PT91515A

PT91515A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo derivados de acido 2-aza-{2.2.2.}biciclooctano-3-carboxilico

Info

Publication number: PT91515A
Application number: PT91515A
Authority: PT
Inventors: Bernard Teisseire
Original assignee: Adir
Priority date: 1988-08-24
Filing date: 1989-08-23
Publication date: 1990-03-08
Also published as: NZ230413A; DK417889A; OA09130A; US5021425A; EP0360642A2; JPH02108623A; AU620132B2; AU4016189A; FR2635684A1; ZA896464B; US5036076A; US5084452A; EP0360642A3; DK417889D0

Description

ADIR ET COMPAGNIE "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS COR TENDO DERIVADOS DO ACIDO 2-A.ZA-f1.2.2.7BICICLO OCTANO-3-CARBOXlLICO" A presente invenção diz respeito a tun processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo derivados do ácido Z-aza^.H.Sj/biciclooctanoO-carboxilico destinadas ao tratamento de doenças vasculares.

Mais especificamente, a presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de composições farmacêuticas, destinadas ao tratamento de doenças resultantes de alterações da parede vascular ou de perturbações da microcirculação, utilizando derivados de fórmula geral (I)

4 ~ COOH Ϊ 2* .

vY I —CO—CH—(ch2) -X—r]L

R na qual A representa um radical vinileno ou dimetileno, q representa um número igual a 0 ou 1, R representa um radical alquilo inferior podendo comportar um grupo amino,

X representa -S- e R-^ representa um átomo de hidrogénio, ou então X representa um grupo -HH- e R1 representa um átomo de hidrogénio ou um radical de fórmula geral — CH—R, i 3 co—r2 R2 representa um grupo hidroxi ou alcoxi inferior, R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, ciclo-alquilo ou fenilalquilo, comportando um máximo de 8 átomos de carbono, ou um radical de fórmula geral -(CH2)p-S-CH-R5 *4 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um radical alquilo inferior ou cicloalquilo (C^ a Cg), Rçj representa um átomo de hidrogénio ou um radical cicloalquilo (C^ a Cg) ou alcoxi (inferior)--carbonilo, e p representa um nómero igual a 1 ou 2, entendendo-se que o radical alquilo ou alcoxi inferior representa um grupo comportando 1 a 4 átomos de carbono, assim como os seus sais de adição obtidos com uma base inorgânica ou orgânica, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um ácido inorgânico ou orgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando o simbolo X representa um grupo NH.

Como base que pode salificar os compostos de fórmula geral I, pode-se citar hidróxidos de sódio, de potás sio, de cálcio ou de alumínio, carbonatos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos ou bases orgânicas como a trietil-amina, a benzi lamina, a dietanolamina, a butil terc.-amina, a diciclohexilamina, a arginina, etc.

Entre os ácidos que se pode adicionar aos compostos de fórmula geral I para se obter um sal de adição pode-se citar, a titulo não limitativo, os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, tartárico, málico, maleico, fumá-rico, oxálico, metano-sulfônico, etano-sulíônico, canfórico, cítrico, etc.

Os compostos de fórmula geral 1 comportam pelo menos dois átomos de carbono assimétrico. 0 processo de acordo com a presente invenção pode utilizar os diferentes isômeros dos derivados de fórmula geral I isolados ou mesmo em mistura. Contudo, de acordo com a presente invenção, utilizam-se de preferência derivados de fórmula geral I na qual os átomos de carbono assimétricos têm a configuração (S).

Os compostos de fórmula geral I preferencialmente utilizáveis no processo de acordo com a presente in- - 4 - venção são aqueles em que: o símbolo A representa um grupo dimetileno, o símbolo q representa o número 0, o símbolo R representa um grupo metilo ou 4-amino-butilo, o símbolo X representa um grupo RH, e o símbolo R·^ representa um radical de fórmula geral -ch—gh2—ch2—r6 cor2 o símbolo R2 tem o significado definido antes, e

Rg representa um grupo metilo, etilo ou fe-nilo, assim como os seus sais de adição.

Entre estes, prefere-se aquele em que o símbolo Rg representa um grupo etoxi e o símbolo Rg representa um radical fenilo e o símbolo R representa um grupo metilo. Trata-se do (S,S,S) 2-/T 3-fenil-l-etoxicarbonil-propil)-2--amino-propionil7 -2 -aza-3-carboxi -bicicloZ2.2.2 J octano.

Os compostos de fórmula geral I estão descritos na patente de invenção europeia ES 0 051 020 assim como no pedido de patente de invenção europeia P 0 105 102 como sendo utilizáveis no tratamento da hipertensão arterial em posologias compreendidas entre 1 e 200 mg. A requerente descobriu agora que os compostos de fórmula geral I possuem interessantes propriedades aplicá veis para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento de doenças devidas a uma alteração da pare de vascular assim como ao tratamento de doenças que resultam 1 de perturbações da microcirculação e isto em doses que não levam à actividade antihipertensiva.

Entre as afecções susceptíveis de serem tratadas pelas composições farmacêuticas obtidas pelo processo de acordo com a presente invenção, convêm citar a arterite, aarterite dos membros inferiores, assim como as perturbações da circulação cerebral, e particularmente as perturbações da senes-eência cerebral e a enxaqueca, perturbações da visão tais como perturbações retinianas de origem vascular, retinopa-tias diabéticas, atrofias corioretinianas, degenerescência corioretiniana.

Os medicamentos, destinados ao tratamento de doenças que resultam da alteração da parede vascular assim como de perturbações da microcirculação, obtidos utilizando, de acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula geral I ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, serão apresentados sob formas farmacêuticas que convenham para a administração por via oral, parenteral e particularmente intravenosa, per ou transcutâ-nea, nasal, rectal, perlingual, ocular ou respiratória e particularmente as preparações infectáveis, os aerossóis, as gotas oculares ou nasais, os comprimidos, os comprimidos sub-3Êguais, os trociscos, as gêlulas, as cápsulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dêimicos, etc A posologia varia de acordo com a idade e o peso do paciente, a via de administração, a natureza da indicação terapêutica e os tratamentos associados e estã compreendida entre 0,001 mg e 10 mg por toma ou por aplicação.

Os exemplos seguintes ilustram o processo de acordo com a presente invenção sem contudo a limitarem de modo algum.

EXEMPLO 1: ACTIVIDADE DOS COMPOSTOS DE PÔRMULA GERAL I EM DOSES NÃO EEPOTENSIVAS SOBRE A ENZIMA DE CONVERSÃO PLASMÂTICA A utilização de um derivado de fórmula geral I - tendo propriedades inibidoras da enzima de conversão -no processo para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento de doenças que resultam da alteração da parede vascular assim como de perturbações da micro-circulação supõe que este compostos seja activo sobre a enzima de conversão para doses não hipotensivas.

Realizou-se então um estudo sobre ratos Sprague Dawley com 80 a 100 gramas. Este grupo de animais recebeu um composto de fórmula geral I na água de bebida, â razão de 0,1 mg.kg”1; um outro grupo de animais não foi tratado. Depois de 7 dias de tratamento, os ratos são anestesiados com 50 mg.kg”1 de pentobarbital sódico. Introduz um cateter na carôtida para recolher duas amostras, uma sobre um tubo seco para o doseamento da actividade da enzima de conversão, o outro sobre EDTA para o doseamento da angio-tensina I. Depois da recolha, as amostras são imediatamente - 7 - centrifugadas a 4°C e 3000 RPM durante 10 minutos. Recolhe--se os líquidos sobrenadántes e congelam-se a -80°C à espera do doseamento. Resulta que 7 dias de administração per os do composto de fórmula geral I a 0,1 mg.kg"1/dia levam a uma inibição de 52% da enzima circulatória. Este resultado prova que os compostos de fórmula geral I actuam sobre a enzima de conversão em doses não hipotensivas.

EXEMPLO 2 DEMONSTRAÇÃO DA EXISTÊNCIA DE DM SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA NO INTERIOR DA PAREDE VASCULAR SENSÍVEL AOS COMPOSTOS DE FORMULA GERAL I

Realizou-se a experiência sobre as artérias femoral e safena interna e a veia safena de porcinos. Mini--porcos (Charles-River) foram anestesiados com uma injecção intramuscular1 de 1,5 mg.kg"1 de Stressnil e intraperitoneal de pentobarbital sódico (40 mg.kg ) e esvaziados do seu sangue.

Depois de recolhidos, os vasos sanguíneos foram desembaraçados do tecido conjuntivo aderente e cortados em segmentos com cerca de 4 mm de comprimento» e foram conservados em meio hidrogenocarbonatado de Krebs-Ringer modificado. A tensão isométrica foi medida com um indicador tensiomêtrico (Gould VC2) e ligado a um registador (Gould). Levou-se os segmentos vasculares ao ponto óptimo da sua relação comprimento/tensão mediante estimulações repetidas com KC1 40 mM.

Deixou-se repousar os segmentos de vasos para equilibrar a preparação 45 minutos antes do inicio de ca- - 8 - da experiência· Eliminou-se o endotélio vascular de certas amostras mediante uma ligeira fricção da superfície da intima com a ajuda de um pequeno fórceps.

Demonstrou-se que o angiotensiogênio, a angiotensina I (1.10 , 3·10”' M) e a angiotensina II (10 , 10-T M) induzem contracções das artérias femorais· Estas ccntisn ções estão, dependentes da presença do endotélio para o angiotensiogénio e a angiotensina I, existe portanto um sistema completo Renina-Ângiotensina na parede vascular.

Demonstrou-se igualmente que os compostos de fórmula geral I actuam essencialmente sobre as enzimas de conversão presentes no endotélio vascular, o que prova qúe os compostos de fórmula geral I são susceptiveis de ser utilizados na preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento das perturbações que afectam esta parede vascular.

EXEMPLO 3: ACTIVIDADE DOS COMPOSTOS DE FORMULA GERAL I

SOBRE A MICROCIRCULAÇÃO ESQUEMICA 0 estudo experimental realizou-se sobre os músculos cremasteres de ratos machos (Sprague-Dawley) após ligação da artéria iliaca comum.

Os músculos são colocados em um compartimento transparente e submetidos a uma perfusão com uma solução de tampão hidrocarbonatada equilibrada com uma mistura gasosa de dióxido de carbono/azoto a 5:95%. Mede-se a velocidade dos glóbulos vermelhos e o diâmetro das arteriolas de primeira ou segunda ordem que irrigam o cremaster e calcula--se o fluxo sanguíneo arteriolar. Obtiveram-se informações iguais para quatro tipos àe veículos.

Efectuou-se o mesmo tipo de medidas simultaneamente: - sobre o cremaster submetido a uma perfusão normal, - sobre o cremaster sob ligadura, quer dizer o cremaster isquemiado 2, 7, 14 e 21 dias depois da ligadura.

Foram estudados dois grupos de animais: - um grupo testemunha sem tratamento, - um grupo tratado per os com um composto; de fórmula geral I, à razão de 0,1 mg.kg*"^ por dia.

Bao se observou nenhuma diferença na velocidade dos glóbulos nem no diâmetro dos vasos nos músculos cremasteres normalmente irrigados nos animais tratados em relação às testemunhas.

Pelo contrário, ao nivel do músculo cremaster isquemiado, o diâmetro médio das arteriolas melhorou nos animais tratados em relação âs testemunhas. A velocidade dos glóbulos vermelhos ficou normalizada com um tratamento de 21 dias.

Com efeito, nos animais tratados, a velocidade dos glóbulos vermelhos e o débito sanguíneo medidos 7 dias depois da ligadura, não apresentam diferença significativa em relação aos valores obtidos no cremaster não is- - 10 - quemiado. Estes resultados são obtidos sem modificação da pressão arterial.

Estes resultados indicam que o tratamento crónico com um composto de fòxmula geral I melhora a micro-circulação e a irrigação sanguínea dos territórios isquêmi-cos. EXEMPLO 4: ACTIVIDADE DOS COMPOSTOS DE FORMULA GERAL 1 SOBRE OS MOVIMENTOS TRANSMEMBRANARES DAS MACRO-

MOLÉCULAS ao nível dos microvasos do musculo ISQUÉMICO

Estudou-se os efeitos win viVo” dos compostos de fórmula geral I sobre os movimentos transvasculares das macromolêculas induzidos pela isquémia. A preparação diz respeito ao músculo cremaste r do rato colocado em um compartimento transparente e submetido a perfusão com uma solução de tampão hidrogeno-carbonato equilibrada com uma mistura gasosa de dióxido de carbono/azoto a 5% : 95% para se obter um pH de 7,40.

In^ectou-se soro-albremina-bovina (fracção IV) marcada com isotiocianato de fluoresceína (FITC-BSA) como marcador macromolecular (15 mg.kg"1). A isquémia foi realizada durante uma hora com um grampo colocado sobre a artéria principal do músculo cremaster. A remoção da FITC/BSA foi calculada pela relação da extravasão por unidade de peso tecidular sobre a concentração plasmática de FITC/BSA, sendo este resultado expresso em percentagem do valor médio obtido durante um período prévio de controlo de 20 minutos. - 11 -

Os animais tratados durante 3 dias com 1 mg.kg-1 por dia per os de um composto de fórmula geral I9 mostram uma extravasão macromolecular sob bradiquinina superior à verificada nos animais testemunhas. Estes resultados demonstram o efeito inibidor de um composto de fórmula geral I sobre a enzima de conversão da angiotensina presente no sistema microcirculatório muscular.

Um tratamento com um composto de fórmula geral 1 reduz de maneira significativa o aumento da permeabilidade microvascular observada "in vivo" após uma hora de isquêmia total·

EXEMPLO 5: ACTIVIDADE DOS COMPOSTOS DE FORMULA GERAL I SOBRE AS PROPRIEDADES ELÁSTICAS DA AORTA DE RATO A alteração das propriedades elásticas da aorta de rato foi estudada em três grupos de ratos Goldblatt·

Tratou-se ratos hipertensos durante cinco semanas com um composto de fórmula geral I, à razão de 0,1 mg.kg~^ e 0,01 mg.kg"’*1'; sendo as suas aortas estudadas após cinco semanas e comparadas com as aortas de ratos que não receberam qualquer tratamento.

Colocaram-se fragmentos aórticos em suspensão em compartimentos orgânicos cheios com uma solução de hidro-genocarbonato de Krebs Ringer modificado. Estes fragmentos foram tratados com papaverina dO"4 M) e nitroprussiato de sódio (10“4 M) para eliminar qualquer interferência devida à tensão activa desenvolvida pelo músculo liso. Fragmentos aórticos de ratos hipertensos desenvolvem uma tensão supe- rior à dos fragmentos aôrticos de ratos normotensos mediante um alongamento Igual. 0 tratamento de ratos operados em branco e normotensos com 0,1 mg.kg"^ por dia do composto de fórmula geral I, não conduz a diferenças significativas em relação às testemunhas, igualmente operados em branco. Os fragnentos aôrticos de ratos hipertensos tratados com 0,01 mg.kg”^ por dia de composto de fórmula geral I, desenvolveram uma tensão inferior à dos animais não tratados.

Os resultados de um tal ensaio confirmam as possibilidades de utilização das composições farmacêuticas preparadas pelo processo de acordo com a presente invenção a partir de compostos de fórmula geral I nas alterações da parede vascular.

EXEMPLO 6: EFEITOS DE UMA ADMINISTRAÇÃO CRÓNICA DE DOSE

NÃO HIPOTENSIYAS DE COMPOSTOS DE FORMULA GERAL I NO RATO HIPERTENSO

Este estudo realizado em um grande número de ratos demonstra inicialmente que o aparecimento de uma hipertensão consecutiva à instalação de um grampo sobre a artéria renal leva a um aumento paralelo e significativo do peso da aorta (rato Goldbatt) (+21%).

Os compostos de fórmula geral I administrados na dose de 0,1 mg .kg**1 por dia, durante 5 semanas em ratos operados em branco, não modificam a pressão arterial, mas levam a uma diminuição significativa do peso da aorta (-14%) dos ratos tratados em comparação com os ratos trata- - 13 - dos com placebo.

Este ensaio mostra o Importante papel desempenhado pelos derivados de fórmula geral I administrados cronicamente sobre as propriedades da parede vascular.

EXEMPLO 7: COMPOSIÇÃO FABMACÊUTICA Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 0,3 mg de ingrediente activo· (S)-2-/2-(S)-etoxi-l-carbonil-3-ίenil-propilamino) -1-oxo--propH7-3-carboxi-(S)-2-aza-biciclo/2.2.2t7-octano...300 mg

Hidroxi-propil-celulose............................... 2 g

Amido de trigo·.·.···..........····.······.......·.··· 10 g

Lactose.....................····.......···.··········.100 g

Esteara to de magnésio·. ...............················ 3 g

Talco·····················............................ 3 g

Claims

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REIV INDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento da arterite e mais particularmente da arterite dos membros inferiores, das perturbações da circulação cerebral e particularmente das perturbações da senescencia cerebral e da enxaqueca, das perturbações da visão tais como perturbações retinianas de origem vascular, retinopatias diabéticas, atrofias corioretinianas, degenerescência corioretiniana, carac-terizado pelo facto dê se misturar uma quantidade efectiva de um composto de formula geral COOH

R I na qual A representa um radical vinileno ou dimetileno, -15- / q representa o número 0 ou 1, R representa um radical alquilo inferior podendo comportar um grupo amino, X representa um átomo de enxofre e representa um átomo de hidrogénio, ou' então X representa um grupo de fórmula -NH- e, R^ representa um.átomo' de hidrogénio ou um radical de fórmula geral - CH - R, I 3 co - R2 na qual R2 representa um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi inferior, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada, cicloalquilo ou fenilalquilo, comportando no total um máximo de 8 átomos de carbono, ou um radical de fórmula geral -<CH2)p-S-<fH-R5 R4 na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior ou cicloalquilo CC3 a Cg), R5 representa um átomo de hidrogénio ou um radical

cicloalquilo (C^ a Cg) ou .alcoxif inferior)-carbonilo e p representa o numero 1 ou 2, entendendo-se que radical alquilo ou alcoxi inferior representa grupos comportando 1 a 4 átomos de carbono, assim como dos seus sais de adição obtidos com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando o símbolo X representa um grupo NH, com agentes auxiliares de formulação apropriados, tais como hidroxipropilcelulose, amido de trigo, lactose, estearato de magnésio e talco, em quantidades compreendidas entre 0,001 mg e 10 mg.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento da arterite, da arterite dos membros inferiores, das perturbações da circulação cerebral, e particularmente das perturbações da cenes-cência cerebral e da enxaqueca, perturbações da visão tais como perturbações retinianas de origem vascular, retinopatias diabéticas, atrofias corioretinianas, degenerescência corioretiniana, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de formula geral I na qual os átomos de carbono ditos assimétricos têm a configuração S, assim como os seus sais de adição obtidos com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico quando o símbolo X representa um grupo 7 -17- Λ ! ΝΗ.
3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento da arterite e mais particularmente da arterite dos membros inferio res, das perturbações da circulação cerebral, e particularmente das perturbações da senescência cerebral e da enxaqueca, e das perturbações da visão tais como perturbações retinianas de origem vascular, retinopatias diabéticas, atrofias .corioretinianas^ degenerescência corioretiniana, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral I: o símbolo A representa .um radical dimetileno, o símbolo q representa o numero 0, o símbolo X representa um grupo NH, o símbolo representa um grupo de fórmula geral CH-R- i 3 co-r2 na qual R2 representa um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi inferior, e R^ representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada ou fenilalquilo, assim como dos seus sais de adição obtidos com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um acido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico .
4.- 4.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 3/ para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento de arterite e mais particularmente da arterite dos membros inferiores, das perturbações da circulação cerebral, e mais particularmeiite das perturbações da senescência cerebral e da enxaqueca, das perturbações da visão tais como perturbações reti-nianas de origem vascular, retinopatias diabéticas, atrofias corioretinianas, degenerescência corioretiniana, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral I na qual: o símbolo A representa um radical dimetileno, o símbolo q representa o numero 0, o símbolo X representa um grupo NH o símbolo R^ representa um grupo de fórmula geral CH-R, i 3 co-R2 na qual R2 representa um grupo hidroxi ou um grupo alcoxi.inferior, e R^ representa um radical fenilalquilo, assim como dos seus sais de adição obtidos com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5.- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, para a preparação de composições farmacêuticas destinadas -19 ao tratamento da arterite e mais particularmente da arterite dos membros inferiores, das perturbações da circulação cerebral, e mais particularmente das perturbações da senescência cerebral e da enxaqueca, das perturbações da visão tais como alterações retinianas de origem vascular, retinopatias diabéticas, atrofias corioretinianas, degenerescência corioretiniana, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto de fórmula geral I que ê o (S,S,S) -2-/ (3-fenil-l-etoxicarbonil-propil) -2-amino-propionil J--2-aza-3-carboxibiciclo /"2.2.2.J octano, assim como dos seus sais de adição obtidos com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um acido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento da arterite, caracterizado pelo facto de se utilizar, como ingrediente activo, o (S,S,S)-2-/"(3-fenil-l-etoxicarbonil--propil)-2-amino-propionil-7-2-aza-3-carboxi-biciclo/"2.2.2 .J octano, assim como dos seus sais de adição obtidos com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7. - Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao -20- tratamento da arterite dos membros inferiores, caracterizado pelo facto de se utilizar, como ingrediente activo, o (S,S,S)-2-/‘ (3--fenil-l-etoxicarbonil-propil)-2-amino-propiónil ._7-2-aza-3-car-boxi-biciclo ^2.2.2..7 octano, assim como dos seus sais de adição obtidos com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um acido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento da arterite, e mais particularmente da arterite dos membros inferiores , das perturbações da circulaçãocerebral, e mais particularmente das perturbações da senescência cerebral e da enxaqueca, das perturbações da visão tais como perturbações retiniaras de origem vascular, retinopatias diabéticas, atrofias corioretinianas, degenerescência corioretiniana, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva de um composto de fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, ou então de um dos seus sais de adição obtidos com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um ãcido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, quando o símbolo X representa um grupo NH, com agentes auxiliares de formulação apropriados.
9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, para a -21-

preparação de composições farmacêuticas para o tratamento da arterite e mais particularmente da arterite dos membros inferiores, das perturbações da circulação cerebral, e mais particularmente das perturbações da senescência cerebral e da enxaqueca, das perturbações da visão tais como perturbações retinianas de origem vascular, retinopatias diabéticas, atrofias corioretinianas, degenerescência corioretiniana, caracterizado pelo facto de se utilizar uma quantidade efectiva do (S,S,S)-2-^~ (3-fenil-l-etoxi-carbonil-propil)-2-amino-propionil_7-2-aza-3-carboxi-biciclo f 2.2.2._7octano, como ingrediente activo, ou então de um dos seus sais de adição obtidos com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável em terapêutica.
10.- Processo de acordo com uma das reivindicações 8 ou 9, para a preparação de uma composição farmacêutica apropriada para o tratamento da arterite dos membros inferiores, caracterizado pelo facto de se utilizar uma quantidade efectiva do (S,S,S)-2-£ (3-fenil-l-etoxicarbonil-propil^-2-amino-propionilJ--2-aza-3-carboxi-bicicloZ"2.2.2. _7octano, como ingrediente activo, ou então de um dos seus sais de adição obtidos com uma base inorgânica ou orgânica aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou com um ácido orgânico ou inorgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, 0 Agente Otidal da Propriedade Industrial

Lisboa, 23 de Agosto de 1989