JPH02108623A - 血管の壁部の損傷やミクロ循環系の障害に起因する疾病の治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血管系の疾病の治療用医薬の製造のための、
２−アゾビシクロＣ２，２，２）オクタン−３−カルボ
ン酸誘導体の使用に関するものである。

一層具体的に述べれば本発明は、血管の壁部の損傷また
はミクロ循環系の障害に起因する疾病の治療用医薬の製
造のための、−最大 Ｘは−Ｂ−１−表わし、セしてＲ１はＨを表わし、ある
いはＸは一韮一を表わし、セしてＲ１は次式％式％ Ｒ２はヒドロキシル基または低級アルコキシ基を表わし
、 Ｒ３は水素原子、直鎖状または分校状アルキル基、シｐ
　ｏ　７　Ａ／キル基またにフェニルフルキル基ヲ表わ
し、これらの基の全炭素原子数は８個以下で必り、ある
いはＲ３μ次式 〔ここに、八はビニレン基またはジメチレン基を表わし
、 ｑはＯまたは１であり、 Ｒは、アミノ基を含んでいてもよい低級アルキル基金表
わし、 の基を表わし、 Ｒ４はＨ１低Ｒフルキル基または（Ｃ，−Ｃ，）シクロ
アルキル基金表わし、 Ｒ５はＨ，（Ｃ３−Ｃ６）シクロアル中ル基または（低
級アルコキシ）−カルボニル基？、表わし、ｐは１また
は２であり、 しかして、前記の低級アルキル基および低級アルコキシ
基は炭素原子１−４個を含むものを意味する〕 の化合物およびその付加塩（この付加塩は、治療上の適
性ｔＷする無機または有機塩基金用いて得られたもので
あるか、または、Ｘが罷である場合には、治療上の通性
全音する無機または有機酸を用いて得られたものである
）の使用に関するもの″Ｃある。

式ＣＩ）の化合物をその塩に変換させることができる塩
基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム、水酸化アルミニウム、アルカリ金属または
アルカリ土類金槁の炭酸塩、またはトリエチルアミン、
ベンジルアミン、ジェタノールアミン、第６プチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、アルギニンのごとき有機
塩基等が使用できる。

式（１）の化合物を七の付加塩にＫえるために添加でき
る酸の例には塩酸、硫酸、燐酸、酒石散、リンデ酸、マ
レイン酸、７マル散、シュウ酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ショウノウ酸、クエン酸等があげられ
る。

式（Ｉ）の化合物は少なくとも２個の不斉炭素原子を含
む。式（Ｉ）Φ化合物の種々の異性体を単離状態または
混合物の形で使用することはすべて本発明の範囲内に入
る。しかしながら本発明では、不斉炭素原子がＳ配置で
あるような式（１）の化分９１使用するのが好ましい。

不発明に使用で目る式（」）の化合物のうちで好筐しい
ものは、Ａがジメチレン基であジ、ｑが０で必シ、 Ｒがメチル基または４−アミノブチル基であり、Ｘが洲
でろり、 Ｒ１が次式 ％式％ 上式の基の中のＲ２が既述の基であり、Ｒ６がメチル基
、エチル基またはフェニル基である化合物、およびその
付加塩である。

上記の化合物のうちで一層好ましいものは、Ｒ２がエト
キシ基であり、Ｒ６がフェニル基であり、Ｒがメチル基
である化合物である。すなわち、−層好ましい化合物は
（ｓ、ｓ＃５）−２−（２−Ｃ３−フェニル−１−（エ
トキシカルボニル］グロピルアミン〕グロビオニル）−
６−カルボキシ２−アゾビシクロＣ２，２，２］オクタ
ンである。

式（１）の化合物は欧州特許第Ｉ０５１．ＬＩ２０号明
細書および欧州特許出願第Ｉ１０５．Ｉ　Ｕ　２号明細
書に記載されており、かつ、これらの明細書には、該化
合物は動脈性高血圧症の治療剤として１−１−２Ｏ０投
与できることが開示されてｂる。

式（Ｉ）の化合物は、血管の壁部の損傷によって起る疾
病およびミクロ循環系の障害に起因する疾病の治療用医
薬の製造のために使用するのに適した性質を有し、かつ
投与の際に降圧作用を示さな込ことが、本発明者によっ
て今や見出された。

本発明によって得られる医薬によって治療できる疾病の
例には、動脈炎特に下肢の動脈炎、脳循環障害特に脳の
老衰障害や片頭痛、視覚障害たとえば血管系に起因する
網膜障害、糖尿病性網膜症、脈絡網膜性萎縮、脈絡網膜
性の変性のごとき疾病があげられる。

本発明に従って式（１）の化合物または薬学的に許容さ
れ得るその塩を使用することによって得られる治療用医
薬は、血管の壁部の損傷やミクロ循環系の障害の治療の
ために使用でき、そして該医薬は、経口投与、腸管投与
、および籍に静脈内投与、経皮投与、鼻部投与、直腸投
与、舌下投与、成剤または吸入剤としての投与に適した
製剤の形に調製でき、しかして特に好ましい製剤は注射
用製剤、エアロゾル、点眼薬、点鼻薬、錠剤、舌下投与
用錠剤、他の舌下投与用製剤、硬質ゼラチンカプセル剤
、他のカプセル剤、丸剤、生薬、クリーム剤、軟膏、皮
膚用デル剤等である。

投与量は、患者の年令、体重、投与経路、治療指針、補
助治療法の態様等に左右されて種々変わるであろう。１
回当りの投与量は一般にｏ、ｏ　ｏ　１−１０ＩＩ９で
ある。

次に本発明の実施例を示す。しかしながら、本発明の範
囲は決して実施例記載の範曲内のみに限定されるもので
はない。

例　　１ 無降圧的投与量で投与されたときの式（１）の化合物が
血漿転化酵素に及ぼす作用 血管の壁部の損傷に起因する疾病およびミクロ循環系の
障害に起因する疾病の治療用医薬の製造のために、転化
酵素（ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ　ｅｎｚｙｍｅ　）阻害作
用を有する式（１）の化合物を使用した場曾には、該医
薬は、無降圧的投与量にお＾て転化酵素に作用すると予
想される。

体Ｘ８Ｏ−１０υＩのスプラグ−ダウレイラット（８ｐ
ｒａｑｕθ−Ｄａｗｌｅｙ　ｒａｔｓ　）　ｔ”用いて
下記の試験を行った。１群の動物に、式（Ｉ）の化合物
を飲料水に入れて０．１　ｌＩ９／に！ＩＯ投与量で投
与した。別の１群の動物には薬剤投与を行わなかった。

薬剤投与口から７日後に、ベントパルビタールナトリク
ム’に５０ｒｎ９／ＩＱ？投与して麻酔をかけた。カテ
ーテルを頚動脈に挿入して２種の試料を採取し友。１つ
の試料は乾燥管に入れ、転化酵素の活性を調べた。他の
１つの試料はＥ！ＤＴＡで処理し、アンイオテンシン（
１）を分析した。試料の採取後に、各試料に遠心分離操
作を４℃において回転速度３．０００ｒｐｍで１ｏ分間
行っ几。上漬液を取出し、　−８０’Ｃで凍結し、検査
の時期まで凍結状態で保存した。

この試験の結果は次の通りであった。式（１）の化合物
１に０．１η／嗜／日の投与量で７日間投与した場会に
は、循環酵素の阻害率は５２チであった。

この結果から明らかなように、式（１）の化会ｖｌＪは
無降圧的投与量において転化酵素に作用するものである
。

例　　２ 式（１）の化合物に敏感なレニンーアンヤオテンシン系
の物質が血管の壁部の内側に存在することの確認試験 この試ａは大腿部の内部伏在動脈につ込て行った。ミニ
ピッグ（品種名：チャースルーリバー）と称されるブタ
の伏在静脈に麻酔をかけた。すなわち、ストレスニル１
．５ダ／ユヲ筋肉内に注射し、ベントパルビタールナト
リウム４０１１９／に１１腹腔内に注射し、血管の排出
を行った。

血管を集め、これを洗浄してそこに付着して−る納会組
織を除去し、約４朋の長さに切り、変性クレブス−リン
グ重炭酸塩緩衝液中に入れて保存した。

記録計（″ガウルド〕に接続された張力計（＠ガウルド
ーＵＣ２”　）を用いて等優性を測定した。４０　ｍＭ
−ＫＣｊ　ｉ周込て疑似試験を反覆して行うことによっ
て、前記の血管片試料全その長さ／張力比に関して最適
条件下に保った。

血管片試料を平衡状態に到達させるために、これに各試
ａｔ行う前に４５分間放置した。若干の血管片試料では
、小形鉗子を用＾て動脈内膜をかるくこすって血管内皮
全除去した。

アンギオテンシノーｒン、アンギオテンシン（１）　（
１，１０−”　Ｍ％３．１０−’　Ｍ　）およびアンギ
オテンシン（ＩＩ）（１０−”Ｍ、　Ｉ　Ｃ１−７Ｍ）
は大腿部の動脈の収縮作用を有することが確認された。

この収量は、アンギオテンクノーｒンおよびア／イオテ
ンシン（１）の場会には内皮の存在に依存するものであ
る。し九がって、完全なレニンーアンヤオテンシン系は
血管の壁部に存在する。

式（１）の化＠−物は血管の内皮に存在する転化酵素に
実質的に作用するものであることが見出された。この結
果から明らかなように、式（Ｉ）の化合物は該血管の壁
部の障害の治療用医薬の製造のために有利に使用できる
ものである。

例　　３ イシエミー状悪のミクロ循環系に対する式ＣＩ）の化合
物の作用 雄ラット（種名：スプラグーダウレー）の総腸管動脈の
結紮後の挙を筋について試験を行った。

こ０＠肉を透明な箱に入れ、Ｃ０２／Ｎ２ガス混曾物（
混会比５：９５）と平衡を保った重炭酸塩緩衝液を用い
て１１１流操作を行った。

挙１筋ｔ−潅流する一次および二次細動脈の直径および
赤血球の速度を測足し、動脈中の血液の流速を算出した
。４橿のＭ！ｄｆ！ｐ脈につｈても同様なデータが得ら
れた。

同様な測定操作を下記の器ＷＫりｈで同時に行った。

普通の潅流が行われている挙ｉ筋、 結紮された挙↑筋、すなわち結紮されてから２日後、７
日後、１４日後および２１日後のイシエミー状恣の挙乍
筋。

次の２群の動物に試験を行った。

無処理対照動ｇｌＪ群、 式（１）の化合物を１日当りＬｌ、Ｉ　Ｗ／ゆの投与黛
で経口投与した動物群。

薬剤を投与した動＠群と対照動物群との両者にお＾て、
ｌｆ：Ａの潅流が行われた挙↑筋の血管の直径および赤
血球の速度に関して差異は認められなかった。

これとは反対に、イシエミー状態になった挙ｆ筋につめ
ては、処理動物は無処理動物に比して血管の平均直径に
関して改善が認められた。赤血球の速度は、２１日間の
薬剤投与によって通常の速度になった。

実際、処理動物の場会における結紮時から７日後の赤血
球の速度および血液の流速は、イシェミー状態にならな
かった挙す筋における測定値と実質的に異ならなかった
。これらの結果は、動脈の血圧を変えずに得られたもの
でおる。

前記の結果から明らかなように、式（１）の化付物を用
いて前記の比較的長期間の治療を行うことによって、イ
シエミー状態の区域のミクロ循環および血液潅流が確実
に改善できるのでめる。

例　　４ イシエミー状態の筋肉内の微細血管レベルにおける高分
子の膜間移動に及＃を丁式ＣＩ）の化＠−物の影響 イシエミー状悪になったときに起る高分子の血管間移動
（ｔｒａｎｓｖａｓｃｕｌａｒ　ｍｏｖｅｍｅｎｔｓ　
）に及ぼす式（１）の化合物の影響？Ｃ調べる生体試験
全行った。

ラットの挙ｆ筋を含む試料を透明な容器に人へ−が７．
４０になるようにＣＯ２／Ｎ２ガス混会物（混曾比５係
：９５％）と平衡化した重炭酸塩緩衝液１に潅流した。

フルオレセインインチオシアネートを標識として付けた
ウシの血清アルブミン（画分子ｆ）（Ｆ工ＴＣ’−ＢＳ
Ａ）ｔ−高分子トレーサーとして注射した（１５１１９
７に９　）。挙ｉ筋の主動脈上に置い九クランプによっ
て１時間にわたりイシエミー状態にした。

単位組織重量当りの溢血量と血＠　ＦＩＴＣ’　−ＢＳ
Ａ　９度との比から？工ＴＣ−ＢＳＡのクリアランスを
算出した。この値は、初期の２０分間の対照期間中に得
られた平均値の百分率値として表示した。

式（Ｉ）の化合物を１〜／ｋｌｌ／日の投与量で３日間
にわたって経口投与した動物すなわち処理動物では、ブ
ラデイキニノの作用下で、対照動物の試験の場会よりも
分子量の一層大きい高分子を含む溢血が認められた。こ
の試験の結果から明らかなように、式（１）の化分物は
、挙青筋のミクロ循環系に存在するアンギオテンシン転
化＃Ｘを阻害する作用を有する。

生体試験において所足の区域全体を１時間にわたってイ
シエミー状態にした結果としてミクロ血管系の透過度が
増大するが、式ＣＩ）の化合物の投与によって該透過度
の増大率を著しく低下させることができる。

例　　５ ラットの大動脈の弾性に及ぼす式（Ｉ）の化合物の影響 ３１＃のゴールドプラットラットを用Ａて、ラットの大
動脈の弾性ｔ（−こなう障害について試験した。

高血圧症のラットに式（１）の化分ｇｌＪ’！Ｚｌ］、
１雫／ｋｇまたはＬｌ、Ｌｌ　１１１９／に＆の投与量
で５週間にわたって投与した。５週間後に大動脈を調べ
、かつ、薬剤投与を行わなかったラットの大動脈と比較
しも変性クレブス−＋）：／）ｒａミル炭酸塩浴ａｔ″
みたしたｇＡ器試料用容器に大動脈の断片を懸架した。

この断片を、平滑筋に発達した活気のめる張力の干渉を
抑制するためにパバベリン（１［Ｊ−’　Ｍ　）および
ニトロプルジッドナトリウム（１［Ｊ−’　Ｍ　）で処
理した。高血圧症のラットの大動脈の断片では、同様な
伸長操作を行った非高血圧症のラットの大動脈の断片に
比較して、−層高−張力が認められたＯ 見せかけの手術を行った正常な血圧のラットに式（１）
の化合物’ｔ−［Ｊ、ｌ１１９／ゆ７日の投与量で投与
した場曾には、対照動物（これにも見せかけの手術を行
った）の場曾と著しく異なる結果は出なかった。式（１
）の化分ｖ！Ｊをｕ、０１ダ／穆／日の投与量で投与し
た高血圧症のラットの大動脈の断片では、無投与のラッ
トの場会よりも張力が一層低かつ之。

ＦＪｔｌ記の試験結果から明らかなように、式Ｃ１）の
化合′ｆｐ！Ｊを用いて得られた治療用医薬は、血管の
壁部の障害の治療のために使用できるものである。

例　　６ 高血圧症のラットへの無降圧的投与童の式ＣＩ）の化付
物の長期間投与の効果 この試験は多数のラットを用＾て行つ念。この試験の第
一の結果は、腎臓の動脈をクリップではサムト、大動脈
（ビールドブラットラット）の重量の著しい平行増加が
認められたことである（＋２１　チ　）。

見せかけの手術を行ったラットに式（１）の化合物を０
．１ｍｙ／ｈ／日の投与量で５週間投与した場会には、
血圧は変化しないが、この薬剤を投与したラットでは、
偽薬を投与したラットに比較して大動脈の重量の著し＾
減少（−１４係）が認められた。

この試験の結果から、式（１）の化付物を長期間投与し
た場会には、該薬剤が血管の壁部の性質に重要な影響を
与えることが判る。

例　　７ 薬用組成物 投与すべき有効成分ｔ［Ｊ、３η含有する錠剤１、ＣＩ
　［Ｊ　０錠の処方例を示す。

（Ｓ）　−２−（（Ｓ）　−２−ＣＣ８）　−１−エト
キシカルボニル−３−フ ェニルグ０ビル７ミ／）−１−オ キソプロピル）−６−カルポギシ ー２−アゾビシクロ［２，２，２］

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔ここに、Ａはビニレン基またはジメチレン基を表わし
   、 ｑは０または１であり、 Ｒは、アミノ基を含んでいてもよい低級アルキル基を表
   わし、 Ｘは−Ｓ−を表わし、そしてＲ＿１はＨを表わし、ある
   いはＸは−ＮＨ−を表わし、そしてＲ＿１は次式▲数式
   、化学式、表等があります▼ の基を表わし、 Ｒ＿２はヒドロキシル基または低級アルコキシ基を表わ
   し、 Ｒ＿３は水素原子、直鎖状または分枝状アルキル基、シ
   クロアルキル基またはフェニルアルキル基を表わし、こ
   れらの基の全炭素原子数は８個以下であり、あるいはＲ
   ＿３は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、 Ｒ＿４はＨ、低級アルキル基または（Ｃ＿３−Ｃ＿６）
   シクロアルキル基を表わし、 Ｒ＿５はＨ、（Ｃ＿３−Ｃ＿６）シクロアルキル基また
   は（低級アルコキシ）−カルボニル基を表わし、ｐは１
   または２であり、 しかして、前記の低級アルキル基および低級アルコキシ
   基は炭素原子１−４個を含むものを意味する〕 の化合物またはその付加塩（この付加塩は、治療上の適
   性を有する無機または有機塩基を用いて得られたもので
   あるか、または、ＸがＮＨである場合には、治療上の適
   性を有する無機または有機酸を用いて得られたものであ
   る）を有効成分として含有する動脈炎特に下肢の動脈炎
   、脳循環障害特に脳の老衰障害や片頭痛、視覚障害たと
   えば血管系に起因する網膜障害、糖尿病性網膜症、脈絡
   網膜性萎縮、脈絡網膜性の変性の治療用医薬組成物。
2. （２）式（ I ）中のいわゆる不斉炭素原子がＳ配置で
   ある請求項１に記載の式（ I ）の化合物またはその付
   加塩（この付加塩は、治療上の適性を有する無機または
   有機塩基を用いて得られたものであるか、または、Ｘが
   ＮＨである場合には、治療上の適性を有する無機または
   有機酸を用いて得られたものである）を有効成分として
   含有する動脈炎特に下肢の動脈炎、脳循環障害特に脳の
   老衰障害や片頭痛、視覚障害たとえば血管系に起因する
   網膜障害、糖尿病性網膜症、脈絡網膜性萎縮、脈絡網膜
   性の変性の治療用医薬組成物。
3. （３）式（ I ）中のＡがジメチレン基であり、ｑが０
   であり、 ＸがＮＨであり、 Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿２がヒドロキシル基または低級アルコキシ基であり
   、 Ｒ＿３が線状または分枝状アルキル基またはフェニルア
   ルキル基である請求項１または２に記載の式（ I ）の
   化合物またはその付加塩（この付加塩は、治療上の適性
   を有する無機または有機塩基を用いて得られたものであ
   るか、または、治療上の適性を有する無機または有機酸
   を用いて得られたものである）を有効成分として含有す
   る動脈炎特に下肢の動脈炎、脳循環障害特に脳の老衰障
   害や片頭痛、視覚障害たとえば血管系に起因する網膜障
   害、糖尿病性網膜症、脈絡網膜性萎縮、脈絡網膜性の変
   性の治療用医薬組成物。
4. （４）式（ I ）中のＡがジメチレン基であり、ｑが０
   であり、 ＸがＮＨであり、 Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＿２がヒドロキシル基または低級アルコキシ基であり
   、 Ｒ＿３がフェニルアルキル基である請求項１−３のいず
   れか一項に記載の式（ I ）の化合物またはその付加塩
   （この付加塩は、治療上の適性を有する無機または有機
   塩基を用いて得られたものであるか、または、治療上の
   適性を有する無機または有機酸を用いて得られたもので
   ある）を有効成分として含有する動脈炎特に下肢の動脈
   炎、脳循環障害特に脳の老衰障害や片頭痛、視覚障害た
   とえば血管系に起因する網膜障害、糖尿病性網膜症、脈
   絡網膜性萎縮、脈絡網膜性の変性の治療用医薬組成物。
5. （５）（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−｛２−〔３−フェニル−１
   −（エトキシカルボニル）プロピルアミノ〕プロピオニ
   ル｝−３−カルボキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２
   〕オクタンまたはその付加塩（この付加塩は、治療上の
   適性を有する無機または有機塩基を用いて得られたもの
   であるか、または、治療上の適性を有する無機または有
   機酸を用いて得られたものである）を有効成分として含
   有する動脈炎特に下肢の動脈炎、脳循環障害特に脳の老
   衰障害や片頭痛、視覚障害たとえば血管系に起因する網
   膜障害、糖尿病性網膜症、脈絡網膜性萎縮、脈絡網膜性
   の変性の治療用医薬組成物。
6. （６）（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−｛２−〔３−フェニル−１
   −（エトキシカルボニル）プロピルアミノ〕プロピオニ
   ル｝−３−カルボキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２
   〕オクタンまたはその付加塩（この付加塩は、治療上の
   適性を有する無機または有機塩基、もしくは治療上の適
   性を有する無機または有機酸を用いて得られたものであ
   る）を有効成分として含有する動脈炎の治療用医薬組成
   物。
7. （７）（Ｓ，Ｓ，Ｓ）−２−｛２−〔３−フェニル−１
   −（エトキシカルボニル）プロピルアミノ〕プロピオニ
   ル｝−３−カルボキシ−２−アザビシクロ〔２．２．２
   〕オクタンまたはその付加塩（この付加塩は、治療上の
   適性を有する無機または有機塩基、もしくは治療上の適
   性を有する無機または有機酸を用いて得られたものであ
   る）を有効成分として含有する下肢の動脈炎の治療用医
   薬組成物。