JPS5929686A - ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式Ｉ 〔ただし式中、ｎは０または１會表わし、Ｒは水素、（
０１〜０６）−アルキルまたは７〜９個の炭素原子を有
するアラルキルを表わし、Ｒ１は水素または場合によジ
アミノで置換さ扛た（Ｏｊ〜ｏ６）−アルキル、（０１
〜０４）−アシルアミノ好ましくは（０１〜Ｃ４）−ア
ルカノイルまたはベンゾイルアミノ、（０２〜０６）−
アルケニル、（０５〜ｃ９）−シクロアルキル、（ａ５
〜Ｃ９）−シクロアルケニル、（ｏ５〜０ｙ）−シクロ
アルキル−（（３１〜０４）−アルキル、（０６〜”１
０）−アリールまたは場合により水素添加すｎ　、ｅ　
（ｃ６〜ａ１　ａ）　−７リール（そｎらはそｎぞｎ（
０１〜ｃ４）−アルキル、（ｃｌまたは０２）−アルコ
キシまたはハロゲンにより置換さ扛ていてもよい）、（
０６〜Ｃ１ｏ）−アリール−（ｑ〜Ｃ４）−アルキルま
たは（０７〜Ｃ１１）−アロイル−（自−０４）−アル
キル（そ扛らは両方ともアリール基において上記で定義
さｎたように置換さｎていてもよい）、５〜７個または
８〜１０個の環原子を有する単環性または双環性複素環
基（その１〜２個の環原子は硫黄または酸素原子を表わ
し、そして／またはその１〜４個の環原子は窒素原子を
表わす）、または天然に存在するα−アミノ酸の場合に
より保護さｎた側鎖を表わし、Ｒ２は水素、（０１〜Ｃ
６）−アルキル、（ａ２〜０６）−アルケニルまたは（
０６〜Ｃ１ｏ）−アリール−（ｏ１〜０４）−アルキル
１３− を表わし、ｙＦｉ水累氷菓はヒドロキシルを表わし、２
は水素を表わすか、またはＹおよび２は一緒になって酸
素を表わし、そしてＸは（０１−０６）−アルキル、（
Ｒ２−ｏ６）−アルケニル、（０５〜０９）−シクロア
ルキルまたは（０６〜Ｃ１ｏ）−アリール（そ扛は（０
１〜０４）−アルキル、（０１〜０４）−アルコキシ、
ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（０１〜０
４）−アルキルアミノ、ジー（ｃｌ−０４）−アルキル
アミノおよび／またはメチレンジオキシによシモノ置換
さ扛ているか、ジ置換さｎているか、またはトリ置換さ
ｎていてもよい）を表わすかまたは５−インドリルを表
わす〕の２−アザビシクロ（２，２，２）オクタン−３
−カルボン酸の新規な誘導体およびその生理学的に許容
しうる塩に関する。

適当な塩は特にアルカリ金属およびアルカリ土類金鵬の
塩、生理学的に許容しうるアミノと１４− の塩および無機酸または有機酸たとえば塙酸、臭化水素
酸、硫酸、マレイン酸またはフマール酸との塩である。

本明細書中ではアリールは好ましくは場合により置換さ
ｔたフェニルまたはナフチル全意味するものと理解さ扛
、そしてアロイルは好ましくは場合によジ置換さ扛たベ
ンゾイルまたはナフトイルを意味するものと理解さｎる
。アルキルは直鎖状または分校鎖状であってもよい。

５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、そｎらの１
〜２個の環原子は硫黄または酸素原子を表わし、そして
／またはそｎらの１〜４個の環原子は窒素原子全表わす
ような単環性または双環性複累壇基はたとえばチェニル
、ベンゾ（５）チェニル、フリル、ピラニル、ベンゾフ
リル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル
、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、イソイ
ンドリル、インドリル、シリニル、キノリジニル、イソ
キノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサ
リニル、キナゾリル、シンノリニル、プテリジニル、オ
キサシリル、イソオキサシリル、チアゾリル、またはイ
ソチアゾリルを意味するものと理解さ扛る。こ扛らの基
はまた部分的にかまたは完全に水素添加さ扛ていてもよ
い。

天然に存在するα−アミノ酸の例はＡｔａ％ＶａＬ　。

ＬｅｎｓＩｔｅ％Ｐｈｅ％Ｓｅｒ％Ｔｈｒ％Ｌｙｓ、Ｈ
ｙ１％ＡｒｇｓＡｓｐ　　％　　Ａｓｎ　　、　　Ｇｔ
ｕ　　％　Ｇｔｎ　　％　Ｏｙｓ　　ｓ　　Ｍｅｔ　　
、　　Ｔｙｒ　　ｓ　　Ｐｒｏ　　％Ｈｙｐ　％Ｔｒｐ
　、　Ｈｌｓ　、ＯｒｎおよびＯｌｔである。

Ｒ１が天然に存在するα−アミノ酸の保護さｎた側鎖た
とえば保護さｎたＳθｒ　、　Ｔｈｒ％Ａｓｐ％Ａｓｎ
　５Ｇｔｕ　ｓ　Ｇｔｎ　％Ａｒｇ％　Ｌｙｓ　、Ｈｙ
ｔｓ　０７４％　Ｏｒｎ　％　Ｏｌ　ｔ　％Ｔｙｒ　％
　Ｔｒｐ　％Ｈ１ｓまたはＨｙｐ　ｋ表わす場合には、
好ましい保護基はペプチド化学において通常使用さ扛て
いる基である（　１”’Ｈｏｕ’ｂｅｎ−ＷｅｙｌＪ第
ＸＶ／　１巻およびＸＶ／　２巻参照）。Ｒ１が保護さ
扛たリジンの側鎖を表わす場合には、既知のアミノの保
護基が好ましいが、特に（０１〜０６）−アルカノイル
が好ましい。チロシンに対して好ましい０の保護基はメ
チルまたはエチルである。

式Ｉの化合物は０−３位において、そしてまた側鎖の星
印を付した炭素原子においてキラル炭素原子を含有する
。本発明はすべての不斉中心におけるＲ−配置およびＳ
−配置の両方に関する。従って式Ｉの化合物は光学異性
体としてか、ジアステレオマーとしてか、ラセミ化合物
としてか、またはそ扛らの混合物として存在することが
できる。しかしながら好ましい式１の化合物は双環系の
３位の炭素原子および側鎖の星印（Ｉ）を付した炭素原
子が８配置を有するような化合物である。

１７− 特に好ましい式Ｉの化合物はｎが１ｆ：表わし、Ｒが水
素または１〜４個の炭素原子を有するアルキルを表わし
、Ｒ１が水素、（０１〜０３）−アルキル、リジンの場
合によジアシル化さｆｌ　ｆｃ＊ｌ＋鎖、（Ｒ２′ｔた
はＣ５）−アルケニル、チロシンの０−（ａ１〜Ｃ６）
−アルキル化さ扛た側鎖、ベンジル・フェネチル、４−
アミノブチルまたはベンゾイルメチルを表わし、Ｒ２が
水素、（Ｃ１〜ｃ４）−アルキルまたはベンジルを表わ
し、そしてＸがシクロヘキシルま九は（０１または０２
）−アルキル、（０１マたは０２）−アルコキシ、ヒド
ロキシル、弗素、塩素、臭素、アミノ、（０１〜０４）
−アルキルアミノ、ジー（ｏ　１−ｏ　４　）−アルキ
ルアミノ、ニトロおよび／またはメチレンジオキシによ
りモノ置換またはジ置換さ扛ているか、またはメトキシ
の場合にはトリ置換さｎているフェニルを表わす場合の
化合物でオ）、特にｎが１を表わ１８− し、Ｒが水素を表わし、Ｒ１がメチルを表わし、Ｒ２が
水素またはエチルを表わし、そして星印（＊）を付した
キラル炭素原子および６位の炭素原子がＳ配置を有する
場合の式Ｉの化合物が好ましい。

本発明はまた式Ｉの化合物の製造法に関する。

一つの方法ははプチド化学において知ら扛ているアミド
生成法によシ、弐■ （ただし式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、ｘ、ＹおよびＺは式Ｉ
におけると同様の意味金石する）の化合物を式■ 旦 （ただし式中、Ｗは水素であるか、または酸性条件下で
かまたは加水素分解により解裂することができる基特に
第６級ブチル基またはベンジル基金表わす）の化合物と
反応させ、適当な場合にはつぎに酸で処理するかまたは
水素添加によシ基Ｗを解裂し、そしてまた適当な場合に
はさらに酸または塩基で処理することにより基Ｒ２を解
裂してそｎぞｔの場合に遊離のカルボン酸を得ることか
ら成る。

式Ｉ（ただし式中、Ｙおよび２は一緒に力って酸素を表
わす）の化合物を製造するためのもう一つの合成法は、
既知の方法ですなわちミノ・エル（Ｍｉｃｈａｅｌ）反
応（ｉｏｒｇａｎｉｋｕｍＪ第６版第４９２頁（１９６
７年）〕によｐ式■ （ただし式中、Ｒ１は式Ｉにおけると同様の意味ヲ有し
、そしてＷは式■におけると同様の意味を有する）の化
合物を式■ Ｒ２０２０−ＯＨ−ＯＨ−００−Ｘ　　　　■１（ただ
し式中、Ｒ２およびＸは式１におけると同様の意味ｔＶ
する）の化合物と反応させ、そして適当な場合には上記
のような基Ｗおよび／または基′Ｉ′ｔ２を解裂するか
、または既知の方法すなわちマンニッヒ（Ｍａｎｎｉｃ
ｈ）反応（１Ｂｕｌｌ　、　Ｂｏａ　、　Ｃｈｉｍ。

ＦｒａｎｃｅＪ　第６２５頁（１９７３年）〕により上
記式■の化合物を一般式■ ０ＨＯ−００２Ｒ２（ＶＤ （ただし式中、Ｒ２は式Ｉにおけると同様の意味ヲ有す
る）の化合物と、そして一般式■ｚ−ｃｏ−ｏＨ５、（
ｖｌｌｌ （ただし式中、Ｘは式■におけると同様の意味ｔ−有す
る）の化合物と反応させ、そして適当な２１− 場合にはつぎ罠上記のような基Ｗおよび／または基Ｒ２
ｆｔ解裂して遊離のカルボキシル基を生成することから
成る。

式Ｉ（ただし式中、Ｙおよび２はそｎ、ぞｎ水素である
）の化合物はまた「Ｊ、Ａｍｅｒ、（３ｈａｍ、Ｓｏｃ
、Ｊ第９３巻第２８９７頁（１９７１年）Ｋ記載さｎた
方法によシ、上記式■の化合物を式■ （ただし式中、Ｒ２およびＸは式ＩＫおけると同様の意
味を有する）の化合物と反応させ、得ら扛るシッフ塩基
を還元し、つぎに適当な場合には上記のような基Ｗおよ
び／または基Ｒ２ｔ−解裂し遊離のカルボキシル基金生
成することにより製造できる。シック塩基の還元は！気
分解約にか、または還元剤たとえば水素化硼素す）　Ｉ
Ｊウムマｆｃは水素化シアノ硼素ナトリウムを用いて２
２− 行うことができる。

また式Ｉ（ただし式中、Ｙはヒドロキシルであり、そし
て２は水素である）の化合物はたとえば上記の方法によ
り得らｊした式Ｉ（ただし式中、Ｙおよび２は一緒にな
って酸素を表わす）の化合物を還元することによシ得ら
ｎる。この還元は還元剤たとえば水素化硼素ナトリウム
および他のボラネート錯体またはたとえばボラン−アミ
ン錯体を用いて行うことができる。

式Ｉ（ただし式中、Ｒは水素を表わす）の化合物は適当
な場合には本来既知の方法によりそ扛らの式Ｉ（ただし
式中、Ｒは（０１〜Ｃ６）−アルキルまたは（０７〜０
９）−アラルキルを表わす）のエステルに変換すること
ができる。

（ただし式中、Ｗは水素であるかまたは酸性条件下でか
または加水素分解によシ解裂することができる基たとえ
ば第３級ブチルまたはベンジル全表わす）の化合物に関
する。

本発明によシこｎらの化合物は式■の化合物の合成にお
いて出発物質として使用さｎ％そして本発明によシ ａ）式■ （ただし式中、Ｒ５は（０１〜０６）−アルキル、アリ
ール−（０１〜（３３）−アルキル、フェニル、４−メ
トキシフェニルまたは４−クロロフェニル基等にメチル
、ベンジル、フェニルまたは４−クロロフェニル基を表
わす）の化合物を水または水および有機溶媒たとえばメ
タノール、エタノール、イソプロパツール、テトラヒド
ロフランまたはジオキサンとの混合物中２０〜１５０℃
特に６０〜１２０℃でアルカリ金属水酸化物またはアル
カリ土類金属水酸化物特に水酸化バリウムを用いてけん
化し、そして適当な場合には通常のアミノ酸化学の方法
により得らｎるアミノ酸（ＩＩＩ／Ｗ−水素）をエステ
ル化するか、またはｂ）式Ｘ （ただし式中、Ｒ４は（ｃ１〜Ｃ６）−アルキルまたは
アリール−（ａ１〜０３）−アルキル基、特にメチル、
エチルまたはベンジル基を表わし、そしてＲ５はフェニ
ル、メチル、（０１〜Ｃ４）−アルコキシまたＢ　Ｔ　
！Ｊ　−ルー　（ＣＩ−３）−アルコキシ基を表わす）
の化合物’ｋａ）法の条件下でアルカリ金属水酸化物ま
たはアルカリ土類金属水酸化物と反応させ、２５− そして適当な場合には得らｎるアミノ［（１／Ｗ−水素
）をエステル化するか、または０）弐℃ （ただし式中、Ｒ４は式Ｘにおけると同様の意味ヲ有し
、そしてＲ６はフェニル、４−メチルフェニルまたは４
−クロロフェニル基金表わす）の化合物を最初に液体ア
ンモニア中−６０°〜−１０゜で特に−４０°〜−２０
℃でアルカリ金属またはアルカリ土類金属特にナトリウ
ムまたはカルシウムと反応させ、そしてつぎに２０°〜
１２０℃特に６０゛〜１００℃でアルカリ金属水酸化物
またはアルカリ土類金属水酸化物特に水酸化ナトリウム
、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムと反応させそし
て適当な場合には生成物をエステル化する２６− か、または記載さ扛た反応段階の順序を逆にして製造す
ることもできる。

式僚）の化合物は「ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＪ第２７巻
第３１１９頁（１９７１年）において知ら扛でおり、式
■）の化合物は「Ｊ、ｏｈｅｍ、ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ
　ＩＪ第２３４３頁（１９７７年）において知らｎてい
る式■のデヒドロ化合物から有機溶媒たとえば酢酸エチ
ル中触媒たとえはパラジウム炭の存在下で水素添加する
ことによシ容易に得ら扛る。弐■の化合物は同様に「Ｏ
ｈｅｍ、Ｂｅｒ、Ｊ第９８巻第１４３１頁（１９６５年
）において知られている化合物から上記の方法で水素添
加すること・によシ得ら扛る。

式Ｉの化合物全製造するための出発物質として使用さ扛
る式■（ただし式中、ｎは１であｐｌＹおよび２は水素
であり、Ｒ１はメチルであシ、Ｒ２はメチルまたはエチ
ルであシ、セしてＸはフェニルである）の化合物はヨー
ロッパ特許出願第５７．２５１号明細書において知らｔ
ている。式■の化合物は種々の方法で製造することがで
きる。一つの合成法は上記式■のケトンから出発するも
のであｐ１既知のマンニッヒ反応の方法によりそｔを上
記式■の化合物および式Ｘ■１ （ただし式中、Ｒ１は上記の意味を有し、そしてＷ′は
加水素分解によるかまたは酸性条件下で解裂することが
できる基特にベンジル基または第５級ブチル基を表わす
）のアミノ酸エステルと反応させると式ＸＩＶ （ただし式中％　Ｒ’　％　Ｒ２％　ｘおよびＷ′は上
記の意味を有するが、ただしＷ′が加水素分解によシ解
裂することができる基特にベンジルを表わす場合にはＲ
２はＷ′の意味を有することはできないものとする）の
化合物が得ら扛る。

基Ｗ′がたとえばパラジウムを用いる加水素分解により
解裂する場合、式■（ただし式中、Ｙおよび２は水素で
ある）の化合物は５モル当量の水素を吸収することによ
シ得らｎる。水素の吸収を１モル当量で止めると式■（
ただし式中、ｎは１であり、そしてＹおよび２は一緒に
なって酸素を表わす）の化合物が得ら扛、そ扛はまた式
ＸＴ％’において基Ｗ′を不活性有機溶媒たとえばジオ
キサン中で酸たとえばトリフルオロ酢酸または塩酸を用
いて解裂した場合にも得られる。

２９− また弐ＸＩＶの化合物は既知の方法ですなわち上記式■
の化合物および上記式Ｘ■の化合物とのミハエル（Ｍｉ
ｃｈａθ１）付加反応によｐ得ら扛る。この方法はＲ１
がメチルを表わし、Ｒ２がエチルを表わし、そしてＸが
アリールを表わす場合の式豆の化合物を製造するのに特
に適している。

弐ＸＩＶの化合物はジアステレオマー混合物の形態で得
ら扛る。好“ましい弐ＸＩＶのジアステレオマーは星印
を付したキラル炭素原子がそｎぞ扛の場合にＳ配置を有
する化合物である。こｎらのジアステレオマーはたとえ
ば結晶化によるか、またはたとえばシリカゲルのクロマ
トグラフィーにより分割することができる。後で基Ｗ′
を解裂した場合にキラル炭素原子の配置は保持される。

式Ｉの化合物を製造するための出発物質として使用さｎ
る上記式■の化合物は、上記式ｎｔの３０− 化合物から既知の方法により、すなわち弐■の化合物を
式Ｘ■ １ （ただし式中、■は保睦基であシ、そしてＨｉｄ上記の
意味を有する）のＮが保護さ扛た２−アミノカルボン酸
と反応させることによシ得ら扛る。

反応が完結した時点で再び解裂さ扛る適当な保−基Ｖの
例は第３級ブトキシカルボニルである。

式Ｉの化合物を製造するための弐■の化合物および式■
の化合物との反応ははプチド化学において知ら扛ている
縮合反応により行わ牡、その際にたとえばジシクロへキ
シルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールが縮合剤として加えら扛る。その後で基Ｗが酸性
条件下で解裂さｎる場合には、好ましくはトリフルオロ
酢酸または塩化水素が酸として使用さｎる。

上記の方法によシ得らｎる式■の化合物は混合物の形態
で生成さ扛、そしてたとえば再結晶によるかまたはクロ
マトグラフィーにより互いに分離することができる。

式■の化合物はラセミ混合物の形態で生成さ扛、たとえ
ば上記のような別の合成において使用することができる
。しかしながらそれらはまた通常の方法によシたとえば
光学活性の塩基または酸との塩を生成することＫよｐラ
セミ化合物を光学的対掌体に分割したのちに純粋な鏡像
異性体の形態で使用することもできる。

式■の化合物がラセミ化合物の形態で生成さｎる場合に
は、また通常の方法によシたとえば光学活性の塩基また
は酸との基金生成することによ）こｎらを解裂すること
ができるか、またはクロマトグラフィーによシそｎらを
分離することができる。

本発明による式Ｉの化合物はＲが水素である場合に分子
内項の形態で存在する。両性化合物としてそｎらは酸ま
たは塩基との基金形成することができる。こ扛らの塩は
通常の方法で１当量の酸または塩基と反応させることに
よシ製造さｎる。

式Ｉの化合物およびそれらの塩は長時間持続する強力な
血圧降下作用を有する。七扛らはアンギオテンシン変換
酵素の強力な阻害剤（ＡＯＦｔ阻害剤）である。種々の
原因による高加圧症全克服するためにそｎらを使用する
ことができる。

またそｎらを利尿作用ヲ有する他の血圧降下性または通
管拡張性化合物と組み合わせることも可能である。こｎ
らの範躊に含ま扛る活性化合３３− 物の典型的な代表例はたとえばＥｌｒｈａｒｄｔ−Ｒｕ
ｓｃｈｉｇ氏著ｌＡｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌＪ　（第２
版１９７２年発行）に記載されている。投与は静脈内に
か、皮下にかまたは経口的に行うことができる。

経口投与のための投与量は普通の体重を有する成人の患
者に対して１回の投与あたり１〜１００■好ましくは１
〜４０嘘であり、こ扛は１日あたり約１５〜１３００μ
Ｗ／ｋｆ　、好ましくは１日あたシ１５〜５００μｍ／
に１に相当する。現在まで毒性が観察さｎなかったので
重篤な場合には投与量を増すこともできる。また投与−
Ｘを低減することもでき、そして特に利尿剤が同時に投
与さｎる場合にはこのことは有利である。

本発明による化合物は適当な薬学的処方物として経口的
にかまたは非経口的に投与することができる。経口的な
投薬形態の場合には活性化合物はこのために通常便用さ
ｎる添加剤たとえ３４− ば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合さ扛、そし
て通常の方法により適当な投与形態たとえば錠剤、糖衣
剤、乾燥充填カプセル、水性、アルコール性または油性
の懸濁物または水性、アルコール性または油性の溶液に
変換さｎる。

使用することができる不活性賦形剤の例はアラビアゴム
、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖、葡萄糖また
は殿粉特にとうもろこし殿粉である。生成物は乾燥顆粒
としてかまたは湿潤顆粒として処方することができる。

適当な油性賦形剤または溶媒の例は植物油または動物油
たとえばひまわり油または肝油である。

皮下投与″！たは静脈内投与のためには、活性化合物ま
たはその生理学的に許容しうる塩は所望によシこの目的
のために通常使用さｎる物質たとえば可溶化剤、乳化剤
または他の補助剤と一緒に溶液、懸濁物または乳懸液に
変換さｎ、る。

水、生理学的塩化ナトリウム溶液またはアルコールたと
えばエタノール、プロアぞンジオールま九ハグリセロー
ル、および糖溶液たとえばグルコースまたはマンニトー
ルの溶液、または上記の種々の溶媒の混合物は新規な活
性化合物および対応する生理学的に許容しうる塩に対す
る適当な溶媒の例である。

式Ｉによる化合物の極めて高い活性はつぎの表に記載さ
扛た薬理学的データによシ証明さ扛る。

麻酔さ扛たラットに十二指腸内投与した場合、］ｎＤ５
ＱはアンギオテンシンＩ！１１０ｎｇによシ開始さｎた
血圧反応を投与の３０分後に５０％抑制するのに必要な
薬量である（記載さｎた化合物はすべての不斉炭素原子
において８−配置を有する）。

ｎ　　Ｘ：　　　Ｙ　　　Ｚ　　　　ＲＩ　　　　Ｒ２
ＨＭＤ５（１（μｆＡｆ）１　Ｃ６Ｈ５ＨＨ０２Ｈ５０
Ｈ３Ｈ３０ｉ０６Ｈ５ＨＨＨＯＨ３Ｈ６００ １Ｃ６Ｈ５−ｏ−０２Ｈ５０Ｈ５Ｈ３４０記号ｎ％Ｘ％
Ｙ％２％Ｒ％Ｒ１およびＲ２は式■の化合物に関するも
のである。

本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
あげて説明するが、本発明はそｎらによシ限定さｎるも
のではない。

特に記載しないＶａシ以下の実施例に示さｎたＩＨ−Ｎ
ＭＲは重クロロホルム中での測定によシ決定さｎ、そし
てδ（ｐｐｍ　）で表示さｎる。

実施例　１ ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−８−アラニル−２−アザビシクロ［２，２
，２）オクタン−５−ｓ−カルボキシレート ３７− ａ）Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）−２−アザビシクロＣ
２，２，２）オクタ−５−エン−２，３−ジカルボキシ
イミド シクロヘキサジエン１１．４ｍＡ、３−（ｐ−クロロフ
ェニル）−５−メトキシイミダソリンー２．４−ジオン
７．２Ｆ、）リフルオロ酸ｆ１ｉ／６ｍｌおよびトルエ
ン１３５−の混合物を１００℃で１８時間加熱する。こ
の混合物を冷却し且つ濃縮したのち移動相として酢酸エ
チル／シクロヘキサン（１：２）ｔｌ−使用してそｎを
シリカゲルのクロマトグラフィーに付す。淡黄色結晶１
．８　ｆ（ｍ、ｐ。

１７１℃）が得らｎる。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲデータ：　　７．７〜７．１　（ｍ　、
　４Ｈ）６．６〜６．１　（ｍ　、　２Ｈ） ４．７〜４．４５（ｍ、ＩＨ） ４．２１　　Ｃ＆　＊　Ｊ−２Ｈｖｓ　＊　Ｉ　Ｈ）３
．３〜３．０（ｍ、ＩＨ） ２．４〜１．０（ｍ、４Ｈ） ３８− ｂ）Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）−２−アザビシクロ（
２，２，２）オクタン−２，３−ジカルボキシイミド 酢酸エチル３０ｄ中のＮ−（ｐ−クロロフェニル）−２
−アザビシクロ（２，２，２）オクタ−５−エン−２，
５−ジカルボキシイミド１．８１に１０％パラジウム−
動物炭ｉｏｏｍｇ’ｉ加え、室温で且つ常圧で水素添加
する。濾過しそして濃縮すると淡黄色結晶１．８　Ｓ’
　（ｍ、ｐ。１８９℃）が得ら扛る。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲデータ：　　７．４０　　　（ｓ、４Ｈ
）４．２〜１９　（ｍ　、　２Ｈ） ２．６〜１．１　（ｍ　、　９Ｈ） ｃ）　　２−アザビシクロＩ：２．２．２）オクタン−
５−カルボン酸 Ｎ−（ｐ−クロロフェニル）−２−７！ビシクロ〔２，
２，２）オクタン−２，３−ジカルボキシイミド１，８
ｔをジオキサン３０ゴおよび水３０＃＋７！中の水酸化
バリウム８水和物６．４　ｒ　Ｋ加え、そしてその混合
物を１６時間還流煮沸する。この混合物を水６０ｒｎｔ
で希釈し、固体状二酸化炭素を加えることによシ中和し
、沈殿を吸引濾過しそしてＰ液をエーテルで抽出する。

水相を濃縮乾固し、残留物全少量のイソプロパツールに
溶解し、そしてジイソプロビルエーテルヲ用イテ生成物
を沈殿させる。無色無定形の粉末０．９２が得ら扛る。

ＩＨ−ＮＭＲテータ（Ｄ２０）　　：　　３．９〜３．
６（ｍ、ＩＨ）２．８〜２．６　（ｍ　、　１Ｈ） ２．０〜１．３　（ｍ　、　９Ｈ） マススペクトル；１５５（Ｍ＋、５％）、１１０　（Ｍ
＋−０００Ｈｅ　１０１］Ｘ）、８２（７５％） ｄ）ベンジル−２−アザビシクロ［２，２，２）オクタ
ン−３−カルボキシレート チオニルクロリド０．９コおよびベンジルアルコール９
ゴから一２０℃で製造さｎｆｃ混合物に２−７ザビシク
ロ（２，２，２）オクタン−５−カルボン酸０．９ｒ’
ｉ−５℃で加える。この混合物全室温まで昇温せしめた
時点で１６時間放置し、ベンジルアルコール全留去し、
残留物をジイソプロピルエーテルとともに３回攪拌し、
５％炭酸ナトリウム溶液に溶解し、その溶液全メチレン
クロリドで３回抽出し、抽出液を炭酸カリウム上で乾燥
し、そして濃縮する。淡黄色油状物α５１が得らｎる。

ＩＨ−ＮＭＲデータ：　　７．１　　　　（ｓ、５Ｈ）
５．０　　　（ｓ、２Ｈ） ３．９〜３．７（ｍ、ＩＨ） ２．８〜２．６（ｍ、ＩＨ） ２．０〜１．５　（ｍ　、　９Ｈ） θ）ベンジルＮ−（ｉ−８−カルボエトキシ−４１− ３−フェニルプロピル）−８−アラニル−２−アザビシ
クロ（２，２，２）オクタン−３−８−カルボキシレー
ト（ジアステレオマーＡＩ）およびはンジルＮ−（１−
８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−日−ア
ラニル−２−アザビシクロ（２，２，２）オクタン−３
−Ｒ−カルボキシレート（ジアステレオマーＢｌ） Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル
）−８−アラニン０．５７Ｆ％Ｎ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール０．２７Ｆ、ベンジル２−アザビシクロ［：
２．２．２］オクタン−３−カルボキシレート０．５７
ｆおよびジシクロへキシルカルボジイミド０．４１　ｔ
をジメチルホルムアミド４ｄに室温で溶解し、そしてそ
の溶液を１時間攪拌する。そｎを酢酸エチルで希釈し、
沈殿したジシクロヘキシル尿素全戸別し、Ｐ液を水およ
４２− び飽和の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥しそして濃縮する。ジアステレオマー全分離す
るために移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル（１
：１）ｅ使用して得らｎる油状物をシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付す。

ジアステレオマーＡ１０．２７ｆ、Ｒｆ値？０．１９１
Ｈ−ＮＭＲデータ：　　７．２　　　（ｓ、５Ｈ）７．
０８　　（ｓ、５Ｈ） ５．１（ｓ、２Ｈ） ４．５〜４．２　（ｍ　、　ＩＨ） ４．１　　　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．９〜１．３
　（Ｉｎ　、　１６Ｈ）１．４〜１．１　（ｄ＋ｔ　、
Ｊ−７Ｈｚ　、　６Ｈ）ジアステレオマーＢ１：０．２
６ｆ、Ｒｆ値：０．１４１Ｈ−ＮＭＲデータ：　　７．
２　　　（ｓ、５Ｈ）７．０５　　（ａ、５Ｈ） ５．０５　　（８，２Ｈ） ４．５〜４．２　（ｍ　、　１）１） ４．１５　　　（ｑ、、Ｔ−７Ｈｚ、２Ｈ）３．９〜１
．３（ｍ、１６Ｈ） １．２５　　　（ｄ−１＝ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、６Ｈ）実施
例　２ Ｎ−（１−Ｅｌ−カルポエトギシ−６−フェニルプロビ
ル）−日−アラニル−２−アザビシクロ［：２．２．２
１オクタン−５−ｓ−カルボン酸塩酸塩エタノール２０
＋ｄ中のベンジルＮ−（ｉ　−８−カルボエトキシ−６
−フェニルプロピル）−８−アラニル−２−アザビシク
ロ［２，２，２３オクタン−３−ｓ−カルボキシレート
（ジアステレオマーＡ　Ｉ　）　０．２７ｒ’ｉハラジ
ウム炭５０嘘全使用して室温で且つ常圧で水素添加する
。触媒を戸別し、２．５Ｎエタノール性塩酸′ｆｔＰ液
に加え、そしてその混合物を濃縮する。生成する油状物
を少量のメチレンクロリドに溶解し、そしてイソプロピ
ルエーテルを用いて沈殿させる。無色粉末［ｍ、ｐ、１
８５〜１９５℃（分解）〕が得られる。

ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＤＭ８０−（ｉ轟）　　７．２５
　　　（Ｓ、５Ｈ）４．２５　　（ｑ、２Ｈ） ４．６〜１．４　（ｍ、１７Ｈ） １．３８　　（ｄ、３Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）１．２５　　（
ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）マススはクトル：　４１６（Ｍ
＋、１．５％）、２９４（１９％）、２４８（１１％）
、２３４（Ｉ　００％） 実施例　３ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル
）−８−アラニルー２−アザビシクロ［：２．２．２）
オクタン−３−Ｒ−カルボン酸塩ｆｌＲ塩触媒としてパ
ラジウム炭５０■を使用してエタノール２０ｔｎｔ中の
ベンジルａ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザビシクロ［２，２
，２）オクタン　′−５−Ｒ−カルボキシレート（ジア
ステレオマ４５− −Ｂ　１　）　０．２６ｔを室温で且つ常圧で水素添加
する。触媒ｔ−Ｆ’別し％２．５Ｎエタノール性塩酸を
ｐ液に加え、その混合物を濃縮し、残留物にトルエンを
加え、そして再び濃縮を行う。結晶性残留物をジイソプ
ロピルエーテルに溶解し、吸引Ｐ遇する（　ｍ、ｐ、１
９６〜１９８℃）。

ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＤＭ日０−ａ、５）ニア、２２　
　　（ｓ　、　５Ｈ）”　　　（ｑｌ　Ｊ−７’Ｈｚ　
、　２Ｈ）４．６〜１．４（ｍ、１７Ｈ） １．４　　　（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３）Ｉ）１．２６　　
（ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、５Ｈ）マススペクトル：４１６（
Ｍ＋、α５％）、２９４（１００％）、２４８（５６％
）、２３４（９０％） 実施例　４ 第５級ブチル２−アザビシクロ（２，２，２１オクタン
−５−カルボキシレート塩酸塩 ジオキサン１０ｄ中２−アザビシクロ（２，２，２）４
６− オクタン−３−カルボン酸１．１ｔの溶液ヲ−１０℃に
冷却し、そして濃硫酸１ｒｎ！、およびイソブチレン５
ｔ′ｆｒ：加える。この反応混合物をオートクレーブ中
で２０〜２５℃まで徐々に昇温せしめ、そしてこの温度
で２０時間攪拌する。その混合物を氷冷した５０％水性
水酸化ナトリウムに注ぎ、そしてメチレンクロリドで抽
出する。合した有機相全水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮し、残留物全エーテルに浴解しそしてガス状塩
化水素をその溶液に通じる。生成物全吸引濾過する。上
記の表題化合物０，８ｔが得らｒる。

ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　　３．９〜
３．６（ｍ、ＩＨ）２．９’−２，６（ｍ　、　ＩＨ） ２．０〜１．！＋（ｍ、９Ｈ） １．３（０，９Ｈ） 実施例　５ 第３級ブチルＮ−（１−日一カルポエトキシー３−フェ
ニルプロピル）　−８−７５＝ルー２−アザビシクロ［
２，２，２）オクタン−３−ｓ−カルボキシレート（ジ
アステレオマーＡ５）上記の表題化合物０．２Ｂｔは実
施例１の操作と同様にして第３級ブチル２−アザビシク
ロ［２，２，２）オクタン−５−カルボキシレート塩酸
塩０．５２、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−ｓ−アラニン０．５７　ｒ、Ｎ−ヒト
−キシベンゾトリアゾール０．２７　ｔおよびジシクロ
へキシルカルボジイミド０．４１ＦからＮ−エチルモル
ホリン０．２３ｒ’に添加して反応させることによシ無
色油状物として得らむ、る。

ＩＨ−ＮＭＲデータ：　Ｚｌ　　　（θ、５Ｈ）４．５
〜４．１（ｍ、ＩＨ） ４．１　　　（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）３．９〜１．９
　（ｍ、　１６Ｈ） １．３　　　（ｓ、９Ｈ） １．２　　　　（ｄ＋ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、６Ｈ）実施例　
６ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル）−日−
アラニル−２−アザビシクロＣ２，２，２］オクタン−
３−ｓ−カルボン酸塩酸塩 実施例５からの第３級ブチルエステルα２８ｔをトリフ
ルオロ酢酸１．５−に溶解し、そしてその混合物を０℃
で５時間攪拌する。トリフルオロ酢酸を真空下で蒸発除
去し、トルエンを加え、そしてその混合物を再び濃縮す
る。この混合物を移動相としてメチレンクロリド／エタ
ノール（１０：１　）ｆｆｉ使用してシリカゲルの短い
カラムに通して濾過し、エタノール性塩酸で酸性にし、
そして濃縮する。残留物を少量のメチレンクロリドに洛
解し、ジイソプロピルエーテルを用いて上記の表題化合
物全沈殿させる。この操作によシ実施例２の化合物と同
一の化合物４９− ０．２１　ｆが得らｎる。

実施例　７ Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−２−アザビシクロ［：２．２．２３オク
タン−３−ｓ−カルボン酸 ２当量の水酸化カリウムおよび１０％過剰の４Ｎ水酸化
カリウム溶液を水２−中Ｎ−（１−８−カルボエトキシ
−３−フェニルプロピル）−日−アラニル−２−アザビ
シクロ〔２，２，２）オクタン−５−８−カルボン酸塩
酸＃Ａ１１．２　Ｆの溶液に加える。２０〜２５℃で８
時間攪拌したのちこの反応溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ４に調
節し、そしてその混合物を真空下で濃縮する。残留物を
酢酸エチルに溶解し、沈殿した塩をＰ別する。

酢酸エチル溶液を濃縮し、そして残留物をジイソプロピ
ルエーテルで摩砕し、そして吸引濾過する。

５０− １　Ｈ−ＮＭＲデータ：　　７．１　　　　（ｓ、５Ｈ
）４．４〜４．０　（ｍ　、　ＩＨ） ３、９’−１，３（ｍ　、　１６Ｈ） １．２　　　　（（１，３Ｈ） 実施例　８ 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−５−７ｘ
＝ルー３−オキソプロピル）−８−７ラニルー２−アザ
ビシクロ（２，２，２）オクタン−。

３−８−カルボキシレート 第３級ブチル２−アザビシクロ［２，２，２）オクタン
−６−カルボン酸塩酸塩０．２４　？を１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール０．１１’％　Ｎ−（１−８−カル
ボエトキシ−５−フェニル−３−オキソプロピル）−８
−アラニン０．２９１、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド０．２２　ＦおよびＮ−エチルモルホリン０．１２　
ｔとともにジメチルホルムアミド５ｍ１Ｋ浴解し、そし
てその溶液を２０℃で３時間攪拌する。この混合物を酢
酸エチルで希釈し、沖過し、Ｐ液金水で２回洗浄し、乾
燥し、そしてＳ縮する。移動相としてシクロヘキサン／
酢酸エチル（１：１）’に使用して残留物全シリカゲル
のクロマトグラフィーに付すと上記の表題化合物０．１
６　ｔが得ら庇る。

ＩＨ−ＮＭＲデータ：　　８．２〜７．１　（ｍ、５Ｈ
）４．７〜４．１（ｍ、ＩＨ） ４．１　　　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．９〜１．５
（ｍ、１４Ｈ） １．３　　　（ｓ、９Ｈ） １．２　　　（ａ＋ｔ、６Ｈ） 実施例　９ Ｎ−（ｉ−Ｅｌ−カルボエトキシ−３−フェニル−３−
、ｌ−ソプロピル）　−ｓ　−アラニル−２−アザビシ
クロ（２，２，２）オクタン−６−８−カルボン酸塩酸
塩 実施例６の方法と同様にして実施例８から得らｔた化合
物０．１６　ｆ　ｆｔトリフルオロ酢酸２ｔｎｔと反応
させると上記の表題化合物０．１２　ｆが得ら扛る。

ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ａ６）　：　　ａｌ〜
７．２（ｍ、５Ｈ）４．７〜４．１　（ｍ、　ＩＨ） ４．１　　　（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）３．９−３．１
　（ｍ、　１４Ｈ） １．２　　　（ａ＋ｔ、６Ｈ） 実施例　１Ｏ Ｎ−（１−日一力ルボキシ−６−フェニルー６−オキソ
プロビル）−日−アラニル−２−アザビシクロ（２，２
，２）オクタン−６−８−カルボン酸 実施例７に記載さ扛た操作と同様にして実施例９から得
ら扛た化合物０．１９　ｆ　’ｅ　２．２当量の水酸化
カリウムと反応させる。

５３− ３−１Ｈ−Ｎデータ：　　ａ、１〜７．２（ｍ、５Ｈ）
４．７〜４．１　（ｍ、ＩＨ） ３．９〜３．１　（ｍ、１４Ｈ） １．２　　　　（（１，Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）実施例　１
１ 第６級ブチルＢ−アラニルー２−アザビシクロ［２，２
，２）オクタン−５−ｓ−カルボキシレートａ）ｉ３級
ブチルＮ−メチルスルホニルエトキシカルボニル（Ｍｈ
ｏ）　−Ｅｌ−アラニル−２−アザビシクロ［２，２，
２）オクタン−３−Ｓ−カルポキシレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール６．７１および第３
級ブチル２−アザビシクロ［：２．２．２］　、ｄ−ク
メン−３−カルボキシレート１４．０ｆｉ９メチルホル
ムアミド５〇−中ＭＳＯ−ａｔａ−ＯＨ１０ｔの溶液に
加える。Ｎ−エチルモルホリンを用いてそのｐＨ’ｉ８
．０に調節する。この混合物を水浴中５４− で冷却し、そしてジシクロへキシルカルボジイミド１０
．５　ｒ　ｋ加える。その混合物を２０〜２５℃で１５
時間攪拌する。沈殿した尿素を吸引濾過し、ｐ液を真空
下で濃縮しそして残留物を酢酸エチルに溶解する。有機
相を順次に硫酸水素カリウム溶液、炭酸水素カリウム溶
液および塩化す）　ＩＪウム浴液で洗浄し、乾燥しそし
て蒸発させる。残留物を酢酸エチル／シクロヘキサン（
１：１）’に使用してシリカゲルのクロマトグラフィー
に付す。収量ｉｏｒ。

ＩＨ−ＮＭＲデータ：　　４．８〜３．８（ｍ、２Ｈ）
６．８〜３．１（ｚｎ　、　５Ｈ） ５、ＣＪ　　　（ｓ、３Ｈ） ２．９〜１．２（ｍ、９Ｈ） １．４　　　（ｓ、９Ｈ） １．２　　　（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、５Ｈ）ｂ）第３級ブチ
ルＳ−アラニル−２−アザビシクロ（２，２，２）オク
タン−３−ｓ−カルボキシレート 実施例１０ａから得らｎた化合物２．　Ｏｆ　全メタノ
ール１５−および水１．５−に溶解する。２Ｎ水酸化す
）　ＩＪウム溶液を用いてそのｐＨ’ｋ　１５に調節し
、そしてその混合物全室温で２時間攪拌する。つぎにそ
Ｉｔ”Ｉｆ−２Ｎ塩酸で中和し、メタノール全真空下で
蒸発除去し、水相を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル溶
液を水洗し、乾燥しそして濃縮する。移動相として酢酸
エチルを使用して残留物をシリカゲルに通して濾過する
。収量０．８ｆ０ ＩＨ−ＮＭＲデータ？　　４．７〜４．２　（ｍ　、　
ＩＨ）３．９〜３．３　（ｍ、　２Ｈ） ２．９〜１．２（ｍ、９Ｈ） １．４　　　（ｓ、９Ｈ） １．２　　　（ｄ、Ｊ−７Ｈ２，３Ｈ）実施例　１２ 第５級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−オキ
ソ−３−フェニルプロピル）−日−アラニル−２−アザ
ビシクロＣ２，２，２３オクタン−５−８−カルボキシ
レート 実施例１１ｂから得らｎた化合物５ミリモルをエチル５
−ベンゾイルアクリレート５ミリモルおよびトリエチル
アミン５滴とともに無水エタノール５０−に溶解し、そ
してその混合物ヲ２０〜２５℃で２４時間攪拌する。そ
れを蒸発乾固し、そして残留物を酢酸エチルに溶解する
。つぎに酢酸エチル溶液全水洗し、乾燥し、そして蒸発
させる。移動相として酢酸エチル／シクロヘキサンを使
用してジアステレオマーの混合物全シリカゲルのクロマ
トグラフィーに付する。

そのＩＨ−ＮＭＲデータは実施例８から得らｔ′ＬｆＣ
化合物のデータと一致する。

５７− 実施例　１３ 第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロピル）−日−アラニル−２−アザビシクロ［２
，２，２）オクタン−３−８−カルボキシレート 第３級ブチルＳ−アラニル−２−アザビシクロ（２，２
，２）オクタン−３−ｓ−カルボキシレート５ミリモル
を無水エタノール１５−に溶解する。エタノール性水酸
化カリウムを用いてその溶液ｆ　ｐＨ７，０１ｃ　Ｍ節
し、そして粉末状分子ふるい（４Ａ）０．７Ｆついでエ
チル２−ケト−４−フェニルブチレート５ミリモルを加
える。無水エタノール６−中水素化シアン硼素ナトリウ
ム０．６２の溶液を徐々に滴加する。２０〜２５℃で２
０時間反応させたのち、その溶液を濾過し、そして溶媒
を留去する。残留物を酢酸エチル／水に溶解する。酢酸
エチル相全蒸発させ、そして残５８− 留物を酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４）ｔ”使用
してシリカゲルのクロマトグラフィーに付する。そのＩ
Ｈ−ＮＭＲデータは実施例５がら得らｎた化合物のデー
タと一致する。

実施例　１４ 第３級ブチルＮ−（ｉ−８−カルボエトキシ−３−’；
’Ｉ−＝ルー３−オキソプロピル）−８−７ラニルー２
−アザビシクロ（’２．２．２）オクタン−３−８−カ
ルボキシレート 氷酢酸３０ｄ中のアセトフェノン１ｏミリモル、エチル
グリオキシレー）１０ミリモルおよび第６級ブチルＳ−
アラニル−２−アザビシクロ［２，２，２）オクタン−
３−ｓ−カルボキシレート１０ミリモルを４５℃で６６
時間加熱する。

この混合物を真空下で濃縮し、残留物全炭酸水素ナトリ
ウム溶液で中和し、そして酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル相全濃縮し、そして移動相として酢酸エチル／シ
クロヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルのクロマ
トグラフィーに付する。そのＮＭＲデータは実施例８が
ら得ら扛た化合物のデータと一致する。

実施例　１５ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−Ｒ，Ｓ　−ヒドロ
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｂ−アラニル−２−ア
ザビシクロ（２，２，２）オクタン−３−〇−カルボン
酸 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−オキソ−３−フェ
ニルプロピル）−８−７５ニル−２−アザビシクロ（２
，２，２）オクタン−３−ｓ−カルボン酸０．５　ｔ　
ｆ水性エタノール５−に浴解し、そして水素化硼素ナト
リウムｏ、ｉｒｉ加える。

この混合物全室温で１４時間攪拌する。つぎに酢酸エチ
ル金加え、酢酸エチル溶液を水洗し、乾燥しそして蒸発
させる。移動相として酢酸エチル／メタノール（９：１
）’に使用して粗生成物をシリカゲルに通して濾過する
。収量Ｏ，Ｓｔ０１Ｈ−ＮＭＲデータ：　　７．３〜６
．９　（ｍ　、　５Ｈ）５．４　　　（ｔ、ＩＨ） ４．７〜４．２（ｍ、ＩＨ） ３．９〜１．３　（ｍ　、　１４Ｈ） １．３　　　（ｄ＋ｔ、１６Ｈ） 実施例　１６ ２−アザビシクロ［：２．２．２１オクタン−３−カル
ボン酸 ａ）フチル２−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−アザ
ビシクロ［２，２，２’）オクタ−５−エンカルボキシ
レート トルエン５０ｄ中のＮ−（ブトキシカルボニルメチレン
）−ｐ−）ルエンスルホンアミド２８１およびシクロヘ
キサジエン１０ｆｔ８０℃で１２．５時間加熱する。冷
却したのちその混合物６１− 全濃縮する。

ＩＨ−ＮＭＲデータ：　　７．４〜６．９（ｍ、４Ｈ）
５．６−４．２　（ｍ　、　４Ｈ） ４．１　　　（ｔ　、Ｊ＝７Ｈ２、２Ｈ）２．３　　　
（ｓ、３Ｈ） ２．４〜１．２（ｍ、７Ｈ） １．０　　　（ｔ、３Ｈ） ｂ）水氷添加 酢酸エチル２０〇−中の実施例１６ａで得ら扛た化合物
１５Ｆを１０％パラジウム炭末０．５１全使用して室温
で且つ常圧で水素添加する。触媒を戸別し、そしてＰ液
を濃縮する。

１Ｈ−ＮＭＲデータ：　　７．４〜６．９（ｍ、４Ｈ）
５．３〜４．２　（ｍ　、　２Ｈ） ４、ｉ　　　（ｔ、５Ｈ） ３．９〜３．３（ｍ、ＩＨ） ２．３　　　（ｓ、５Ｈ） ６２− ２．４〜１．２　（ｍ　、　１１Ｈ） １．０　　　　（ｔ、３Ｈ） ｃ）　　２−アザビシクロ［２，２，２）オクタン−３
−カルボン酸 水２０ｄ中の実施例１６ｂから得ら扛た化合物４　ｆ　
ｋ　１．２当量の水酸化カリウムとともに６０℃で４時
間加温する。この混合物’ｋＩＮ塩酸で中和し、そして
濃縮する。残留物に液体アンモニア５０−および青色全
保持するのに充分なナトリウムを加える。−３０℃で３
時間保持したのちその色が消えるまで無水酢酸ナトリウ
ムを加える。アンモニアを蒸発除去し、そして粗生成物
全イオン交換体のカラムで精製する。その分析データは
実施例１Ｃから得ら扛た化合物のそ扛と一致する。

実施例　１７ ２−アザビシクロ［２，２，２）オクタン−３−カルボ
ン酸 ａ）　　メチル２−ベンジルオキシカルボニル−２−ア
ザビシクロ（２，２，２）オクタ−５−エン−６−カル
ボキシレート メチルＮ−ベンジルオキシカルボニル−２−メトキシグ
リシン２０．２　ｆおよびトルエン６〇−の混合物に攪
拌しながら三弗化硼素エーテル化物４ｄを加える。トル
エン１６ゴ中のシクロヘキサジエン８ｍｌ’ｅ８０℃で
滴加する。８０℃で１．５時間保持したのちその混合物
を冷却し、炭酸水素ナトリウムの水性溶液１００ゴに注
ぎ、トルエン相會硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
、そして移動相として石油エーテル／エーテル（２：１
）’に使用して残留物をシリカゲルのクロマトグラフィ
ーに付する。上記の表題化合物１０．６　ｔがエキソ体
／エンド体の混合物の形態で得らｎる。

ｂ）メチル２−アザビシクロ（２，２，２）オクタン−
３−カルボキシレート 酢酸エチル２００　ｍｌ中の実施例１７ａから得ら扛た
化合物５．４　ｆ　’に触媒としてパラジウム−蛎物炭
０．５　ｆ　を使用して室温で且つ常圧で水素添加−す
る。２モルの水素を吸収した時点で触媒を戸別し、そし
てＰ液を濃縮する。収ｆ　！１．４　ｙ　ａＩＨ−ＮＭ
Ｒデータ；　五９　　　（ｓ、３Ｈ）３．８〜３．５　
（ｍ　、　ＩＨ） ２、’９−２．６　（ｍ　、　ＩＨ） ２．０〜１．３（ｍ、９Ｈ） 適当な出発物質を使用することにより実施例１θおよび
２に記載さ扛た方法でつぎの化合物も製造さｎる。

実施例　１８ Ｎ−（ｉ−８−カルボエトキシ−６−シクロヘキシルプ
ロビル）−８−アラニル−２−アザピロ　５− シクロＣ２，２，２）オクタン−３−ｓ−カルボン酸塩
酸塩 Ｉ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−（１，Ｓ）：４．２
　　　（ｑ、２Ｈ）４．６〜１．４　（ｍ　、　２８Ｈ
） １．４　　　（（１，３’Ｈ，Ｊ＝７Ｈ２）１．２５　
　（ｔ、３Ｈ，、Ｔ＝７Ｈｚ）Ｖθ：４２２（Ｍ”、１
％） 実施例　１９ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロベンチルプ
ロビル）−日−アラニル−２−アザビシクロ（２，２，
２］オクタン−３−ｓ−カルボン酸塩酸塩 ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ａ６〕：４．２５　　
（ｑ、２Ｈ）４．５＋−１，４（ｍ、２６Ｈ） １．３５　　（ｄ、５Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．２８　　（
ｔ、３Ｈ，、Ｔ−７Ｈｓｓ）Ｖθ：４０８（Ｍ＋、１％
） 実施例　２Ｏ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−４，４−ジメチルペン
チル）−日−アラニル−２−アザビシク６６一 ロ［：２．２．２］オクタン−３−８−カルボン酸塩酸
塩 ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−（１６）：４．２　　
　（ｑ、２Ｈ）４．６〜１．４（ｍ、１７Ｈ） １．３２　　（ｔ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）１．２５　　（
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）１．０５　　（ｓ、９Ｈ） 虱／θ　：　　５９６　（Ｍ＋、　１．７％）実施例　
２１ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（２，６−ジメチ
ルフェニル）−−１０ビル）−８−７ラニルー２−アザ
ビシクロ［２，２，２）オクタン−６−日−カルボン酸
塩酸塩 ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−４６）４７．３〜７．
［］（ｍ、３Ｈ）４．２５　　（ｑ、１２Ｈ） ４．６−１．４　（ｍ　、　１７Ｈ） ２．３　　　（８，６Ｈ） １．３５　　（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）１．３２　　（
ｔ、Ｊ−７Ｈ２，３Ｈ）ｒｎ／ｅ　　：　　４４４　（
Ｍ＋、　１．２Ｘ）実施例　２２ Ｎ−（：１−８−カルボエトキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−フロビル〕−８−’７ラニルー２−アザビ
シクロ（２，２，２）オクタン−３−８−カルボン酸塩
酸塩 ＩＨ−ＮＭＲデータＣＤＭＳＯ−（１，１）　７７．１
〜６゜５（ｍ、４Ｈ）４．２５　　（ｑ、２Ｈ） ４．６〜１．５　（ｍ　、　１７Ｈ） ３．６　　　（ｓ、３Ｈ） １．３　　　（ｄ＋ｔ、６Ｈ） Ｖθ：　４４６　（Ｍ＋、０．４％） 実施例　２３ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−プロピルクー８−アラニル−２−アザ
ビシクロ（２，２，２１オクタン−３−日−カルボン酸
塩酸塩 Ｉ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ニア、０〜６
．３（ｍ、３Ｈ）４．２　　　（ｑ、２Ｈ） ４．５〜１．４　（ｍ　、　１７Ｈ） ３．７　　　（ｓ、６Ｈ） １．３　　　　（ｄ十ｔ、６Ｈ） Ｖθ：　４７６　（Ｍ＋、０．６％） 実施例　２４ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−−ｉロビル）−８−７ラニルー２−アザビシ
クロ〔２，２，２１オクタン−３−８−カルボン酸塩酸
塩 ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ニア３〜６．９
（ｍ、４Ｈ）４．３　　　（ｑ、２Ｈ） ４．４〜１．４（ｍ、１７Ｈ） １．５５　　（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、５Ｈ）１．２　　　（
ｄ、Ｊ−７Ｈ２，３Ｈ）ｍ／ｅ　：　４３４　（Ｍ”、
　０．７％）実施例　２５ Ｎ−［１−８−カルボエトキシ−３−（２，６−シクμ
ロフェニル）−フロビル］−Ｆ３−７ラニルー２−アザ
ビシクロ（２，２，２）オクタン−６−日−カルボン酸
塩酸塩 １Ｈ−ＮＭＲチー　タＣＤＭＳＯ−（１６）ニア、４〜
７．０（ｍ、３Ｈ）４．２　　　（ｑ、２Ｈ） ６９− ４．５〜１．４　（ｍ　、　１７Ｈ） １．３　　　　（４＋ｔ、６Ｈ） ｍ／ｅ　：　４８４　（Ｍ”　、　０．２％）実施例　
２６ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（５，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−プロピル）−Ｅ＋−アラニルー
２−アザビシクロ［２，２，２）オクタン−５−ｓ−カ
ルボン酸塩酸塩 ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−（１６）　：　７．０
〜６．２　（ｍ　、　３Ｈ）４．２５　　（ｑ、２Ｈ） ５．０　　　（８，２Ｈ） ４．４〜１．５　（ｍ　、　１７Ｈ） １．３　　　（ｔｉ＋ｔ、６Ｈ） Ｖθ：　４６０　（Ｍ”、０．４％） 実施例　２７ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル）プロピ
ル）−〇−エチルー８−チロシルー２−アザビシクロ［
：２．２．２）オクタン−３−ｓ−カルボン酸塩酸塩 ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　：　７．２
〜６．５　（ｍ　、　９Ｈ）７０− ４．２　　　　（ｑ、、２Ｈ） ４．３〜１．４（ｍ、２１Ｈ） １．３　　　　（２ｔ、６Ｈ） Ｖθ：　５３６　（Ｍ＋、０．３％） 実施例　２８ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニルプロビル
）−〇−メチルー８−チロシルー２−アザビシクロＣ２
，２，２〕オクタン−３−８−カルボン酸塩酸塩 ＩＨ−ＮＭＲデータＣＤＭＳＯ−ａ６　）　：　７．２
〜６．４　（ｍ　、　９Ｈ）４・２　　　（ｑ、２Ｈ） ４．３〜１．４（ｍ、１９Ｈ） ２．３　　　（ｓ、３Ｈ） １．３　　　（ｔ、３Ｈ） ｍ／ｅ　　：　　５２２　（Ｍ＋、０．１％）実施例　
２９ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロヘキシルプ
ロピル）−〇−エチルー８−チロシルー２−アザビシク
ロ［２，２，２］オクタン−３−８−カルボン酸塩酸塩 ＩＨ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ニア、２〜６．
５　　（ｍ、４Ｈ）４．２５　　　　（（１，２Ｈ） ４．５〜４．１４　（ｍ　、３２Ｈ） １．３　　　　　（２ｔ、６ａ） 卯／θ　：　　５４２　（Ｍ＋、０．２％）実施例　３
Ｏ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロヘキシルプ
ロピル）−日−リジル−２−アザビシクロ［２，２，２
）オクタン−３−８−カルボン酸塩酸塩 Ｉ　Ｈ−ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ４）：４．２　　
　（ｑ、２Ｈ）４．３〜１．４（ｍ、３９Ｈ） １．３　　　（ｔ、３Ｈ） ｍ／ｅ　：　４７９　（Ｍ＋、Ｑ、１％）実施例　３１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔ただし式中、ｎは０または１全表わし、Ｒは水素、（
   ０１〜０６）−アルキルまたは７〜９個の炭素原子を府
   するアラルキル全表わし、Ｒ１は水素または場合によｐ
   アミノで置換さｎた（０１〜０６）−アルキル、（０１
   〜０４）−７シルアミノまたはベンゾイルアミノ、（０
   ２〜Ｃ６）−アルケニル、（０５〜０９）−シクロアル
   キル、（０５−０９）−シクロアルケニル、（０５〜Ｃ
   ７）−シクロアルキル−（０１〜ａ４）−アルキル、（
   ０６〜Ｃ１ｏ）−アリールまたは部分的に水素添加さｎ
   た（０６〜Ｃ１ｏ）−アリール（そｎらはそｎぞｎ　（
   ｏｌ　〜ａ４）　−フルキル、（０１またはＣ２）−ア
   ルコキシまたはハロゲンによシ置換さｎていてもよい）
   、（０６〜０１ｏ）−アリール−（０１〜Ｃ４）−アル
   キルまたは（０７〜Ｃ１１）−アロイル−（Ｃ１〜ｃ４
   ）−アルキル（そ扛らは両方ともアリール基において上
   記に定義さｎたよりに置換されていてもよい）、５〜７
   個または８〜１０個の環原子を有する単環性または双環
   性複素環基（その１〜２個の環原子は硫黄または酸素原
   子を表わし、そして／またはその１〜４個の環原子は窒
   素原子を表わす）、または天然に存在するα−アミノ酸
   の場合によｐ保護さ扛た側＠を表わし、Ｒ２は水素、（
   ０１〜Ｃ６）−アルキル、（０２〜０６）−アルケニル
   または（０６〜０１０）−アリール−（０１〜０４）−
   アルキルを表わし、Ｙは水素またはヒドロキシルを表わ
   し、２は水素を表わすか、またはＹおよび２は一緒にな
   って酸素を表わし、そ（、、てＸは（０１〜Ｃ６）−ア
   ルキ＃　、　（０２−［１６）−アルケニルｓ　（０５
   〜Ｃ９）−シクロアルキルまたは（０６〜Ｃ１ｏ）−ア
   リール（そ扛は（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜０
   ４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
   アミンｓ　　（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（
   Ｏｉ〜０４）−アルキルアミノおよび／またはメチレン
   ジオキシによりモノ置換さｎているか、ジ置換さ扛てい
   るか、またはトリ置換さ扛ていてもよい）を表わすかま
   たは３−インドリルを表わす〕の化合物およびその生理
   学的に許容しうる塩。 ２）双環系の３位の炭素原子および側鎖において星印を
   付した炭素原子がそｎぞ牡の場合に８−配置含有する、
   特許請求の範囲第１項記載の式Ｉの化合物。 ５）　　ｎが１を表わし、Ｒが水素または（０１−０４
   ）−アルキルを表わし、Ｒ１が水素、（０１〜０３）−
   アルキル、リジンの場合によりアシル化さ牡た側鎖、（
   ０２またはａ５）−アルケニル、ベンジル、チロシンの
   〇−（０１〜Ｃ６）−アルキル化さ扛た側鎖、フェネチ
   ル、４−アミノブチルまたはベンゾイルメチルを表わし
   、Ｒ２が水素、（ｃ１〜０４）−アルキルまたはベンジ
   ルを表わし、そしてＸがシクロヘキシルまたはフェニル
   （そ扛は（ｃｌまたは０２）−アルキル、（ｏｌまたＨ
   　ｏ２）−アルコキシ、ヒドロキシル、弗８、塩素、臭
   素、アミノ、（０１〜０４）−アルキルアミノ、ジー（
   ０１〜０４）−アルキルアミノ、ニトロおよび／または
   メチレンジオキシによシモノ置換さ扛ているかまたはジ
   置換さ扛ていてもよく、またメトキシの場合にはｌ・り
   置換さｎでいてもよい）を表わす、特許請求の範囲第１
   または２項記載の式■の化合物。 ４）％許請求の範囲第１〜３項記載の式Ｉの化合物を製
   造するにあたり、ａ）式■ （ただし式中、ｎ　、Ｒ１，Ｒ２、Ｘ　、　Ｙおよび２
   は式Ｉにおけると同様の意味を有する）の化合物を式■ （ただし式中、Ｗは水素または酸性条件下でかまたは加
   水素分解によシ解裂することかできる基を表わす）の化
   合物と反応させ、そして適当な場合にはつぎにＷおよび
   ／またはＲ２５− 全解裂して遊離のカルボキシル基金生成するか、または
   ｂ）式１（ただし式中、ＹおよびＺは一緒になって酸素
   を表わす）の化合物を製造するためには、ｂｌ）式■ １ （ただし式中、Ｒ１は式Ｉにおけると同様の意味を有し
   、そしてＷは式１■におけると同様の意味を有する）の
   化合物全式■ Ｒ２０２０−ＯＨ−ＯＨ−（３０−Ｘ　　　　（■（た
   だし式中、Ｒ２およびＸは式Ｉにおけると同様の意味を
   有する）の化合物と反応させ、そして適当な場合には、
   つぎにＷおよび／またはＨ２６解裂して遊離のカルボキ
   シル基を生成するか、またはｂ２）　ｂｌ）で記載さ扛
   た式■　６− の化合物を一般式■ ０ＨＯ−００２Ｒ２（′ｖ［１ （ただし式中　Ｒ２は式Ｉにおけると同様の意味を有す
   る）の化合物と、そして一般式■！−００−Ｃ！Ｈ５Ｑ
   ｌｌｌｌ （ただし式中、Ｘけ式■におけると同様の意味を有する
   ）の化合物と反応させ、そして適当な場合には、つぎに
   Ｗおよび／またはＲ２を解裂して遊離のカルボキシルを
   生成ｆるか、またはＣ）式Ｉ（ただし式中、Ｙおよび２
   はそ扛ぞ扛氷菓を表わす）の化合物全製造するためにｂ
   ｊ）に記載さｎた式１■の化合物音式ｖＩ（ただし式中
   　Ｒ２およびＸは式■におけると同様の意味ｔｉする）
   の化合物と反応させ、生成するシック塩基を還元し、そ
   して適当な場合にはつぎにＷおよび／またはＲ２全解裂
   して遊離のカルボキシル基金生成するか、またはｄ）式
   Ｉ（ただし式中、Ｙはヒドロキシルを表わし、そして２
   は水素を表わす）の化合物を製造するために式Ｉ（ただ
   し式中、Ｙおよび２は一緒になって酸素を表わす）の化
   合物をボラネート錯体またはボラン−アミン錯体で還元
   し、適当な場合にはａ　）−ａ　）により得らｔた式Ｉ
   （ただし式中、Ｒは水素を表わす）の化合物を式Ｉ（た
   だし式中、Ｒは（ａ１〜０６）−アルキルまたは（０７
   〜Ｃ９）−アラルキルを表わす）のエステルに変換し、
   そして適当な場合には式Ｉの化合物をその生理学的に許
   容しうる塩に変換することから成る、特許請求の範！ｌ
   ＩＩ第１〜６項記載の式Ｉの化合物の製造法。 ５）特許請求の範囲第１〜５項記載の化合物の医薬とし
   ての使用。 ６）特許請求の範囲第１〜３項記載の、医薬として使用
   するための化合物。 ７）　　ｔｒｆ許趙求の範囲第１〜６項記載の化合物を
   含有する薬剤。 ８）　　Ｗが特許請求の範囲第４項に定義さｔた意味を
   有する場合の式■の化合物。 ９）特許請求の範囲第８項記載の式■の化合物全製造す
   るにあたシ、式■ （ただし式中　Ｒ３は（ａ１〜Ｃ６）−アルキル、アリ
   ール−（０１〜Ｃ３）−アルキル、フェニル、４−メ）
   キシフェニルまたｈ４−クロロフェニル基を表わす）の
   化合物を水または水およびＭ機俗媒との混合物中でアル
   カリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物を用
   いて　９− けん化し、そ［７て適当な場合にはアミノ酸化学におけ
   る通常の方法によυ生成するアミノ酸（ＩＩＩ／Ｗ−水
   素）をエステル化するか、またはｂ）式Ｘ （ただし式中ｓ　Ｒ’　ｔｌ’ｉ　（０１〜Ｃ６）−ア
   ルキルまたはアリール−（０１〜０３）−アルキル基を
   表わし、ソシてＲ”Ｕフェニル、メチル、（０１〜０４
   ）−アルコキシまたはアリール−（０１〜０３）−アル
   コキシ基金表わす）の化合物’Ｉｋ＆）法の条件下でア
   ルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金線水酸化物と
   反応させ、そして適当な場合には生成するアミノ酸（■
   、Ｗ−水素）をエステル化するか、またはＣ）弐■ １０− （ただし式中、Ｒ４は式Ｘにおけると同様の意味ｋＷし
   、そしてＲ６はフェニル、４−メチルフェニルまたは４
   −クロロフェニル基ヲ表ワす）の化合物を最初に液体ア
   ンモニア中−６０℃〜−１０℃でアルカリ金属またはア
   ルカリ土類金属と反応させ、つぎに２０°〜１２０℃で
   特に６０〜１００℃でアルカリ金属水酸化物またはアル
   カリ土類金属水酸化物と反応させ、そして適当な場合に
   は生成物全エステル化する（また記載さｎた反応段階の
   順序を逆にしてもよい）ことから成る、特許請求の範囲
   第８項記載の式■の化合物の製造法。 １０）特許請求の範囲第１〜３項記載の化合物の利尿剤
   との組合わせにおける医薬としての使用。　　　　　゛ １１）特許請求の範囲第１〜３項記載の化合物を利尿剤
   とともに含有する薬剤。