 4-puskuriin kuin kantayhdiste, jolloin sitå on helpompi kåsitellå ja antaa ja siitå on helpompi muodostaa suonensi-såisesti annettavia valmisteita.
Kun aminohappojohdannaisia annetaan jjQ vivo, niiden teho on yhtå hyvå (yhdesså tapauksessa parempikin) kuin kantayhdis-teiden. Liukoisuus paranee siten, ettå se on vålillå 2-10 kertaa parempi - yli sata kertaa parempi. Yhdisteelle PD
„ 90237 1311112 tehtiin yksityiskohtainen tutkimus, ja siina havait-tiin selva 20 %:n parannus aminohappojohdannaisen hydtyosuu-dessa verrattuna raseemiseen kantayhdisteeseen. Yhdiste PD 3131112 on S,S-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-1-pyrro-lidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappo.
Esitetyt tulokset osoittavat keksinnSn mukaisten yhdisteiden keksinnollisyyden.
Keksinnon mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa ja annostaa monissa erilaisissa oraalisissa, parenteraalisissa tai topi-kaalisissa annosmuodoissa. Mieluimmin farmaseuttinen valmis-te on yksikkoannosmuodossa. Sellaisessa muodossa valmiste on edelleen jaettu yksikkoannoksiin, jotka sisSltSvSt sopivat mSSrat aktiiviainetta. Yksikkdannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisåltSessa erilaiset maéirat valmistet-ta, esimerkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita, jauheita pienpulloissa tai ampulleissa ja voiteita tuubeissa tai sai-lidissS. Yksikkoannosmuoto voi olla myos itse kapseli, tark-kelyskapseli, tabletti, geeli tai voide tai se voi olla so-piva mSårå mitS tahansa nSitS pakattuja muotoja.
Aktiiviaineen mSSrS valmisteen yksikkoannoksessa voi vaih-della tai sitS voidaan sååtaa 1 mg:sta 100 mg:aan tietyn an-nostuksen ja aktiiviaineen tehon mukaan.
Terapeuttisessa kaytossS hoidettaessa bakteeri-infektioita taman keksinnon mukaisessa farmaseuttisessa menetelmassa yhdisteitS annostetaan siten, ettå alkuannos on noin 3 mg -noin 40 mg kiloa kohti påivMsså. Paivittainen annos, joka on noin 6 mg - noin 14 mg kiloa kohti, on edullinen.
Annokset voivat kuitenkin vaihdella riippuen potilaan vaa-timuksista, hoidettavan tilan vakavuudesta ja kåytetysta 13 90237 yhdisteestå. Sopivan annoksen mSMrittaminen tietyssa tilan-teessa on alan ammattimiehen tehtåvisså. Yleensa hoito aloi-tetaan pienemmillå annoksilla, jotka ovat våhemmån kuin yh-disteen optixniannos. Sen jSlkeen annosta lisatSan vShan ker-rallaan, kunnes optimivaikutus niissa olosuhteissa saavute-taan. MukavuussyistS pSivan kokonaisannos voidaan halutta-essa jakaa ja annostaa pSivSn aikana.
Seuraavat ei-rajoittavat esimerkit kuvaavat roenetelmia kek-sinnon mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Esimerkki l fR-fR*.S*)1—7 — Γ 3 — r(2-amino-l-okso-3-fenvvlipropvvli)aminol- l-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-ok-so-1.8-naftvridiini-3-karboksvvlihappo Γ R1-2-Γ1-(fenvyliTOetvylil-3-pyrrolidinyvlil-iH-isoindoli-1.3(2H)-dioni
Suspensioon, jossa oli 8,9 g (50 mmoolia) (S)-l-fenyylime-tyyli-3-hydroksipyrrolidiinia [Synth.Commun., 15, 587 (1985)], 9,8 g (50 mmoolia) ftaali-imidia, 13,1 g (50 mmoolia) trife-nyylifosfiinia ja 100 ml tetrahydrofuraania, lisattiin ti-poittain liuos, jossa oli 8,8 g (50 mmoolia) di-etyyliatso-dikarboksylaattia, huoneen lampotilassa. Reaktioseosta se-koitettiin 18 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjossa. Jaan-nds hierrettiin eetterin kanssa ja kiintea aine poistettiin suodattamalla ja kromatografoitiin piihappogeelilla (E.Merck 240-400 mesh), eluointiaineena kloroformin ja etyyliasetaa-tin seos (80:20). Fraktiot yhdistettiin ohutkerroskromato-grafiatulosten perusteella ja haihdutettiin tyhjossa, saa-tiin 12,1 g otsikossa mainittua yhdistettå.
14 90237 Γ R1-1-(fenvvlimetvvli)-3-Pvrrolidiiniamiini
Liuos, jossa oli 30,6 g (0,1 moolia) [R]-2-[l-(fenyylimetyy-li)-3-pyrrolidinyyli]-lH-isoindoli-l,3(2H)-dionia 300 ml:ssa metanolia, kSsiteltiin 6,4 g:11a (0,2 moolia) hydratsiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen låmpotilassa 18 tuntia ja kasiteltiin 12,5 ml:11a (0,15 moolia) konsentroitua kloori-vetyhappoa. Kiinteå aine poistettiin suodattamalla, sakka pestiin etanolilla ja suodos haihdutettiin tyhjossa. Jåånnos liuotettiin veteen, tehtiin emåksiseksi 20%:isella natrium-hydroksidilla, joka oli kyllåstetty natriumkloridilla, ja uutettiin eetterilla (3x250 ml). Yhdistetyt eetterikerrokset pestiin kyllåstetyllå natriumkloridiliuoksella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjossa. Jaannos tislattiin suurtyhjossS, saatiin 14,4 g otsikossa mainittua yhdistettå, kieh.p. 86-87 °/0,15 mm.
rR-(R*.S*l1-ri-fenvvlimetvvli-2-okso-2-rf1-(fenvvlimetyvli^- 3-pvrrolidinwlilaminoletvvlilkarbamiinihapon 1.1-dimetvvli-etvvliesteri
Liuos, jossa oli 13,3 g (50 mmoolia) N-tert.-butoksi-L-fe-nyylialaniinia, 5,1 g (50 mmoolia) N-metyylimorfoliinia ja 100 ml asetonitriilia, jaahdytettiin -20 °C:seen ja kasiteltiin tipoittain 6,9 g:lla (50 mmoolia) isobutyylikloorifor-miaattia, lampotila pidettiin alle -10 °C. Muodostunutta sa-meaa seosta sekoitettiin -10±5 °C:ssa yksi tunti ja kasiteltiin liuoksella, jossa oli 8,8 g (50 mmoolia) [R]-1-(fenyy-limetyyli)-3-pyrrolidiiniamiinia 50 ml:ssa asetonitriilia. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti ja sen annet-tiin lammeta huoneen lSmpotilaan, jossa sekoitettiin 8 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jaannos jaettiin etyy-liasetaattiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedella, kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 17,7 g otsikossa mainittua yhdistettå.
15 90237 fR-(R*.S*)1-fl-fenyvlimetvvli-2-okso-2-r (3-pyrrolidinvvli)-aminoletvvlilkarbamiinihapon 1,1-dimetvvlietvyliesteri
Liuos, jossa oli 21,2 g (50 mmoolia) (R-(R*,S*)]-[1-fenyyli-metyyli-2-okso-2-[[1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinyyli]ami-no]etyyli]karbamiinihapon 1,l-dimetyylietyyliesteria 200 ml: ssa metanolia, kåsiteltiin 1,0 g:11a 20%:ista palladium/hii-lellS-katalysaattoria ja ravisteltiin vetyatmosfaårissa 224,1-368,2 kPa:n (32,5-53,4 psi) paineessa ja 23,0-27,5 °C:n låmpotilassa 18 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodatta-malla ja liuotin poistettiin tyhjossa, saatiin 16,3 g otsi-kossa mainittua yhdistettå.
fR—(R*.S*)l-l-svklopropvvli-7-r3-r Γ2 — fΓ(1.1-dimetvvlietoksi)-karbonvvli 1 amino'l-l-okso-3-fenvvlipropvvlil amino 1 -1-pvrroli-dinvvli1-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-kar-boksvvlihappo
Suspensiota, jossa oli 14,1 g (50 mmoolia) 7-kloori-l-syklo-propyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-kar-boksyylihappoa, 18,3 g (55 mmoolia) [R-(R*,S*)]-l-[fenyyli-metyyli-2-okso-2-[(3-pyrrolidinyyli)amino]etyyli]karbamiini-hapon 1,1-dimetyylietyyliesteria, 15,2 g (0,15 moolia) tri-etyyliamiinia ja 200 ml asetonitriilia, kuumennettiin palau-tusjSahdyttaen 4 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jSånnos liuotettiin metyleenikloridiin ja pestiin 100 ml:11a kylmaa 1,0 M kloorivetyhappoa, jonka jalkeen vedellå. Kui-vattiin (MgSO^) ja suodatettiin, jonka jalkeen liuotin poistettiin tyhjossa, saatiin 26,2 g otsikossa mainittua yhdis-tetta.
16 90237 fR-(R*.S*) 1-7-Γ3-Γ (2-amino-l-okso-3-fenwlipropvvli)aroinol- l-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-l.4-dihvdro-4-okso-1.8-naftvridiini-3-karboksvvlihappo
Liuosta, jossa oli 14,5 g (25 mmoolia) (R-(R*,S*)]-1-syklo-propyyli-7-[3-[[2—[[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]- l-okso-3-fenyylipropyyli]amino]-l-pyrrolidinyyli]-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa, 100 ml 1,0 M kloorivetyhappoa ja 100 ml etanolia, kuumennettiin palautusjåShdyttåen 3 tuntia. Liuoksen kirkastamiseksi se suodatettiin lasivillakerroksen lapi ja liuotin poistettiin tyhjossa. JSSnnos hierrettiin 100 ml:n kanssa etanolin ja eetterin l:l-seosta ja kiinteå aine poistettiin suodattamal-la. Pestiin etanoli/eetteri-seoksella (2x50 ml; 1:1) ja eet-terilla, jonka jSlkeen kiinteå aine kuivattiin tyhjossa, saatiin 10,2 g otsikossa mainittua yhdistettå, sul.p. 216-219 °C.
rs-(R*.R*l1-7-Γ3-Γ ^2-amino-l-okso-3-fenvvlipropvvli)aminoT- l-pyrrolidinwlil -l-svklopropwli-6-f luori-1. 4-dihvdro-4-okso-1.8-naftvridiini-3-karbokswlihappo (3a^
Kun edella esimerkisså 1 esitetty reaktiosarja suoritettiin kayttamalla (R)-l-fenyylimetyyli-3-hydroksipyrrolidiinia, saatiin otsikossa mainittua yhdistettå, sul.p. 210-214 °C.
Kåyttåen samaa reaktiosarjaa ja N-tert.-butoksi-D-fenyyli-alaniinia, saatiin lopputuotteita, joilla oli [R-(R*,R*)]~ Qb)- ja [S—(R*,S*) ]-(3c) —konfiguraatiot.
17 90237
Esimerkki 2 7 — Γ 3 — Γ Γ f2-amino-l-oksopropvvli) aminolmetvvlil-3-metvvli-l-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso- 1.8-naftvridiini-3-karboksvvlihapon monohvdrokloridi n-metvvli-2-Γ Γ (3-metvvli-l-ffenvvlimetvvli)-3-pyrrolidinvv-li)metvvlilaminol-2-oksoetvvli1karbamiinihapon 1,1-dimetvv-lietvvliesteri (isomeerien seos^
Liuos, jossa oli 14,1 g (75 mmoolia) tert.-butoksikarbonyy-li-L-alaniinia 135 ml:ssa kuivaa asetonitriiliå, kåsiteltiin 12,5 g:11a (77 mmoolia) 1,l'-karbonyylidi-imidatsolia. Se-koitettiin huoneen lampotilassa yksi tunti ja kun kaasun ke-hittyminen loppui reaktioseosta kuumennettiin 60 °C:ssa yksi tunti, jååhdytettiin huoneen låmpotilaan ja kåsiteltiin 14,2 g:11a (70 mmoolia) 3-metyyli-l-(fenyylimetyyli)-3-pyrroli-diinimetaaniamiinia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 18 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjossa. Jaånnos jaettiin etyyliasetaattiin ja veteen ja orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedella, kuivattiin (MgS04) ja haihdu-tettiin tyhjossa, saatiin 23,9 g otsikossa mainittua yhdis-tettå.
fl-metvvli-2-Γ Γ(3-metvvli-3-pvrrolidinvvli)metvvli1aminol- 2-oksoetvvlilkarbamiinihapon 1.1-dimetvvlietvvliesteri (isomeerien seos)
Liuos, jossa oli 23,1 g (61,6 mmoolia) [l-metyyli-2-[[(3-me-tyyli-1-(fenyylimetyyli)-3-pyrrolidinyyli)metyylijamino]-2-oksoetyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteria 400 ml:ssa metanolia, kåsiteltiin 3,0 g:lla 20%:ista palladium/ hiilella-katalysaattoria ja ravisteltiin vetyatmosfaarissa 22-26 °C:n lampotilassa ja 335,8-368,2 kPa:n (48,7-53,4 psi) paineessa 2,5 tuntia. Katalysaattori poistettiin suodatta-malla Celiten låpi ja suodos haihdutettiin tyhjossa, saatiin 17,0 g otsikossa mainittua yhdistettå.
is 90237 7-Γ3-Γ Γ Γ2 — ΓΓ(l,l-dimetvvlietoksilkarbonvvli'jaminol-l-okso-propvvlilaminoImetvvli1-3-metvvli-l-pvrrolidinvvli1-1-svk-lopropvvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karboksyylihappo fisomeerien seos)
Liuosta, jossa oli 1,2 g (4,3 mmoolia) 7-kloori-l-syklopro-pyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappoa, 2,43 g (8,5 mmoolia) [l-metyyli-2-[[(3-metyyli- 3-pyrrolidinyyli)metyyli]amino]-2-oksoetyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteria, 1,3 g (13 mmoolia) trietyyliamii-nia ja 50 ml asetonitriiliS, kuumennettiin palautusjåShdyt-tSen 3 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jåannos jaet-tiin metyleenikloridiin ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin vedelia, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjossa, saa-tiin 2,1 g otsikossa mainittua yhdistetta.
7-Γ3-Γ Γ f2-amino-l-oksopropvvli^amino1metvvli1-3-metvvli-l-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-l.4-dihvdro-4-okso- 1.8-naftvridiini-3-karboksvvlihapon monohvdrokloridi fisomeerien seos)
Suspensiota, jossa oli 2,6 g (4,9 mmoolia) 7-[3-[[[2-[[(1,1-ά imetyy 1 ietoks i ) kar bony y 1 i ] amino ] - 1 -oksopr opyy 1 i ] am i no ] me -tyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori- l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon 1,1-dimetyylietyyliesteriS 50 ml:ssa etanolia ja 50 ml:ssa 1,0 M kloorivetyhappoa, kuumennettiin palautusjMahdyttaen 3 tuntia. Muodostunut liuos suodatettiin lasivillakerroksen lapi liu-oksen kirkastamiseksi ja liuotin poistettiin tyhjossa. Jaan-n6s hierrettiin etanoli/eetteri-seoksen kanssa (30 ml kum-paakin) ja kiintea aine poistettiin suodattamalla, pestiin etanoli/eetteri-seoksella (1:1), eetterilla ja kuivattiin tyhjossa, saatiin 1,7 g otsikossa mainittua yhdistettS, sul.p. 270-272 °C.
19 90237
KayttSen esimerkissH 2 esitettyå reaktiosarjaa, valmistet-tiin seuraavat yhdisteet: 7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohydrokloridi, (4a); 7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyy1i) amino]metyy1i]-3-metyy1i-1 -pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso- 3-kinoliinikarboksyylihapon monohydrokloridi, sul.p. 233 -235 °C, (4b), ja 5-amino-7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]metyyli]-3-me-tyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-l,4-di-hydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihapon monohydrokloridi, (4c) .
Esimerkki 3 7-Γ3-Γ(2-amino-l-oksopropyvli)aminol-l-pvrrolidinvvlil-l-svklopropvvli-6-fluori-l.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini- 3-karboksvvlihapon monohydrokloridi l-svklopropvvli-7-r3-r Γ2-Γ Γ(1.l-dimetvvlietoksi)karbonvvli1-aminol-1-oksopropvvlilamino1-l-pvrrolidinvvlil-6-fluori-l.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini-3-karboksvvlihappo fisomeerien seos)
Liuosta, jossa oli 1,2 g (4,2 mmoolia) 7-kloori-l-syklopro-pyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karbok-syylihappoa, 1,7 g (6,6 mmoolia) [l-metyyli-2-okso-2-[(3-pyrrolidinyyli)amino]etyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyyli-etyyliesteria, 1,4 g (13,5 mmoolia) trietyyliamiinia ja 70 ml asetonitriilia, kuumennettiin palautusjaahdyttaen 3 tun-tia, jonka jalkeen sekoitettiin huoneen lampotilassa 18 tun-tia. Liuotin poistettiin tyhjossa ja jaannds jaettiin mety-leenikloridiin ja veteen. Orgaaninen kerros erotettiin, pes-tiin vedellM, kuivattiin (MgS04) ja haihdutettiin tyhjossa, saatiin 2,0 g otsikossa mainittua yhdistetta.
20 90237 7-Γ 3-Γ(2-amino-l-oksopropvvli)amino!-1-pvrrolidinvvli1-1-svklopropyvli-6-fluori-1.4-dihvdro-4-okso-l.8-naftvridiini- 3-karboksvvlihapon monohvdrokloridi (isomeerien seos)
Suspensiota, jossa oli 2,0 g (4,0 mmoolia) 1-syklopropyyli-7-[3-[[2 — [[(1,l-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-1-oksopro-ΡΥΥϋ] amino] -l-pyrrolidinyyli]-6-f luori-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappoa (isoroeerien seos) seok-sessa, jossa oli 25 ml etanolia ja 25 ml 1,0 M kloorivety-happoa, kuumennettiin palautusjååhdyttåen kaksi tuntia. Liuoksen kirkastamiseksi se suodatettiin lasivillakerroksen låpi ja liuotin poistettiin tyhjosså. Jåånnos hierrettiin etanolin ja eetterin seoksen kanssa (25 ml kumpaakin) ja kiinteå aine poistettiin suodattamalla. Pestiin etanolin ja eetterin 1:1-seoksella, eetterilla ja kuivattiin tyhjosså, saatiin 1,5 g otsikossa mainittua yhdistettå, sul.p. 222-224 °C.
Kåyttåen esimerkisså 3 esitettyå reaktiosarjaa, valmistetaan seuraavat yhdisteet: 7-[3-t(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihapon monohydrokloridi, (5a); ja 5-amino-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-l-pyrrolidinyyli] -l-syklopropyyli-6,8-difluori-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-liinikarboksyylihapon monohydrokloridi, sul.p. 228-230 °C, (5c).
Esimerkki 4
Lahtemållå kiraalisten aminohappojen ja pyrrolidiinisivuket-juenantiomeerien erilaisista kombinaatioista, valmistettiin, kåyttåen edellå kuvattuja menetelmiå, seuraavat yhdisteet, joilla on esitetty stereokemia: *7 — £3 — ([ (2-amino-l-oksopropyyli) amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso- 2i 90237 1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (7), sul.p. 270-272 °C, [R- (R*, S*) ]- ja (S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)-amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (8), sul.p. 198-200 »C, [R-(R*,R*)]- ja (S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)-amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihyd-ro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (11), sul.p. 268-270 °C, [S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyyli)amino]-1-pyrroli-dinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (15), sul.p. 210-213 °C, [R-(R*,R*)]~ ja [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-amino-l-okso-3-fenyy-lipropyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syk-lopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (23.), sul.p. 190-195 °C, [S—(R*,R*)]- ja [R—(R*,S*)]—7-(3-([(2—amino-1—okso—3—fenyyli-propyyli)amino]metyyli]-3-metyyli-l-pyrrolidinyyli]-l-syklo-propyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-kar-boksyylihapon hydrokloridi, (24.)/ sul.p. 190-193 °C, [R-(R*,S*)]- ja [S-(R*,R*)]—7 — [3 — [(2-amino-1-okso—3-fenyylipr opyy li) amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori- 1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon hydrokloridi, (25), sul.p. 108-110 °C, [R-(R*,R*)]- ja [S-(R*,S*)]-7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyyli)-amino]metyy1i]-3-metyy1i-1-pyrro1id inyy1i]-1-syklopropyy1i- 6-fluori-l,4-dihydro-4-okso—1,8-naftyridiini-3-karboksyyli-hapon hydrokloridi, (22), . 7-(3-((aminoasetyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyy- li-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihapon hydrokloridi, (30.) , sul.p. 158-160 °C, [R-(R*,S*)]- ja (S-(R*,R*)]-l-syklopropyyli-7-[3-[(2,6-di-amino-l-oksoheksyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-6-fluori-l,4- 22 90237 dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon dihydro-kloridi, (33), sul.p. 125-130 °C.
Claims (2)
1. Menetelmå farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substitu-oitu-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-ok-so-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten val-mistamiseksi, joilla on kaava «4 H.......Λ !( )J J] (I) L/ A jossa kaavassa Y on H tai NH2, R on H, 1-6 hiiliatomia sisaltava alkyyli tai alkalime-tallikationi, R3 on vety tai metyyli, O NH, II i - ( CH2 )nNH-C-CH R4 on i , jossa n on 0 tai 1 ja R6 R^ on vety, 1-4 hiiliatomia sisaltava alkyyli tai 1-4 hiiliatomia sisaltava alkyyli, joka on substituoitu NH2:lla tai fenyylilia, ja niiden optisesti aktiivisten isomeeri-en tai farmaseuttisesti hyvaksyttavien happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siita, etta a) yhdiste, jonka kaava on III y o r^Vc°2” t (III) A jossa L on fluori tai kloori, saatetaan reagoimaan kaavan 2« 90237 IV mukaisen amiinin kanssa, K, O Nil, 3. ii I / - (ch7) nh-c-ch H - N 2 n I \ - Ki> (IV) jossa n ja 1¾ tarkoittavat samaa kuin edella, ja jossa α-aminoryhma on suojattu, ja suojaryhma poistetaan happo-hydrolyysillå tai katalyyttisesti hydraamalla, tax b) kaavan II mukainen yhdiste Y 0 Nll2 p .L J[ CO..R Η iQf Ϊ (II) —7 λ saatetaan reagoimaan kaavan V HOC-CH-It II I O NHPro mukaisen yhdisteen tai sen aktivoidun hapon kanssa, jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edella ja Pro tarkoittaa suojaryhmaå, aktivoidun hapon låsnaollessa, ja suojaryhma poistetaan happohydrolyysillå tai katalyyttisesti hydraamalla, ja muodostunut yhdiste muutetaan haluttaessa tun-netuilla menetelmilla farmaseuttisesti hyvaksyttavaksi emassuolakseen tai happoadditiosuolakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tun-n e t t u siita, etta valmistetaan 7-(3-((2-amino-l-oksopropyyli)amino]-1-pyrrolidinyyli]-l-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridiini-3-karboksyy-lihappo tai sen optinen isomeeri, erityisesti sen [S-(R*,R*)]- tai [S-(R*,S*)]-isomeeri. 25 90237
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI913697A FI91636C (fi) | 1987-08-21 | 1991-08-02 | Menetelmä antibakteeristen kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8795087A | 1987-08-21 | 1987-08-21 | |
| US8795087 | 1987-08-21 | ||
| US07/220,177 US4851418A (en) | 1987-08-21 | 1988-07-20 | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| US22017788 | 1988-07-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883807A0 FI883807A0 (fi) | 1988-08-17 |
| FI883807A FI883807A (fi) | 1989-02-22 |
| FI90237B FI90237B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90237C true FI90237C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=26777552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883807A FI90237C (fi) | 1987-08-21 | 1988-08-17 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4851418A (fi) |
| EP (1) | EP0304087B1 (fi) |
| JP (1) | JP2679818B2 (fi) |
| KR (1) | KR0120389B1 (fi) |
| AU (1) | AU608881B2 (fi) |
| CA (1) | CA1339216C (fi) |
| DE (1) | DE3888754T2 (fi) |
| DK (1) | DK172152B1 (fi) |
| ES (1) | ES2063011T3 (fi) |
| FI (1) | FI90237C (fi) |
| HK (1) | HK1000802A1 (fi) |
| IE (1) | IE62787B1 (fi) |
| NO (1) | NO171979C (fi) |
| NZ (1) | NZ225870A (fi) |
| PH (1) | PH25460A (fi) |
| PT (1) | PT88289B (fi) |
Families Citing this family (56)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0207420B1 (en) * | 1985-06-26 | 1992-05-06 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridonecarboxylic acid derivatives |
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| JPH089597B2 (ja) * | 1986-01-21 | 1996-01-31 | 杏林製薬株式会社 | 選択毒性に優れた８‐アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法 |
| ES2018667B3 (es) * | 1986-07-04 | 1991-05-01 | Chemie Linz Gmbh | Derivados del acido 4-qionolon-3-carboxilico, procedimiento para su obtencion y preparados farmaceuticos que los contienen. |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| IL90062A (en) * | 1988-04-27 | 1994-10-07 | Daiichi Seiyaku Co | History of pyridonecarboxylic acid, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| JPH0395177A (ja) * | 1988-05-19 | 1991-04-19 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規キノロンカルボン酸誘導体 |
| JP2844079B2 (ja) * | 1988-05-23 | 1999-01-06 | 塩野義製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸系抗菌剤 |
| FI95130C (fi) * | 1988-07-20 | 1995-12-27 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon johdannaisten valmistamiseksi |
| IE76284B1 (en) * | 1988-09-22 | 1997-10-08 | Abbott Lab | Amino acid quinoline and naphthyridine derivatives |
| US5057520A (en) * | 1989-03-24 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | 7-(peptidylpyrolidinyl)naphthyridine antibacterial compounds |
| US5057523A (en) * | 1988-09-22 | 1991-10-15 | Abbott Laboratories | Dipeptide quinolone derivatives |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| US5262417A (en) * | 1988-12-06 | 1993-11-16 | The Upjohn Company | Antibacterial quinolone compounds |
| US4916141A (en) * | 1989-03-28 | 1990-04-10 | Warner-Lambert Company | (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid |
| CA2012681A1 (en) * | 1989-03-31 | 1990-09-30 | Masayasu Okuhira | Quinolone derivatives, preparation processes thereof, and antibacterial agents containing the same |
| DE3910920A1 (de) * | 1989-04-05 | 1990-10-11 | Bayer Ag | Enantiomerenreine 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeuren |
| US5164402A (en) * | 1989-08-16 | 1992-11-17 | Pfizer Inc | Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids |
| US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| WO1991004972A1 (en) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| US5084276A (en) * | 1990-01-05 | 1992-01-28 | Abbott Laboratories | Quinolone carboxylic acid compositions with polymeric additive to reduce vein irritation |
| EP0525057B1 (en) | 1990-04-18 | 2000-06-14 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| AU6367690A (en) * | 1990-07-10 | 1992-05-21 | Hokuriku Pharmaceutical Co. Ltd. | Optically active thiazetoquinoline-3-carboxylic acid compound, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| US5342846A (en) * | 1990-12-05 | 1994-08-30 | Synphar Laboratories, Inc. | 7-substituted-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid compounds and 7-(substituted triazolyl pyrrolidin-1-yl) 4-oxoquinoline-3-carboxylic acid derivatives useful as antibacterial agents |
| CA2058640A1 (en) * | 1991-01-25 | 1992-07-26 | Richard R. Scherschlicht | Tricyclic pyridone derivative |
| ZA92803B (en) | 1991-02-06 | 1992-11-25 | Igen Inc | Method and apparatus for magnetic microparticulate based luminescene asay including plurality of magnets |
| FR2673426B1 (fr) * | 1991-03-01 | 1993-07-16 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant. |
| FR2676445B1 (fr) * | 1991-05-16 | 1995-02-03 | Esteve Labor Dr | Derives de pyridone amino acide azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| ES2151488T3 (es) * | 1991-05-28 | 2001-01-01 | Daiichi Seiyaku Co | Derivado de acido piridonacarboxilico. |
| US5177217A (en) * | 1992-04-27 | 1993-01-05 | Warner-Lambert Company | Process for the manufacture of (S)-3-amino-1-substituted-pyrrolidines |
| FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| US5290794A (en) * | 1992-10-27 | 1994-03-01 | Warner Lambert Co. | Soluble calcium lactate antibacterial complexes as non-irritating parenteral forms |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| CZ12097A3 (en) * | 1994-07-18 | 1997-09-17 | Ube Industries | Trifluoromethylquinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition containing thereof |
| US5602254A (en) * | 1995-05-26 | 1997-02-11 | Warner-Lambert Company | Method for making quinoline carboxylic acids or naphthyridine carboxylic acids in free base form |
| DE69622715T2 (de) * | 1995-06-15 | 2002-11-14 | Pfizer Inc., New York | Verfahren zur herstellung von derivaten der ein peptid enthaltenden azabizylo-naphtyridin-carbonsäure |
| JP4057088B2 (ja) * | 1996-04-22 | 2008-03-05 | 株式会社カネカ | ピロリジン誘導体の製造方法 |
| WO1998023592A1 (fr) * | 1996-11-28 | 1998-06-04 | Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives d'acide pyridonecarboxylique ou leurs sels, et medicaments contenant ceux-ci en tant que principe actif |
| US6608078B2 (en) | 2000-05-08 | 2003-08-19 | Wockhardt Limited | Antibacterial chiral 8-(substituted piperidino)-benzo [i,j] quinolizines, processes, compositions and methods of treatment |
| US7098219B2 (en) | 2000-08-01 | 2006-08-29 | Wockhart Limited | Inhibitors of cellular efflux pumps of microbes |
| SE0003795D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| US6964966B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-11-15 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| US6878713B2 (en) | 2001-04-25 | 2005-04-12 | Wockhardt Limited | Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments |
| WO2003099815A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Wockhardt Limited | Crystalline fluoroquinolone arginine salt form |
| ATE366734T1 (de) | 2003-09-04 | 2007-08-15 | Wockhardt Ltd | Benzochinolizin-2-carbonsäureargininsalz- tetrahydrat |
| CA2542012A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Teijin Pharma Limited | A method for producing aminopyrrolidine derivatives and intermediate compounds |
| KR100939347B1 (ko) | 2005-07-20 | 2010-01-29 | (주)카이로드 | 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법 |
| CN101239937B (zh) * | 2007-02-07 | 2010-05-19 | 上海雅本化学有限公司 | 一种光学活性r-(-)-1-苄氧羰基-3-氨基吡咯烷及其盐酸盐的制备方法 |
| WO2009011871A2 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
| US7902227B2 (en) * | 2007-07-27 | 2011-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv. | C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents |
| JP5450387B2 (ja) * | 2008-04-02 | 2014-03-26 | 株式会社カネカ | （ｓ）−３−（１−シアノ−１，１−ジフェニルメチル）−ピロリジンの製造法 |
| EP2361244B1 (en) | 2008-11-24 | 2013-07-10 | Council of Scientific & Industrial Research | A process for the preparation of optically active n-benzyl-3 hydroxypyrrolidines |
| CN114989165A (zh) * | 2022-05-30 | 2022-09-02 | 青岛大学附属医院 | 一种抗持留菌和生物膜菌的化合物或组合物及其用途 |
| EP4382529A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-12 | Bayer Consumer Care AG | A process for preparing pure (3s)-pyrrolidin-3-ol and pure (3s)-pyrrolidin-3-ol hydrochloride |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5630964A (en) * | 1979-08-22 | 1981-03-28 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | Novel substituted quinolinecarboxylic acid and its preparation |
| JPS58174367A (ja) * | 1982-04-07 | 1983-10-13 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | キノリン誘導体及びその製法 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3306771A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinoloncarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3318145A1 (de) * | 1983-05-18 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| JPS60126271A (ja) * | 1983-12-09 | 1985-07-05 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体 |
| ZA85853B (en) * | 1984-02-17 | 1986-09-24 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPS60178867A (ja) * | 1984-02-24 | 1985-09-12 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ジハロゲノキノリン誘導体 |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS60250573A (ja) * | 1984-05-25 | 1985-12-11 | 富士通株式会社 | 電気接続用ソケツト |
| JPS61205258A (ja) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | キノロンカルボン酸誘導体及びその製造方法 |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| JPS62469A (ja) * | 1985-06-27 | 1987-01-06 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| US4668680A (en) * | 1985-12-12 | 1987-05-26 | Warner-Lambert Company | 5-amino-6,8-difluoroquinolones as antibacterial agents |
-
1988
- 1988-07-20 US US07/220,177 patent/US4851418A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 IE IE236388A patent/IE62787B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 CA CA000573632A patent/CA1339216C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-08 AU AU20629/88A patent/AU608881B2/en not_active Ceased
- 1988-08-17 FI FI883807A patent/FI90237C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-18 NZ NZ225870A patent/NZ225870A/en unknown
- 1988-08-18 PH PH37426A patent/PH25460A/en unknown
- 1988-08-18 PT PT88289A patent/PT88289B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 DK DK467388A patent/DK172152B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 NO NO883722A patent/NO171979C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-19 JP JP63204893A patent/JP2679818B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 EP EP88113525A patent/EP0304087B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-19 DE DE3888754T patent/DE3888754T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-19 ES ES88113525T patent/ES2063011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-20 KR KR1019880010617A patent/KR0120389B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-10 HK HK97102379A patent/HK1000802A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01125371A (ja) | 1989-05-17 |
| EP0304087B1 (en) | 1994-03-30 |
| PH25460A (en) | 1991-07-01 |
| EP0304087A3 (en) | 1989-10-25 |
| JP2679818B2 (ja) | 1997-11-19 |
| DE3888754T2 (de) | 1994-07-14 |
| NO883722L (no) | 1989-02-22 |
| IE62787B1 (en) | 1995-02-22 |
| US4851418A (en) | 1989-07-25 |
| IE882363L (en) | 1989-02-21 |
| KR0120389B1 (ko) | 1997-11-04 |
| NO171979B (no) | 1993-02-15 |
| ES2063011T3 (es) | 1995-01-01 |
| AU2062988A (en) | 1989-02-23 |
| DK172152B1 (da) | 1997-12-01 |
| NZ225870A (en) | 1990-12-21 |
| HK1000802A1 (en) | 1998-05-01 |
| EP0304087A2 (en) | 1989-02-22 |
| FI90237B (fi) | 1993-09-30 |
| DK467388A (da) | 1989-02-22 |
| FI883807A (fi) | 1989-02-22 |
| DK467388D0 (da) | 1988-08-19 |
| NO171979C (no) | 1993-05-26 |
| DE3888754D1 (de) | 1994-05-05 |
| KR890003704A (ko) | 1989-04-17 |
| PT88289B (pt) | 1995-03-31 |
| FI883807A0 (fi) | 1988-08-17 |
| NO883722D0 (no) | 1988-08-19 |
| PT88289A (pt) | 1989-09-14 |
| CA1339216C (en) | 1997-08-05 |
| AU608881B2 (en) | 1991-04-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90237C (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 7-(3-substituoitu-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR910000255B1 (ko) | 트리사이클릭아미노산 유도체의 제조방법 | |
| KR100220880B1 (ko) | 안지오텐신 전환 효소 억제제로서 유용한 신규 아미노 및 니트로 함유 트리시클릭 화합물 | |
| US8933018B2 (en) | Boron containing polybasic bacterial efflux pump inhibitors and therapeutic uses thereof | |
| US5041644A (en) | Peptide derivatives of β-chloro-L(Z)-dehydro-glutamic acid | |
| US6013792A (en) | Matrix metalloprotease inhibitors | |
| US5977136A (en) | Tetrahydroquinolines as NMDA antagonists | |
| CZ246697A3 (en) | Proline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| US6300337B1 (en) | Acetamide derivative and use thereof | |
| JP5616628B2 (ja) | ピログルタミン酸誘導体の合成および使用 | |
| NZ502249A (en) | Naphthyridone antibiotic alatrofloxacin mesylate parenteral compositions | |
| FI94640B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi | |
| NO178546B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive ACE-hemmere med nootrop virkning | |
| EP0812838B1 (en) | Pyridonecarboxylic acid derivative substituted by bicyclic amino group, ester thereof, salt thereof, and bicyclic amine as intermediate therefor | |
| EP0093805A1 (en) | Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters | |
| CA3134518A1 (en) | Arginine gingipain inhibitors | |
| FI91636C (fi) | Menetelmä antibakteeristen kinoloniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| KR100274736B1 (ko) | 6-엔-(엘-에이엘에이-엘-에이엘에이)-트로바플록사신 전구약물의 폴리모프 | |
| JPS59199693A (ja) | インドリルグリシルセフアロスポリン誘導体 | |
| JP2002532468A (ja) | ラクタム | |
| US20220204457A1 (en) | Arginine gingipain inhibitors | |
| JP2000273085A (ja) | 三環性インドール−２−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| DD298410A5 (de) | Renininhibitorische peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |
|
| MA | Patent expired |