DK160983B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricycliske aminosyrer eller deres fysiologisk acceptable salte samt derved anvendelige mellemprodukter - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricycliske aminosyrer eller deres fysiologisk acceptable salte samt derved anvendelige mellemprodukter Download PDF

Info

Publication number
DK160983B
DK160983B DK516583A DK516583A DK160983B DK 160983 B DK160983 B DK 160983B DK 516583 A DK516583 A DK 516583A DK 516583 A DK516583 A DK 516583A DK 160983 B DK160983 B DK 160983B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
tricyclo
aza
compounds
carboxylic acid
Prior art date
Application number
DK516583A
Other languages
English (en)
Other versions
DK516583D0 (da
DK516583A (da
DK160983C (da
Inventor
Hansjoerg Urbach
Rainer Henning
Reinhard Becker
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of DK516583D0 publication Critical patent/DK516583D0/da
Publication of DK516583A publication Critical patent/DK516583A/da
Publication of DK160983B publication Critical patent/DK160983B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160983C publication Critical patent/DK160983C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

i
DK 160983 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte derivater af tricycliske aminosyrer med den almene formel I
7 Hc 5 1 Ål 2 „ w C> XCH - NH - CH - (CH~) - C - ^ I I ^ 2 n I \=/ 10 co2r2 k hvori n = 0 eller 1, A = -CH=CH- eller -CH2-CH2-, R hydrogen, (C^ til C6)-alkyl eller aralkyl med 7-9 C-atomer, R1 = (C>l til Cg)-alkyl, (C2 til Cg)-alkenyl eller phenyl-(C^ til 15 C4)-alkyl, der eventuelt kan være substitueret med (C]_ til C4)-alkyl, (C^ eller C2)-alkoxy eller halogen, R2 = hydrogen, (C^ til C6)-alkyl, (C2 til C6)-alkenyl eller (Cg-C12)-aryl-(Ci til C4)-alkyl, eller deres fysiologisk acceptable salte.
På tale som salte af forbindelser med formel I kommer 20 især alkalimetal- og jordalkalimetalsalte, salte med fysiologisk acceptable aminer og salte med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. HC1, HBr, H2S04, maleinsyre og fumar-syre.
Ved aryl skal her og i det følgende fortrinsvis for-25 stås eventuelt substitueret phenyl eller naphthyl. Tilsvarende gælder for aroylgrupperne. Alkyl kan være ligekædet eller forgrenet.
Konfigurationen af H-atomerne ved C-2 og C-6 i det tricycliske ringsystem er bestemt ved cis-konfigurationen.
30 Desuden kommer to mulige konfigurationer af H-atomerne ved C-2 og C-6 i det tricycliske ringsystem i betragtning, nærmere bestemt exo-stillingen af H-atomerne med hensyn til den bicycliske [2,2,1]-ringdel (formelrest la) og tilsvarende endo-stillingen (formelrest Ib).
35
DK 160983B
2 λ Λ a-—L /5,M 2 5 -~M da) 2¾^ V (») 2\ ) ff
' co2R
Carboxylgruppen ved C-atom 4 kan både i formelgruppe 10 la og i formelgruppe Ib være orienteret trans- (formelrest Ic + If) eller cis-stillet (formelrest Id + le) til hydrogenet ved C-atom 2. Alle ovennævnte konfigurationsisomere såvel som spejlbilledisomerene med formlerne Ic til If kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende op-15 findelse.
I\ K ί1®) k iIf* 20 A(i=) rv α~~ιη) n4l 2\ /C / i* CO-R M J4 A-L_/JUn CO,R H 2 ' T«
2¾ ' C0,R
(M) t 2 25 Forbindelser med formlen I er i besiddelse af chirale C-atomer i stillingerne C-l, C-2, C-4, C-6, C-7 såvel som i de med en stjerne markerede C-atomer i sidekæden. Både R-og S-konfigurationerne ved alle centre kan fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse. Forbin-30 delserne med formlen I kan derfor foreligge som optiske isomere, som diastereomere, som racemater eller som blandinger af disse. Foretrukne er imidlertid forbindelserne med formlen I, hvori C-atom 4 i det tricycliske ringsystem såvel som de med en stjerne (*) markerede C-atomer i side-35 kæden udviser S-konfiguration, med undtagelse af (-CO-*CHR1NH-) = Cys, hvor R-konfigurationen foretrækkes.
DK 160983 B
3 Særligt foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne hvori N = 1, R = hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R·*· = (C^ til C3)-alkyl, (C2 eller c3)-alkenyl, benzyl, 4-alkoxy-5 benzyl eller phenethyl, og R2 = hydrogen, (C^ til C4)-alkyl eller benzyl, især sådanne forbindelser med formlen I, hvori n = 1, A = CH2-CH2, R = hydrogen, R1 = methyl, R2 = hydrogen eller ethyl, og hydrogenatomerne ved 02 og 06 er i besiddelse af cis-konfigurationen og exo- eller endo-konfigura-10 tionen med hensyn til det bicycliske [2,2,1]-ringsystem, carboxylgruppen ved 04 er orienteret cis eller trans til hydrogenet ved 02, og de chirale C-atomer, der er kendetegnet med en stjerne (*), og C-atom 4 er i besiddelse af S-konfiguration.
15 Særligt foretrukne er forbindelserne endo-exo: N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,O2·6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre, 20 N- (l-S-carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-lR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre,
Na-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-Iysyl-1R,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,O2·6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre og 25
Na- (l-S-carboxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl-lR, 2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,O2»6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre, endo-endo: 30 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2S,4S,6R,7R-tricyclo[5,2,1,o2>6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre, N- (l-S-carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-lS, 2S,4S, 6R, 7R-tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre, 35 4
DK 160983 B
Να-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lS,2S,4S,6R,7R-tricyclo[5,2,1,02'6 ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre og
Na- (l-S-carboxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl-lS, 2S,4S, 6R, 7R-5 tricyclo[5,2,1,O2·6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre, exo-endo: N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2S,4S,6R,7S-tricyclo[5,2,1,02 >6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre, 10 N- (l-S-carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-lR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyclo[5,2,1,02'6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre,
Na-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lR,2S,4S,6R,7S-15 tricyclo[5,2,l,02'6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre og
Na- (l-S-carboxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl-lR, 2S,4S, 6R,7S-tricyclo[5,2,1,O2'®]-3-aza-decan-4-carboxylsyre, 20 exo-exo: N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2R,4S,6S,7R-tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre, N- (l-S-carboxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-lS, 2R, 4S, 6S, 7R-25 tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre,
Na-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lS,2R,4S,6S,7R-tricyclo[5,2,1,O2·-3-aza-decan-4-carboxylsyre og 30 Na- (l-S-carboxy-3-phenyl-propyl) -S-lysyl-lS,2R,4S,6S,7R-tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre.
Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med formlen I er karakteriseret ved, 35 at man
DK 160983 B
5
a) omsætter en forbindelse med formlen II
K
HO,C-CH-NH-CH-(CH,) -C-% 5 2 i j 2 n * \^J (II)
k1 co2r2 H
hvori n, R·1· og R2 har de for formel I angivne betydninger,
10 med en forbindelse med formlen III
(mi
“ "I
hvori A har den for formel I angivne betydning, og W = hydrogen eller en surt eller basisk eller hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, og derpå eventuelt fraspalter W og/eller 20 R2 under dannelse af frie carboxygrupper, eller at man
b) omsætter en forbindelse med formlen IV
H
25 Η I C°2W (IV) CO-CH-NH- 11
R
30
hvori R1 har den for formel I angivne betydning, og W har den for formel III angivne betydning, med en forbindelse med formlen VIII
35
DK 160983B
6 c°2r2 o = _ (VIII) 5 V>S-CH0-CH0- v^/ hvori R2 har den for formel I angivne betydning, reducerer de opnåede Schiff-baser og derpå eventuelt fraspalter W 10 og/eller R2 under dannelse af frie carboxygrupper, og eventuelt overfører forbindelserne med formlen I til deres fysiologiske acceptable salte.
Den som a) betegnede variant er en alment kendt amiddannelsesmetode inden for peptidkemien, medens den som b) 15 betegnede variant er beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. 93, 2897 (1971).
Forbindelser med formlen I, hvori R betyder hydrogen, kan eventuelt ifølge i og for sig kendte metoder overføres til deres estere med formlen I, hvori R betyder (C^ til 20 C6)-alkyl eller (C7-Cg)-aralkyl.
Den foreliggende opfindelse angår også en udgangsforbindelse til anvendelse ved den her omhandlede analogifremgangsmåde, hvilken forbindelse er ejendommelig ved, at den har formlen III', hvori H-atomerne ved C-atomer 2 og 25 6 er i cis-konfiguration til hinanden, pyrrolidinringen er orienteret endo- eller exo-stillet til det bicycliske ringsystem, og gruppen -C02R ved C-atom 4 er orienteret ciseller trans-stillet til hydrogenet ved C-atom 2, og hvori A og R har den ovenfor anførte betydning.
30 Disse forbindelser tjener som udgangsstoffer ved syntesen af forbindelserne med formlen I, og de kan fremstilles ifølge nedenstående metode:
DK 160983 B
7
O
Ved en syntesevariant går man ud fra en forbindelse med formlen IX eller X
(IXa) W (ixb) W (Xa) H
10 . 0^ cy (Xb) 15 lo
H
hvori hydrogenatomerne ved C-atomer 2 og 6 er i cis--konfiguration til hinanden, og cyclopentanonringen er orienteret enten endo-stillet (formel IXa og b) eller exo-stillet 20 (formel Xa og b) til det bicycliske ringsystem.
Forbindelser med formlen IXa og Xa er kendte ud fra R.R. Sauer, J. Org. Chem. 39, 1850 (1974), og forbindelserne med formel IXb og Xb er beskrevet i J. Org.
Chem. 32, 3120 (1967).
25
Ketonerne IX og X overføres ved kendte metoder til oximerne eller oximderivaterne med formlen XI
i 30 A^~) (XI) H NK 3 35
DK 160983 B
8 0 hvori H-atomerne ved C-atomer 2 og 6 er i cis-konfiguration til hinanden, cyclopentanringen er orienteret endo- eller exo-stillet til det bicycliske ringsystem, A betyder en 3 CH=CH-eller CH2-CH2-gruppe, og R betyder hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, -SO-H, arylsulfonyl eller en anden gruppe, 5 ^ 3 der er egnet til Beckmann-omlejring. R betyder fortrinsvis hydrogen, (C^ til Cg)-alkyl, (Cg til Cg)-aryl, (C7 til C1Q)-aralkyl, SO^H, benzensulfonyl og p-toluensulfonyl. Forbindelserne med formlen XI overføres ved en Beckmann-omlejring, se Organic Reactions 11 [1960] 1-156/ ved omsætning med en 10 mineralsyre, f.eks. svovl- eller polyphosphorsyre eller i 3 det tilfælde, hvor R = H, med benzensulfonylchlorid eller p-toluensulfonylchlorid og en base,, såsom triethylamin, eller med en organisk syre, f.eks. myresyre, til en forbindelse med formlen XII 15 (xii) λ H f 20
H
hvori H-atomerne ved C-atomer 2 og 7 er i cis-konfiguration til hinaden, lactamringen er orienteret endo- eller exo--stillet til det bicycliske ringsystem, og A har ovennævnte 25 betydning. De efter Beckmann-omlejringen optrædende regioisomere kan let fjernes ved omkrystallisation eller ved søjlechro-ma tograf i over kiselgel. Forbindelserne med f omlen XII halogeneres til en forbindelse med formlen XIII
on If Hal
H I
H
35 (XIII)
O
9
DK 160983 B
hvori A har ovennævnte betydning, og Hal betyder et halogen-atom/ fortrinsvis chlor eller brom. Som halogeneringsmiddel kommer f.eks. uorganiske syrehalogenider, såsom PCI,-, S02C12, 5 POCl^, SOCl2, PBr, eller halogener, såsom brom, i betragtning. Fordelagtig er anvendelsen af PCl^ eller POCl^ i kombination med S02C12. Som mellemtrin dannes først et imidhalogenid, der med de nævnte halogenieringsmidler og efterfølgende hydrolyse under basiske betingelser, fortrinsvis med vandigt 10 alkalimetalcarbonat, reagerer videre til en forbindelse med formlen XIII.
Forbindelserne med formlen XIII reduceres derpå katalytisk i et polært protisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, fortrinsvis ethanol, eller en carboxylsyre, f.eks.
15 eddikesyre, under tilsætning af en syreacceptor,
f.eks. natriumacetat eller triethylamin, til en forbindelse med formlen XIV
H
20 YHal (XIV)
Η H
hvori A og Hal har de ovenfor nævnte betydninger. Som ka-25 talysator kommer f.eks. Raney-nikkel eller palladium-hhv. platin-på-animalsk trækul i betragtning.
I det tilfælde, hvor A = CH=CH, er det nødvendigt at beskytte C-C-dobbeltbindingerne over et cyclopentadienyl-jemdicarbonylkompleks med formlen XV. Jernkomplekset 30 fjernes efter hydrogeneringen igen med Na i acetone, som beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. 97, 3254 (1975)^ af K.M.
Nicholas.
35 o 10
DK 160983 B
H Hal co <§h I ®"^C|C\Hai (xv) eo h )j 5 BF®
Forbindelserne med formlen XIV kan også fremstilles direkte ved halogenering af forbindelserne med formlen XII ved anvendelse af ringere mængder af de ovenfor nævnte haloge-10 neringsmidler.
Forbindelserne med formlen XIV omsættes ifølge en kendt Favorskii-reaktion i nærværelse af en base til en forbindelse med fomlen III/ hvori W = hydrogen, 'og denne forestres eventuelt. Ovennævnte Favorskii-reaktion gennemføres i et alkoholisk 15 opløsningsmiddel, såsom methanol/ ethanol eller tert.butanol, eller i vand eller i blandinger heraf ved temperaturer i området fra 20°C til 140°C/ fortrinsvis mellem 60°C og 100°C.
Som baser anvendes hensigtsmæssigt alkalimetal- eller jord-alkalimetalhydroxider, såsom natrium-, kalium- eller barium-20 hydroxid, eller alkalimetalalkoholater, f.eks. natriummethylat eller kalium-tert.butanolat.
De ifølge Favorskii-reaktionen opnåede forbindelser med fomlen III, hvori W = hydrogen, er racemater og kan foreligge som en diastereomerblanding. Således opnår man ud fra 25 ketonerne med formlen IX aminosyrerne med fomlen Illa og mb sammen med spejlbilledisomerene og ud fra ketonen med fomlen X aminosyrerne med formlen IIIc og Uld med de dertil hørende spejlbilledisomere, hvori W = hydrogen, hvor A har ovennævnte betydning.
30 35 o 11
DK 160983 B
/ sL \J4 H H
H JC02W / rfi
" iIIIa) (mb) C02W
iIIIb) lille) 10 15
* H
H
(Uld) 20 I alle fire forbindelser med formlerne Illa-IIId er hydrogenatomerne ved og Cg i cis-konfiguration til hinanden. I forbindelserne med formlen Illa og Illb er pyrrolidinringen endo-stillet, i formlerne IIIc og Uld 25 er den orienteret exo-stillet til det bicycliske ringsystem, -C02W-grupperne ved C-atom 4 i forbindelserne med formlerne Illa og Uld er orienteret cis-stillede med hensyn til hydrogenatomet ved C-2 og i forbindelserne med formlerne Illb og IIIc tilsvarende trans-stillede. I de følgende omsætninger 30 kan de tilsvarende racemater eller diastereomerblandinger anvendes. Racematerne kan imidlertid forinden også adskilles ifølge kendte metoder inden for peptidkemien i de optiske antipoder, og diastereomerblandingerne kan ved fraktionskrystallisation eller efter egnet derivatisering ved hjælp 35 af søjlechromatografi over kiselgel adskilles i diastereomerene.
Aminosyrerne kan eventuelt forestres. De foretrukne tertibutylestere og benzylestere af aminosyrerne med formlen III
o
DK 160983B
12 (W = tert.butyl eller benzyl) opnås ifølge metoder, der er konventionelle inden for peptidkemien, f.eks. i tilfælde af tert-butylesteren ved omsætning af syrerne med isobutylen i et indifferent organisk opløsningsmiddel 5 (f.eks. dioxan) i nærværelse af syrer (såsom svovlsyre).
I det tilfælde, hvor A = CH=CH, har følgende fremgangsmåde vist sig særlig fordelagtig: Den tilsvarende aminosyre acyleres med en basisk fraspaltelig gruppe, f.eks. methylsulfonylethoxycarbonylgruppen (= MSC), Tesser, 10 Balvert-Geers, Int. J. Pept. Protein Res. 7, 295 (1975), ved nitrogenet.
Carboxylsyren omsættes i neutralt til svagt basisk pH-område med tert.butanol i et organisk opløsningsmiddel, f.eks. pyridin, i nærværelse af propylphosphonsyreanhydrid 15 til den tilsvarende tert.butylester. Ved fraspaltning af MSC-beskyttelsesgruppen i et stærkt alkalisk pH-område med alkali i vandigt opløsningsmiddel opnås tert.butyles ter en med formlen III (W = tert.butyl).
Ben2ylesteren med formlen II (W = benzyl) opnås 20 ved gængse metoder med benzylalkohol og thionylchlorid.
De som udgahgsstoffer til fremstilling af forbindelserne med formlen I anvendte forbindelser med fomlen II, hvor 1 2 n = 1, Y, Z = hydrogen, R = methyl, og R = methyl eller ethyl, og X = phenyl, er kendte, (EP-PA nr. 37 231). Forbin-25 delserne med formlen II kan fremstilles ifølge forskellige fremgangsmåder. En syntesevariant går ud fra en keton med ovennævnte formel VII, som ved kendte fremgangsmåder i en Mannich-reaktion med en forbindelse med ovennævnte formel VI sammen med aminosyreestere med formlen XVI 30 H„N - CH - C0oW' (XVI) Δ I 6 I1
35 hvori R^ har ovennævnte betydning, og W betyder en hydrogeno-lytisk eller surt fraspaltelig gruppe, især en benzyl- eller en tert.butylgruppe, omsættes til en forbindelse med formlen XVII
O
13
DK 160983 B
W102C-CH-NH-CH-CH2-C0-^r^ (XVII) ^1 ^ 2
R C02R
5 Ί ? hvori, R , R"1 og W har de ovenfor angivne betydninger, med den begrænsning, at når W betyder en hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, især benzyl, må R^ ikke have samme 10 betydning som W. Hvis man fraspalter gruppen W hydrogenolytisk ved hjælp af f.eks. palladium, opnås ved en hydrogenoptagelse af 3 molækvivalenter forbindelser med formlen II. Afbryder man hydrogenoptagelsen ved 1 molækvivalent, opnår man forbindelser med formlen II, hvor n = 1, og Y 15 og Z tilsammen = oxygen, som man ligeledes opnår, når gruppen W i formlen XVII fraspaltes med syrer, f.eks. trifluor-eddikesyre eller saltsyre, i et indifferent organisk opløsningsmiddel, f.eks. dioxan.
Forbindelser med formlen XVII er også tilgængelige 20 ved Michael-additioner af en forbindelse med ovennævnte
formel V med en forbindelse med ovennævnte formel XVI
ifølge kendte fremgangsmåder. Denne fremgangsmåde egner sig især til fremstilling af sådanne forbindelser med formlen 1 2 XVII, hvori R = methyl, R = ethyl, og X = aryl.
25 Forbindelserne med formlen XVII dannes som diastereo- merblandinger. Foretrukne diastereomere med formlen XVII er sådanne, hvori de med en stjerne markerede Oatomer hver især udviser S-konfiguration. Disse kan f.eks. adskilles ved krystallisation eller ved chromatografi, f.eks. på kiselgel.
30 Ved den efterfølgende fraspaltning af gruppen W bliver konfigurationerne af de chirale Oatomer bibeholdt.
De som udgangsstoffer til fremstilling af forbindelserne med formlen I anvendte forbindelser med ovennævnte formel IV opnås ved kendte fremgangsmåder ud fra forbindelserne 35 med ovennævnte formel III ved omsætning med en N-beskyttet
2-aminocarboxylsyre med formlen XVIII
O
DK 160983B
14 V - HN - CH - C02H (XVIII) l1 5 hvori V er en beskyttelsesgruppe, og R^" har ovennævnte betydning. Som beskyttelsesgruppe V, der igen fraspaltes efter endt omsætning, kommer f.eks. tert.butoxycarbonyl eller benzyloxycarbonyl på tale.
10 Omsætningen af en forbindelse med fomlen II med en forbindelse med formlen III til fremstilling af en forbindelse med formlen I sker ifølge en inden for peptidkemien kendt kondensationsreaktion, hvor man som kondensationsmiddel f.eks. tilsætter dicyclohexylcarbodiimid og 15 1-hydroxy-benzotriazol. Ved den efterfølgende sure fraspalt-ning af gruppen W anvendes som syrer fortrinsvis trifluor-eddikesyre eller saltsyre. Praspaltningen af benzylgruppen (W = benzyl) sker fortrinsvis ved hydrogenolyse på palla-dium-på-carbon i alkohol.
20 I de ovenfor beskrevne reaktioner til fremstilling af forbindelserne med formlerne III, IV og I 'bliver konfigurationerne af mellemprodukterne ved brohoved-C-atomerne 2 og 6 bibeholdt.
De ifølge den ovenfor beskrevne fremgangsmåde opnåede 25 forbindelser med formlen III dannes som blanding og kan f.eks. skilles fra hinanden ved omkrystallisation eller ved chromatografi.
Forbindelserne med formlen III dannes som racemiske blandinger og kan anvendes som sådanne i de videre ovenfor 30 beskrevne synteser. De kan imidlertid også anvendes efter opdeling af racematerne med gængse metoder, f.eks. over saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer i de optiske antipoder som rene enantiomere. De rene enantiomere kan også opnås.
35 Hvis forbindelserne med formlen I dannes som racemater, kan også disse efter gængse metoder, såsom over saltdannelse med optisk aktive baser eller syrer, spaltes i deres enantiomere eller adskilles ved chromatografi.
DK 160983B
15
De her omhandlede forbindelser med formlen I foreligger, hvis R = hydrogen, som indre salte. Som amfotere forbindelser kan de danne salte med syrer eller baser. Disse salte fremstilles på gængs måde ved omsætning med et ækvi-5 valent syre eller base.
Forbindelserne med formlen I og deres salte er i besiddelse af en længe vedvarende, intensiv blodtrykssænkende virkning. De er stærke inhibitorer af angiotensin-omdannel-ses-enzymet (ACE-inhibitor). De kan anvendes til bekæmpelse 10 af for højt blodtryk af forskellig oprindelse. Også deres kombination med andre blodtrykssænkende, karudvidende eller diuretisk virksomme forbindelser er mulig. Typiske repræsentanter for denne klasse af aktive forbindelser er f.eks. beskrevet i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. oplag, Weinheim 15 1972. Anvendelsen kan ske intravenøst,, subkutant eller per oralt.
Forbindelser med ACE-inhiberende virkning er kendt fra EP-offentliggørelsesskrift nr. 0.037.231, FR-patentskrift nr. 2.491.469 og DE-offentiiggørelsesskrift nr. 31 18 191.
20 Således er der i EP-offenliggørelsesskriftet beskrevet acylerede cis-octahydro-lH-indol-2-carboxylsyrer, medens FR-patentskriftet beskriver azabicycloethancarboxylsyre-derivater med en bred almen formel, herunder også et oc-tahydro-lH-indol-2-carboxylsyrederivat. Lignende forbindelser 25 er beskrevet i DE-offentliggørelsesskriftet.
Alle disse forbindelser angives at have ACE-inhiberende virkning; men for dem alle gælder, at der er tale om bicycliske forbindelser til forskel fra forbindelserne med formel I, som er tricycliske. Hertil kommer, at den ACE-30 inhiberende virkning af de kendte forbindelser er væsentlig mindre end virkningen af forbindelserne med formel I. Dette fremgår af den i det følgende beskrevne ACE-prøve.
35
DK 160983B
16
Afprøvning for angiotensinomdannende enzym«
Det angiotensinomdannende enzym (ACE) er et enzym, som primært er ansvarligt for hydrolysen af angiotensin I til octapeptidet angiotensin II, som er en vasopressor.
5 Aktiviteten af ACE kan bestemmes ved anvendelse af hippuryl- 1-histidyl-l-leucin eller hippuryl-glycidyl-glycin som substrat.
Til det her beskrevne forsøg er hippuryl-l-histidyl- 1-leucin (HHL) og kaninlunge-acetone-pulver blevet anskaffet 10 fra Sigma Chemie og (3-H)-HHL fra Paesel GmbH, Frankfurt, DE.
Enzymet fås ved ekstraktion af 10 g kaninlungepulver med 100 ml af en kaliumphosphatpuffer (50 mM, pH = 8,3) i 10 minutter, hvorefter der centrifugeres i yderligere 40 minutter ved 40.000 g. Derefter opbevares den ovenstående 15 væske ved 5°C.
ACE-Afprøvning
Den anvendte prøvemetode er en modifikation af metoden ifølge D.W. Cushman og H.S. Cheung (Biochem. Pharmacol. 20, 20 1637-1648 (1971)). Forbindelsernes inhiberende aktivitet afprøves, ved at 10'jul af inhibitoren, opløst i destilleret vand eller dimethyl sul f oxid (DMSO), sættes til 40 jul af en puffer, indeholdende 750 mM NaCl og 115 mM kaliumphosphatpuffer, pH 8,3, og 40 jul HHL (= 500 μπιοί) i 115 mM kalium-25 phosphatpuffer, pH 8,3. Prøvens indhold af DMSO holdes under 1%.
Reaktionen startes ved tilsætning af 20 μΐ enzymopløsning. Efter 60 minutters inkubering ved 37°C standses reaktionen med 1 ml 0,1 N HC1. (3-H)-Hippursyre ekstraheres 30 med 1 ml ethylacetat ved hvirvelblanding af opløsningen i 4-5 sekunder. Efter centrifugering i 10 minutter sættes portioner på 150-200 μΐ ovenstående væske til 10 ml scintil-lationscocktail. Radioaktiviteten tælles med en Tricarb scintillationstæller (Packard Instruments).
35
DK 160983 B
17
Resultaterne er vist i nedenstående tabel, hvor forbindelse A er kendt (EP-offentliggørelsesskrift nr.
0,037.231), medens forbindelserne B og C er fremstillet ifølge opfindelsen (eksempel 3g hhv. Ig). Forbindelse A har 5 formlen (alle med * markerede C-atomer har S-konfiguration) CO·"·” 10 ^CO-CH-NH-CH-CH2-CH2-/ \ CH3 COOC2H5 v=-/ 15 Tabel
Forbindelse Ic50 (mo1) A 6,6 x 10“8 20 B 5,4 x 10’8 C 4,5 X 10"8
Her er IC5q den koncentration, som inhiberer 50% af ACE-aktiviteten.
25 Af disse resultater vil det ses, at den ACE-inhibe- rende aktivitet af forbindelserne B og C (fremstillet ifølge opfindelsen) er væsentligt større end aktiviteten af forbindelsen A (kendt). Specielt gælder dette for C.
Doseringen ved oral indgivelse ligger ved 1-100 mg, 30 fortrisnvis ved 1-40 mg pr. enkeltdosis hos en voksen patient med normalvægt. Dette svarer til ca. 0,013-1,3 mg/kg/dag, fortrinsvis 0,013-0,53 mg/kg/dag. Denne dosis kan også forhøjes i alvorligere tilfælde, idet man hidtil ikke har iagttaget toksiske egenskaber. Også en nedsættelse af dosen er 35 mulig og i et sådant tilfælde først og fremmest på sin plads, når man samtidig indgiver diuretika.
18
DK 160983 B
Forbindelserne med formel I kan indgives oralt eller parenteral-t i tilsvarende farmaceutisk præparering. Til en oral anvendelsesform blandes de aktive forbindelser med de dertil gængse tilsætningsstoffer, såsom bærestoffer, stabi-5 lisatorer eller indifferente fortyndingsmidler, og bringes ved gængse metoder i egnede indgivelsesformer, såsom tabletter, drageer, stikkapsler, vandige, alkoholiske eller oliebaserede suspensioner eller vandige, alkoholiske eller oliebaserede opløsninger. Som indifferente bærematerialer kan 10 man f.eks. anvende gummi arabicum, magnesiumcarbonat, kali-umphosphat, mælkesukker, glucose eller stivelse, især majsstivelse. Her kan præpareringen ske både som tør- og fugtiggranulat. Som oliebaserede bærestoffer eller opløsningsmidler kommer f.eks. vegetabilske og animalske olier i betragtning, 15 såsom solsikkeolie eller levertran.
Til subkutan eller intravenøs indgivelse bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk acceptable salte, om ønsket med de derfor gængse substanser, såsom opløsningsformidlere, emulgatorer eller yderligere 20 hjælpestoffer, i opløsning, suspensioner eller emulsioner.
Som opløsningsmiddel'for de hidtil ukendte aktive forbindelser og de tilsvarende fysiologisk acceptable salte kommer f.eks. følgende på tale: vand, fysiologiske kogsaltopløsninger eller alkoholer, f.eks. ethanol, propandiol eller glycerol, 25 desuden også sukkeropløsninger, såsom glucose- eller mannitol-opløsninger^ eller også en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler.
De efterfølgende eksempler tjener til illustrering af opfindelsen.
30 De i de følgende eksempler angivne ^H-NMR-data opnås,, når intet andet er angivet, ved måling i CDCl^ og er angivet i <f (ppm).
35
Eksempel 1 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2R,4S, 2 6
DK 160983B
O
19 6S,7S-tricyclo[5/2/1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre--hydrochlorid 5 2 7 a) (+) Endo—tricyclo[6,2,l,0 ' ]-3-aza-4-oxo-undecan 7,8 g (+) endo-tricyclo[5,2,l,0^'^]-3-oxo-decan (Journ. Org. Chem. 32, 3120, 1967] opløses i 52 ml 95%'s myresyre. Dertil dryppes 9,1 g hydroxylamin-O-sulfonsyre, der er opløst i 26 ml 95%'s myresyre, i løbet af 10 minutter. Derefter koges i 2 timer ved tilbagesvaling. Efter afkøling blandes med is og neutraliseres under isafkøling med koncentreret natriumhydraxidopløsning. Der ekstraheres med methylenchlorid, ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes ved rotationsfordampning. Råudbytte 7,4 g blanding.
2 7
Blandingen, der består af endo-tricyclo[6,2,l,0 ' ]- 2 7 -3-aza-4-oxo-undecan og endo-tricyclo[6,2,l,0 ' ]-4-aza- -3-oxo-undecan, adskilles over kiselgel med methylenchlorid/me-20 thanol 95:5.
Udbytte: 4,5 g, smp. 170°-172°C.
2 7 b) (+) Endo-tricyclo[6,2,l,0 ’ ]-3-aza-4-oxo-5,5-dichlor- 25 undecan 4,5 g lactam fra eksempel la opløses i 70 ml vandfrit chloroform og blandes under omrøring ved stuetemperatur med 5,6 g phosphorpentachlorid. Til denne blanding 30 dryppes 7,8 g sulfurylchlorid i 8 ml chloroform i løbet af 30 minutter og tilbagesvales derpå i 3 timer. Derpå indstilles på en neutral pH-værdi under afkøling med mættet kalium-carbonatopløsning. Efter fraskillelse af chloroformfasen ekstraheres den vandige fase med methylenchlorid, de orga-35 niske faser forenes, vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum. Råproduktet filtreres over kiselgel med methylen-chlorid/methanol, 95:5.
O
20
DK 160983 B
Udbytte: 3,7 g, smp. 199-200°C.
2 7 c) (+)-Endo-tricyclo[6,2,1,0 ' ]-3-aza-4-oxo-5-chlor-undecan 5 2,9 g dichlorlactam fra eksempel lb og 1,7 ml triethylamin opløses i 170 ml ethanol. Dertil sættes ca. 0,7 g Raney-nikkel og hydrogeneres. Efter optagelse af 1 ækvivalent hydrogen afbrydes reaktionen, der frasuges fra katalysatoren, og ethanolopløsningen inddampes i vakuum.
1Q Remanensen optages i ethylacetat, vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen adskilles over kiselgel med methylenchlo-rid/methanol, 95:5.
Udbytte: 1,7 g, smp. 179-181°C.
15 d) l:l-Blanding bestående af IR, 2R, 4S, 6S,7S-tricyclo- 2 6 [5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre og 1S,2S,4R,6R,7R- 2 6 -tricyclo [5,2,1,.0'J -3-aza-decan-4-carboxy lsyre 20 1,3 g monochlorlactam fra eksempel lc sættes til en kogende opløsning af 2,2 g bariumhydroxid-octahydrat i 39 ml vand. Der tilbagesvales i 4 timer, derefter indstilles pH-værdien på 6,5 med koncentreret svovlsyre, og der tilbagesvales i én time. Efter afkøling frasuges fra bundfaldet. Moderluden 25 inddampes til tørhed, og remanensen krystalliserer fra ethylacetat.
Udbytte: 1,1 g, Rf: 0,61 (Si02? CH2C12/CH30H/CH3C02H/H20 20:15:2:4).
30
Ved omsætningen opstår der ifølge ^H-NMR (270 MHz) en lille andel af IS,2S,4S,6R,7R-tricyclo[5,2,1,0^'- -3-aza-decan-4-carboxylsyre og IR, 2R, 4R, 6S,7S-tri- 2 fi cyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre, der kan skilles 35 fra.
O
21
DK 160983 B
e) l:l-Blanding bestående af IR, 2R, 4S, 6S, 7S-tricyclo- 2 6 [5,2,1,07]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-benzylester-hy-drochlorid og IS,2S,4R,6R,7R-tricyclo[5,2,1,0^7^]-3-aza--decan-4-carboxylsyre-ben zyles ter-hydrochlorid 5 o 10 ml benzylalkohol afkøles til -5 C, og der til- dryppes 1,7 g thionylchlorid. Til denne opløsning sættes 1,1 g racemisk aminosyre fra eksempel ld. Der opvarmes til 0°C og omrøres i 17 timer ved 5°C. Benzylalkoholen afde- stilleres i vakuum, og remanensen udrives med diisopropyl- ether.
Udbytte: 1,1 g 1H-NMR (DMSO-dg) : /1,0-3,0 (m, 5H) , 3,2-4,8 (m, 8H) , 15 5,2 (s, 2H), 7,4 (br. s 5H), 9,2-10,5 (bred, 2H).
f) N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2R,- 2 6 4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0 7 ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-20 -benzylester
Til 10 ml vandfrit dimethylformamid sættes efter hinanden under isafkøling 0,96 g N-(l-carbethoxy-3-phenyl--propyl)-S-alanin, 0,46 g hydroxybenztriazol, 1 g benzylester 25 fra eksempel le, 0,7 g dicyclohexylcarboddimid og 0,4 g N-ethylmorpholin, og der omrøres i 17 timer ved stuetemperatur. Der fortyndes derpå med 12 ml ethylacetat, og det udfældede urinstof frasuges. Opløsningsmidlet afdestilleres i vakuum. Remanensen optages i ether, vaskes med mættet natriumcarbo-30 natopløsning og vand, tørres og inddampes. 1,7 g remanens ad“ skilles over kiselgel med cyclohexan/ethylacetat 8:2 i de enkelte diastereomere.
Den hurtigt løbende fraktion indeholder 100 mg N-(l-S- -carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2S,4R,6R,7R- 2 35 -tricyclo[5,2,1,07]-3-aza-decan-4-carboxylsyrebenzylester; m/e: 532^^ = 0,52 (Si02? cyclohexen/ethylacetat 1:1).
0 Den langsomt løbende fraktion indeholder 400 mg N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR-, 2R,- 2 6 22
DK 160983B
4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0 ']-3-aza-decan-4-carboxylsyre-benzylester.
m/e: 532? = 0,43 (SiC^f cyclohexan/ethylacetat 1:1).
5 g) N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-5-alanyl-lR,2R,4S,6S,- 2 6 7S-tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-hydro-chlorid 10 350 mg N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl- -1R,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0^'^]-3-aza-decan-4--carboxylsyrebenzylester fra eksempel lf opløses i 10 ml ethanol, blandes med 30 mg 10% palladium-på-carbon og hydrogeneres ved stuetemperatur. Efter frasugning fra 15 katalysatoren inddampes opløsningen i vakuum, remanensen opløses i ethylacetat, opløsningen indstilles på en sur pH-værdi med ethanolisk hydrogenchlorid og inddampes ved rotationsfordampning. Remanensen udrives med diisopropyl-ether.
20
Udbytte: 270 mg, smp: 162-165°C (sønderdeling) R^ = 0,42 (Si02; methylenchlorid/methanol 8:2).
Eksempel 2 25 N-(1-S—carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2S,4S,- 2 6 6R,7R-tricyclo[5,2,l,0f]-3-aza-decan-4-carboxylsyre--hydrochlorid På samme måde opnås ifølge den i eksempel le til lg 30 beskrevne måde med IS,2S,4S,6R,7R-tricyclo[5,2,1,0^^)- -3-aza-decan-4-carboxylsyre som udgangsprodukt N-(l-S- -carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2S,4S,6R,7R- 2 6 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-hydrochlorid.
35
O
Eksempel 3 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2R,4S,6S,7R- 2 6 23
DK 160983 B
-tricyclo[5,2/1/0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre 2 7 5 a) (+) Exo-tricyclo [6,2,1,0 ' ]-3-aza-4-oxo-undecan
Forbindelsen fremstilles, idet man går ud fra (+) 2 6 exo-tricyclo[5,2,l,0 ' ]-3-oxo-decan (Journ. Org. Chem.
32, 3120 (1967)) ifølge den i eksempel la) beskrevne frem-10 gangsmåde. Lactam-blandingen adskilles over kiselgel med methylenchlorid/methanol 9:1. R^ = 0,49 (SiC^; CH2CI2/-CH3OH 9:1). Smp. 178-180°C.
2 7 b) (+) Exo-tricyclo[6,2,1,0 ' ]-3-aza-4-oxo-5,5-dicnlor- 15 -undecan
Forbindelsen fremstilles, idet man går ud fra den i eksempel 3a angivne lactam ifølge den i eksempel lb beskrevne fremgangsmåde.
20 Smp. 240°C, Rf 0,49 (SiC^; CH2C12/CH30H 95:5) 2 7 c) (+) Exo-tricyclo[6,2,1,0 ' ]-3-aza-4-oxo~5-chlorundecan
Forbindelsen fremstilles, idet man går ud fra den 25 i eksempel 3b angivne dichlorlactam ifølge den i eksempel lc beskrevne fremgangsmåde.
Rf = 0,26 (Si02; CH2C12/CH30H 95:5) 30 d) l:l-Blanding bestående af IS,2R,4S,6S,7R-tricyclo- 2 6 -[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre og spejlbilled- 2 6 isomeren og IR,2S,4S,6R,7S-tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3~aza--decan-4-carboxylsyre og spejlbilledisomeren 35
O
24
DK 160983 B
Forbindelserne fremstilles, idet man gar ud fra den i eksempel 3c angivne monochlorlactam ifølge den i eksempel ld beskrevne fremgangsmåde.
Rf = 0,54 (Si02* CH2C12/CH30H/CH3C02H/H20 20:15:2:4) NMR (D20): 0,9-1,6 (m, 8H) ; 2,1-2,5 (m, 3H), 3,4-4,0 <m, 2H).
e) l:l-Blanding bestående af IS,2R, 4S, 6S,7R-tricyclo [5,2,1,0^' **] - -3-aza-decan-4-carboxylsyre-benzylester og spejlbilledisomeren 2 6 og lR,2S,4S,6R,7S-tricyclo-[5,2,l,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxyl-syre-benzylester og spejlbilledisomeren
Forbindelserne fremstilles, idet man går ud fra den i eksempel 3d angivne aminosyreblanding ifølge den i eksempel le beskrevne fremgangsmåde.
15
Rf = 0,31 diastereomer I (Si02; CH2C12/CH30H 95:5)
R^ = 0,26 diastereomer II
20 Blandingen kan efter N-acylering over kiselgel chromatografisk opdeles præparativt i de to racemiske diastereomere.
f) Blanding af N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-25 -alanyl-lS,2R,4S,6S,7R-tricyclo[5,2,1,0^'^]-3-aza-decan--4-carboxylsyrebenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl--propyl)-S-alanyl-lR,2S,4R,6R,7S-tricyclo-[5,2,1,0^'6]--3-aza-decan-4-carboxylsyrebenzylester, N-(1-S-carbethoxy- -3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2S,4S,6R,7S-tricyclo- 2 6 30 [5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyrebenzylester og N-(l-S- -carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2R,4R,6S,7R-tri- 2 6 cyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-benzylester
Forbindelserne fremstilles, idet man går ud fra 35 25
DK 160983B
O
den i eksempel 3e angivne benzylesterblanding ifølge den i eksempel lf beskrevne fremgangsmåde. Diastereomer-blandingen adskilles over kiselgel med methylenchlorid/-ethylacetat 99:1 til 8:2.
Diastereomer A
Rf = 0,134 (SiC^, methylenchlorid/ethylacetat 95:5) m/e = 532 10
Diastereomer B
Rf = 0,126 (Si02; methylenchlorid/ethylacetat 95:5) m/e = 532
Diastereomer C 15 -
Rf = 0,105 (Si02? methylenchlorid/ethylacetat 95:5) m/e = 532
Diastereomer D
2Q Rf = 0,074 (SiC^? methylenchlorid/ethylacetat 95:5) m/e = 532 g) N-(1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2R,4S,6S,-
O C
7R-tricyclo[ 5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-hydrochlorid 25 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2S, 2 6 -4R,6R,7S-tricyclo[5,2,l,0 ’ ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre--hydrochlorid 30 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2S,- 2 zr 4S,6R,7S-tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre--hydrochlorid 35 26
DK 160983 B
o N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2R,- 2 6 4R,6S,7R-tricyclo[5,2,1,07]-3-aza-decan-4-carboxylsyre--hydrochlorid 5 opstår, når diastereomerene A, B, C, Di eksempel 3f hver især omsættes ifølge den i eksempel lg beskrevne fremgangsmåde.
Diastereomer A1 10 = 0,191 (SiC^f methylenchlorid/methanol 9:1) m/e: 514 som trimethylsilylderivat
Diastereomer B1 R^ = 0,231 (SiC^, methylenchlorid/methanol 9:1) 15 m/e: 514 som trimethylsilylderivat
Diastereomer C1
Rf = 0,301 (SiC>2f methylenchlorid/methanol 9:1) m/e: 514 som trimethylsilylderivat 20
Diastereomer D1
Rf = 0,358 (Si02? methylenchlorid/methanol 9:1) m/e: 514 som trimethylsilylderivat 25 Eksempel 4 N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2R,4S,6S,7S- 2 6 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre 35 g af den i eksempel lg angivne ester opløses i 20 ml 30 dimethoxyethan. Man tilsætter 1 dråbe af en fortyndet indikatoropløsning, f.eks. bromthymolblåt og tilsætter under stærk omrøring i løbet af 5 minutter en ækvivalent mængde 4N vandig kaliumhydroxidopløsning, således at indikatoren ved afslutning af omsætningen udviser en pH-værdi på 9-10.
DK 160983B
O
27
Derpå indstilles pH-værdien på 4 med saltsyre, der inddampes til tørhed i vakuum, optages i ethylacetat og filtreres.
Efter inddampning af ethylacetatopløsningen opnår man 0,75 g af en fast remanens. ?i/e: 414.
5
Eksempel 5 N-(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2R,4S,6S,7R--tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza-decan-4-carboxylsyre 10 N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2S,4R,6R,7S- 2 fi -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2S,4S,6R,7S- 2 6 15 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre N-(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2R,4R,6S,7R- 2 6 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre 20 opstår ved den i eksempel 4 beskrevne forsæbning ud fra de i eksempel 3g beskrevne diastereomere A1, B1, C og D1.
Eksempel 6 N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin-benzylester 25 65,7 g 4-phenyl-4-oxo-buten-2-carboxylsyreethylester (benzoylacrylsyreethylester) opløses i 225 ml ethanol, og dertil sættes 1 ml triethylamin. Til denne opløsning dryppes hurtigt ved stuetemperatur en opløsning af 70 g S-alanin-30 benzylester i 90 ml ethanol. Der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, og derpå afkøles opløsningen. Den S,S-isomere udkrystalliserer.
Udbytte: 94,3 g. Smp. 73-74°C.
35 [a]20 = +17,8°C (c = 1, CH3OH).
28
DK 160983B
O
Eksempel 7 N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin 5 0,5 g af den i eksempel 6 angivne forbindelse opløses i 40 ml ethanol, og der tilsættes 0,1 g 10%'s Pd/C og hydrogeneres ved stuetemperatur og normaltryk.
Udbytte: 300 mg. Smp. 210-220°C.
10 1H-NMR (DMSO-d6) : /1,0-1,4 (t, 6H) ? 3,2-5,0 (m, 8H); 7,2-8,2 (m, 5H).
Eksempel 8 N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2R,4S, 2 6 15 -6S,7S-tricyclo [5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre--benzylester
Forbindelsen fremstilles ud fra den i eksempel le beskrevne benzylesterblanding og den i eksempel 7 angivne 20 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl-S-alanin analogt med den i eksempel lf beskrevne fremgangsmåde. D.iastereomerene adskilles over kiselgel.
Eksempel 9 25 N-(l-S-Garbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2R,- 2 6 4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre 1 g af den i eksempel 8 angivne benzylester opløses i 30 ml ethanol og hydrogeneres med 100 mg 10%'s Pd/C 30 ved stuetemperatur og normaltryk. Efter optagelse af e.t molækvivalent hydrogen afbrydes hydrogeneringen. Der frasuges fra katalysatoren, og opløsningen inddampes.
Udbytte: 750 mg af en olie.
35
O
29
DK 160983 B
Analogt hermed fremstilles ifølge de i eksemplel 8 og 9 beskrevne fremgangsmåder ud fra de i eksempel 3e angivne aminosyrebenzylestere følgende forbindelser: 5 N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,- 2 6 2R,4S,6S,7R-tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2S,~ 2 6 4R,6R/7S-tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre 10 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,- 2 6 2S,4S,6R,7S-tricyclo[5,2,l,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lS,2R,- 2 fi 15 4R,6S,7R-tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre
Eksempel 10 N -(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lR,2R,4S,6S,7S-** 2 6 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-dihydro-20 chlorid a) N -(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxy-carbonyl-S-lysinbenzylester 25 10 g 4-phenyl-4-oxo-buten-2-carboxylsyreethylester opløses i 100 ml ethanol. Dertil sættes 19,1 g Nf-benzyloxy-carbonyl-S-lysinbenzylester og 0,2 g triethylamin. Opløsningen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur, derpå inddampes den i vakuum. 31 g af den olieagtige remanens opløses i iso-30 propanol/diisopropylether og afkøles. 13 g Na~(l-S- -carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-Nf-benzyloxycarbonyl--S-lysinbenzylester udkrystalliserer.
a^° = 3,5° (c = 1, CH3OH) 35
O
DK 160983B
30 ^H-NMR (CDC13): /1,0-1,4 (tr, 3H); 1,0-2,0 (m, 9H); 2.0- 2,6 (bredt s, IH) ; 2,9-3,9 (m, 6H) ; 3,9-4,4 (q, 2H); 4,6-4,9 (bredt s, IH); 5.0- 5,2 (dobbelt s, 4H), 7,1-8,1 (m, 15H).
5 b) N -(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N<c -ben2yloxy-carbonyl--S-lysin 4,0 g af det i eksempel 10a fremstillede lysin-ben-10 zylesterderivat opløses i 50 ml iseddike, dertil sættes 0,6 g 10%'s Pd/C og 0,6 g koncentreret svovlsyre. Der hydrogeneres i 6 timer ved stuetemperatur og under normaltryk. Derefter frasuges fra katalysatoren, og den ethanoliske opløsning omrøres med 1,4 g fast natriumhydrogencarbonat.
15 Opløsningen inddampes ved rotationsfordampning, og remanensen opløses i vand. Den vandige fase ekstraheres med ethylacetat og methylenchlorid. De organiske faster kasseres, og den vandige fase inddampes i vakuum til tørhed. Remanensen udrøres med methanol. Efter afdampning af methanol bliver en 20 olieagtig remanens tilbage, der bliver fast ved behandling med diisopropylether.
Udbytte af N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)--S-lysin: 2,0 g.
25 1H-NMR (D20) s 1,0-1,4 (tr, 3H) ·, 1,0-2,5 (m, 9H) , 2.5- 4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H), 4.5- 5,0 (m, IH); 7,1-7,6 (m, 5H).
m/e: 336 30 3,4 g Na~(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysin opløses i 30 ml methylenchlorid og afkøles til 0°C. Dertil sættes under isafkøling 2,1 g triethylamin, og derefter tildryppes 1,9 g chlormyrebenzylester. Der omrøres i én 35 time ved 0°C, og derpå opvarmes til stuetemperatur.
Methylenchloridopløsningen udrystes derpå med vand, natrium-carbonatopløsning og vand. Efter tørring inddampes, og den
O
31
DK 160983 B
olieagtige remanens chromatograferes over kiselgel med methylenchlorid/methanol. Der opnås 2,0 g N-(l-S--carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Νς-benzyloxycarbonyl-S-lysin.
5 1H-NMR (D20): ^1,0-1,4 (tr, 3H) ? 1,0-2,5 (m, 9H) y 2.5- 4,4 (m, 9H); 3,9-4,4 (q, 2H); 4.5- 5,0 (m, IH)? 5,1 (s, 2H); 7,1-7,5 (m, 10H).
10 c) N -(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxy-carbonyl-S-lysyl-lR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0^'^]--3-aza-decan-4-carboxylsyre-benzylester 500 mg benzylesterhydrochlorid, fremstillet i ek-15 sempel le, omsættes analogt med eksempel lf med 900 mg N -(1-S-carbethoxy--3-phenyl-propyl) —N^-benzyloxycarbonyl-S-lysin, fremstille-c ifølge eksempel 10b. Man opnår efter oparbejdningen 1,5 g olie, der er en blanding af to diastereomere forbindelser.
Diastereomerblandingen «adskilles søjlechromatografisk 20 med kiselgel og cyclohexan/ethylacetat 2:1 som elueringsmiddel i enkeltkomponenterne. Den først eluerede isomere er ovennævnte forbindelse. Der opnås 0,6 g olie.
*Ή-ΝΜΗ (CDCl^, efter H/D-ombytning med D20): 25 /0,9-3,1 (m, 18H); 3,2-5,1 (m, 14H), 5,1-5,3 (ds, 4H), 7,1-7,6 (m, 15H).
d) N -(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lR,2R,-01 2 6 4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0']-3-aza-decan-4-carboxyl- 30 syre-dihydrochlorid 500 mg Na-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N<r-benzyl- oxycarbonyl-S-lysyl-lR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0^'^]- -3-aza-decan-4-carboxylsyrebenzylester fra eksempel 10c 35 opløses i 20 ml ethanol og debenzyleres hydrogenolytisk under tilsætning af 0,1 g 10%’s Pd/C ved normaltryk. Efter ophør af hydrogenoptagelsen frafiltreres fra katalysatoren,
O
32
DK 160983 B
den ethanoliske opløsning blandes med ethanolisk hydrogen-chloridopløsning indtil pH-værdi på lf ethanolet afdampes i vakuum. Remanensen blandes med diisopropylether, hvorved produktet bliver fast. Der opnås 200 mg.
5 NMR (D20) : /1,0-3,1 (m, 18H) } 3,1-5,2 (m, 14H), 7,2 (s, 5H) . Eksempel 11
Analogt hermed opnås ifølge den i eksempel 10c be-10 skrevne fremgangsmåde ved omsætning af aminosyrebenzylesterne ifølge eksempel 3e med Na~(l-S-carbethoxy-3-phenyl--propyl)-N-benzyloxycarbonyl-S-lysin, beskrevet i eksempel 10b, følgende forbindelser; 15 N -(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-1-N^-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-lS,2R,4S,6S,7R-tricyclo[5,2,1,02,6]-3-aza--decan-4-carboxylsyrebenzylester (diastereomer E) N - (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -N,c-benzyloxycarbonyl-20 -S-lysyl-lR,2S,4R,6R,7S-tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza-decan- -4-carboxylsyrebenzylester (diastereomer F) N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-lR,2S,4S,6R,7S-tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza-decan-25 -4-carboxylsyrebenzylester (diastereomer G) N -(l-S-carbethoxy-3-pheny1-propy1)-N^-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-lS,2R,4R,6S,7R-tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza-decan- -4-carboxylsyrebenzylester (diastereomer H) 30
Tager man lS,2S,4S,6R,7R-tricyclo[5,2,l,02'6]--3-aza-decan-4-carboxylsyrebenzylester opnår man analogt hermed N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-M^-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-lS,2S,4S,6R,7R-tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza-35 -decan-4-carboxylsyrebenzylester (diastereomer K).
DK 160983 B
O
33
Eksempel 12
Hydrogenerer man diastereomerene E, F, G, Η, K ifølge den i eksempel lOd beskrevne fremgangsmåde, opnår man ud fra diastereomer E
5 N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lS,2R,4S,6S,7R--tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza~decan-4-carboxylsyre-dihydro-chlorid (diastereomer E1) 1H-NMR (D20) : / 0,9-3,0 (m, 18H) , 3,0-4,9 (m, 14H) 10 7,2 (s, 5H),
ud fra diastereomer F
N -(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lR,2S,4R,6R,- ** 2 6 7S-tricyclo[5,2,1,0']-3-aza-decan-4-carboxylsyre-di-15 hydrochlorid (diastereomer F1) 1H-NMR (DO): /1,0-3,2 (m, 18H); 3,2-5,1 (m, 14H)? 7.1 (s, 5H),
20 ud fra diastereomer G
N -(l-S-carbethoxy-3-pheny1-propy1)-S-lysy1-1R,2S,4S,-^ 2 6 6R,7S-tricyclo[5,2,1,0 ']-3-aza-decan-4-carboxylsyre--dihydrochlorid (diastereomer G1) 25 1H-NMR (D20): /1,0-3,3 (m, 20H) ; 3,4-5,0 (m, 12H); 7.2 (s, 5H),
ud fra diastereomer H
N - (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysy1-1S,2R,4R,- o c 30 6S,7R-tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre- -dihydrochlorid (diastereomer H1), 35 H-NMR (D20) :/0,9-3,0 (m, 18H) ; 3,0-4,9 (m, 14H) ; 7.2 (s, 5H);
O
34
DK 160983 B
ud fra diastereomer K
N -(1-S-carbethoxy-3-pheny1-propy1)-S-lysyl-lS,2S,-
Ot. Λ /· 4S, 6R, 7R-tricyclo [5,2,1,0Z'°] -3-aza-decan-4-carboxylsyre--dihydrochlorid (diastereomer K1) 5 1H-NMR (D20) : ^1,0-3,1 (m, 18H) ; 3,0-4,8 (m, 14H) ·, 7.2 (s, 5H).
Eksempel 13 10 n -(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lR,2R,4S,6S,7S-® 2 6 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-hydrochlorid 0,5 g ethylesterdihydrochlorid fra eksempel lOd suspenderes i 20 ml dimethoxyethan. Der tilsættes 4N 15 KOH, indtil der er opnået en pH-værdi på 9-10. Der omrøres i 30 minutter. Derpå indstilles pH-værdien på 4 med saltsyre, der inddampes i vakuum til tørhed, remanensen optages i ethylacetat og filtreres. Ethylacetatopløsningen inddampes, remanensen udrives med diisopropylether, hvorved den bliver 20 fast.
Udbytte: 300 mg.
1H-NMR (D20) : (^0,9-2,9 (m, 15H) ; 3,0-4,9 (m, 12H); 25 7,2 (s, 5H) .
Eksempel 14
Analogt med den i eksempel 13 beskrevne fremgangsmåde fremstilles følgende dicarboxylsyrer, idet man går ud fra 30 diastereomerene E*, F1, G', Η', K',: N -(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lS,2R,4S,6S,7R-® 2 6 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-hydrochlorid 35 1H-NMR (D20) : (/1,0-3,0 (m, 15H), 3,0-5,0 (m, 12H) ; 7.2 (s, 5H)
O
35
DK 160983 B
N -(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lR,2S,4R,6R,7S-® 2 6 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-hydrochlorid N -(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lR/2S,4S,6R,7S-” 2 6 5 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-hydrochlorid 1H-NMR (D20) : /1,0-3,3 (m, 16H) , 3,3-5,0 (m, 11H) , 7,2 (s, 5H) 10 N -(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lS,2R,4R,6S,7R-® 2 6 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-hydrochlorid N -(l-S-carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-lS,2S,4S,6R,7R-^ 2 6 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-hydrochlorid 15 ^H-NMR (D20) : /1,0-3,1 (m, 15H) ? 3,1-4,9 (m, 12H); 7,2 (s, 5H)
Eksempel 15 20 S-Alany1-1R,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,02,^1-3-aza-decan- -4-carboxylsyre-tert.butylester a) l:l-Blanding a£ lR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,l,02,6]-3--aza-decan-4-carboxylsyre-tert.butylester og tilsvarende 25 spejlbilledisomer 2,5 g aminosyre fra eksempel Id bringes til omsætning i 30 ml dioxan med 30 ml isobutylen og 2,5 ml koncentreret svovlsyre. Efter 14 timer ved stuetemperatur indstilles 30 på en alkalisk pH-værdi med natriumhydroxidopløsning, der inddampes i vakuum, blandes med 20 ml vand, og esteren udrystes med methylenchlorid. Efter afdampning af methylen-chloridet opnår man 2,0 g af en farveløs olie.
35 1H-NMR:/0,9-3,0 (m, 6H) ·, 1,4 (s, 9H) ; 3,1-4,9 (m, 7H) (efter H/D-ombytning)
O
36
DK 160983 B
b) N-Benzyloxycarbonyl-S-alanyl-lR,2R,4S,6S, 7S-tricyclo-2 6 [5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-tert.butylester
Til en opløsning af 1 g Z.-Ala-OH i 10 ml dimethyl-5 formamid sættes 0/67 g 1-hydroxy-benztriazol og 1,47 g af den i eksempel 15a fremstillede tert.butylester. pH-Værdien indstilles på 8,0 med N-ethylmorfolin. Blandingen afkøles i isbad og blandes med 1,05 g dicyclohexylcarbodiimid. Der om-røres i 15 timer ved 20-25°C. Det udfældede urinstof frasuges, 10 filtratet inddampes i vakuum og optages i ethylacetat- Den organiske fase vaskes successivt med kaliumhydrogensulfat-, kaliumhydrogencarbonat- og natriumchloridopløsning, tørres og inddampes. Remanensen chromatograferes på kiselgel med ethylacetat/cyclohexan 1:1 for at adskille diastereomerene.
15
Udbytte: 0,7 g N-benzyloxycarbonyl-S-alanyl-lR,2R,4S,6S,7S- 2 6 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxyl-syre-tert.butylester.
20 c) S-Alanyl-lR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,l,0^/^]-3-aza--decan-4-carboxylsyre-tert.butylester 1,2 g af den i eksempel 15b angivne butylester opløses i 20 ml ethanol og hydrogeneres med 100 mg 10%'s 25 Pd/C ved stuetemperatur og normaltryk. Der frasuges fra katalysatoren, og remanensen inddampes i vakuum.
Udbytte: 0,8 g af en farveløs olie.
30 ^H-NMR (efter H/D-ombytning): /0,9-3,1 (m, 6H); 1,2 (d, 3H); 1,4 (s, 9H); 3,1-5,0 (m, 8H)
Eksempel 16 35 (i-s,R-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2R,- o /r 4S, 6S, 7S-tricyclo [5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre- -tert.butylester
O
37
DK 160983 B
Denne forbindelse fremstilles ud fra forbindelsen i eksempel 15b med benzoylacrylsyreethylester analogt med den i eksempel 10a beskrevne fremgangsmåde.
5 Eksempel 17 N-(l-S,R-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2R,- 2 6 4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0']-3-aza-decan-4-carboxylsyre--trifluoracetat.
10 0,5 g af den i eksempel 16 fremstillede tert.butyl- ester opløses i 5 ml trifluoreddikesyre og omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter fjernes trifluoreddike-syren i vakuum, og remanensen udrives med diisopropylether.
15 Udbytte: 0,25 g fast remanens.
^H-NMR (efter H/D-ombytning) : f 1,0-3,2 (m, 12H), 3,3-4,9 (m, 13H); 7,2-8,2 (m, 5H).
20 Eksempel 18 N-(l-S,R-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl--1R,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0^'^]-3-aza-decan-4--carboxylsyre-tert.butylester 25 5 mmol acetophenon, 5 mmol glyoxylsyreethylester og 5 mmol tert.butylester fra eksempel 14c opvarmes til 45°C i 15 ml iseddike i 36 timer. Efter inddampning i vakuum indstilles med natriumbicarbonatopløsning på en neutral pH--værdi og ekstraheres med ethylacetat. Ethylacetatfasen 30 inddampes og chromatograferes på kiselgel med ethylacetat/-cyclohexan 1:1 som elueringsmiddel.
Eksempel 19 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-lR,2R,4S,6S,- QC O f\ 7S-tricyclo[5,2,1,0']-3-aza-decan-4-carboxylsyre-tert.-butylester
O
DK 160983B
38 5 mmol af den i eksempel 15c angivne butylester opløses i 15 ml vandfrit ethanol. Opløsningen indstilles på en pH-værdi på 7,0 med ethanolisk kaliumhydroxid, og der tilsættes 0,7 g pulveriseret molekylsigte (4fi) og derefter 5 5 mmol 2-keto-4-phenyl-smørsyreethylester. Der tildryppes langsomt en opløsning af 0,6 g natriumcyanborhydrid i 6 ml vandfrit ethanol. Efter en reaktionstid på 20 timer ved 20-25°C filtreres opløsningen, og opløsningsmidlet af” destilleres. Remanensen optages i ethylacetat/vand. Efter 10 inddampning af ethylacetatfaserne chromatograferes remanensen på kiselgel med ethylacetat/cyclohexan 1:4.
1H-NMR: / 1,0-3,0 (m, 16H)j 1,4 (s, 9H) j 3,0-5,0 (m, 11H)} 7,2 (s, 5H) (efter H/D-ombytning) 15
Eksempel 20 N-(1-S-Carbethoxy-3-pheny1-propy1)-S-alanyl-lR,2R,4S,6S,- 2 6 7S-tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-hydrochlorid 20 0,4 g af den i eksempel 19 fremstillede tert.butyl ester opløses i 5 ml trifluoreddikesyre og omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter fjernes trifluoreddikesyren i vakuum. Remanensen opløses i vand/methanol, digereres med en acetatbelastet ionbytter, indtil pH-værdien andrager ca. 5. 25 Ionbytteren filtreres fra, og opløsningen indstilles på en pH-værdi på 1 med ethanolisk saltsyre. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen udrives med ether.
Udbytte: 0,25 g 30
Rf: 0,42 (Si02; methylenchlorid/methanol 8:2).
Eksempel 21 O-Ethyl-S-tyrosinyl-lR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0^'^]-35 -3-aza-decan-4-carboxylsyre-tert.butylester
O
39
DK 1609B3B
a) N-Benzyloxycarbonyl-O-ethyl-S-tyrosinyl-lR,2R,4S,6S/7S- 2 6 -tricyclo[5,2,1,0 ' ]-3-aza-decan-4-carboxylsyre-tert.-butylester 5 Forbindelsen fremstilles ud fra O-ethyl-Z-tyrosin-OH og den tert.butylester, der er beskrevet i eksempel 15a, analogt med den i eksempel 15b beskrevne fremgangsmåde. Diastereo-merene adskilles over kiselgel med cyclohexan/ethylacetat.
10 1H-NMR (efter H/D-ombytning) : tf 0,9-3,0 (m, llH); 1,4 (s, 9H); 3,0-4,9 (m, 12H) y 6,6-7,0 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
b) O-Ethyl-S-tyrosinyl-lR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,O2'6] -15 -3-aza-decan-4-carboxylsyre-tert.butylester (diastereomer 1).
Forbindelsen fremstilles ved hydrogenering af den i eksempel 21a angivne tert.butylester analogt med eksempel 15c.
20 ^H-NMR (efter H/D-ombytning): ,/1,0-3,1 (m, 11H) y 1,3 (s, 9H) y 3,1-4,9 (m, 10H)y 6,6-7,0 (m, 4H).
Analogt med den i eksempel 21 beskrevne fremgangsmåde opnås ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer følgende for-25 bindeiser: O-Ethyl-S-tyrosinyl-lS,2S,4S,6R,7R-tricyclo[5,2,1,0^'®]--3-aza-decan-4-carboxylsyre-tert.butylester (diastereomer 2) 30 O-ethyl-S-tyrosinyl-lR, 2S, 4S, 6R, 7S-tricyclo [5,2,1,0^^)- -3-aza-decan-4-carboxylsyre-tert.butylester (diastereomer 3) O-ethyl-S-tyrosinyl-lS,2R,4S,6S,7R-tricyclo[5,5,1,0^'^]--3-aza-decan-4-carboxylsyre-tert.butylester (diastereomer 4).
35 0
DK 160983B
40
Eksempel 22 N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S-tyrosinyl]--IR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5/5,1/0276]-3-aza-decan-4-carboxyl-syre-tert.butylester (diastereomer 1').
5
Denne forbindelse opnås ud fra diastereomeren 1 i eksempel 21b og benzoylacrylsyreethylester analogt med den i eksempel 10a beskrevne fremgangsmåde.
Analogt med denne fremgangsmåde opnås ud fra 10 diastereomerene 2, 3 og 4 følgende forbindelser: N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S--tyrosiny1] -IS,2S,4S,6R,7R-tricyclo [5,2,1,0276] -3-aza--decan-4-carboxylsyre-tert.butylester (diastereomer 2‘) 15 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S--tyrosinyl]-IR,2S,4S,6R,7S-tricyclo[5,2,1,0276]-3-aza--decan-4-carboxylsyre-tert.butylester (diastereomer 3') 20 N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S- -tyrosinyl]-IS,2R,4S,6S,7R-tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza--decan-4-carboxylsyre-tert.butylester (diastereomer 4').
Eksempel 23 25 N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S- -tyrosinyl]-IR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,O2,6]-3-aza--decan-4-carboxylsyre-trifluoracetat.
Diastereomer 1' i eksempel 22 omsættes ifølge den 30 i eksempel 17 beskrevne fremgangsmåde.
^H-NMR (efter H/D-ombytning):¢^1,0-3,1 (m, 16H); 3,1-4,9 (m, 13H); 6,6-7,0 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
35
O
41
DK 160983 B
Analogt med denne fremgangsmåde opnås ud fra diastereomerene 2', 3' og 4' følgende forbindelser: N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S- o a 5 -tyrosinyl]-IS,2S,4S,6R,7R-tricyclo[5,2,1,'0]-3-aza--decan-4-carboxylsyre-trifluoracetat N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S--tyrosinyl3-IR,2S,4S,6R,7S-tricyclo[5,2,1,0^'^]-3-10 -aza-decan-4-carboxylsyre-trifluoracetat N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S- 2 -tyrosinyl]-IS,2R,4S,6S,7R-tricyclo[5,2,1,0 '°]-3-aza- -decan-4-carboxylsyre-trifluoracetat 15
Eksempel 24 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S-tyrosinyl]--IR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0^'®]-3-aza-decan-4--carboxylsyre-tert.butylester (diastereomer 1).
20
Denne forbindelse opnås ud fra den i eksempel 21b angivne forbindelse og 2-keto-4-phenyl-smørsyreethylester analogt med den i eksempel 19 beskrevne fremgangsmåde.
25 ^H-NMR (efter H/D-ombytning):^1,0-3,0 (m, 18H); 1,4 (s, 9H), 3,1-5,0 (m, 13H), 6,6-7,0 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
Analogt med denne fremgangsmåde opnår man ud fra 30 diastereomere 2, 3, 4 i eksempel 21 og 2-keto-4-phenyl--smørsyreethylester følgende forbindelser: N- (l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S-tyrosinyl]- 2 6 -IS,2S,4S,6R,7R-tricyclo[5,2,1,0']-3-aza-decan-4- oc -carboxylsyre-tert.butylester (diastereomer 2)
DK 160983B
O
42 1H-NMR (efter H/D-omby tning); </1,0-3,0 (m, 18H); 1,4 (s, 9H); 3,0-4,9 (m, 13H); 6,6-7,0 (m, 4H)} 7,2 (s, 5H) 5 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S-tyrosinyl]- -IR,2S,4S,6R,7S-tricyclo[5,2,1,0^'^]-3-aza-decan-4-carboxyl-syre-tert.butylester (diastereomer 3).
1H-NMR (efter H/D-ombytning):/1,0-3,0 (m, 18H) ·, 1,4 (s, 9H) ·, 10 3,0-5,0 (m, 13H); 6,6-7,0 (m, 4H) ·, 7,2 (s, 5H) .
N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S-tyrosinyl]--IS,2R,4S,6S,7R-tricyclo[5,2,1,0^ '^]-3-aza-decan-4--carboxylsyre-tert.butylester (diastereomer 4).
15 ^H-NMR (efter H/D-ombytning): (f 0,9-3,1 (m, 18H) } 1,4 (s, 9H); 3,2-4,9 (m, 13H); 6,6-7,0 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
20 Eksempel 25 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S-tyrosinyl]- 2 fi -IR,2R,4S,6S,7S-tricyclo[5,2,1,0']-3-aza-decan-4-carbo-xylsyre-hydrochlorid.
25 Ved omsætning af den i eksempel 24 angivne tert.- butylester med trifluoreddikesyre analogt med den i eksempel 20 beskrevne'fremgangsmåde opnås carboxylsyren.
^H-NMR (efter H/D-ombytning): / 1,0-3,1 (m, 18H); 3,1-5,0 30 (m, 13H)\ 6,6-7,0 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
Analogt hermed opnås ud fra diastereomere 2, 3 og 4 i eksempel 24 følgende forbindelser: 35
DK 160983B
O
43 N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S-tyrosinyl]--IS,2S,4S,6R,7R-tricyclo[5,2,1,02'6]-3-aza-decan-4--carboxylsyre-hydrochlorid.
5 1H-NMR (efter H/D-ombytning) : <f 0,9-3,0 (m, 18H), 3,0-4,9 (m, 13H); 6,6-7,0 (m, 4H); 7.2 (s, 5H) N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S-tyrosinyl]-10 -IR,2S,4S,6R,7S-tricyclo[5,2,1,O2'6]-3-aza-decan-4--carboxylsyre-hydrochlorid ^H-NMR (efter H/D-ombytning): </1,0-2,9 (m, 18H); 3,0-4,9 (m, 13H) ·, 6,6-7,0 (m, 4H) j 15 7,2 (s, 5H).
N- (1-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-[O-ethyl-S-tyrosinyl]--IS,2R,4S,6S,7R-tricyclo[5,2,1,02,6]-3-aza-decan-4--carboxylsyre-hydrochlorid.
20 ^H-NMR (efter H/D-ombytning): </l,0-3,1 (m, 18H); 3,1-5,0 (m, 13H); 6,6-7,0 (m, 4H); 7.2 (s, 5H).
25 30 35

Claims (13)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af tricyclis-ke aminosyrer med den almene formel I 5 ad~x sV^NKvCo,r Bl 2 /V * I (I> o CH - NH - CH - (CH-) - C -
10. I 2 2" I \=/ R C02R h hvori n = 0 eller 1, A = -CH=CH- eller -CH2-CH2-, R = hydrogen, (Ci til Cg)-alkyl eller aralkyl med 7-9 C-atomer, R1 = 15 (Ci til Cg)-alkyl, (C2 til Cg)-alkenyl eller phenyl-(Ci til C4)-alkyl, der eventuelt kan være substitueret med (Ci til C4)-alkyl, (Ci eller C2)-alkoxy eller halogen, R2 = hydrogen, (Ci til Cg)-alkyl, (C2 til Cg)-alkenyl eller (Cg-Ci2)-aryl-(Ci til C4)-alkyl, eller deres fysiologisk acceptable salte, 20 kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen II K HOnC-CH-NH-CH-(CH„) -C-/' %
25. I | | (II) R1 C02r2 H hvori n, R1 og R2 har de for formel I angivne betydninger, 30 med en forbindelse med formlen III
35 Hl2 H (111) DK 160983 B hvori A har den for formel I angivne betydning, og w = hydrogen eller en surt eller basisk eller hydrogenolytisk fraspaltelig gruppe, og derpå eventuelt fraspalter W og/eller R2 under dannelse af frie carboxygrupper, eller at man 5 b) omsætter en forbindelse med formlen IV H
10. I 2 (IV) CO-CH-NH« i1 15 hvori R1 har den for formel I angivne betydning, og w har den for formel III angivne betydning, med en forbindelse med formlen VIII C02r2 20 0 = C^h2-ch2-.O hvori R2 har den for formel I angivne betydning, reducerer de opnåede Schiff-baser og derpå eventuelt fraspalter W 25 og/eller R2 under dannelse af frie carboxygrupper, og eventuelt overfører forbindelserne med formlen I til deres fysiologiske acceptable salte.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav l, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formel 30 I, hvor hydrogenatomerne ved brohoved-C-atomerne 2 og 6 er i cis-konfiguration til hinanden, hvor pyrrolidinringen ved C-atomerne 2 og 6 er orienteret endo- eller exo-stillet til det bicycliske ringsystem, og hvor -C02R-gruppen ved C-atom 4 er orienteret cis- eller trans-stillet til H-atomet ved 35 C-atom 2. DK 160983 B
3. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formel I, hvor C-atomet i 4-stilling i formlen I såvel som de med en stjerne markerede C-atomer i sidekæden hver især 5 udviser S-konfiguration.
4. Analogifremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 3, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formlen I, hvor n = 1, A = CH2-CH2, R = hydrogen eller (¾ til C4)-alkyl, R1 = (C^ til C3) -alkyl, (C2 10 eller C3)-alkenyl, benzyl, 4-alkoxybenzyl eller phenethyl, og R2 = hydrogen, (Οχ til C4)-alkyl eller benzyl.
5. Analogifremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 4, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formel I, hvor R = hydrogen, og R1 = methyl.
6. Analogifremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1 til 5, kendetegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formel I, hvor R = hydrogen, R1 = methyl, og R2 = hydrogen eller ethyl.
7. Analogifremgangsmåde ifølge krav 2, kende- 20 tegnet ved, at der fremstilles forbindelser med formel I, hvor carboxygruppen ved C-atomet i 4-stilling i formlen I er orienteret cis- eller trans-stillet til H-atomet ved C-atom 2, hvor pyrrolidinringen er orienteret exo- eller endostillet til det bicycliske ringsystem, og hvor C-atom 4 25. formel I såvel som de med en stjerne markerede c-atomer i sidekæden hver især udviser S-konfiguration, n = 1, A = CH2“CH2/ R = hydrogen, R1 = methyl, og R2 = ethyl.
8. Udgangsforbindelse til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den har 30 formlen III' H
35 HH (III·) DK 160983 B hvori H-atomerne ved C-atomer 2 og 6 er i cis-konfiguration til hinanden, og at gruppen -CO2R ved C-atom 4 er orienteret cis- eller trans-stillet til H-atomet ved C-atom 2, og at pyrrolidinringen er orienteret exo- eller endo-stillet til 5 det bicycliske ringsystem, og hvori A og R har den i krav 1 angivne betydning.
DK516583A 1982-11-13 1983-11-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricycliske aminosyrer eller deres fysiologisk acceptable salte samt derved anvendelige mellemprodukter DK160983C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3242151 1982-11-13
DE19823242151 DE3242151A1 (de) 1982-11-13 1982-11-13 Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK516583D0 DK516583D0 (da) 1983-11-11
DK516583A DK516583A (da) 1984-05-14
DK160983B true DK160983B (da) 1991-05-13
DK160983C DK160983C (da) 1991-10-28

Family

ID=6178144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK516583A DK160983C (da) 1982-11-13 1983-11-11 Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricycliske aminosyrer eller deres fysiologisk acceptable salte samt derved anvendelige mellemprodukter

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4558065A (da)
EP (1) EP0109020B1 (da)
JP (1) JPS59101463A (da)
KR (1) KR910000255B1 (da)
AR (2) AR241474A1 (da)
AT (1) ATE29889T1 (da)
AU (2) AU565264B2 (da)
CA (1) CA1246554A (da)
DE (2) DE3242151A1 (da)
DK (1) DK160983C (da)
ES (3) ES527182A0 (da)
FI (1) FI79116C (da)
GR (1) GR78734B (da)
HU (1) HU188978B (da)
IE (1) IE56230B1 (da)
IL (1) IL70207A (da)
MA (1) MA19951A1 (da)
NO (1) NO165148C (da)
NZ (1) NZ206236A (da)
PH (1) PH19675A (da)
PT (1) PT77652B (da)
ZA (1) ZA838378B (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US5175306A (en) * 1983-01-31 1992-12-29 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters
DE3303344A1 (de) 1983-02-02 1984-08-02 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern
DE3333455A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3431541A1 (de) * 1984-08-28 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung
US4678802A (en) * 1985-07-09 1987-07-07 Pfizer Inc. 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents
US5231080A (en) * 1985-10-15 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
DE3639879A1 (de) * 1986-11-21 1988-06-01 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
HU904967D0 (en) * 1988-04-22 1991-01-28 Hoechst Ag Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives
DD284030A5 (de) 1988-11-24 1990-10-31 Hoechst Ag,De Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
EP0796855B1 (de) 1996-03-20 2002-02-06 Hoechst Aktiengesellschaft Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
CA2522195A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-28 Warner-Lambert Company Llc [b]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions
EP1615886A1 (en) * 2003-04-15 2006-01-18 Warner-Lambert Company LLC [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060626A (en) * 1972-01-26 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Indole-carboxylic carbon compounds and pharmaceutical compositions containing them
FR2491469A1 (fr) * 1980-10-02 1982-04-09 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
DE3118191A1 (de) * 1981-05-08 1982-11-25 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4431644A (en) * 1982-03-08 1984-02-14 Schering Corporation Antihypertensive agents
US4431645A (en) * 1982-03-08 1984-02-14 Schering Corporation Antihypertensive agents
DE3360065D1 (en) * 1982-03-08 1985-03-28 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
US4614805A (en) 1986-09-30
ATE29889T1 (de) 1987-10-15
CA1246554A (en) 1988-12-13
EP0109020A2 (de) 1984-05-23
PT77652A (de) 1983-12-01
DE3242151A1 (de) 1984-05-17
MA19951A1 (fr) 1984-07-01
NO834128L (no) 1984-05-14
DK516583D0 (da) 1983-11-11
DE3373818D1 (en) 1987-10-29
FI79116C (fi) 1989-11-10
AR241474A1 (es) 1992-07-31
IE832633L (en) 1984-05-13
ES8406438A1 (es) 1984-08-01
HU188978B (en) 1986-05-28
AU2119783A (en) 1984-05-17
ES529030A0 (es) 1984-10-01
KR840006623A (ko) 1984-12-01
DK516583A (da) 1984-05-14
ES8500229A1 (es) 1984-10-01
KR910000255B1 (ko) 1991-01-23
ES529037A0 (es) 1984-10-01
IE56230B1 (en) 1991-05-22
FI834131A0 (fi) 1983-11-10
GR78734B (da) 1984-10-02
AR243506A1 (es) 1993-08-31
PH19675A (en) 1986-06-09
DK160983C (da) 1991-10-28
AU6859787A (en) 1987-05-07
IL70207A0 (en) 1984-02-29
NO165148B (no) 1990-09-24
AU584273B2 (en) 1989-05-18
JPH0472839B2 (da) 1992-11-19
FI834131A7 (fi) 1984-05-14
AU565264B2 (en) 1987-09-10
IL70207A (en) 1988-12-30
US4558065A (en) 1985-12-10
NO165148C (no) 1991-01-09
NZ206236A (en) 1988-03-30
ES527182A0 (es) 1984-08-01
JPS59101463A (ja) 1984-06-12
EP0109020A3 (en) 1985-07-17
FI79116B (fi) 1989-07-31
ZA838378B (en) 1984-06-27
PT77652B (de) 1986-04-17
EP0109020B1 (de) 1987-09-23
ES8500230A1 (es) 1984-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160983B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af tricycliske aminosyrer eller deres fysiologisk acceptable salte samt derved anvendelige mellemprodukter
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
US4668797A (en) Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
FI81087C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror.
HU193876B (en) Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same
HUT53879A (en) Improved process for producing decahydro-isoquinoline derivatives
DK166586C (da) Spirocycliske aminosyrederivater samt deres fysiologisk acceptable salte, fremgangsmaade til deres fremstilling, deres anvendelse som laegemiddel samt laegemidler indeholdende dem
IE56816B1 (en) Certain benzazocinone and benzazoninone derivatives,process for their preparation,pharmaceutical preparations containing them and their therapeutic use
CS621585A2 (en) Method of analynprolinone derivatives production
CA2168791A1 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
FR2491469A1 (fr) Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d&#39;enzyme
JPH0559105B2 (da)
DK172553B1 (da) Annellerede azepinonderivater og fysiologisk uskadelige salte deraf, deres anvendelse samt farmaceutisk præparat
DK171893B1 (da) Azabicyclooctenderivater eller fysiologisk acceptable salte deraf, deres fremstilling og anvendelse, lægemidler samt mellemprodukter til fremstilling af azabicyclooctenderivaterne
CA1232280A (en) Bicyclic aminoacid intermediates, process for their preparation, agents containing these compounds and their use
FR2727413A1 (fr) Derives de 5-(1h-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-(phenylsulfonamino)- pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2002179694A (ja) リン酸エステル誘導体及び医薬組成物