UA46699C2 - Циклопептиди та спосіб їх отримання - Google Patents
Циклопептиди та спосіб їх отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA46699C2 UA46699C2 UA95048361A UA95048361A UA46699C2 UA 46699 C2 UA46699 C2 UA 46699C2 UA 95048361 A UA95048361 A UA 95048361A UA 95048361 A UA95048361 A UA 95048361A UA 46699 C2 UA46699 C2 UA 46699C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- cyclo
- acid
- azr
- aga
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 7
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 7
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- TVAQFZMXXOODDI-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)-2-phenylcyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical group NCC1(C(=CC=CC1)C1=CC=CC=C1)C(=O)O TVAQFZMXXOODDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHYSOLBMJMYWIH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-2-oxo-1,3-dihydropyrrol-4-yl)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C1=CNC(=O)C1N)C(=O)O AHYSOLBMJMYWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CYRGREXFEWKLAS-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-4-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound CC=1C=C(C(O)=O)SC=1CN CYRGREXFEWKLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 22
- -1 2- (1,7-diazaspiro[4,4]-nonane-7-yl)-methylpentane Chemical compound 0.000 abstract description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 15
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000001508 sulfur Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N Vilsmeier-Haack reagent Natural products CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 2
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241001211977 Bida Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020616 amino acid formula Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical group [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical group [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- C07K14/75—Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1019—Tetrapeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/52—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with only normal peptide links in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/27—Cyclic peptide or cyclic protein
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Циклопептид формули (I): Цикло-(Arg-A-Asp-R1-R2), (I) де: А являє собою Gly чи Ala; R1 являє собою 2-карбокси-8-аміно-4-тіапіперолідин-9-он (Btd), о-амінометил-о'-карбоксібіфеніл (Biph), 2-амінометил-5-карбокси-метилтіофен (Act), залишок 6-аміногексанової кислоти (Aha) чи 2-(1,7-діазаспіро[4,4]-нонан-7-ил)-метилпентанової кислоти ((S,S)спіpo-Pro-Leu) чи 2-(3-аміно-1-піролід-2-оніл)-4-міти-пентанової кислоти ((S)Gly[ANC-2]-Leu або (R)Gly[ANC-2]-Leu), причому залишки зв'язані з попередньою та наступною амінокислотою пептидними зв'язками, а R2 відсутнє чи являє собою Val, що є інгібіторами рецептору інтегрину, а також спосіб їх одержання, який полягає в тому, що їх виділяють у вільному вигляді з однієї з їх функціональних похідних шляхом обробки сольволізуючим чи гідрогенолізуючим засобом.
Description
Опис винаходу
Настоящее изобретение описьівает циклопептид формульі І:
Цикло-(Ага-А-Азр-К 1-К2) і где:
А представляєт собой Су или Аа; в" представляет собой 2-карбокси-8-амино-4-тиапиперолидин-9-он- (Від), о-аминометил-о-карбоксибифенил-(Вірй), 2-аминометил-5-карбоксиметилтиофен-(Асі), остаток 70 б-аминогексановой окислотьі (Айа) или /2-(1,7-диазаспиро|4,4|-нонан-7-ил)-метилплентановой // кислоть (5,5)спиро-Рго-Гец) или 2-(3-амино-1-пирролид-2-онил)-4-метил-пентановой кислоть! (З)СІ.АМО-2|-Їеи или (ЮСІГАМС-21-Г ем, причем остаток, если желательно, может бьіть связан пептидньіми связями; а
В2 отсутствует или представляет собой Маї, а также их физиологически переносимье соли, являющийся ингибитором рецептора итегрина.
Соединения похожего строения описань! в Ріагтар?іє, т.40(8), с.532 - 535 (1985). По патенту БО Мо892871А кл. С07С103/32, Аб1К37/02 известно изобретение, которое относится к синтезу соединения- циклическому аналогу брадикинина, обладающему пролонгированньм гипотензивньм действием, которое находит применение в биологии и медицине. По патенту ЗО Мо1048702А кл. СО7К7/12, 7/64, Аб1КЗ37/02 известно изобретение, относящееся к новому биологически активному соединению - циклическому аналогу знкефалина, обладающему пролонгированной анальгетической активностью и которое может найти применение в медицине.
Однако, воздействие указанньїх вьіше соединений на живой организм ограничено и кратковременно.
В основе настоящего изобретения лежит задача обнаружения новьїх соединений, обладающих ценньіми свойствами, особенно соединений, которье могут бьіть использовань! для изготовления лекарственньїх средств.
Бьіло обнаружено, что соединения формульї! І и их соли обладают очень ценньіми свойствами. Во-первьх, с рб ОНИ действуют как ингибиторь! интегрина, причем особенно они препятствуют взаймодействиям Дз-и рв - рецепторов интегрина с лигандами. Особенно зффективнь! даннье соединения в случаеє о интегринов оу/В1, ом/В3, омуВБ, ому и оду. Зффективность действия может бьть определена, например, по методу, описанному 9). МУ. Зтйй в у). Віої. Спет., т.265, с.12267 - 12271 (1990). (см. приложение)
Кроме того, они оказьівают противовоспалительное действие. Все зти видьі воздействия могут бьть Ге») подтверждень! при помощи описанньїх в литературе методов.
Зти соединения могут использоваться в качестве активньїх соединений лекарственньїх средств при лечений Ф людей или в ветеринарии, особенно для профилактики и при лечении заболеваний кровообращения, (Се) тромбозах, инфаркте миокарда, артериосклерозе, воспалениях, кровоизлияниях, стенокардии, опухолях, остеолитических заболеваниях, в частности остеопорозе, для развития кровеносньїх сосудов и рестеноза после ї-о пластических операций на сосудах. Кроме того, даннье соединения могут бьіть использованьі для улучшения чу состояния и заживления ран.
Кроме того, соединения обладают антимикробньм и антивирусньм действием, препятствуют распространению инфекций, которье передаются, например, при помощи бактерий, грибков, дрожжевьх « грибков, вирусов. Кроме того, зти соединения могут использоваться, например, в качестве вспомогательньх антимикробньїх средств при проведений вмешательств, связанньх со введением в организм чужеродньмх - с материалов, например биоматериалов, имплантантов, катетера, стимулятора сердечной деятельности и т.п. ц При зтом они оказьіввают также антисептическое действие. "» Мспользованнье ранее и ниже в тексте описания сокращеннье обозначения аминокислотньїх остатков имеют следующие значения:
Асі - 2-аминометилтиофен-5-уксусная кислота; с» АпНа - б-аминогексановая кислота; б» Аїа - аланин;
Авп - аспарагин;
Ге») Авр - аспарагиновая кислота; со 50 Азр(ОК) -р-зфир аспарагиновой кислоть;
Ага - аргинин; іЧе) Віри - о-аминометилбифенил-о'-карбоновая кислота;
Віа - в-амино-4-тиапиперолидин-9-он-2-карбоновая кислота;
Сув - цистеин;
Сіп - глутамин; о Сім - г'лутаминовая кислота;
Су - глицин; іме) СІЯДАМС-21-Геи-2-(3-амино-1-пирролид-2-онил)-4-метилпентановая кислота;
Нів - гистидин; бо Пе - изолейцин;
Ї еи - лейцин;
Гув - лизин;
Меї - метионин;
Міе - норлейцин; 65 Опт - орнитин;
Рпе - фенилаланин;
Роо - про лин; зріго-Рго-І еи - 2(1,7-диазаспиро|4,4|-нонан-7-ил)-4-метил-пентановая кислота;
Зег - серии;
Тиг - треонин;
Тер - триптофан;
Туг - тирозин;
Уаї - валин.
В дальнейшем использованьі! следующие сокращения: 70 ВОС - трет-бутоксикарбонил;
СВІ - бензилоксикарбонил;
ОСС - дициклогексилкарбодиимид;
ОМЕ - диметилформамид;
ЕБСІ - М-зтил-М'З-диметиламинопропил)-карбодиимид, хлористо-водородная соль;
ЕК - зтил;
ЕМОС - 9-флуоренилметоксикарбонил;
НОВІ - 1-гидроксибензотриазол;
Ме - метил;
Міг - 4-метокси-2,3,6-триметилфенилсульфонил;
ОВиї - трет-бутокси-;
ОМе - метокси-;
ОК - зтокси-;
РОА - феноксиацетил; твти - 2-(1нН-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурониум-тетрафторборат; сч
ТРА - трифторуксусная кислота.
Поскольку перечисленнье вьіше аминокислоть! могут встречаться в нескольких знантиомерньїх формах, то і) указаннье вьіше и далее в тексте описания аминокислотьї, например, в качестве составньїх частей соединения формуль! І включают все зти формьі), а также их смеси (например, ОІ-формь)). Кроме того, аминокислоть,, например, входящие в состав соединения формуль! І, могут содержать соответствующие известнье защитнье (33 зо Группв!.
Кроме того, предметом изобретения является способ получения соединения формуль! І по Примеру 1 или б» его соли, отличающийся тем, что указанное соединение переводят в свободное состояние путем обработки его (од функционального производного сольволизирующим или гидрогенолизирующим агентом; или обрабатьвают пептид формульі ЇЇ ісе) «
Н-2-ОН ЦІ) где 7 представляєт собой -Агд-А-Авзр-В 1-252-, -А-Авр-В'В2Аго-, -Авр-ВВ2-Аго-А-, -В1-82-Аго-А-Авр- или -82-Агд-А-Авр-В 1-, « или реакционноспособное производноє такого пептида циклизирующим агентом; и/или обрабатьшвают ств) с соединение формуль! І, представляющее собой основание или кислоту, кислотой или основанием с целью
Й перевода его в форму соли данного соединения. и"? В тексте настоящего описания радикаль А, Кк 1,82 и 7 имеют значения, определеннье для формул іі и ЇЇ, если не оговорено иначе.
Радикал(5,5)спиро-Рго-Іеш обозначаєт остаток 2-(1,7-диазаспирої|4,41-6-оксононан-7-ил)-4-метилпентановой «» кислотьі и имеет следующую структуру: (22) -т-і
Ф ; , ,
Фо щ -- (5,5)зріго-Рго-1 ву, іЧе) М З Н о а радикал (5)СІГАМС-21-Г еи или (ЮСІГАМС-21- еи обозначает остаток З(5)- или
З(К)-2-(3-амино-1-пирролид-2-онил)-4-метилпентановой кислоть!: ; -( іме) во Щ я и СІАМС-2|-І еи у ло бе Вірй представляет собой остаток о-аминометилбифенил-о'-карбоновой кислоть, а Вірп1 и Вірн2 обозначают его возможнье поворотнье изомерь.
Для радикалов В! и Б? все указаннье вьіше значения являются одинаково предпочтительньми. Настоящеє изобретение охватьівает также циклические пента- и тетрапептидь!.
А является, например, Су, но может обозначать также Аа, предпочтительно ОА|їа.
Соединения формуль І, а также исходнье материальй для их получения могут бьіть синтезировань! по обьічньм методикам, описанньм в литературе (например, в таком справочном пособии, как Ноцибреп-У"еуї,
Меїйодеп дег огдапізспеп Спетіє, Сеого-Тпіете-Мепад, Біда), причем условия проведения реакций являются обьічно используемьіми для проведения реакций такого рода. При зтом возможно использование известньїх, в данном описаний подробно не описанньїх вариантов. 70 Структурное звено пептида СІУАМСОС-2|-Їеи в (К)- или (5)-форме синтезировалось по методике К. М.
ЕгеіїдіпдегН др., описанной в у. Огд. СПпет., т.47, с.104 (1982). Структурное звено спиро-Рго-Їеи может, например, бьіть синтезировано по методике, аналогичной описанной Р. Умага и др. в 3). Мед. Спет., т.33, с.1848 (1990), а синтез Від можно провести по методике М. Мадаї и др., Теігапеадгоп, т.49, с.3577 - 3592 (1993).
МИсходнье материальй для синтеза пептида могут, при желаний, бьіть получень іп 8зйи и сразу, без 75 Ммзолирования их от реакционной смеси, использованьі для получения соединения формульі І.
Соединения формуль і! могут бьть полученьї из своих функциональньїх производньїх переводом их в свободное состояние путем сольволиза, особенно гидролиза или гидрогенолиза.
Предпочтительньми исходньми соединениями для проведения сольволиза или гидрогенолиза являются соединения, которне на месте одной или нескольких свободньїх амино- и/или гидроксильньїх групп содержат соответственно защищеннье амино- и/или гидроксильнье группьї, например, такие, которне вместо атомов Н, связанньїх с атомом М, содержат защитную группу, например, такие, которье соответствуют формуле І, но вместо МН»о-группьї содержат МНК группу (где К' обозначает защитную группу, например, ВОС или СВІ).
Кроме того, предпочтительньіми являются исходнье соединения, которне вместо атомов водорода или гидроксильной группьі содержат защитную группу, например, такие соединения, которье соответствуют с Формуле І, но вместо оксифенильной группь! содержат К"О-фенильную группу (где К" обозначает защитную группу). о
В молекуле исходного соединения может также находиться несколько - одинаковьїх или различньх - защищенньх амино- и/или гидроксильньїх групп. Если имеющиеся защитньсе группь! отличаются друг от друга, то во многих случаях может бьіть проведено селективное отщепление. Ге»!
Вьіражение "защитная группа для аминогруппьі" является общеупотребительньм и обозначает группу, пригодную для того, чтобьї защитить (заблокировать) аминогруппу от химических превращений, но которая б легко может бьть удалена после проведения требуемой химической реакции в другой части молекуль!. Ге)
Типичньіми примерами таких групп являются, в частности, незамещеннье или замещеннье ацильньє, арильнье, аралкоксиметильнье или аралкильнье группьі. Поскольку защитнье группьї удаляются проведения і-й требуемой реакции (или последовательности реакций), их вид и размер не имеют особого значения; однако «І предпочтительно они содержат от 1 до 20, особенно предпочтительно - 1 - 8 атомов С. Вьіражение "ацильная группа" в данном описаний понимается в самом широком смьсле. Он охватьваєт ацильнье группь, являющиеся производньми алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических « карбоновьїх кислот или сульфокислот, особенно алкоксикарбонильнье, арилоксикарбонильнье и особенно аралкоксикарбонильньсе группьі. Примерами такого типа алкильньїх групп являются алканоильнье группь!, такие й с как ацетильная, пропионильная, бутирильная группьї; аралканоильнье группьі, такие как фенилацетильная й группа; ароильньсе группьї, такие как бензоильная или толуильная группьї; арилоксиалканоильньсе группь, такие "» как РОА; алкоксикарбонильнье группь), такие как метоксикарбонильная, зтоксикарбонильная, 2,2,2-трихлорзтокси-карбонильная, ВОС, 2-йиодзтоксикарбонильная группьї; аралкилоксикарбонильньсе группьї, 5 такие как СВ ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонильная, ЕМОС; арилсульфонильньсе группь!, такие «г» как Міг. Предпочтительньмми защитньіми группами для защитьі аминогрупп являются ВОС и Міг, а также СВ,
ЕМОС, бензильная и ацетильная группньі. б Вьражение "защитная группа для гидроксильной группьі" также является общеупотребительнь!м и б обозначает группу, пригодную для того, чтобьї защитить гидроксильную группу от химических превращений, но Которая легко может бьіть удалена после проведения требуемой химической реакции в другой части молекуль. ї-о Типичньіми примерами таких групп являются вьиішеперечисленнье незамещеннье или замещеннье арильньє, (Че) аралкильньсе или ацильньсе группь, а также алкильньсе группь.
Вид и размер защитньх групп не имеют особого значения, поскольку после проведения требуемой реакции (или последовательности реакций) защитнье группьї! удаляются; предпочтительньми являются группь!, которье содержат от 1 до 20, особенно предпочтительно - 1 - 10 атомов С. Примерами защитньїх групп для защить гидроксильньїх групп являются, например, бензильная, п-нитробензильная, п-толуолсульфонильная, о трет-бутильная и ацетильная группьії, особенно предпочтительньіми являются бензильная и трет-бутильная ко группьі. СООН-группь! аспарагиновой и глутаминовой кислот защищаются предпочтительно в форме своих трет-бутильньїх зфиров (например, Азр(ОВий). во Используемьсе в качестве исходньїх материалов функциональнье производнье соединений формульї І могут бьть полученьй по обьчньм методам синтеза аминокислот и опептидов, как, например, описано в вьішеупомянутом справочном пособии и заявках на патентьї, а также, например, по методу твердофазного синтеза Мегтійеіа (В. Р.Сувіп и К. В.Мегтійеі4, У. Ат. Спет. Зос., т.94, с.3102 (1972)). Особенно вьІгодньім является синтез по методу ЕМОС в проточном реакторе, описанньй А. удопсгукК и у). Мейіеппоїег, Реріідез, Ргос. 65 8 Ат. Рері. Ззутр., с.73 - 77 (1983), (Еав. М. 9. Нгибу 8 0. Н. Кісі), Ріегсе Со., Коскіога.
Для получения в свободной форме соединений формульй і! из их функциональньїх производньх используются - в зависимости от вида используемьх защитньх групп - например, сильнье кислоть, целесообразно ТРА или перхлорная кислота, а также другие сильнье неорганические кислотьІ, такие как соляная кислота или серная кислота, сильнье органические карбоновье кислотьі, такие как трихлоруксусная
Кислота, или сульфокислота, такие как бензолсульфокислота или п-толуолсульфо-кислота. Возможно присутствие дополнительно инертного растворителя, однако зто не обязательно. В качестве инертного растворителя предпочтительно используются органические растворители, например, кислотьї, такие как уксусная кислота, простье зфирь, такие как тетрагидрофуран или диоксан, амидь), такие как ОМЕ, галогенированньюе углеводородьі, такие как дихлорметан, а также спирть), такие как метанол, зтанол, или 7/0 Мзопропанол, а таюке вода. Кроме того, могут использоваться смеси вьішеперечисленньїх растворителей. ТЕА предпочтительно берется с избьітком и используется без растворителей, перхлорная кислота используется в виде смеси уксусной кислотьі и 7095-ной перхлорной кислоть! в соотношений 9 : 1. Температура проведения реакции отщепления составляет целесообразно от 0 до 50"С, предпочтительно от 15 до З0"С (комнатная температура).
Отщепление групп ВОС, ОВшШї и Міг можно провести, например, предпочтительно при помощи ТЕА в дихлорметане или З - 5н. НСІ в диоксане при 15 - З0"С, а отщепление ЕМОС производится при помощи 5 - 5ОФо-ного раствора вторичного амина, такого как диметиламин, дизтиламин или пиперидин, в ОМЕ при 15 - 307С.
Гидрогенолитически удаляемье защитньсе группь! (например, СВ или бензильная группа) могут, например, бьіть отщепленьі! путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородньїх металлов, таких как палладий, целесообразно на носителе, таком как углеродньій носитель). В качестве растворителей при зтом пригоднь! перечисленнье вьіше растворители, особенно, например, спирть, такие как метанол или зтанол, или амидь, такие как ОМЕ. Реакция гидрогенолиза проводится, как правило, при температуре от примерно 0 до 100"С и давлений от примерно 1 до 200бар, предпочтительно при температуре 20 - З0"С и давлении 1 - 10 бар. Гидрогенолиз СВ2-группьї хорошо проходит, например, на катализаторе Ра-С с сч 2г5 содержанием палладия 5 - 1095 в метаноле или при обработке муравьинокисльім аммонием (вместо водорода) на палладиево-углеродном катализаторе в смеси метанол/юМЕ при температуре 20 - 30"С. і)
Соединения формуль І! могут также бьть полученьї по реакций циклизации соединений формуль! ІІ в условиях осуществления реакции синтеза пептида. При зтом целесообразно использовать обьічнье методики синтеза пептидов, например, как описано в Ношреп-УМеуї, Т.15/ЛІ, с.1 - 806 (1974). Ге! зо Реакция проводится предпочтительно в присутствиий дегидратирующих агентов, например, карбодиимидов, таких как ОСС1 или ЕОСІ, а такке ангидрида пропанфосфорной кислоть (ср. Апдем/. Спет., т.92, с.129 (1980)), Ме дифенилфосфорилазида или 2-зтокси-М-зтоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина, в инертном растворителе, Ге например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан, простом зфире, таком как тетрагидрофуран или диоксан, амиде, таком как ОМЕ или диметилацетамид, нитриле, таком как ацетонитрил, или в смеси зтих ісе) растворителей, при температуре примерно от - 10 до 40"С, предпочтительно от 0 до 30"С. Для того, чтобь «Е внутримолекулярная циклизация протекала до образования межмолекулярньїх пептидньїх связей, целесообразно проводить реакцию в разбавленньїхх растворах (принцип разбавления).
Вместо соединений формуль || могут бьть использованьії реакционноспособнье производнье зтих соединений, например, такие, в которьіїх реакционноспособнье группьії временно заблокированьі защитньми « группами. Производнье аминокислот формуль! ІЇ могут, например, использоваться в форме активированньх 7-3) с сложньїх зфиров, которье целесообразно получать іп зйиш, например, путем присоединения НОВІ или
М-оксисукцинимида. ;» Исходнье соединения формульї ІЇ, как правило, являются новьіми соединениями. Они могут бьіть получень известньми методами, например, описанньми вьіше способами синтеза пептидов и отщепления защитньх групп. їх Как правило, сначала синтезируют защищенньій сложньій зфир пентапептида формуль! К'-2-К", например,
В8ВОС-2-ОМе или ВОС-2-ОБЇ а затем проводят его омьіление до кислотьії формуль! К-2-ОН, например,
Ме, ВОС-2-ОН; после зтого проводят отщепление защитной группьі К, получая в результате свободньій пептид
Ге» формуль Н-2-ОН (І).
Основания формуль | при помощи кислоть! могут бьіть переведеньі в соответствующие аддитивнье соли. і, Для проведения такой реакции используются, в частности, кислотьї, образующие физиологически переносимье
Ге соли. Так, могут бьіть использовань! неорганические кислотьї, например, серная кислота, азотная кислота, галогеноводороднья кислоть, такие как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорнье кислотьі, такие как ортофосфорная кислота, сульфаминовая кислота, а также органические дв КИСлОТЬ, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические ароматические или гетероциклические одно- или многоосновнье карбоновье, сульфо- или серньіе кислотьі, например, муравьиная (Ф, кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пивалиновая кислота, дизтилуксусная кислота, малоновая ка кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 2- или З-фенилпропионовая бор Кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метан- или зтансульфокислота, зтандисульфокислота, 2-оксизтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-моно-и -ди-сульфокислота, лауринсерная кислота.
Соли физиологически непереносимьїх кислот, например, пикрать!, могут бьіть использованьі для вьіделения и/или очистки соединений формуль! І. 65 С другой стороньі, кислотьї формуль! І путем проведения реакции обмена с основанием могут бьть превращень! в физиологически переносимье соли металлов или аммония. В качестве таких солей найбольшее значение имеют натриевье, калиевье, магниевье, кальциевье и аммониевье соли, а также замещеннье аммониевне соли, например, диметил-, дизтил- или диизопропиламмониевне соли, монозтанол-, дизтанол- или тризтаноламмониевье соли, циклогексил- и дициклогексиламмониевье соли, дибензилотилендиаммониевье сболи, а таюке, например, соли М-метил-О-глюкамина или соли аргинина или лизина.
Новье соединения формуль і! и их физиологически переносимье соли могут бьїть использовань! для получения фармацевтических препаратов, в которьїх они смеете с по крайней мере одним наполнителем или вспомогательньм компонентом и, если желательно, с одним или несколькими другими активньми соединениями, готовятся в виде пригодньїх дозированньїх форм. Приготовленньіе таким образом композиции 7/0 Могут использоваться в качестве лекарственньїх средств для лечения людей или в ветеринарии. В качестве наполнителей могут использоваться органические или неорганические материаль, пригоднье для знтерального (например, перорального или ректального), парентерального (например, внутривеннье »иньекции) или локального (например, топикального, дермального, офтальмического или назального) применения или для применения в форме разбрьззгиваемьх азрозолей для ингаляциий и не взаймодействующие с новьми /5 Ссоединениями, например, вода или изотонический солевой раствор, низшие спирть), растительнье масла, бензиловьїй спирт, полизтиленгликоль, глицеринтриацатат и другие глицеридь! жирньх кислот, желатин, соевьй лецитин, углеводь, такие как лактоза или крахмаль), стеарат магния, тальк, целлюлоза, вазелин. Для перорального приема найболее пригодньіми формами являются таблетки, драже, капсульі, сиропь! или капли; определенньій интерес представляют специальнье таблетки с оболочкой или капсульі, с материалом оболочки 2ор мли капсуль, устойчивьм к действию желудочного сока. Для ректального применения пригоднь! суппозитории; для парентерального применения - растворьі), например, маслянье или воднье растворьї, а также суспензии, змульсий или имплантать. Для топикального применения пригодньі, например, растворьі, которье могут применяться в форме глазньїх капель, а также суспензии, змульсии, кремьі, мази компримать!. Для применения в качестве разбрьізгиваемьїх азрозолей пригодньі! азрозольнье препаратьії, содержащие активное соединение в с г виде раствора или суспензии в газе-носителе или смеси газов-носителей (например, СО» или фторированнье и хлорированнье углеводородь). Активное соединение при о зтом целесообразно использовать в і) микронизированной форме, причем дополнительно может присутствовать также один или несколько физиологически переносимьїх растворителей, например, зтанол. Растворь! для распьіляемьїх азрозолей могут использоваться при помощи обьічньїх ингаляторов. Новьіе соединения могут также бьіть лиофилизировань, и б зо полученнье лиофилизатьй могут бьть использовань, например, для приготовления препаратов для распьіляемьїх азрозолей. Иньекции могут производиться в форме болюса или в форме непрерьівной инфузии б» (например, внутривенной, внутрибрюшинной, внутримьішечной, подкожной или внутриоболочечной). Указаннье (д препаратьії могут подвергаться стерилизациийи и/или содержать вспомогательнье компонентьІ, такие как консерванть, стабилизаторьі! и/или смачивающие агенть!, змульгаторьі, соли для регулирования осмотического ісе) з5 давления, буферьі, красители и/или ароматизаторь. Если желательно, они могут таюке содержать одно или «г несколько других активньїх соединений, например, один или несколько витаминов.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться, как правило, аналогично другим известнь!м промьшленно вьіпускаемьм пептидам, особенно аналогично соединениям, описанньм в патенте США
МА4472305, например, дозами примерно от 0,05 до 500Омг, особенно от 0,5 до 100мг на дозировочную единицу. « Суточная доза препарата составляет, например, примерно от 0,01 до 2мг на їкг веса тела. Конкретнье з с дозировки для определенньїх пациентов зависят от различньїх факторов, например, от зффективности данного конкретного соединения, от возраста, веса, общего состояния здоровья, пола, питания пациента, времени и ;» способа приема, скорости секреции, комбинации лекарственньїх средств и тяжести заболевания, лечение которого проводится. Предпочтительнь!м является парентеральньй способ применения.
Кроме зтого, нове соединения формуль |! могут использоваться в качестве лигандов интегрина при ї5» изготовлении хроматографических колонок для очистки интегринов методом аффинной хроматографии.
При зтом лиганд, т. е. производное пептида формуль І, закрепляется на полимерном носителе при помощи
Ме. анкерньїх функциональньх групп, образующих ковалентнье связи с носителем. б В качестве полимерного носителя могут использоваться известньіе в химии пептидов твердье полимернье фазьі, предпочтительно с гидрофильньми свойствами, например, сшитье полисахара, такие как целлюлоза, ік сефароза или ЗерпадехФ), акриламид, полимерьї на основе полизтиленгликоля или ТепіаКеІроїутегеФф).
Ге Для использования в качестве анкерньїх функциональньх групп, образующих связи с полимерньм носителем, пригодньї предпочтительно линейнье алкиленовье цепочки, содержащие 2 - 12 атомов С, одним концом связаннье непосредственно с полимером, на втором конце которьїх находится функциональная группа,
Б Которая может образовать связь с функциональной боковой группой данного пептида, например, гидроксильная, аминогруппа, меркаптогруппа, малеинимидогруппа или -СООН-группа. (Ф, При зтом пептид непосредственно или с помощью второй анкерной функциональной группь! может бьть ка связан с анкерной группой полимера.
Кроме того, боковніе цепи определенньїх аминокислотньїх остатков, входящих в состав пептида формуль! І, бо могут бьіть модифицировань! таким образом, чтобь они содержали группь, которьіе могут образовать связи с анкерньіми группами полимера, например, МН», ЗН-, ОН- или СООН-группь!.
Примерами аминокислотньїх остатков, боковьіе цепочки которьїх могут непосредственно вьіступать в роли анкерньїхх групп, являются, например, Агу или Азр.
Примерами анкерньїх групп, которье могут образовьівать связи со свободньіми КН2-группами, являются б5 такие группь,, как, например, -СО-СаНоп-МН», -«СО-СаНоп-ОН, -СО-СуНап-ЗН или -СО-СЯНоп-СООН группь, где п - 2 - 12, причем длина алкиленового радикала не имеет особого значения и, в данном случае, он может бьть заменен соответствующим арильнь!м или алкиларильньїм радикалом.
Концевьми анкерньіми группировками, которніе может образовьвать связи со свободной кислотной группой, являются, например, -СО-С 0 Ноп-ЗН, -СО-Су.Но ОН, -СО-С.Нод-МНо, -СО-С.Но-СОоОНн, -МН-СуНод-ЗН, 500 ТМН-СаНоп-ОН, -МН-СОНод-МНо или -МН-СеНои-СООН, где п и алкиленовая цепочка имеют значения, определеннье в предьідущем абзаце.
Материаль! для очистки интегринов методом аффинной хроматографии могут успешно бьїть полученьі при проведений процесса в условиях, известньїх специалистам и обьічно используемьїх для проведения реакции конденсации аминокислот, и указанньїх вьіше при описаний синтеза соединений формуль! І. 70 В случае тиолсодержащих анкерньїх групп могут использоваться реакции присоединения, такие как присоединение по Міснаеє! или реакция образования дисульфидного мостика с полимерньім тиолом.
Вьіше и далее в тексте настоящего описания все температурь! указань! в "С. В нижеследующих примерах термин "обьічная доработка" обозначает следующее: при необходимости, к реакционной смеси добавляют воду, нейтрализуют, зкстрагируют зфиром или дихлорметаном, разделяют фазь), осушают органическую фазу /5 сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и подвергают очистке методом хроматографии на силикагеле и/или перекристаллизации. КТ - время задержки (минут) при жидкостной хроматографии вьісокого давления (НРІ С) составляло для системь А: І іспгозогЬ 9 КР взеїесі В (250 х 4; 5мкм) или системьі В: І іспгозогре КР 18 (250 х 4; 5мкм); растворитель (система А): 0,395 ТРА в воде; градиент концентрации изопропанола 0 - 8095 об.; 5Омин. при скорости подачи Тмл/мин. Детектирование осуществляли на длине волньі 215нм. Растворитель (система В): го злюент А - 0,190 ТРА вводе; злюент В - 0,195 ТЕА в смеси ацетонитрил / вода (9 : 1); градиент 20 - 9095 В;
БОмин. при скорости подачи імл/мин. М" - молекулярньй пик в масс-спектре, полученньй по методу "бомбардировки бьістриіми атомами" (РГАВ), причем приведеннье значения молекулярного веса на единицу молекулярной массь! превьішают расчетнье значения.
Пример 1 Га
Раствор 0,4г Н-Аго(Міг)-СіІу-ВІ4-ОМа |например, полученньій из ЕМОС-Агу(Міг)-сІу-Азр-ВІЯ-О-УУапо, где -О-Мапад обозначает полученньй по модифицированной методике Меїтійеїа остаток і9) 4-оксиметил-феноксиметил-полистирольной смольі, путем проведения реакции отщепления группьї ЕМОС пиперидином в ОМЕ и отщепления смоль в ТРА / СНьЬСІі» (1 : 1)) в ї5мл ОМЕ разбавляют 85мл дихлорметана и прибавляют 5Омг МанНсо 3. После охлаждения на смеси сухого льда с ацетоном прибавляют 40Омкл Ге»! дифенилфосфорилазида. Вьідерживают в течение 16 часов при комнатной температуре раствор концентрируют. Концентрат фильтруют (колонки Зерпадех 010 в смеси изопропанол / вода 8 : 2) и подвергают о очистке по обьічной ометодике жидкостной хроматографии вьсокого давления. Получают Ге) цикло-(Ага(Міг)-СІу-Авр-ВІа).
По аналогичной методике проведения реакции циклизации получают соответствующие линейнье пептидь!: і-й цикло-(Ага(Міг)-СіІу-Авзр-(5)СІЦАМСО-21-Г ем); «Її цикло-(Ага(Міг)-СІу-Авзр-(К)СІуАМС-21-І ец); цикло-(Ага(Міг)-СІу-Авр-(5,5)спНро-Рго-і ец); цикло-(Ага(Міг)-Сіу-Авр-Вірйи1); « цикло-(Ага(Міг)-СіІу-Авзр-Вірнг); цикло-(Ага(Міг)-СІу-Азр-Ас)у; - с цикло-(Ага(Міг)-СіІу-Азр-ВІа-Маї); ц цикло-(Ага(Міг)-ОАїІа-Авзр-ВІа-Маї); "» цикло-(Ага(Міг)-су-Авр-Апа); цикло-(Ага(Міг)-ОАПІа-Авр-ВІа); цикло-(Ага(Міг)-ОАПІа-Авр-(5)І.АМС-21-І ец); «г» цикло-(Аід(Міг)-бАїа-Азр-(«КЮ)СІГАМС-21-Гем); цикло-(Ага(Міг)-бАїа-Авр-(5,5)спиро-Рго-і еиц); б цикло-(Ага(Міг)-ОАїПІа-Агр-Вірп1);
Ге») цикло-(Ага(Міг)-бАїПа-Авр-Вірнг); цикло-(Ага(Міг)-О АІа-Азр-Ас|). іш Пример 2 (Че) Раствор 0,28г цикло-(Ага(Міг)-сІу-Азр-ВІа) |полученньйй по реакции циклизации в соответствии с Примером 11) в 84мл ТЕА, 1,7мл дихлорметана и 0. Омл тиофенола вьідерживают в течение 4 часов при комнатной температуре, после чего концентрируют и после разбавления водой подвергают сушке вьімораживанием. После гель-фильтрации с использованием Зерпадех 10 (уксусная кислота / вода 1 : 1) и последующей очистки методом препаративной жидкостной хроматографии вьісокого давления по описанной методике получают о цикло-(Агд-Сгу-Авр-Віа); КТ - 13,2: М7527. іме) Аналогично получают: изцикло-(Ага(Міг)-сІу-Азр-(5)СІУАМС-21-Ї еш)-цикло-(Агд-С1у-Авзр-(5)СІУАМС-21-Гец); ВТ - 4,8; М"525; 6о из цикло-(Аго(Міг)-СіІу-Азр-«Ю)СІУАМС-21-І ем)-цикло-(Ага-сІу-Авр-(К)СІУАМС-21-І еш); КТ - 6,3; М"525; из цикло-(Ага(Міг)-сІу-Авр-(5,5)спиро-Рго-І ец)-цикло-(Аго-сіІу-Авр-(5,5)спиро-Рго-І еш); КТ - 14,6; М" 565; из цикло-(Аго(Міг)-СІу-Авзр-Вірп1)-цикло-(Агд-СІу-Азр-ВірнІ); КТ - 20,7; М"538; из цикло-(Аго(Міг)-СІу-Азр-Вірн2)-цикло-(Агд-СІу-Азр-Вірн2); ЕТ - 20,8; М"538; 65 из цикло-(Аго(Міг)-СіІу-Азр-Асі)-цикло-(Ага-сІу-Азр-Ас); КТ - 14,3; М" 547; из цикло-(Ага(Міг)-сІу-Авзр-Віа-Маї)-цикло-(Ага-СІу-Азр-ВІа-Маї); из цикло-(Ага(Міг)-ОАїІа-Авзр-ВІа-Маї)-цикло-(Ага-САїЇІа-Азр-Віа-Маї); из цикло-(Аго(Міг)-с1Іу-Авр-Апа)-цикло-(Агд-сгу-Авр-Апа).
Пример З 8Омг цикло-(Аго-Сіу-Авр-Віа) пять-шесть раз растворяют в 0,1М растворе НСЇ, после каждого растворения подвергая сушке вьімораживанием. После заключительной очистки методом жидкостной хроматографий вьісокого давления получают цикло-(Агд-С1у-Авр-ВІЯ) х НОЇ.
По аналогичной методике получают: из цикло-(Агд-СІу-Азр-Апа)-цикло-(Агд-СіІу-Азр-АпНа) х НОЇ; 70 из цикло-(Агд-СіІу-Авзр-ВІа-Маї!)-цикло-(Ага-с1Іу-Авзр-ВІа-Маї) х НОСІ; из цикло-(Ага-ОСАІа-Авзр-ВІа-Маї)-цикло-(Ага-ВАїІа-Азр-ВІа-Маї) х НОЇ; из цикло-(Ага-ЮАІа-Азр-ВІа-Ма!) путем обработки уксусной кислотой - цикло-(Ага-ЮАІа-Азр-Ві4-Маї) х
Нзс-СООН; из цикло-(Ага-СІу-Азр-АнНа) путем обработки 0,01Н раствором азотной кислоть! - цикло-(Агд-сІу-Азр-Ана) х 75. НМО».
Пример 4
Для приготовления аффинной фазь! суспендируют 0,9г СІ-СН 5)53-СО-МН-(СН»)з--Полимер |(получают путем проведения реакции конденсации СІ-«СН»)3-СООН с МНо-(СНо)з--Полимером)| в 1Омл 0,1М буферного раствора на сонове фосфата знатрия с рнН7/ и оприбавляют к нему при температуре 4"С 1 зквивалент цикло-(Аго(Міг)-Сіу-Азр(ОМа)-Ві4). Перемешивают в течение 4 часов при равномерном нагреве реакционной смеси до комнатной температурьі, отделяют на фильтре твердую фазу и дваждьі! промьшвают примерно 1О0мл буферного раствора со рнН7/, после чего три раза промьшают бОмл водь. Получают цикло-(Агоа(Міг)-сСіІу-Азр(д(СН2)3-СО-МН-(СН2)З-Полимер)-ВІ9).
Пример 5 с
По аналогий с о Примером 2 путем проведения реакции отщепления Міг-группь! из цикло-(Ага(Міг)-сіІу-Азр(О(СН»)з-СО-МН-(СН»)з-Полимер)-ВіІа) получают о цикло-(Ага-сіу-Азр(О(СН»)з-СО-МН-(СН»)з-Полимер)-ВІЯ).
Пример 6
Аналогично методике, оописанной в Примере 4, путем проведения реакции конденсации Ф Полимер-ФО(СН».)з3-МНо (вьіпускается промьшленно) и цикло-(Ага-сіІу-Азр-Вірп!ї) получают следующую полимерную фазу: (Ага-сІу-Азр-«(МН-(СН»)з-О-Полимер)-Вірнт). іа
Аналогично путем проведения реакции конденсации цикло-(Аго-сгу-Азр-Віа-МаІЇ) и Полимер-ФО(СН 2)3-МН» («о получают (Ага-СІу-Авр-«МН-(СН»)3-О-Полимер)-Віа-Маї).
Приведеннье ниже Примерь! описьівают фармацевтичские коомпозиции. ее,
Пример А: Стекляннье ампуль! для иньекций «І
Раствор 100г одного из циклопептидов формуль і! и бг вторичного кислого фосфата натрия в Зл бидистиллированной водьі доводят до рНб,5 2Н-раствором соляной кислотьі, фильтруют в стерильньх условиях, разливают в стекляннье ампуль! для иньекций, в стерильньїх условиях лиофилизируют и запаивают ампуль. Каждая стеклянная ампула для иньекций содержит 5мг активного соединения. «
Пример В; Суппозиторий шщ с Растапливают смесь 20г активного соединения формуль! | со 100г соевого лецитина и 1400г масла какао, й разливают в формьї и дают остьіть. Каждьїй суппозиторий содержит 20мг активного соединения. «» Пример С; Раствор
Готовят раствор 1г активного соединения формульї! І, 9,38г Ман РО, х 2Н20, 28,48г Ма»НРО, х 12Н50, и 45. г бензалкониумхлорида в 940г бидистиллированной водьі. Устанавливают рнб,8, доводят обьем раствора до ї» 1л и стерилизуют раствор облучением. Полученньй раствор может бьіть использован в форме глазньх капель.
Пример 0: Мазь
Фо Смешивают 500мг активного соединения формульї І с 99,5г вазелина в антисептических условиях. б Пример Е: Таблетки
Смесь 100г циклопептида формуль! І, їкг лактозьї, ббОг микронизированной целлюлозьі, б00г кукурузного о крахмала, 100г поливинилпирролидона, 80г талька и 10г стеарата магния по обьічной методике прессуют в (Че) таблетки таким образом, чтобь! каждая таблетка содержала 1Омг активного соединения.
Пример Е: Драже
Прессуют таблетки, как описано в Примере Е, после чего покрьівают их по обьічной методике оболочкой из сахарозь, кукурузного крахмала, талька, траганта и красителя.
Пример 0: Капсуль! іФ) По обьічной методике заполняют твердье желатиновье капсульі активньмм соединением формуль! І! так, ко чтобьї каждая капсула содержала 5мг активного соединения.
Пример Н: Разбрьізгиваемье композиции для ингаляции во Растворяют 14г активного соединения формульї І в 10л изотонического раствора Масі и разливают раствор в обьічнье устройства для мелкокапельного разбрьзгивания, снабженнье насосом. Раствор может впрьіскиваться в рот или в нос. Одно качание (примерно 0О,1мл) соответствует дозе примерно 0,14мг.
Связьівание витронектина (УМ) с рецептором определяли согласно методу, описанному Смитом и сотр. в 4).
Вісі. Спет., 265, 1267 - 71 (1990). 65 ІСвв-значение (концентрация нмоль/л), соответствующая 50906-ному ингибированию связьівания витронектина с рецептором), характеризует активность соединений формульїі 1.
Цикло-(Агд-А-Авр-В 1-22) (1) у вуеуАМСЯ ву ва 300400 о (вемАМС ву ви 300200 ву вій 300200 ву 7777ллоу ле ява)
СІУ.ЇАМС-2|-Геш-2-(3-амино-1-пирролид-2-онил)-4-метилпентановая кислота,
Віа - в-амино-4-тиапиперолидин-9-он-2-карбоксикислота,
Вірй - о-амино-метилбифенил-о-карбоксикислота,
Асі - 2-аминометилтиофен-5-уксусная кислота.
Claims (4)
1. Циклопептидьі формульі (І): Цикло-(Ага-А-Азр-К 1-К2), (І) сч где: А представляєт собой Су или Аа; о В! представляет собой 2-карбокси-8-амино-4-тиапиперолидин-9-он (Від), о-аминометил-о-карбоксибифенил (Вірп), 2-аминометил-5-карбокси-метилтиофен (Асі), оостаток б-аминогексановой кислотьі (Айа) или 2-(1,7-диазаспиро|4,4|-нонан-7-ил)-метилпентановой кКИСлОТтЬ (5,5)спиро-Рго-ї ец) или Фу 2-(З-амино-1-пирролид-2-онил)-4-метил-пентановой кислоть ((5)СІГАМС-21-Геи или (Ю)СІГАМС-21-Гец), причем о остатки связаньі с предьідущей и последующей аминокислотой пептидньіми связями, а Б 2 отсутствуєт или представляет собой Маї, Ге) а также их физиологически приемлемьсе соли, являющиеся ингибиторами рецептора интегрина.
2. Циклопептидь! формульі (І) по п.1, представляющие собой: ї-оі (а) Цикло-(Аго-с1Іу-Авр-(5)СІ.АМС-21-І ец); чЕ (в) Цикло-(Ага-сСІу-Азр-(КЮ)СІГАМС-21-І еш); (с) Цикло-(Агд-СіІу-Авр-(5,5)спиро-Рго-і ец); (а) Цикло-(Агд-сІу-Азр-Асі); « (е) Цикло-(Агод-СіІу-Азвр-ВІ); (9 Цикло-(Ага-Сіу-Авр-Апа); - с (9) Цикло-(Агд-СІу-Азр-ВІа-Маї); хз (п) Цикло-(Ага-ЮАїа-Азр-ВІа-Маї);
я 3. Знантиомерь! или диастереомерь! соединений формульі (І) по п.1.
4. Способ получения соединения формульі (І) согласно п.1 или одной из его солей, отличающийся тем, что их Ввіделяют в свободном виде из одного из их функциональньх производньїх путем обработки с» сольволизирующим или гидрогенолизирующим средством. Ф Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ге») мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с 50 У р іЧе) Ф) ко бо б5
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4415310A DE4415310A1 (de) | 1994-04-30 | 1994-04-30 | Cyclopeptide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA46699C2 true UA46699C2 (uk) | 2002-06-17 |
Family
ID=6516993
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA95048361A UA46699C2 (uk) | 1994-04-30 | 1995-04-21 | Циклопептиди та спосіб їх отримання |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5693612A (uk) |
EP (1) | EP0683173B1 (uk) |
JP (1) | JP3711154B2 (uk) |
KR (1) | KR100360831B1 (uk) |
CN (1) | CN1161374C (uk) |
AT (1) | ATE183199T1 (uk) |
AU (1) | AU697614B2 (uk) |
CA (1) | CA2148194C (uk) |
CZ (1) | CZ286705B6 (uk) |
DE (2) | DE4415310A1 (uk) |
DK (1) | DK0683173T3 (uk) |
ES (1) | ES2137394T3 (uk) |
GR (1) | GR3031696T3 (uk) |
HU (1) | HU216795B (uk) |
NO (1) | NO311892B1 (uk) |
PL (1) | PL181272B1 (uk) |
RU (1) | RU2151776C1 (uk) |
SK (1) | SK281843B6 (uk) |
TW (1) | TW354790B (uk) |
UA (1) | UA46699C2 (uk) |
ZA (1) | ZA953467B (uk) |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7244622B2 (en) * | 1996-04-03 | 2007-07-17 | Applera Corporation | Device and method for multiple analyte detection |
DE19736772A1 (de) * | 1997-08-23 | 1999-02-25 | Merck Patent Gmbh | Cyclopeptidderivate |
JP2002533387A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー.ディー.サール & カンパニー | 腫瘍治療の複合療法としてインテグリン拮抗物質と一つ以上の抗腫瘍剤を使用する方法 |
EP1372720A4 (en) * | 2001-03-02 | 2006-07-26 | Medimmune Inc | PREVENTING OR TREATING INFLAMMATORY OR AUTOIMMUNE DISORDERS BY ADMINISTERING ANTAGONISTS OF INTEGRIN ALPHA V BETA 3 |
CA2478317A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating disorders by administering an integrin .alpha.v.beta.3 antagonist in combination with an hmg-coa reductase inhibitor or a bisphosphonate |
JP2005533001A (ja) * | 2002-03-04 | 2005-11-04 | メディミューン,インコーポレーテッド | インテグリンαvβ3アンタゴニストを他の物質と併用投与する癌の予防または治療方法 |
JP2005535572A (ja) | 2002-04-12 | 2005-11-24 | メディミューン,インコーポレーテッド | 組換え抗インターロイキン−9抗体 |
US20040176272A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-09-09 | Medimmune, Inc. | Uses of integrin alphavbeta3 antagonists |
AU2004229501B2 (en) | 2003-04-11 | 2011-08-18 | Medimmune, Llc | Recombinant IL-9 antibodies and uses thereof |
CN100429223C (zh) * | 2004-02-06 | 2008-10-29 | 南京工业大学 | 环(d-苯丙-d-组)二肽的制备方法 |
US7351739B2 (en) * | 2004-04-30 | 2008-04-01 | Wellgen, Inc. | Bioactive compounds and methods of uses thereof |
ATE551060T1 (de) | 2004-06-04 | 2012-04-15 | Scripps Research Inst | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von neovaskulären erkrankungen |
JP2008516979A (ja) * | 2004-10-14 | 2008-05-22 | リゲル ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド | Ires仲介性翻訳の複素環式阻害剤およびその使用法 |
US20060121042A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-06-08 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
EP1864995B1 (en) * | 2004-10-30 | 2010-12-08 | Universidad Del Pais Vasco-Euskal Herriko Unibersitatea | Beta-lactamic rgd cyclopeptides containing gamma turns |
EP2043603A4 (en) | 2006-07-11 | 2010-10-27 | Arubor Corp | PREVENTION AND THERAPY OF RHINOSINUSITIS WITH PROINFLAMMATORY CYTOKINHERMERS |
LT2068889T (lt) | 2006-08-10 | 2020-02-10 | Roy C. Levitt | Anakinra, naudojama bronchiolito obliteranso sindromo gydymui |
ES2634431T3 (es) * | 2009-03-16 | 2017-09-27 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Moléculas de aminoácidos cíclicos y procedimientos de preparación de las mismas |
ES2898844T3 (es) * | 2015-09-18 | 2022-03-09 | Univ Muenchen Tech | Ligandos para integrina alphavbeta6, síntesis y usos de los mismos |
WO2017079820A1 (en) | 2015-11-11 | 2017-05-18 | Encycle Therapeutics, Inc. | CYCLIC PEPTIDES TARGETING α4β7 INTEGRIN |
JP7035044B2 (ja) | 2016-11-11 | 2022-03-14 | ジーランド ファーマ エー/エス | α4β7インテグリンを標的とする環状ペプチド多量体 |
EP3388445A1 (en) * | 2017-04-10 | 2018-10-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | Peptide macrocycles and use thereof in the treatment of bacterial infections |
CA3062385A1 (en) | 2017-05-10 | 2018-11-15 | Encycle Therapeutics, Inc. | Homodetic cyclic peptides targeting a4s7 1ntegrin |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4472305A (en) * | 1983-05-17 | 1984-09-18 | Sterling Drug Inc. | Hexapeptide amides |
JP2945680B2 (ja) * | 1988-09-09 | 1999-09-06 | 旭硝子株式会社 | ペプチド誘導体およびその用途 |
US5192746A (en) * | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
JPH06509551A (ja) * | 1991-04-05 | 1994-10-27 | ジェネンテク,インコーポレイテッド | Gp II↓bIII↓aに対する高い特異性を有する血小板凝集阻害剤 |
IL103252A (en) * | 1991-09-30 | 1997-03-18 | Du Pont Merck Pharma | CYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS INHIBITORS OF PLATELET GLYCOPROTEIN IIb/IIIa AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
UA43823C2 (uk) * | 1992-07-06 | 2002-01-15 | Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН |
DE4310643A1 (de) * | 1993-04-01 | 1994-10-06 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
-
1994
- 1994-04-30 DE DE4415310A patent/DE4415310A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-04-21 UA UA95048361A patent/UA46699C2/uk unknown
- 1995-04-26 DE DE59506568T patent/DE59506568D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 ES ES95106259T patent/ES2137394T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 EP EP95106259A patent/EP0683173B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-26 DK DK95106259T patent/DK0683173T3/da active
- 1995-04-26 CZ CZ19951073A patent/CZ286705B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-04-26 AT AT95106259T patent/ATE183199T1/de active
- 1995-04-27 RU RU95106821/04A patent/RU2151776C1/ru active
- 1995-04-27 AU AU17724/95A patent/AU697614B2/en not_active Expired
- 1995-04-27 TW TW084104188A patent/TW354790B/zh active
- 1995-04-28 JP JP10665595A patent/JP3711154B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 NO NO19951645A patent/NO311892B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 US US08/430,238 patent/US5693612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 ZA ZA953467A patent/ZA953467B/xx unknown
- 1995-04-28 SK SK558-95A patent/SK281843B6/sk unknown
- 1995-04-28 HU HU9501253A patent/HU216795B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 CA CA002148194A patent/CA2148194C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-04-28 KR KR1019950010234A patent/KR100360831B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 PL PL95308420A patent/PL181272B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 CN CNB951052004A patent/CN1161374C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-03 GR GR990402787T patent/GR3031696T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HU216795B (hu) | 1999-08-30 |
AU697614B2 (en) | 1998-10-15 |
RU95106821A (ru) | 1997-01-10 |
CZ107395A3 (en) | 1995-11-15 |
NO311892B1 (no) | 2002-02-11 |
CA2148194A1 (en) | 1995-10-31 |
DE59506568D1 (de) | 1999-09-16 |
AU1772495A (en) | 1995-11-09 |
KR950032275A (ko) | 1995-12-20 |
RU2151776C1 (ru) | 2000-06-27 |
GR3031696T3 (en) | 2000-02-29 |
NO951645D0 (no) | 1995-04-28 |
ES2137394T3 (es) | 1999-12-16 |
PL308420A1 (en) | 1995-11-13 |
JPH07304795A (ja) | 1995-11-21 |
SK281843B6 (sk) | 2001-08-06 |
ZA953467B (en) | 1996-01-17 |
EP0683173B1 (de) | 1999-08-11 |
CN1161374C (zh) | 2004-08-11 |
ATE183199T1 (de) | 1999-08-15 |
PL181272B1 (pl) | 2001-07-31 |
CN1116628A (zh) | 1996-02-14 |
DK0683173T3 (da) | 2000-03-13 |
EP0683173A1 (de) | 1995-11-22 |
DE4415310A1 (de) | 1995-11-02 |
NO951645L (no) | 1995-10-31 |
KR100360831B1 (ko) | 2003-01-24 |
HUT75057A (en) | 1997-03-28 |
SK55895A3 (en) | 1995-12-06 |
HU9501253D0 (en) | 1995-06-28 |
CZ286705B6 (en) | 2000-06-14 |
US5693612A (en) | 1997-12-02 |
TW354790B (en) | 1999-03-21 |
JP3711154B2 (ja) | 2005-10-26 |
CA2148194C (en) | 2007-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA46699C2 (uk) | Циклопептиди та спосіб їх отримання | |
KR100438244B1 (ko) | 사이클릭결합저해제 | |
UA34436C2 (uk) | Циклопептиди як інгібітори адгезії та спосіб їх одержання | |
MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
CA2250861C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
US5705481A (en) | Cyclopeptides | |
KR100475397B1 (ko) | 사이클로펩티드유도체 | |
KR20010014267A (ko) | 맥관형성에 작용하는 시클릭 아자펩티드 | |
RU2129563C1 (ru) | Циклопептиды или их соли, способ их получения, фармацевтические композиции и способ их получения, способ лечения |