KR0120389B1 - 7-치환체의 측쇄에 α-아미노산을 포함하는 퀴놀론 및 나프티리딘 항균제 - Google Patents

7-치환체의 측쇄에 α-아미노산을 포함하는 퀴놀론 및 나프티리딘 항균제

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KR0120389B1
KR0120389B1 KR1019880010617A KR880010617A KR0120389B1 KR 0120389 B1 KR0120389 B1 KR 0120389B1 KR 1019880010617 A KR1019880010617 A KR 1019880010617A KR 880010617 A KR880010617 A KR 880010617A KR 0120389 B1 KR0120389 B1 KR 0120389B1
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Abstract

내용 없음.

Description

7-치환체의 측쇄에 α-아미노산을 포함하는 퀴놀론 및 나프티리딘 항균제
본 발명은 다음 구조식을 가지는 신규한 퀴놀론 및 나프티리딘, 이들의 광학적으로 활성인 이성체 또는 이들의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, Y는 N, CH, CF, CCI, CCF3, COR2또는 CNR2R3; Y는 H, F, NH2또는 OR2; Z는
Figure kpo00002
R는 H, C1-6알킬 또는 양이온; R1는 C1-6알킬, 알킬이 C1-4비닐, C3-6시클로알킬, 아릴 또는 할로겐, 하이드록시, 아미노나 C1-4알킬로 치환된 아릴을 가지는 할로알킬; R2및 R3는 각각 독림적으로 수소 또는 C1-4알킬; R4는 n이 0,1 또는 2인 -(CR2R3)n-NR2R5; 및 R5는 R6가 OR2, NR2R3, CO2H, CO2R2, CONR2R3,
Figure kpo00003
, SR2,
Figure kpo00004
, CN, 아릴, 또는 할로겐, 하이드록시, 아미노나, C1-4알킬로 치환된 아릴로 치환된 C1-10알킬, 수소, C1-10알킬, 또는 페닐, p-하이드록시페닐, 또는 α-아미노그룹의 질소와 함께 트리메틸렌이나 하이드록시 치환된 트리메틸렌인
Figure kpo00005
.
본 출원은 1987년 8월 21일에 출원되었고 지금은 계류중인 미합중국 출원 제087,950호의 C.I.P. 출원이다.
7-아미노-6-플루오로- 및 7-아미노-6,8-디플루오퀴놀론-3-카복실산과 7-아미노-6-플루오로-1,8-나프티리딘-3-카복실산은 시험관내에서 그람-음성 박테리아에 대해 특히 효능있는 항균 활성을 가지는 것으로 공지되었다. 상기한 형태의 당해 7-아미노-피롤리딘일-퀴놀론 및 나프티리딘은 그람-양성 박테리아에 대해 효능있는 활성을 넓힌다는 것이 공지되었다. 더욱이, 많은 상기 화합물은 생체내에서 시험될 때 효능있는 활성을 나타내지 못한다. 공지된 7-아미노 치환체에 α-아미노산을 부가함에 의해,이 화합물의 경구 및 피하 투여시 생체내 항균 활성이 놀랍도록 증진된다는 것이 발견되었다.
본 발명의 제2특징은 담체 또는 부형제와 함께 항균적으로 효과적인 양의 구조식(I)화합물로 이루어진 제약학적 조성물이다.
본 발명의 제3특징은 박테리아 감염으로 고통받는 숙주에게 구조식(I)화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 담위 복용 형태로 투여하여 이루어지는 박테리아 감염을 치료하는 방법이다.
본 발명은 특히 공지된 7-아미노-퀴놀론 및 나프티리딘 항균제 측쇄상의 α-아미노산 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 α-아미노산에는 모든 천연 α-아미노산, 이들의 D-배좌(conformer), 및 R5그룹을 하기와 같이 정의한 부가적인 유사체가 포함된다. 천연 α-아미노산은 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소로이신, 페닐알라닌, 아스파라긴, 글루타민, 트립토판, 프롤린, 세린, 트레오닌, 티로신, 하이드록시프롤린, 시스테인, 시스틴, 메티오닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 리신, 아르기닌, 및 히스티딘이다.
구조식(I)화합물의 부가적인 변수는 다음과 같다.
알킬은 지정된 수의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이다. 그러므로 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, t-부틸, 아밀, 헥실, 데실 등을 포함할 수 있다.
할로 또는 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐족 원소를 뜻한다.
바람직한 할로겐은 불소 또는 염소이다.
시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 포화된 환의 탄화수소 그룹이다.
바람직한 시클로알킬 그룹은 시클로프로필이다.
아릴은 혹종의 방향족이나 복소방향족 환 또는 융합환이며 이들은 2-, 3-, 또는 4-피리딘, 2- 또는 3-티오펜, 3-또는 3-퓨란, 2-이미다졸, 2-옥사졸, 2-티아졸등과 같은 적어도 하나의 질소, 산소, 또는 황 원자를 함유하는 5- 또는 6- 원의 복소환을 포함한다.
통상적인 페닐 그룹 및 바람직한 페닐 그룹에 부가하여, 알릴은 또한 나프틸, 인다닐, 인돌일, 퀴놀일, 이소퀴놀일등을 포함한다.
또한 α-아미노 아실 그룹 R5를
Figure kpo00006
로서 정의한 것중, R6는 하나의 말단 메틸렌이 α-아미노 그룹에결합하여 천연적으로 존재하는 아미노산인 프롤린 또는 하이드록시프롤린으로부터 유도된 아실 그룹을 형성하기 위하여 α-아미노 그룹의 질소 원자와 함께 취해질 때 트리메틸렌 또는 하이드록시-치환된 트리메틸렌으로서 정의된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R6가 수소, C1-10알킬, 또는 OR2, NR2R3, CO2H, CO2R2, CONR2R3,
Figure kpo00007
, SR2,
Figure kpo00008
, CN, 페닐이나 할로겐, 하이드록시, 아미노, 또는 C1-4알킬로 치환된 페닐로 치환된 C1-10알킬, 3-인돌일 또는 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 함유하는 5-나 6-원 복소환 또는 페닐, p-하이드록시페닐, 또는 α-아미노산의 질소 원자와함께 트리메틸렌이나 하이드록시 치환된 트리메틸렌인 상기 구조식(I)화합물이다.
또한 바람직한 화합물은 R6가 수소, C1-4알킬 또는 OH, NH2, CO2H, CONH2,
Figure kpo00009
, SR2,
Figure kpo00010
, 페닐, p-하이드록시페닐, 3-인돌일, 4-이미다졸일, 또는 페닐로 치환된 C1-4알킬, p-하이드록시페닐, 또는 α-아미노산의 질소 원자와 함께 트리메틸렌이나 하이드록시 치환된 트리메틸렌인 상기 구조식(I)화합물이다.
더 바람직한 화합물은 R1이 C1-3알킬, 2-플루오로에틸, 비닐, 시클로프로필, 페닐, 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 C1-3알킬로 치환된 페닐, 또는 적어도 하나의 질소, 산소나 황 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환인 구조식(I)화합물이다.
더욱 바람직한 화합물은 X가 N, CH, CF, CCI 또는 CCF3; Y가 H 또는 NH2및 R1이 에틸, 2-플루오로에틸, 비닐, 또는 시클로프로필인 구조식(I) 화합물이다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 Z가
Figure kpo00011
및 R1이 시클로프로필인 화합물이다.
특히 중요한 화합물은 다음과 같다 :
7-[3-[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[(아미노아세틸)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
[S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[(2,5-디아미노-1,5-디옥소펜틸)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[(2-아미노-4-카복시-1-옥소부틸)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[(2,6-디아미노-1-옥소헥실)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[(아미노페닐아세틸)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-페닐프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-3-옥소프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[[(아미노아세틸)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로포로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[[아미노페닐아세틸아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[[2-아미노-4-카복시-1-옥소부틸아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[[(2,6-디아미노-1-옥소헥실)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[[(2,5-디아미노-1,5-디옥소펜틸)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
7-[3-[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
[S-(R*,S*)]-7-[3-[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 또는 이것의 광학 이성체 ;
본 발명 및 구조식(I) 화합물은 다음 구조식 화합물을
Figure kpo00012
식중, Z는
Figure kpo00013
R4는 -(CR2R3)n-NR2HRro 가 활성화된 산 존재하에서 보호그룹을 나타내는 구조식
Figure kpo00014
또는 이것의 활성화된 산과 반응시키고, 산 가수분해 또는 촉매 수소화로 보호 그룹을 제거하며 원한다면 공지된 방법으로 결과의 생성물을 이것의 제약학적으로 허용가능한 염기 또는 산 부가염으로 전화시켜 제조될 수 있다.
유리 1차 또는 2차 아미노 그룹을 가지는 구조식(II) 퀴놀론 및 나프티리딘을
Figure kpo00015
-아미노 그룹이 카복실 아실 그룹, t-부틸옥시카보닐 및 벤질옥시카보닐 같은 알콕시카보닐 그룹과 같은 공지된 아미노 보호그룹으로 보호된
Figure kpo00016
-아미노산과 커플링 반응으로 반응시키고,
Figure kpo00017
-아미노 그룹의 카복실산 그룹은 본래대로 남겨지거나 또는 산 할라이드, 바람직하게 클로라이드, 혼합된 무수물 또는 하이드록시 숙신 에스테르로서 활성화되다. 디시클로헥실카보디이미드 같은 커플링 반응 활성제는아미노산의 카복실산 그룹이 활성제로서 사용될 때 사용될 수 있다. 반응 진행은 또한 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 또는 디메틸포름아미드 같은 불활성 용매내 및 임의적으로 예를들면 트리에틸아민 또는 기타 아민 염기 같은 염기인 양성자 수체 존재하 약 0-100℃ 온도에서 펩티드 합성으로 기술하였다.
상기 반응후 아미노 보호그룹을 공지된 방법으로 제거하였다. 예를 들면 알콕시카보닐 그룹을 산 또는 염기 가수분해로 제거하였고, 젠질옥시카보닐을 수소첨가분해로 제거하였다.
Z가
Figure kpo00018
본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 L이 이탈 그룹인 다음 구조식 화합물을
Figure kpo00019
R5내의
Figure kpo00020
-아미노 그룹이 보호된 구조식 ZH의 아민과 반응시키고 보호그룹을 산 가수분해 또는 촉매 수소화로 제거하며, 원한다면 결과의 화합물을 공지된 벙법으로 이것의 제약학적으로 허용가능한 염기 또는 산 부가염으로 전환시키는 것을 포함한다.
구조식(III) 화합물과 적절히 보호된 ZH 사이의 반응은 반응이 완결되는데 충분한 시간동안 불활성 용매내에서 바람직하게 높은 온도에서 실행될 수있다. 반응을 바람직하게 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속탄산염이나 중탄산염 같은 산 수체, 트리에틸아민, 피리딘 1,5-디아자바사이클로[5,4,0]운데센-5-(DBU), 또는 피콜린 같은 3차 아민 존재하에서 실행하였다.
이 반응에 편리한 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 피리딘, 피콜린, 물 등과 같은 비반응성 용매이다. 용매 혼합물이 또한 이용될 수 있다.
편리한 반응 온도는 약 20oC~약 150oC인데, 더 높은 온도는 반응시간을 단축시킨다.
보호 그룹의 제거는 상기한 것처럼 생성물(I)이 있는 상태나 또는 생성물(I)을 분리한 후에 실행될 수 있다.
본 발명 화합물상의
Figure kpo00021
-아미노산 그룹 존재 때문에, 화합물 모두는 광학 활성 형태로 존재한다. 순수한 D 이성체, 순수한 L 이성체 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물을 본 발명에서 고려하였다. D 및 L 이성체 각각을 바람직하게 천연적으로 존재하는 L-
Figure kpo00022
-아미노산 또는 이것의 D-배좌를 사용하여 제조하였고, 기타
Figure kpo00023
-아미노산 경우에는 공지된 방법으로 산을 용해하고 이것을 표준 펩티드 화학에 기술된 방법으로 구조식(II) 화합물 또는 Z'가 상기한 바와 같은 임의로 보호된 아민 Z'H 와 반응시켜 제조하였다.
부가의 비대칭 탄소 원자가 구조식(II) 화합물이 Z' 부분에 존재할 수 있다. 그러므로 구조식(I) 화합물은 두 개의 비대칭 탄소원자가 Z 그룹에 존재하는 네개의 광학 이성체 및 두 개의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 디아스테레오머, 이넨시오머인 모든 이러한 이성체 뿐만 아니라 이들이 혼합물이 본 발명에 포함된다. 각각의 광학 이성체를 합성하는 바람직한 방법은 광학저으로 활성인 보호된
Figure kpo00024
-아미노산을 광학적으로 활성인 Z'H와 반응시켜 ZH를 만들고 그후 상기한 것처럼 구조식(III) 화합물과 반응시키고 보호 그룹을 제거하여 Z 그룹에 순수 이성체를 제조하는 것이 포함된다.
본 발명의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 산 부가 및 또는 염기 염 모두를 형성할 수 있다. 염기 염은 알칼리 및 알칼리 토류 금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 은이 있다. 적절한 아민의 예에는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다.
제약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 유기 및 무기산으로 만들어진다.
염 형성에 적당한 산의 예에는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말린산, 글루콘산, 퓨마르산, 숙신산, 아스코르빈사, 말레인사, 메탄술폰사, 락트삭등이 있다. 유리 염기 형태와 충분한 양의 원하는 산을 접촉시켜 통상적인 방법으로 모노 또는 디 등의 염을 제조하였다 염형태를 염기로 처리하여유리 염기 형태를 재생할 수 있다. 예를들면 수성 염기의 희석 용액을 이용할 수 있다. 희석 수성 수산화 나트륨, 탄산칼륨, 암모니아 및 중탄산 나트륨 용액이 적당하다. 유리 염기 형태는 이들 각각의 염형태와 극성 용매내의 용해도 같은 물리적 성질이 다소 다르지만, 염은 그들 각각의 유리염기 형태와 본발명의 목적에서는 동등하다. R이 수소인 과량의 염기를 이용하여 당해 염기성 염을 얻는다.
본 발명의 화합물은 용매화 되지 않은 형태 뿐 만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태 및 기타를 포함하는 용매화된 형태는 용매화 되지 않은 형태와 본 발명의 목적에서는 동일하다.
구조식(II),(III) 및 Z' 화합물과 같은 구조식(I) 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 출발 물질이 공지되었고, 그것은 참조문헌이 다음과 같은 특허 및 공보리스트에 기술한 방법으로 제조할 수 있다.
미합중국 특허 제4,617,308호
미합중국 특허 제4,442,101호
미합중국 특허 제4,496,566호
미합중국 특허 제4,649,144호
미합중국 특허 제4,382,937호
미합중국 특허 제4,341,784호
미합중국 특허 제4,663,457호
미합중국 특허 제4,638,067호
미합중국 특허 제4,668,680호
미합중국 특허 제4,657,913호
미합중국 특허 제4,599,334호
미합중국 특허 제4,571,396호
유럽 특허 출원 공보 제195135호
유럽 특허 출원 공보 제167763호
유럽 특허 출원 공보 제195841호
유럽 특허 출원 공보 제178388호
유럽 특허 출원 공보 제191451호
유럽 특허 출원 공보 제172651호
유럽 특허 출원 공보 제215650호
X가 CCF3인 구조식(III) 화합물, 예를 들면 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-8-(트리플루오로메틸)-3-퀴놀린카복실산을 다음의 반응 과정에 의해 제조할 수 있다.
2,4,5-트리플루오로브로모벤젠(Aldrich)을 산화리튬화하고 연속해서 카복실화하여 3-브로모-2,5,6-트리플루오로벤조산 화합물을 만들었다. 리튬 디알킬아미드, 예를 들면 리튬 디이소프로필아미드 같은 여러 가지의 산화리튬화제 및 디에틸에테르내의 이산화탄소를 이용할 수 있다. 반응은 약 -40oC 내지 -100oC, 바람직하게 약 -60oC 내지 -80oC 온도에서 진행하였다. 가능한 용매는 테트라하이드로퓨란이다.
3-브로모-2,5,6-트리플루오로벤조산의 카복실산 그룹을 예를 들면 사불화 셀레늄 또는 사불화황과 같은 불화제 및 불화수소로 처리하여 1-브로모-2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤젠 화합물을 만들었다. 반응은 약 80-150oC 온도에서 약 1-48시간 동안 진행하였다. 바람직한 반응시간은 약 120-140oC 온도에서 약 6-8시간이다.
연속해서 상기 화합물의 브롬 그룹을 카복실화제로 처리하여 2,4,5-트리플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조산 화합물을 만들었다. 가능한 카복실화제에는 에스테르 가수분해할 경우에 n-부틸 리튬 및 이산화탄소, Mg 및 CO2또는 클로로포르메이트, 연속해서 가수분해할 경우에 MeLi 또는 t-부틸 리튬과 같은 기타 리튬, 이후 덜 양전기적인 금속의 무수 할라이드 염, 그후 CO2또는 클로로포르메이트 유도체가 포함되지만 이에 한정되지는 않으며 바람직하게는 n-부틸 리튬 및 CO2가 사용된다. 이 부분의 반응은 에테르 또는 테트라하이트로퓨란내 약 -40 내지 -100oC 온도에서 진행하였다. 약 -70 내지 -80oC 온도가 바람직하다.
위에서 만들어진 벤조산을 알킬 하이드로젠 말로네이트 및 n-부틸 리튬인 염소화제로 처리하여 원하는 알킬 2,4,5-트리플루오로-
Figure kpo00025
-옥소-3-(트리플루오로메틸)벤젠프로파노에이트를 만들었다. 여러 가지 염소화제로는 예를 들면 티오닐 클로라이드, POCI3및 PCI3같은 것이 유용할 것이다. 예를들면 SOBr2같은브롬화제가 또한 가능하다. 티오닐 클로라이드는 에틸 하이드로젠 말로네이트 같은 두 음이온의 말로네이트와 사용되는 바람직한 시약이다. 반응은 약 -40 내지 -100oC ; 바람직하게는 약 -70 내지 -85oC 온도에서 진행하였다.
상기 프로파노에이트는 알킬오르토포르메이트 및 무수 아세트산 그리고 연속해서 시클로프로필아민인 일차 알킬아미노 그룹과 반응하여 에틸(N-(시클로)알킬아미노메틸렌)-3-옥소-3-아릴 프로파노에이트 유도체를 만들었다. 바람직한 반응물은 에틸오르토포르메이트 및 시클로프로필아민 또는 에틸아민이다. 반응은 환류에서 약 1-6시간 동안 진행하였다.
상기 생성물은 유기 용매내에서 염기와 반응되어 환화된 화합물, 알킬 1-알킬-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸퀴놀-4-온-3-카복실레이트, 특히 에틸 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-8-트리플루오로메틸퀴놀-4-온-3-카복실레이트를 형성하였다. 바람직한 염기는 수소화 나트륨 같은 수소화 알칼리이고, 용매에는 t-부탄올, DMSO 또는 테트라하이드로퓨란이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 반응이 약 -20~100oC 온도에서 일어났다.
그후 퀴놀론은 탈에스테르화하여 당해 카복실산을 얻었다. 유용한 반응물은 아세토니트릴내의 요오드화 나트륨 및 클로로트리메틸실란이다. 아세트산내의 염화수소 또한 유용하다. 탈에스테르화는 환류에서 일어나는데 아세토니트릴 경우에는 약 80℃에서 일어났다. 반응시간은 2-6시간이다.
Z'가
Figure kpo00026
인 구조식 Z' 의 출발물질을 다음 반응 단계에 따라 제조할 수 있다.
2,6-디아미노헵탄디온산을 바람직하게 티오닐클로라이드 및 케탄올로 탈에스테르화하여 당해 2,6-디아미노헵탄디온산 디메틸에스테르 하이드로클로라이드를 얻었다. 2,6-디아미노헵탄디온산이 각각 독립적으로 3-, 4-, 또는 5- 위치에서 알킬 바람직하게 메틸그룹으로 치환될 수 있다. 반응은 환류에서 진행하였고 그후 실온에서 10-20시간 동안 또는 밤새 교반하였다.
에스테르화된 화합물을 트리알킬아민 및 예를들면 1-펜탄올 같은 알코올과 반응시켜 당해 6,8-디아자바이시클로[3,2,2]노난-7,9-디온을 얻었다. 트리에틸아민은 바람직한 반응물이다. 묽은 용액이 사용된다. 이 화합물을 환류하에서 4일 동안 가열하였다.
얻은 디온을 수소화 알칼리 금속, 바람직하게 수소화 나트륨 및 치환되지 않은 벤질할라이드와 반응시켜 당해 6,8-비스(치환된 벤질)-6,8-디아자바이시클로[3,2,2]노난-7,9-디온을 얻었다. 바람직하게 브로모메틸벤젠 또는 염소, 브롬, 또는 요오드같은
Figure kpo00027
- 메티 벤질 할라이드가 사용된다.
상기한 비스 벤질화된 디온-함유 화합물이 테트라하이드로퓨란, 디글림, 디에틸에테르, 또는 디옥산내의 수소화 리튬 알루미늄으로 환원되어 당해 6,8-비스(치환된 벤질)-6,8-디아자바이시클로[3,2,2]노난으로 되었다. 바람직한 용매는 테트라하이드로퓨란이다. 환원된 화합물이 바람직하게 탄소상 팔라듐이 촉매 수소화에 의해 연속해서 탈벤질화되어 원하는 6,8-디아자바이시클로[3,2,2]노난, 하이드로클로라이드를 얻었다. 반응은 약 2:1 비율의 메탄올 및 물내에서 일어났다.
부가의
Figure kpo00028
-아미노산 그룹을 가지는 본 발명의 화합물은 두 그람-양성 및 그람-음성 발테리아에 대해 효능있는 항균제이다. 본 화합물에서 발견되는 예기치 않은 장점은 경구 및 피하 투여시 생체 활성의 향상이다. 다음 표는 생체내 비교 데이터로 본 발명 화합물의 장점을 나타낸다. 참고 물질은
Figure kpo00029
- 아미노산 일부분이 없는 예시 화합물과 동일하다.
Figure kpo00030
시험을 Heiferz와 그의 동료의 Antimierobial Agents 및 Chemotherapy, 2, 1972, pp 89-94에 기술된 잘 공지된 방법에 따라 투약 수준당 8-16마리의 생쥐를 사용하여 실행하였고 값을 PD(mg/kg)로서 기록하였다. PD은 중간 보호 투약량을 뜻한다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구 및 국부의 다양한 투약 형태로 투여될 수 있고 제조될 수 있다. 다음 투약 형태가 구조식(I) 화합물, 이것의 광학 이성체중 하나인 활성 성분 또는 구조식(I) 화합물의 당해 제약학적으로 허용가능한 염으로서 이루어질 수 있다는 것이 당업계의 숙련자들에게는 명백할 것이다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 제약학적인 조성물을 제조하기 위하여 불활성이고 제약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 제제에는 분말, 정제, 분산 과립, 캡슐, 카세, 좌약, 연고가 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 결합제 또는 정제 분산제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질인데 ; 이것은 캡슐화할 수 있는 물질이다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 화합물과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서 활성 화합물을 적당한 비율로 필요한 결합 성질을 가지는 담체와 혼합하였고 원하는 모양과 크기로 만들었다. 분말 및 정제는 바람직하게 활성 성분을 5- 또는 10- 약 70%를 함유한다. 적당한 고체 담체에는 탄산 마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토스 펙틴 텍스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로우스, 소듐 카복시메틸 셀룰로우스, 저융점 왁스, 코코아버터등이 있다. 제제에는 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질과 활성 화합물의 제제가 포함되고, 여기에서 활성 성분(기타 담체는 가지고 있거나 가지고 있지 않으면서)은 담체로 둘러싸여 서로결합된다. 유사하게, 카세가 포함된다. 정제, 분말, 카세, 및 킵슐이 경구 투여에 적절한 고체 투약 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태 제제에는 용액, 현탁액, 및 유제가 포함된다. 예로서 비경구 주입에는 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액이 언급된다. 이러한 용액은 생물학적인 계(등장성, PH 등)에 허용가능하게 하기 위하여 제조된다. 액체 제제 또한 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액내의 용액으로 제제화될 수 있다. 물에 활성 성분을 용해하고 원하는 것으로서 적절한 착색제, 향미제, 안정제, 및 농후제를 부가하여 경구 사용에 적절한 수성용액을 제조하였다. 물내의 미분된 활성 성분을 점성물질 즉, 천연 또는 합성 검(gum)수지, 메틸 셀룰로우스, 소듐 카복시메틸 셀룰로우스, 및 기타 공지된 현탁제로 분산하여 경구 사용에 적절한 수성 현탁액을 제조할 수 있다.
연고 제제는 구조식(I) 화합물의 중금속과 함께 생리학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 담체는 바람직하게 통상적인 물-분산 친수성 담체 또는 물내오일 담체, 특히 통상적으로 반경질 또는 크림 타입의 물분산 또는 물에 용해가능한 물내오일 유제인데 불편함을 최소로 하면서 화상부위나 감염된 부위를 치료할 수 있다. 미분된 화합물과 친수성 담체 또는 염기나 연고를 단지 혼합하거나 또는 균일하게 혼합하여 적당한 조성물을 제조할 수 있다.
바람직하게, 제약학적 제제는 단위 투약 형태이다. 이런 형태에서 제제는 적절한 양의 활성 성분을 포함하는 단위 투약량으로 세분된다. 단위 투약 형태는 일정량의 제제를 함유하는 포장, 예를 들면 포장된 정제, 캡슐, 물약병이나 앰플내의 분말, 튜브나 자내의연고인 포장된 제제일 수 있다. 단위 투약 형태는 또한 캡슐, 카세, 정제, 젤 또는 크림 자체일 수 있거나 포장된 이들 형태중 흑종의 적절할 수 있다.
제제의 단위 투약량의 활성 화합물 양은 특별한 사용 및 활성 성분의 효능에 따라 다양하거나 1mg-100mg 으로 조절될 수 있다.
박테리아 감염 치료용 제제로서의 치료 용도에서 본 발명의 제약학적인 방법으로 사용되는 화합물은, 초기 복용량이 매일 킬로그램당 약 3mg-약 40mg로 투여된다. 킬로그램당 약 6mg-약 14mg을 매일 투약하는 것이 바람직하다. 그러나 투약량은 환자의 요구, 치료되는상태의 심각성, 및 사용되는 화합물에 따라 다양할 수 있다. 특별한 상황에 대해 적당한 투약량을 결정하는 것은 본 업계의 기술내에 있다. 일반적으로 화합물의 최적 복용량보다 적은 복용량으로 치료를 시작한다. 이후, 적절한 효능에 다다를 때까지 복용량을 소량씩 늘린다. 편의를 위해 원한다면 총 매일 투약량을 그날 동안 일부분씩 나누어서 투여할 수 있다.
다음의 한정되지 않은 실시예는 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 기술한다.
[실시예 1]
7-[3-[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-카복실산, 모노하이드로클로라이드
[1-메틸-2-옥소-2-[[1-(페닐메틸)-3-피롤리딘일]아미노]메틸]카바민산 1,1-디메틸에틸에스테르(이성체 혼합물)
아세토니트릴 100ml 내의 9.46g(50mmol) t-부톡시카보닐아미노-L-알라닌(시그마)용액에 8.1g(50mmol)1,1'-카보닐디이미다졸을 부가하였다. 기체 발생이 중지한 후 반응 혼합물을 1시간동안 60 C에서 가열하였고 실온에서 18시간동안 방치하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 8.8g(150mmol) 1-벤질-3-피롤리딘아민(J. Med.Chem., 24, 1229(1981))으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사를 에틸아세테이트에 용해하고 물로 세척하며, 건조(MgSO)하고 진공에서 증발하여 융점 83-85 C인 방치하면 결정화되는 상기 제목 화합물 16.1g을 수득하였다.
[1-메틸-2-옥소-2-[3-(피롤리딘일)아미노]에틸]카바민산 1,1-디메틸에틸에스테르(이성체 혼합물)
메탄올 100ml 내의 [1-메틸-2-옥소-2-[[1-(페닐메틸)-3-피롤리딘일]아미노]에틸]카바민산 1,1-디메틸에틸에스테르 6.9g(20mmol) 용액을 탄소상의 20% 팔라듐 1.0g으로 처리하고 23.5-27.0℃ 온도 및 33.6-52.7Psi 압력의 수소 대기하에서 18시간동안 흔들었다. 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발하여 점성액체로서 상기 제목 화합물 5.0g을 수득하였다.
1-시클로프로필-7-[3-[[(2-[1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥소프로필]아미노]-1-피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 (이성체 혼합물)
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린-3-카복실산 1.4g(50mmol), [1-메틸-2-옥소-2-[(3-피롤리딘일)아미노]에틸]카바민산 1,1-디메틸에틸에스테르 1.92g(7.5mmol), 트리에틸아민 1.5g(15mmol), 및 75ml 아세토니트릴의 현탁액을 환류에서 5시간동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사로 클로로포름/물(각 250ml)을 분리하였으며 0에서 6.0M 염산으로 pH 2.0까지 산성화시켰다. 여과하여 고체를 제거하고, 물로 세척하며 진공에서 건조하여 융점 180-187℃인 상기 제목 화합물 2.4g을 수득하였다.
7-[3-[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 모노하이드로클로라이드
1.0M 염산 25ml 및 메탄올 25ml 혼합물내의 1-시클로프로필-7-[3-[[(2-[1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥소프로필]아미노]-1-피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 용액을 환류에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 증발하여 진공에서 건조하고 잔사를 에탄올/에테르(100ml/1:1)로 분쇄하였다. 여과하여 고체를 제거하고, 에탄올/에테르 에테르로 세척하며 진공에서 건조하여 융점 238-240℃인 상기 제목 화합물 1.6g을 수득하였다.
[실시예 2]
[S-(R',S')]- 및 [S-(R',R')]-7-[3-[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-3-퀴놀린카복실산 , 모노하이드로클로라이드인 두 이넨시오의 선택적 합성
(S)-3-하이드로시피롤리딘
메탄올 400ml 내의 1-벤질-3(S)-피롤리딘올(J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 2049) 하이드로클로라이드 22.5g(105mmol) 용액을 탄소상의 20% 팔라듐 2.0g으로 처리하고 23-25 C 온도 및 48.4-5.2Psi 압력의 수소대기하에서 21시간동안 흔들었다. 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 진공에서 용매를 제거하여 담황색 오일로서 상기 제목 화합물 12.9g을 수득하였다.
(R)-3-하이드록시피롤리딘
1-벤질-3(R)-피롤리딘올(J. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 2049) 하이드로클로라이드 30.4g(142mmol), 메탄올 60ml, 및 탄소상의 20% 팔라듐 3.0g을 사용하여 상기과정을 반복하여 담황색 오일로서 상기 제목 화합물 14.8g을 수득하였다.
(R)-3-하이드록시-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르
물 50ml 내의 R-3-하이드록시피롤리딘 하이드로클로라이드(Chem. Letts., 1966, pp 893-6) 10.2g(82.6mmol) 용액을 0℃까지 냉각하고 4.0N 수산화나트륨 22.5ml(90mmol)로 처리하였다.
1.0N 수산화나트륨 용액 87ml를 적가하여 pH를 11.0±0.5 유지하고 염-얼음욕으로 온도를 5 C이하로 유지하면서 중성 용액에 카보벤질옥시 하이드로클로라이드 15.6g(87mmol)를 적사하였다. 부가가 완결되었을 때, 혼합물을 5 C에서 2시간동안 교반하였고 5 C에서 18시간동안 보관하였다. 반응 혼합물을 염화나트륨으로 포화하고 에틸아세테이트로 추출하였다.
(2X500ml) 결합된 유기층을 1.0N 수산화나트륨(4X5ml), 물로 세척하고, 건조(MgSO)하며, 진공에서 증발시켜 상기 제목 화합물 17.5g을 수득하였다.
(S)-3-하이드록시-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르
(S)-3-하이드록시피롤리딘 하이드로클로라이드 12.4g(0.1mmol)을 사용해 상기 과정을 반복하여 상기 제목 화합물 20.1g을 수득하였다.
(R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르
순수 피리딘 150ml 내의 (R)-3-하이드록시-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르, 17.5g(84mmol) 용액에 5 C 온도를 유지하면서 메탄술포닐클로라이드 11.5g(0.1mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5 C에서 2시간동안 교반하였고 5℃에서 18간동안 보관하였다. 반응 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온까지 가온하고 진공시 용매를 제거하였다. 잔사로 에틸아세테이트/물(각 500ml)을 분리하였고 수성층을 에틸아세테이트로 재추출하였다. 결합된 유기층을 물로 세척하고 건조(MgSO)하며 진공에서 상기 제목 화합물 21.2g을 수득하였다.
(S)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르
(S)-이성체 19.7g(89mmol)을 사용해 상기 반응을 진행시켜 상기 제목 화합물 26.2g을 수득하였다.
(S)-3-아지도-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르
순수한 N,N-디메틸포름아미드 100ml 내의 (R)-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르 20.5g(72mmol) 용액을 소듐 아지드 6.5g(0.1mmol)으로 처리하고 90 C에서 4시간동안 가열하였다. 50 C,고진공에서 용매를 제거하였고 잔사로 에틸아세테이트/물(각 250ml)을 분리되었다. 수성층을 에틸아세테이트로 재추출하였고 결합된 유기층을 물로 세척하고 건조(MgSO)하며 진공에서 증발시켜 상기 제목 화합물 16.2g을 수득하였다.
(R)-3-아지도-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르
S-이성체 21.0g(70mmol)을 사용해 상기 반응을 진행시켜 상기 제목 화합물 15.2g을 수득하였다.
(S)-3-아미노-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르
메탄올 200ml 내의 (S)-3-이지도-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르 14.7g(60mmol) 용액을 라니이-니켈 1.0g 으로 처리하고 25.3-29.5 C 온도 및 49.5-51Psi 압력의 수소대기하에서 9시간동안 흔들었다. 셀라이트를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 진공에서 용매를 제거하여 상기 제목 화합물 13.2g을 수득하였다.
(R)-3-아미노-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르
(R)-이성체 15.1g(61mmol)을 사용해 상기 반응을 진행시켜 상기 제목 화합물 13.4g을 수득하였다.
(S)-3-[[1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르
1.0N 수산화나트륨 59ml 및 t-부탄올 90ml 혼합물 내의 (S)-3-이미노-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르 13.7g(60mmol) 용액에 t-부탄올 20ml내의 디-3차 부틸 13.1g(60mmol) 용액을 온도 40℃이하로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간에 걸쳐 실온까지 오게하고 진공에서 t-부탄올을 증발하였다. 잔사로 에틸아세테이트/물(각 250ml)을 분리되었고 수성층을 에틸아세테이트(250ml)로 재추출하였다. 결합된 에틸아세테이트 층을 물로 세척하고 건조(MgSO)하고 여과하며, 진공에서 증발시켜 융점124-125℃인 상기 제목 화합물 18.2g을 수득하였다.
(R)-3-[[1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르
(R)-3-아미노-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르 17.6g(80mmol)을 사용해 상기 반응을 진행시켜 상기 제목 화합물 24.8g을 수득하였다.
(S)-3-[[1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]피롤리딘
메탄올 400ml 내의 (S)-3-[[1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르 17.7g(55.2mmol) 용액을 탄소상의 20% 피라듐 2.0g 으로 처리하고 22-26.5℃ 온도 및 45-50.5Psi 압력인 수소대기압에서 1시간동안 흔들었다. 진공에서 용매를 제거하여 상기 제목 화합물 10.1g을 수득하였다.
(R)-3-[[1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]피롤리딘
(R)-3-[[1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-피롤리딘카복실산, 페닐메틸 에스테르 22.4g(70mmol)을 사용해 상기 반응을 진행시켜 상기 제목 화합물 12.5g을 수득하였다.
(S)-1-시클로프로필-7-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르 12.5g(40mmol), (S)-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]피롤리딘 8.9g(48mmol), 트리에틸아민 8.1(80mmol) 및 아세토니트릴 75ml의 용액을 환류에서 18시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 5°까지 냉각하고 여과하여 고체를 제거하고, 아세토니트릴 에테르로 세척하며, 진공에서 건조하여 융점이 148-151℃인 상기 제목 화합물 19.0g을 수득하였다.
(R)-1-시클로프로필-7-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 에틸 에스테르
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르 15.6g(50mmol), (R)-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]피롤리딘 10.2g(55mmol), 트리에틸아민 10.1g(0.1mmol) 및 아세토니트릴 100ml을 사용해 상기 반응을 진행시켜 상기 제목 화합물 23.8g을 수득하였다.
(S)-7-[3-(아미노)-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르
트리풀루오로아세트산 150ml내의 (S)-1-시클로프로필-7-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르 23.9g(50mmol) 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사를 5% 중탄산나트륨으로 분쇄하였다. 여과하여 용매를 제거하고, 5% 중탄산나트륨, 물로 세척하며 진공에서 건조하여 융점이 227-228 인 상기 제목 화합물 17.8g을 수득하였다.
(R)-7-[3-(아미노)-1-1-피롤리딘일-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,에틸 에스테르
(R)-1-시클로프로필-7-[3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르 19.1g(40mmol)을 사용해 상기 반응을 진행시켜 상기 제목 화합물 14.0g을 수득하였다.
[S-(R ,R )]-1-시클로프로필-7-[3-[[2-[[(1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥시프로필]아미노]-1-피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르
N-t-부톡시-L-알라닌 8.76g(50mmol), N-메틸모폴린 5.1g(50mmol) 및 아세토니트릴 100ml를 -20 C까지 냉각시키고 이소부틸 클로로포르메이트 6.9g (50mmol)을 -10 이하의 온도를 유지하면서 적가하였다. 결과의 혼탁 혼합물을 -10± C에서 한시간 동안 교반하고 메틸렌클로라이드 100ml내의 (S)-7-[3-(아미노)-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르 18.9g(50mmol)로 처리하였다.
반응 혼합물을 0 C에서 한시간 동안 교반하고 실온까지 오게 하였으며 8시간동안 교반하여다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사를 물로 분쇄하였다. 여과하여 고체를 제거하고 물로 세척하여 진공에서 건조하여 융점이 100-105℃인 상기 제목 화합물 25.2g을 수득하였다.
[R-(R ,S )]-1-시클로프로필-7-[3-[[2-[[(1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥소프로필]아미노]-1-피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르
아세토니트릴 100ml 및 메틸렌클로라이드 100ml내의 N-t-부톡시-L-알라닌 7.0g(40mmol), N-메틸모폴린 4.1g(40mmol), 이소부틸 클로로포르메이트 5.5g(40mmol), (R)-7-[3-(아미노)-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산,에틸에스테르15.1g(40mmol)을 사용하여 상기 반응을 진행시켜 상기 제목 화합물 19.6g을 수득하였다.
[S-(R*,R*)]-7-[3-[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 모노하이드로클로라이드
에탄올 200ml 및 1.0M 염산 100ml내의 [S-(R ,S )]-1-시클로프로필-7-[3-[[2-[[(1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥소프로필]아미노]-1피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르 27. 4g(50mmol) 용액을 환류에서 4시간동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사를 에탄올/에테르(1:1) 혼합물 100ml로 분쇄하였다. 여과하여 고체를 제거하고 에탄올/에테르(1:1), 에테르로 세척하며 진공에서 건조하여 융점이 127-130 C인 상기 제목 화합물 17.9g을 수득하였다.
[R-(R ,S )]-7-[3-(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 모노하이드로클로라이드
[R-(R ,S )]-1-시클로프로필-7-[3-[[2-[[(1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥소프로필]아미노]-1피롤리딘일]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산, 에틸 에스테르 16.4g(30mmol), 1.0M 염산 60ml, 에탄올 125ml를 사용하여 상기 반응을 진행시켜 융점이 210-214 인 상기 제목 화합물 10.4g을 수득하였다.
[실시예 3]
[R-(R ,S )]-7-[3-[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산
[R]-L-[1-(페닐메틸)-3-피롤리딘일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
(S)-1-페닐메틸-3-하이드록시피롤리딘(Synth.commun.,15. 587(1985)] 8.9g(50mmol), 프탈이미드 9.8g(50mmol), 트리페닐포스핀 13.1g(50mmol) 및 테트라하이드로퓨란 100ml 현탁액에 디에틸아조디카복실레이트 8.8(50mmol) 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 18시간동안 교반하고 진공에서 용매를 제거하였다. 잔사를 에테르로 분쇄하고 여과하여 고체를 제거하였으며 클로로포름/에틸아세테이트(80 : 20)로 용리하는 실리카겔(E. Merck-240-400mesh)상에서 크로마토그래피하였다. 파편이 박진 크로마토그래피에 기초하여 결합되었고 진공에서 증발되어 상기 제목 화합물 12.1g이 수득되었다.
[R]-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘아민
메탄올 300ml내의 [R]-2-[1-(페닐메틸)-3-피롤리딘일]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 30.6g(0.1mmol)용액을 히드라진 6.4g(0.2mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 진한 염산 12.5ml(0.15mmol)으로 처리하였다. 여과하여 고체를 제거하고 ; 침전물을 에탄올로 세척하며 진공에서 여과물을 증발하였다. 잔사를 물에 용해시키고 염화나트륨으로 포획한 20% 수산화나트륨으로 염기성화시켰으며 에테르(3×250ml)로 추출하였다. 결합된 에테르 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고 건조(MgSO) 하였으며, 여과시켜 진공에서 증발시켰다. 잔사를 고진공에서 증류하여 비등점이 86-87 C/0.15mm인 상기 제목 화합물 14.4g을 수득하였다.
[R-(R ,S )]-[1-페닐메틸-2-옥소-2-[(1-페닐메틸)-3-피롤리딘일)아미노]에틸]카바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
N-t--부톡시-L-페닐알라닌 13.3g(50mmol), N-메틸모폴린 5.1g(50mm
ol) 및 아세토니트릴 100ml 용액을 -20 까지 냉각하였고 이소부틸 클로로포르메이트 6.9g(50mmol)로 -10 이하의 온도를 유지하면서 적가하였다. 결과의 혼탁 혼합물을 -10±5 에서 1시간동안 교반하고 아세토니트릴 50ml내의 [R]-1(페닐메틸)-3-피롤리딘아민 8.8g(50mmol) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 에서 1시간동안 교반하고 실온까지 오게 하여 8시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사로 에틸아세테이트 및 물을 분리 하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조(MgSO)하며 여과하여 진공에서 증발시켜 상기 제목 화합물 17.7g을 수득하였다.
[R-(R ,S )]-[1-페닐메틸-2-옥소-2-[(3-피롤리딘일)아미노]에틸]카바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
메탄올 200ml내의 [R-(R ,S )]-[1-페닐메틸-2-옥소-2-[(1-페닐메틸)-3-피롤리딘일)아미노]에틸]카바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 21.2g(50mmol) 용액을 탄소상의 20% 팔라듐 1.0g으로 처리하였고 23.0-27.5 온도 및 32.5-53.4Psi 압력의 수소대기하에서 18시간동안 흔들었다. 여과하여 촉매를 제거하고 진공에서 용매를 제거하여 상기 제목 화합물 16.3g을 수득하였다.
[R-(R ,S )]-1-시클로프로필-7-[3-[[2-[[1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 14.1g(50mmol), [R-(R ,S )]-[1-페닐메틸-2-옥소-2-[(3-피롤리딘일)-아미노]에틸]카바민산 1,1-디메틸에틸 에스테르 18.3g(55mm
ol), 트리에틸아민 15.2g(0.15mmol) 및 아세토니트릴 200ml 현탁액을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해하였으며 차거운 1.0M 염삼 100ml, 이후 물로 세척하였다. 건조(MgSO)하고 여과시킨후, 진공에서 용매를 제거하여 상기 제목 화합물 26.2g을 수득하였다.
[R-(R ,S )]-7-[3-[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산
[R-(R ,S )]-1-시클로프로필-7-[3-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥소-3-페닐프로필]아미노]-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 14.5g(25mmol), 1.0M 염산 100ml 및 에탄올 100ml 용액을 환류에서 3시간동안 가열하였다. 용액을 섬유유리 패드에 통과시켜 여과하여 맑게 하고 진공에서 용매를 제거하였다. 에탄올/에테르(1:1) 100ml로 잔사를 분쇄하였으며 여과하여 고체를 제거하였다. 에탄올/에테르(2×50ml-1:1) 및 에테르로 세척하고, 진공에서 고체를 건조하여 융점이 216-219 인 상기 제목 화합물 10.2g을 수득하였다.
[S-(R ,S )]-7-[[3-(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, (3a)
(R)-1-페닐메틸-3-하이드록시피롤리딘을 사용하여 실시예 3에 따르는 상기 반응 단계로 실행하여 융점이 210-214 인 상기 제목 화합물을 수득하였다.
똑같은 반응 단계 및 N-t-부톡시-D-페닐알라닌으로 치환하여 [R-(R ,S )]-(3b) 및 [S-(R ,S )]-(3c) 원자배열을 가지는 최종 생성물을 수득하였다.
[실시예 4]
7-[3-[[(2-아미노-1-옥시프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 모노하이드로클로라이드
[1-메틸-2-[[3-메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘일)메틸]아미노]2-옥소에틸]카바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(이성체 혼합물)
순수한 아세토니트릴 135ml내의 t-부톡시카보닐-L-알라닌 14.1g(75mmol) 용액을 1,1'-카보닐디이미다졸 12.5g(77mmol)으로 처리하였다. 실온에서 1시간동안 교반하고 기체 방출이 중지되었을때, 반응 혼합물을 60 에서 1시간동안 가열하였고 실온까지 냉각하였으며 3-메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘메탄아민14.2g(70mmol)으로 처리하였다. 반을 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔사로 에틸아세테이트/물이 분리되었으며 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조(MgSO)하며 진공에서 증발시켜 상기 제목 화합물 23.9g을 수득하였다.
[1-메틸-2-[[3-메틸-3-피롤리딘일)메틸]아미노]-2-옥소에틸]카바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(이성체 혼합물)
메탄올 400ml내의 [1-메틸-L-[[3-메틸-1-(페닐메틸)-3-피롤리딘일)메틸]아미노]-2-옥소에틸]카바민산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 23.1g(61.6mmol) 용액을 탄소상의 20% 팔라듐 3.0g 으로 처리하고 22-26 온도 및 48.7-53.4Psi 압력의 수소 대기하에서 2.5시간동안 흔들었다. 촉매를 셀라이트에 통과시켜 여과하여 제거하였으며 여과물을 진공에서 증발시켜 상기 제목 화합물 17.0g을 수득하였다.
7-[3-[[[2-[[1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥시프로필]아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산(이성체 혼합물)
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 1.2g(4.3mmol), [1-메틸-2-[[3-메틸-3-피롤리딘일)메틸]아미노]-2-옥소에틸]카바민산 2.43g(8.5mmol), 트리에틸아민 1.3g(13mmol ) 및 아세토니트릴 50ml 용액을 환류에서 3시간 동안 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하였고 잔사로 메닐렌 클로라이드 및 물이 분리되었다.
유기층을 물로 세척하고, 건조(MgSO)하며 진공에서 증발시켜 상기 제목 화합물 2.1g을 수득하였다.
7-[3-[[(2-아미노-1-옥시프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 모노하이드로클로라이드(이성체 혼합물)
에탄올 50ml내의 7-[3-[[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥시프로필]아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 2.6g(4.9mmol) 및 1.0M 염산 50ml 현탁액을 환류에서 3시간동안 가열하였다. 결과의 용액을 섬유유리 패드에 통과시켜 여과하여 맑게 하고 진공에서 용매를 제거하였다. 에탄올/에테르(각 30ml)로 잔사가 분쇄되었고 고체를 여과시켜 제거하고, 에탄올/에테르(1:1), 에테르로 세척하며 진공에서 건조하여 융점이 270-272 인 상기 제목 화합물 1.7g을 수득하였다.
실시예 4에 기술된 반응 단계를 이용하여 다음의 화합물을 제조하였다 :
7-[3-[[(2-아미노-1-옥시프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 모노하이드로클로라이드, (4a) ;
7-[3-[[(2-아미노-1-옥시프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 모노하이드로클로라이드, mp 233-235 ,(4b), 및
5-아미노-7-[3-[[(2-아미노-1-옥시프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 모노하이드로클로라이드, (4c).
[실시예 5]
7-[3-[[(2-아미노-1-옥시프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 모노하이드로클로라이드
1-시클로프로필-7-[3-[[2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-1-옥시프로필]아미노]-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산(이성체 혼합물)
7-클로로-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-혹소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 1.2g(4.2mmol), [1-메틸-2-옥소-2-[(3-피롤리딘일)아미노]에틸]카바민산 1,1-디메틸에틸 에스테르 1.7g(6.6mmol), 트리에틸아민 1.4g(13.5mmol) 및 아세토니트릴 70ml을 환류에서 3시간동안 가열하고 그 후 실온에서 18시간동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 잔사로 메틸렌 클로라이드 및 물이 분리되었다. 유기층을 분리하였고 물로 세척하고, 건조(MgSO)하며 진공에서 증발시켜 상기 제목 화합물 2.0g을 수득하였다.
7-[3-[(2-아미노-1-옥시프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 모노하이드로클로라이드(이성체 혼합물)
에탄올 25ml 및 1.0M 염산 25ml 혼합물내의 1-시클로프로필-7-[3-[[2-[[(1,1-디메톡시에톡시)카보닐]아미노]-1-옥시프로필]아미노]-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산(이성체 혼합물) 2.0g(4.0mmol) 현탁액을 환류에서 2시간동안 가열하였다. 용액을 섬유 유리 패드에 통과시켜 여과하여 맑게 하고 진공에서 용매를 제거하였다. 에탄올/에테르(각 25ml)로 잔사를 분쇄하고 고체를 여과하여 제거하였다. 에탄올/에테르(1:1), 에테르로 세척하고, 진고에서 건조한 후의 상기 제목 화합물 수득량은 융점이 222-224 C인 1.5g이다.
실시예 5에 기술된 방법의 단계를 이용하여 다음 화합물을 제조하였다.
7-[3-[(2-아미노-1-옥시프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 모노하이드로클로라이드, (5a);
7-[3-[(2-아미노-1-옥시프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 모노하이드로클로라이드, mp 218-221 , (5b), 및
5-아미노-7-[3-[(2-아미노-1-옥시프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1.4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 모노하이드로클로라이드, mp 228-230 , (5c).
[실시예 6]
키럴 아미노산과 피롤리딘 측쇄 이넨시오머의 다양한 결합을 이용하여 다음의 실시예를 전술한 방법에 따라 지시된 힙체화학으로 제조하였다.
7-[3-[(아미노아세틸)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(6), mp 208-210
7-[3-[[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(7),mp 270-272
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,R )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(8), mp 198-200
[R-(R ,R )]- 및 [S-(R ,S )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-3-옥소프로필)아미노]-1,피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(9),mp 190-193
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,R )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1,피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(10),mp 200-202
[R-(R ,R )]- 및 [S-(R ,S )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(11) mp 268-270
7-[3-[(아미노아세틸)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(12), mp 273-274
5-아미노-7-[3-[(아미노페닐아세틸)아미노]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(13), mp 271-273
7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(14), mp 268-270
[S-(R ,R )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-3-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(15), mp 210-213
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,R )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-3-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-카복실산 하이드로클로라이드(16), mp 218-220
7-[3-[[아미노아세틸)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드, mp 287-289
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,R )]-5-아미노-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(17), mp 223-225
7-[3-[[아미노아세틸)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(18), mp 297-300
[R-(R ,R )]- 및 [S-(R ,S )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(19), mp 268-271
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,R )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(20), mp 195-198
[R-(R ,R )]-5-아미노-7-[3-[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(21), mp 267-272
[R-(R ,R )]-5-아미노-7-[3-[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(22), mp 228-230
[R-(R ,R )]- 및 [S-(R ,S )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(23), mp 190-195
[S-(R ,S )]- 및 [R-(R ,R )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산하이드로클로라이드(24), mp190-193
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,R )]-7-[3-[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(25), mp 108-110
[R-(R ,R )]- 및 [S-(R ,S )]-7-[3-[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(26), mp 217-219
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,S )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(27)
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,S )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(28),
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,S )]-7-[3-[[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(29)
7-[3-[(아미노아세틸)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(30), mp 158-160
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,R )]-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(31), mp 190-192
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,R )]-7-[3-[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(32), mp 197-200
[R-(R ,S )]- 및 [S-(R ,R )]-1-시클로프로필-7-[3-[(2,6-디아미노-1-옥소헥실)아미노-1-피롤리딘일]-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 디하이드로클로라이드(33), mp 125-130
5-아미노-7-[3-[(아미노아세틸)아미노]-1-피롤리딘일-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산 하이드로클로라이드(34).

Claims (26)

  1. 다음 구조식의 화합물, 이것의 광학 활성 이성체 또는 제약학적으로 허용가능한 산 부가염.
    Figure kpo00031
    [식중, X는 N, Y는 H, F, NH2또는 OR2; Z는]
    Figure kpo00032
    R는 H, C1-6알킬 또는 양이온; R1는 C1-6알킬, 알킬이 C1-4인 할로알킬, 비닐, C3-6시클로알킬, 페닐, 나프틸 또는 할로겐, 하이드록시, 아미노나 C1-4알킬로 치환된 페닐 또는 나프틸, 인다닐, 인돌일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 2-, 3- 또는 4- 피리딘, 2- 또는 3-티오펜, 2- 또는 3-퓨란, 2- 또는 4-아미다졸, 2-옥사졸 또는 2- 티아졸; R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬; R4는 n이 0,1 또는 2인 -(CR2R3)n-NR2R5; 및 R5는
    Figure kpo00033
    R6로서 상기에서 R6는 수소, C1-10알킬, 치환된 C1-10알킬로서 치환기가 OR2, NR2R3, CO2H, CO2R2, CONR2R3,
    Figure kpo00034
    SR2, SS-CH2-
    Figure kpo00035
    CO2H, -CN, 페닐, 나프틸, 또는 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬로 치환된 페닐 또는 나프틸, 인다닐, 인돌일, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 2-, 3-, 또는 4-피리딘, 2- 또는 3-티오펜, 2- 또는 3-퓨란, 2- 또는 4-이미다졸, 2-옥사졸 또는 2-티아졸인 C1-10알킬; 또는 R6는 페닐, p-하이드록시페닐, 또는 α-아미노그룹의 질소와 함께 트리메틸렌이나 하이드록시 치환된 트리메틸렌임].
  2. 제1항에 있어서, R6는 수소, C1-10알킬, 치환된 C1-10알킬로서 치환기가 OR2, NR2R3, CO2H, CO2R2, -CONR2R3,
    Figure kpo00036
    SR2, SS-CH2-
    Figure kpo00037
    -CO2H, -CN, 페닐, 나프틸, 또는 할로겐, 하이드록시, 아미노 또는 C1-4알킬로 치환된 페닐, 3-인돌일, 또는 4-이미다졸일인 C1-10알킬 또는 R6는 페닐, p-하이드록시페닐 또는 α-아미노그룹의 질소와 함께 트리메틸렌이나 하이드록시 치환된 트리메틸렌인 화합물.
  3. 제2항에 있어서 R6는 수소 C1-4알킬 또는 치환된 C1-4알킬로서 치환기가 OH, NH2, CO2H, CONH2,
    Figure kpo00038
    -NH2, SR2, SS-CH2-
    Figure kpo00039
    -CO2H, 페닐, p-하이드록시페닐, 3-인돌일, 또는 4-이미다졸일인 C1-4알킬 또는 R6는 페닐, p-하이드록시페닐 또는 α-아미노그룹의 질소와 함께 트리메틸렌이나 하이드록시 치환된 트리메틸렌인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1는 수소 C1-3알킬, 2-플루오로에틸, 비닐, 시클로프로필, 페닐, 할로겐, 하이드록시, 아미노나 C1-4알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서 X가 N인 화합물.
  6. 제5항에 있어서 Y가 H 또는 NH2인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R1이 에틸, 2-플루오로에틸, 비닐, 또는 시클로프로필인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Z가
    Figure kpo00040
    인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, Z가
    Figure kpo00041
    이고 R1은 시클로프로필인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 7-[3-[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  11. 제10항 화합물의 [S-(R*,R*)] 또는 [S-(R*,R*)] 이성체.
  12. 제9항에 있어서, 7-[3-[(아미노아세틸)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  13. 제9항에 있어서, 7-[3-[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  14. 제13항 화합물의 [S-(R*,S*)] 또는 [S-(R*,R*)] 이성체.
  15. 제9항에 있어서, 7-[3-[(2,5-디아미노-1,5-디옥소펜틸)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  16. 제9항에 있어서, 7-[3-[(2-아미노-4-카복시-1-옥소부틸)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  17. 제9항에 있어서, 7-[3-[(2,6-디아미노-1-옥소헥실)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  18. 제9항에 있어서, 7-[3-[(아미노페닐아세틸)아미노]-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  19. 제9항에 있어서, 7-[3-[[(2-아미노-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  20. 제9항에 있어서, 7-[3-[[(2-아미노-1-옥소프로필)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  21. 제9항에 있어서, 7-[3-[[(아미노아세틸)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  22. 제9항에 있어서, 7-[3-[[(아미노페닐아세틸)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  23. 제9항에 있어서, 7-[3-[[(2-아미노-4-카복시-1-옥소부틸)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  24. 제9항에 있어서, 7-[3-[[(2,6-디아미노-1-옥소헥실)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  25. 제9항에 있어서, 7-[3-[[(2,5-디아미노-1,5-디옥소펜틸)아미노]메틸]-3-메틸-1-피롤리딘일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산 또는 이것의 광학 이성체인 화합물.
  26. 담체 또는 부형제와 함께 항균적으로 효과적인 양의 제1항 화합물을 포함하는 제약학적 조성물.
KR1019880010617A 1987-08-21 1988-08-20 7-치환체의 측쇄에 α-아미노산을 포함하는 퀴놀론 및 나프티리딘 항균제 KR0120389B1 (ko)

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