FI88506C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester Download PDFInfo
- Publication number
- FI88506C FI88506C FI872897A FI872897A FI88506C FI 88506 C FI88506 C FI 88506C FI 872897 A FI872897 A FI 872897A FI 872897 A FI872897 A FI 872897A FI 88506 C FI88506 C FI 88506C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- carboxylic acid
- alkyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
i 88506
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista 7-di-atsabisykloalkyy1i-6-fluori-l-(2,4-di fluorifenyyli)-1,4-di-hydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa tai karboksyyli-happoestereitä - Förfarande för framställning av farma-5 ceutiskt användbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-l-(2,4-di-f1uorfeny1)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxy1syra eller karboxylsyraester
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmaseuttisesti 10 käyttökelpoista 7-diatsabisykl oalkyyli-6-fluori-l-(2,4-di-fluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyyli-happoa tai karboksyylihappoestereitä, joiden kaava on 0 /—Y^ÄVsy'coox
Rj - M J \ (1) p"
F
25 jossa X on vety tai fysiologisesti siedettävä esteriryhmä ja R3 on vety, (C^-C^-alkyyli, bentsyyli, formyyli, asetonyy-li tai ryhmä, jonka kaava on 3o c„37=<2- 00 (II)
Y
o 35 2 88506 sekä niiden additiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa ja/tai niiden hydraatteja 5 Kaavan I mukaiset uudet yhdisteet on tarkoitettu bakteeri-infektioiden hoitoon.
* 4-pyridonijohdokset ja erityisesti substituoitujen kinolii- ni-, naftyridiini-, bentsoksatsiini- ja bentsokinolitsiini-10 karboksyylihappojen oksojohdokset, joilla on bakteereiden- vastainen vaikutus, ovat tunnettuja. Patenttijulkaisussa US-PS 4 146 719 on esimerkiksi kuvattu tästä yhdisteluokas-ta kinoloni-3-karboksyylihapot, jotka erityisenä rakenne-elementtinä sisältävät syklisen typpiemäksen kinoloniren-15 kaan 7-asemassa ja joilla on bakteereidenvastainen aktiivisuus .
Patenttijulkaisussa EP 131 839 on kuvattu mm. bakteereiden-vastaisesti vaikuttavia kinolonikarboksyylihappojohdoksia, 20 jotka voivat olla 1-asemassa substituoituja p-fluorifenyy-Iillä ja joilla tunnusomaisina substituentteina voi olla 7-asemassa ai ifaattinen, renkaan muotoinen heterosyklinen ryhmä. Substituentteina ei kuitenkaan mainita poikkisil-taisia, bisyklisiä emäksiä.
25
Lopuksi tunnetaan patenttijulkaisusta EP-A-159174 substituoitu jen kinoliini-, naftyridiini- ja bentsoksatsiini-karboksyylihappojen oksojohdoksia, joissa tunnusomaisina substituentteina on kinoliini- tai naftyridiinirenkaan 30 7-asemassa tai bentsoksatsiinirenkaan 10-asemassa poikki-siltainen, bisyklinen typpiemäs ja jotka myös vaikuttavat bakteereidenvastaisesti.
Julkaisussa EP 215650 kuvataan antibakteerisesti vaikutta-35 via kinolonikarboksyylihappoja, joiden 1-asemassa mm. voi substituenttina on 4-fluorifenyyli, ei kuitenkaan 2,4-di-fluorifenyyli ja 7-asemassa bisyklinen typpiemäs.
3 88506
Julkaisussa EP 230274, joka hakemus on jätetty esillä olevan hakemuksen tekemispäivän jälkeen, on kuvattu joukko antibakteerisesti vaikuttavia kinoloneja ja naftyridoni-yhdisteitä. Tässä eurooppahakemuksessa ei kuitenkaan ole 5 esitetty yhdisteistä, joiden 1-asemassa olisi 2,4-difluori-fenyyliryhmä ja 7-asemassa mahdollisesti substituoitu 2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli- ryhmä,
Huolimatta siitä, että kirjallisuudessa on kuvattu suuri 10 määrä bakteereidenvastaisesti vaikuttavia 4-pyridonijohdoksia, yhä edelleen tarvitaan tähän aineluokkaan kuuluvia uusia yhdisteitä, koska tunnettujen 4-pyridonijohdosten aktiivisuutta, tehokkuutta määrätyn tyyppisiä aiheuttaja-bakteereita vastaan, stabii1isuutta, farmakokineettisiä 15 ominaisuuksia ja/tai toksisia sivuvaikutuksia voidaan parantaa.
Nyttemmin on löydetty erityisesti kinoliini- ja bentsok-satsiinikarboksyylihappojen poikkisiltaisilla typpiemäksil-20 lä substituoituja oksojohdoksia, joilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaan nämä uudet kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että 25 a) yhdiste, jonka kaava on
O
(III) : - Xju ςτ
/ F
4 98506 jossa L on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten kloori tai fluori, ja R4 on vety, (C1-C4)-aikyyli tai boorikompleksi -B(R5R6), jossa 5 R5 ja Rg tarkoittavat samaa ja on fluori tai ryhmä, jonka kaava on -O (CO )-(^-04)-ai kyy li , saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 10
r~N
R3 - N / N - H (IV) w 15 jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä tai lisäksi aminosuojaryh-mää, jonka jälkeen b) näin saadusta I mukaisesta yhdisteestä, jossa R4 on 20 (Ci-C4)-alkyyli tai ryhmä -BiRgRg), lohkaistaan alkyyli- tai B(R5Rg)-ryhmä kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on vety, c) kaavan I mukaisesta yhdisteestä, joka R3~asemassa sisäl-25 tää aminosuojaryhmä lohkaistaan tämä ryhmä pois, d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, metyloi-daan, bensyloidaan, formyloidaan tai saatetaan reagoimaan bromi-asetonin tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on R7 Hai, 30 jossa R7 on kaavan III mukainen ryhmä, tai e) mahdollisesti menetelmävaihtoehdoil1 a a) - d) saatu kaavan I mukainen tuote muunnetaan farmaseuttisesti hyväk- 35 syttäväksi additiosuolaksi happojen ja emästen kanssa ja/tai fysiologisesti hyväksyttäviksi estereiksi.
5 88506
Esillä olevassa kuvauksessa tarkoitetaan termillä "C1-C4)-alkyyli" suoraketjuista tai haarautunutta tyydytettyä hii1ivetyryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyy1iä, butyyliä, isobutyy-5 liä, sek.butyyliä tai tert.butyy1iä. Käsite "fysiologisesti vaaraton esteriryhmä" käsittää myös esterit, jotka voivat lisätä tehoaineen resoptiota, kuten esimerkiksi pivaloyyli-oksimetyyli- tai 1-asetoksietyyliesteri.
10 Kaavan I mukaisista yhdisteistä pidetään suositeltuina yhdisteitä, joissa R3 on vety, metyyli tai formyyli.
Suositeltuja yhdisteitä ovat 6-fluori-l-(2,4-difluorifenyy-1i)-1,4-dihydro-7-(5-metyyli-2,5-diatsabisyklo(2.2.l)hept-15 2-yyli)-4-oksokinolin-3-karboksyylihappo ja 7-(2,5-diatsa-bisyklo(2.2.1)hept-2-yyli)-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyy-1i)-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo.
Osalla esillä olevan keksinnön yhdisteistä on optisia 20 keskuksia ja ne voivat esiintyä rasemaatteina tai optisina isomeereinään. Keksintö käsittää sekä rasemaatit että optiset isomeerit.
Kun yleiskaavan III mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan 25 kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa menetelmävaiheen a) kanssa, käytetään emäksinä HX-akseptoreita. Tällaisina voidaan käyttää esimerkiksi ylimäärin käytettyjä yleiskaavan IV mukaisia emäksiä. Tällöin käytetään yleiskaavan III T: mukaisten yhdisteiden yhtä moolia kohti 1-20 moolia, par- 30 haiten 1-5 moolia kaavan IV mukaisia yhdisteitä. Ylimäärin käytetyt yleiskaavan IV mukaiset emäkset voidaan tämän jälkeen saada takaisin emäliuoksia käsittelemällä.
Käytettäessä yhtä suuret määrät yleiskaavan III mukaisia 35 yhdisteitä ja yleiskaavan IV mukaisia emäksiä käytetään happoa sitovana aineena esimerkiksi 1,4-diatsabisyklo- β 88506 (2,2,2)oktaania, trietyyliamiinia tai 1,8-diatsabisyklo- (5,4,0)undek-7-eeniä.
Menetelmävaiheen a) mukainen reaktio suoritetaan parhaiten 5 liuottimien tai laimentimien, kuten esimerkiksi dimetyyli-sulfoksidin, 1,3-dimetyyli-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonin, heksametyylifosforihappotriamidin, sulfolaanin, pyridiinin, lutidiinin tai kollidiinin läsnäollessa tai näiden liuottimien seoksissa. Liuottimina on kuitenkin mahdollista käyt-10 tää myös jotakin edellä mainittua emästä tai näiden emäksien seoksia jonkin edellä mainitun liuottimen kanssa.
Menetelmävaiheen a) reaktion reaktioaika on yleensä 1-5 tuntia ja reaktiolämpötilat 100 - 200°C, jolloin suositel-15 tuja ovat 130 - 170°C lämpötilat.
Mikäli reaktion suorittamisen jälkeen tuote ei jäähdytettäessä kiteydy eikä sitä voida saada talteen yksinkertaisella suodatuksella, eristäminen voidaan haluttaessa suorittaa 20 tislaamalla pois haihtuvat ainekset tai saostamalla tuote tai sen suola tai näiden toimenpiteiden yhdistelmän avulla.
Menetelmävaiheen a) erityisen hyvänä pidetyssä muunnoksessa käytetään reaktiivisuuden nostamiseen sellaisia yleiskaavan 25 III mukaisia yhdisteitä, joissa R4 on -BiRgRg). Näitä boorikomplekseja käytettäessä reaktioaika on yleensä 1-30 tuntia lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja 50°C.
Jos menetelmävaiheessa a) käytetään kaavan IV mukaisia 30 yhdisteitä, joissa R3 on vety, ei ole välttämätöntä, vaikkakin tämä useissa tapauksissa on edullista, tehdä kaavan IV mukaisia yhdisteitä ennen näiden reaktiota inertiksi nukleofiilistä substituutioita vastaan suojaamalla amino-ryhmät. Tällä tavoin voidaan käyttää esimerkiksi seuraavia 35 suojaryhmiä: 7 88506
Karboksyylihapporyhmät, kuten esimerkiksi formyyli, ase-tyyli, trifluoriasetyyli; alkoksikarbonyyliryhmät, kuten esimerkiksi etoksikarbonyy1i, t-butoksikarbonyy1i, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyy1i; aryy1ioksikarbonyy1iryhmät, 5 kuten esimerkiksi bentsyylioksikarbonyy1i, fenoksikarbo-nyyli; ja sellaiset ryhmät, kuten esimerkiksi trimetyyli-silyyli, trityyli, p-tolueenisulfonyy1i ja bentsyyli.
Menetelmävaihetta b) vastaava ryhmän R4, joka tarkoittaa 10 alempaa alkyyliä tai ryhmää -Bil^Rg, lohkaiseminen tapahtuu kuumentamalla kohdassa a) saatua tuotetta 1 tunti refluk-soiden noin 10-kertaisessa ylimäärässä laimeaa alkalihyd-roksidiliuosta. Kuumentamisen jälkeen liuos neutraloidaan suolahapolla, saostunut sakka erotetaan imulla ja jatkokä-15 sitellään tavanomaisella menetelmällä, kuten pesemällä tai kiteyttämällä uudelleen.
Menetelmävaiheen c) mukainen aminoryhmän suojaryhmän lohkaiseminen voidaan suorittaa tunnetuilla menetelmillä ennen 20 kaavan I mukaisen tuotteen eristämistä tai sen jälkeen.
Siten esimerkiksi etoksikarbonyyliryhmät lohkaistaan hydrolysoimalla happamessa tai alkalisesa miljöössä ja trityyli-ryhmä voidaan poistaa hydrogenolysoimalla.
25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 tarkoittaa vetyä, metylointi menetelmävaiheen d) mukaisesti voidaan suorittaa tavanomaisilla metylointiaineilla, kuten metyyli jodi-dilla tai dimetyylisulfaatilla tai kuumentamalla sekundää-: : ristä amiinia refluksoiden muurahaishapon ja 40-prosentti- 30 sen formaldehydi liuoksen seoksen noin 10-20-kertaisessa ylimäärässä. Reaktioaika on noin 0,5 - 5 tuntia. Sen jälkeen reaktiotuote haihdutetaan, otetaan veteen, säädetään laimealla ammoniakilla pH-arvoon 7 ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridin ja kloroformin seoksella. Halut-35 tu alkyloitu tuote saadaan haihduttamalla yhdistetyt or-gaaniset faasit ja kiteyttämällä uudelleen, esimerkiksi metanoli/eetteristä.
s 38506
Kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R3 tarkoittaa vetyä, formulointi tapahtuu tavanomaisten formulointiaineiden, kuten esimerkiksi etikkahapon ja muurahaishapon seka-anhyd-5 ridin avulla. Reaktio bromiasetonin tai yhdisteen R7Hal kanssa voi tapahtua esimerkiksi inertissä laimentimessa, kuten dimetyyliformamidissa lisäämällä happoa sitovia aineita, kuten kaiiumvetykarbonaattia .
10 Vaiheiden a) - d) mukaisesti saadut yhdisteet, jotka ovat amfoteerisiä, muunnetaan haluttaessa reaktiovaiheessa e) emästen tai happojen kanssa suoloikseen ja/tai fysiologisesti sopiviksi estereikseen. Suoloina, jotka voidaan saada saattamalla emäkset reagoimaan keksinnön mukaisten yhdis-15 teiden karboksyyliryhmän kanssa, tulevat kysymykseen esimerkiksi alkali-, maa-alkali-, ammoniakki- ja hopeasuolat sekä suolat farmaseuttisesti sopivien emästen, kuten kolii-nin, dietanoliamiinin, etyleenidiamiinin, guanidiinin jne. kanssa.
20
Suolat farmaseuttisesti sopivien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostetaan suorittamalla reaktio emäksisessä keskuksessa. Tällaisista hapoista ovat esimerkkejä suolahappo, rikkihappo, fosforihappo, etikka-25 happo, sitruunahappo, oksaalihappo, malonihappo, salisyylihappo, metaanisulfonihappo jne. Fysiologisesti sopivien estereiden muodostaminen voi tapahtua yleisesti tunnetuilla menetelmillä.
30 Lähtöyhdisteinä tarvittavat rakennekaavojen III mukaiset aineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen menetelmien kanssa, esimerkiksi julkaisuissa EP 47005, EP 159174, EP 203, EP 78362 ja J.Med.Chem. 1980. 23, 1358 tai J.Med.Chem. 1985. 28, 1558 kuvatuilla tavoil-35 la. 6,1-difluori-l-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappo valmistettiin kaavion II mukaisesti. Happokloridi VI saatettiin reagoimaan maloni- 9 83506 happo-etyylitert-butyyliesterin magnesiumsuolan kanssa asyylimaloniesteriksi VII, joka muunnettiin aroyylietikka-happoetyyliesteriksi VIII käsittelemällä trif1uorietikkaha-polla. Kun yhdiste VIII kondensoitiin o-muurahaishappo-5 trietyyliesteri/asetanhdyridin kanssa, saatiin 2-(2-kloori- 4,5-di fluori-bentsoyyli)-3-etoksi-akryy1ihappoetyyliesteri IX, joka saatettiin reagoimaan 4-f1uori-ani1iinin kanssa enamiiniksi X. Käyttämällä emäksenä natriumhydridiä sykli-soitiin enamiini X kinoloniesteriksi XI (R = etyyli), joka 10 sen jälkeen saippuoitiin halutuksi hapoksi XI (R = H).
Tämän synteesitien lähtöaineena käytetty 2-kloori-4,5-di-fluoribentsoyylikloridi VI saatiin vastaavasta haposta tionyylikloridin avulla.
15 2-kloori-4,5-difluoribentsoehappo saatiin Sandmeyer'in reaktiolla patenttijulkaisun EP 55 629 mukaisesti valmistetusta 4,5-difluoriantraliinihaposta.
20 Myös yleiskaavan III mukaisten boorikompleksien valmistaminen on tunnettua kirjallisuudesta tai se voi tapahtua esimerkiksi japanilaisissa hakemuksissa 82/233684, 83/188138 ja 85/126290 kuvatuilla menetelmillä.
25 Yleiskaavan IV mukaiset emäkset ovat kirjallisuudesta tunnettuja tai ne voidaan valmistaa seuraavien kirjallisuuslähteiden mukaisesti tai hieman niitä muuttamalla: / : 1) P.A.Sturm, D.W.Henry, P.E.Thompson, J.B.Zeigler ja 30 J.W.McCall; J.Med.Chem. 1974. 17, 481 . : 2) R.A.Barnes ja H.M.Fales; J.Am.Chem.Soc. 1953. 75, 975 3) R.J.Michaels ja H.E.Zaugg; J.Org.Chem. 1960. 25, 637 4) H.Newman; J.Heterocycl.Chem. 197 4 , 11, 449 5) P.S.Portoghese ja A.A.Mikhail; 35 J.Org.Chem. 1966 31, 1059 6) P.C.Ruenitz ja E.E.Smissman; J.Heterocycl.Chem. 1976. 13, 1111 ίο 8 8 506
Keksinnön mukaisilla aineilla on erinomainen bakteereiden-vastainen vaikutus erilaisia patogeenisiä bakteerikantoja vastaan. Esimerkkejä tällaisista kannoista ovat Esche-5 richia, Klebsiella, Enterobacter, Serrattia, Acinetobacter, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Bacteroides, Clostridium ja Peptococcus.
Bakteereidenvastaisen tehokkuuden määrittämiseksi mitattiin 10 MHK-arvot (minimale Hemmkonzentrations-arvot), pienimmät estokonsentraatiot in vitro. Vertailuaineena olivat peflok-sasiini (patenttijulkaisun DE-OS 284066 suositeltu aine) sekä 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-7-(5-metyyli- 2,5-diatsabisyklo(2.2.l)hept-2-yyli)-4-okso-3-kinoliinikar-15 boksyylihappo (EP 215650). Keksinnön mukaisten aineiden paremmuus tulee ilmi erityisesti grampositiivisia bakteereita vastaan ja oraalisessa applikoinnissa, koska keksinnön mukaisten yhdisteiden resorptio on selvästi parempi kuin siprofloksasiinilla, pefloksatsiinilla ja julkaisun 20 EP 215 650 mukaisella yhdisteellä.
Yleiskaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisina preparaatteina, jotka sisältävät näitä seoksena jonkin eteraaliseen tai parente-25 raaliseen applikointiin sopivan farmaseuttisen, orgaanisen tai epäorgaanisen inertin apu- ja/tai kantaja-aineen kanssa, tai esimerkiksi farmaseuttisesti vaarattomien liuottimien, gelatiinin, arabikumin, maitosokerin, tärkkelysten, magnesiumstearaatin, talkin, kasviöljyjen, polyalkyleeni-30 glykolien, vaseliinien ja vastaavien kanssa.
Farmaseuttiset valmisteet voivat olla kiinteässä muodossa, esimerkiksi tabletteina, lääkerakeina, lääkepuikkoina, kapseleina ja vastaavina, puolikiinteissä muodoissa, esi-35 merkiksi voiteina tai nestemäisessä muodossa, esimerkiksi liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Mahdollisesti ne ovat steriloituja ja sisältävät apuaineita, kuten säily- 11 88506 tys-, stabilointi- tai emulgointiaineita, osmoottisen paineen muuttamiseen tarkoitettuja suoloja ja vastaavia. Erityisesti voivat farmaseuttiset preparaatit sisältää keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä yhdistelminä mui-5 den terapeuttisesti arvokkaiden aineiden kanssa. Keksinnön mukaisesti valmistettavissa olevat yhdisteet voidaan formuloida yhdessä edellä mainittujen apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa yhdistelmävalmisteiksi.
10 Esimerkki A
(ei kuulu vaatimuksen piiriin) 6-Fluori-l-(4-f luorifenyyli) -1,4-dihydro-4-okso-7-(5-fenyy-1 imetyy1i-2,5-diatsa-bisyklo(2.2.1)hept-2-yyli-kinoliini-15 karboksyylihappo 0,9 g (4,78 millimoolia) 2-(fenyylimetyyli)-2,5-diatsabi-syklo(2.2.1)heptaania ja 0,4 g (4 millimoolia) trietyyli-amiinia lisätään liuokseen, jossa on 1,5 g (4 millimoolia) 20 6,7-di fluori-1-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-kino- 1 iini-3-karboksyylihapon ja difluoriboorihapon seka-anhyd-ridiä 10 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sen jälkeen, kun huoneen lämpötilassa on sekoitettu 4 tuntia, laimennetaan reaktioliuos 150 ml :11a eetteriä. Muodostuu sakka, joka 25 erotetaan suodattamalla. Sakka dispergoidaan seokseen, jossa on 60 ml dioksaania ja 90 ml 1,5N natriumhydroksidi-liuosta, ja kuumennetaan 1 tunti 100°C:ssa. Liuos suodatetaan liukenemattoman aineksen poistamiseksi. Tämän jälkeen neutraloidaan väkevällä suolahapolla. Muodostunut sakka 30 erotetaan suodattamalla, pestään tislatulla vedellä ja kuivataan ilmassa. Dimetyyliformamidista uudelleenkiteyt-tämisen jälkeen saadaan 1,23 g 6-fluori-1-(4-fluorifenyy-li)-1,4-dihydro-4-okso-7-(5-fenyylimetyy1i-2,5-diatsabi-syklo(2.2.1)hept-2-yyli)kinol iini-3-karboksyylihappoa 35 (sulamispiste: 275 - 280°C, hajoaa).
12 88506
Esimerkki 1 6-Fluori-l-(2,4-difluori fenyy1i)-1,4-dihydro-7-(5-metyy1i- 2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yy1i)-4-okso-kinoliini-3-5 karboksyylihappo 15,0 g (37,36 mi 11imoolia) 7-kloori-6-f 1 uori-(2,4-dif1uori-fenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-kinol iini-3-karboksyylihapon ja difluoriboorihapon seka-anhydridiä, joka on valmistettu 10 kuumentamalla 7-kloori-6-f1uori-1-(2,4-difluorifenyy1i)- 1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa 60-prosenttisessa vesipitoisessa fluoriboorihapossa, 15,36 g (56 millimoolia) 2-metyyli-2,5-diatsabisyklo(2.2.1)heptaa-nia ja 31 ml (0,224 moolia) trietyyliamiinia lisätään 15 200 ml:aan kuivaa dimetyylisulfoksidia ja sekoitetaan 6 päivää huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan 800 ml:aan kylmää vettä. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään vedellä ja sen jälkeen kuumennetaan 1 tunti refluksoiden seoksessa, jossa on 100 ml 20 dioksaania ja 150 ml 3 N natriumhydroksidia. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään sekoittaen 500 ml väkevää suolahappoa. Sekoitetaan vielä 1 tunti, liukenematon aines erotetaan suodattamalla ja kirkas keltainen suodos uutetaan vielä useita kertoja metyleenikloridilla. Vesifaasi säädetään 25 tämän jälkeen jäissä jäähdyttäen pH-arvoon 7,4 lisäämällä kiinteää natriumhydroksidia. Tämän jälkeen uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi kuivataan natriumsulfaatilla ja kloroformi tislataan pois tyhjössä. Näin saatu tummanruskea öljy kiteytetään 450 ml:sta etanolia, jolloin saadaan 30 3,15 g 6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)-1,4-dihydro-7-(5- metyyli-2,5-diatsabisyklo-(2.2.l)-hept-2-yyli)-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa hydraattina, sulamispiste 215 - 220°C (hajoaa).
Saanto: 3,15 g (18,8 % teoreettisesta) 35 13 88506
Esimerkki 2 6- Fluori-l-(2,4-di fluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-7-(5-fenyy1imetyyli-2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yy1i)-kino- 5 1iini-3-karboksyy1ihappo
Kun esimerkin A mukaisesti käytetään 5,56 g (13,85 milli-moolia) 7-kl oori-6-fluori-1-(2,4-di f luorifenyy1i)-1,4-di-hydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyy1ihapon ja di f 1uoriboori-10 hapon seka-anhydridiä, 5,82 g (16,62 millimoolia) 2-fenyy-1imetyyli-2,5-diatsabisyklo(2.2.l)heptaani-dihydrobromidia ja 11,58 ml (83 millimoolia) trietyyliamiinia 50 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, saadaan 2,73 g 6-fluori-l-(2,4-difluorifenyy1i)-1,4-dihydro-4-okso-7-(5-fenyylimetyy-15 li-2,5-diatsabisyklo(2.2.l)hept-2-yyli)kinoliini-3-karbok- syylihappoa, sulamispiste 233 - 238°C (hajoaa), tolueenista uudel 1 eenkiteyttämisen jälkeen.
Saanto: 2,73 g (39 % teoreettisesta) 20 Esimerkki 3 7- (2,5-diatsabisyklo(2.2.l)hept-2-yyli)-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyy1i)-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyy-1ihappo 25 2,57 g (5,08 millimoolia) 6-fluori-l-(2,4-difluorifenyyli)- 1,4-dihydro-4-okso-7-(5-fenyylimetyyli-2,5-diatsabisyklo- (2.2.l)hept-2-yyli)kinoliini-3-karboksyylihappoa liuotetaan : 170 ml:aan absoluuttista etanolia, joka sisältää 18 g 30 suolahappoa, ja liuokseen lisätään 2,1 g 10-prosenttista palladium-aktiivihiiltä. Hydrataan 2 tuntia 60°C:ssa 1,05 kp/cm^ paineessa. Katalyytin suodattamisen jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Saatu kiintoaines otetaan 80 ml:aan vettä ja pH säädetään arvoon 7. Saatua suspen-35 siota kuumennetaan 20 minuuttia 60°C:ssa. Jäähdyttämisen . : jälkeen erotetaan sakka suodattamalla. Dimetyyliformamidis- ta uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 1,53 g 7-(2,5- 14 8 8 506 diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli)-6-fluori-l-(2,4-difluori-fenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa hydraattina, sulamispiste: 198 - 204°C (hajoaa).
Saanto: 1,53 g (69,5 % teoreettisesta) 5
Esimerkki 4 7- ( 5-formyyli-2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli)-6-fluo-ri-1-(2,4-di fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-10 karboksyylihappo 0,5 g (1,2 miilimoolia) 7-(2,5-diatsabisyklo(2.2.2)hept-2-yyli)-6-fluori-l-(2,4-di fluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa suspendoidaan 20 ml:aan dime-15 tyyliformamidia ja lisätään 3 ml etikkahapon ja muurahais hapon seka-anhydridiä. Sekoitetaan huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, minkä jälkeen liuotin tislataan pois alipaineessa. öljymäinen jäännös muuttuu kiinteäksi eetterin kanssa hierrettäessä ja se voidaan tämän jälkeen erottaa suodatta-20 maila. Kiteyttämällä uudelleen seoksesta, jossa on 20 ml dimetyyliformamidia ja 5 ml ligroiinia, saadaan 0,24 g 7-(5-formyyli-2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept-2-yyli)-6-fluo-ri-1-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa.
25 Sulamispiste: 252 - 258°C (hajoaa).
Saanto: 0,24 g (45,3 % teoreettisesta)
Esimerkki 5 30 l-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-7-(5-((5- metyyli-2-okso-l,3-dioksolen-4-yyli)metyyli)-2,5-diatsa-bisyklo'( 2.2.1 )hept-2-yyl i ) -4-okso-kinol iini-3-karboksyy-1ihappo 35 188 mg (0,434 miilimoolia) 7-(2,5-diatsabisyklo(2.2.1)hept- 2-yyli)-6-fluori-1-(2,4-difluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappomonohydraattia (esimerkki is 8 8 506 11) suspendoidaan 20 ml:aan kuivaa dimetyyliformamidia, lisätään 96 mg (0,95 millimoolia) vedetöntä kaiiumvetykarbo-naattia ja 92 mg (0,48 millimoolia) 4-bromimetyy1i-5-metyy-li-1,3-dioksolen-2-onia ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa 5 10 tuntia. Tämän jälkeen kaadetaan seokseen, jossa on 150 ml etyyliasetaattia ja 50 ml vettä, ja faasit erotetaan. Orgaaninen faasi pestään viisi kertaa 30 ml :11a vettä, kuivataan natriumsulfaatil1 a, suodatetaan ja haihdutetaan alipaineessa huoneen lämpötilassa. Kiteyttämällä 10 uudelleen etyyliasetaatista saadaan 63 mg l-(2,4-difluori-fenyyli)-6-fluori-l,4-dihydro-7-(5((5-metyyli-2-okso-l,3-dioksolen_4-yyli)metyyli)-2,5-diatsabisyklo(2.2.21)hept-2-yy 1 i ) 4-okso-kinolin-3-karboksyylihappoa.
Sualmispiste: 133 - 138°C (hajoaa) 15 Saanto: 63 mg (27,5 % teoreettisesta) I. Bakteereidenvastaisten in vitro-ominaisuuksien määrittäminen 20 Esimerkkien 1 ja 3 yhdisteiden bakteereidenvastaiset ominaisuudet määritettiin MHK-testissä (agarlaimennustesti, Muller'in ja Hinton’in alusta) erilaisia gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteerikantoja vastaan ja verrattiin pef1oksasiiniin. Tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon. 25 MHK (mcg/ML)
Organismi Yhd. 1 Yhd. 3 PF
Escherichia coli 1 0.015 0.008 0.060 - " - 2 0.015 0.008 0.060 30 - " - 3 0.060 0.030 0.060 - " - 4 0.030 0.008 0.030 : Klebsiella pneumoniae 1 0.060 0.030 0.120 - " - 2 0.060 0.060 0.120 - " - 3 0.120 0.060 0.250 35 Enterobacter cloacae 1 0.060 0.060 0.120 - " - 2 0.030 0.015 0.060 - " - 3 0.060 0.030 0.250 16 8 8 506 MHK (mcg/ML)
Organismi Yhd. 1 Yhd. 3 PF
Serratia marcescens 1 0.120 0.060 0.060 - " - 2 4.000 4.000 4.000 5 - " - 3 0.500 0.250 0.250
Morganella morganii 1 0.250 0.060 0.250 - " - 2 0.250 0.120 0.030 - ” - 3 0.120 0.030 0.030
Proteus rettergi 0.060 0.030 0.120 10 Providentia stuartii 4.000 2.000 4.000
Citrobacter diversus 0.030 0.008 0.030
Pseudomonas aeruginosa 1 1.000 0.500 4.000 - " - 2 4.000 1.000 8.000 - " - 3 0.500 0.250 2.000 15 Staphylococcus aureus 1 0.030 0.250 0.250 - " - 2 0.015 0.120 0.250 - 3 0.500 0.250 2.000 - " - 4 0.030 0.250 0.250
Streptococcus faecalis 1 0.500 0.500 4.000 20 - " - 2 0.500 0.500 2.000 - " - 3 0.500 0.500 4.000 PF: Pefloksasiini 11· Bakteereidenvastaisten in vitro-ominaisuuksien määrit-25 täminen
Vertailukokeissa vertailtiin 1-(2,4-difluorifenyyli)-6-fluori-1,4-dihydro-7-(5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.1]-hept-2-yyli)-4-okso-3-kinoliini-karboksyylihappoa (yhdiste 30 1, esim. 1) ja 6-fluori-1-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-7- (5-metyyli-2,5-diatsabisyklo[2.2.l]hept-2-yyli)-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (yhdiste II, EP 215650) niiden antibakteerisen vaikutuksen suhteen.
35 Bakteereidenvastaiset ominaisuudet määritettiin agar-lai- mennusmenetelmä stamdardikokeella ravinneliuoksessa Muller- 17 83506
Hilton’in mukaan, jolloin näytteet inkuboitiin 18 tuntia 37°C:ssa.
Seuraavassa taulukossa on annettu tämän kokeen tulokset 5 MIC-arvoina (minimal inhibitory concentration) mikrogram-maa/ml.
18 88506 m oo oo oo »H m oo oo U dP m o in o oo oo oo m m H O *·' v ' ^ x \ '
x O o ™ O Ή rH <N OO H (N OO
« J* m U dP O O O O o O >—I ro o O o o t-ι o m o in o o o oo mm mm
Sf-............
Ο Ή Ο Ή i—1 (N o O O O o O
rt λ: m
UdPmo m o o o h <o m o m i-iOcno esim o o o o (n m mo X m ~ » ν' - - - ^ » o·-) o o —i f—i o O o o o ή rt A Ό o o m o o o o o o m o £ ~ ~ ~ .. v» ^ •"2 Φ ^ -H (N O ΟΊ CN <N O 0000 ΟΉ e 3 O ι ii ii i ii ii „ ^ ΰ mm m “ < E in m h h mm h m ^ — m m cm m m m oo cm «n oo ^ ^ o o o o o o o o o o o o P w ^ rt « « ^ -H ΰ · · « !3 2 ® ·* * *
-1 -P H H M l-H l—l Ι-H Ml-l HH M »H
U H-l M *-H M *H ►-!
1-1 C
s: φ i :rt TJ 3 V4 -rt M :rt
4) 3 :Λ o Ο O O O
Λ *—· E H i—I r—I H f—I
O
JC rt ε rt 0) 4) rt -h •h 4) rt G rt -p
o H
B B G G
3 0) 4) H
4) .G 3 «3 G I »—I · -H Λ D 0 «M Oi ·—i G A h -rt m tn -h m λ a
3 3 to rt E
o o 3 «o « ρ id
o o o 3 -h -n G
HO O O .-h OE 4) ε υ o o -h g -rt w o o o .G 4> m a -rt +> -p o O Ό 3 G O P p O -H 4) rt φ 0) φ E > OP P -P 4) O O rt
p -P -p G rt P P
OmtOWWCUQi 19 88506 (_> <#> o o o o id cn co<i> (n m m ui in m
►h O O O O o O Ή o o H (N H (N CN CM
X ' -...........
M Ί· CN N* O O O O O O O O O O
OciPloo o o id cn on co ie m m m unm
l-ι O CN in o o O'-Η o o O'-Η r-H <H (N (N
Sf"..............
OO CN ^ OO o o o o oo o o un O # λ (N OO on cn r-i on id >d cn cn cNin
n O O Ή oo o Ή oo OO >-H Ή rH CN
35 un ^ ~ - ~ » ~ - O O CN •'f O O O O O o O o O o ia a; cn cn n ie un m un ο ο o o ή ή o o cn un cn cn o m •—' CN Ν' -4· 00 o O o O o o OO Γ-t o
E I I I » Il II II II II
ri a> 'v un un m un E 3 D on m p-η ·—i i—i rH on on ιο id <n
t—i U O O o O o o o o o o ID O O *-H
£ * ε..............
y -- O O i—I CN O o o o O o O O O o E ....
ίο <a a) ia HH i o ....
° m μ A! m Ai > -h e m Ό
™ .£ 4) »H »H I—I 1-1 M H *-CH Ι-Hl—I t-tl-H UM
^ V H I—I (-» I—C M t-C I—I
*h C
S 0) I :ia Ό 3 >h -H A! :<0 o un O O o o o ai 3 -ia »—t cn i—i i—i <—t r—i i—i λ -h ε o a: λ
m E
3 ««a υ h « •H Ό +j n -h -h ai -h E «a u -h « μ -n ia m ia 3 ai o -h x3 ai Ό c o #-—· μ μ -h -h —h «h μ 3 0 3 ia o -h <a m ai a: u «a -h +j μ o ia o< « m ή μ u-i υ υ Oi 3 3 a<
ai to υ υ E
4J « ia ia ου ai υ ai -h -i ta o o e -h ia ό x: -h o o ai E-Q-HOOI-hOO ή «o o -h έ ai o.
-ή -u μ μ ia -h > > cai ai ai jc m x: x: ioc-o^ojQoo oh o o ia ai ia ia m μ υ ia n μ --· -u -u
OuCcQun^cnto a;
Claims (4)
- 20 88506 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista 7-diatsabisykloalkyyli-6-fluori-l-(2,4-di fluorifenyy1i)-1,4-dihydro-4-okso-kinoliini-3-karboksyylihappoa tai karboksyy-1ihappoestereitä, joiden kaava on O /-I ^ jossa X on vety tai fysiologisesti siedettävä esteriryhmä ja R3 on vety, (C1-C4)-alkyyli, bentsyyli, formyyli, asetonyy-li tai ryhmä, jonka kaava on CH3^ ^ch2~ Ό 'Ο (II) O sekä niiden additiosuoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa ja/tai niiden hydraatteja, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 2i 88506 o xXJ φ" F jossa L on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten kloori tai fluori, ja R4 on vety, (C1-C4)-alkyyli tai boorikompleksi -B(R3Rg) , jossa R5 ja Rg tarkoittavat samaa ja on fluori tai ryhmä, jonka kaava on -O(CO)-Ci-C4)-alkyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on r~\ R3 - N / N - H (IV) \ZJ jossa R3 tarkoittaa samaa kuin edellä tai lisäksi aminosuojaryh-mää, jonka jälkeen b) näin saadusta I mukaisesta yhdisteestä, jossa R4 on (C1-C4)-alkyyli tai ryhmä -BiRgRg), lohkaistaan alkyyli-tai B(RgRg)-ryhmä kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi, jossa X on vety, c) kaavan I mukaisesta yhdisteestä, joka R3-asemassa sisältää aminosuojaryhmä lohkaistaan tämä ryhmä pois. 22 88506 d) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R3 on vety, metyloi-daan, bensyloidaan, formyloidaan tai saatetaan reagoimaan bromi-asetonin tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on R7 Hai, jossa
- 5 R7 on kaavan III mukainen ryhmä, tai e) menetelmävaihtoehdoi11 a a) - d) saatu kaavan I mukainen tuote mahdollisesti muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi additiosuolaksi happojen ja emästen kanssa ja/tai 10 fysiologisesti hyväksyttäviksi estereiksi. 23 8 8 506 Förfarande för framställning av farmaceutiskt användbar 7-5 diazabicykloalky1-6-fluor-l-(2,4-di f1uorfeny1)-1,4-dihydro- 4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxy1syraestrar med formeln 15 T där
- 20 X är väte eller en fysiologiskt godtagbar estergrupp och R3 är väte, (C^-C4)-alkyl, bensyl, formyl, acetonyl eller en grupp med formeln
- 25 CH3 CH2- >V <> 0 (II) ν' o 30 samt deras additionssalter med farmaceutiskt godtagbara oorganiska eller organiska syror och/eller deras hydrater, kännetecknat därav, att 35 a) en förening med formeln 24 88506 χύτ ..... : φ" Γ där L är en nukleofil avgäende grupp, säsom klor eller fluor, 15 och R4 är väte, (C2"C4)-alk7l eller en borkomplex -B(R5Rg), där R5 och Rg avser det samma och är fluor eller en grupp med formeln -0(C0)-C2-C4)-alk7l, 20 omsätts med en förening med formeln r~h R3 - N / N - H (IV) » \y / där R3 avser det samma som ovan eller därtill en aminosk7dds-grupp, varefter 30 b) ur en sä erhällen förening med formeln I, där R4 är (Ci-C4)-alk7l eller en grupp -BiRgRg), avspjälks alk7l-eller B(RgRg)-gruppen för bildande av en förening med formeln I, där X är väte, 35 c) ur en förening med formeln I, som i Rj-ställning inne-häller en aminosk7ddsgrupp, avspjälks denna grupp, 25 88 506 d) en förening med formeln, där R3 är väte, metyleras, bensyleras, formyleras eller omsätts med brom-aceton eller en förening med formeln R7 Hai, där R7 är en grupp med formeln III, eller 5 e) en produkt med formeln I erhällen enligt nägot av för-farandealternativen a) - d) eventuellt omvandlas tili ett farmaceutiskt godtagbart additionssalt med syror och baser och/eller fysiologisesti godtagbara estrar. 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3622509 | 1986-07-04 | ||
| DE3622509 | 1986-07-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI872897A0 FI872897A0 (fi) | 1987-07-01 |
| FI872897A FI872897A (fi) | 1988-01-05 |
| FI88506B FI88506B (fi) | 1993-02-15 |
| FI88506C true FI88506C (fi) | 1993-05-25 |
Family
ID=6304401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI872897A FI88506C (fi) | 1986-07-04 | 1987-07-01 | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5045549A (fi) |
| EP (1) | EP0251308B1 (fi) |
| JP (1) | JPH07103123B2 (fi) |
| KR (1) | KR880001595A (fi) |
| AR (1) | AR245450A1 (fi) |
| AT (1) | ATE58538T1 (fi) |
| AU (1) | AU608515B2 (fi) |
| CS (1) | CS277415B6 (fi) |
| DD (1) | DD262428A1 (fi) |
| DE (1) | DE3766299D1 (fi) |
| DK (1) | DK342187A (fi) |
| ES (1) | ES2018667B3 (fi) |
| FI (1) | FI88506C (fi) |
| GR (1) | GR3001097T3 (fi) |
| HU (1) | HU197907B (fi) |
| IL (1) | IL83049A (fi) |
| MY (1) | MY101261A (fi) |
| NO (1) | NO166130C (fi) |
| NZ (1) | NZ220950A (fi) |
| PH (1) | PH24239A (fi) |
| PT (1) | PT85257B (fi) |
| SU (1) | SU1551248A3 (fi) |
| YU (1) | YU45039B (fi) |
| ZA (1) | ZA874849B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| YU46451B (sh) * | 1987-04-08 | 1993-10-20 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Ter Mekek Gyara Rt. | Postupak za dobivanje mešovitih anhidrida hinolin-karboksilne i borne kiseline |
| JPH02131453A (ja) * | 1988-04-15 | 1990-05-21 | Asahi Glass Co Ltd | ２―クロロ―４，５―ジフルオロベンゾイルアクリル酸誘導体 |
| JPH072679B2 (ja) * | 1988-04-15 | 1995-01-18 | 旭硝子株式会社 | ２―クロロ―４，５―ジフルオロ安息香酸誘導体 |
| WO1989012055A1 (en) * | 1988-06-08 | 1989-12-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor agent |
| JPH02298946A (ja) * | 1989-05-15 | 1990-12-11 | Johoku Seihan Center:Kk | 製版・版下作製材および製版・版下作製における貼付方法 |
| EP0449445A3 (en) * | 1990-03-27 | 1993-08-25 | Pfizer Inc. | Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics |
| EP0525057B1 (en) | 1990-04-18 | 2000-06-14 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Antimicrobial quinolonyl lactams |
| FR2692577B1 (fr) * | 1992-05-26 | 1996-02-02 | Bouchara Sa | Nouvelles quinolones fluorees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. |
| TW252107B (fi) * | 1993-08-27 | 1995-07-21 | Hokuriku Pharmacetical Co Ltd | |
| ES2092963B1 (es) * | 1995-04-12 | 1997-12-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales. |
| SE0003795D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful compounds |
| WO2011031745A1 (en) | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1175836A (en) * | 1977-09-20 | 1984-10-09 | Marcel Pesson | Production of 1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives |
| DE2808070A1 (de) * | 1978-02-24 | 1979-08-30 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten |
| DE3267485D1 (en) * | 1981-02-18 | 1986-01-02 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Substituted carboxylic acid derivatives |
| US4499091A (en) * | 1982-03-31 | 1985-02-12 | Sterling Drug Inc. | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
| DE3363711D1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-07-03 | Sterling Drug Inc | New quinolone compounds and preparation thereof |
| JPS6056959A (ja) * | 1983-07-18 | 1985-04-02 | アボツト ラボラトリ−ズ | キノリン抗菌性化合物 |
| US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| NZ208470A (en) * | 1983-07-18 | 1988-06-30 | Abbott Lab | 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| EP0181521A1 (en) * | 1984-10-19 | 1986-05-21 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Antimicrobial 1-substituted Phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| DE3601567A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| US4962108A (en) * | 1987-07-31 | 1990-10-09 | Warner-Lambert Company | Antibacterial quinoline compounds |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| US4962112A (en) * | 1987-08-04 | 1990-10-09 | Abbott Laboratories | 7-(2-methyl-4-aminopyrrolidinyl)naphthryidine and quinoline compounds |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| US4920120A (en) * | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
-
1987
- 1987-07-01 DE DE8787109461T patent/DE3766299D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-01 FI FI872897A patent/FI88506C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 AT AT87109461T patent/ATE58538T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 IL IL83049A patent/IL83049A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 ES ES87109461T patent/ES2018667B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-01 EP EP87109461A patent/EP0251308B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 NO NO872778A patent/NO166130C/no unknown
- 1987-07-02 YU YU1246/87A patent/YU45039B/xx unknown
- 1987-07-03 SU SU874203001A patent/SU1551248A3/ru active
- 1987-07-03 JP JP62165560A patent/JPH07103123B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-03 PH PH35494A patent/PH24239A/en unknown
- 1987-07-03 DK DK342187A patent/DK342187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-03 AR AR87308059A patent/AR245450A1/es active
- 1987-07-03 NZ NZ220950A patent/NZ220950A/xx unknown
- 1987-07-03 HU HU873023A patent/HU197907B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 PT PT85257A patent/PT85257B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 ZA ZA874849A patent/ZA874849B/xx unknown
- 1987-07-03 AU AU75080/87A patent/AU608515B2/en not_active Ceased
- 1987-07-03 MY MYPI87000937A patent/MY101261A/en unknown
- 1987-07-03 CS CS875055A patent/CS277415B6/cs unknown
- 1987-07-04 KR KR1019870007133A patent/KR880001595A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-07-06 DD DD87304673A patent/DD262428A1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-06 US US07/070,351 patent/US5045549A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-11-23 GR GR90400603T patent/GR3001097T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87457C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt verkande 1-cyklopropyl-6,8-difluor-5,7-disubstituerat-1,4-dihydro-4-oxokinolin-3-karboxylsyraderivat | |
| FI88506C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester | |
| FI80453B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 1,4-dihydro-4-oxonaftyridinderivat. | |
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| HU198198B (en) | Process for production of new derivatives of quinoline and medical preparatives containing them as active substance | |
| JPH0798819B2 (ja) | 置換架橋ジアザビシクロアルキルキノロンカルボン酸 | |
| FI90239B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| HU195954B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| AU611400B2 (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents | |
| AU704969B2 (en) | Azabicyclo (3.2.0) heptane derivatives | |
| IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| US5089621A (en) | Diazabicyclo amine compounds which are intermediates for anti-bacterial compounds | |
| CS270600B2 (en) | Method of new quinoline derivatives production | |
| AU617181B2 (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| FI70219C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en beta-laktamantibiotikumfoerening | |
| EP0221541A2 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation | |
| DE3721745A1 (de) | Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| US4663457A (en) | 1-cyclopropyl-6,7-dihalo-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and their esters, useful as intermediates for preparing the 7-amine substituted naphthyridines | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| CA2168921C (en) | 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives | |
| FI84475B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kinolinkarboxylsyraderivat. | |
| JPH0616678A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
| WO1991017988A1 (en) | Novel fluoroquinolone antimicrobial | |
| JPH0770110A (ja) | ５，８−ジメチルキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| CS277409B6 (cs) | Nové deriváty chinolinu, jejich estery a soli |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: CHEMIE LINZ GESELLSCHAFT M.B.H. |
|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMIE LINZ GESELLSCHAFT M.B.H. |