PT88289B - Processo para a preparacao de derivados de quinolona e de naftiridina conyendo um alfa-aminoacido na cadeia lateral do substituinte na posicao 7, com propriedades antibacterianas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

-aminoácidos aos substituintes de 7-amino conhecidos, se irsten sifica surpreendeutemente a actividade antibacteriana in vivo, quando esses compostos são administrados quer oor via oral quer por via subcutânea.

oUXáRIO Di ΐνν.νν,.ΛΟ refere-se n ova s for consequência, a presente quinolonas e naftiridinas que ti invenção a formula

BAL) unlGINAL

R e H, alquilo com um a seis átomos de carbono ou um catião; R-^ é alquilo com um a seis átomos de carbono, halógeno-alquilo, em que o radical alquilo tem un·. a quatro átomos de carbono, vinilo, ciclo-alquilo com três a seis átomos de carbono, arilo ou arilo substituido por halogénio, hidroxi, amino ou alquilo coin 1-4 átomos de carbono;

R_? e R^ são, cada um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo com 1-4 átomos de carbono;

R^ é - ( CR^R^ )_n~N ^2^5 ’ ^{etn C)Ue n} θ θ, 1 ^ou -'> θ

R_ é — C-CH-R,, um que lè,- é hidrogénio, alquilo com 1 - 10 ato0 NH mos de carbono ou alquilo com 1 - 10 átomos de carbono substituído por NH or₂, nr₂r₃, co₂h, co₂r₂ , conr₂r₃, -’Íír₂r₃ sr₂, uh-CU^-Ol·:-CO_nH, CN, arilo ou aril·.o substituído poi’ halogénio, hidroxi, amino ou alquilo com 1-4 átomos de carbono, ou fenilo, p-hidroxifenilo ou conjuntamente com o átomo de azoto do grupo alfa-amino é trimetileno ou trimetileno substituído por hidroxi;

um seu isómero opticamente activo ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

Um segundo aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade antibacterianamente efectiva de um compostos de fór, mula I, juntamente com uma substância veicular ou com um excipiente o

Um terceiro aspecto da presente invenção refere-se a um método de tratamento de infecções bacterianas, que compreende administrar-se a um hospedeiro que sofre

RAD ORIGINAL dessa infecção uma composição farmacêutica contendo um composto de fórmula I, sob umi forma de dosagem unitária,

DDÒCRIÇ.âo POfJ-idNORI-i-'.D. D.-· d FORhnS Dd RJ. .Ll-h-içSo PR.-JFJRIDAa

A presente invenção refere-se essencialmente a derivados de alfa-aminoácidos na cadeia lateral de agentes antibacterianos de ~-amiro-quino1ona e naftiridina conhecidos o

Por alfa-aminoácido, na presente invenção, incluem-se todos os alfa-aminoácidos que ocorrem naturalmente, as suas formas L) e análogos adicionais como se defina pelo grupo R , mais adiante»

Os alfa-aminoácidos que ocorrem natural mente são glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, feniJL -alanina, nsparagina, glutamina, triptofano, prolina, serina, treonina, tirosina, hidroxiprolina, cisteina, cistina, metio— nina, ácido aspártico, ácido glutâmico, lisina, arginina e hi_s t i d i n a o

Os parâmetros adicionais dos compostos de fórmula I são seguidamente definidos»

Alquilo é uma cadeia hidrocarbonada linear ou ramificada, tendo uni número designado do átomos de carbono» Assim, alquilo pode incluir metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, amilo, hexilo, decilo e semelhentes»

Otermo halo ou halogénio significa um átomo da serie dos elementos halogónios como flúor, cloro, bromo e iodo» Os átomos de halogénio preferidos são flúor ou cloro »

BAD OKlGlNAL.

Ciclo-alquilo'’ refere-se a um grupo hidrocarbonado cíclico saturado tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo„ 0 grupo ciclo-alquilo pre ferido é o grupo ciclopropilo.

termo arilo refere-se a qualquer anel aromático ou hetero-aromático ou anel fundido e inclui um anel hétero-cíclico pentagonal ou hexagonal, contendo pelo me nos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre tal como 2-piridina, 3-piridina ou 4-piridina, 2-tiofeno, 2-furano, 3-furano,2-imidazol, 2-oxazol, 2-tiazol e semelhantes.

pref er ido, quinolilo, dm arilo também isoquinolilo e adição ao grupo fenilo habitual e inclui naftilo, indalino, indolino, semelhan t es.

definição do grupo alfa-amino—acilo, é também definido como -C-CP-Jí

P, é também d&fdnido como

C NH, trimetiieno ou trimetiieno substituído por hidroxi quando considerado conjuntamente com o átomo de azoto do grupo alfa—amino, de meneira que um grupo metileno terminal está ligado ao grupo alfa-amino para formar grupos acilo derivados de prolina ou de hidroxiprolina, ambos aminoácidos que ocorrem natural, men te»

V, S COWpUSLUS com compostos de formula I como se definiu acima, é hidrogénio, alquilo com 1 - 10 átomos de cari m 1-10 átomos de carbono substituído por f erido s são os mas em que Rg no ou alquilo

OR nr₂R₃, co k, co₉r

CONR₂R₃,

II cnr₂r₃, sr₂, ss-ch₂chco₉h,

CN, fenilo, fenilo substituído por halogénio, hidroxi, amino ou alquilo com 1-4 átomos de carbono, 3-indolilo ou um anel heterociclico pentagonal ou hexagonal que contem, pelo menos,

BAD ORIGINAL uc. átomo de azoto, de oxigénio oa de enxofre, ou fenilo, p-hidroxifenilo ou, considerado em conjunto com o átomo de azoto do grupo alfa-amino, trimetileno ou trimetoleno substituído por hidroxi.

São também preferidos os compostos de fermula I em que R^ é hidrogénio, alquilo com 1-4 átomos de carbono ou alquilo com 1-4 átomos de carbono substituído por

OH, NH . CO H, CO!

NH

II

C-NH,

SR^, -bS- CH^ ÍjKCO^H, fenilo, p-hiNH~ droxifenilo, 3-indolilo, 4-imidazolilo ou fenilo, p-hidroxifenilo, ou, considerando em conjunto com o átomo de azoto do gru po alfa-amino, é trimetileno ou trimetileno substituído por hi droxi o

São ainda mais preferidos os compostos de férmula I em que R é alquilo com 1 - 3 átomos de carbono, 2-flúor-etilo, viniio, ciclopropilo, fenilo, fenilo substituído por halogénio, hidroxi, amino ou alquilo com 1-4 átomos de carbono ou um anel hétsro-aromatico pentagonal ou hexagonai contendo pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre.

la I em que X é N, CH,

São ainda preferidos compostos de fármu CF, CC1, ou ru

Y é H ou NH₉ e R é etilo, 2-flúor-etilo, viniio ou ciclopropilo»

Os compostos inais preferidos de acordo com a presente invenção são os em que Z é R^

-{L :i clopro pilo,

São particularmente interessantes os s£ guintes:

BAD ORIGINAL

ácido 7-/ 3-/ (2-amino-l-oxopropil)-amino7-l-pirrolidinilj-l- ciclopropi1-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico;

ácido 7-^3-/ (amino-acetil)-amino7-l-pirrolidinilJ-1-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naf tiridino-3-carboxilico ou um seu isómero óptico;

ácido 7- í 3-/_ ( 2-a min o -1- oxo-3-f enil-propil) -amino_7-l-pir r ol idinil·^ -l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-bidro-4-oxo-l,8-nafriridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico;

ácido /“S-(R? s*)7-7- f3-/( 2-amino-1-oxo-3-f enil-propil)-amino7-l-pirrolidini1 l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-bidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico;

ácido 7- ^3-/ ( 2,5-diamino-l, 5-dioxopentil)-aminjg7-l-pirrolidi nil J -1 - ci cl o pro nil - 6-f 3. úo r-l ,4 -di-hi dr o - q - oxo -1, 8-na f t ir id i«o-3-carboxílico ou um seu isómero óptico;

ácido 7- b-/~ (2 -amino-4-carbóxi-l-oxobut il)-amino/-1-pirrolidinil ^-l-ciclopropil-6-flóor-l, 4-d i-liidr o-4-oxo-l, 8-naf tiridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico;

ácido 7- 7-/-(2,6 -diamino-l-oxo-hexil)-amino/^-l-pi^rr°lidinilJ-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naf tiridino-3—carboxilico ou um seu isómero óptico;

ácido 7- L·-/' ( aminof en il-a ce t il ) - amino_7l-p ir roi idinil j-l-ciclopropil-ó-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftirid ino-3-carboxí lico ou uni seu isómero óptico;

ácido 7-£ 3-/*/” (2-a min o-1-oxo-3-f enil-propil) -amino^7-me t il7— -3-metil-l-pirrolidinii^ -1-ciclopropii-ó-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico;

BAD ORIGINAL

á eido 7- f -amino - 1-oxopr opil ) -atnin o_7-me 11^7-3-me t ii -1-pirrolidinil ^-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxi1ico ou um seu isómero óptico;

ácido 7- f 3-/'/' (amino-a cetil) -amin ο_7-3-ηιθ t il-l-pirrolidinilj-1-ciclopropil-6-f1úor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,3-naftiridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico;

ácido 7- f 3-/ Z ( aminof en il-a cet ilamino )-me t i_l7-3-met ií^-l-pií¹rolidinil ^-l-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico;

ácido 7-^3-/’/( 2-amino-4-carboxi-1-oxobutilamino ) -me ti 1^7-3-metil-l-pirrolidinil J-l-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carbixí1ico ou um seu isómero óptico;

ácido 7- [3-7/ (2,6 — d ia mino -1 —oxo—hexil) -aniino7-me t i _l7 - 3—meti 1-1 -1 > ,i.rr ol idin il J· - ] - ci cl opr o pi1-6-f 1 úor-1,4 -cli-liidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico;

ácido 7- {3-1-/- ( 2,5-d ia min o-1,5-d ioxopen t i lamin o)-me r il_7-3~mc r i 1 -1 - p i r r a l id in i 1 -1 - ci cl o pr ο ρ il - 6-f 1 óor-1,4-d i-h id r 0-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxi1ico ou um seu is ero óptico;

ácido 7- ^3-/ ( 2-aniino-l-oxopropilamino )-aminpT-l-pirrolidinil f -1-ciclopropil—6,8-diflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carbixílico ou um seu isómero óptico; e ácido /3-(R* S*)_7-7- 3-/_ (2-amino-l-oxopropil) - aminq7-l-pi^r + rolidinil J^-l-ciclopropil-6,8-difl úor-1,4-d i-h idro -4-o xo- 3-quinolino-carboxílico ou um seu isómero óptico»

Os compostos de acordo com a presente invenção e de fórmula I podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula _bao ows'^nM- .

e R, é -(CR R ) -NR H, com um composto de dórmula

3'n

HOC-CH-R,

I,

N KP r o ou um seu ácido activado, em que Pro representa uni grupo de protecção, na presença de ácido activado e eliminando o grupo de protecção por hidrólise ácida ou por hidrogenação catalítica

- 9 BAD ORIGINAL e, caso se pretenda, transformando o produto resultante num seu sal de adiçao de acido ou numa base farmaceuticamente acei táve1.

χ's quinolonas e naf tiridinas de fórmula II, que têm um grupo amino primário ou secundário, são feitas reagir com um alfa-aminoácido por uma reacção de acoplamento, em que o grupo alfa-amino é protegido por uni grupo de protecção do amino conhecido como, por exemplo, um grupo acilo carboxílico, um grupo a 1coxi-carbonilo, tal como t-butiloxicarbonilo e beziloxicarbonilo e o grupo do ácido carboxilico do gru po alfa-amino é deixado tal e qual ou e activado como, por exemplo, um halogeneto de ácido, preferivelmente, cloreto, um anidrido misto ou um éster de ácido hidróxi-succínico»

Pode usar-se um activador da rescção de acoplamento como, por exemplo, diciclo-hexil-carbodiimida quan. do o grnpo do ácido carboxilico dauuele aminoácido é utilizado para esse efeito. A reacção realiza-se como se descreve na sín tese de péptidos, a unia temperatura de cerca de 0 até cerca de 100° C, no seio de um dissolvente inerte, tal como acetonitril lo, clorofórmio, diclorometano ou dimetil.-formamida e, opcionalmente; na presença de um aceitador de protões tal como uma base, por exemplo, trietilamina ou outras aminas básicas»

A seguir à reacção acima descrita, o grupo de protecção é eliminado por processos conhecidos» Os grupos a 1 c oxi-carbon il o , por exemplo, são eliminados por hidrtó lise ácida ou básica e o benziloxicarbonilo por hidrogenólise.

Um método alternativo para a preparação dos compostos de acordo com a presente invenção, quando Z é

BAD ORIGINAL

-Ν

-Ν ou

NR.

/

-Ν N-R

-Ν

R,

compreende l\izer-se reagir um composto dc fórmula

co₂r na qual L á um grupo eliminável, com uma amina de fórmula

ZH na qual, o grupo alfa—amino em R^ á protegido e remover—se o grupo de protecção por hidrólise ácida ou por hidrogenação catalítica e, caso assim se pretenda, transformar-se o composto resultante numa base ou num sal de adição de ácido farmaceuti·

- 11 BAD ORIGINAL camente aceitável, utilizando métodos conhecidos₀ reacção entre o composto de fórmula 111 e ZH apropriadamente protegido pode realizar-se no seio de utn dissolvente inerte, preferivelmente a temperaturas elevadas, durante um intervalo de tempo suficiente para que a reacção prossiga substancialmente até ficar completa. A reacção realiza-se, preferivelmente, na presença de um aceitador de acido, tal como um carbonato ou um bicarbonato de metal alcalino ou de metal a 1 ca 1ino-1erroso, uma amina terciária, tal como trietilamina, piridina, 1,5-diazabiciclo /_ 5»4.O7 undecen o- 5 (dbu) ou picolina»

Os dissolventes convenientes para esta reacção são dissolventes não reactivos, tais como acetonitrilo, tetra-hidrofurano, etanol, clorofórmio, sulféxido de dimetilo, dimetil-formamida, piridina, picolina, água e semelhantes» Também se podem utilizar misturas dissolventes»

As temperaturas de realização da reacção convenientes encontram-se compreendidas dentro do intervalo desde cerca de 20 até cerca de 1ρ0° 0; temperaturas mais elevadas necessitam, geralmente, de tempos de reacção mais curtos»

A elimenação do grupo de protecção pode realizar—se como se mencionou acima ou in situ ou depois de se isolar o produto de fórmula 1»

Por causa da presença de um grupo de alfa-aminoácido nos compostos de acordo com a presente invenção, eles exestem todos sob formas épticamente activas. A invenção compreende o isómero D puro, o isomero L puro, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas» Os □sc_ meros D e L individuais preparam-se, preferivelmente, usando os L-alfa-aminoácidos que ocorrem naturalmente ou as suas fοχ

- 12 BAD ORIGINAL as D e, no caso tíe outros alfa-aminoácidos, resolvendo esses ácidos por meios conhecidos, fazendo depois reagir pelos métodos usuais já descritos na química dos peptidos com compostos de fórmula II ou com uma amina opcionalmente substituída Z'H, em que Z’ é como se defifiu acima.

Na parte Z· dos compostos de fórmula J-I, pode encontrar-se presente um átomo de carbono assimétrico adicional, -Assim, os compostos de fórmula I podem ter dois átomos de carbono assimétricos e quatro isómeros ópticos, exis rindo ambos os átomos de carbono assimétricos no grupo Z, Todos estes isómeros, diasteriómeros, enantiómeros, assim como as suas misturas, pretende-se que estejam incluídos dentro do âmbito da presente invenção, método preferível para sintetizar os isómeros ópticos individuais compreende prepararem-se os isómeros puros do grupo Z fazendo reagir ο Λlfa-aminoácido protegido ópticamente activo com um composto Z^?H opticamente activo de maneira a formar ZH que, em seguida, se faz reagir, como se descreveu acima, cotn um composto de fórmula III, seguido pela eliminação do grupo de protecção.

Os compostos de acordo com a presente invenção são capazes de formar tanto sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis como também sais derivados de bases. Os sais derivados de bases formam-se com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e alcalino-terrosos ou aminas orgânicas. São exemplos de metais usados como catiões sódio, potás^ sio, magnésio, cálcio, prata e semelhantes. São exemplos de aminas apropriadas Ν,Ν-dibenzil-etilenodiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina , etile.nodiamina , N-meti-glucamina e proc a ín a ,

Sais de adição de ácido farmaceuticarnen te aceitáveis são formados com ácidos orgânicos e inorgânicos.

- 13 LJ/aU UrtiGlNAL

Sao exemplos de ácidos apropriados para a formação de sais de ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, glucónico, fumárioo, succínico, ascórbico, maleico, metano-sulfónico, láctico c semelhantes. Os sais pre par^tn-se fazendo contactar a base livre com uma quantidade suficiente do ácido pre tendido para se obter um mono-sal ou um di-sal, etc., de acordo com a maneira de proceder convencional, «s formas de base livre podem ser regeneradas tratando-sc o sal con; uma base.

For exemplo, podem utilizar-se soluções aquosas diluídas de ba_ sés, Iara esta finalidade, são apropriadas soluções aquoaas d/ 1uidas de hidróxido de sódio, carbonato de potássio, amónia e bicarbonato de sódio.

As formas de base livre uiforem cias for mas dos respectivos sais ligeiramente em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em dissolventes polares, mas os síiís são, nor outro lado, ;:p u.iva len t e s às respectivas formai de base livre para as finalidades da presente invenção. 0 uso de base em excesso, quando P é hidrogénio, origina o correspon dente sal básico.

Os compostos de acordo corn a presente invenção podem existir sob formas não solvatadas assim como sob formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas, um geral, as formas solvatadas, incluindo formas hidratadas e semelhantes, são equivalentes às formas não solvatadas para as finalidades da presente invenção.

Os materiais de (partida utilizados para de compostos de fórmula I, tais como os conpoctoa II, III e z’ são conhecidos e podem preparar-se descritos na seguinte lista de patentes e de publ_i se incorporam na presente Memória Descritiva, como a preparaçao de fórmulas por métodos ca ç õe s, que referência.

BAD ORIGINAL

Pa tente	Norte-Americana	N úmero	4	617	308;
Patente	N o r t e-Amer i ca na	Número	4	44	2 1 01;
Pa tente	Norte-smericana	Número	à	496	566;
Pa tente	Norte-Americana	N úmero	4	649	i44;
Patente	Norte-Americana	Número	4	3S2	937;
Pa tente	Norte-Americana	Númer ó	4	341	784;
Pa ten te	Norte-Americana	N úm e r o	4	663	457;
Fa tente	Norte-americana	N úmero	4	638	O67;
Patente	Nor te-ameri cana	N úmero	4	668	680;
Pa tente	Nor t e-An.er i cana	N úmero	4	657	9135
Patente	Norte-Americana	N úmero	4	599	334;
Patente	Norte-Ameri cana	N úmero	4	571	396;

Pedido	de	Patente	Europeia	Publicação	N úmero	195135;
Pedido	de	Pa tente	turapeia	Publicação	N úm e r 0	167763;
Pedido	de	Pa tente	Europeia	Publicação	Número	195841;
Pedido	de	Patente	Eur0 pe i a	Publi cação	N úm e r 0	178388;
Pedido	d e	Patente	Europeia	P nbli ca ção	N úmer c	191451;
Pedido	de	Patente	Europeia	Pub 1 i caç ão	N úmero	172651;
Pedido	de	Patente	Europeia	Publicação	N úmero	215Ó5O;
			0 s	composto de	f órmula	III, em

CCF^, por exemplo, ácido l-ciclopropiI-6,7-diflúor-l,4-di-hidrο-4-οχο-8-(trifluormetil)-3-quino1ino-carboxí1ico, podem pre parar-se por meio da seguinte sequência de reacções.

Li t ia-se ? , 4,5 -trif1úor-bromobenzeno (Aldrich) e, subsequentemente, carboxila-se para formar o composto ácido 3-bromo-2,5,6-trifláor-benzóico. Podem usar-se vários agentes de litiação, tais como dialquilamida de lítio,

BAD UruwlP^AL por exemplo, di-isopropilamida de lítio e dióxido de carbono no seio de éter dietílico» A reacção realiza-se a temperaturas compreendidas entre cerca de -40 e -100° C, preferivelmente, entre cerca de -OO e —80 C_o Os dissolventes possíveis incluem mas nao se limitam a éter, dimetoxi-etano e tetra-hidrofurano» 0 dissolvente preferido é tetra-hidrofurano» grupo de acido carboxilico do acido 3-bromo-2,ρ,6—trif1úor-benzéico é tratado com um agente fluorante, tal como, por exemplo, tetraflureto de selénio ou tetrafluoreto de enxofre e fluoreto de hidrogénio para se formar o composto 1-bromo-2,4,5-trif1úor-3-(trif1uormetil)-benzeno» A reacçao realiza—se durante cerca de uma até quarenta e oito horas, a temperaturas desde cerca de 80 até ló0° C„ Preferivelmente, o tempo de realização da reacção varia entre cerca de seis até oito horas, a uma temperatura compreendida entre cerca de 120

140

Subsequentemente , o grupo de bromo do composto acima mencionado é tratado com um agente carboxilante que forma o composto acido 2,4,5-1 rif 1 úo r-3-( tr if 1 uorme f i 1_} -benzóico» 0s possíveis agentes carboxilantes incluem mas não se limitam a n-butil-lítio e dióxido de carbono, Mg e ou C0_Q ou um cloroformiato seguido por hidrólise de éster ou outro derivado de lítio, tal como MeLi ou t-butil-lítio seguido por um sal de halogento anidro dum metal menos electropositivo, seguido depois ou por reacção com C0^ ou com um derivado de cloroformiato, que é subsequentemente hidrolisado; preferivelmente, utiliza-se n-butil-lítio e dióxido de carbono» Esta parte do processo realiza-se a temperaturas compreendidas entre cerca de -40 atê -100° C, no seio de éter ou de tetra-hidrofurano Preferem-se as temperaturas compreendidas entre cerca de -7θ e -80° C» .Em seguida, trata —se o ácido benzóico assim formado com um agente de cloração, um hidrogeno-malona— 16

BAD UKiGlNAL

to de alquilo e n-butil-lítio, para se formar o 2,4,p-triflúor -beta-oxo-3-(trif1uormetil)-benzeno-propanoato de alquilo pretendido. Podem utilizar-se vários agentes de cloração, por ex exemplo, cloreto de tionilo, FOCl^ e P Cl ^» São também possíveis agentes de bromação, tais como S0Br₉. 0 cloreto de tionilo é o reagente preferido utilizando com um dianião de um maio nato, tal como hidrogeno-malona to de etilo, A reacção realiza-se a temperaturas compreendidas entre cerca de -40 até -100°C preferivelmente, desde cerca de -7θ até -85° 0»

Faz-se reagir o propanoato acima mencionado com um ortoformiato dc alquilo e anidrido acético e, subsequentemente, com uma alquilamino primária, por exemplo, ciclopropilamina, para se obter um derivado de / N-(ciclo)-alquilamino-m9tileno7-3-oxo-3-aril-propanoato de etilo, Preferivelmente, os reagentes sac ortoformiato de etilo e ciclopropilamina ou etilamina, A reacção realiza-se durante cerca de uma a seis horas, S temperatura de refluxo.

Faz-se reagir este produto com uma base no seic de um dissolvente orgânico para se ciclizar o composto de maneira a formar-se l-alquil-É,7-diflúor-8-trifluormcti1-quino1-4-ona-3-carboxilato de alquilo, em particular, 1- c i c 1 ο ρ r o p i 1 - 6,7- d i f 1 úo r - 8 -1 r i f 1 uo r m e t i 1 — q uin o 1 -4 - on a - 3- c a r b o — xilato de etilo» Uma base preferida é um hidreto de metal alcalino, tal oomo hidreto de sédio e os dissolventes incluem mas não se limitam a t-butanol, DMSO ou tetra-hidrofurano, A reacção realiza—se a temperaturas compreendidas entre cerca de -20 a -100° C»

Fm seguida, desesterifica-se a quinolona para se formar o correspondente ácido carboxílico, Os req gentes úteis são cloroxrinietil-silano e iodeto de sédio no seio de acetonitrilo» 5 também útil cloreto de hidrogénio no seio de ácido acético» A desesterificação realiza-se à tempera, tura de refluxo que, no caso do acetonitrilo, é igual a cerca

- 17 BAD ORIGINAL

de 80 C. 0 tempo de realização da reacção varia entre duas e seis horas»

Pode preparar-se um inaterial de partida dai fórmula em uue /· é

U-H por iiieio das seguintes fases reaccionais»

Dsterifica-se ácido 2,6-diamino-heptanodiéico, preferivelmente com cloreto de tionilo e metanol para se formar o correspondente cloridrato do éster de dimetilo do ácido 2,6-diamino-heptanodióico» 0 ácido 2,b-diamino-heptanodióico pode ser substituído nas posições 3, Á ou 5» cada uma independcntementc da outra, por um radical alquilo, preferível mente, por um grupo metilo. A reacção realiza-se à temperatura de refluxo e, e seguida, a mistura reaccional é agitada durante a noite, à temperatura ambiente.

Dm seguida, faz-se reagir o composto esterificado com uma tria 1quilamina e um álcool, tal como, por exemplo, 1-pentanol para formar a correspondente 6,8-diazabiciclo / ’3o2»27 —nonane-7,9-diona» A trietilamina é o reagente preferido» Utiliza-se uma solução diluída» á aquecido a refluxo durante um intervalo de tempo como por exemplo quatro dias»

Faz-se reagir a diona assim formada com uni hidreto de metal alcalino, preferivelmente, hidreto de sádio e com um halogeneto de benzilo não substituído para formar a correspondente 6,8—bis-(benzilo substituído)-6,8-diaza— biciclo / 3»2.27-nonano-7,9-riiona. Preferivelmente, utiliza-se bromometilbenzeno ou um halogeneto de alfa-metil-benzilo, tal

BA9

como o derivado de cloro, bromo ou iodo

Heduz-se então o composto que contém diona bis-benzilado acima referido corr, hidreto de lítio e alumínio, de maneira a obter-se o correspondente 6,8-bis-(benzilc sub s ti t uído )-6,8-dia zab i ci cl 3» 2 . jj/nonano no seio de tatra-hidrofurano, diglime_f éter dietílico ou dioxano» 0 tetra-hidro-furano é o dissolvente preferido» 0 composto reduzido é seguidamente desbenzilado por hidrogenação catalítica com, pre lerivelmente, paládio sobre carbono, para se formar o cloridra to de 6,8-diazabiciclo/ 3 ° 2.2.7non ano pretendido» -A reacção rea liza-se no seio de metanol e água, numa proporção de_t aproximadamente, 2 : lo

Os compostos de acordo con; a presente invenção que têm uin grupo de alfa—aminoácido aaicional são potentes agentes antibacterianos contra bactérias tanto gram-poditivas como gram-n ega t i va s „ A vantagem inesperada resultante dos compostos de acordo com a presente invenção é a intensificação da actividade in vivo quando administrados quer por via arai quer por via subcutâneo» A tabela seguinte mostra a vanta gem dos presentes compostos através de dados comparativos in vivo. Os agentes de referência sao idênticos aos compostos exemplificados sem o agrupamento de alfa-aainoacido.

BAD ORIGINAL

VJ

Φ c

<o

-P

Õ

X!

d

•I o ^fn| cd o

o rd

Λ

Activid f i d d In Vivo en: Ra tos π

•d

k.

o

d.

O o

Pd rd id o

o •rd >

P

O

Cd dd

Li

O

Cd

Q η O o cn d o ο

r*

u cn •ri rd

O o

ol al o

Cd

O

-P

CQ

O

Cd

E o

o m

-ίrd

A

C\!

o	π •rd
β	O
•rd	P
O	<o
O	P
X	o
0	Cp
β	O
ty	«

ensaio realizou-se utilizando oito a dezasseis ratos por nível de dose, de acordo com o método bem conhecido descrito em Antimicrobia1 Agents and Chemotherapy,

2, 1972, páginas 89 - 94, por Heifetz e col., e os valores referidos são valores de D?_en em mg/kg. DP,,- significa dose qu 50 de protecção média.

Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados e administrados numa larga variedade de formas de dosagem orais, parentéricas e tópicas. É evidente para os peritos no assunto que as formas de dosagem seguintes podem compreender como componente activo ou um composto de formula I, um seu isómero óptico ou um correspondente sal farmaceuticamente aceitável de uin composto de fórmula I.

Para a preparação de composições farmacêuticas dos compostos descritos na presente invenção, as subs. tâncias veiculares inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser ou sólidas ou líquidas. As composições farmacêuticas sob a forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis cápsulas, saquetas, supositórios e pomadas.

Uma substância veicular sólida pode ser constituída por um ou mais produtos, que podem também actuar corno diluentes, agentes apaladantes, agentes ligantes ou agentes de desintegração de comprimidos; pode também ser um material de en capsulagem. Nos pós, a substância veicular é um sólido finamente dividido que está em mistura com o composto activo finamente dividido. No comprimido, o composto activo é misturado com a mistura veicular, que tem as propriedades ligantes necessárias em proporções apropriadas e compactado de maneira a obter-se a forma e o tamanho pretendido. Os pós e os comprimidos contêm, preferivelmente, entre 5 ou 10 até cerca de 70% do ingrediente activo. As substâncias veiculares sólidas apropriadas são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, traga.

- 21 bad original sal de

canto, me til-celulose, sal de sóclio de carboximetil-celulose, unia cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e semelhan Τ β 3 o termo preparação pretende-se cjue in clua a formulação do composto activo com o material de encapsularem como substância veicular, proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou sem outras substâncias vei — culares) é rodeado pela substância veicular, que fica assim eni) associação com ele» Semelhantemente, incluem-se também saque— taso Os comprimidos, pós, saquetas e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas apropiadas para administração por vi oral,

A composição sob a fornia líquida inclui soluçoes, suspensões e emulsões» Como exemplo, pode mencionar— -se água ou soluçoes água/propileno—glicol para injecções por via parcntóricu» iissus soluções são preparadas de nimieira a se rem aceitáveis pelos sistemas biológicc-s (isotonicidade, pil, etc»)» As composições líquidas podem também ser formuladas em solução com uma solução aquosa de polietileno-glicol» As soluções aquosas apropriadas parei utilização por via oral podem preparar-se dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, agentes apaladantes, agentes estabilizantes e agentes espessantes apropriados como pretendido» As suspensões aquosas apropriadas para utilização por via oral podem preparar-se dispersando o componente activo finamente dividido em água contendo uma substância viscosa, isto é, gomas naturais ou sintéticas, resinas, metil-celuloee, sal de sódio de carboximeti1 —ce1ulo se e outros agentes de suspensão bem conhecidos»

As formulações com a forma de pomada conten! sais de metais pesados de um composto de fórmula I com uma substância veicular fisiologicamente aceitável» A substância veicular é, desejavelmente, uma substância veicular hidro— fílica dispersável em água convencional ou uma substância a ct jl

- 22 bAL) UHÍGINAL va do tipo de emulsão éleo-em-água, particularmente uma emulsãc convencionalmente setnimacia ou semelhante a creme, dispersável em água ou solúvel em água, do tipo éleo-em-água, que pode ser aplicada a uma superfície afectada por uma queimadura ou uma superfície infectada, com o mínimo de desconforto. As composições apropriadas podem preparar-se incorporando simplesmente ou misturando homogeneamente os compostos finamente divididos com a substância veicular bidrofílica ou base ou pomada.

Preferivelmente, as composições farmacêuticas encontram-se numa forma de dosagem unitária. Nessa fornia, a preparação é subdividida em doses unitárias que contêm quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma composição embalada, contendo a embalagem quantidades discretas de composição farmacêutica, pox exemplo, comprimidos embalados, cápsulas, pás em frascos cu ampolas e pomadas em tubos ou caixas. A fornia de dosagem unitária pode também ser uma cápsula, saqueta, comprimido, gol ou creme, ou pode ser um número apropriado de qualquer destas formas embaladas»

A quantidade de composto activo existen te numa dose unitária de composição farmacêutica pose ser variada ou ajustada desde 1 mg até 100 mg, de acordo com a aplicação particular e a potência do ingrediente activo»

Na utilização terapêutica como agentes para o tratamento de infecções bacterianas, os compostos utilizados no processo farmacêutico de acordo com a presente invenção são administrados usando uma dosagem inicial de cerca de 3 mg a cerca de 40 mg por quilograma, diariamente» Prefere-se uma dose diária compreendida entre cerca de 6 mg até cerca de 14 mg por quilograma de peso corporal»

As dosagens, no entanto, podem variar dependendo das necessidades do paciente, da severidade do ssta23

BAD ORIGINAL _L . ..J

do que está a ser tretado e do composto que está a ser empregado» A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular e uma matéria que está dentro dos conhecimentos do perito no assunto. Geralmente, o tratamento inicia-se com menores dosagens que são menores do que a dose áptica do composi to. Em seguida, a dosagem e aumentada por pequenos incrementos, atá se atingir o efeito áptico nas circunstâncias, por uma questão de conveniência, a dosagem diária total pode dividir-se a ser administrada em várias porções durante o dia, caso assim se pretenda o

Os seguintes exemplos são limitativos ilustram mátodos para a preparação dos compostos de acordo con a presente invenção_o

EXEMPLO 1

Monocloridrato do ácido 7- { 3-/(2 -amino—l-oxopropil)-amino7-1-pirrolidinil J-l-ciclopropil-6,8-difldor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxilico

Éster de 1.l-dimetil-etilo do ácidoJ l-metil-2-oxo-2-/**( 1-( f enil-metil ) - 3-pirrolidinil ) -amino7— etil Jr-carbámi co (mistura de isámeros)

A uma solução de 9,46 gramas (50 milimoles) de t-butoxi-carbonilamino—L-alanina (Sigma) em 100 ml de acetonitrilo adicionaram-se 8,1 gramas (50 milimoles) de 1,1¹-carbonil-diimidazol. Depois de ter terminado a libertação de gás, aqueceu-se a mistura reaccional a 60° durante uma hora e deixou—se repousar ã temperatura ambiente durante dezoito ho ras» Arrefeceu-se a mistura reaccional a 0° C e tratou-se com 8,8 gramas (ΐ5θ milimole) de l-benzil -3-pirrolidinamina (J, Med» Chem. , 24. 1229 (l98l))„ Agitou-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante três horas e eliminou—se o dissolvente em vácuo o Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, lavou-se com água, secou-se (M SO. ) e evaporou-se em vácuo pai g 4' ^H se obterem 16,1 gramas do composto indicado em título, que cristalizou após repouso e tinha o ponto de fusão de 83-85°C_e

Éster de 1,1-dimetil-etilo do ácido £l-metil-2-oxo-2-2(^3-pirrolidinil)-amino7-etil -carbâmico (mistura de isómeros)

Adicionou-se 1,0 grama de paládio a 20% sobre carbono a uma solução de 6,9 gramas (20 milimoles) de éster de 1,1-dimetil-etilo do ácido £l-metil-2-oxo-2-2(^l“

- ( f enil-me t il )-3-pirrolidinil )-aminoy⁷-® t il J -carbâmi co em 100 ml de metanol e sacudiu-se numa atmosfera de hidrogénio, a 2 pressões compreendidas entre 2,35 θ 3*69 kg/cm (33,6 a 52,7 psi) a temperaturas de 23,5 - 27°C, durante dezoito horas» Separou-se o catalizador por filtração e evaporou-se o dissolvente para se obterem 5,θ gramas do composto indicado em título, sob a forma de um líquido viscoso» ácido l-ciclopropil-7-)3-/72-/7^1,i-d imet il-e toxi)-carbonil7-amino/-l-oxopropi3/-amino/-l-pirrolidinil ?-6,8-difluor-l,4-di-hidroxi-4-oxo-3-quinolino-carboxí11co (mistura de isómeros

Aquece-se a refluxo durante cinco horas uma suspensão de 1,4 gramas (5θ milimoles) de ácido 1-ciclopro pil-6,7,8-triflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolino-3-carboxílico, 1,92 gramas (7,5 milimoles) de áster de 1,1-dimetil-etilo do ácido l-metil-2-oxo-2-/^3“PÍ^rrolidinil )-amino^7^-etil^-carbâmico, 1,5 gramas (l5 milimoles)de trietilamina e 75 ml de acetonitrilo o Eliminou-se o dissolvente in vacuo e distribuíu—se o resíduo entre clorofórmio/água (250 ml de cada um) e acidulou—se a pH 2,0 a 0°C com ácido clorídrico 6,0 molaro Se parou-se o sólido por filtração, lavou-se com água e secou-se em vácuo, para se obterem 2,4 gramas do composto indicado em título, ponto de fusão í 185 — 187°C.

ΜοΠοcloridrato de ácido 7— amino-l-oxopropil)-amino7-1-pirrolid inil·..-1-ci clopropil-ó,8-difluor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-guinolino-carboxilico

Aqueceu-se a refluxo durante duas horas uma solução de 2,3 gramas (4,4 milimoles) de ácido 1-ciclopropi l-7f-3-/22-ZZU» 1-dime til-e toxi )-carboniJL7-amino/-l-oxopropil_L7-aniino_7-l-pirrolidinilJ-6,8-diflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico numa mistura de 25 ml de ácido clorídrico 1,0 molar e 25 ml de etanol. Evaporou-se a mistura até à secura em vácuo e triturou-se o resíduo com etanol/éter (lOO ml/ 1 : l)_o Separou-se o sélido por filtração, lavou-se com etanol/éter e com éter e secou-se em vácuo para se obterem 1,6 gramas do composto indicado em título, ponto de fusão : 238 - 240°Co

Exemplo 2

Síntese enantio-selectiva do mono cloridra to de ambos os isótneros /S-(R*,S^3EJ7 ^e /5-(, ρΛ/7 do ácido 7-?3-/T~-amino-l-oxopro·· pil)-amino7-l-plrrolidinilJ-1-ciciopropj1-6,8-difluor-l,4-di-hidro-4-3-quinolino-carboxilico (S)3-Hidroxi-pirrolidina

Tratou-se uma solução de 22,5 gramas (105 milimoles) de cloridrato de l-benzil-3(S)-pirrolidinol (j. Am. Chem. Soc., 1986, 108, 2049) em 400 ml de metanol com 2,0 gramas de paládio a 20% sobre carbono e sacudiu-se em atmoji^ fera de hidrogénio a uma temperatura de 23 - 26,5°θ θ pressões p

de 3,39 - 3,5θ Kg/cm (48,4 - 51,2 psi) durante vinte e uma horas. Separou-se o catalisador por filtração através de Celite e eliminou-se o dissolvente em vácuo para se obterem 12,9 gramas do composto indicado em título sob a forma de éleo amarelo-claro .

(R)-3-Hidroxi-pirrolidina

Seguiu-se a maneira de proceder acima descrita usando 30,4 gramas (l42 mM) de cloridrato de l-benzil-3 (R)-pirrolidinol (J.Am. Chem. Soc., 1986, 108, 2049), 600 ml de metanol e 3,0 gramas de paládio a 20^& sobre carbono, para se obterem 14,8 gramas do composto indicado em título, sob a forma de óleo amarelo claro

Éster de fenilmetilo do ácido (R)—3—hidroxi-l-pirroLidino-carboxílico

Arrefeceu-se a 0 C uma solução de 10,2 gra mas (82,6 milimoles) de cloridrato de R-3-hidroxi-pirrolidina (Chem. Letts., 1966, páginas 893 ~ 986) em 50 ml de água e tra tou-se com 22,5 ml ( 90 milimoles) de solução 4,0 N de hidróxido de sódio. Tratou-se a solução neutra gota a gota com 15,6 gramas (87 milimoles) da cloreto de carbobenzilóxi mantendo o pH igual a 11,0 _+ 0,5, por adição gota a gota de 87 ml de solução 1,0 N de hidróxido de sódio e manteve-se a temperatura inferior a 5°0 com um banho de sal/gelo. Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura a 5°C durante duas horas e armazenou-se a 5 θ durante dezoito horas. Saturou-se a mistura reaccional com cloreto de sódio e extraíu-se com acetato de etilo (2 χ 5OO ml). Lavaram-se as fases orgânicas, depois de combinadas, com hidróxido de sódio 1,0 N (4 x 50 ml), água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se em vácuo, para se obterem 17,5 gramas do composto indicado em título_o

Éster de fenilmetilo do ácido (S)-3-hidroxi-l-pirrolidino-carboxíli co

Quando se usando 12,4 gramas (0,1 mole) -pirrolidina, o rendimento do de 20,1 gramas.

repetiu o processo acima descritc de cloridrato de (S)-3-hidroxicomposto indicado em título foi

Éster de feni Ime tilo do ácido (R)-3-/Tmetil-sulfonil)—óxi7-l-nirrolidino-carboxiiico

Arrefeceu-se a 5°C uma solução de 17»5 gramas (84 milimoles) de áster de fenilmetilo do ácido R-3-hidróxi-l-pirrolidino-carboxílico em 150 ml de piridina isen ta de água e tratou-se gota a gota com 11,5 gramas (0,1 mole) de cloreto de metano-sulfonilo, conservando a temperatura igual a 5°C· Agitou-se a mistura reaccional a 5°C durante duas horas e armazenou-se 5°0 durante dezóito horas. Deixou— -se aquecer a mistura reaccional atá à temperatura ambiente du rante três horas e depois eliminou-se o dissolvente em vácuo. Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água (50θ ml de cada um) e extraíu-se de novo a fase aquosa com acetato de etilo, Lavaram-se as fases orgânicas, depois de combinadas, com água, secou-se (MgSO^)e evaporou-se em vácuo, para se obterem 21,2 gramas do composto indicado em título»

Éster de fenilmetilo do ácido ( S ) — 3— /?me t il — s ulf onil)-óxj^7“ -1-pirrolidino-ca rboxílico

Quando se repetiu a maneira de proceder acima descrita, usando 19,7 gramas (89 milimoles) do isómero (sj , o rendimento do composto indicado em título foi de 26,2 grama s»

Éster de fenilmetilo do ácido (S)-3-azido-l-pirrolidino-carboxílico

Tratou-se uma solução de 20,5 gramas (72 milimoles) de áster de fenilmetilo do ácido (R)-3-/metil-sulfonil)-8xd/-l-pirrolidino-carboxílico em 100 ml de N,N-dimetil-formamida isenta de água com 6,5 gramas (0,1 mole) de azida de sódio e aqueceu-se a 90°C durante quatro horas» Separou-se o dissolvente em alto vácuo a 50°C ® dividiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água (25O ml de cada um)o

Extraíu-se de novo a fase aquosa com acetato de etilo e lavaram-se as fracções orgânicas, depois de combinadas, com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se em vácuo para se obterem 16,2 gramas do composto indicado em título»

Éster de fenilmetilo do ácido (R)-3-azido-l-pirrolidino-carboxíli co

Quando se repetiu a reacção acima descrita usando 21,0 gramas ( 7θ milimoles) de isámero S, o rendimento do composto em título foi igual a 15,2 gramas.

Éster de fenilmetilo do ácido (S)-3—amino-l-porrilidino—car— boxílico

Tratou-se uma solução de 14,7 gramas (60 milimoles) do áster de fenilmetilo do ácido (j3)-3-azido-l-pirrolidino-carboxílico em 200 ml de metanol com 1,0 grama de níquel de Raney e sacudiu-se numa atmosfera de hidrogénio a pressão de 3,47 - 3,57 kg/cm (49,5 - 51 psi) e a temperaturas de 25,3 ~ 29,5°C durante nove horas. Separou-se o catalisador por filtração e eliminou-se o dissolvente em vácuo para se obterem 13,2 gramas do composto indicado em titulo»

Éster de fenilmetilo do ácido (r)-3-aralno-l-pirrolidino—carboxílico

Quando se repetiu a reacção acima descrita usando 3,1 grmas (6l milimoles) do isámero (R) o rendimento do composto indicado em título foi de 13,4 gramas.

Éster de fenilmetilo do ácido (S)-3-/VTl,1-dimetil-etáxi)-carbonil7-amino 7-1-PÍF^olidirtQ-carboxíli co

A uma solução de 13,7 gramas (60 milimoles do ester de fenilmetilo do ácido (^)-3-emino-l-pirrolidino-carboxílico numa mistura de 59 uil de hidráxido de sodio 1,0 N

θ 90 ml de t-butanol, adicionou-se gota a gota uma solução de 13,1 gramas (60 milimoles) de dicarbonato de dibutilo terciário em 20 ml de t-butanol, mantendo a temperatura inferior a 40°C. Deixou-se que a temperatura da mistura reaccional descesse ate à temperatura ambiente durante dezéito horas e evaporou-se o t-butanol em vácuo . Repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo/água (25O ml de cada um) e extraiu-se de novo a fase aquosa com acetato de etilo (25O ml), Lavaram-se com água as fases constituídas pela solução em acetato de etilo depois de combinadas, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se em vácuo para se obterem 18,2 gramas do composto indicado em título, ponto de fusão 124 - 125°C»

Éster de fenilmetilo do ácido (R)-3-//Tl,1-dimetil-etóxi)- ca r bonil7-amin q.7-1-pirr o lidno-carboxi Iico

Quando se repetiu a reacção acima referida usando 17,6 gramas (80 milimoles) de éster de fenilmetilo do ácido (R)-3-amino-l-pirrolidino-carboxílico, o rendimento do composto indicado em título foi igual a 24,8 gramas» (SJ-3-//T1.1 -dime t i1-etoxi)-carbonil7~amino7-pirrolidina

Tratou-se uma solução de 17,7 gramas (55,2 milimoles) de éster de fenilmetilo do ácido ( S )-3-^/fl, 1-dime til-etéxi )-carbon iJL7-a min oj-l-pirr o li d ino-car boxílico em 400 ml de metanol com 2,0 gramas de paládio a 20% sobre carbono e sacudiu-se em atmosfera de hidrogénio a temperaturas de 22-26,5°0 e pressães de 3,15 - 3,5^· kg/cm' (45 - 50,5 psi) durante uma hora» Eliminou-se o dissolvente em vácuo para se obterem 10,1 gramas do composto indicado em título» (r)-3-£/7l,1-dimetil-etoxi)-carbonil7-amino7-pirrolidina

Quando se repetiu o modo operatório acima descrito, usando 22,4 gramas (70 milimoles) de éster de fenil—

metilo do acido (R)-3-/ZTl,l-dimetil-etéxi)-carbonil7-aminoJ-1-pirrolidino-carboxilico, o rendimento do composto indicado em título foi igual a 12,5 gramas.

Éster de etilo do ácido (S)-l-ciclopropil-7-£3-/2Tl“8imetil-etáxi)<-carbonil7-amino7-l-pirrolidinil7--6,8-difluor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-ca rboxilico

Aqueceu-se a refluxo durante dezoito horas uma solução de 12,5 gramas (40 milimoles) de éster de etilo do ácido l-ciclopropil-6,7,8-triflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, 8,9 gramas (48 milimoles) de (sJ-3-f/Tx.i- dimetil-etéxi)-carbonix7-amino ^-pirrolidina, 8,1 gramas (80 milimoles) de trietilamina e 75 ml de acetonitrilo durante dezéito horas, Arrefeceu-se a mistura reaccional a 5°C e separou-se o sélido por filtração, lavou-se com acetonitrilo e éter e secou-se em vácuo, para se obterem 19,θ gramas do composto indicado em título, ponto de fusão l48 — 151^θ0„

Éster deetilo do ácido (R)-l-ciclopropil-7-/‘3-/7Tl,l~dimetil-etoxi)-carbonil7-amino/-l-pirrolidinil^-6,8-difluor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxilico

Quando se repetiu o modo operatório acima descrito, usando 15,6 gramas (5θ milimoles) de éster de etilo do ácido l-ciclopropil-6,7,8-triflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, 10,2 gramas (55 milimoles) de (R)-3-fZTl.l- dimetil-etoxi)-carboniiy-aminoj^-pirrolidina , 10,1 mole) de trietilamina e 100 ml de acetonitrilo, o rendimento do composto indicado em título foi igual a 23,8 gramas.

Éster de etilo do ácido ( S)-7-/(3- (amino ) — l-pirrolidlnij^/-! -ciclopropil-6,8-difluor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxíli co

Agitou-se a temperatura ambiente durante quatro horas uma solução de 23,9 gramas (50 milimoles) de éster de etilo do ácido (S)-1-ciclopropi1-7-f3-/7Tl.1-dimetil-etoxi )-carbonil7-^amiⁿ2.7-l-pirrolidinil }-6,8-diflúor-l, 4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico em 150 ml de ácido trifluoracético o Eliminou—se o dissolvente em vácuo e triturou-se o resíduo com solução a 5% de bicarbonato de sédio_o Separou-se o sálido por filtração, lavou-se com bicarbonato, de sodio a 5^ e com água e secou—se em vácuo para se obterem 17»8 gramas do composto indicado em título, ponto de fusão 227 - 228°C.

Éster de etilo do ácido (R)-7-/3-(amino)-l-pirrolidinil7-l-ciclopropil-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxíllco

Quando se repetiu o modo operatório aciea referido, usando 19,1 gramas (40 milimoles) de éster de etilo do ácido (R)-1-ci clopropi1-7-£3-/7T1,1-dimet il-e toxi)-carboni!/ -aminç>7-l-pirrolidinil^>-6,8-diflúor-l, 4-d i-hidro-4-oxo-3-quino1ino-carboxílico, o rendimento do composto indicado em título foi igual a 14,0 gramas.

Éster de etilo do ácido /S-(R^3E,R^<)7-l-ciclopropil-7-73-/72-ZZIi.-d imet il-e toxi ) - carbonil7-amino7~l-‘O^xoP^r°PÍl7~amino7-l-pirrolidinil V-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico

Arrefeceu-se até 20°C uma solução de 8,76 gramas (5θ milimoles) de N-t-butoxi-L-alanina, 5,1 gramas (5θ milimoles) de N—metil—morfolina e 100 ml de acetonitrilo e tratou—se gota a gota com 6,9 gramas (50 milimoles) de cloro— formiato de isobutilo, conservando a temperatura inferior a 10° C<. Agitou-se a mistura resultante a -10°C _+ 5°Q durante uma hora e tratou-se com uma solução de 18,9 gramas (50 milimoles) de éster de etilo do ácido (S)-7-/3-(^amino)-1-pirro1idi32 .^<igT7rSⁱ°teXT:'· '.••-y

ni 1.7-1-ciclipro pi 1-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino—carboxílico em 100 ml de cloreto de metileno_o

Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante uma hora e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente, a qual se agitou durante mais oito horas. Eliminou-se o dissolvente em vácuo e triturou-se o resíduo com água„ Separou-se o sálido por filtração, lavou-se com água e secou-se em vácuo, para se obterem 25,2 gramas do composto indicado em título, ponto de fusão 100 - 105°C_o

Ester de etilo do ácido /R- (R*, Sx^Z-l-ddopropil-7- /3-72^“

-/7Ti-d imetil-etoxi)-carbonil/-amino7-l-oxopropll7-amlno7—l·—

-pirrolidinilj-6,8-diflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxíli co

Quando se repetiu o modo operatário acima descrito, usando 7,0 gramas (40 milimoles) de N-jç-butoxi-L-alanina, 4,1 gramas (40 milimoles) de N-metil-morfolina, 5,5“ gramas (40 milimoles) de cloroformiato de isobutilo, 15,1 gramas (40 milimoles) de éster de etilo do ácido (R)-7~/3“(amino)-l-pirrolidinil^-l-ciclopropil-ó,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, num total de 100 ml de acetonitrilo e 100 ml de cloreto de metileno, o rendimento do composto indicado em título foi igual a 19,6 gramas.

Monocloridrato do ácido /S-(R*,R*)7-7-f3“/T2-amino-l-oxoproil)

-amino7“l~pixⁱrolidinil <?-l-ciclopropil-6,8-1,4-di-hidro-4-oxo- 3“quinolino-carboxili co

Aqueceu-se a refluxo durante quatro horas uma solução de 27,4 gramas (50 milimoles) de éster de etilo do ácido /s(R*.R*)7-l-ciclopropil-7-f3-/72-/7Tl-dimetil-etoxi)

- carbonil_L7-amino7“l“OXopropil^7-aniino^7-l“PÍrTPlidinilJ - 6,8-diílúor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico em 200 ml de etanol e 100 ml de ácido clorídrico 1,0 molar. Eliminou—se

o dissolvente em vacuo e triturou-se o resíduo com 100 ml de uma mistura de etanol/éter (l : 1)_o Separou-se o sólido por filtração, lavou-se com etanol/éter (l : l), e com éter e secou-se em vácuo, para se obterem 17,9 gramas do composto indicado em título, ponto de fusão 127 - 130°C.

Monocloridrato de ácido /R-(R*.S*)7-7-f3-/T2-amino-l-oxopropil

-amino7-1-pirrolidini1Q-l-ciclopropil-6,8-diflúor-1,4-di-hidro

-4-oxo-3-quinolino-carboxílico

Quando se repetiu a reacção acima descrita, usando l6,4 gramas (30 milimoles) de éster de etilo do ácido /R-(R*,S*17-1 - ciclopropil-7·* /3-/72-/7Tl-dimetil-e toxi) - carboni.l7-aminçç7-l-oxopropily^>-amino7-l-pirrolidiniL J-6,8-diflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, 60 ml de ácido clorídrico 1,0 molar e 125 ml de etanol, o rendimento do composto indicado em título foi igual a 10,4 gramas; ponto de fusão : 210 - 2l4°C.

Sxemplo 3 ácido /5-(R*,S*)7-7-^3-/T2-amlno-l-oxo-3-fenilpropll)-amino7-1-pirrolidinilj-l-ciclopropll-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico /R7-2-/l-(Fenil-metil)-3-pirrolidinil7-lH-iso-indol-l_t 3-(2H)-diona

A uma suspensão de 8,9 gramas (50 milimoles) de (S)-1-f enil-aietil-3-hidroxi-pirrolidina (Syntli. Commun 15. 487 (1985)), 9»8 gramas (50 milimoles) de ftalimida, 13,1 gramas (50 milimoles) de trifenil-fosfina e 100 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se gota a gota uma solução de 8,8 gramas (50 milimoles) de azodicarboxilato de dietilo, á temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reaccional durante dezoito horas e eliminou-se o dissolvente em vácuo. Triturou-se o resíduo com éter e separou—se o sólido por filtração e cromato—

- 34 grafou-se em gel de sílica (E. Merck 240 - 400 malhas), eluin do com clorofórmio/acetato de etilo(80 : 20)„ Combinaram-se as fracções com base na cromatografia em camada fina e evaporaram—se em vácuo para se obterem 12,1 gramas do composto indicado em título» (FeniImetil)-3-pirrolidinamina

Tratou-se com 6,4 gramas (0,2 mole) de hidrazina uma solução de 30,6 gramas (0,1 mole) de /Ê7-2-/1-(fenilmetil)-3-pirrolidiniJl7-lH-iso-indol-l, 3(2H)-diona em 300 ml de metanol» Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante dezóito horas e tratou-se com 12,5 ml (0,15 mole) de ácido clorídrico concentrado. Separou-se o sólido por filtração; lavou-se o precipitado com etanol e evaporou—se o filtrado em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água, alcalinizou-se com hidróxido de sódio a 20% saturado com cloreto de sódio e extraíu-se com óter (3 250 ml). Lavaram-se as fases etéreas, depois de combinadas, com solução saturada de cloreto de sódio, secou-se (MgSO^), filtrou-se e evaporou-se em vácuo. Destilou-se o resíduo em alto vácuo para se obterem 14,4 gramas do composto indicado em título, ponto de ebulição 86 - 87°C/O,15 milímetro de mercúrio» íster de 1,l—dimetil—etilo de ácido /R-(R^3t,S^3t)7~j'l-fenilmetil·

-2-oxo-2-/7l- (f enilmet il) - 3-pirrolidini,l7-amino7-etil}-c3rbâmi co

Arrefeceu-se a -20°C uma solução de 13,3 gramas (50 milimoles) de N-t^-toutoxi-L-fenil-alanina, 5,1 gramas (5θ milimoles) de N—metil—morfolina de 100 ml de acetonitrilo e tratou-se gota a gota com 6,9 gramas (5θ milimoles) de cloroformiato de isobutilo, mantendo a temperatura inferior a -10°C. Agitou-se a mistura turva resultante a -10 + 5°θ durante uma hora e tratou-se com uma solução de 8,8 gramas (50 milimoles) de /R?-l-(fenilmetil)-3-pirrolidinamida em 50m3 de acetonitrilo» Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante uma hora e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente enquanto se agitou durante oito horas. Eliminou-se o dissolvente em vácuo e distribuiu-se o resíduo entre acetato de etilo e água, Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^ filtrou-se e evaporou-se em vácuo, para se obterem 17,7 gramas do composto indicado em título.

Ester de 1,l-dimetil-etilo de ácido /R-(R*,S*)7-/l-fenil-metil

-2-OXO-2- irrο1idinil)-amino7θtil 1-carbâmico

Tratou-se com 1,0 grama de paládio a 20% sobre carbono uma solução de 21,2 gramas (50 milimoles) de éster de 1, l-dimetil-etilo do ácido /R-(R^X, S*J_7-^l-f enilmetil-2-oxo-2-/71*1-f enilme til ) -3-pirrolidinil7-^amino7-etilJ- carbâmico em 200 ml de metanol e sacudiu-se em ótmosfera de hidrogénio a pressões de 2,28 - 3,7^ kg/cm (32,5 - 53,^ psi) ^{e a} temperaturas de 23,0 - 27,5°θ durante dezoito horas. Separou-se o catalisador por filtração e eliminou-se o dissolvente em vácuo, para se obterem 16,3 gramas do composto indicado em título» ácido /R-(R*, S^3E)7-l-clclopropil-7*· Í3-/72-/7Iài1 -dimetil-etoxi) -carbonil7-aniino7~l~oxo-3-f enilproρil7·-^amino7-l-·piΓΓolidinil_?-6-fl^oΓ-l, 4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxilico

Aqueceu-se a refluxo durante quatro horas uma suspensão de 14,1 gramas (50 milimoles) de ácido 7—cloro— -1-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3—carboxilico, 18,3 gramas (55 mM) de éster de 1,1—dimetil—etilo do ácido /R-(R^X, S*J.7-{l-fenilmetil-2-oxo-2-/73-pirrolidinil -amino/-etilj-carbamico, 15,2 gramas (0,15 mole) de trietilamina o 200 ml de acetonitrilo. Eliminou-se o dissolvente em vácuo e dissolveu—se o resíduo em cloreto de metileno e lavou— — se com 100 nil de ácido clorídrico 1,0 molar frio e, em seguida, com água. Depois de se secar (MgSO^) e se filtrar, eli36 -

minou-se o dissolvente em vácuo, para se obterem 26,2 gramas do composto indicado em título»

Acido /R-(R^g.S^À)7-7-fe-/r2 -amino-1-oxo-3-fenil-propi1)-amino7—

-l-pirrilidinilq-1-ciclopropll-6-flúor-1,A-dl-hidro-i-oxo-l,8-nafti±idino-3-carboxílico

Aqueceu-se a refluxo durante três horas uma solução de 14,5 gramas (25 milimoles) de ácido /5-(R³⁶, S³⁶// -1 -cicl opr opilJ?-£3- 7/^-/7T1,1-dirne til-et oxi )-carbonil7-amino7~ -l-oxo-3-f enil-propil7-aminoJ?^wl“PÍrrolidinil^ -6-f lúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naf iridino-3-carboxíli co ₉ 100 ml de ácido clo·rídrico 1,0 molar e 100 ml de etanol. Filtrou-se a solução atra vés de uma almofada de fibra de vidro para clarificar e eliminou-se o dissolvente em vácuo» Triturou-se o resíduo com 100 ml de etanol/áter (l : l) e separou-se o sálido por filtração» Depois de se lavar com etanol/áter (2 χ 5θ ml; Hl) e áter, secou-se o sálido em vácuo, para se obterem 10,2 gramas do composto indicado em título, com o ponto de fusão de 216 — 219°c_o

Acido /S-(R*_BR*)7-7-»£3-/r2 -amino-l-oxo-3-fenllpropil)-amino7-1-pirrolidinií^ —1—ci clopropil—6-flúor-1,U-di-hidro—4-oxo-l,8—

-naftiridino-3-carboxílico (3 a)

Quando se efectuou a sequência de reacções acima referida descritas para o Exemplo 3.» usando (R)-l-fenilmetil-3-hidroxi-pirrolidina, obteve-se o composto indicado em título, ponto de fusão 210 — 2lU C.

Utilizando a mesma sequencia de reacções e substituuindo a N-jt-butoxi-D-f enil-alanina, obtiveram-se os produtos finais que têm as configurações /R- (R*, R*J_7-( 3b) e /S-(R^3t,S^3t/7-(3c)_o

Exemplo 4

Monocloridrato do ácido 7-Í3-/7r2-aniino-l-oxopropil)-amino?- 37 -

Ι*.

i

-me til/-3-metil-l-pirrolidinil^-l-ciclopropil-ó-fluor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxili co

Éster de 1,1-dimetil-etilo do ácido íl-metil-2-/773-nietil-l-(fenilmetil·)-3-pirrolidinil7-metil7-amino7-2-pxo-etil V

- ca rbâmi co (mistura de isómeros)

Tratou-se uma solução de 14,1 gramas (75 milimoles) de t-butoxicarbonil-L-alanina em 135 ml de acetonitrilo isento de água com 12,5 gramas (77 milimoles) de 1,1carbonil—di-imidazol. Depois de se agitar â temperatura ambiente durante uma hora e ter terminado a libertação de gás, aqueceu-se a mistura reaccional a 60°C durante uma hora e arrefeceu-se até ã temperatura ambiente e tratou—se com 14,2 gramas ( 70 milimoles) de 3-πιθ til-1-(f enilme til )-3-pirrolidino-metanamina. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura embiente durante dezáito horas e eliminou-se o dissolvente em vácuo. Distribuíu-se o resíduo entre acetato de etilo/água e separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou—se (MgSO^) e evaporou-se em vácuo, para se obterem 23,9 gramas do composto indicado em título.

Éster de 1,1-dimetil-etilo do ácidofl-metil-2- /7T3-metil-3-pirrolidinil )-met il7-amino7-2-oxo-e t il 7- carbâmico (mi s t ura de isómeros)

Tratou-se uma solução de 23,1 granias (6l,6 milimoles) de éster de 1,1-dimetil-etilo do ácido £ 1-metil-2-///3-me til-1- (f enilme til )-3-pirrolidin il^y-nietiiy-amino.7— 2 — oxoetil)-carbâmi co em 400 ml de metanol com 3,θ gramas de paládio a 20^ sobre carbono e sacudiu-se numa atmosfera de hidrogénio a temperaturas de 22 - 26°C e pressões de 3,41 o

- 3,74 Kg/cm (48,7 - 53,4 psi) durante 2,5 horas. Separou-se o catalisador por filtração através de Celite e evaporou-se o filtrado em vácuo, para se obterem 17,θ gramas do composto indicado em título.

-ícido 7- (3-/772-/771,1 -dimet il-et óxi)-carbonil7-amino7-l-oxi— propil7-amino7-metil7-3-metil-l-pirrolidinil I-l-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico (mistura de isômeros)

Aqueceu-se a refluxo durante três horas uma solução de 1,2 gramas (4,3 milimoles) de ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, 2,43 gramas (8,5 milimoles) de óster de 1,1-dimetil-etilo do ácido -f 1-me t Í1-2-/7T 3-me t il-3-pirrolid in il )-rr.e t il7-amino7~2-oxoetilJ-carbâmico, 1,3 gramas (13 milimoles) de trietilamina e 5θ ml de acetonitrilo. Eliminou-se o dissolven te em vácuo e distribuiu-se o resíduo entre cloreto de metileno e água .

Lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e evaporou-se em vácuo para se obterem 2,1 gramas do composto indicado em título.

Monocloridrato do ácido 7-^3-/7T2-amino-l-oxopropil)-amino/-met il7-3-me t il-l-pirrolidin il ?-l-ci clopropil-6-flúor-1,4-di-hidr o-4-oxo-l,8-naf tiridino-3-carboxili co (mistura de isómeros )

Aqueceu-se a refluxo durante três horas um suspensão de 2,6 gramas (4,9 milimoles) de ácido 7-^3-/772-/7^1 -dimet il-et óxi ) - ca r bonilo-θ min o7-l-oxipropi]J7“^aniino7-me T il7^-3-met il -1 -pirr o lidinilj^-l-ci cl opropil- 6-f lúor-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxilico em 5θ ml de etanol e 5θ ml de ácido clorídrico 1,0 molar. Filtrou-se a solução resultante através de uma almofada de fibras de vidro para clarificar e eliminou-se o dissolvente em vácuo. Triturou-se o resíduo com etanol/éter (30 ml de cada) e separou-se o sólido por filtração, lavou-se com etanol/éter (1 = 1) e com éter e secou-se em vácuo para se obterem 1,7 gramas do composto indicado em título, ponto de fusão 270 - 272°C.

Usando a sequência de reacções descrito no Exemplo 4, prepararam-se os seguintes compostos:

mono cloridra to de ácido 7-_jT3-/7T'2-amino-l-oxopropil) - a min o 7-met il^7-3-met il-l-pirr o lidinil^-1-ci cl opr opi 1-6,8-diflúor— 1,4-di-hidr o-4-oxo-3-quino lin o-carboxi lico ( 4a ) ;

monocloridrato do ácido 7-f3-/7T2-amino-l-oxopropil)-amino7-met i 17-3 -metil-l-pirrolidinilj-l-ciclopropi1-6-flúor-1,4- |

-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ponto de fusão:

233 - 235°C (4b); e monocloridrato do ácido 5-amino-7-43-/7T2-amino-l-oxopropil·)-a min o^-me t il./ -3-me t il-l-pirr ol idinilj-l- ci cl opr opil-6,8-diflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxilico (4c) .

Exemplo 5

Monocloridrato do ácido 7- Íi-Ai -amino-l-oxipropil)-amino7i -1-pirro1idinil J-l-ciciopropi1-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico ! Ácido l-ciclopropii-7- /3-/72-/7Ti..i-d imetil-etoxi)-carbonil/—

-amino/-1-oxipropil/-amino7-l-pirrolidinil3-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftirifino-3-carboxilico (mistura de isémeros)

Aqueceu-se a refluxo durante três horas uma solução de 1,2 gramas (4,2 milimoles) de ácido 7-cloro-l-ciclopropi1-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico, 1,7 gramas (6,6 milimoles) de éster de 1,1-dimetil-etilo do ácido^l-metil-2-oxo-2-/[3-pirrolidinil)-aminp7-etil]-carbâmico, 1,4 gramas (l3,5 milimoles) de trietilamina e 70 mL de acetonitrilo e, em seguida, agitou-se ã temperatura ambiente durante dezéito horas. Eliminou-se o dissolvente em vauuo e distribuíu-se o resíduo entre cloreto de metileno e agua. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgSO^) e evaporou—se em vácuo, para se obterem 2,0 gramas do composto indicado em título.

- 40 Monocloridrato do ácido 7-r3-/T2-amino-l-oxipropil)-amino7-l-pirrolidinilT-l-ciclopropil-ó-fluor-l, 4-di-hidro-4-l, 8-naftiridino-3-carboxí1ico (mistura de isómeros)

Aqueceu-se a refluxo durante duas horas uma suspensão de 2,0 gramas (4,0 milimoles) de ácido 1-ciclopropil-7- Γ3-ΖΖ2-ΖΖΓι,ι -dime til-e toxi ) - carbon ilJ7-aininoy-l-oxipropi/7-amino^7-l-pirrolidinilJ-6-f lúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico (mistura de isómeros) numa mistura de 2p ml de etanol e de 25 ml de ácido clorídrico 1,0 molar. Filtrou-se a solução através de uma almofada de fibra de vidro para clarificar e eliminou-se o dissolvente em vacuo. Triturou-se o resíduo com etanol/eter (25 ml. de cada um) e separou-se o sólido por filtração. Depois de se lavar com etanol/éter (l : l) e com óter e se secar em vácuo, o rendimento do compos' to indicado em título foi igual a 1,5 gramas, ponto de fusão 222 - 224°C.

Usando a sequência de reacções descrita no Exemplo 5, preparam-se os seguintes compostos:

mono cloridra to do ácido 7^-£3-/T2-amino-l-oxipropil)-amino^7^_l~ -pirrolidinil}-l-ciclopropil-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxi1ico ( 5a ) ;

mono cloridra to do ácido 7-[3-/T2-amino-l-oxopropil)-aminç>7-l-pirrolidinil^-l-ciclopropil-ó-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ponto de fusão 218 - 221°C (5b)? θ monocloridrato do ácido 5~amino-7- Í3-/T2 -amino-l-oxopropil)- I -a mino_/-l-pirrol idini 1^-1- ci clopropil-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4~oxo-3~quinolino-carboxílico, ponto de fusão 228 - 23θ° (5c)«

Exemplo 6

Utilizando várias combinações de aminoácidos quirais e de enantiómeros de pirrolidina de cadeia lateral,

prepararam-se os seguintes compostos com a estereoquímica indi cada usando as vias anteriormente descritas:

Cloridrato do ácido 7-{3-/Tan>ino-acetil)-aminoJ7-l-pirrolidinilJ-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico (6.), ponto de fusão 208 - 210° C;

cloridtato do ácido 7- 6-zzt2 -amino-1-oxopropil) -amino.7-metil.7}“ -3-me t il-l-pirrolid inilj-l-ci clopropil-6-f1úor-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico (_2) , ponto de fusão 270-27^5 cloridrato dos isómeros /5- (R*, S*J_7 θ /S-(R*, R*J_7 do ácido 7Í3-ZT 2—amino —1 — oxo prop i 1) -aminoÇ— 1-pirro 1 id in il J-1- ciclopropill -6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naf tiridino-3-carboxílico (8); ponto de fusão 198 - 200°C;

cloridrato dos isómeros /R-(R*,R*)_7 e 3^—(R* , S*)_7 do ácido 7-Γ3-ΖΓ2 -amino-l — oxopropil) -amino7-l-pirrolidinilJ-l-ci clopro-J pil-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico (^) ponto de fusão 190 - 193°3;

cloridrato dos isómeros (R*, S J_7 e /S-(R*,R*17do ácido

7-/3-Ã2 -amin o-l-oxopropil)-aminoÇ-l-pirro1idinilJ-l-ci clopropil-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico (10) , ponto de fusão 200 - 202°C;

cloridrato dos isómeros /R-(R*,R*j_7 e /3- (R*, S*Z7 do ácido 7-Í3-ZT2 -amino-l—oxopropil)-aminoÇ—l—pirrolidinil3-1—ciclopro pil-6-flúor-1,4-di-hidr0-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico (11) , ponto de fusão 268 - 27θ°0;

cloridrato do ácido 7—^*3— ZV^am-*-^noa cetil) —aminqZ—1—pirrolidinilJ -1-ciclorpopil-6,8-diflúor-l,4-di-hidrο-4-οχο-3-quinolino-carboxílico (12), ponto de fusão 273 - 274°C;

cloridrato do ácido 5 — amino— 7— ^3“ /77 a min o a cetil) — amin^7“ metil/— —3-metil—1-pirro1idinilJ-l-ciclopropi1-6,8-difluor-l,4-di-hi dro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico (13), ponto de fusão 27I - 273°C;

- 42 anucloridrato do ãcido 7-f 3-/7T 2-amino-l-oxo-3-fenil-propil ) nq_/-me tix7-3-metil-l-pirrolidinilj-l-ciclopropil-6,8-diflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico (14) . ponto de fusão 268 - 27O°C;

cloridrato do ácido /S-( R* , R*_]/-7- Í3-/T2 -amino—l-oxopropil)-a min 0.7- 1-p ir r o lid inil^-1-ci clopr opil-6-flúor-l, 4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico (15? , ponto de fusão 210 - 213°C;

cloridrato dos isómeros /R-(R ,3 }/ e /5-(R' ,R j_7 do ácido 7-[3-2T 2-a min o—1—oxo pro pi 1) -amino/-1-p ί rr ol idin iljj—1- ciclo propil-6-fluor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxllico (16) , ponto de fusão 218 - 220°C;

cloridrato do ácido 7— /*3-/7T a min o a cetil) -amino7-metil7-3-metil·· -l-pirrolidinilJ-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico, ponto de fusão 287 - 289°C;

cloridrato dos isómeros e j R J_/ do ácido

5-amino-7- P-ZZT2 -amino —1-oxo-3-f enil-propil) -affiino7-'He t il_7—

-3-met il-l-pirrolidinilj-l-ciclopropil-6,8-diflúor-1,4-di-hidro-íí-oxo-3-quinolino-carboxílico (17) , ponto de fusão 22 3 - 2 2 5° C;

cloridrato do ácido 7-f 3-/7? a min o a cetil ) - aminq/-tne t il/-3„nie til -1-pirrolidinilJ-l-ciclopropil-6-flúor-1,4-d i-hidro-4-oxo-1,8-naft irid ino-3-carboxílico (18) , ponto de fusão 297 - 3θθ°^» cloridrato dos isómeros /R-(R*,ÍÍ /7 ^e /3-(R ,S /7 do ácido 7-[3-/ZT2 — amino — 1 — oxo — 3—f θηil —propil ) — amino/—me1i_l7-3~^meiil-1-pirrolid in il)-1-ciclopr opil-6,8-diflóor-l,4-d i-hidro-4—oxo—3—9uinolino—carboxilico (18 ), ponto He fusão 268 — 271 C;

cloridrato dos isómeros /R— (R ,S J_/ e /S—(R ,R J_7 do acido 7— f 3-//T2-amino-1-oxo-3-f enil-propil) -amino/^me til/^-me til-1— pir r ol idinil J— 1— ci clopr opil-6—flóor—1,4 — d i-hid r o — 4— oxo — 3-quinolino-carboxílico (20), ponto de fusão 195 - 19θ C;

cloridrato do ácido /R- (R* , S*_)_/-5 —amino-7- Í3-/T2 -amino-l-oxopropil)-amino7-l-pirrolidinil3-l-ciclopropil-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico (21) , ponto de fusão 267 - 272°C;

cloridrato do ácido /S-(R*,R*J/-5 —amino- 7-Γ3-/Γ2 -amino-l-oxopropil)-amin/-l-pirrolidinilj-l-ciclopropil-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico (22 ) , ponto de fusão 228 - 230°C;

cloridrato dos isómeros /R-( R* , R*_)_7 e /3-(R*_fS*J_7 do ácido 7-Í3-ZZT2 -amino-1-oxo-3-fenil-propil ) -amino_7-meti_l7-3-metil-l-pirrolidinilJ'-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxiiico (23), ponto de fusão 190 - 195° C;

ME ME ME

Cloridrato dos isómeros /S(R ,R J_7 ^e /R-(R ,S /7 do ácido 7-| 3-//Ts-amin o-l-oxo - 3-f enil-propil) -amino^7-^meti_l7~3-^metil — -1-pirrolidin ilJ-l-ci elopr op il-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxí1ico (24.), ponto de fusão 19θ - 193°C;

Mé ME ““ / ME Mf cloridrato dos isámeros ,S _)_/ e J_/ do ácido

7/3-/2 -a mir. o-1-oxo-3-f enil-propil) -amino/-1-pirrolidinilJ-1-ciclopropil-flúor-l, 4-di-hidr o-4-oxo-l, 8-ncif t iridino-3-carboxílico (25), ponto de fusão 108 - 110°Cj cloridrato dos isómeros /R-( R*, S*_)_7 e /S-(R ,R*J_7 do ácido 7-Í3-ZR -amino-l-oxo-3-fenilpropil ) -amino_7-l-pirrolidinilj-l-ciclopropil-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico ( 26 ) , ponto de fusão 217 - 219 C;

Mé Mé Mé Mé •'v cloridrato dos isómeros /R- (R , R /7 θ /S-(R, ,S _)_7 do ácido 7-{3-/ZT2 -amino —1 — oxo propil ) - a min g_7—me t il_7—3—met il—1—pirrolid nil/ί-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino -3-carboxílico (27) ;

cloridrato dos isómeros /R-(R*,R*J_7 θ /S- (R*, 5*)_7 do ácido 7-£3-/ZT2-amino-l-oxopropil)-aniino.7-metiJL7-3-metil-l-pirrolidinilj-l-ciclopropil-6,S-diflúor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinoli no-carboxílico (28);

cloridrato dos isómeros /R-(R*,S*]_7 θ /â-( R* , R*_L7 do ácido 7- £3-/7T2-aniino-l-oxopropil) -amin^Z-me t ily⁷-3-me t il-l-pirro 1 id inilJ—1— cicloprnpil-6-flúor-l,4—di-hid r o—4—oxo-3-quinolino-carboxílico (29)Ϊ cloridrato do ácido 7-£3^-ZT^a min oa ce t il)-ει min o_7-1-pir ro lidino -l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico ( 30) , ponto de fusão 158 - l60°C;

cloridrato dos isómeros /R-(R*,S*17 θ //>-( R* , R*jL7 do ácido l-ciclopropil-7- Í3-ZT2.6 -diamino-1-oxo-bexil)-amino7-l-pirrolidinilJ-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolino-carboxílico (31)» ponto de fusão 19θ - 192°C;

cloridrato dos isómeros _J/R-(R ,S _]_7 e _/S-(R ,R j_7 do ácido 7-f3-/T2 -amino-1-oxo-3-fenil-propil)-amino7-l-pirrolidinilJ-l-ciclopropil-6-flúor —1,4—di-hidro-4—oxo-3-quino1ino ca rb oxí — lico (32), ponto de fusão 197 - 200°C;

dicloridrato dos isómeros /R- (R* , S*_L7 θ (R* , R*J_7 do ácido l-ciclopropil-7- Í3-ZT2 , 6-d iamino-l-oxo-hexil) - amino^7“i-pirrolidinil3-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridino-3-carboxílico ( 33) , ponto de fusão 125 - 130°C; e cloridrato do ácido 5-amino-7—£3—z(T^aminoacetil)—amino_7—l—pir· rolidinil^-l-ciclopropil-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-cuinolino—carboxílico(34)»

Claims (1)

1. Processo para a preparação de derivados de quinolona e de naftiridina contendo uni c^-aminoa eido na cadeia lateral do substituinte na posição 7 de fórmula

   CO R 2 na qual

   X ó N, CH, CF, CC1, CCF , COR ou CNR R ;

   3 3

   Y é H, F, NH₂ ou OP ;

   ’ H, alquilo com 1-6 átomos de carbono ou um catião;

   é alquilo com 1-6 átomos de carbono, halogenoalquilo em que alquilo tem 1-4 átomos de carbono, vinilo, cicloalquilo com 3-6 átomos de carbono, arilo ou arilo substituído por halogéneo, hidroxi, amino ou alquilo com 1-4 átomos de ca rbon o, e R^ são, cada um independentemente do outro, hidrogénio ou alquilo com 1-4 ãtomo de carbono; é - ( CRgR^^n^-^^2^5 ^em 4^{ue n} ® θ’ 1 ^ou é -C-CH-Rg em que Rg é hidrogénio, alquilo com 1-10 átomos O nh₂ de carbono substituído por OR , NR_QR , CO H, CO R ,

   NH ~ 3 2 2 _ t»

   CONR^R^, -CNR_OR^, SR₂, 55-CH₂ CH-C0_oH, -CN, arilo ou arilo nh₉ substituído por halogénio, hidroxi, amino ou alquilo com 1-4 átomos de carbono, ou fenilo, p-hidroxifenilo, ou considerados em conjunto com o átomo de azoto do grupo CC-amin é trimetileno ou trimetileno substituído por hidroxi; ou de um seu isómero opticamente activo ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo facto de compreender fazer-se reagir um composto de fórmula em que

   Z· é

   - 47 BAD ORIGINAL com um composto de fórmula

   HO C- CH-R^ η ,

   0 NHPro na qual

   Pro representa uni grupo de protecção, ou o seu ácido activo, em presença de uni ácido activo, e remover-se o grupo de protecção por hidrólise ácida ou por hidrogenação catalítica e, caso se pretenda, transformar-se o produto resultante num sal de adição de base ou de ácido farmaceuticamente aceitável.

   - 2- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de Rg ser hidrogénio, alquilo com 1-10 átomos de carbono ou alquilo com 1-10 átomos de carbono fe.·.;·

   ........

   BAD ORIGINAL substituído por OR , NR R ,CO H, COR, CONR R , — Z. az AZ eZ y

   NH u

   -GNR_OR^, SR^, SS-CH^CH-CO^H, -GN, fenilo, fenilo substituí

   NH, do por halogénio, hidroxi, amino ou alquilo com 1-4 étomos de carbono, 3-indolilo ou um anel heterocíclico pentagonal ou he xagonal contendo pelo menos um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre, ou fenilo, p-hidroxifenilo ou considerado em conjunto com o átomo de azoto do grupo amino é trimetileno ou trimetileno substituído por hidroxi.

   Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R^ ser hidrogénio, alcuilo com

   1-4 átomos de carbono ou alquilo com 1-4 átomos de carbono substituído por OH, NjÍ_q , CO^H, ΟΟΝΗ._?, SR,₃, ~ C-NH_Q,

   -6S-CH^CH-CO^H, fenilo, £-hidroxif enilo , 3-indolilo, 4-imida nh₂ zolilo, ou considerado com o átomo de azoto do grupo ^atni^no é trimetileno ou trimetileno substituído por hidroxi.

   - 4& Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de R^ ser alquilo com 1-3 átomos de carbono, 2-fluoretilo, vinilo, ciclopropilo, fenilo, fenilo substituído, por halogénio, hidroxi, amino ou alquilo com 1-4 átomos de carbono ou um anel heteroaromático pentagonal e hexagonal contendo pelo menos um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre.

   - 49 BAD ORIGINAL

   Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado pelo facto de X ser N, CH, CF, CC1, ou CCF

   3*

   Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de Y ser H ou NH_Q.

   - ₇a _

   Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de Γ0 ser etilo, 2-fluoretilo, vinilo ou ciclopropiloo

   Processo de acordo com caracterizado pelo facto de Z ser reivindicação ₇, bAD OHItílNAL

   105

   Processo de acordo com a reivindicação 7 caracterizado pelo facto de Z ser

   -N

   NR_ 7

   - 115 _

   Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de Z ser

   R e R^ ser ciclopropilo.

   Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7-^3-/3- ( 2-amino-l-oxopropil ) -amino/-l-pirrolidinilj-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-car boxílico ou um seu isómero óptico» bad ORIGIN AL

   13Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se obter o isómero /S-(R*,R*J_7 ou /s-(r*,s*17.

   - i4* Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7- ^3-/T^amino-a cetil)-amin_<o7“l-pirrolidinilj-l-ciclopropil-6—flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naf t irid ino-3-carboxilico ou um seu isómero óptico.

   - 15- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7-Í3-ZT·- -aniino-l-oxo-j-feiiilpr opil) - amii i_o 7 -1-pirrolidini 1J -1 -1-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidr o-4-oxo-l,8-naf t iridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico.

   - 16* caracterizado pelo /s-(r*,r*17.

   Processo de acordo com a reivindicação 15 facto de se obter o isómero J_£>— (R*, S*_)_7 ou

   - 17^? Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7- {3-/T 2,5-diamino-l, 5-d i oxo per. til) - amino/-1-pirrolidinilJ·-1-ci clopropil-6-f1úor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-na ftiridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico»

   - 52 BAD ORIGIN L =-=·ΛΜϊΠ.<..

   18?

   Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7-^ 3-/72-amino-4-ca rboxi-l-oxobutil)-amino7“l-pirrolidinilj-1-ciclopropil-6-fláor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico ou um seu isomero óptico.

   - 19^? Processo de acordo com a reivindicarão 11, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7-f3-/T2,6-d iamino-l-oxo-hexil) -aniino7-l-pirro 1 id.inil J-l-ciclo·propil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naf tiridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico.

   - 20- Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7- ϋ-a ce t il ) - amid o_7“l~pirr □ lidinilj-l-ciclopro·· pi1-6-f1úor-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naf t ir id in o-3-ca rboxí11co ou um seu isómero óptico.

   — 21 - —

   Processo de acordo com a reivindicação 11. caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7- {3-ΖΖΪ2 -a mino-l-o xo-3-f enil-pr opil) -aniino_7-f^r:e'til_7-3-metil4-l-pirrolidinil^-l-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiriaino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico.

   - 22? Processo de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter acido 7-í3-/ΖΓ2 -amino-l-oxopropil) -amino7-^m® il7-3-me t il-1-pirro li

   BAD ORIGINAL

   - bJ dinilJ-l-ciclopropil-6-flúor-l,4_di_hidro-4-oxo-l,8-naftiridinc -3-carboxilico ou um seu isómero óptico.

   - 235 _

   Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7- f3-/7Tarai:no-a cetil) -amino_7-me t il_7-3-met il-l-pirrolidinilj.· -l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-l,8-naftiridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico.

   - 245 _

   Processo de ,'cordo com a reivindicação 11, caracterizado peio facto de, como produto final, se obter ácido 7-£ 3-/7raminof enil-a cetil) -amino_7-me t i/7-3-fne til-l-pirrolid^ nil^-l-ciclopropil-6-flúor-l,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naf tiridino—'3—carboxílico ou um seu isómero óptico.

   - 25* Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7-f3-/ZT² -amino-4-carboxi-l-oxo-butilamino7-inetil7~3-rc>etil~ -1 — pirrolidinilJ-l—ciclopropi1-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l, 8-naftiridino-3-carboxílico ou um seu isómero óptico.

   - 26 Processo de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter 7- Γ3-/7Τ2,6-diamino-l-oxo-hoxil) -amino_7-me t il_7-3-me t il-l-pirrΟΙ idinilj-l-ciclopropi1-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-1,8-naftiridL no-3—carboxílico ou um seu isómero óptico.

   - 54 BAD OKlGINAL í

   Processo de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7-^3-/7T 2,5-diamino-l, 5-dioxopentil)-Amino.7-metilJ7-3-metil-l-pirrolidinilj-l-ciclopropil-6-flúor-1,4-di-hidro-4-oxo-l,8—naftiridino—3-carboxílico ou um seu isomero áptico.

   - 28? - 27^ç Processo de acordo com a reivindicação 11 caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter ácido 7-^ 3-/T2-amino-l-oxopropil) -amino_7-pirrolidinil^-l-ciclopro pi1-6,8-diflúor-l,4-di-hidro-4-oxo-3-quinolinocarboxílico ou um seu isomero óptico.

   - 29⁵ Pro cesso caracterizado pelo facto de se e acordo com a reivindicação obter o isómero /3-(ί?*, R*27°

   - 30? Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de compreender eliminar-se um grupo de protecção do grupo cÇ—amino, R^, por hidrólise ácida ou hidrogenação catalítica e, caso assim se pretenda, se transformar o ácido livre assim obtido num sal de adição de base farmaceuticamente aceitável ou num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável»

   - 31- Processo de acordo com a reivindicação 3θ caracterizado pelo facto de o grupo de protecção ser o grupo t-butoxicarbonilo e se eliminar o mencionado grupo por hidróli se ácida »

   - 55 325 caracterizado pelo ácido clorídrico.

   Processo de acordo facto de a hidrólise

   - 33- com a reivindicação 31 se realizar no seio de caracterizado pelo benziloxi carbonilo ção catalítica.

   caracterizado pelo catalisador»

   Processo de acordo cotr. a reivindicação 3θ> facto de o grupo de protecção ser o grupo e se eliminar o citado grupo por hidrogena- 3^5 Processo de acordo com a reivindicação 33 facto de se usar paládio sobre carbono como

   35'

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Pro ser um grupo t-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo.

   Processo para a preparação de um composto de fórmula

   - 56 BAD ORIGIN -L de acordo com a reivindicaç Z é o 1, na qual caracterizado pelo facto cie composto de fórmula compreender fazer-se reagir um na qual

   L significa um grupo eliminável, com uma amina de fórmula ZH na qual o grupo dR-amino do radical R^ e protegido e remover-se o grupo de protecção por hidrólise ácida ou hidrogenação catalítica e, caso assim se pretenda, se transformar o composto resultante num sal de adição de uma base farmaceuticamente acei tável ou num sal de adição de um ácido farmaceuticamente aceite vel o

   - 57 BAD ORIGINAL

   - 37- Processo de acordo com a reivindicação 36. caracterizado pelo facto de L ser flúor ou cloro.

   Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo facto de o grupo de protecção ser t-butiloxioarbonilo ou benziloxicarbonilo.

   - 39- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar uma quantidade antibaeterianamenre efectiva de um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1, numa substancia veicular ou num excipiente farmacolégicamente convenien te .

   A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados nos Estados Unidos da América em 21 de Agosto da 1987, ^e 20 de Julho de 1988, sob os números de série Ο87,95θ e 220,177, respectivamente.

   Lisboa, 18 de Agosto de 1988 3 AGENTE BFI2IAL OA PRO l»3: E D A D E INCUSTftl»

   - 58 BAD ORIGINAL I . ______—b-tiíí

   RESUMO

   PROCESSO PsRA PREPERAÇão DE DERIVADOS DE gUINOLONA E DE

   NAFTIRIDINA CONTENDO UM qC-AMIROáCIDO Kà CsDElA LATERAL DO

   SUBSTITUINTE NA POSIÇÃO 7, COM PROPRIEDADEs .sNTIBs. CTERIANAS

   E DE COMPOSIÇQES FA RM.-> CEUTI CA S qUE OS CONTEM

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de quinolona e de naftiridina contendo um c^-aminoácido na cadeia lateral do substituinte na po sição 7 de fórmula

   R ou de um seu isómero opticamente activo ou de um adição de acido farmaceuticamente aceitável, que zer-se reagir um composto de fórmula seu sal de compreende fa

   R_ com um composto de fórmula

   HOC-CH-R,

   II »

   0 NHPro tu o seu ácido activado, em presença de um ácido activado.