NO171979B

NO171979B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle kinolon- og naftyridinderivater

Info

Publication number: NO171979B
Application number: NO883722A
Authority: NO
Inventors: Joseph Peter Sanchez
Original assignee: Warner Lambert Co
Priority date: 1987-08-21
Filing date: 1988-08-19
Publication date: 1993-02-15
Also published as: NO883722L; DK467388D0; FI90237B; JP2679818B2; DE3888754D1; DK172152B1; EP0304087A2; PT88289B; DE3888754T2; AU608881B2; JPH01125371A; NZ225870A; PH25460A; IE62787B1; NO171979C; KR890003704A; CA1339216C; AU2062988A; FI883807A0; FI883807A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgansmåte for fremstilling av hittil ukjente kinolin- og naftyridinderivater med uventet god biotilgjengelighet og uventet kraftig in vivo antibakteriell aktivitet.

7-amino-6-fluor- og 7-amino-6,8-difluorkinolon-3-karboksyl-syrer og 7-amino-6-fluor-1,8-naftyridin-3-karboksylsyrer er særlig kjent for å ha kraftig antibakteriell aktivitet, særlig in vitro mot gramnegative bakterier. Tilsvarende har 7-amino-pyrrolidinyl-kinoloner og -naftyridiner av ovenstående type vist seg å utvide denne kraftige aktivitet mot grampositive bakterier. Allikevel oppviser mange av den ovenstående forbindelser ikke kraftig aktivitet ved tester in vivo. Det har nu vist seg, at det ved tilføyelse av en a-aminosyre til de kjente 7-amino-substituenter oppnås overraskende øket in vivo antibakteriell aktivitet, når slike forbindelser administreres såvel oralt som subkutant.

I NO patent nr. 166.126 fremstilles

kinolonkarboksylsyrederivater med formel I

hvor Y er hydrogen eller halogen, R 2er hydrogen, lavere alkyl, og n er 0, 1 eller 2. Forbindelsene med formel I har antibakteriell aktivitet. I NO patent nr. 161.370 fremstilles kinolin- og naftyridin-derivater med formel I

hvor Z er 1-pyrrolidinyl som er substituert med gruppen -

(CH2)nNHR4, hvor n er 0 eller 1, og er hydrogen eller C1-4~ alkyl, X er CF eller N, og R2 er cyklopropyl. Forbindelsene

med formel I har antibakteriell aktivitet.

I EP ansøkning nr. 183.129 beskrives

kinolonkarboksylsyrederivater med formelen

hvor R, R<1>, R<2> hver for seg er hydrogen eller lavere alkyl, og Y er hydrogen eller halogen. Forbindelsene har antibakteriell aktivitet.

I EP patentansøkning nr. 117.473 beskrives

kinolonkarboksylsyrederivater med formel

hvor Ri er C0-R6, CN, S02-R7 eller S-R8, hvor R6 er H, eventuelt substituert Ci_6alkyl, eventuelt substituert c6-10aryl/ eventuelt substituert aralkyl med 6 karbonatomer i aryldelen og 1 - 3 karbonatomer i alkyldelen, eventuelt substituert alkoksy eller alkyltio med 1-6 karbonatomer, eventuelt substituert aryloksy med 6 karbonatomer, eventuelt substituert benzyloksy, amino, eventuelt substituert alkylamino eller dialkylamino med 1-6 karbonatomer i alkyldelen eller eventuelt substituert fenylamino, og R<7> er eventuelt substituert Ci-salkyl, fenyl eller metyl eller diklorfluormetyl, R2, r3f r4 Qg r5 hver for seg er H, metyl, etyl, n- eller i-propyl og X er H, halogen eller nitro. Forbindelsene har antibakteriell aktivitet.

Forbindelsene som fremstilles ifølge forbindelsen, er pro-legemidler med bedre oppløselighet og biotilgjengelighet i forhold til kjente forbindelser. Videre har forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen tilsvarende eller bedre in vivo antibakteriell aktivitet sammenlignet med de kjente forbindelser.

Følgelig angår den foreliggende oppfinnelse fremstilling av hittil ukjente kinoloner og naftyridiner med formelen

hvor X er N, CH, CF eller CC1;

Y er H eller NH2.

Z er

R er H, alkyl med 1-6 karbonatomer eller et kation;

Rx er alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl eller fenyl substituert med halogen; R2 og R3 er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer;

R4 er - (CR2R3) n-NHR5 hvor n er 0, 1 eller 2; og

R5 er -C-CH-R6, hvor R6 er hydrogen, alkyl med

0 NH2

1-10 karbonatomer, alkyl med 1-10 karbonatomer substituert

NH

med OR2, NR2R3, C02H, C02R2, CONR2R3, -CNR2R3, SR2,

SS-CH2-CH-C02H, CN, fenyl eller fenyl substituert med

NH2

halogen,

hydroksy, amino eller alkyl med 1-4 karbonatomer, 3-indolyl

eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende minst ett nitrogen-, oksygen eller svovelatom, eller fenyl, p-hydroksyfenyl, eller danner sammen med nitrogenatomet fra a-aminogruppen trimetylen eller hydroksysybstituert trimetylen; en optisk aktiv isomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Foreliggende oppfinnelse angår i det vesentlige fremstilling av a-aminosyrederivater på sidekjeden av kjente 7-amino-kinolon- og naftyridin antibakterielle midler.

Med uttrykket "a-aminosyrer" omfattes alle naturlig forekommende a-aminosyrer, deres D-konformere samt ytterligere analoger som definert av gruppen R5 nedenfor. De naturlig forekommende a-aminosyrer er glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, fenylalanin, asparagin, glutamin, tryptofan, prolin, serin, treonin, tyrosin, hydroksyprolin, cystein, cystin, metionin, asparaginsyre, glutaminsyre, lysin, arginin og histidin.

De ytterligere parametre for forbindelsene med formel I defineres nedenfor.

"Alkyl" er et rettkjedet eller forgrenet hydrokarbon med et bestemt antall karbonatomer. Således kan "alkyl" omfatte f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, amyl, heksyl, decyl og lignende.

Uttrykket "halo" eller "halogen" betegner et atom fra halogenrekken, så som fluor, klor, brom og jod. De foretrukne halogener er fluor eller klor.

"Cykloalkyl" betegner en mettet cyklisk hydrokarbongruppe, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. Den foretrukne cykloalkylgruppe er cyklopropyl.

Uttrykket "aryl" betegner enhver aromatisk eller hetero-aromatisk ring eller fusjonert ring, og denne omfatter en "5-eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende minst ett nitrogen-, oksygen- eller svovelatom" så som 2-, 3- eller 4-pyridin, 2- eller 3-tiofen, 2- eller 3-furan, 2-imidazol, 2-oksazol, 2-tiazol og lignende.

Utover den vanlige og foretrukne fenylgruppe, omfatter "aryl" også naftyl, indanyl, indolyl, kinolyl, isokinolyl og 5

lignende.

I definisjonen av a-aminoacylgruppen R5 som

defineres R6 også som trimetylen eller hydroksy-substituert trimetylen, når den blir tatt sammen med nitrogenatomet fra a-aminogruppen, slik at én terminal metylengruppe bindes til a-aminogruppen for dannelse av acylgrupper avledet fra prolin eller hydroksyprolin, som begge er naturlig forekommende aminosyrer. Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er de med formel I som definert ovenfor, men hvor R6 er hydrogen, alkyl med fra 1-10 karbonatomer eller alkyl med fra 1-10 karbonatomer substituert med OR2, NR2R3, C02H, C02R2, fenyl, fenyl substituert med halogen, hydroksy, amino eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer, 3-indolyl eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende minst ett nitrogen-, oksygen- eller svovelatom, eller fenyl, p-hydroksyfenyl, eller sammen med nitrogenatomet fra a-aminogruppen danner trimetylen eller hydroksysubstituert trimetylen. Likeledes foretrekkes forbindelser med formel I hvor R6 er hydrogen, alkyl med fra 1-4 karbonatomer eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer substituert med OH, NH2, C02H, CONH2,

fenyl, p-hydroksyfenyl, 3-indolyl,

4-imidazolyl, eller fenyl, p-hydroksyfenyl, eller sammen med nitrogenet fra a-aminogruppen er trimetylen eller hydroksy-substituert trimetylen.

Enda mer foretrukket er forbindelser med formel I hvor Rx er alkyl med fra 1-3 karbonatomer, cyklopropyl, fenyl og fenyl substituert med halogen.

Særlig foretrukket er forbindelser med formel I hvor X er N, CH, CF eller CC1; Y er H eller NH2, og Rx er etyl eller cyklopropyl.

Mest foretrukket blant forbindelsene fremstilt ifølge

foreliggende oppfinnelse er de hvor Z er

og Rx er cyklopropyl.

Følgende er særlig verdifulle: 7~[3-[(2-amino-l-oksopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7_[3-[(aminoacetyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7~[3-[(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-nåftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

[S-(R*,S*) ]-7-[3-[ (2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7~[3-[(2,5-diamino-l,5-dioksopentyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7~[3-[(2-amino-4-karboksy-l-oksobutyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7~[3-[(2,6-diamino-l-oksoheksyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7~[3-[(aminofenylacetyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7~[3-[[(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7~[3-[[(2-amino-l-oksopropyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l, 8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7~[3-[[(aminoacetyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-1-

cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7-[3-[[(aminofenylacetylamino)metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7-[3-[[(2-amino-4-karboksy-l-oksobutylamino]metyl]-3-metyl-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7-[3-[[(2,6-diamino-l-oksoheksyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7-[3-[[(2,5-diamino-l,5-dioksopentylamino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav;

7-[3-[(2-amino-l-oksopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre eller en optisk isomer derav;

[S-(R<*>,S<*>)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre eller en optisk isomer derav.

Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med formelen: i hvilken Z' er

og R4' er - (CR2R3) n-NR2H, med en forbindelse med formelen HOC-CH-R6 eller en aktivert syre derav, hvor Pro representerer

0 NHPro

en beskyttelsesgruppe, i nærvær av aktivert syre og fjerner beskyttelsesgruppen ved sur hydrolyse eller katalytisk hydrogenering, og, om ønsket, omdanner på kjent måte det resulterende produkt til en farmasøytisk akseptabel base eller et syreaddisjonssalt derav.

Kinolonene og naftyridinene med formel II, som har en fri primær eller sekundær aminogruppe, omsettes med en a-aminosyre ved en koblingsreaksjon, hvor a-aminogruppen er beskyttet ved hjelp av en kjent aminobeskyttelsesgruppe, så som karboksylsyregrupper, alkoksykarbonylgrupper, så som t-butyloksykarbonyl og benzyloksykarbonyl, og karboksylsyregruppen i a-aminogruppen får være urørt eller aktiveres som et syrehalogenid, fortrinnsvis klorid, et blandet anhydrid eller en hydroksyravsyreester. En koblingsreaksjonsaktivator, så som et

dicykloheksylkarbodiimid, kan anvendes når

karboksylsyregruppen i den aktuelle aminosyre anvendes som sådan. Reaksjonen forløper som godt beskrevet for peptidsyntese, ved en temperatur på ca. 0°C til ca. 100°C i et inert oppløsningsmiddel, så som acetonitril, kloroform, diklormetan eller dimetylformamid og, om ønsket, i nærvær av en protonakseptor så som en base, f.eks. trietylamin eller andre aminbaser.

Efter den ovenstående reaksjon fjernes aminobeskyttelses-gruppen ved kjente metoder. F.eks. fjernes alkoksykarbonylgrupper ved syre- eller basehydrolyse og benzyloksykarbonyl ved hydrogenolyse.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I, når Z er omfatter omsetning av en forbindelse med formelen

i hvilken L er en avspaltbar gruppe, med et amin med formelen ZH, hvor a-aminogruppen i R5 er beskyttet, og fjernelse av beskyttelsesgruppen ved sur hydrolyse eller katalytisk hydro-gener ing, og, om ønsket, omdannelse av den resulterende forbindelse til en farmasøytisk akseptabel base eller et syreaddisjonssalt derav på kjent måte.

Reaksjonen mellom forbindelsen med formel III og hensikts-messig beskyttet ZH kan utføres i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved forhøyede temperaturer, i tilstrekkelig lang tid til å få reaksjonen til å forløpe i det vesentlige fullstendig. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en syreakseptor, så som et alkalimetall- eller jordalkalimetall-karbonat eller bikarbonat, et tertiært amin, så som trietylamin, pyridin, l,5-diazabicyklo[5.4.0]undecen-5 (DBU), eller pikolin.

Egnede oppløsningsmidler for denne reaksjon er ikke-reaktive oppløsningsmidler, så som acetonitril, tetrahydrofuran, etanol, kloroform, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, pyridin, pikolin, vann og lignende. Oppløsningsmiddelblandinger kan også benyttes.

Egnede, reaksjonstemperaturer ligger i området fra ca. 20°C til ca. 150°C; høyere temperaturer krever vanligvis kortere reaksjonstider.

Fjernelse av beskyttelsesgruppen kan utføres som nevnt ovenfor enten in situ eller efter isolering av produktet I.

På grunn av tilstedeværelsen av en a-aminosyregruppe på forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, eksisterer de alle i optisk aktive former. Fremstilling av den rene D-isomer, L-isomer samt blandinger derav, inklusive de racemiske blandinger, faller innenfor oppfinnelsens rammer. De individuelle D- og L-isomerer fremstilles fortrinnsvis ved anvendelse av de naturlig forekommende L-a-aminosyrer eller deres D-konformere og, i tilfelle av andre a-aminosyrer, oppspaltning av slike syrer på kjent måte, derefter omsetning derav ved hjelp av allerede beskrevne fremgangsmåter fra standard-peptidkjemien, med forbindelser med formel II eller med et eventuelt beskyttet amin Z'H, hvor Z' er som ovenfor angitt.

Et ytterligere asymmetrisk karbonatom kan være til stede i Z'-delen av forbindelsene med formel II. Således kan forbindelsene med formel I ha to asymmetriske karbonatomer og fire optiske isomerer, hvor begge asymmetriske karbonatomer finnes i Z-gruppen. Det er hensikten at fremstilling av alle slike isomerer, diastereomerer, enantiomerer samt blandinger derav er inkludert i oppfinnelsen. Den foretrukne fremgangsmåte for syntese av individuelle optiske isomerer innbefatter fremstilling av de rene isomerer i Z-gruppen ved omsetning av den optisk aktive beskyttede a-aminosyre med en optisk aktiv Z'H for dannelse av ZH, som derefter omsettes som beskrevet ovenfor med en forbindelse med formel III efterfulgt av fjernelse av beskyttelsesgruppen.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan danne både farmasøytisk akseptable syreaddisjons- og/eller basesalter. Basesalter dannes med metaller eller aminer, så som alkali- og jordalkalimetaller eller organiske aminer. Eksempler på metaller anvendt som kationer er natrium, kalium, magnesium, kalsium, sølv og lignende. Eksempler på egnede aminer er N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain.

Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter dannes med organiske og uorganiske syrer.

Eksempler på egnede syrer til saltdannelse er hydroklorid, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, glukonsyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, melkesyre og lignende. Saltene fremstilles ved å bringe den frie baseform i kontakt med en tilstrekkelig mengde av den ønskede syre for dannelse av enten et mono- eller di- etc. salt på vanlig måte. De frie baseformer kan regenereres ved behandling av saltformen med en base. F.eks. kan fortynnede oppløsninger av vandig base anvendes. Fortynnede vandige natriumhydroksyd-, kaliumkarbonat-, ammoniakk- og natriumhydrogenkarbonat-oppløsninger er egnede til dette formål. De frie basef ormer adskiller seg en del fra deres respektive saltformer ved visse fysiske egenskaper, så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, men saltene er ellers ekvivalente med deres respektive frie baseformer, hva angår oppfinnelsens formål. Anvendelse av overskudd av base hvor R er hydrogen, gir det tilsvarende basiske salt.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere i såvel usolvatiserte som solvatiserte former, inklusive hydratiserte former. Generelt er de solvatiserte former, inklusive de hydratiserte former og lignende, ekvivalente med de usolvatiserte former for formålet med oppfinnelsen.

Utgangsmaterialer som anvendes for å fremstille forbindelser med formel I, så som forbindelser med formlene II, III, og Z', er kjente og kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i følgende liste av patenter og publikasjoner, som utgjør en del av den foreliggende beskrivelse:

US patent nr. 4.617.308

US patent nr. 4.442.101

US patent nr. 4.496.566

US patent nr. 4.649.144

US patent nr. 4.382.937

US patent nr. 4.341.784

US patent nr. 4.663.457

US patent nr. 4.638.067

US patent nr. 4.668.680

US patent nr. 4.657.913

US patent nr. 4.599.334

US patent nr. 4.571.396

Europeisk patentansøkning, publikasjon nr. 195135 Europeisk patentansøkning, publikasjon nr. 167763 Europeisk patentansøkning, publikasjon nr. 195841 Europeisk patentansøkning, publikasjon nr. 178388 Europeisk patentansøkning, publikasjon nr. 191451 Europeisk patentansøkning, publikasjon nr. 172651 Europeisk patentansøkning, publikasjon nr. 215650

Forbindelser med formel III, hvor X er CCF3, f.eks. 1-cyklopropyl-6,7-dif luor-1,4-dihydro-4-okso-8- (trif luormetyl) - 3-kinolin-karboksylsyre, kan fremstilles ved følgende sekvens av reaksjoner.

2,4,5-trifluorbrombenzen (Aldrich) litieres og karboksyleres derefter for å danne forbindelsen 3-brom-2,5,6-trifluorbenzoe-syre. Forskjellige litieringsmidler så som litiumdialkylamid, f.eks. litiumdiisopropylamid, og karbondioksyd i dietyleter

kan anvendes. Reaksjonen løper ved temperaturer fra ca. -40°C til -100°C, fortrinnsvis fra ca. -60°C til -8o°C. Mulige opp-løsningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, eter, dimetoksyetan og tetrahydrofuran. Det foretrukne oppløsnings-middel er tetrahydrofuran.

Karboksylsyregruppen i 3-brom-2 ,5, 6-trif luorbenzoesyren behandles med et fluoreringsmiddel, så som f.eks. selen-tetrafluorid eller svoveltetrafluorid og hydrogenfluorid, for å danne forbindelsen l-brom-2,4,5-trifluor-3-(trifluormetyl)benzen. Reaksjonen løper i fra ca. 1 til 48 timer ved temperaturer fra ca. 80°C til 150°C. Reaksjonstiden er fortrinnsvis på ca. 6 til 8 timer ved temperaturer fra ca. 120°C til 140°C.

Derefter behandles bromgruppen i ovenstående forbindelse med et karboksyleringsmiddel for å danne forbindelsen 2,4,5-trifluor-3-(trifluormetyl)benzoesyre. Mulige karboksylerings-midler omfatter, men er ikke begrenset til, n-butyllitium og karbondioksyd, Mg og enten C02 eller et klorformiat efterfulgt av esterhydrolyse eller annet litium, så som MeLi eller t-butyllitium, efterfulgt av et vannfritt halogenidsalt fra et mindre elektropositivt metall, efterfulgt av enten C02 eller et klorformiatderivat, som derefter vil bli hydrolysert; fortrinnsvis anvendes n-butyllitium og karbondioksyd. Denne del av prosessen forløper ved temperaturer fra ca. -40°C til - 100°C i eter eller tetrahydrofuran. Temperaturer fra ca. -70° til -80°C foretrekkes.

Den ovenfor dannede benzoesyre behandles derefter med et kloreringsmiddel, et alkylhydrogenmalonat og n-butyllitium for å danne det ønskede alkyl-2,4 ,5-trif luor-/3-okso-3-(trif luor-metyl )benzenpropanoat.

Forskjellige kloreringsmidler vil være nyttige, så som f.eks. tionylklorid, P0C13, PC13 og PC15. Bromeringsmidler er også brukbare, så som f.eks. SOBr2. Tionylklorid er det foretrukne middel anvendt med et dianion av et malonat, så som etylhydrogenmalonat. Reaksjonen løper ved temperaturer fra ca. -40° til -100°C; fortrinnsvis fra ca. -70° til -85°C.

Ovenstående propanoat omsettes med et alkylortoformiat og eddiksyreanhydrid og derefter med en primær alkylaminogruppe, f.eks. cyklopropylamin, for å danne et etyl-(N-(cyklo)alkyl-aminometylen)-3-okso-3-aryl-propanoatderivat. Reaksjons-komponentene er fortrinnsvis etylortoformiat og cyklopropylamin eller etylamin. Reaksjonen løper i ca. 1 til 6 timer under tilbakeløpskjøling.

Ovenstående produkt omsettes med en base i et organisk oppløsningsmiddel for ringslutning av forbindelsen for å danne alkyl-l-alkyl-6,7-difluor-8-trifluormetylkinol-4-on-3-karboksylat, særlig etyl-l-cyklopropyl-6,7-difluor-8-trifluor-metylkinol-4-on-3-karboksylat. En foretrukket base er et alkalihydrid, så som natriumhydrid, og oppløsningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, t-butanol, DMSO eller tetrahydrofuran. Reaksjonen skjer ved temperaturer fra ca. -20° til 100°C.

Kinolonet avestres derefter for å danne den tilsvarende karboksylsyre. Nyttige reaksjonsmidler er klortrimetylsilan og natriumjodid i acetonitril. Hydrogenklorid i eddiksyre er også brukbart. Avestringen skjer under tilbakeløpskjøling, som i tilfellet med acetonitril vil være ved ca. 80°C.

Reaksjonstiden er fra 2 til 6 timer.

Forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse som har en ytterligere a-aminosyregruppe, er kraftige antibakterielle midler mot både grampositive og gramnegative bakterier. De uventede fordeler ved forbindelsene er en forbedring i in vivo aktiviteten når de administreres såvel oralt som subkutant. Den følgende tabell illustrerer fordelene ved forbindelsene ved hjelp av sammenlignende in vivo data.

Referanseforbindelsene er identiske med de eksemplifiserte forbindelser, bortsett fra a-aminosyre-delen.

A=7-[3-amino-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-C00H.

B=7-[3-(aminometyl)-3-metyl-l-pyrrolidinyl]1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-

COOH.

Testen ble utført ved anvendelse av 8 til 16 mus pr. dosenivå, ifølge den velkjente fremgangsmåte beskrevet i Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2, 1972, s. 89-94 av Heifetz et al., og verdiene ble registrert som PD50 i mg/kg. PD50 betyr middels beskyttelsesdose. Av ovennevnte tabell 2 fremgår det, at alle aminosyrederivatene er mindre aktive in vitro enn stamforbindelsene (lia vs lie, llg - lik, etc.) Mange av aminosyreanalogene har tilsvarende eller forbedret in vivo aktivitet. D-aminosyreanalogene llg og 12g er kraftige mot gram-positive organismer, men viser ingen oral virkning. I alle tilfeller oppnår aminosyrederivatene (HCl-salter) 3-70 ganger forbedret oppløselighet, selvom i 0,1 N HC1, som normalt undertrykker oppløselighet via felles-ion-effekten. Oppløseligheten av de frie baser (PH 7,4) svarer til stamforbindelsenes lie er oppløselig i selv saltvann ved

>250 mg/ml (data ikke vist).

Absolutt biotilgjengelighet av [S-(R<*>,R<*>)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-nafthyridin-3-karboksylsyrehydroklorid (PD 131 112).

Forbindelsene fremstilles ifølge den foreliggende oppfinnelse har fremragende biotilgjengelighet. Den følgende tabell illustrerer biotilgjengeligheten av pro-legemiddelet

<*>>D 131 112 (også betegnet "112") i forhold til stamforbindelsen PD 131 628 (også betegent "628"),

En hund av hvert kjønn mottok PD 131 112 (6,25 mg/kg) intravenøst og oralt, og én hund av hvert kjønn mottok PD 131 628 ved anvendelse av en identisk protokoll. En serie blodprøver ble tatt over 14 timer efter administreringen. Plasma oppsamlet og oppbevart ved -20°C inntil måling ble foretatt. En godkjent HPLC måling ble anvend for kvantifisering av av PD 131 112 og PD 131 628. Famakokinetiske parametere ble bestemt ved anvendelse av

SIPHAR.

Konklusjon: PD 131 112 omdannes hurtig og fullstendig til PD 131 628 efter intravenøs og oral administrering i hunder i begge kjønn. De farmakokinetiske parametere av PD 131 628 er like i hun og hann hunder og påvirkes ikke av omdannelse fra PD 131 112. Den absolutte biotilgjengelighet av PD 131 628 er ca. 60%. Administrering av pro-legemiddelet forbedret, dessuten biotilgjengeligheten av PD 131 628 med ca. 20%.

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan prepareres og administreres i et bredt utvalg av orale, parenterale og lokale doseformer. Det vil være klart for fagmannen at de følgende doseformer som aktiv komponent kan omfatte enten en forbindelse med formel I, en optisk isomer derav eller et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse med formel I.

For fremstilling av farmasøytiske preparater med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan inerte farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Preparater i fast form omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler, oblatkapsler, suppositorier og salver. En fast bærer kan være ett eller flere stoffer, som også kan virke som fortynningsmidler, smaksgivende midler, bindemidler eller tablett-desintegrasjortsmidler; den kan også være et innkapslet materiale. I pulvere er bæreren et findelt fast stoff, som er i blanding med den findelte aktive forbindelse. I tabletter er den aktive forbindelse blandet med bæreren med de nødvendige bindeegenskaper i egnede mengdeforhold og presset i den ønskede form og størrelse. Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 5 eller 10 til ca. 70 prosent av den aktive bestanddel. Egnede faste bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Uttrykket "fremstilling" skal omfatte formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslet materiale som bærer for dannelse av en kapsel, hvor den aktive komponent (med eller uten andre bærere) er omgitt av bærer, som således er i forbindelse med denne. Tilsvarende er oblatkapsler inkludert. Tabletter, pulvere, oblatkapsler og kapsler kan anvendes som faste doseformer egnet for oral administrering.

Preparater i flytende form omfatter oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner. Som et eksempel kan nevnes vann eller vann-propylenglykol-oppløsninger for parenteral injeksjon. Slike oppløsninger fremstilles for å være akseptable i biologiske systemer (isotoni, pH, etc). Flytende preparater kan også formuleres i oppløsning i vandig polyetylenglykol-oppløsning. Vandige oppløsninger som er egnet for oral bruk, kan fremstilles ved oppløsning av den aktive komponent i vann og tilsetning av egnede farvestoffer, smaksstoffer, stabilisatorer og fortyknings-midler som ønsket. Vandig suspensjon egnet for oral bruk kan fremstilles ved å dispergere den findelte aktive komponent i vann med viskøst materiale, dvs. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, og andre velkjente suspenderingsmidler.

Salvepreparater inneholder tungmetallsalter av en forbindelse med formel I med en fysiologisk akseptabel bærer. Bæreren er ønskelig en konvensjonell vannoppløselig hydrofil eller olje-i-vann-bærer, særlig en vanlig halvbløt eller krem-lignende vanndispergerbar eller vannoppløselig olje-i-vann emulsjon, som kan påføres en angrepet forbrent overflate eller betent overflate med et minimum av ubehag. Egnede preparater kan fremstilles ved bare å tilsette eller homogent blande findelte forbindelser med den hydrofile bærer eller base eller salve.

Det farmasøytiske preparat er fortrinnsvis i enhetsdoseform. I slik form oppdeles preparatet i enhetsdoser inneholdende egnede mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseformen kan være et emballert preparat, inneholdende adskilte mengder av preparatet, f.eks. pakkede tabletter, kapsler, pulvere i hetteglass eller ampuller, og salver i tuber eller krukker. Enhetsdoseformen kan også i seg selv være en kapsel, oblatkapsel, tablett, gel eller krem, eller den kan være det passende antall av en hvilken som helst av disse emballerte former.

Mengden av aktiv forbindelse i en enhetsdose av preparatet kan varieres eller innstilles fra 1 mg til 100 mg, i henhold til den aktuelle anvendelse og styrken av den aktive bestanddel. For terapeutisk anvendelse som midler for behandling av bakterielle infeksjoner, blir forbindelsene som skal anvendes i det farmasøytiske preparat, administrert i en utgangsdose på ca. 3 mg til ca. 40 mg pr. kg daglig. Et daglig doseintervall fra ca. 6 mg til ca. 14 mg pr. kg foretrekkes. Dosene kan dog variere avhengig av pasientens behov, alvorlighetsgraden av den tilstand som behandles og den forbindelse som blir anvendt. Bestemmelse av den riktige dose i en bestemt situasjon er fagmessig. Normalt blir behandlingen begynt med mindre doser; mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Derefter blir dosen øket ved små økninger om gangen, inntil den optimale effekt under forholdene er nådd. Av praktiske grunner kan den totale daglige dose bli delt og administrert porsjonsvis over dagen om ønsket.

De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene.

Eksempel 1

7- f 3- f f2- amino- l- oksopropyl) aminol- 1- pyrrolidinvll- 1-cvklopropvl- 6, 8- difluor- 1. 4- dihydro- 4- okso- 3-

kinolinkarboksylsvre- monohvdroklorid

fl- metvl- 2- okso- 2- r( 1-( fenvlmetyl)-3( pvrrolidinyl) amino] etyl] karbaminsyre- 1, 1- dimetyletvlester

( blanding av isomerer)

Til en oppløsning av 9,46 g (50 mmol) t-butoksykarbonylamino-L-alanin (Sigma) i 100 ml acetonitril ble satt 8,1 g (50 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Efter at gassutviklingen var opphørt ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 60°C i 1 time og fikk stå ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og behandlet med 8,8 g (150 mmol) l-benzyl-3-pyrrolidinamin (J. Med. Chem., 24, 1229 (1981)). Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørret (MgSOJ og inndampet i vakuum for å oppnå 16,1 g av tittelforbindelsen,' som krystalliserte ved henstand og hadde sm.p. 83-85°C.

fl- metvl- 2- okso- 2- f( 3- pyrrolidinyl) amino1 etyl1karbaminsvre-1. 1- dimetyletylester ( blanding av isomerer)

En oppløsning av 6,9 g (20 mmol) [l-metyl-2-okso-2-[(1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl)amino]etyl]karbaminsyre-1,1-dimetyletylester i 100 ml metanol ble behandlet med 1,0 g 20% palladium-på-kull og rystet i en hydrogenatmosfære ved trykk på 2,3 til 3,7 kg/cm2 og temperaturer på 23,5-27,0°C i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet avdampet for å oppnå 5,0 g av tittelforbindelsen som en viskøs væske.

l- cvklopropyl- 7- r3- r r2— r f( 1. l- dimetvletoksy) karbonyl1amino1-1- oksopropvllamino1- 1- pvrrolidinvll- 6, 8- difluor- 1. 4- dihydro-4- okso- 3- kinolinkarboksvlsyre ( blanding av isomerer)

En suspensjon av 1,4 g (50 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, 1,92 g (7,5 mmol) [l-metyl-2-okso-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]etyl]karbaminsyre-1,1-dimetyletylester, 1,5 g (15 mmol) trietylamin og 75 ml acetonitril ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom kloroform/vann (250 ml hver) og gjort surt til pH 2,0 ved 0°C med 6,OM saltsyre. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med vann og tørret i vakuum for å oppnå

2,4 g av tittelforbindelsen, sm.p. 185-187°C.

7 - r 3- r( 2- amino- l- oksopropyl) amino]- 1- pyrrolidinyl]- 1-cyklopropvl- 6. 8- difluor- 1. 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksvlsyre- monohvdroklorid

En oppløsning av 2,3 g (4,4 mmol) l-cyklopropyl-7-[3-[[2-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-1-oksopropyl]amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre i en blanding av 25 ml 1,0M saltsyre og 25 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble utgnidd med etanol/eter (100 ml/l:l). Det faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med etanol/eter, eter og tørret i vakuum for å oppnå 1,6 g av tittelforbindelsen, sm.p. 238-240°C.

Eksempel 2

En enantioselektiv syntese av både FS- R-, S* 1- og rs-( R*, R* n-1 - r 3-\( 2- amino- l- oksopropyl) amino]- 1- pyrrolidinvll - 1-cyklopropyl- 6, 8- difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre- monohydroklorid

( S)- 3- hydroksvpyrrolidin

En oppløsning av 22,5 g (105 mmol) l-benzyl-3(S)-pyrrolidinol (J. Am. Chem. Soc, 1986, 108, 2049) hydroklorid i 400 ml metanol ble behandlet med 2,0 g 20% palladium-på-kull og rysstet i en atmosfære av hydrogen ved temperaturer på 23-26,5°C og trykk på 3,4-3,6 kg/cm<2> i 21 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å oppnå 12,9 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje.

( R)- 3- hydroksypyrrolidin

Ovenstående fremgangsmåte ble fulgt under anvendelse av 30,4 g (142 mmol) l-benzyl-3(R)-pyrrolidinol (J. Am. Chem. Soc. 1986, 108f 2049) hydroklorid, 600 ml metanol og 3,0 g 20% palladium-på-kull for å oppnå 14,8 g av

tittelforbindelsen som en lysegul olje.

( R)-* 3- hydroksy- l- pvrrolidinkarboksylsyre- fenvlmetvlester

En oppløsning av 10,2 g (82,6 mmol) R-3-hydroksypyrrolidin-hydroklorid (Chem. Letts. 1966, s. 893-6) 1 50 ml vann ble avkjølt til 0°C og behandlet med 22,5 ml (90 mmol) 4,ON natriumhydroksyd. Den nøytrale oppløsning ble behandlet dråpevis med 15,6 g (87 mmol) karbobenzyloksyklorid under opprettholdelse av pH-verdien på 11,0 ± 0,5 ved dråpevis tilsetning av 87 ml 1,0N natriumhydroksyd og temperaturen under 5°C med et salt-isbad. Da tilsetningen var avsluttet ble blandingen omrørt ved 5°C i 2 timer og fikk stå ved 5°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med etylacetat (2 x 500 ml). De samlede organiske faser ble vasket med 1,0 g natriumhydroksyd (4 x 50 ml), vann, tørret (MgSOA) og inndampet i vakuum for å oppnå 17,5 g av tittelforbindelsen.

( S )- 3- hydroksy- l- pyrrolidinkarboksylsyre- fenvlmetvlester

Da den ovennevnte fremgangsmåte ble gjentatt under anvendelse av 12,4 g (0,1 mol) (S)-3-hydroksypyrrolidin-hydroklorid, ble utbyttet av tittelforbindelsen 20,1 g.

( R)- 3- r( metvlsulfonvl) oksyl- 1- pyrrolidinkarboksylsvre-fenylmetvlester

En oppløsning av 17,5 g (84 mmol) (R)-3-hydroksy-l-pyrrolidinkarboksylsyre-f enylmetylester i 150 ml tørr pyridin ble avkjølt til 5°C og behandlet dråpevis med 11,5 g (0,1 mol) metansulfonylklorid under opprettholdelse av en temperatur på 5°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 5°C i 2 timer og fikk stå ved 5°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen oppnådde romtemperatur i løpet av 3 timer, og oppløsningsmidlet ble derefter fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat/vann (500 ml hver) og den vandige fase ble ekstrahert påny med etylacetat. De samlede organiske faser ble vasket med vann, tørret (MgSOJ og inndampet i vakuum for å oppnå 21,2 g av tittelforbindelsen.

f S> — 3 — f( metylsulfony1) oksy]- 1- pyrrolidinkarboksy1syr e-fen<y>lmetylester

Da ovenstående reaksjon ble gjennomført under anvendelse av 19,7 g (89 mmol) av (S)-isomeren, ble utbyttet av tittelforbindelsen 26,2 g.

( S)- 3- azido- l- pyrrolidinkarboksvlsyre- fenvlmetylester

En oppløsning av 20,5 g (72 mmol) (R)-3-[(metylsulfonyl)oksy]-1-pyrrolidinkarboksylsyre-fenylmetylester i 100 ml tørr N,N-dimetylformamid ble behandlet med 6,5 g (0,1 mol) natriumazid og oppvarmet ved 90°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i høyvakuum ved 50°C, og residuet ble fordelt mellom etylacetat/vann (250 ml hver). Den vandige fase ble ekstrahert påny med etylacetat, og de samlede organiske fraksjoner ble vasket med vann, tørret (MgSOJ og inndampet i vakuum for å oppnå 16,2 g av tittelforbindelsen.

( R)- 3- azido- l- pyrrolidinkarboksylsyre- fenvlmetylester

Da ovenstående reaksjon ble gjennomført under anvendelse av 21,0 g (70 mmol) av S-isomeren, ble utbyttet av tittelforbindelsen 15,2 g.

f S)- 3- amino- l- pyrrolidinkarboksylsyre- fenvlmetylester

En oppløsning av 14,7 g (60 mmol) (S)-3-azido-l-pyrrolidinkarboksylsyre-fenylmetylester i 200 ml metanol ble behandlet med 1,0 g Raney-nikkel og rystet i en hydrogenatmosfære ved trykk på 3,4-3,6 kg/cm<2> og temperaturer på 25,3-29,5°C i 9 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å oppnå 13,2 g av tittelforbindelsen.

( R)- 3- amino- l- pyrrolidinkarboksvlsyre- fenylmetylester

Da ovenstående reaksjon ble kjørt under anvendelse av 15,1 g (61 mmol) av (R)-isomeren, ble utbyttet av tittelforbindelsen 13,4 g.

fS)— 3— f f( 1»l- dimetyletoksy) karbonyl! amino]- 1- pyrrolidinkarboksylsyre- fenylmetylester

Til en oppløsning av 13,7 g (60 mmol) (S)-3-amino-l-pyrrolidinkarboksylsyre-fenylmetylester i en blanding av 59 ml 1,0N natriumhydroksyd og 90 ml t-butanol ble dråpevis satt en oppløsning av 13,1 g (60 mmol) di-tert-butyldikarbonat i 20 ml t-butanol, idet temperaturen ble holdt under 40°. Reaksjonen oppnådde romtemperatur i løpet av 18 timer, og t-butanolen ble avdampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat/vann (250 ml hver), og den vandige fase ble utvunnet med etylacetat (250 ml). De samlede etylacetatfaser ble vasket med vann, tørret (MgS04) , filtrert og inndampet i vakuum for å oppnå 18,2 g av tittelforbindelsen, sm.p. 124-125°C.

( R)- 3- f f( 1. l- dimetyletoksy) karbonyl1amino]- 1- pvrrolidinkarboksylsyre- fenylmetylester

Da ovenstående reaksjon ble gjennomført under anvendelse av 17,6 g (80 mmol) (R)-3-amino-l-pyrrolidinkarboksylsyre-fenylmetylester, ble utbyttet av tittelforbindelsen 24,8 g.

( S)- 3-[ f( 1. l- dimetyletoksy) karbonyl] aminolpyrrolidin

En oppløsning av 17,7 g (55,2 mmol) (S)-3-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinkarboksylsyre-fenylmetylester i 400 ml metanol ble behandlet med 2,0 g 20% palladium-på-kull og rystet i en atmosfære av hydrogen ved temperaturer på 22-26,5°C og trykk på 3,1-3,5 kg/cm<2> i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å oppnå 10,1 g av tittelforbindelsen.

( R)- 3-\ f( 1, 1- dimetvletoksy) karbonyl] aminolpyrrolidin

Da ovenstående reaksjon ble gjennomnført under anvendelse av 22,4 g (70 mmol) (R)-3-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinkarboksylsyre-fenylmetylester, ble utbyttet av tittelforbindelsen 12,5 g.

( S )- l- cvklopropyl- 7- r3- f\( 1 , l- dimetyletoksy) karbonyl] amino1-1- pyrrolidinyl]- 6, 8- difluor- 1, 4- dihvdro- 4- okso- 3-kinolinkarboksvlsvre- etylester

En oppløsning av 12,5 g (40 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 8,9 g (48 mmol) (S)-3-[[(l,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]pyrrolidin, 8,1 g (80 mmol) trietylamin og 75 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C, og det faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med acetonitril, eter og tørret i vakuum for å oppnå 19,0 g av tittelforbindelsene, sm.p. 148-151°C.

fR)- l- cvklopropyl- 7- f 3- f r( 1 . l- dimetyletoksy) karbonyl] amino1-1- pyrrolidinyl]- 6. 8- difluor- 1. 4- dihvdro- 4- okso- 3-kinolinkarboksvlsvre- etylester

Da ovenstående reaksjon ble gjennomført under anvendelse av 15,6 g (50 mmol) l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 10,2 g (55 mmol) (R)-3-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]pyrrolidin, 10,1 g (0,1 mol) trietylamin og 100 ml acetonitril, ble utbyttet av tittelforbindelsen 23,8 g.

( S)- 7- r 3-( amino)- 1- pyrrolidinvl1- l- cyklopropyl- 6, 8- difluor-1. 4- dihvdro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsvre- etylester

En oppløsning av 23,9 g (50 mmol) (S)-l-cyklopropyl-7-[3-[[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester i 150 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble utgnidd med 5°C natriumhydrogenkarbonat. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med 5°C natriumhydrogenkarbonat, vann og tørret i vakuum for å oppnå 17,8 g av tittelforbindelsen, sm.p. 227-228°C.

( R)- 7- f 3( amino)- 1- pvrrolidinyl]- l- cyklopropyl- 6, 8- difluor-1. 4- dihydro- 4- okso- 3- kinolinkarboksylsvre- etvlester

Da ovenstående reaksjon ble gjennomført under anvendelse av 19,1 g (40 mmol) (R)-l-cyklopropyl-7-[3-[[(1, l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, ble utbyttet av tittelforbindelsen 14,0 g.

fS-( R*. R*) l- l- cvklopropvl- 7- r3- r T2- r r f 1-dimetyletoksv) karbonyl1amino]- 1. oksypropvl1amino]-1-pyrrolidinyl1- 6. 8- difluor- 1. 4- dihydro- 4- okso- 3-kinolinkarboksvlsvre- etylester

En oppløsning av 8,76 g (50 mmol) N-t-butoksy-L-alanin, 5,1 g (50 mmol) N-metylmorfolin og 100 ml acetonitril ble avkjølt til -20°C og behandlet dråpevis med 6,9 g (50 mmol) isobutylklorformiat, idet temperaturen ble holdt under -10°C. Den resulterende uklare blanding ble omrørt ved -10 ± 5°C i 1 time og behandlet med en oppløsning av 18,9 g (50 mmol) (S)-7-[3-(amino)-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester i 100 ml metylenklorid.

Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 1 time og fikk stå for å oppnå romtemperatur, hvor den ble omrørt i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved filtrering, vasket med vann og tørret i vakuum for å oppnå 25,2 g av tittelforbindelsen, sm.p. 100-105°C.

TR- ( R*. S *) 1 - l- cvklopropvl- 7- r 3- r f 2- r f 1 1-dimetyletoksy) karbonyl1amino]- 1- oksopropvllamino]- 1-pyrrolidinyl]- 6, 8- difluor- 1, 4- dihvdro- 4- okso- 3-kinolinkarboksylsyre- etylestser

Da ovenstående reaksjon ble gjennomført under anvendelse av 7,0 g (40 mmol) N-t-butoksy-L-alanin, 4,1 g (40 mmol) N-metylmorfolin, 5,5 g (40 mmol)

isobutylklorformiat, 15,1 g (40 mmol) (R)-7-[3-(amino)-1-

pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester i ialt 100 ml acetonitril og 100 ml metylenklorid, ble utbyttet av tittelforbindelsen 19,6 g.

rs-( R*. R*) 1- 7- f3- r ( 2- amino- l- oksopropyl) amino]- 1-pyrrolidinvl1- l- cvklopropvl- 6. 8- difluor- 1, 4- dihvdro- 4- okso-3- kinolinkarboksy1syre- monohvdroklorid

En oppløsning av 27,4 g (50 mmol) [S-(R*,R*) ]-1-cyklopropyl-7-[3-[[2-[[(l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-1-oksopropyl]amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester i 200 ml etanol og 100 ml 1,0M saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble utgnidd med 100 ml av en blanding av etanol/eter (1:1). Det faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med etanol/eter (1:1), eter og tørret i vakuum for å oppnå 17,9 g av tittelforbindelsen, sm.p. 127-130°C.

f R-( R*. S*)]- 7- r 3- f( 2- amino- l- oksopropyl) aminol- 1-pyrrolidinvl1- l- cyklopropyl- 6. 8- difluor- 1, 4- dihvdro- 4- okso-3- kinolinkarboksy1syre- monohvdroklorid

Da ovenstående reaksjon ble gjennomført under anvendelse av 16,4 g (30 mmol) [R-(R<*>,S<*>)]-l-cyklopropyl-7-[3-[[2-[[(l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-1-oksopropyl]amino]-1-pyrrolidinyl]-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-etylester, 60 ml 1,0M saltsyre og 125 ml etanol, ble utbyttet av tittelforbindelsen 10,4 g, sm.p. 210-214°C.

Eksempel 3

fR-( R*, S*)]— 7- r 3- r( 2- amino- l- okso- 3- fenylpropyl) amino]- 1-pyrrolidinyl1- l- cvklopropyl- 6- fluor- 1. 4- dihydro- 4- okso- l, 8-naftvridin- 3- karboksylsyre

rR1- 2- ri- ffenvlmetvl)- 3- pvrrolidinvn- lH- isoindol- 1. 3( 2H)-dion

Til en suspensjon av 8,9 g (50 mmol) (S)-1-fenylmetyl-3-hydroksypyrrolidin [Synth. Cømmun. 15, 587 (1985)], 9,8 g (50 mmol) ftalimid, 13,1 g (50 mmol) trifenylfosfin og 100 ml tetrahydrofuran ble en oppløsning av 8,8 g (50 mmol) dietylazodikarboksylat dråpevis tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt i 18 timer, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble utgnidd med eter, og det faste stoff ble fjernet ved filtrering og kromatografert på silikagel (E. Merck-240-400 mesh) under eluering med kloroform/etylacetat (80:20). Fraksjoner ble samlet basert på tynnskiktskromatografi og inndampet i vakuum for å oppnå 12,1 g av tittelforbindelsen.

TRI- 1-( fenylmetvl)- 3- pvrrolidinamin

En- oppløsning av 30,6 g (0,1 mol) [R]-2-[l-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl]-lH-isoindol-1,3(2H)-dion i 300 ml metanol ble behandlet med 6,4 g (0,2 mol) hydrazin. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og behandlet med 12,5 ml (0,15 mol) konsentrert saltsyre. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering, bunnfallet ble vasket med etanol og filtratet inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann, gjort basisk med 20% natriumhydroksyd mettet med natriumklorid og ekstrahert med eter (3 x 250 ml). De samlede eterfaser ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning, tørret (MgS0£) , filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble destillert i høyvakuum for å oppnå 14,4 g av tittelforbindelsen, kokepunkt 8 6-87°C/0,15 mm.

fR- fR^. S') l- ri- fenvlmetvl- 2- okso- 2- r( 1 -( fenvlmetvl)- 3-pyrrolidinvl) amino] etyl] karbaminsyre- 1, 1- dimetvletylester

En oppløsning av 13,3 g (50 mmol) N-t-butoksy-L-fenylalanin, 5,1 g (50 mmol) N-metylmorfolin og 100 ml acetonitril ble avkjølt til -20°C og behandlet dråpevis med 6,9 g (50 mmol) isobutylklorformiat, idet temperaturen ble holdt under -10°C. Den resulterende uklare blanding ble omrørt ved -10 ± 5°C i 1 time, og behandlet med en opløsning av 8,8 g (50 mmol) [R]-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinamin i 50 ml acetonitril. Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 1 time og fikk stå for å oppnå romtemperatur, hvor den ble omrørt i 8 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med vann, tørret (MgSOJ , filtrert og inndampet i vakuum for å oppnå 17,7 g av tittelforbindelsen.

rR-( R*, S*) l- ri- fenvlmetvl- 2- okso- 2- r (3-pyrrolidinyl) amino] etyl1karbaminsyre- 1, 1- dimetyletvlester

En oppløsning av 21,2 g (50 mmol) [R-(R*,S*) ]-[l-fenylmetyl-2-okso-2-[(1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl)amino]etyl]karbaminsyre-1,1-dimetyletylester i 200 ml metanol ble behandlet med 1,0 g 20% palladium-på-kull og rystet i en hydrogenatmosfære ved trykk på 2,3-3,7 kg/cm<2 >og temperaturer på 23,0-27,5°C i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum for å oppnå 16,3 g av tittelforbindelsen.

TR- fR*. S*) l- l- cvklopropvl- 7- r3- r f2- r r( 1, 1- dimetvletoksv)-karbonyl1aminol- l- okso- 3- fenylpropyl] amino]- 1- pyrrolidinvl]-6- fluor- 1, 4- dihvdro- 4- okso- l, 8- naftyridin- 3- karboksvlsyre

En suspensjon av 14,1 g (50 mmol) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 18,3 g (55 mmol) [R-(R<*>,S<*>)]-[1-fenylmetyl-2-okso-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]etyl]karbaminsyre-1,1-dimetyletylester, 15,2 g (0,15 mol) trietylamin og 2 00 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i metylenklorid og vasket med 100 ml kald 1,0M saltsyre og derefter vann. Efter tørring (MgSOJ og filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum for å oppnå 26,2 g av tittelforbindelsen.

rR-( R*, S*) 1- 7- r 3- r( 2- amino- l- okso- 3- fenylpropyl) amino]- 1-pyrrolidinyl1- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 4- okso- l. 8-naftyridin- 3- karboksylsyre

En oppløsning av 14,5 g (25 mmol) [R-(R*, S*) ]-1-cyklopropyl-7-[3-[[2-[[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-1-okso-3-fenylpropyl]amino]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 100 ml 1,0M saltsyre og 100 ml etanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsningen ble filtrert gjennom en glassfiber-pute for klaring, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble utgnidd med 100 ml etanol/eter (1:1), og det faste stoff ble fjernet ved filtrering. Efter vasking med etanol/eter (2 x 50 ml - 1:1) og eter, ble det faste stoff tørret i vakuum for å oppnå 10,2 g av tittelforbindelsen, sm.p. 216-219°C.

fS-( R*. R*)]- 7- r 3- f( 2- amino- l- okso- 3- fenylpropyl) amino1-1-pyrrolidinyl]- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 4- okso- l, 8-naftyridin- 3- karboksvlsyre ( 3a)

Da ovenstående rekke av reaksjoner som angitt i eksempel 3 ble utført under anvendelse av (R)-1-fenylmetyl-3-hydroksypyrrolidin, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 210-214°C.

Ved anvendelse av samme rekkefølge av reaksjoner og substituering med N-t-butoksy-D-fenylalanin ble det oppnådd sluttprodukter med [R-(R*,R*) ] - (3b) og [S-(R*, S*] - (3c) konf igurasj oner.

Eksempel 4

7- f 3- f f( 2- amino- l- oksypropyl) amino] metyl]- 3- metvl- 1-pyrrolidinyl]- l- cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihvdro- 4- okso- l, 8-naftyridin- 3- karboksylsvre- monohvdroklorid

ri- metvl- 2- r r ( 3- metvl- l-( fenvlmetvl)- 3-pyrrolidinyl) metyl] amino]- 2- oksoetyl] karbaminsvre- 1,1-dimetyletylester ( blanding av isomerer)

En oppløsning av 14,1 g (75 mmol) t-butoksykarbonyl-L-alanin i 135 ml tørr acetonitril ble behandlet med 12,5 g (77 mmol) 1,1'-karbonyldiimidazol. Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time og opphør av gassutvikling, ble reaksjonsblandingen oppvarmet ved 60°C i 1 time, avkjølt til romtemperatur og behandlet med 14,2 g (70 mmol) 3-metyl-l-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinmetanamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat/vann og den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørret (MgSOJ , og inndampet i vakuum for å oppnå 23,9 g av tittelforbindelsen.

ri- metvl- 2- r r( 3- metvl- 3- pyrrolidinvl) metyl1amino1- 2-oksoetyl1karbaminsyre- 1. 1- dimetyletylester ( blanding av isomerer)

En oppløsning av 23,1 g (61,6 mmol) [l-metyl-2-[[(3-metyl-1-(fenylmetyl)-3-pyrrolidinyl)metyl]amino]-2-oksoetyl]karbaminsyre-1,1-dimetyletylester i 400 ml metanol ble behandlet med 3,0 g 20% palladium-på-kull og rystet i en hydrogenatmosfære ved temperaturer på 22-26°C og trykk på 3,4-3,7 kg/cm2 i 2,5 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom Celite, og filtratet ble inndampet i vakuum for å oppnå 17,0 g av tittelforbindelsen.

7 -\ 3 -\\\ 2 -[\( 1, 1- dimetvletoksy) karbonyl] amino]- l-oksypropyl] amino] metyl1- 3- metyl- l- pyrrolidinyl1- 1-cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- l, 8- naftvridin- 3-karboksvlsyre ( blanding av isomerer)

En oppløsning av 1,2 g (4,3 mmol) 7-klor-l-cyklopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 2,43 g (8,5 mmol) [l-metyl-2-[[(3-metyl-3-pyrrolidinyl)metyl]amino]-2-oksoetyl]karbaminsyre-1,1-dimetyletylester, 1,3 g (13 mmol) trietylamin og 50 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann.

Den organiske fase ble vasket med vann, tørret (MgSOJ og inndampet i vakuum for å oppnå 2,1 g av

tittelforbindelsen.

7- f 3- f f( 2- amino- l- oksypropvl) aminolmetyl]- 3- metvl- l-pyrrolidinyll- l- cvklopropvl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- l, 8-naftvridin- 3- karboksylsvre- monohydroklorid ( blanding av isomerer

En suspensjon av 2,6 g (4,9 mmol) 7-[3-[[[2-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-1-oksypropyl]amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-l,1-dimetyletylester i 50 ml etanol og 50 ml 1,0M saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Den resulterende oppløsning ble filtrert gjennom en glassfiberpute for klaring, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble utgnidd med etanol/eter (30 ml hver) og det faste stoff ble fjernet ved filtrering, vasket med etanol/eter (1:1), eter og tørret i vakuum for å oppnå 1,7 g av tittelforbindelsen, sm.p. 270-272°C.

Ved anvendelse av rekkefølgen av reaksjoner vist i eksempel 4 ble følgende forbindelser fremstilt: 7~[3-[[(2-amino-l-oksopropyl)amino]metyl]-3-metyl-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3- kinolinkarboksylsyremonohydroklorid, (4a);

7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-monohydroklorid, sm.p. 233-235°C (4b) og

5-amino-7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4- okso-3-kinolinkarboksylsyre-monohydroklorid (4c).

Eksempel 5

7- f 3- f( 2- amino- 1- oksypropyl) amino1- 1- pyrrolidinyl1- 1-cyklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- l, 8- naftvridin- 3-karboksylsyre- monohydroklorid

l- cvklopropvl- 7- r3- C I" 2- r r ( 1, 1- dimetyletoksv) karbonyl 1 amino]-1- oksypropvllaminol- 1- pyrrolidinyl]- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4-okso- 1, 8- naftvridin- 3- karboksylsyre ( blanding av isomerer

En oppløsning av 1,2 g (4,2 mmol) 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre, 1,7 g (6,6 mmol) [l-metyl-2-okso-2-[(3-pyrrolidinyl)amino]etyl]karbaminsyre-1,1-dimetyletylester, 1,4 g (13,5 mmol) trietylamin og 70 ml acetonitril ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer og derefter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom metylenklorid og vann. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vann, tørret (MgSOA) og inndampet i vakuum for å oppnå 2,0 g av tittelforbindelsen.

7- r3- f f 2- amino- l- oksypropyl) amino]- 1- pvrrolidinvl1-1-cvklopropyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- l, 8- naftvridin- 3-karboksylsvre- monohydroklorid ( blanding av isomerer)

En suspensjon av 2,0 g (4,0 mmol) l-cyklopropyl-7-[3-[[2-[[(1,l-dimetyletoksy)karbonyl]amino]-1-oksypropyl]amino]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre (blanding av isomerer) i en blanding av 25 ml etanol og 25 ml 1,0M saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningen ble filtrert gjennom en glassfiberpute for klaring, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble utgnidd med etanol/eter (25 ml hver) og det faste stoff ble fjernet ved filtrering. Efter vasking med etanol/eter (1:1), eter og tørring i vakuum, ble utbyttet av tittelforbindelsen 1,5 g, sm.p. 222-224°C.

Ved anvendelse av rekkefølgen av reaksjoner vist i eksempel 5 ble følgende forbindelser fremstilt: 7_[3_ C(2-amino-l-oksypropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-monohydroklorid, (5a);

7-[3-[(2-amino-l-oksopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-monohydroklorid, sm.p. 218-221°C (5b) og

5-amino-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-monohydroklorid, sm.p. 228-230°C (5c) .

Eksempel 6

Ved anvendelse av forskjellige kombinasjoner av chirale aminosyrer og pyrrolidinsidekjede-enantiomerer, ble følgende eksempler fremstilt med den indikerte stereokjemi under anvendelse av de foran beskrevne ruter: 7-[3-[(aminoacetyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (6), sm.p. 208-210°C

7-[3-[[(2-amino-l-oksopropyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (7), sm.p. 270-272°C.

[R-(R<*>,S<*>)]- og [S-(R*,R*) ]-7-[3-[ (2-amino-l-oksopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (8), sm.p. 198-200°C.

[R-(R<*>,R<*>)]~ og [S-(R<*>,S<*>)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (9), sm.p. 190-193°C.

[R-(R<*>,S<*>)]- og [S-(R*,R*) ]-7-[3-[ (2-amino-l-oksopropyl) - amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (10) , sm.p. 200-202°C.

[R-(R<*>,R<*>)]- og [S-(R*, S*) ]-7-[3-[ (2-amino-l-oksopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (11), sm.p. 268-270°C.

7-[3-[(aminoacetyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (12), sm.p. 273-274°C.

5-amino-7-[3-[[(aminoacetyl)amino]metyl]-3-metyl-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3- kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (13), sm.p. 271-273°C.

7_[3-[[(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4- okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (14), sm.p. 268-270°C.

[S- (R*,R*)]-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-

naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (15), sm.p. 210-213°C.

[R-(R<*>,S<*>)]- og [S-(R*,R*) ]-7-[3-[ (2-amino-l-oksopropyl)-amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropy1-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (16), sm.p. 218-220°C.

7-[3-[[(aminoacetyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid, sm.p. 287-289°C.

[R-(R<*>,S<*>)]~ og [S-(R*,R*) ]-5-amino-7-[3-[ [ (2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]metyl]-3-metyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (17), sm.p. 223-225°C.

7_[3-[[(aminoacetyl)amino]metyl]-3-metyl-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (18), sm.p. 297-300°C.

[R-(R<*>,R<*>)]~ og [S-(R*,S*) ]-7-[3-[ [ (2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (18), sm.p. 268-271°C.

[R-(R<*>,S<*>)]- og [S-(R*,R*) ]-7-[3-[ [ (2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (20), sm.p. 195-198°C.

[R-(R*, S")]-5-amino-7-[3-[(2-amino-l-oksopropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (21), sm.p. 267-272°C.

[S-(R*,RV') ]-5-amino-7-[3-[ (2-amino-l-oksopropyl) amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (22), sm.p. 228-230°C.

[R-(R*, R*)]- og [S-(R*,S*) ]-7-[3-[ [ (2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)-amino]metyl]-3-metyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (23), sm.p. 190-195°C.

> [S-(R<*>,R<*>)]- og [R-(R*,S") ]-7-[3-[ [ (2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]metyl]-3-metyl-l-pyrrolidinyl]-1-

cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (24), sm.p. 190-193°C.

[R-(R<*>,S<*>)]~ og [S-(R*,R*) ]-7-[3-[ (2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (25), sm.p. 108-110°C.

[R-(R<*>,S<*>)]- og [S-(R*,R*) ]-7-[3-[ (2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (26), sm.p. 217-219°C.

7-[3-C(aminoacetyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-hydroklorid (30), sm.p. 158-160°C.

[R-(R<*>,S<*>)]~ og [S-(R*,R*) ]-l-cyklopropyl-7-[3-[ (2,6-diamino-l-oksoheksyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (31), sm.p. 190-192°C.

[R-(R<*>,S<*>)]- og [S-(R*,R*) ]-7-[3-[ (2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (32), sm.p. 197-200°C.

[R-(R<*>,S<*>)]- og [S-(R*,R*) ]-l-cyklopropyl-7-[3-[ (2,6-diamino-l-oksoheksyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre-dihydroklorid (33), sm.p. 125-130°C.

5-amino-7-[3-[(aminoacetyl)amino]-1-pyrrolidinyl]-1-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-hydroklorid (34).

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen hvor X er N, CH, CF eller CC1; Y er H eller NH2; Z er R er H, alkyl med 1-6 karbonatomer eller et kation; Rx er alkyl med 1-6 karbonatomer, cykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl eller fenyl substituert med halogen; R2 og R3 er, uavhengig av hverandre, hydrogen eller alkyl med fra 1-4 karbonatomer; R4 er -(CR2R3)n-NHR5 hvor n er 0, 1 eller 2; og hvor R6 er hydrogen, alkyl med 1-10 karbonatomer, alkyl med 1-10 karbonatomer substituert med OR2, NR2R3, C02H, C02R2, fenyl eller fenyl substituert med halogen, hydroksy, amino eller alkyl med 1-4 karbonatomer, 3-indolyl eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring inneholdende minst ett nitrogen-, oksygen eller svovelatom, eller fenyl, p-hydroksyfenyl, eller danner sammen med nitrogenatomet fra a-aminogruppen trimetylen eller hydroksysybstituert trimetylen; en optisk aktiv isomer derav, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen hvor Z' er og R4' er - (CR2R3)n-NH2 med en forbindelse med formelen HOC-CH-R6 eller en aktivert syre derav, hvor Pro er en 0 NHPro beskyttelsesgruppe, i nærvær av en aktivert syre, og fjerner beskyttelsesgruppen ved syrehydrolyse eller katalytisk hydrogenering, eller b) omsetter en forbindelse med formelen hvor L er en avspaltbar enhet, med et amin med formelen ZH, hvor a-aminogruppen i R5 er beskyttet, og fjerner beskyttelsesgruppen ved sur hydrolyse eller katalytisk hydrogenering, og, om ønsket, omdanner den resulterende forbindelse til en farmasøytisk akseptabel base eller et syreaddisjonssalt derav på kjent måte.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-3-(2-amino-l-oksopropyl)amino-l-pyrrolidinyl-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihhydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-3-(2-amino-l-okso-3-fenylpropyl)amino-l-pyrrolidinyl-1-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-l,8-naftyridin-3-karboksylsyre eller en optisk isomer derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7-3-(2-amino-l-oksopropyl)amino-l-pyrrolidinyl-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre eller en optisk isomer derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.