JPS59101463A - 三環式アミノ酸の新規な誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ （式中、ｎは０または１を示し、　Ａ　（ｌ″ｊｊニー
ＣＨ＝ＣＨたは−０Ｈ２−ＯＨ２−を示し、Ｒは水素、
（ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（０７〜Ｃ９）アラルキ
ルを示し、Ｒ１は水素を示すかあるいは場合によジアミ
ノ基、（ｃ　１−ｃ　４　）アシルアミノ基特に（ｃ１
〜Ｃ４）アルカノイルアミノ基またはベンゾイルアミノ
基によジ置換３ｆＬうる（ｃ１〜Ｃ６）アルキルを示す
かあるいは各々が（Ｏｊ〜ｃ４）アルキル、（０１〜０
２）アルコキシまたはハロゲンにより置換さ几うる（ｃ
２〜Ｃ６）アルケニル、（０５〜０９）シクロアルキル
、（Ｃ５−０５＋）シクロアルケニル、（０５〜Ｃ７）
シクロアルキル−（０１〜０４）アルキル、（０６〜Ｃ
ｌ２）アリールまたは部□分的に水素化さｎた（０６〜
Ｃｌ２）アリールを示すかあるいは共にアリール基にお
いて前述の定義のように置換さｎうる（０６〜Ｃｌ２）
アリール−（０１り４）アルキル捷たＵ（０７〜Ｃｌ５
）アロイル−（０１〜０４）アルキルを示すかあるいは
５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、そのうちの
１個または２個の環原子が硫黄原子または酸素原子であ
りそして／またはそのうちの１〜４個の環原子が窒素原
子である単環式または二環式の複素環式基を示すかある
いは保護さｎうる天然に生ずるアミノ酸の側鎖を示し、
Ｒ２は水素、（０１〜Ｃ，Ｓ）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６
）アルケニルまたは（０６〜Ｃｌ２）アリール−（０１
〜０４）アルキルを示し、Ｙは水素またはヒドロキシル
を示しそして２は水素を示しあるいはＹと２は一緒にな
って酸素を示しそしてＸは（Ｃ１〜ｃ４）アルキル、（
ｃ　１−ｃ　４　）アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲ
ン、ニトロ、アミン％（０１〜０４）アルキルアミノ、
ジ（Ｏｊ〜ｃ４）アルキルアミノおよび／またはメチレ
ンジオキシまたは６−インドリルによ探モノ置換、ジ置
換またはトリ置換さ扛うる（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（
Ｃ２〜ｃ６）アルケニル、（０５〜０９）シクロアルキ
ル、（０６〜Ｃｌ２）アリールを示す）で表わさｎる三
環式アミノ酸の新規誘導体およびそｎらの生理学的に許
容しうる塩に関する。

Ｒ１がたとえば保護さｎた５１９ｒ　％’ｒｈｒ　％Ａ
ｓｐ　Ｎ　Ａ囮、Ｇｌｕ　％Ｇｌｎ　％　Ａｒｇ　％Ｌ
ｙｓ　％　Ｈｙ’ｌ　、Ｃ！ｙｓ　％　Ｏｒｎ　％Ｏｉ
ｔ　％Ｔｙｒ　％　Ｔｒｐ　％Ｈ１ｓまたはＨｙｐのよ
うな保護さｆＩ−た天然に生成するα−アミノ酸の側鎖
を表わす場合には好ましい保護基はペプチド化学の慣用
の基である（　ＦＨｏｕｂｅｎ−ｗｅｙｌＪ第ＸＶ／１
巻および第ＸＶ／２巻参照）。Ｒ１が保護さｎたリジン
側鎖を示す場合、既知のアミノ保護基特に（ａｌ−Ｃ６
）アルカノイルが好ましい。チロシンのための好ましい
〇−保穫基はメチルおよびエチルである。

可能な塩は特にアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属
塩、生理学的に許容しうるアミン類との塩および無機酸
（たとえばＨＯｔ％ＨＢｒ　、　Ｈ２ＳＯ４）または有
機酸（たとえばマレイン酸およびフマル酸）との塩があ
る。

本明細書においてアリールは好ましくは場合によ！ｌｌ
置換さｎたフェニルまたはナフチルを意味するものとし
て理解されるべきである。このことはアロイル残基にも
同様に尚てはまる。アルキルは直鎖状または分枝鎖状で
あることができる。

トリサイクレン（ｔｒｉｃｙｃｌｅｎｅ）のｃ−２およ
び０−６上にあるＨ原子の配置はシス配置である。

またさらにこの三環式基のａ−２およびｃ−６上にある
Ｈ原子には２つの他の可能な配置すなわち環の二ｉ（２
，２，１）部分に関するＨ原子のエキン位置（基１ａ）
および対応するエンド位置（基１ｂ）も存在する。

基の（ａおよびＬｂの両方のｃ−４上にあるカルボキシ
ル基はｃ−２上の水素に関してトランス位置（基のｌｃ
＋７．ｆ　’）またはシス位置〔基のｌｄ＋ｌθ〕に配
向さｎうる。本発明はすべての前記配置の異性体および
式１　ｃ＝ｌ　ｆの鏡像異性体に関する。

（Ｉｃ）　　　　　　　　　　　　（Ｉａ）（Ｉｅ）　
　　　　　　　　　　　　　　（Ｉｆ）式Ｉの化合物は
Ｏ−１％　Ｃ−２、Ｏ−４％　０−６およびｃ−７の位
置にそして側鎖中の市の付さｆた炭素原子にキラル炭素
原子を有する。

本発明はすべての中心におけるＲ−配置およびＳ−配置
の両方に関する。すなわち式Ｉの化合物は光学異性体、
ジアステレオマー、ラセミ化合物またはそ几らの温合物
の形態であることができる。しかしながら、より好まし
い式Ｉの化合物は三環式環系におけるＣ−４、お工びＲ
−配置の方が好ましい（−Ｃ！Ｏ−＊ＯＨＲ’−ＮＨ−
）＝Ｏｙｓ　ｆ除いて側鎖中の＊の付さｆ′した炭素原
子がＳ−配置を廟する化合物である。

特に好ましい式Ｉの化合物はｎが１を示し、Ａが一〇Ｈ
＝ＯＨ−または一０Ｈ２−ＯＨ２−全示し、Ｒが水素ま
たは１〜４個の炭素原子全有するアルキル全示し、Ｒ１
が水素、（ｃ１〜０５）アルキル、（０２〜０３）アル
ケニル、ベンジル、４−アルコキシベンジル、フェネチ
ル、４−アミノブチル捷たはベンゾイルメチルを示し、
Ｒ２が水素、（Ｃ１〜ｃ４）アルキルまたはベンジル全
示しそしてＸが（Ｃ１〜ｃ２）アルキル、（０１〜Ｃ２
）アルコキシ、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、アミ
ン、（Ｃ１−０４）アルキルアミノ、ジ（０１〜０４）
アルキルアミノ、ニトロおよび／１４１ｄメチレンジオ
キシによりモノ置換またはジ置換さｎうるかまたはメト
キシによシトリ置換さｎうるフェニルを示す化合物であ
シ、そのうち特にｎが１を示し、Ａか０Ｈ２−ＯＨ２を
示し−Ｒが水素全示し、Ｒ１がメチルまたは場合により
保獲さｎた天然に生ずるアミノ酸の基を示し、Ｘがフェ
ニルを示し、Ｒ２が水素丑たはエチルを示し、ｃ−２お
よびｃ−６上の水素原子がシス配置を有しそして二環Ｃ
２，２，１）骨格に関してエキソ配置またはエンド配置
を有し、Ｃ−４上のカルボキシル基がｃ−２上の水素に
関してシス位置丑た（ｒニドランス位置に配向さγしそ
して＊の付さｎたキラル炭素原子およびＯ−４がＳ−配
置を有する式Ｉの化合物である。

非常に゛顕著に好ましい化合物はエンド−エキソ配置の
次の化合物すなわち Ｎ−（１−８−カルブエトキシ−６−フェニルプロピル
）−ｓ−アラニル−ＩＲ，２Ｒ，４Ｓ、６８．７８−ト
リシクロｒ５．２．１．ｏ２・６〕−６−アザ−デカン
−４−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−６−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−ＩＲ，２Ｒ，４８，６Ｓ、７Ｓ−トリシ
クロ［５，２，１，０２・”）　−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸、 Ｎα−（１−８−カルブエトキシ−６−フェニルプロピ
ル）−ｓ−リシル−ＩＲ，２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｓ−ト
リシクロ［：５．２．１．０２−６］　−３−アザ−デ
カン−４−カルボン酸および Ｎα−（１−８−カルボキシ−６−フェニルプロピル）
−ｓ−リシル−１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｓ　−）リ
シクロ（５，２，１，０２−６１−３−アザ−デカン−
４−カルボン酸、 エンド−エンド配置の次の化合物すなわちＮ−（１−８
−カルブエトキシ−６−フェニルプロピル）−ｓ−アラ
ニル−ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ，７Ｒ−トリシクロ［：
５．２．１．０２・６〕−６−アザ−デカン−４−カル
ボン酸、 Ｎ−（１−、Ｓ−カルボキシ−６−フェニルプロピル）
−６−アラ：　＃　−ＩＳ、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ，７Ｒ−
トリシクロＣ５，２，１，０２・６〕−３−アザ−デカ
ン−４−カルホン酸、 Ｎα−（１−８−カルブエトキシ−６−フェニルプロピ
ル）−ｓ−リシル−１ｓ　、　２８　、４Ｓ　、　６Ｒ
，７Ｒ−トリシクロ（５，２，１，０２−”）　−３−
アザ−デカン−４−カルボン酸および Ｎα−（１−８−力ルボキシ−５−フェニルプロピル）
−６−リシル−ＩＳ、２Ｓ、４８，６Ｒ，７Ｒ−トリシ
クロ［：５．２．１．０”）　　−３−アサ−デカン−
４−カルボン酸、および エキソ−エンド配置の次の化合物すなわちｎ−（ｉ−ｓ
−カルブエトキシ−６−フェニルプロピル）−ｓ−アラ
＝　ルーＩＲ，２８，４８，６Ｒ，７Ｂ−トリシクロ［
：５．２，１．０２−’）　−３−アザーデヵン−４−
カルボン酸、 Ｎ−（ｉ−８−カルボキシ−６−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−ＩＲ，２８，４８，６Ｒ，７８−トリシ
クロ（５，２，１，０２・６〕−６−アザ−デカン−４
−カルボン酸、 Ｎ（Ｚ−（１−８−カルブエトキシ−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル−ｉＲ，２８，４Ｓ、６Ｒ，７８ト
リシクロ（５，２，１，０２・６〕−６−アザ−デカン
−４−カルボン酸および Ｎｃｒ−（１−８−カルボキシ−６−フェニルプロピル
）−ｓ−リシル−ＩＲ，２Ｓ、４Ｓ、６Ｅ、７６−）リ
シジルＣ５，２，１，０２・６〕−６−アザ−デカン−
４−カルボン酸、および エキソーエキン配置の次の化合物すなわちＮ−（１−８
−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−ｓ−アラ
ニル−１８，２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｒ−トリシクロＣ５
，２，１，０２・６〕−６−アザ−デカン−４−カルボ
ン酸、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−６−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−ＩＳ、２Ｒ，４Ｓ、６８．７Ｆ、−トリ
シクロＣ５，２，１，０２・６〕−６−アザ−デカン−
４−カルボン酸、 Ｎａ−（１−８−カルブエトキシ−６−フェニルプロピ
ル）−ｓ−リシル−ＩＳ、２Ｂ、、４Ｓ、６Ｓ、７Ｒ−
トリシクロ［：５．２．１．０２・６〕−３−アザ−デ
カン−４−カルボン酸および Ｎａ−（１−８−力ルホキシーろ一フェニルプロピル）
−ｓ−リシル−ＩＳ、２Ｒ，４８，６Ｓ、７Ｒ−）リシ
ジルｌ：５．２．　ｉ、ｏ２・そ〕−〕６−アザーゾカ
ンー４−カルボン 酸ある。

本発明はさらに式Ｉの化合物の製法に関する。

一つの変法は式■ （式中ｓｎ　ｓＲｌ、Ｒ２、Ｘ　％Ｙおよび２は式Ｉの
場合と同様の定義を有する）の化合物を弐■（式中、Ａ
は式１の場合と同様の定義を有しそしてＷは水素を示す
かまたは酸性、塩基性あるいは水素化分解的な条件下で
分裂さ扛うる基、特にはプチド化学の既知のアミド生成
法による第６級ブチル基またはベンジル基を示す）の化
合物と反応させそして適当ならばその後に酸または塩基
または氷菓化分解での処理によシ基Ｗを分裂させそして
また適当ならば酸または塩基でさらに別に処理すること
によυ基Ｈ２ｆ分裂させて各場合に遊離カルボン酸を得
ることからなる。

Ｙおよび２が一緒になって酸素を示す式Ｉの化合物を製
造するためのさらに別の合成法は式（式中、Ｒ１および
Ａは式■の場合と同様の定義全層しそしてＷは式■の場
合と同様の定義を有する）の化合物を既知方法における
ミカエル反応［「ＯｒｇａｎｉｋｕｍＪ第６編第４９２
貞（１９６７年）参照〕で式■ Ｒ２０２０−ＯＨ＝ＣＨ−Ｃｏ−Ｘ　　　（Ｖｌ（式中
、Ｒ２およびＸは式Ｉの場合と同様の定義を有する）の
化合物と反応させそして適当ならば前述のように基Ｗお
よび／または基Ｒ２を分裂させるかまたは前記式■の化
合物を既知方法におけるマンニッヒ反５５　（「Ｂｕｌ
ｌ、Ｓｏｃ、Ｃ！ｈｉｍ、ＦｒａｎｃｅＪ１９７５年第
６２５頁参照）で年収６２５頁参照および一般式■の化
合物 ＯＨＯ−００２Ｒ２Ｘ−Ｃｏ　−０Ｈ３（Ｖ［ｌ　　　
　　　　　　　（ＶＩＤ（式中　Ｒ２およびＸは式Ｉの
場合と同様の定義を有する）と反応させそして適当なら
ばその後に前述のように基Ｗおよび／または基Ｒ２に分
裂させて遊離カルボキシル基を生成させることからなる
。

またＹおよび２の各々が水素を示す式Ｉの化合物は前記
式ＩＶの化合物ｆ　「、Ｔ、Ａｍｅｒ、Ｏｈｅ＋ｎ、Ｓ
ｏｃ、Ｊ第９６巻第２８９７頁（１９７１）に記載の方
法によシ式■ （式中　Ｒ２およびＸは式Ｉの場合と同様の定義を有す
る）の化合物と反応させ、生成するシッフ塩基を還元し
そして適当ならばその後に遊離カルボキシル基を生成さ
せるために前記のようにして基Ｗおよび／または基Ｒ２
−２分裂させることによシ製造さｎうる。前記のシッフ
塩基の還元は接触的に、電解的にまたはたとえば錯ボラ
ネート好ましくは水素化硼素ナトリウムまたは水素化シ
アン硼素ナトリウムのような還元剤を用いて実施さｎう
る。

またＹがヒドロキシルをそして２が水素を示す式Ｉの化
合物もたとえば前記操作により得らｔたＹおよび２が一
緒になって酸素を示す化合物Ｉの還元によシ得らｎる。

この還元は水素でまたはたとえば水素化硼素す）　ＩＪ
ウムおよび他の錯ボラネートまたはたとえばボラン−ア
ミン錯体のような別の還元剤で接触的に笑施さ扛うる。

Ｒが水素を表わす式Ｉの化合物は所望によシそｎ自体既
知の方法でＲが（ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（０７〜
０９）アラルキルを示す式Ｉのそｎらのエステルに変換
さｎうる。

また本発明は弐■においてｃ−２およびＣ−６上ｌのＨ
原子が互いにシス配置にあｐ１ピロリジン壌が二環式環
系に関してエンド］位置またはエキソ位置に配向さｆ’
Ｌ、Ｏ−４上の基−Ｃ０２Ｗがｃ−２上の水素に関して
シス位置またはトランス位置にあシ、Ｗが水素を示すか
または叡性・塩基性または水素化分解の条件下で分裂さ
ｎうる基を示しそしてＡが一０Ｈ−ＯＥ−基または一０
Ｈ２−ＯＨ２−基を示す式■の化合物にも関する。

こｎらの化合物は式Ｉの化合物の合成における出発物質
として本発明にしたがって使用さｆ・以下の操作により
本発明にしたがって製造さｎうる。

一つの合成変法では式の■またはＸ （Ｘａ）　　　　　　　　（Ｘ’ｂ） 〔式中、Ｃ−２およびＣ−６上の水素原子は互いにシス
配置にあシそしてシクロペンタノン環は二環式環系に関
してエンド位置（式のＩＸａおよびＷｂ）またはエキソ
位置（式のＸａおよびＸｂ　）のいずｎかに配向さｎる
〕の化合物か出発物質として使用さｎる。

式の］Ｘａおよび）（ａの化合物は「Ｊ、ｏｒｇ、ｏｈ
ｅｍ、Ｊ第６９巻第１８５０頁（１９７４）から知らｎ
ておシそして式のＨｂおよびＸｂの化合物は「、Ｔ、ｏ
ｒｇ。

ａｈｅｍ、ｊ第６２巻第５１２０頁（’１９６７）に記
載さｎている。

ケトン■およびＸは既知方法により式Ｘ（式中、Ｃ−２
およびｃ−６上のＨ原子は互いニシス配置にあゃ、シク
ロペンタン環は二環式環系に関してエンド位置またはエ
キソ位置に配向さｆｌ−％には一０Ｈ＝ＯＨ−基または
一０Ｈ２−ＯＨ２−基を示しそしてＲ３は水素、アルキ
ル、アリール、アルアルキル、−５Ｏ５Ｈ％アリールス
ルホニルまたはベックマン転位に適当な別の基を示す）
のオキシム類またはオキシム誘導体に変換さｎる。

Ｒ５１−１，水素％　（ｃ１〜０６）アルキル、（０６
〜０９）アリール、（０７〜Ｃ１ｏ）アラルキル、−８
Ｏ３Ｈ％−＜ンセンスルホニルｔ＊Ｕｐ−トルエンスル
ホニルでアルのが好ましい。弐■の化合物はたとえば硫
酸またはボリシん酸のような鉱酸、またはＲ３がＨを示
す場合にはベンゼンスルホニルクロライドまたはｐ−ト
ルエンスルホニルクロライドおよび塩基（たとえばトリ
エチルアミン）、またはたとえばぎ酸のような有機酸と
の反応によｐベックマン転位Ｃｒｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｅ
ａｃｔｉｏｎｓＪ第１１巻第１〜１５６頁（１９６０）
参照〕で式■ （式中、Ｃ−２およびＣ−７上のＨ／Ｊｊ子は互いにシ
ス位置にあり、ラクタム環は二環式環系に関してエンド
位置またはエキソ位置に配向さｎそしてＡは前述の定義
’Ｔｈｅ’Ｉ！する）の化合物に変換さｎる。ベックマ
ン転位後に生ずるレジオ（ｒｅｇｉｏ）異性体は再結晶
によりまたはシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
により容易に除去さｎうる。式■の化合物はハロゲン化
されて式Ｘｌ［［ ム （式中、Ａは前述の定義全有しそしてＨａｔはハロゲン
原子、好ましくは塩素または臭素を示す）の化合物にな
る。適当なハロゲン化剤の例としてはたとえばＰＣｌ３
．５Ｏ２０ｔ２　、　ＰＯＣｌ２　、ＰＯＣｌ２および
ＰＢｒ３のような無機酸ハライドおよびたとえば臭素の
ようなハロゲン類がある。５ｏ２ａｚ２との組み合わせ
でＰＣ２５′！、たはＰＯＣｌ２　ｆ使用することが有
利である。イミドハライドが最初に中間体として生成さ
ｎついでこｔがさらに前記ハロゲン化剤と反応し、引続
き好ましくはアルカリ金属炭酸塩水浴液で塩基性条件下
において加水分解さｎて式Ｘｌｌ［の化合物になる。

式Ｘ１ｌｌの化合物は引続いてたとえば酢酸ナトリウム
またはトリエチルアミンのような酸受容体全添加してた
とえばアルコール（好ましくはエタノール）またはカル
ボン酸（たとえば酢酸）のような極性のプロトン性溶媒
中で接触還元さｎて式刈■ （式中、ＡおよびＨａＡは前述の定義’ｔ［する）の化
合物になる。適当な触媒の例としてはラネーニッケルお
よび動物炎上のパラジウムまたは白金がおばらｎる。

Ａが一０Ｈ＝ＯＨ−を示す場合には式Ｘｖのシクロペン
タジュエルー鉄ジカルボニル錯体にょ５’ｃ−ｃ二重結
合を保護することが必要である。この鉄錯体は「Ｊ、Ａ
ｍ、ｃｈｅｍ、ｓｏｃ、Ｊｊｉ　９７巻第６２５４頁Ｎ
９７５）に記載のように水素化後にアセトン中のＮａで
再び除去さｎる。

また弐ＸＩＶの化合物もよシ少ない量の前記ハロゲン化
剤を使用して式■の化合物をハロゲン化することにより
直接製造葛ｎうる。

式■の化合物は塩基の存在下での既知のファボルスキ（
Ｆａｖｏｒｓｋｉｉ）反応によｐｗが水素を示す式■の
化合物に変換さｎそして適当ならばその生成物はエステ
ル化さｎる。このファポルスキ反応は２０℃〜１４０℃
、好ましくは６０℃〜１００℃でたとえばメタノール、
エタノールまたは第６級ブタノールのようなアルコール
各課ま穴は水またはそｎらの混合物中で実施さｎる。ア
ルカリ金属水酸化物（たとえは水酸化す）　ＩＪウム、
水酸化カリウム）またはアルカリ土類金属水酸化物（た
とえば水酸化バリウム）またはアルカリ金属アルコレー
ト（たとえばナトリウムメチレートまたはカリウム第６
級ブチレート）を塩基として使用するのが有利である。

ファボルスキ反応により得らｎるＷが水素を示す弐■の
化合物はラセミ化合物であり、こｎらはジアステレオマ
ー混合物の形態で得らｎる。

すなわち式■のケトンから出発して鏡像異性体と一緒に
式ｌａおよびｔａｂのアミノ酸が得らｎそして式Ｘのケ
トンから出発して式１１１ｃおよびｌ１ｌ（１のアミノ
酸およびこｎらに伴う鏡像異性体が得らｎる。その際、
Ｗは水素を示しそしてＡは前述の定義を有する。

（■ｅ）　　　　　　　　　　　　　（Ｉ’ｄ）ｃ−２
およびｃ−６上の水素原子は式ｆｌｌａ１ｄの４種のす
べての化合物において互いにシス配置にアク、式１１１
ａおよびｌｌＩｂの化合物においてピロリジン環は二環
式環系に関してエンド位置に配向さｎそして式ｍａおよ
び１ｌｌｄにおいてピロリジン環はエキソ位装置に配向
さｎ１式（［ｌａおよび徂ｄの化合物におけるｃ−４上
の−ａｏ２ｗ基はｃ−２上の水素原子に関してシス位置
に配向さｎそして式１１１ｂおよびｌ１ｌｃの化合物に
おいてこ扛らの基は対応してトランス位置にある。以下
の反応において相轟するラセミ化合物またはジアステレ
オマー混合物を使用できる。丑たこｎらのラセミ化合物
はペプチド化学の既知方法により光学対掌体に分離さｎ
そしてジアステレオマー混合物はジアステレオマーとし
てまたは適渦な誘導体の生成後に分別晶出法によるかま
たはシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによシ
ジアステレオマーに分離されうる。

所望によりアミノ酸はエステル化さ几うる。

式１１１（Ｗは第６級ブチル−またはベンジルを示す）
のアミノ酸の好ましい第６級ブチルエステルおよびベン
ジルエステルははプチド化学の常法により得らｎ、たと
えば第６級ブチルエステルの場合には酸（たとえば硫酸
）の存在下に不活性有機各課（たとえばジオキサン）中
においてこ扛らの酸ラインブチレンと反応させることに
ょシ得らｎる。Ａが一０Ｈ−ＯＨ−を示す場合には以下
の方法が特に有利であることが判明した。相当するアミ
ノ酸はたとえばメチルスルホニルエトキシカルボニル基
（＝ＭＥＩＯ）のような塩基性条件下で分裂さｎうる基
で窒累上においてアシル化さする〔「工ｎｔＪ、Ｐｅｐ
ｔ、Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、Ｊ第７巻第２９５頁（１
９７５）参照〕。

前記カルボン酸をプロピルホスホン酸無水物の存在下で
たとえばピリジンのような有機溶媒中において中性から
弱塩基性のｐＨ範囲で第６級ブタノールと反応させて対
応する第６級ブチルエステルを得る。式ｌ１１（Ｗは第
６級ブチル全示す）の第６級ブチルエステルは水性溶媒
中で強アルカリ性ｐＨＶｃおいてアルカリでＭＳＯ保護
基を分裂させることにより得らする。

弐Ｉｔ（Ｗはベンジル基金す）のベンジルエステルはベ
ンジルアルコールおよびチオニルクロライドを用いる常
法により得らｎる。

式Ｉの化合物の製造のための出発物質として使用さｎる
式■においてｎが１を示いＹおよび２が水素を示し、Ｒ
１がメチルを示し％Ｒ２がメチルまたはエチル全示しそ
してＸ％ｌ”フェニルを示す化合物は既知である（ヨー
ロツ／ぐ特許出願第３７，２６１号明細書参照）。式■
の化合ｑ勿は種種の方法により製造さｆうる。一つの合
成変法では前記式■ｌのケトンが出発物質として使用さ
ｎそしてこ７ｂ＜マンニッヒ反応での既知操作により式
ＸＶＩ （ＸＶＩ）　　　　　　　　（Ｘ〜’Ｉｔ）（式中、Ｒ
１は前述の定義金肩しそしてＷ′は水素化分解によりま
たは酸性条件下で除去さ几うる基、特にベンジル基また
は第６級ブチル基を示す）のアミノ酸エステルと一緒に
前記式■の化合物と反応させて式ＸＭｒＣ式中　Ｒ１，
Ｒ２、ＸおよびＷ′は前述の定義ｔ＊Ｔるが、ただしＷ
′が水素化分解によシ分裂さｎうる基、特にベンジル基
金示す場合にはＲ２はＷ′の意味を有することはできな
い）の化合物を得る。基Ｗ′がたとえばパラジウムの助
剤を用いて水素化分解によシ分裂さｆるならばＹおよび
２が水素を示す式■の化合物が５モル当量の水素吸収全
件なって得らｎる。

水素の吸収が１モル当量で停止さ扛る場合には式■にお
いてｎが１全示しそしてＹおよび２が一緒に酸素を示す
化合物が得らｎ％またこｎら化合物は式■の基Ｗ′がた
とえばジオキサンのような不活性有機溶媒中においてた
とえばトリフルオロ酢酸または塩酸のような酸で分裂さ
ｎる場合にも得らｎる。

また式Ｘ■の化合物は既知方法で前記式■の化金物のミ
カエル付加によシ前記式Ｘ■の化合物になる。この方法
は式■においてＲ１がメチルを、Ｒ２がエチルをそして
Ｘがアリールを示す化合物の製造に適している。

式■の化合物はジアステレオマー混合物として得らｎる
。式ＸＶｌＩの好ましいジアステレオマーはそｎぞｎ＊
の付さｎたキラル炭素原子がＳ−配置を有するものであ
る。こｎらはたとえば晶出によりまたはたとえばシリカ
ゲル上でのクロマトグラフィーによシ分裂さ′ｎうる。

キラル炭素原子の配置はその後の基Ｗ′の分裂中保持さ
ｎる。

式Ｉの化合物全製造するために出発物質として使用さｎ
る前記式■の化合物は前記式■の化合物から既知方法で
式Ｘｖ凹 Ｖ−Ｉ（Ｎ−ＯＨ−００２Ｈ １（ＸＶＩＩＩ） １ （式中、■は保腰基を示しそしてＲ１は前述の定義を有
する）のＮ−保護さｎた２−アミノカルボン酸との反応
によシ得らｎる。この反応が終了した時に再び分裂さｎ
る適当な保獲基Ｖの例としては第３級ブトキシカルボニ
ルおよびベンジルオキシカルボニルがある。

式■の化合物全製造するための式■の化合物と弐■の化
合物との反応はたとえばジシクロへキシルカルボジイミ
ドおよび１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールが縮合剤
として添加さｎるペプチド化学で知らｆ′した縮合反応
として実施される。その後、酸条件の下で基ｗ’１分裂
させるには酸としてトリフルオロ酢酸または塩酸全使用
するのが好ましい。ベンジル基（Ｗはベンジルを示す）
はアルコール中におけるパラジウム／木炭上での水素化
分解によシ分裂させるのが好ましい。

橋頭ｃ−２およびｃ−６上における中間体の配置は各場
合において式のＩｌｌ、ＩＶおよび■の化合物の製造の
ために前述した反応において保持さｎる。

前記操作により得ら几た。ＥＩＩＩの化合物は混合物と
して得らｎそしてたとえば再結晶またはクロマトグラフ
ィーにより互いに分離さｎうる。

弐■の化合物はラセミ混合物として得らｎそして前記の
他の合成においてそのままで使用さｎうる。しかしなが
ら、こｎらのラセミ化合物をたとえば光学活性の塩基−
！、ｆｃは酸での塩生成によシ常法で光学対掌体に分離
した後、そｔらは純粋なエナンチオマーとしても使用さ
ｎうる。

純粋なエナンチオマーも得ることができる。

式Ｉの化合物がラセミ化合物として得らｎる場合こｎら
はたとえば光学活性の塩基または酸での塩生成によるよ
うな常法でそｎらのエナンチオマーにも分裂さｎうるし
あるいはそｎらはクロマトグラフィーにょシ分離さｎう
る。

本発明による式■の化合物はＲが水素である場合には分
子内塩の形態である。両性化合物としてそｎらは酸また
は塩基で塩を生成しうる。

こｎらの塩は１当量の酸または塩基との反応によシ慣用
手段で製造さする。

式Ｉの化合物およびそｎらの塩は長期持続性の強力な降
圧作用を有する。そｎらはアンギオテンシン変換酵素の
強力な抑制剤（ＡｃＥ抑制剤）である。そｎらは種々の
原因による高血圧の抑制のために使用さｎうる。また、
そｎら音信の降圧作用化合物、血管拡張化合物または利
尿剤化合物と一緒にすることも可能である。こｎらの種
類の活性化合物の代表的なものはたとえばＥｒｈａｒｄ
ｔ−Ｒｕｓｃｈｉｇ編［Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ（Ｄ
ｒｕｇｓ）Ｊ第２編（１９７２年版）に記載さｎている
。そｎらは静脈内に、皮下にまたは非経口的に使用さｎ
うる。

経口用投与量は標準体重の成人患者のための１回の投与
当シ１〜ｉｏｏｍｇ、好ましくは１〜４ＧＱであシそし
てこｔは約０．０１３〜１．３１ｇ／ｋｙ１日、好まし
くは０．０１３〜０．５５１！ｇ／にノア日に相当する
。今のところまだ毒性ばみらｎていないので重症の場合
には投与量を増加することもできる。またその投与量を
減少させることも可能でありそしてこｎは利尿剤が同時
に投与さｎる際には特に適当である。

本発明による化合物は適当な製剤で経口的または非経口
的に投与さｎうる。経口用形態のためには活性化合物を
このための従来がらの添加剤たとえば補助剤、安定剤ま
たは不活性希釈剤と混合しそして常法によシたとえば錠
剤、糖衣錠、嵌め込みカプセル、水性、アルコール性１
たは油性の懸濁液あるいは水性、アルコール性または油
性の溶液のような適当な投与形態にする。使用できる不
活性担体の例としてはアラビアガム、炭酸マグネシウム
、りん酸カリウム、ラクトース、グルコースおよび殿粉
特にトウモロコシ殿粉がおばらｎる。処方は乾燥顆粒ま
たは湿潤顆粒のいず汎かで実施さｎうる。適当な油性の
補助剤または溶媒の例としては植物注油（たとえばヒマ
ワリ油）および動物注油（たとえば肝油）があげらｎる
。

皮下または静脈内の投与のためには活性化合物またはそ
ｎの生理学的に許容しうる聴音所望によりたとえば溶解
剤、乳化剤または他の補助剤のようなこｎのために従来
から使用さｎている物質と共に溶解し、懸濁しまたは乳
化する。

新規な活性化合物および対応する生理学的に許容しうる
塩のために適当な溶媒の例としては水−生理学的塩浴液
またはアルコール（たとえばエタノール、プロパンジオ
ールおよびグリセロール）およびさらに糖溶液（たとえ
ばグルコース浴液またはマンニトール溶液）または前記
の種種の溶媒の混合物がおばらしる。

以下に本発明を実施例により説明するが、本発明けこ几
らに限定さするものではない。

特にことわらない限９、以下の実施例中に記載ノＩＨ−
ＮＭＲｉｄ　ＣＤＣｌ３中での測定によ勺決定さｎたも
のであり、δ（ｐｐｍ）で示さ几る。

実施例　１ Ｎ−（１−ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル
）−ｓ−アラニル−ＩＲ，２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｓ−ト
リシクロ〔５゜２．１．０２・６〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸塩酸塩 ａ）（ト）エンド−トリシクロ（６，２，１゜ｏ２・７
〕−３−アザ−４−オキノーウンテヵン ７、８　ｆの（ト）エンド−トリククロ（５，２，１゜
ｏ２・６〕−３−オキソ−デカン（ｒ　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃ
ｈｅｍ、　Ｊ第３２巻第３１２ｏ頁（１９６７））を５
２ｍの９５％強度のぎ酸に溶解する。これに２６−の９
５係強度のぎ酸に溶解した９、１２のヒドロキシルアミ
ン−０−スルホン酸を１０分かけて流加する。ついでこ
の混合物を２時間還流下で煮佛する。冷却後、氷を加え
そしてその混合物を氷冷しながら濃水酸化ナト１７ウム
溶液で中和する。この混合物をメチレンクロライドで抽
出しそして抽出物を水洗し、乾燥させついで回転蒸発器
上で濃′給する。粗収量７．４　ｔの混合物が得られる
。エンド−トリシクロ〔６゜２．１゜ｏ２・７〕−３−
アザ−４−オキソ−ウンデカンおよびエンド−トリシク
ロ（６，２，１，０２・７〕−４−アザ−３−オキノー
ウンデカンからなるこの混合物をメチレンクロライド／
メタノール（９５：５　）でシリカゲル上においてそれ
の成分に分離させる。収ｆｉＬ４．５ｆ、融点１７Ｑ’
〜１７２℃。

ｂ）ωエフ　Ｆ　−）リシクｏ　（６，２，１，０２・
’　）　−５−アザ−４−オキソ−５，５−ジクロロ−
ウンデカン 実施例１ａがらの４．５２のラクタムを７０ｍの無水ク
ロロホルムに溶解しそして攪拌しながら室温において５
．６ｆの五塩化りんを加える。

この混合物に８７！のクロロホルム中におけるＺ８ｔの
スルフリルクロライドを３ｏ分かけて滴加しついでその
混合物を３時間還流する。その後、それを冷却しながら
飽和炭酸カリウム溶液で中性にする。クロロホルム相を
分離した後に水性相をメチレンクロライドで抽出しそし
てこれらの有機相を一緒にし、水洗し、乾燥させそして
真空中で濃縮する。粗生成物をメチレンクロライド／メ
タノール（９５：５）でシリカゲル上において濾過する
。収量３．７１、融点１９９〜２００℃。

Ｃ）　　Ｃｔ）エンド−トリシフＯ［６，２，１，０２
・７］　−３−アザ−４−オキソ−５−クロロ−ウンデ
カン 実施例１ｂからの２．９１のジクロロラクタムおよび１
．７−のトリエチルアミンを１７０−のエタノールに溶
解する。これに約１７１のラネーニッケルを加えて水素
化を実施する。１当量の水素が吸収された後に水素化を
中断し、触媒を吸引濾過しそしてエタノール溶液を真空
中で濃縮する。残留物を酢酸エチル中に入れそしてその
混合物を水洗し、乾燥させついで蒸発させる。

残留物をメチレンクロライド／メタノール（９５：５）
でシリカゲル上においてそれの成分に分離させる。収量
１．７２、融点１７９〜１８１℃。

ａ、）　　　　ＩＲ，２Ｒ，４８，６ｓ、７ｓ−ト　リ
　７　り　Ｏ［：５．２　。　１゜ｏ２・６〕−３−ア
ザ−デカン−４−カルボン酸およヒＩＳ、２Ｓ、４Ｒ，
６Ｒ，７Ｒ−トリ７りＣ１［：５．２．１．０””）−
３−アザ−デカン−４−カルボン酸（１：１）の混合物 実施例１ｃからの１．３２のモノクロロラクタムを３９
ｍｅの水中における２、２ｙの水酸化バリウム８水化物
の沸騰溶液に加える。この混合物を４時間還流しついで
濃硫酸でｐＨ６，５に調整しそして１時間還流する。冷
却後、沈殿を吸引濾過する。母液を濃縮乾固させそして
残留物を酢酸エチルから晶出させる。収量１．１ｆ、Ｒ
ｆ：０、６１　Ｃ５１０２、ＣＨ２Ｃｔ２／ＣＨ３０Ｈ
／ＣＨ３ＣＯ２Ｈ／Ｔ（２０（２０：１５：２：４））
。

１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ２）によれば分離することの
できる少量のＩＳ、２Ｓ、４ｓ、６Ｒ，７Ｒ−トリシク
ロ〔５゜２゜１゜Ｑ２．６　〕＋　３−アザ−デカン−
４−カルボン酸およびＩＲ，２Ｒ，４Ｒ，６ｓ、７Ｂ　
−）リシクロ〔５，２゜１，０２．６］−３−アザ−デ
カン−４−カルボン酸が生成されている。

ｅ）ベンジルｉＲ，２Ｒ，４８，６８，７ｓ−）す／ク
ロ〔５゜２．１．０２・６〕−３−アザ−デカン−４−
カルボキシレート塩酸塩およびベンジルＩ　Ｓ　、　２
８．４Ｒ。

６Ｒ，７Ｂ−トリシフｏ［５，２゜１．（１２，６）−
３−アザ−デカン−４−カルボキシレート塩酸塩（１：
１）の混合物 １０−のベンジルアルコールを一５℃に冷却し、これに
１．７２のチーニルクロライドを流加する。この溶液に
実施例１ｄがらのラセミアミノ酸を加える。この混合物
を放置して０℃にしそして１７時間５℃で攪拌する。ベ
ンジルアルコールを真空中で蒸留しそして残留物をジイ
ソプロピルエーテルで磨砕する。収ｉ１．１Ｆ。

ｉＨ−ＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ａ、５）　：　１．０−３．
０　（ｍ、　５Ｈ）、五２〜４．８　（ｍ　８Ｈ）、５
．２（Ｓ、２Ｈ）、７．４　（広いｓ　５Ｈ）および９
．２−１０．５　（広イ、２Ｈ）。

ｆ）　　ベンジルＮ−（１−８−カルブエトキシ−３−
フェニルプロピル）−８−アラニル−ＩＲ，２Ｒ，４Ｓ
、６Ｓ、７Ｓ　−トリシクロ〔５゜２゜１．０２・６〕
−３−アザ−デカン−４−カルボキシレート ０．９６ｆのＮ−（１−８−カルブエトキシ−３−フェ
ニルプロビル）−、Ｓ−アラニン、０．４６ｔのヒドロ
キシベンゾトリアゾール、１ｆの実施例１ｅからのベン
ジルエステル、Ｃ１，７？（Ｄシンクロヘキシルカルボ
ジイミドおよび０．４ｙのＮ−エチルモルホリンを水冷
却しながら順次１〇−の無水ジメチルホルムアミドに加
えそ（７て混合物を１７時間室温で攪拌する。ついで１
２ｍ１の酢酸エチルで希釈しそして沈殿した尿素を吸引
沖過する。溶媒を真空中で蒸留する。残留物をエーテル
中に入れそしてその混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液お
よび水で洗浄し、乾燥させついで濃縮する。１．７２の
残留物をシクロへキサン／酢酸エチル（８：２）でシリ
カゲル上において分離させて純粋なジアステレオマーを
得る。

迅速に通シ抜けるフラクションはベンジルＮ−（１−ｓ
−カルブエトキシ−６−フェニルプロピル）−ｓ−アラ
ニル−ＩＳ、２Ｓ、４Ｒ，６Ｒ，７Ｒ−トリシクロＣ５
，２，１，０２−６）　−５−アザ−デカン−４−カル
ボキシレートを含有している。１００ｖｖ。

Ｖｅ：５３２、Ｒｆ＝　ＣＬ　５’　２　Ｃ５ｉ０２　
ｓ　”クロヘキセン／酢酸エチル（１：１））。

緩徐に通り抜けるフラクションは４００Ｔ！ｑのベンジ
ルＮ−（１−８−カルブエトキン−３−フェニルプロピ
ル）−ｓ−アラニル−ＩＲ，２Ｒ，４Ｓ、６８゜７Ｓ−
トリシクロＣ５，２，１゜０２・６〕−５−アザ−デカ
ン−４−カルボキンレートを含有している。

ｍ／ｅ　：　５３２、Ｒｆ＝　０．４３　Ｃ５ｉ０２、
シクロヘキサン／酢酸エチル（１：１））。

ｇ）Ｎ−（１−３−カルブエトキシ−６−フェニルプロ
ピル）二５−アラニル−ＩＲ，２Ｒ，４Ｓ。

６Ｓ、７８−トリシクロ〔５，２゜１．０２・６〕−６
−アザ−デカン−４−カルボン酸塩酸塩 実施例１ｆからの５５０■のベンジルＮ−（１−Ｓ−カ
ルブエトキシ−６−フェニルプロピル）−８−アラニン
−ＩＲ，２Ｒ，４８，６８，７Ｓ−トリシクロ〔５，２
゜１゜０２・６〕−６−アザ−デカン−４−カルボキシ
レートを１０１ｎｔのエタノールに溶解し、これに３０
■の１０％強度のＰノｄ／木炭を加えて水素化を室温に
おいて実施する。触媒を吸引涙過した後にその溶液を真
空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に溶解しそしてそ
の溶液をエタノール性塩化水素で酸性にしついで回転蒸
発器上で濃縮する。残留物はジイソプロピルエーテルで
磨砕する。収量２７０弘融点１６２〜１６５℃（分解）
、Ｒｆ＝　０．４２　Ｃ５ｉ０２、メチレンクワライド
／メタノール（８：２）：ｌ。

実施例　２ Ｎ　−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピ
ル）−ｓ−アラニル−ＩＳ、２Ｓｔ、４Ｓ、６’Ｒ，７
Ｒ−トリシクロ（５，２Ａ−０２−６）　−３−アザ−
デカン−４−カルボン酸塩酸塩 Ｎ−（１−８−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル
）−ｓ−アラニル−１８，２８，４８，６Ｒ，７Ｒ−ト
リシクロ〔５゜２．１．’０２・６〕−６−アザ−デカ
ン−４−カルボン酸塩酸塩は出発物質として１８゜２Ｓ
、４Ｓ、６Ｒ，７Ｒ−）リシクロ（５，２，１，０２・
６）−３−アザ−デカン−４−カルボン酸を使用して実
施例１０〜１ｇに記載と同様の方法で得られる。

実施例　６ Ｎ−（１−３−カルブエトキシ−６−フェニルプロピル
）−ｓ−アラニル−ＩＳ、２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｒ−ト
リ７クロ〔５，２゜１．０２・６〕−３−アザ−デカン
−４−カルボン酸 ａ）（ト）エキノートリシクロ〔６゜２゜１゜０２．７
）−３−アザ−４−オキソ−ウンデカン 上記化合物は（ト）エギソートリシクロ〔５゜２，１゜
０２．６　〕−〕３−オキソーデカン：　「Ｊ、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ。」第３２巻第３１２０頁（１９６７））か
ら出発して実施例１ａに記載の方法により製造される。

ラクタム混合物はメチレンクロライド／メタノール（９
：１）を使用してシリカゲル上でそれの成分に分離され
る。Ｒｆ＝　０．４９　（５ｉ０２、ＣＨ２Ｃｔ２／Ｃ
Ｈ３０Ｈ（９：１））、融点１７８〜１８０℃。

ｂ）（ト）エキノートリシクロ〔６゜２゜１．０２・７
）−１−アザ−４−オキソ−５，５−ジクロロウンデカ
ン 上記化合物は実施例６ａのラクタムから出発して実施例
１ｂに記載の方法によシ製造される。

融点２４０℃、Ｒｆ：α４９　Ｃ５１０２、Ｃ’Ｈ２Ｃ
２２／ＣＨ３０Ｈ（９５：５））。

Ｃ）（ト）エキノートリシクロ〔６，２゜１゜０２．７
］−３−アザ−４−オキソ−５−クロロウンデカン上記
化合物は実施例３ｂのジクロロラクタムから出発して実
施例１ｃに記載の方法にょシ製造される。Ｒｆ＝０．２
６［：ＳｉＯ２，、ｃＨ２ｃｚ２／ｃＨ５ｏＨ（９５：
５））。

ｄ）　　ＩＳ３，２Ｒ，４８，６Ｂ、７Ｒ−）す７りｌ
：ｌ　Ｃ５，２，１，０２−６〕−〕３−アザーデカン
ー４−カルボンおよび鏡像異性体類とＩＲ，２＋９，４
８，６Ｒ，７３−）リンクロ（５，２，１，０２−６）
　−３−アザ−デカン−４−カルボン酸および鏡像異性
体類との１：１混合物 上記化合物は実施例６Ｃのモノクロロ２クタムから出発
して実施例１ｄに記載の方法により製造される。Ｒｆり
０．５４〔５１０２、ＣＨ２Ｃｔ２／ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ
３ＣＯ２′Ｈ／Ｈ２０（２０：１５：２：４））。ＮＭ
Ｒ（Ｃ２０）　：０．９−１．６（ｍ　８Ｈ）、２．１
−２．５　（ｍ　３Ｈ）、および３．４〜４．０　（ｍ
　２Ｈ）。

ｅ）ベンジル１ｓ、２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｒ−トリシク
ロ〔５゜２．１．Ｃ２・６〕−３−アザ−デカン−４−
カルボキシレートおよび鏡像異性体類とベンジルＩＲ，
２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ，７Ｓ　−トリシクロ［：　５．２．
１．０２−６ｍ１−５−アザ−デカン−４−カルボキシ
レートおよび鏡像異性体類との１〜１混合物上記のこれ
ら化合物は実施例３ｄのアミノ酸混合物から出発して実
施例１θに記載の方法により製造される。

Ｒｆ＝Ｑ、３１シフ　スｆ　Ｌ’　オマＩ　（５ｉ０２
　、ＣＨ２Ｃｔ２７ＣＨ５０Ｈ（ｑ５　：　５　）　） Ｒｆ＝　ａ　２．６　、’）　−７ステＬ／　オ’ｔ−
ｍ混合物はＮ−アシル化後に７リカゲル上でプレパラテ
ィブクロマトグラフィーにより２種のラセミジアステレ
オマーに分離されうる。

ｆ）　　ベンジルＮ−（１−ｓ−カルブエトキン−３−
フェニルプロピルクー８−アラニル−ＩＳ、２Ｒ，４Ｂ
、６Ｓ、７Ｒ−）リンク”　Ｃ５，２゜１．□ｚ６）−
３−７ザーｆカン−４−カルボキシレート、ベンジルＮ
−（１−ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｂ−アラニル−ＩＲ，２８，４Ｒ，６Ｒ，７８−トリ
シフＤ　Ｃ５，２，１，０２・６”Ｊ−３−アサ−デカ
ン−４−カルボキンレート、ベンジルＮ−（１−ｓ−カ
ルブエトキシ−３−７エニルプロビル）−８−７ラニル
ーＩＲ，２８，４８，６Ｒ，７８−）リンクｏ　（５，
２，１，０２・６）−・３−アザ−デカン−４−カルボ
キシレートおよびベンジルＮ−（１８−カルブエトキシ
−３−フェニルプロピルクー８−アラニル−１８，２Ｒ
，４Ｒ，６Ｓ、７Ｒ−トリシクロ［：５．２．１゜０２
・６〕−５−アザ−デカン−４−カルボキシレートの混
合物 これら化合物は実施例３ｅのベンジルエステル混合物か
ら出発して実施例１ｆに記載の方法により製造される。

ジアステレオマー混合物はメチレンクロライド／酢酸エ
チル（９９：１〜８：２）を使用してンリカゲル上でそ
れの成分に分離される。

ジアステレオマーＡ Ｒｆ＝１１！＋４［：５ｉ０２、メチレンクロライド／
酢酸エチル（９５：５）］、ｒＶ／ｅ＝５６２゜ジアス
テレオマーＢ Ｒｆ＝Ｑ、１２６（Ｓｔｏ２、メチレンクロライド／酢
酸エチル（９５：５））、Ｖθ＝５３２゜ジアステレオ
マー〇 Ｒｆ−α１０５　（８１０２、メチレンクロライド／酢
酸エチル（９５：５）：ｌ、ｒｎ７’ｅ　＝　５３２゜
ジアステレオマーＤ Ｒｆ＝０．０７４　（Ｓｉ０２、メチレンクロライド／
酢酸エチル（９５：５））、ｒＶ／ｅ＝５３２゜ｇ）Ｎ
−（１−８−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）
−ｓ−アラニル−１８，２Ｒ，４９゜６Ｓ、７Ｒ−トリ
シクロ〔５゜２゜１゜０２．６　）　−３−アザーデ）
ノー４−カルボン酸塩酸塩、Ｎ−（１−８−カルブエト
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−Ｉ　Ｒ
，２８、’４Ｒ，６Ｒｔ７Ｓ−トリシクロ（５，２，１
，０２・６〕−３−アザ−デカン−４−カルボ／酸塩酸
塩、Ｎ−（１−８−カルブエトキシ−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−７ラニルー１Ｒ，２Ｂ、４Ｂ、６Ｒ，’７
Ｂ−トリシクロＣ５，２，１，０２・６〕−３−アザ−
デカン−４−カルボン酸塩酸塩およびＮ−（１−ｓ−カ
ルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−ｓ−アラニル
−ＩＳ、２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ、７Ｒ−トリシクロ〔５゜２
．１．［］２−６１−５−アザ−デカン−４−カルボン
酸塩酸塩 これらは実施例３ｆのジアステレオマーＡ、　Ｂ。

ＣおよびＤがそれぞれ実施例１ｇに記載の方法により反
応する場合に生成される。

ジアステレオマーＡ′ Ｒｆ＝０．１９１　〔５ｉｏ２、メチレンクロライド／
メタノール（９：１））、ｍ／ｅ　’、　トリメチルシ
リル誘導体として５１４゜ ジアステレオマーＢ′ Ｒｆ＝０．２３１　〔５ｉ０２、メチレンクロライド／
メタノール（９：１））、ｍ／ｅ　：　トリメチルシリ
ル誘導体として５１４゜ ジアステレオマーＣ′ Ｒｆ＝　Ｃｌ３０１（５ｉ０２、メチレンクロライド／
メタノール（９：１））、ｍ／　ｅ’　”、　トリメチ
ルシリル誘導体として５１４゜ ジアステレオマーＤ′ Ｒｆ＝０．３５８［ＳｉＯ２、メチレンクロライド／メ
タノール（９：１））、ｍ／ｅ：）リメチルシリル誘導
体として５１４゜ 実施例　４ Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
ｓ−アラニル−ＩＲ，２Ｒ，４８、６Ｓ　、　７８−）
リシクロＣ５，２，１，０２−６１−３−７ザーデカン
ー４−カルボン酸 実施Ｎ１ｇからの１２のエステルを２０−のジメトキシ
エタン中に溶解する。１滴の稀指示薬溶液たとえばブロ
モチモールブルーを加えそして指示薬が反応終了時に９
〜１０のｐＨ値を示すように激しく攪拌しながら１当量
の４Ｎ水酸化カリウム水溶液を５分かけて加える。つい
でこの混合物を塩酸でｐＨ４に調整しそして濃縮し、真
空中で乾燥させ、その残留物を酢酸エチルに入れそして
混合物を濾過する。この酢酸エチル溶液が濃縮された後
に０．７５９の固体残留物が得られる。ｍ／θ４１４゜ 実施例　５ Ｎ−（１−Ｓ−カルホキツー３−ツエニルプロピル）−
Ｓ−アラ＝　ルー　１８．２Ｒ，４８，６８，７Ｒ−ト
リシクロ〔５，２゜１゜Ｑ２．６　：ｌ　＋　３−アザ
−デカン−４−カルボン酸、Ｎ−（１＝ｓ−カルボキン
ー３−フェニルプロピル）−ｓ−アラニル−ＩＲ，２８
，４Ｒ。

６Ｒ，７Ｓ−トリシクロ［５，２，１，０２・６〕−３
−アザ−デカン−４−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カル
ボキシ−３−フェニルプロピルクー８−アラニル−ＩＲ
，２Ｂ　、　４８　、６Ｒ，７８１−トリシクロ［５，
２，１，０２・６）−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸およびＮ−（ｉ−８−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）−ｓ−アラニル−ＩＳ、２Ｒ，４Ｒ，６Ｓ、７Ｒ
−トリ／クロ〔５，２゜１．０２−”　、ｌ　−３−ア
ザ−デカン−４−カルボン酸 これらは実施例４に記載のようにして実施例３ｇのジア
ステレオマーＡ′、Ｂ′、Ｃ′およびＤ′から加水分解
後に生成される〇 実施例　６ Ｎ−（１−８−カルブエトキシ−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）−８−アラニンばンジルエステル ６５．７Ｆのエチル４−フェニル−４−オキソ−ブテン
−２−カルホキフレート（エチルベンゾイルアクリレー
ト〕を２２５−のエタノールに溶解し、これに１−のト
リエチルアミンを加える。

室温においてこの溶液に９０−のエタノール中ニオケる
７０５’の８−アラエンベ／ジルエステルの溶液を迅速
に流加する。この混合物を２時間室温で攪拌しついでそ
の溶液を冷却する。Ｓ、Ｓ−異性体が晶出する。収量９
４．３Ｆ、融点７３〜７４℃。〔α〕。−十１７８°（
Ｃ＝１．ＣＨ３０Ｈ）。

実施例　７ Ｎ−（１−８−カルブエトキシ−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピルクー８−アラニン実施例６からの０．５ｆ
’の化合物を４０−のエタノールに溶解し、これに０．
１２の１０％強度のＰａ／Ｃを加えて水素化を室温およ
び常圧下で実施する。収１５００ＩＩｖ、融点２１０−
２２０℃。

ＩＨ−ＮＭＲ（ｐｍｓｏ−ａ６）　：　１．０〜１．４
（ｔ、６Ｈ）、５．２〜５．０（ｍ、ａＨ）、７．２〜
ａ　１　（、ｍ、　５Ｈ）。

実施例　８ ベンジルＮ−（１−８−カルブエトキシ−３−オキソ−
６−フェニルプロピル）　−Ｅｌ−７うニル−１Ｒ，２
Ｒ，４８，６８，７Ｂ　−）　リシジル〔５゜２．１゜
０２“６〕−３−アザ−デカン−４−カルボキシレート
上記化合物は実施例１ｅのベンジルエステル混合物およ
び実施例７からのＮ−（１−ｓ−カルブエトキシ−３−
オキソ−３−フェニルプロピル−８−アラニンより実施
例１ｆに記載の方法と同様にして製造される。ジアステ
レオマー類はソリ力ゲル上で分離される。

実施例　９ Ｎ−（１−８−カルブエトキシ−６−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）−ｓ−アラニル−ＩＲ，２Ｒ。

４８．６８，７Ｓ−トリシクロ〔５゜２゜１．０２−”
　］　−］３−アザーデカンー４−カルボン 酸施例８から１１のベンジルエステルヲ６０−のエタノ
ールに溶解しそして室温で常圧において１００■のｐａ
／Ｃ（１０チ強度〕で水素化を実施する。１モル当量の
水素が吸収された履に水素化を中止する。触媒を吸引Ｆ
去しそして浴液を濃縮する。油状物の収量７５０ｍｐ。

実施例６θのアミノ酸ベンジルエステルカラ出発して実
施例８および９に記載の方法と同様にして以下の化合物
が製造される。

Ｎ−（１−８−カルブエトキシ−６−オキノー６−フェ
ニルプロビル）−ｓ−アラニル−ｉｓ。

２Ｒ，４Ｓ、６８，７Ｒ−トリ／クロ〔５゜２．１．０
２−６：］　−５−アザ−デカン−４−カルボン酸、Ｎ
−（１−８−カルブエトキシ−６−オキノー６−フエニ
ルプロビ＃）−ｓ−アラニル−ＩＲ，２８，４Ｒ，６Ｒ
，７Ｓ−トリシクロ〔５，２゜１゜０２・６〕−３−ア
ザ−デカン−４−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルブエ
トキク−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−８−ア
ラニル−１Ｒ，２Ｅｌ　、　４３　、６Ｒ，７Ｂ−トリ
シクロ〔５゜２、、Ｉ　Ｊ　０．２−６　）　−３−７
ザーデカンー４−カルボン酸およびＮ−（１−８−カル
ブエトキシ−３−オキソーフェニルプロビル）−８−ア
ラニル−１８゜２Ｒ，４Ｒ，６８，７Ｒ−トリシクロ（
５，２，１゜（３２−６：１−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸。

実施例　１Ｏ Ｎａ−（１−ｓ−カルブエトキン−５−フェニルプロピ
ル）−ｓ−リシル−１Ｒ，２Ｒ，４Ｅｌ　、　６８　、
７８−トリシクロ〔５，２゜１．０２・６〕−３−アザ
−デカン−４−カルボン酸ジ塩酸塩 ａ）’　　Ｎａ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−オキ
ソ−６−フェニルプロピル）−Ｎ、−ベンジルオキシカ
ルボニル−ｓ　−ＩＪ　’、；ンベンジルエステル １０ｆのエチル４−フェニル−４−オキソ−ブテン−２
−カルボキシレートを１００−のエタノールに溶解する
。これに１９．１ｆＯＮａ−ベンジル−オキ７カルボニ
ル−Ｂ　＋　＋Ｊジンベンジルエステルオよび０．２１
のトリエチルアミンを加える。この溶液を６時間室温で
攪拌しついで真空中で濃縮する。油状残留物（３１２〕
をインプロパツール／ジイソゾロビルエーテルに溶解し
そしてその溶液を冷却する。１３１のＮａ−（１−８−
カルブエトキク−３−オキソ−３−フェニルプロピル）
−Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−８−リジンベンジ
ルエステルが晶出する。

α２０−五５°（０＝１　、　ＣＨ３０Ｈ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：　１．０−１．４　（
ｔｒ、　３Ｈ）、１．０〜２．０（ｍ、９Ｈ）、２．０
−２．６　（広いｅ、ＩＢ）、２．９−３．９（ｍ、６
Ｈ）、Ａ９−４．４　（（１，２Ｈ）、４．６−４．９
（広い８゜ＩＨ）、５．０〜５．２（二重のｓ、４Ｈ）
、７．１−ａ　１　（ｍ、　１５Ｈ）。

ｂ）　　Ｎ１７−（１−８−カルブエトキシ−６−フェ
ニルプロピル）−Ｎｓ−ベンジルオキシカルボニル−８
−リジン 実施例１０ａで製造された４、０１のリジンベンジルエ
ステル誘導体を５０艷の氷酢酸に溶解し、これにα６ｆ
のＰｄ／Ｃ（１０チ強度〕および０．６２の濃硫酸を加
える。水素化を６時間室温で常圧下において実施する。

ついで触媒を吸引濾過しそしてそのエタノール溶液を１
．４２の固体炭酸水素ナトリウムと共に攪拌する。この
溶液を回転蒸発器上で濃縮しそして残留物を水に溶解す
る。その水性相を酢酸エチルおよびメチレンクロライド
で抽出する。有機相を除去し、その水性相を真空中で蒸
発乾固させる。残留物をメタノールで攪拌することによ
り抽出させる。メタノールを蒸発させた後に油状残留物
が残りそしてこれはジイソプロピルエーテルで処理する
と固化する。Ｎａ−（１−８−カルブエトキシ−６−フ
ェニルプロピル）　−Ｓ　−ＩＪ　シンのＪＦ５１ｆｒ
２．０？’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　１．　Ｃ１〜’
１．４　（ｔｒ、　３Ｈ）、１．０〜２．５（ｍ、９Ｈ
）、２．５−４．４　（ｍ、　９Ｈ）、’５．９〜４．
４　（ｑ、　２Ｈ）、４．５−５．０　（ｍ、　ＩＨ）
、７．１−７．６　（ｍ、　５Ｈ）。

ｍ／ｅ：３３６゜ １４１のＮ、−（１−８−カルブエトキＶ−３−フェニ
ルプロピル）−日−リジンヲ５０ｍｅのメチレンクロラ
イドに溶解しそしてその溶液を０℃に冷却する。これに
水冷却しながら２．１２のトリエチルアミンを加えつい
で１．９ｆのベンジルクロロホルメートを流加する。こ
の混合物を１時間０℃で攪拌しついで室温とする。つい
でこのメチレンクロライド溶液を水１．炭酸ナトリウム
溶液および水での振盪により抽出する。

乾燥後、この溶液を濃縮しそして油状残留物をメチレン
クロライド／メタノールを使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかける。２．Ｏｆの１帖−（１−８−
カルブエトキク−３−フェニルプロピル）−Ｎａ−ベン
ジルオキ７カルボニルーＳ−リジンが得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　１、Ｏ〜１．４　（ｔｒ
、　３Ｈ）、１．０〜２．５（ｍ、９Ｈ）、２．５〜４
．４　（ｍ、　　９Ｈ）、３５’〜４．４　（ｑ、２Ｈ
入４．５〜５．０　（ｍ、　　ＩＨ）、５−１　（ｅ＊
　　２Ｈ）、７１〜Ｚ５　（ｍ。

１０Ｈ）。

Ｃ）ベンジルＮａ−（１−ｓ−カルブエトキシ−６−フ
ェニルプロピル）−Ｎｇ−ベンジルオキ７カルボニルー
Ｓ−リフルーＩＲ，２Ｒ，４８。

６Ｂ、７Ｂ　−）リジン１：ｌ　［５，２，１，０２−
６）　−５−７ザーデカンー４−カルボキシレート 実施例１ｆと同様の方法で実施例１θで製造された５０
０ｑのベンジルエステル塩酸塩を実施例１０ｂにしたが
って製造された９００４のＮａ−（１−Ｂ−カルブエト
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｎａ−ベンジルオキ７
カルボニルーＳ−リジンと反応させる。後処理後に、２
種のジアステレオマー化合物の混合物である１、５２の
油状物が得られる。

このジアステレオマー混合物は溶離剤としてフクロヘキ
サン／酢酸エチル（２：１）を用いてシリカゲルでカラ
ムクロマトグラフィーに〃為けることにより個々の成分
に分離される。最初に溶離される異性体は前記化合物で
ある。０．６１の油状物が得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２３、Ｄ２０でＨをＤにより置換
した後）　：　［Ｌ９−３＝１．　（ｍ、　１８Ｈ）、
３．２〜５．１　（ｍ　ｅ　１４　Ｈ）、５．１〜５．
３　（ｄｅ、　４Ｈ）、７．１〜７．６（ｍ、　１５Ｈ
）。

ｌ　　Ｎａ−Ｃ１−ｓ−カルブエトキシ−３−フェニル
プロピル）−ｓ−リシル−ＩＲ，２Ｒ，４８゜６８．７
Ｓ−）リシクロ〔５，２゜１．０２・６〕−３−アｆ−
デｆ）７−４−カルボン酸ジ塩酸塩実施例１０ｃからの
５００岬のベンジルＮ（ｒ−（１−８−カルブエトキシ
−３−フェニルプロピル）−Ｎａ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｂ　−ＩＪシル−ＩＲ，２Ｒ，４Ｂ、／）Ｓ、
７Ｓ−トリシクロ（：　５．２．１．０２−６）　−３
−アザ−デカン−４−カルボン酸ベンジルエステルを２
０ｍのエタノールに溶解しそしてＱ、１ｔの１０チ強度
ｐａ／ｃを添加して常圧下で水素化分解脱ベンジル化を
冥施する。水素の吸収が終了したら触媒を戸去し、その
エタノール溶液にｐＨが１になるまでエタノール性塩化
水素溶液を加えそしてエタノールを真空中で蒸発させる
。

その残留物にジインプロピルエーテルを加えると生成物
が固化する。２００■が得られる。

ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　１．０〜３．１　（ｍ、　１８
Ｈ）、五１〜５．２（ｍ。

１４Ｈ〕、７．２　（ｓ、　５Ｈ）ｅｌ実施例　１１ 実施例１０ｏに記載の方法により同様にして実施例３ｅ
のアミノ酸ベンジルエステルを実施例１０１）に記載の
Ｎａ−Ｃ１−５−カルブエトキシ−３−フェニルプロピ
ル）　−Ｎ　−ベンジルオキシカルボニル−８−リジン
と反応させることにより以下の化合物、すなわちベンジ
ルＮα−（１−ｓ−カルブエトキシ−３−フェニルプロ
ピルクーＮ６−ベンジルオキフカルポ′ニル−Ｂ　−Ｉ
Ｊシル−ＩＳ、２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｒ−トリシクロ（
５，２，１，０２・６）−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレート（ジアステレオマーＥバベンジルＮａ−（
１−８−カルフェト−１２−３−フェニルプロピル）−
Ｎｇ−ベンジルオキシカルボニル−８−リシル−ＩＲ。

２Ｓ、４Ｒ，６Ｒ，７Ｓ　−）リシクロ（５，２，１゜
０２．６，１−３−アザ−デカン−４−カルボキシレー
ト（ジアステレオマーＦ〕、ベンジルＮα−（１−ｓ−
カルブエトキク−５−フェニルプロピル）　−Ｎｇ−ベ
ンジルオキシカルボニル−８−リフルーＩＲ，２８，４
８゜６Ｒ，７Ｂ−トリシクロ（５，２，１゜Ｑ２．６　
）　−５−アザ−デカン−４−カルボキクレート（ジア
ステレオマーＧ）およびベンジ、ルＮヶ−（１−８−カ
ルブエトキシ−３−フェニルプロピル）　−Ｎａ−ベン
ジルオキシカルボニル−８−リシル−ｉ　Ｓ　、２Ｒ，
４Ｒ。

６ｓ、７Ｒ−トリシクロ［：５．２．１．０２・６〕−
６−アザ−デカン−４−カルボキシレート（ジアステレ
オマーＨ）が得られる。

ベンジル１Ｂ、２８．４Ｂ、６Ｒ，７Ｒ−トリシクロ［
５゜２゜１．０２−６　］　−］３−アザーデカンー４
−カルボキ７レーが使用される場合にはベンジルＮα−
（１−８−カルブエトキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｎａ−ベンジルオキシカルボニル−Ｂ　−ＩＪシル−１
８，２８，４８，６Ｒ，７Ｒ−トリシクロ［５，２，１
，０”　）　−３−アザ−デカン−４−カルボキシレー
ト（ジアステレオマーＫ）が同様にして得られる。

実施例　１２ 前記ジアステレオマーのＥ、　Ｆ、　Ｇ、　ＨおよびＫ
が実施例１１Ｍに記載の方法によル水素化される場合ジ
アステレオマーＥはＮａ−（１−Ｂ−カルブエトキシ−
５−フェニルプロピル）−５’−’）シル−ＩＥｌ、２
Ｒ，４Ｂ、６８．７Ｒ−）リシクロ（５，２，１，０２
−６）−６−アザ−デカン−４−カルボ／酸ジ塩酸塩（
ジアステレオマーＥ’）　（ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　
：　０．９〜３．０（ｍ、　１８Ｈ）、３．０〜４．９
（ｍ、　１４Ｈ）、７．２　（ｓ、　５Ｈ）〕になｐ１
ジアステレオマｌ−ＦはＮａ−（１−８−カルブエトキ
シ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−リシル−１Ｒ，２Ｓ
、４Ｒ，６Ｒ，７ｓ　−トリシクロ（５，２，１゜０２
−６）−３τアザ−デカン−４−カルボン酸ジ塩酸塩（
シア゛ステレオマ−Ｆ’　）　（ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０
）　：　１．０−１２　（ｍ、　　１８Ｈ）、五２〜５
．１　（ｍ、、１４Ｈ）、’　７．１　（ｓ。

５Ｈ）〕になり、ジアステレオマーＧＩｆｉＮα−（１
−Ｓ−カルブエトヤシ−３−フェニルプロピル〕−８−
リシル−ＩＲ，２Ｅｌ、４８，６Ｒ，７Ｂ−トリシクロ
Ｃ５，２，１，０２−”　〕−５’−ソ・アザブデ、力
：ノー４−カルボン酸ジ塩酸塩（ジアステレオマー（）
’　）　（ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０．ｌ：１．０〜？）、
３　（ｍ、　２０Ｈ）、１４〜５．０　（ｍ、　１２Ｈ
）、７．２（ｓ。

５Ｈ）〕になり、ジアステレオマーＨはＮ（ｚ　−（ｊ
　−８−カルブエトキク−３−フェニルプロピルクー８
−リシル−ＩＥｌ、２Ｒ，４Ｒ，６Ｂ、７Ｒ−トＩＪ　
７　りＩ：’（，５，２，１，０２・６）　−３−７ザ
ーデカンー４−カルボン酸ジ塩酸塩（ジアステレオマー
Ｈ’）　（ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　０．９〜ＡＯ
（ｍ、　　１８Ｈ）、５．Ｑ　〜４．９　（ｍ、　　１
４Ｈ）、７．２　（ｓ、　５Ｈ））にな夕そしてジアス
テレオマーにはＮ（ｚ−（１−ｓ−カルブエトキシ−３
−７エニルプロビル）−ｓ−リシル−ＩＢ、２Ｂ、４Ｓ
、６Ｒ，７Ｒ−トリシクロ〔５゜２．１．０２−６）　
−３−アザ−デカン−４−カルボン酸ジ塩酸塩（ジアス
テレオ−ｒ　−に’）［’Ｈ７ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　
１．０−　！Ｌ１　（ｍ、　１８Ｈ）、３．０〜４．８
（ｍ、　１４Ｈ）、Ｚ２ＣＢ、　５Ｈ））ｊｃなる。

実施例　１３ Ｎヶ−（１−ｓ−カルボキシ−３−７エニルプロビル）
−ｓ−リシル−１Ｒ，２Ｒ，４８，６Ｂ、７１３−　ト
ＩＪ　７クロ（５，２，１，０２’　）　−３−アザ−
デカン−４−カルボン酸塩酸塩 実施例１０ｄからのα５？のエチルエステルジ塩酸塩を
２０ｍ１のジメトキシエタン中に懸濁させる。このｐＨ
が９〜１０に達するまで４　Ｎ’ＫＯＨ水溶液を加える
。この混合物を６０分間攪拌する。

ついでそれを塩酸でｐＨ４に調整しそして真空中でａｍ
乾固させ、その残留物を酢酸エチル中に入れそしてその
混合物を濾過する。酢酸エチル溶液を濃縮しそしてその
残留物をジイソプロピルエーテルで磨砕して固化させる
。収量３００■。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：１９〜２．９　（ｍ、　１
５Ｈ）、３．０−４゜９（ｍ、　１２Ｈ）、７．２　（
ｓ、　５Ｈ）。

実施例　１４ 以下のジカルボン酸がジアステレオマーのＥ′、Ｆ／、
Ｇ／、Ｈ／およびに′から出発して実施例１３に記載の
方法と同様にして製造される。

Ｎａ−（１−ｓ−カルボキシ−３−７エニルプロビル）
−ｓ−リシル−ＩＳ、２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｒ−トリシ
クロ〔５゜２．１．０２・６〕−３−アザ−デカン−４
−カルボン酸塩酸塩（ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２す：１．０−
３．０（ｍ。

１５Ｈ）、３．０〜５．０　（ｍ、　　１２Ｈ）、７．
２　（ｓ、　５Ｈ）　］、Ｎα−（１−ｓ−カルボキシ
−６−フェニルプロピル）−Ｂ−リシル−ＩＲ，２８，
４Ｒ，６Ｒ，７８−トリシクロ［：　５．２．１．０２
・６〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸塩酸塩、 Ｎａ−（１−ｓ−カルボキシ−３−７エニルプロビル）
−Ｂ−リＶルー　ＩＲ，２Ｂ、４Ｓ、６Ｒ，７Ｓ　−ト
リシクロ［：　５．２．１．０２−６］　−３−アザ−
デカン−４−カルボン酸塩酸塩（’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ　
２０　）　：　１．ｏ−！ｉ−５（ｍ。

１６Ｈ入　Ａ３〜５．０　（ｍ、　　１１Ｈ）、　７．
２　（ｅ、　　５Ｈ）　〕、Ｎα−（１−ｓ−カルボキ
シ−３−７エニルプロビル〕−８−リシＡ＝　−ＩＳ、
２Ｒ，４Ｒ，６ｓ、７Ｒ−）ジシクロＣ５，２，１゜Ｑ
２．６　）　＋　３−アザ−デカン−４−カルボン酸塩
酸塩、 Ｎａ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−８−リシル−ＩＳ、２８，４８，６１Ｒ，７Ｒ−トリ
シクロ（５，２，１，０２−６）　−３−アザ−４−カ
ルボン酸塩酸塩Ｃ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　１．０
〜！Ｌ　１　（ｍ、　１５Ｈ）、五１−４．９（ｍ、　
　１２Ｈ）、７．２　（ｓ、　　５Ｈ）　］。

実施例　１５ 第３級ブチルＳ−アラニル−１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、
７Ｓ−トリシクロ［：　５．２．１．０２・６〕−３−
アザ−デカン−４−カルボキンレート ａ）　　ＩＲ，２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｒ−トリシクロＣ
５，２，１，０２・６）−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレートおよび対応する鏡像異性体の１：１混合物 実施例１ｄからの２．５２のアミノ酸を３０−のジオキ
サン中において３０−のイソブチレンおよび２．５艷の
濃硫酸と反応させる。この混合物を室温で１４時間保持
した後、それを水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし
そして真空中で濃縮し、その残留物に２０−の水を加え
そしてエステルをメチレンクロライドとの振盪により抽
出する。メチレンクロライドを蒸発させた後に２．０１
の無色油状物が得られる。

１Ｈ−ＮＭＲ：０．９〜３．０（ｍ、　６Ｈ）、１．４
　（ｓ、　９Ｈ）、ｉ１〜４−９　（ｍ　Ｔ　７Ｈ，）
、（ＨをＤにより置換後）。

１））第３級ブチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−８
−アラニル−ＩＲ，２Ｒ，４８，６８，７８−）　ＩＪ
ジシクロ５゜２．１゜０２．６　］　＋　３−アザ−デ
カン−４−カルボキシレート １０−のジメチルホルムアミド中における１２のＺ−Ａ
ｌａ−ＯＨの溶液に０．６７ｒの１−ヒドロキシ−ベン
ゾトリアゾールおよび実施例１５ａで製造された１、４
７２の第３級ブチルエステルを加える。

このｐＨ値をＮ−エチルモルホリンでａｏに調整する。

この混合物を水浴中で冷却しそして１．０５ｔのジシク
ロへキンルヵルボジイミドを加える。

この混合物を１５時間２０〜２５’Ｃで攪拌する。

沈殿した尿素を吸引ｐ過し、Ｆ液を真空中で濃縮しそし
て残留物を酢酸エチルに入れる。有機相を硫酸水素カリ
ウム溶液、炭酸水素カリウム溶液および塩化ナトリウム
溶液で順次洗浄し、乾燥させそして蒸発させる。ジアス
テレオマーを分離させるために残留物を酢酸エチル／シ
クロヘキサン（１：１）を使用してシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかける。０．７２の第３級ブチルＮ−
ベンジルオキ７カルボニルーＳ−アラニル−ＩＲ，２Ｒ
，４８，６Ｓ、７８−　トリシクロ〔５゜２゜１゜（３
２，６］　＋　３−アザ−デカン−４−カルボキシレー
トを得る。

Ｃ）第３級ブチルＳ−アラニル−ＩＲ，２Ｒ，４８，６
８゜７Ｓ−トリシクロ〔５，２゜１．０２・６〕−６−
アザ−デカン−４−カルボキシレート 実施例１５１）からの１．２２の第３級ブチルエスチル
を２０艷のエタノールに溶解しそして室温および常圧の
下で１００ｑのｐａ／ｃ　（１０％強度つを用いて水素
化を実施する。触媒を吸引濾過しそして残留物を真空中
で濃縮させる。０．８？の無色油状物を得る。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＨをＤにより置換後）　：　Ｑ、９−
３．１（ｍ。

６Ｈ）、１．２（ｄ、　３Ｈ）、１．４　（ｓ、　９Ｈ
）、３．１−５．０　（ｍ。

８Ｈ）。

実施例　１６ ！４５ＭブチルＮ　−’　（１−Ｓ、Ｒ−カルブエトキ
シ−３−オキソ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−ＩＲ，２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｓ　−トリシクロ〔５
゜２゜１．０２−６１−３−アザ−デカン−４−カルボ
キシレート この化合物は実施例１０ａに記載の方法と同様にしてベ
ンゾイルアクリル酸エチルを使用して実施例１５’ｂの
化合物から製造される。

実施例　１７ Ｎ−（１−８，Ｒ−カルブエトキン−３−オキノー３−
フエニルツロビル〕−８−アラニル−ＩＲ。

２Ｒ，４３，６Ｓ　、７８　−　　ト　リ　７　り　口
　〔５゜２．１．０２・６　　〕　−６−アザ−デカン
−４−カルボン酸トリフルオロアセテート 実施例１６で製造されｆ（０，５？の第３級ブチルエス
テルを５−のトリフルオロ酢酸に溶解しそしてその溶液
を３０分間室温で攪拌した。ついでトリフルオロ酢酸を
真空中で蒸留しそして残留物をジイソプロピルエーテル
で磨砕ｆる。

０．２５２の固体残留物を得る。

’　Ｈ−ＮＭＲ（）（をＤにより置換後）　：　１．０
−五２　（ｍ。

１２Ｈ）、３４〜４．９　（ｍ、　１５Ｈ）、７．２−
ａ２　（ｍ、　５Ｈ）。

実施例　１８ 第６級ブチルＮ−（１−８，Ｒ−カルブエトキク−６−
オキンーフエニルフ口ビル〕−８−アラニル−ＩＲ，２
Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｂ　−）す７りｌ：Ｉ［：５．２゜
１゜ｏ２−６］−３−アザ−デカン−４−カルボキシレ
ート１５−の氷酢酸中における５ミリモルのアセトフェ
ノン、５ミリモルのグリオキシル酸エチルおよび実施例
１４ｃの５ミリモルの第３級ブチルエステルを３６時間
４５℃に加熱する。混合物を真空中で濃縮させた後、残
留物を炭酸水素ナトリウム溶液で中性にしついで酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル相を濃縮しそして残留物全
溶離剤として酢酸エチル／フクロヘキサン（１：１）を
使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーにかける。

実施例　１９ 第３級ブチルＮ−（１−ｓ−カルブエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−８−アラニル−ＩＲ，２Ｒ。

４８．６８．７Ｓ−）　リン；９　ｏ　（５，２゜１−
０２−６３−３−７ザーデカンー４−カルボキシレート 実施例１５ｃの５ミリモルの第６級ブチルエステルを１
５−の無水エタノールに溶解する。この溶液をエタノー
ル性水酸化カリウムでｐＨ７，０に調整しそしてこれに
０．７２の粉末状分子篩（４Ａ）ついで５ミリモルのエ
チル２−ケト−４−フェニル−ブチレートを加える。６
ｆｆｌ／！の無水エタノール中における０、６２の水素
化シアン硼素ナトリウムの溶液を徐々に流加する。２０
〜２５℃での２０時間の反応時間後にその溶液を濾過し
そして溶媒を蒸留する。残留物を酢酸エチル／水に入れ
る。酢酸エチル相が蒸発された後に残留物全酢酸エチル
／シクロヘキサン（１：４）を使用してシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかける。

ＩＨ−ＮＭＲ：１．０−！１．０（ｍ、　１６Ｈ）、１
．４　（ｅ、　９Ｈ）、３．０−５．０　（ｍ、　１１
Ｈ）、７．２　（ｅ、　５Ｈ）（Ｈｔ−Ｄにより置換後
）。

実施例　２Ｏ Ｎ−（１−８−カルブエトキシ−５−フェニルプロピル
）−ｓ−アラニル−ＩＲ，２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｓ−ト
リシクロ〔５゜２．１゜０２・６〕−６−アザ−デカン
−４−カルボン酸塩酸塩 実施例１９で製造された０、４ｆの第３級ブチルエステ
ルを５−のトリフルオロ酢酸に溶解しそしてその溶液を
３０分間室温で攪拌する。ついでトリフルオロ酢酸を真
空蒸留する。残留物を水／メタノールに溶解しそしてそ
の溶液をｐＨが約５になるまでアセテートの充填された
イオン交換体で浸漬させる。このイオン交換体を戸去し
そしてその溶液をエタノール性塩酸でｐＨ１にする。溶
媒を真空蒸留しそして残留物をエーテルで磨砕する。収
量［１２５ｒ。

Ｒｆ：α４２（ｓｉｏ２、メチレンクロライド／メタノ
ール（８：２））。

実施例　２１ 第５　級−エチル０−エチル−８−チロ７ニルーＩＲ。

２Ｒ，４８，６８，７８−）リシクロ〔５゜２．１．０
２・６］−３−アザ−デカン−４−カルボキシレート ａ）第６級ブチルＮ−ばンジルオキシカルポニルー〇−
エチル−８−チロシニル−Ｉ　Ｒ，２Ｒ。

４８．６８．７８−　トリシクロ〔５゜２．１．０２・
６’３−５−アザ−デカン−４−カルボキシレート 上記化合物は実施例１５ｂに記載の方法と同様にして〇
−エチルー２−チロ７ンーＯＨおよび実施例１５ａに記
載の第３級ブチルエステルから製造される。ジアステレ
オマーはシクロヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカ
ゲル上で分離される。

ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＨをＤにより置換後）：α９〜ｉｏ（
ｍ。

１１）υ、１．４　（ｓ、　　９Ｈ）、３．０〜４．９
　（ｍ、　　１２Ｈ）、６．６〜’７−０　（ｍ　ｐ　
　４　Ｈ）、７．２（ｓ、５Ｈ）。

ｂ）　　Ｎ　３　Ｂ　ブチル０−エチル−８−チロシニ
ル−ＩＲ，２Ｒ，４８，６８，７８−トリシフ０　（５
，２゜１゜Ｑ２．（ｉ）−３−アザ−デカン−４−カル
ボキシレート（ジアステレオマー１） 上記化合物は実施例１５ｃと同様にして実施例２１ａの
第３級ブチルエステルの水素化にょシ製造される。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＨをＤにより置換後）　：　１．０−３
ｃ１　（ｍ。

１１Ｈ）、１．３　（ｓ、　９Ｈ）、１１〜４．９　（
ｍ、　１０Ｈ）、６．６〜７、０　（ｍ、　４Ｈ）。

実施例２１に記載の方法と同様にして対応する出発物質
から以下の化合物が得られる。すなわち第５級ブチル０
−エチル−８−チロシニル−１８，２８，４８，６Ｒ，
７Ｒ−トリ’りＣ’　［５，２，１，０２−６）　−３
−アザ−デカン−４−カルボキシレート（ジアステレオ
マー２）、０−エチル−８−チロシニ＃　−ＩＲ，２８
，４８，６Ｒ，７Ｂ　−トリシクロ〔５，２，１゜ｏ２
・６〕−６−アザ−デカン−４−カルボキシレート（ジ
アステレオマー３）および０−エチル−８−チロシニル
−１８，２Ｒ，４８，６８，７Ｒ−トリシクロ［５，２
゜１　、０２−’１＝３−アサーデカンー４−カルボキ
シレート（ジアステレオマー４）。

実施例　２２ 第３級ブチルＮ−（１−８−カルブエトキシ−３−オキ
ソ−３−フェニルプロピル）−［０−エチル−８−チロ
シニル）　−１Ｒ，２Ｒ，４ｓ、６ｓ、７Ｓ−トリシク
ロ（５，２，１，０２・６〕−３−アザ−デカン−４−
カルボキシレート（ジアステレオマ−１′〕上記化合物
は実施例１０ａに記載の方法と同様にして実施例２１ｂ
からのジアステレオマー１およびベンゾイルアクリル酸
エチルから得られる。

上記方法と同様にしてジアステレオマーの２．３および
４から以下の化合物が製造される。すなわち第３級ブチ
ルＮ−（１−８−カルブエトキシ−６−オキソ−５−フ
エニ・ルプロピル）−〔０−エチル−８−チロシニル）
　−１８，２Ｓ、４８゜６Ｒ，７Ｒ−）リシンク（５，
２，１゜Ｑ２，６）−３−アザ−デカン−４−カルボキ
シレート（ジアステレオマー２′〕、第６級ブチルＮ−
（１−８−カルブエトキシ−３−オキソ−３−７エニル
プロビル）−〔０−エチル−８−チロシニル）　−１Ｒ
，２Ｓ、４８゜６Ｒ，７Ｂ　−）リシンク〔５゜２．１
゜０２・６〕−３−アザ−デカン−４−カルボキシレー
ト（ジアステレオマー３′）および第３級ブチルＮ−（
１−８−カルブエトキシ−３−オキソ−３−フェニルプ
ロピル〕−〔０−エチル−８−チロシニル：］　−１８
，２Ｆ１．．４Ｓ。

６８．７Ｒ−トリシクロ（：　５．２．１．０２−６）
　−３−アザ−デカン−４−カルボキシレート（ジアス
テレオマー４′〕。

実施例　２３ Ｎ：＝（１−８−カルブエトキク−５−オキソ−５−フ
ェニルプロピル）−［０−エチル−Ｓ−チロクニル〕−
１Ｒ，２Ｒ，４Ｂ、６８．７８−　トリシクロ［５，２
，１，０２−６）　−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸トリフルオロアセテート 実施例２２のジアステレオマー１′を実施例１７に記載
の方法により反応させる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＨをＤにより置換後）　：　１．０−！
ｉ、１　（ｍ。

１６Ｈ）、５．１−４．９　（ｍ、　１３Ｈ）、６．６
〜７．０　（ｍ、　４Ｈ）、７．２（［１，５Ｈ）。

上記の方法と同様にしてジアステレオマーの２’、３’
および４′から以下の化合物が得られる。

すなわち、Ｎ−（１−８−カルブエトキシ−３−オキソ
−３−フェニルプロピル）−（：Ｏ−エチル−８−チロ
シニル］　−１８，２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ，７Ｒ−）リシン
ク〔５゜２．１．０２・６〕−３−アザ−デカン−４−
カルボン酸トリフルオロアセテート、Ｎ　−（１−８−
カルブエトキシ−３−オキノー３−フェニルプロピル）
−（０−エチル−５−−ｙ−ロシニル）　−１Ｒ，２８
，４８，６Ｒ，７Ｂ　−）　リシンク〔５゜２゜１．０
２・６〕−３−アザ−デカン−４−カルボン酸トリフル
オロアセテートおよびＮ−（１−８−カルブエトキシ−
３−オキソ−３−フェニルプロピル）−〔０−エチル−
８−チロシニル）　−１８，２Ｒ，４８゜６Ｂ、７Ｒ−
）リシンク［５，２，１，０２＝’　）　−３−アザ−
デカン−４−カルボン酸トリフルオロアセテート。

実施例　２４ 第３級ブチルＮ−（１，−８−カルブエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−（０−エチル−８−チＯＶ　二ｋ　
）　−１Ｒ，２Ｒ，４８，６８，７Ｂ　−トリシクロ（
５，２，１，０２−６）　−５−アザ−デカン−４−カ
ルボキシレート（ジアステレオマー１） 上記化合物は実施例１９に記載の方法と同様にして実施
例２１１）の化合物およびエチル２−ケト−４−フェニ
ル−ブチレートから得られる。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＨをＤによジ置換後）　：　１．０−３
［（ｍ。

１８Ｈ）、１．４　（ｓ、９Ｈ）、１１−５．０（ｍ、
１３Ｈ）、６．６〜７．０　（ｍ、４Ｈ）、７．２　（
ｓ、５Ｈ，）。

上記方法と同様にして実施例２１のジアステレオマーの
２．３および４、およびエチル２−ケドー４−フェニル
−ブチレートから以下の化合物が得られる。すなわち第
６級ブチルＮ−（１−Ｓ−カルブエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−〔０−エチル−８−チロシニル）　−１
Ｓ、２８，４Ｓ。

６Ｒ，７Ｒ−トリシクロ（５，２，１，０２−６１−３
−アザ−デカン−４−カルボキシレート（ジアステレオ
マー２　）　ＣＩＨ−ＮＭＲ（ＨをＤにより置換後）：
１．０〜３．０（ｍ、　１８Ｈ）、１．４　（ｓ、　９
Ｈ）、３．０〜４．９　（ｍ、　１３Ｈ）、６．６−７
．０（ｍ、　４Ｈ）、７．２（ｓ、５Ｈ））、第３級ブ
チルＮ−（１−８−カルブエトキシ−３−フェニルプロ
ピル）−（０−エチル−８−チロシニル〕−ＩＲ，２Ｓ
、４Ｂ、６Ｒ，７Ｒ−）リシンク（５，２，１，０２−
６〕−３−アザ−デカノー４−カルボキシレート（ジア
ステレオマー３　）　ＣＩＨ−ＮＭＲ（ＨをＤにより置
換後）　：　１．Ｏ〜！ｉ、０　（ｍ、　１８Ｈ）、１
．４　（ｓ、　９Ｈ）、五〇〜５．０　（ｍ、　１３Ｈ
）、６．６〜７．０　（ｍ、　４Ｈ）、７．２　（ｓ、
　５Ｈ））および第３級ブチルＮ−（１−８−カルブエ
トキシ−５−フェニルプロピル）−Ｃｏ−エチル−８−
チロＶ＝ｋ　）　−１８，２Ｒ，４Ｓ、６Ｓ、７Ｒ−）
リシクロ〔５゜２゜１．０２−’］−３−アザーデカン
ー４−カルボキシレート（ジアステレオマー４　）　［
：ＩＨ，−ＮＭＲ（ＨをＤによ多置換後）　’　［Ｌ９
〜３．１　（ｍ、　１８Ｈ）、１．４（θ、９Ｈ〕、ｉ
２〜４．９　（ｍ、　　１５Ｈ）、６．６〜７．０　（
ｍ、　４Ｈバフ、２　（ｓ、　５Ｈ）〕。

実施例　２５ Ｎ　−（１−ｓ−、−ｔｙルブエトキシー３−フェニル
プロピル）−（０−エチル−８−チロシニル〕−ＩＲ，
２Ｒ，４８，６Ｅ］、７Ｂ　−トリシフｅｌ　（５，２
，１，０２’　）　−６−アザ−デカン−４−カルボン
酸塩酸塩上記カルボン酸は実施例２０に記載の方法と同
様にして実施例２４の第６級ブチルエステルをトリフル
芽口酢酸と反応させることにより得られる。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（ＨをＤにより置換後）　：　１．０〜
五１　（ｍ。

１８Ｈ）、３．１〜５．０（ｍ、　１３Ｈ）、６．６〜
７．０　（ｍ、　４Ｈ）、７．２（ｓ、５Ｈ）。

同様にして実施例２４のジアステレオマーの２．３およ
び４から以下の化合物が得られる。

すなわちＮ−（１−８−カルブエトキシ−６−フェニル
プロピル）−（０−エチル−８−チロシニル）　−１Ｓ
、２Ｓ、４Ｓ、６Ｒ，７Ｒ−）リシクロＣ５，２゜１゜
０２−６　〕−〕３−アザーデカンー４−カルボ／酸塩
酸塩　ＩＨ−ＮＭＲ（ＨをＤにより置換後）：０．９〜
五〇（ｍ、　１８Ｈ）、＆０−４．９　（ｍ、　１３Ｈ
）、６．６−７．０　（ｍ、　４Ｈ）、７．２　（ｓ、
　５Ｈ）　〕、Ｎ−（１−８−カルブエトキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｃｏ−エチル−Ｓ−チロシニル）　
−１Ｒ，２Ｂ、４８．６Ｒ，７Ｂ−）リシクロ［５，２
，１，０２’　）　−３−アザ−デカン−４−カルボン
酸塩酸塩ＣＩＨ−ＮＭＲ（ＨをＤによ＃）置換後）：１
．０〜２．９（ｍ、　１８Ｈ）、！ＬＯ〜４．９　（ｍ
、　１３Ｈ）、６，６〜７．０Ｃｍ、４Ｈ）、７．２　
（ｅ、　５Ｈ）　’ＪおよびＮ−（１−８−カルブエト
キシ−６−フェニルプロピル〕−［：Ｏ−ｚチに−Ｂ−
チｏ　シニｈ　〕−１ｓ、２Ｒ，４８゜６ｓ、７Ｒ−）
　’）　シフｏ　［５，２，１，０２・６）−３−７ザ
ーデカンー４−カルボン酸塩酸塩（ＩＨ−ＮＭＲ（Ｈを
ＤＫより置換後）　：　１．０−３．１　（ｍ、１８Ｈ
）、３．１〜５．０（ｍ、　　１３Ｈバ６．６−７、０
　（ｍ、　４Ｈ）、７．２Ｃｅ、５Ｈ））。

シャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ （式中、ｎは０または１を示し、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−ま
   たは−〇Ｈ２−ＣＨ２−を示し、Ｒは水素、　（０１−
   ０６）アルキルまたは（０７〜０９）アラルキルを示し
   、Ｒ１は水素を示すかまたは場合によりアミン基、（０
   １〜０４）アシルアミノ基またはベンゾイルアミノ基に
   よ多置換さｎうる（０．〜０６）アルキルを示すかまた
   は谷ｋが（ｃ　、−ｃ　４　）アルキル、（Ｃ１〜０２
   ）アルコキシまたはハロゲンによ多置換さｎうる（０２
   〜Ｃ６）アルケニル、（Ｏｓ〜ｃ９）シクロアルキルｓ
   　　（０５〜Ｃ９）シクロアルケニル、（０５〜Ｃ７）
   シクロアルキル−（ａ１〜０４）アルキル、（０６〜Ｃ
   ｌ２）アリールまたは部分的に水素化された（０６〜Ｃ
   ｌ２）アリールを示すかあるいは共にアリール基におい
   て前述の定義のように置換さｎうる（０６〜Ｃｌ２）ア
   リ−ｋ　−（０１〜（ｊ４　）　７　ｋ　＋　ｋまたは
   （０７〜Ｃ１３）アロイル−（０１〜Ｏａ）アルキルを
   示すかあるいは５〜７個または８〜１０個の環原子を有
   し、そのうちの１個または２個の環原子が硫黄原子また
   は酸紫原子でありそして／またはそのうちの１〜４個の
   環原子が窒累原子である単環式″１．ｆｃ、は二環式の
   複素環式基を示すかあるいは保画さｎていてもよい天然
   に生ずるアミノ酸の側鎖を示しＲ２は水素、（ｃ１〜Ｃ
   ６）アルキル、（ｃ２〜Ｃ６）アルケニルまたは（０６
   〜Ｃｌ２）アリール−（ｃｊ〜ｃ４）アルキルを示し、
   Ｙは水素まｆＣはヒドロキシルを示しそして２は水素全
   示しあるいはＹと２は一緒になって酸素を示しそしてＸ
   は（Ｃ１〜ｃ４）アルキル、（０１〜Ｃ４）アルコキシ
   、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミン、（Ｃ１〜
   ｃ４）アルキルアミノ、ジ（０１〜０４）アルキルアミ
   ノおよび／マタハメチレンジオキシまたは６−インドリ
   ルによシモノ置換、ジ置換またはトリ置換さｎうる（０
   １〜Ｃ６）アルキル、（０２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｏ
   ｓ−Ｃ９）シクロアルキル、（０６〜Ｃｌ２）アリール
   を示す）の化合物およびそｎらの生理学的に許容しうる
   塩。 ２）橋頭ｃ−２およびＣ−６上の水素原子が互いにシス
   配置にあｐ、ａ−ｚおよびｃ−６上のピロリジン環が二
   環式基に関してエンド位置またはエキソ位置にあシそし
   てＯ−４上の一００２Ｒ基がｃ−２上のＨ原子に関して
   シス位置またはトランス位置にある前記特許請求の範囲
   第１項に記載の式■の化合物。 ６）式Ｉの４位置にある炭素原子および側鎖中の＊をつ
   けた炭素原子の各々がＳ−配置を有する前記特許請求の
   範囲第１項または第２項のいず牡かに記載の式Ｉの化合
   物。 ４）式中、ｎが１全示し、Ａが一０Ｈ２−ＯＨ２−ｅ示
   し、Ｒが水素または（ｃ１〜０４）アルキル全示し、Ｒ
   １が水素、（ｃ１〜０３）アルキル、（０２〜０３）ア
   ルケニル、ベンジル、４−アルコキシベンジル、フェネ
   チル、４−アミノブチルまたはベンゾイルメチルまたは
   保護さｎうる天然に生成するアミノ酸の側鎖全示しＲ２
   が水素、（０１〜０４）アルキル塘たはベンジルを示し
   、Ｘが（Ｃ１〜ｃ２）アルキル、（自〜Ｃ２）アルコキ
   シ、ヒドロキシル、弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ１
   〜ｃ４）アルキルアミノ、ジ（０１〜０４）アルキルア
   ミノ、ニトロおよび／またはメチレンジオキシによシモ
   ノ置換またはジ置換されうるかあるいはメトキシにより
   トリ置換されうるフェニルを示す前記特許請求の範囲第
   １〜３項のいずれか一つに記載の式■の化合物。 ５）　式中、Ｒが水素を示し、Ｒ１がメチルを示しそし
   てＸがフェニルを示す前記特許請求の範囲第１〜４項の
   いずれか一つに記載の式■の化合物。 ６）式中、Ｒが水素を示し　Ｈｌがメチルを示し、Ｘが
   フェニルを示しそしてＲ２が水素またはエチルを示す前
   記特許請求の範囲第１〜５項のいずれか一つに記載の式
   Ｉの化合物。 ７）式Ｉの４位置にある炭素原子上のカルボキシル基が
   Ｃ−２上のＨ原子に関してシス位置またはトランス位置
   にあシ、ピロリジン環が二環式基に関してエキソ位置ま
   たはエンド位置にあシ、式■におけるＣ−４および側鎖
   中の＊のっけら几た炭素原子の各々がＳ−配置を有し、
   ｎが１を、Ａが−ＣＨ２−０Ｈ２−ｆ、Ｒが水素ｋ　％
   　Ｒ１がメチルを、Ｒ２がエチルを、Ｙおよび２各々が
   水素を示しそしてＸがフェニルを示す前記特許請求の範
   囲第２項に記載の式１式％ ８）ａ）式■ （燕中％ｎ　％Ｒ４、Ｒ２、Ｘ　％　Ｙ　オｊび２は式
   １の場合と同一の定義を有する）の化合物を弐■旦 （式中、Ｗは水素金示すかまたは酸性、塩基性または水
   素化分解の条件下で分裂さｎうる基を示す）の化合物と
   反応させそして適幽ならば次いでＷおよび／またはＲ２
   ｆ、分裂させて遊離カルボキシル基を生成させ、または
   ｂ）　　Ｙおよび２が一緒になって酸累を示す式Ｉの化
   合物全製造するには ｂｌ）式ｌｖ １ （式中、Ｒ１は式Ｉの場合と同様の定義を肩しそしてＷ
   は弐■の場合と同様の定義をゼする）の化付物を式■ Ｒ２０２Ｃ！−ＯＨ巳０Ｈ−Ｃｏ−Ｘ　　　　　　（Ｖ
   ｌ（式中Ｒ２およびＸは式Ｉの場合と同様の定＠を有す
   る）の化合物と反応させそして適当ならば次いでＷおよ
   び／またはＲ２を分裂させて遊離カルボキシル基全生成
   させるか、またｂ２）　ｂｌ）に記載の式■の化合物全
   一般式■（式中、Ｒ２は式Ｉの場合と同様の定＠を有す
   る）の化合物および一般式■ ０ＨＯ−Ｃ！０２Ｒ２ｘ−ｃｏ−ｃＨ３（ＶＩＩ　　　
   　　　　　（ＶＩＤ （式中、Ｘは式Ｉの場合と同様の定義全有する）の化合
   物と反応させそして適当ならば次いでＷおよび／−！た
   はＲ２−６分裂′させて遊離カルボキシル基を生成させ
   るか、あるいはｃ）Ｙ＞よひ２がそｆぞｎ水素全示す式
   Ｉの化合物を製造するにはｂｌ）に記載した式■の化合
   物を式■ （式中Ｒ２およびＸは式Ｉの場合と同様の定義を有する
   ）の化合物と反応させ、生成するシック塩基全還元しそ
   して適当ならば次いでＷおよび／またはＲ２を分裂させ
   て遊離カルボキシル基全生成させるか、あるいは ｄ）　　Ｙがヒドロキシルを示しそして２が水素を示す
   式１の化合物ｋｎ造するにｖ′ｉ、ＹおよびＺが一緒に
   なって酸紫金示す式■の化合物を錯ボラネート″ｆ、た
   はボラン−アミン錯体で還元することによｐ式Ｉの化合
   物を得そして所望によシａ）〜ｄ）にしたがって得ら几
   たＲが水素全表わす式Ｉの化合物ｆＲが（ａ１〜Ｃ６）
   アルキルまたは（Ｃ７〜０９）アルアルキルを示す式Ｉ
   のエステルに変換することからなる前記特許請求の範囲
   第１〜７項のいす扛か一つに記載の式Ｉの化合物の製法
   。 ９）前記特許請求の範囲第１〜７項のいずｎか一つに記
   載の化合物の医薬としてのオＵ用。 １０）＠記特許請求の範囲第１〜７項のいすｎか一つに
   記載の化合物を含有する剤。 １１）弐■ （式中、ｃ−２およびＣ−６上のＨ原子が互いにシス配
   置にあ勺、Ｃ−４上の基−ｃｏ２ｗが０−２上のＨ原子
   に関してシス位置またはトランス位置にあシそしてピロ
   リジン環が二環弐基に関してエキソ位置またはエンド位
   置にありそしてＷが水素を示すかまたは酸性、塩基性あ
   るいは水素化分解条件下で分裂さｎうる基？示す）の化
   合物。 １２）弐■ （式中、Ａは一〇Ｈ−ＯＨ−または−ＣＨ２−ＣＨ２−
   を示しＲ３は水素、アルキル、アリール、アラルレキ／
   ｌ／　、’　−８Ｏ５Ｈ、ベンゼンスルホニルｔ７’ｃ
   Ｕｐ−トルエンスルホニルを示し、Ｏ−２およびｃ−６
   上のＨ原子は互いにシス配置にありそしてシクロはンタ
   ン環は二環式環系に関してエンド位置またはエキソ位置
   にある）の化合物を反応させて弐■ （式中、Ａは前述のボ義を肩し、Ｃ−２およびＯ−７上
   のＨ原子はシス配置に６Ｄそしてラクタム環は二環式基
   に関してエキソ位置またはエンド位置にある）の化合物
   を得、この化合物ヲノ・ロゲン化して式Ｘ■ （式中、Ａは前述の定義を有しそしてその立体化学は式
   ■に相当する）の化合物を得、こ：ｎ、′ｆｆ：接触還
   元して式ＸＩＶ （式中、ＡおよびＨａＡは前述の定義を有しそしてＡが
   −Ｃ！Ｈ＝ＯＨ−’ｉｉ示す場合にはこの二重結合は一
   時的にシクロペンタジェニル−鉄ジカルボニル錯体とし
   て保護さｎる）の化合物を得、生成する式ＸＩＶの化合
   物音そｎ自体既知の方法で塩基の存在下において反応さ
   せてＷが水素を示す式■の化合物を得そして所望によシ
   この化合物をエステル化することからなる前記特許請求
   の範囲第１１項に記載の式■の化合物の製法。 １６）利尿剤と組み合わせての前記特許請求の範囲第１
   〜７項のいずｎか一つに記載の化合物の医薬としての利
   用。 １４）利尿剤との組み合わせにおいて前記特許請求の範
   囲第１〜７項のいすｎか一つに記載の化合物を含有する
   剤。