JPH07304795A - 一般式ｉのシクロペプチド - Google Patents
一般式ｉのシクロペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 インテグリンインヒビターとして作用し、と
くに循環系、骨の疾患の予防および治療のためおよび腫
瘍治療において、および抗微生物および抗ウイルス活性
化合物として用い得る新規のシクロペプチドおよびそれ
らの塩を提供する。 【構成】 シクロー（Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−Ｒ１−
Ｒ２） ［Ａは、ＧｌｙまたはＡｌａであり、Ｒ１は、２−カル
ボキシ−８−アミノ−４−チアピペロリジン−９−オン
（Ｂｔｄ）、ｏ−アミノメチル−ｏ′カルボキシビフェ
ニル（Ｂｉｐｈ）、２−アミノメチル−５−カルボキシ
メチル−チオフェン（Ａｃｔ）または６−アミノヘキサ
ン酸基（Ａｈａ）等であり、それぞれの場合、残基はペ
プチド結合を介して結合しており、そしてＲ２は、存在
しないかＶａｉである］のシクロペプチドおよび生理学
的に容認し得るそれらの塩。
くに循環系、骨の疾患の予防および治療のためおよび腫
瘍治療において、および抗微生物および抗ウイルス活性
化合物として用い得る新規のシクロペプチドおよびそれ
らの塩を提供する。 【構成】 シクロー（Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−Ｒ１−
Ｒ２） ［Ａは、ＧｌｙまたはＡｌａであり、Ｒ１は、２−カル
ボキシ−８−アミノ−４−チアピペロリジン−９−オン
（Ｂｔｄ）、ｏ−アミノメチル−ｏ′カルボキシビフェ
ニル（Ｂｉｐｈ）、２−アミノメチル−５−カルボキシ
メチル−チオフェン（Ａｃｔ）または６−アミノヘキサ
ン酸基（Ａｈａ）等であり、それぞれの場合、残基はペ
プチド結合を介して結合しており、そしてＲ２は、存在
しないかＶａｉである］のシクロペプチドおよび生理学
的に容認し得るそれらの塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ、すなわち シクロ−（Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−Ｒ1−Ｒ2） Ｉ ［式中、Ａは、ＧｌｙまたはＡｌａであり、Ｒ1は、２
−カルボキシ−８−アミノ−４−チアピペロリジン−９
−オン（Ｂｔｄ）、ｏ−アミノメチル−ｏ′カルボキシ
ビフェニル（Ｂｉｐｈ）、２−アミノメチル−５−カル
ボキシメチル−チオフェン（Ａｃｔ）または６−アミノ
ヘキサン酸基（Ａｈａ）または２−（１、７−ジアザス
ピロ−［４、４］ノナン−７−イル）−４−メチルペン
タン酸（（Ｓ、Ｓ）スピロ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ）または２
−（３−アミノ−１−ピロリド−２−オニル）−４−メ
チルペンタン酸基（（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅ
ｕまたは（Ｒ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ）であ
り、それぞれの場合、残基はペプチド結合を介して結合
しており、そしてＲ2は、存在しないかＶａｌである］
の新規のシクロペプチドおよび生理学的に容認し得るそ
れらの塩に関する。
−カルボキシ−８−アミノ−４−チアピペロリジン−９
−オン（Ｂｔｄ）、ｏ−アミノメチル−ｏ′カルボキシ
ビフェニル（Ｂｉｐｈ）、２−アミノメチル−５−カル
ボキシメチル−チオフェン（Ａｃｔ）または６−アミノ
ヘキサン酸基（Ａｈａ）または２−（１、７−ジアザス
ピロ−［４、４］ノナン−７−イル）−４−メチルペン
タン酸（（Ｓ、Ｓ）スピロ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ）または２
−（３−アミノ−１−ピロリド−２−オニル）−４−メ
チルペンタン酸基（（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅ
ｕまたは（Ｒ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ）であ
り、それぞれの場合、残基はペプチド結合を介して結合
しており、そしてＲ2は、存在しないかＶａｌである］
の新規のシクロペプチドおよび生理学的に容認し得るそ
れらの塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】同様の化合物は、Pharmazie 40(8)、 532
-535、 （1985）から公知である。
-535、 （1985）から公知である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、有用
な性質を有する新規の化合物、とくに医薬物の製造のた
めに用いることができる新規の化合物を見出だすことで
あった。
な性質を有する新規の化合物、とくに医薬物の製造のた
めに用いることができる新規の化合物を見出だすことで
あった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】一般式Ｉの化合物および
それらの塩がきわめて有用な性質を有することが見出だ
された。これらはとくにインテグリン阻害剤として作用
し、その場合はとくにβ3−またはβ5−インテグリン受
容体のリガンドとの相互作用を阻害する。化合物はイン
テグリンαVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6およびαIIb
β3の場合にとくに有効である。この作用は、J. W. Smi
th et al、 J. Biol. Chem. 265、 12267-12271、 （199
0）に記載の方法によって示すことができる。これに加
えて、抗炎症性効果がある。これらのすべての作用は、
文献から公知の方法を用いて示すことができる。
それらの塩がきわめて有用な性質を有することが見出だ
された。これらはとくにインテグリン阻害剤として作用
し、その場合はとくにβ3−またはβ5−インテグリン受
容体のリガンドとの相互作用を阻害する。化合物はイン
テグリンαVβ1、αVβ3、αVβ5、αVβ6およびαIIb
β3の場合にとくに有効である。この作用は、J. W. Smi
th et al、 J. Biol. Chem. 265、 12267-12271、 （199
0）に記載の方法によって示すことができる。これに加
えて、抗炎症性効果がある。これらのすべての作用は、
文献から公知の方法を用いて示すことができる。
【０００５】本化合物は、ヒトおよび動物用医薬物にお
ける活性化合物として、とくに循環系疾患、血栓症、心
筋梗塞、動脈硬化症、炎症、癲癇、狭心症、腫瘍疾患、
骨溶解性疾患、とくに骨粗鬆症、および血管形成術後の
脈管生成および再狭窄の予防および治療のために用いる
ことができる。さらに、これらは創傷治癒の経過改善に
用いられる。
ける活性化合物として、とくに循環系疾患、血栓症、心
筋梗塞、動脈硬化症、炎症、癲癇、狭心症、腫瘍疾患、
骨溶解性疾患、とくに骨粗鬆症、および血管形成術後の
脈管生成および再狭窄の予防および治療のために用いる
ことができる。さらに、これらは創傷治癒の経過改善に
用いられる。
【０００６】化合物はさらに、例えば細菌、黴、酵母ま
たはウイルスなどによって引き起こされる感染症を防ぐ
抗微生物および抗ウイルス活性化合物として適してい
る。したがって、物質は好ましくは、生物上で感染が起
きる場合で、生物材料、インプラント、カテーテルまた
は心臓ペースメーカーなどの外因性物質が用いられる場
合、共存する抗微生物活性化合物として投与することが
できる。したがってまた、消毒剤としても作用する。
たはウイルスなどによって引き起こされる感染症を防ぐ
抗微生物および抗ウイルス活性化合物として適してい
る。したがって、物質は好ましくは、生物上で感染が起
きる場合で、生物材料、インプラント、カテーテルまた
は心臓ペースメーカーなどの外因性物質が用いられる場
合、共存する抗微生物活性化合物として投与することが
できる。したがってまた、消毒剤としても作用する。
【０００７】上記および下記のアミノ酸残基の略号は、
次のようなアミノ酸の残基を表す。 Ａｃｔ ２−アミノメチルチオフェン−５−
酢酸 Ａｈａ ６−アミノヘキサン酸 Ａｌａ アラニン Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ａｓｐ（ＯＲ） アスパラギン酸（β−エステル） Ａｒｇ アルギニン Ｂｉｐｈ ｏ−アミノメチルビフェニル−ｏ′
−カルボン酸 Ｂｔｄ ８−アミノ−４−チアピペロリジン
−９−オン−２−カルボン酸 Ｃｙｓ システイン Ｇｌｎ グルタミン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ ２−（３−アミノ−
１−ピロリド−２−オニル）−４−メチルペンタン酸 Ｈｉｓ ヒスチジン Ｉｌｅ イソロイシン Ｌｅｕ ロイシン Ｌｙｓ リジン Ｍｅｔ メチオニン Ｎｌｅ ノルロイシン Ｏｒｎ オルニチン Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｐｒｏ プロリン ｓｐｉｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ ２−（１、７−ジアザ
スピロ［４、４］−６−オキソノナン−７−イル）−４
−メチルペンタン酸 Ｓｅｒ セリン Ｔｈｒ スレオニン Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン さらに、下記に用いられる略号は次の意味を有する。
次のようなアミノ酸の残基を表す。 Ａｃｔ ２−アミノメチルチオフェン−５−
酢酸 Ａｈａ ６−アミノヘキサン酸 Ａｌａ アラニン Ａｓｎ アスパラギン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ａｓｐ（ＯＲ） アスパラギン酸（β−エステル） Ａｒｇ アルギニン Ｂｉｐｈ ｏ−アミノメチルビフェニル−ｏ′
−カルボン酸 Ｂｔｄ ８−アミノ−４−チアピペロリジン
−９−オン−２−カルボン酸 Ｃｙｓ システイン Ｇｌｎ グルタミン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｇｌｙ グリシン Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ ２−（３−アミノ−
１−ピロリド−２−オニル）−４−メチルペンタン酸 Ｈｉｓ ヒスチジン Ｉｌｅ イソロイシン Ｌｅｕ ロイシン Ｌｙｓ リジン Ｍｅｔ メチオニン Ｎｌｅ ノルロイシン Ｏｒｎ オルニチン Ｐｈｅ フェニルアラニン Ｐｒｏ プロリン ｓｐｉｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ ２−（１、７−ジアザ
スピロ［４、４］−６−オキソノナン−７−イル）−４
−メチルペンタン酸 Ｓｅｒ セリン Ｔｈｒ スレオニン Ｔｒｐ トリプトファン Ｔｙｒ チロシン Ｖａｌ バリン さらに、下記に用いられる略号は次の意味を有する。
【０００８】 ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣＩ 塩酸Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド Ｅｔ エチル ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２、３、６−トリメ
チルフェニル−スルホニル ＯＢｕｔ ｔｅｒｔ−ブトキシ ＯＭｅ メトキシ ＯＥｔ エトキシ ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＢＴＵ テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テ
トラ−メチルウロニウム ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 上記のアミノ酸がいくつかの光学的対掌体のかたちで生
じ得る場合には、これらのかたちの全てさらにそれらの
混合物（例えばＤＬ型）が、上記および下記において例
えば一般式Ｉの化合物の成分として含まれる。例えば一
般式Ｉの成分としてのアミノ酸は、さらに自体公知の適
当な保護基とともに提供されてもよい。本発明はさら
に、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物またはその塩の
一つの調製法に関し、加溶媒分解剤または水素添加分解
剤を用いて処理することによってその官能基誘導体の一
つからそれを遊離させること、または一般式ＩＩ、すな
わち Ｈ−Ｚ−ＯＨ ＩＩ ［式中、Ｚは、−Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−Ｒ1−Ｒ2− −Ａ−Ａｓｐ−Ｒ1−Ｒ2−Ａｒｇ−−Ａｓｐ−Ｒ1−Ｒ2
−Ａｒｇ−Ａ− −Ｒ1−Ｒ2−Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−または −Ｒ2−Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−Ｒ1−である］のペプチド
またはそのようなペプチドの反応性誘導体を環化剤で処
理すること、および／または一般式Ｉの塩基または酸化
合物を酸または塩基を用いる処理によってその塩の一つ
に変換することを特徴とする。
チルアミノプロピル）カルボジイミド Ｅｔ エチル ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｍｅ メチル Ｍｔｒ ４−メトキシ−２、３、６−トリメ
チルフェニル−スルホニル ＯＢｕｔ ｔｅｒｔ−ブトキシ ＯＭｅ メトキシ ＯＥｔ エトキシ ＰＯＡ フェノキシアセチル ＴＢＴＵ テトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−
ベンゾトリアゾール−１−イル）−１、１、３、３−テ
トラ−メチルウロニウム ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 上記のアミノ酸がいくつかの光学的対掌体のかたちで生
じ得る場合には、これらのかたちの全てさらにそれらの
混合物（例えばＤＬ型）が、上記および下記において例
えば一般式Ｉの化合物の成分として含まれる。例えば一
般式Ｉの成分としてのアミノ酸は、さらに自体公知の適
当な保護基とともに提供されてもよい。本発明はさら
に、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物またはその塩の
一つの調製法に関し、加溶媒分解剤または水素添加分解
剤を用いて処理することによってその官能基誘導体の一
つからそれを遊離させること、または一般式ＩＩ、すな
わち Ｈ−Ｚ−ＯＨ ＩＩ ［式中、Ｚは、−Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−Ｒ1−Ｒ2− −Ａ−Ａｓｐ−Ｒ1−Ｒ2−Ａｒｇ−−Ａｓｐ−Ｒ1−Ｒ2
−Ａｒｇ−Ａ− −Ｒ1−Ｒ2−Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−または −Ｒ2−Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−Ｒ1−である］のペプチド
またはそのようなペプチドの反応性誘導体を環化剤で処
理すること、および／または一般式Ｉの塩基または酸化
合物を酸または塩基を用いる処理によってその塩の一つ
に変換することを特徴とする。
【０００９】上記及び下記のＡ、Ｒ1、Ｒ2およびＺ基
は、とくに記述がなければ一般式ＩおよびＩＩにおける
意味を有する。
は、とくに記述がなければ一般式ＩおよびＩＩにおける
意味を有する。
【００１０】（Ｓ、Ｓ）ｓｐｉｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ基
は、２−（１、７−ジアザスピロ［４、４］−６−オキ
ソノナン−７−イル）−メチルペンタン酸基であり、次
の構造
は、２−（１、７−ジアザスピロ［４、４］−６−オキ
ソノナン−７−イル）−メチルペンタン酸基であり、次
の構造
【００１１】
【化１】 を有し、一方、（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕま
たは（Ｒ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ基は、３
（Ｓ）−または３（Ｒ）−２−（３−アミノ−１−ピロ
リド−２−オニル）−４−メチルペンタン酸基であり、
次の構造
たは（Ｒ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ基は、３
（Ｓ）−または３（Ｒ）−２−（３−アミノ−１−ピロ
リド−２−オニル）−４−メチルペンタン酸基であり、
次の構造
【００１２】
【化２】 を有する。
【００１３】Ｂｉｐｈは、ｏ−アミノメチルビフェニル
−ｏ′−カルボン酸基であり、Ｂｉｐｈ１およびＢｉｐ
ｈ２は可能なアトロプ異性体である。
−ｏ′−カルボン酸基であり、Ｂｉｐｈ１およびＢｉｐ
ｈ２は可能なアトロプ異性体である。
【００１４】Ｒ1基についてもＲ2基と同様に、前に定義
されたすべてが同じであることが好ましい。すなわち、
本発明はまたシクロペンタおよびテトラペプチドに関す
る。Ａは好ましくはＧｌｙであるがまた、Ａｌａ、とく
にＤＡｌａでもよい。
されたすべてが同じであることが好ましい。すなわち、
本発明はまたシクロペンタおよびテトラペプチドに関す
る。Ａは好ましくはＧｌｙであるがまた、Ａｌａ、とく
にＤＡｌａでもよい。
【００１５】一般式Ｉの化合物およびまたそれらの調製
のための出発材料は、他に、文献（例えば、Houben-Wey
l、 Methoden der organischen Chemie (Method of Orga
nicChemistry) Georg-Thieme-Verlag、 Stuttgartなどの
標準書）に記載の公知の方法によって、とくに上記反応
に適している公知の反応条件下で調製される。これに関
連して、ここでは詳述されない公知の変法もまた用いる
ことができる。
のための出発材料は、他に、文献（例えば、Houben-Wey
l、 Methoden der organischen Chemie (Method of Orga
nicChemistry) Georg-Thieme-Verlag、 Stuttgartなどの
標準書）に記載の公知の方法によって、とくに上記反応
に適している公知の反応条件下で調製される。これに関
連して、ここでは詳述されない公知の変法もまた用いる
ことができる。
【００１６】（Ｒ）−および（Ｓ）−型におけるペプチ
ド成分Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕは、R.M. Freidin
ger et al.、 J. Org. Chem. 47、 104、 （1982）の方法
によって調製することができる。成分ｓｐｉｒｏ−Ｐｒ
ｏ−Ｌｅｕは、例えばP. Ward et al.、 J. Med. Chem.
33、 1848-、 （1990）の方法と同様にして調製すること
ができ、Ｂｔｄの合成は、 U. Nagai et al.、 Tetrahedr
on 49、 3577-3592、 （1993）によって可能である。
ド成分Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕは、R.M. Freidin
ger et al.、 J. Org. Chem. 47、 104、 （1982）の方法
によって調製することができる。成分ｓｐｉｒｏ−Ｐｒ
ｏ−Ｌｅｕは、例えばP. Ward et al.、 J. Med. Chem.
33、 1848-、 （1990）の方法と同様にして調製すること
ができ、Ｂｔｄの合成は、 U. Nagai et al.、 Tetrahedr
on 49、 3577-3592、 （1993）によって可能である。
【００１７】必要であれば、出発材料をまた反応混合物
からそれらを分離することなくその場でただちにさらに
反応させて、一般式Ｉの化合物を得ることができる。
からそれらを分離することなくその場でただちにさらに
反応させて、一般式Ｉの化合物を得ることができる。
【００１８】一般式Ｉの化合物は、加溶媒分解、とくに
加水分解、または水素添加分解によってそれらの官能基
誘導体からそれらを遊離することによって得ることがで
きる。
加水分解、または水素添加分解によってそれらの官能基
誘導体からそれらを遊離することによって得ることがで
きる。
【００１９】加溶媒分解または水素添加分解のための好
ましい出発材料は、一つまたはそれ以上の遊離のアミノ
基および／または水酸基の代わりに対応する保護された
アミノ基および／または水酸基を含むものであり、好ま
しくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護
基を含むものであり、例えば、一般式Ｉに対応するが、
ＮＨ2基の代わりにＮＨＲ′基（式中、Ｒ′はアミノ保
護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含むもので
ある。
ましい出発材料は、一つまたはそれ以上の遊離のアミノ
基および／または水酸基の代わりに対応する保護された
アミノ基および／または水酸基を含むものであり、好ま
しくは、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりにアミノ保護
基を含むものであり、例えば、一般式Ｉに対応するが、
ＮＨ2基の代わりにＮＨＲ′基（式中、Ｒ′はアミノ保
護基、例えばＢＯＣまたはＣＢＺである）を含むもので
ある。
【００２０】加えて、好ましい出発材料は、水酸基のＨ
原子の代わりに水酸保護基を有するもの、例えば、一般
式Ｉに対応するがヒドロキシフェニル基の代わりにＲ″
Ｏ−フェニル基（式中、Ｒ″は水酸保護基である）を含
むものである。
原子の代わりに水酸保護基を有するもの、例えば、一般
式Ｉに対応するがヒドロキシフェニル基の代わりにＲ″
Ｏ−フェニル基（式中、Ｒ″は水酸保護基である）を含
むものである。
【００２１】いくつかの同一または異なる保護アミノ基
および／または水酸基が出発材料の分子中に存在するこ
とが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合に
は、多くの場合それらは選択的に除去できる。
および／または水酸基が出発材料の分子中に存在するこ
とが可能である。存在する保護基が互いに異なる場合に
は、多くの場合それらは選択的に除去できる。
【００２２】「アミノ保護基」とは、アミノ基を化学反
応から保護（ブロック）することができるが、分子の他
の位置で所望の化学反応を行った後に容易に除去され得
る一般に公知の基を意味する。とくに、このような基の
代表例としては、置換されないまたは置換されたアシ
ル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基
がある。所望の反応（または反応列）の後にアミノ保護
基は除去されるので、それらの性質および大きさはとく
に重要ではない。しかし、１〜２０個、とくに１〜８個
の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」
は、本発明の方法においては最も広い意味で用いられ
る。これには、脂肪族、アル脂肪族、芳香族または複素
環カルボン酸またはスルホン酸、とくにアルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、とくにアラルコキ
シカルボニル基に由来するアシル基が含まれる。この型
のアシル基の例としては、アセチル、プロピオニルまた
はブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなど
のアラルカノイル、ベンゾイルまたはトリルなどのアロ
イル、ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、２、２、２−ト
リクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨード
エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ＣＢ
Ｚ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオ
キシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルキルオキシ
カルボニルおよびＭｔｒなどのアリールスルホニルなど
があげられる。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよび
Ｍｔｒ、それにＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセ
チルである。
応から保護（ブロック）することができるが、分子の他
の位置で所望の化学反応を行った後に容易に除去され得
る一般に公知の基を意味する。とくに、このような基の
代表例としては、置換されないまたは置換されたアシ
ル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基
がある。所望の反応（または反応列）の後にアミノ保護
基は除去されるので、それらの性質および大きさはとく
に重要ではない。しかし、１〜２０個、とくに１〜８個
の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」
は、本発明の方法においては最も広い意味で用いられ
る。これには、脂肪族、アル脂肪族、芳香族または複素
環カルボン酸またはスルホン酸、とくにアルコキシカル
ボニル、アリールオキシカルボニル、とくにアラルコキ
シカルボニル基に由来するアシル基が含まれる。この型
のアシル基の例としては、アセチル、プロピオニルまた
はブチリルなどのアルカノイル、フェニルアセチルなど
のアラルカノイル、ベンゾイルまたはトリルなどのアロ
イル、ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、２、２、２−ト
リクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣおよび２−ヨード
エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、ＣＢ
Ｚ（「カルボベンゾキシ」）、４−メトキシベンジルオ
キシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルキルオキシ
カルボニルおよびＭｔｒなどのアリールスルホニルなど
があげられる。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよび
Ｍｔｒ、それにＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセ
チルである。
【００２３】用語「水酸保護基」もまた、水酸基を化学
反応から保護するために適する基であるが、分子の他の
位置で所望の化学反応を行った後に容易に除去し得る一
般に公知の基を表す。この型の基の代表例としては、上
記の置換されないまたは置換されたアリール、アラルキ
ルまたはアシル基、さらにまたアルキル基がある。所望
の化学反応または反応列の後にこれらもまた除去される
ので、水酸保護基の性質および大きさはとくに重要では
ない。１〜２０個、とくに１〜１０個のＣ原子を有する
基が好ましい。水酸保護基の例としては、ベンジル、ｐ
−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルおよびアセチルがあり、ベンジルおよびｔｅ
ｒｔ−ブチルがとくに好ましい。アスパラギン酸および
グルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくはそれらのｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））
のかたちで保護される。
反応から保護するために適する基であるが、分子の他の
位置で所望の化学反応を行った後に容易に除去し得る一
般に公知の基を表す。この型の基の代表例としては、上
記の置換されないまたは置換されたアリール、アラルキ
ルまたはアシル基、さらにまたアルキル基がある。所望
の化学反応または反応列の後にこれらもまた除去される
ので、水酸保護基の性質および大きさはとくに重要では
ない。１〜２０個、とくに１〜１０個のＣ原子を有する
基が好ましい。水酸保護基の例としては、ベンジル、ｐ
−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルおよびアセチルがあり、ベンジルおよびｔｅ
ｒｔ−ブチルがとくに好ましい。アスパラギン酸および
グルタミン酸中のＣＯＯＨ基は、好ましくはそれらのｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（例えばＡｓｐ（ＯＢｕｔ））
のかたちで保護される。
【００２４】出発材料として用いられる一般式Ｉの化合
物の官能基誘導体は、例えば上記の標準的文献および特
許明細書に記載のアミノ酸およびペプチド合成の通常
法、例えばメリフィールドの固相法（B.F. Gysin and
R.B. Merrifield、 J. Am. Chem.Soc.、 94、 3102-、 （19
72））によって調製することができる。A. Jonczykおよ
びJ. Meienhofer（Peptides、 Proc. 8th Am. Pept. Sym
p. 73-77、 （1983）、 V.J. Hruby and D. H. Rich編、Pi
erce Co. Rockford）によって記述されているフローリ
アクター中でのＦＭＯＣ法による合成はとくに有利であ
る。
物の官能基誘導体は、例えば上記の標準的文献および特
許明細書に記載のアミノ酸およびペプチド合成の通常
法、例えばメリフィールドの固相法（B.F. Gysin and
R.B. Merrifield、 J. Am. Chem.Soc.、 94、 3102-、 （19
72））によって調製することができる。A. Jonczykおよ
びJ. Meienhofer（Peptides、 Proc. 8th Am. Pept. Sym
p. 73-77、 （1983）、 V.J. Hruby and D. H. Rich編、Pi
erce Co. Rockford）によって記述されているフローリ
アクター中でのＦＭＯＣ法による合成はとくに有利であ
る。
【００２５】一般式Ｉの化合物のそれらの官能基誘導体
からの遊離は、用いる保護基によって異なるが、例え
ば、強酸、好ましくはＴＦＡまたは過塩素酸、あるいは
また塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロル酢
酸などの強有機カルボン酸またはベンゼン−またはｐ−
トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて行われ
る。追加の不活性溶媒を存在させることは可能である
が、常に必要ではない。適当な不活性溶媒には、好まし
くは有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦな
どのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素、そしてまたメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールおよびまた水がある。
からの遊離は、用いる保護基によって異なるが、例え
ば、強酸、好ましくはＴＦＡまたは過塩素酸、あるいは
また塩酸または硫酸などの他の強無機酸、トリクロル酢
酸などの強有機カルボン酸またはベンゼン−またはｐ−
トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて行われ
る。追加の不活性溶媒を存在させることは可能である
が、常に必要ではない。適当な不活性溶媒には、好まし
くは有機溶媒、例えば酢酸などのカルボン酸、テトラヒ
ドロフランまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦな
どのアミド、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水
素、そしてまたメタノール、エタノールまたはイソプロ
パノールおよびまた水がある。
【００２６】加えて、上記溶媒の混合物もまた適当であ
る。ＴＦＡは好ましくはさらに溶媒を添加することなく
過剰の状態で用いられる、過塩素酸は酢酸と７０％過塩
素酸の混合物（９：１）のかたちで好ましく用いられ
る。切断のための反応温度は好ましくは約０〜約５０
℃、さらに好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
る。ＴＦＡは好ましくはさらに溶媒を添加することなく
過剰の状態で用いられる、過塩素酸は酢酸と７０％過塩
素酸の混合物（９：１）のかたちで好ましく用いられ
る。切断のための反応温度は好ましくは約０〜約５０
℃、さらに好ましくは１５〜３０℃（室温）である。
【００２７】ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例え
ば好ましくはジクロロメタン中でＴＦＡを用いて、また
はジオキサン中で約３〜５ＮのＨＣｌを用いて１５〜３
０℃で除去することができる。ＦＭＯＣ基の除去は、例
えばジメチルアミン、ジエチルアミン、モルホリンまた
はピペリジンなどの二級アミンの約５〜５０％のＤＭＦ
溶液を用いて１５〜３０℃で行うことができる。
ば好ましくはジクロロメタン中でＴＦＡを用いて、また
はジオキサン中で約３〜５ＮのＨＣｌを用いて１５〜３
０℃で除去することができる。ＦＭＯＣ基の除去は、例
えばジメチルアミン、ジエチルアミン、モルホリンまた
はピペリジンなどの二級アミンの約５〜５０％のＤＭＦ
溶液を用いて１５〜３０℃で行うことができる。
【００２８】水素添加分解によって除去できる保護基
（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒の
存在下で（例えばパラジウムなどの貴金属触媒を用いて
好ましくは炭素などの担体上で）水素を用いる処理によ
って除去することができる。この場合、適当な溶媒は上
記の触媒、とくに例えば、メタノールまたはエタノール
などのアルコールまたはＤＭＦなどのアミドなどであ
る。水素添加分解は、通常、約０〜１００℃の温度で約
１〜２００バールの圧力下で、好ましくは２０〜３０℃
で１〜１０バールで行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、
メタノール中の５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上で、またはギ酸ア
ンモニウム（Ｈ2の代わりに）を用いてメタノール／Ｄ
ＭＦ中のＰｄ−Ｃ上で２０〜３０℃で容易に行われる。
（例えば、ＣＢＺまたはベンジル）は、例えば、触媒の
存在下で（例えばパラジウムなどの貴金属触媒を用いて
好ましくは炭素などの担体上で）水素を用いる処理によ
って除去することができる。この場合、適当な溶媒は上
記の触媒、とくに例えば、メタノールまたはエタノール
などのアルコールまたはＤＭＦなどのアミドなどであ
る。水素添加分解は、通常、約０〜１００℃の温度で約
１〜２００バールの圧力下で、好ましくは２０〜３０℃
で１〜１０バールで行う。ＣＢＺ基の水素添加分解は、
メタノール中の５〜１０％Ｐｄ−Ｃ上で、またはギ酸ア
ンモニウム（Ｈ2の代わりに）を用いてメタノール／Ｄ
ＭＦ中のＰｄ−Ｃ上で２０〜３０℃で容易に行われる。
【００２９】一般式Ｉのの化合物はまた、ペプチド合成
の条件下で一般式ＩＩを環化することによって得ること
ができる。この場合、反応は好ましくは、例えばHouben
-Weyl（前出、１５／ＩＩ巻、1〜806、 （1974））に記
載のペプチド合成の通常の方法によって行われる。
の条件下で一般式ＩＩを環化することによって得ること
ができる。この場合、反応は好ましくは、例えばHouben
-Weyl（前出、１５／ＩＩ巻、1〜806、 （1974））に記
載のペプチド合成の通常の方法によって行われる。
【００３０】反応は、好ましくは、ＤＣＣＩまたはＥＤ
ＣＩなどのカルボジイミド、そしてまたプロパンホスホ
ン酸無水物（Angew. Chem. 92、 129、 （1980）を参
照）、アジ化ジフェニルホスホリルまたは２−エトキシ
−Ｎ−エトキシカルボニル−１、２−ジヒドロキノリン
などの脱水剤の存在下で、例えばジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミ
ドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリルなどの
不活性溶媒またはこれら溶媒の混合物中で、約−１０〜
４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度で行う。分子間ペ
プチド結合の前に分子内環化を促進するために、希釈溶
液を用いることが好ましい（希釈律）。
ＣＩなどのカルボジイミド、そしてまたプロパンホスホ
ン酸無水物（Angew. Chem. 92、 129、 （1980）を参
照）、アジ化ジフェニルホスホリルまたは２−エトキシ
−Ｎ−エトキシカルボニル−１、２−ジヒドロキノリン
などの脱水剤の存在下で、例えばジクロロメタンなどの
ハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンなどのエーテル、ＤＭＦまたはジメチルアセトアミ
ドなどのアミド、アセトニトリルなどのニトリルなどの
不活性溶媒またはこれら溶媒の混合物中で、約−１０〜
４０℃、好ましくは０〜３０℃の温度で行う。分子間ペ
プチド結合の前に分子内環化を促進するために、希釈溶
液を用いることが好ましい（希釈律）。
【００３１】ＩＩの代わりに、これら物質の適当な反応
性誘導体を反応に用いることも可能である。これには例
えば反応性基が保護基によって中間的にブロックされて
いるものがある。アミノ酸誘導体ＩＩは、例えば、ＨＯ
ＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によっ
て好ましくはその場で形成されるそれらの活性化エステ
ルのかたちで用いることができる。
性誘導体を反応に用いることも可能である。これには例
えば反応性基が保護基によって中間的にブロックされて
いるものがある。アミノ酸誘導体ＩＩは、例えば、ＨＯ
ＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加によっ
て好ましくはその場で形成されるそれらの活性化エステ
ルのかたちで用いることができる。
【００３２】通常、一般式ＩＩの出発物質は新規であ
る。これらは公知の方法で、例えばペプチド合成および
保護基除去のための上記の方法などによって調製するこ
とができる。
る。これらは公知の方法で、例えばペプチド合成および
保護基除去のための上記の方法などによって調製するこ
とができる。
【００３３】通常、例えばＢＯＣ−Ｚ−ＯＭｅまたはＢ
ＯＣ−Ｚ−ＯＥｔなどの一般式Ｒ′−Ｚ−ＯＲ″の保護
ペンタペプチドエステルが先ず合成されるが、これは最
初に加水分解されて例えばＢＯＣ−Ｚ−ＯＨなどの一般
式Ｒ′−Ｚ−ＯＨの酸が得られる。保護基Ｒ′がこれら
から除去され、これによって一般式Ｈ−Ｚ−ＯＨ（Ｉ
Ｉ）の遊離のペプチドが得られる。
ＯＣ−Ｚ−ＯＥｔなどの一般式Ｒ′−Ｚ−ＯＲ″の保護
ペンタペプチドエステルが先ず合成されるが、これは最
初に加水分解されて例えばＢＯＣ−Ｚ−ＯＨなどの一般
式Ｒ′−Ｚ−ＯＨの酸が得られる。保護基Ｒ′がこれら
から除去され、これによって一般式Ｈ−Ｚ−ＯＨ（Ｉ
Ｉ）の遊離のペプチドが得られる。
【００３４】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて適当な酸付
加塩に変換することができる。この反応に適する酸は、
とくに生理学的に容認し得る塩を生ずるものである。例
えば、用い得る無機酸としては硫酸、硝酸、塩酸または
臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの
燐酸およびスルファミン酸などがあり、さらにまた有機
酸、とくに、脂肪族、脂環式、アル脂肪族、芳香族また
は複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸
または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバ
リン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン
酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、
安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピ
オン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコ
チン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸
などがあげられる。例えばピクリン酸塩など生理学的に
受け入れできない酸との塩を、一般式Ｉの化合物の分離
および／または精製に用いることができる。
加塩に変換することができる。この反応に適する酸は、
とくに生理学的に容認し得る塩を生ずるものである。例
えば、用い得る無機酸としては硫酸、硝酸、塩酸または
臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの
燐酸およびスルファミン酸などがあり、さらにまた有機
酸、とくに、脂肪族、脂環式、アル脂肪族、芳香族また
は複素環式一塩基または多塩基カルボン酸、スルホン酸
または硫酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバ
リン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン
酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、
安息香酸、サリチル酸、２−または３−フェニルプロピ
オン酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコ
チン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン
酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、
ナフタレンモノおよびジスルホン酸およびラウリル硫酸
などがあげられる。例えばピクリン酸塩など生理学的に
受け入れできない酸との塩を、一般式Ｉの化合物の分離
および／または精製に用いることができる。
【００３５】一方、一般式Ｉの酸を、生理学的に容認し
得るその金属またはアンモニウム塩の一つに塩基との反
応によって変換することができる。この場合、とくに適
する塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウムおよびアンモニウム塩、そしてまた、置換された
アンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−または
ジイソピロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジ
エタノール−またはトリエタノールアンモニウム塩、シ
クロヘキシル−またはジシクロヘキシルアンモニウム
塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例え
ばＮ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはアルギニンまたは
リジンとの塩である。
得るその金属またはアンモニウム塩の一つに塩基との反
応によって変換することができる。この場合、とくに適
する塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カル
シウムおよびアンモニウム塩、そしてまた、置換された
アンモニウム塩、例えばジメチル−、ジエチル−または
ジイソピロピルアンモニウム塩、モノエタノール−、ジ
エタノール−またはトリエタノールアンモニウム塩、シ
クロヘキシル−またはジシクロヘキシルアンモニウム
塩、ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、さらに例え
ばＮ−メチル−Ｄ−グルカミンまたはアルギニンまたは
リジンとの塩である。
【００３６】一般式Ｉの新規の化合物および生理学的に
容認し得るそれらの塩は、少なくとも一つの賦形剤また
は補助剤とともに、必要であれば、一つまたはそれ以上
の追加の活性化合物とともに、適切な投薬成形物にそれ
らを組み入れることによって、薬剤調製物の製造に用い
ることができる。このようにして得られる調製物は、ヒ
ト用または動物用医薬物として用いることができる。賦
形剤として適する物質は、経腸的（例えば経口または経
直腸）、非経腸的（例えば静脈注射）またはは局所的
（例えば、局所、経皮、点眼または鼻腔）投与または吸
入スプレーのかたちによる投与に適しており、かつ新規
の化合物と反応しない有機または無機物質であって、例
えば、水または等張生理食塩水、低級アルコール、植物
油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、三
酢酸グリセリンおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチ
ン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化
物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロースお
よびペトロラタムなどがあげられる。経口投与にはとく
に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュースま
たはドロップなどがあり、胃液抵抗性被覆またはカプセ
ル外皮を有する薄膜被覆錠剤およびカプセルがとくに有
用である。座薬は経直腸投与に用いられ、一方、非経腸
的投与には溶液、好ましくは油性または水性溶液、さら
に懸濁液、乳濁液またはインプラントが用いられる。適
当な局所的投与型の例としては溶液があり、これは例え
ば点眼剤のかたちでも用いられ、さらに懸濁液、乳濁
液、クリーム、軟膏または圧迫ガーゼなどがあげられ
る。吸入スプレーとしての投与には、プロペラントガス
またはプロペラントガス混合物（例えばＣＯ2またはク
ロロフルオロ炭化水素）中に溶解または懸濁させた活性
物質を含むスプレーを用いることができる。この場合、
活性物質は微細化したかたちで用いられ、エタノールな
どの生理学的に許容し得る一つまたはそれ以上の追加の
溶媒を存在させてもよい。吸入溶液は、従来の吸入器を
用いて投与することができる。新規の化合物はまた凍結
乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注
射用調製物の製造に用いられる。注射液は、ボーラスと
してまたは連続輸液（例えば静脈内、筋肉内、皮下また
は包膜内）として用いることができる。上記の調製物
は、滅菌ができ、そして／または、保存剤、安定剤およ
び／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝
性物質、着色剤および／または芳香剤などの補助剤を含
んでもよい。必要であれば、これらは、例えば一つまた
はそれ以上のビタミンなどの、一つまたはそれ以上の他
の活性物質を含んでもよい。
容認し得るそれらの塩は、少なくとも一つの賦形剤また
は補助剤とともに、必要であれば、一つまたはそれ以上
の追加の活性化合物とともに、適切な投薬成形物にそれ
らを組み入れることによって、薬剤調製物の製造に用い
ることができる。このようにして得られる調製物は、ヒ
ト用または動物用医薬物として用いることができる。賦
形剤として適する物質は、経腸的（例えば経口または経
直腸）、非経腸的（例えば静脈注射）またはは局所的
（例えば、局所、経皮、点眼または鼻腔）投与または吸
入スプレーのかたちによる投与に適しており、かつ新規
の化合物と反応しない有機または無機物質であって、例
えば、水または等張生理食塩水、低級アルコール、植物
油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、三
酢酸グリセリンおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチ
ン、大豆レシチン、乳糖またはデンプンなどの炭水化
物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロースお
よびペトロラタムなどがあげられる。経口投与にはとく
に、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シロップ、ジュースま
たはドロップなどがあり、胃液抵抗性被覆またはカプセ
ル外皮を有する薄膜被覆錠剤およびカプセルがとくに有
用である。座薬は経直腸投与に用いられ、一方、非経腸
的投与には溶液、好ましくは油性または水性溶液、さら
に懸濁液、乳濁液またはインプラントが用いられる。適
当な局所的投与型の例としては溶液があり、これは例え
ば点眼剤のかたちでも用いられ、さらに懸濁液、乳濁
液、クリーム、軟膏または圧迫ガーゼなどがあげられ
る。吸入スプレーとしての投与には、プロペラントガス
またはプロペラントガス混合物（例えばＣＯ2またはク
ロロフルオロ炭化水素）中に溶解または懸濁させた活性
物質を含むスプレーを用いることができる。この場合、
活性物質は微細化したかたちで用いられ、エタノールな
どの生理学的に許容し得る一つまたはそれ以上の追加の
溶媒を存在させてもよい。吸入溶液は、従来の吸入器を
用いて投与することができる。新規の化合物はまた凍結
乾燥することができ、得られる凍結乾燥物は、例えば注
射用調製物の製造に用いられる。注射液は、ボーラスと
してまたは連続輸液（例えば静脈内、筋肉内、皮下また
は包膜内）として用いることができる。上記の調製物
は、滅菌ができ、そして／または、保存剤、安定剤およ
び／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝
性物質、着色剤および／または芳香剤などの補助剤を含
んでもよい。必要であれば、これらは、例えば一つまた
はそれ以上のビタミンなどの、一つまたはそれ以上の他
の活性物質を含んでもよい。
【００３７】本発明による物質は、通常、市販の他の公
知のペプチドと同様に、とくにＵＳ−Ａ−４、４７２、
３０５に記載の化合物と同様にして、好ましくは用量単
位当り約０．０５〜５００ｍｇ、とくに０．５〜１００
ｍｇが投与できる。日用量は、好ましくは約０．０１〜
２ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、それぞれの患者の特
定の用量は、多様な因子、例えば、用いられる特定の化
合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食
餌、投与時間および経路、排泄回数、併用薬剤および治
療対象の特定疾患の軽重などによって異なる。非経腸投
与が好ましい。
知のペプチドと同様に、とくにＵＳ−Ａ−４、４７２、
３０５に記載の化合物と同様にして、好ましくは用量単
位当り約０．０５〜５００ｍｇ、とくに０．５〜１００
ｍｇが投与できる。日用量は、好ましくは約０．０１〜
２ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、それぞれの患者の特
定の用量は、多様な因子、例えば、用いられる特定の化
合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食
餌、投与時間および経路、排泄回数、併用薬剤および治
療対象の特定疾患の軽重などによって異なる。非経腸投
与が好ましい。
【００３８】加えて、一般式Ｉの新規の化合物は純正イ
ンテグリンの調製のためのアフィニティークロマトグラ
フィー用のカラムの調製のためのインテグリンリガンド
として用いることができる。
ンテグリンの調製のためのアフィニティークロマトグラ
フィー用のカラムの調製のためのインテグリンリガンド
として用いることができる。
【００３９】リガンド、すなわち一般式Ｉのペプチド誘
導体は、この場合、アンカー作用基を介してポリマー支
持体に共有結合される。
導体は、この場合、アンカー作用基を介してポリマー支
持体に共有結合される。
【００４０】適当なポリマー支持体材料は、ペプチド化
学で自体公知のポリマー固体相であって好ましくは親水
性を有するもので、例えばセルロース、セファロース
（１５５３Ｈ（登録商標））またはセファデックスなど
の架橋多糖類、アクリルアミド、ポリエチレングリコー
ルを基にしたポリマーまたはテンタケル（登録商標）ポ
リマーである。
学で自体公知のポリマー固体相であって好ましくは親水
性を有するもので、例えばセルロース、セファロース
（１５５３Ｈ（登録商標））またはセファデックスなど
の架橋多糖類、アクリルアミド、ポリエチレングリコー
ルを基にしたポリマーまたはテンタケル（登録商標）ポ
リマーである。
【００４１】ポリマー支持体と結合する適当なアンカー
作用基は、好ましくは２〜１２個のＣ原子を有する直鎖
状のアルキレン鎖であり、その一端は直接にポリマーと
結合しており、もう一端は例えばヒドロキシル、アミ
ノ、メルカプト、マレイミドまたは−ＣＯＯＨなどの官
能基を有し、それぞれのペプチドの作用基側鎖との結合
に適している。
作用基は、好ましくは２〜１２個のＣ原子を有する直鎖
状のアルキレン鎖であり、その一端は直接にポリマーと
結合しており、もう一端は例えばヒドロキシル、アミ
ノ、メルカプト、マレイミドまたは−ＣＯＯＨなどの官
能基を有し、それぞれのペプチドの作用基側鎖との結合
に適している。
【００４２】この場合、ペプチドを直接に、または同様
に第二のアンカー作用基を介してポリマーのアンカーに
結合させることができる。
に第二のアンカー作用基を介してポリマーのアンカーに
結合させることができる。
【００４３】さらに、一般式Ｉのペプチドの成分である
アミノ酸残基のあるものは、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2または
ＣＯＯＨ基などを介してポリマーのアンカーとのアンカ
レッジとして使用できるように側鎖を修飾することがで
きる。
アミノ酸残基のあるものは、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ2または
ＣＯＯＨ基などを介してポリマーのアンカーとのアンカ
レッジとして使用できるように側鎖を修飾することがで
きる。
【００４４】側鎖を直接にアンカー作用基として用いる
ことができるアミノ酸残基の例としては、Ａｒｇまたは
Ａｓｐがあげられる。
ことができるアミノ酸残基の例としては、Ａｒｇまたは
Ａｓｐがあげられる。
【００４５】遊離のＮＨ2基を介して結合することがで
きるアンカーの例としては、−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＮＨ2、
−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＯＨ、−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＳＨまたは
−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＣＯＯＨ（ｎ＝２〜１２）があり、
アルキレン鎖の長さは重要ではなく、この鎖の全部また
は一部を、例えば適当なアリールまたはアルキルアリー
ル基で置換することも可能である。
きるアンカーの例としては、−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＮＨ2、
−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＯＨ、−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＳＨまたは
−ＣＯ−ＣnＨ2n−ＣＯＯＨ（ｎ＝２〜１２）があり、
アルキレン鎖の長さは重要ではなく、この鎖の全部また
は一部を、例えば適当なアリールまたはアルキルアリー
ル基で置換することも可能である。
【００４６】遊離の酸基に結合できるＣ−末端アンカー
の例としては、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＳＨ、−Ｏ−ＣnＨ2n−
ＯＨ、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＮＨ2、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＣＯＯ
Ｈ、−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＳＨ、−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＯＨ、
−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＮＨ2または−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＣＯ
ＯＨ（ｎおよびアルキレン鎖はともに上記の通りであ
る）がある。
の例としては、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＳＨ、−Ｏ−ＣnＨ2n−
ＯＨ、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＮＨ2、−Ｏ−ＣnＨ2n−ＣＯＯ
Ｈ、−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＳＨ、−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＯＨ、
−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＮＨ2または−ＮＨ−ＣnＨ2n−ＣＯ
ＯＨ（ｎおよびアルキレン鎖はともに上記の通りであ
る）がある。
【００４７】インテグリンの精製のためのアフィニティ
ークロマトグラフィーの材料の調製は、一般式Ｉの化合
物の調製の部分で既に概略を記したアミノ酸の縮合のた
めの従来の自体公知の条件下で行われる。
ークロマトグラフィーの材料の調製は、一般式Ｉの化合
物の調製の部分で既に概略を記したアミノ酸の縮合のた
めの従来の自体公知の条件下で行われる。
【００４８】チオールを含むアンカーの場合には、マレ
イミド誘導体へのミハエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）添加また
はポリマー結合チオールを用いるジスルフィド形成など
の付加反応が用いられる。
イミド誘導体へのミハエル（Ｍｉｃｈａｅｌ）添加また
はポリマー結合チオールを用いるジスルフィド形成など
の付加反応が用いられる。
【００４９】上記および下記において、全ての温度は摂
氏で示される。以下の実施例において、「通常の精製」
とは、必要であれば水を加え、混合物を中和して、エー
テルまたはジクロロメタンで抽出して、有機相を分離し
て、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過して、蒸発し
て、シリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／また
は結晶化によって精製することを意味する。ＲＴは、次
のようなシステムＡまたはＢのＨＰＬＣにおける保持時
間（分）を表す。システムＡ：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ
（登録商標）ＲＰセレクトＢ（２５０×４、５μｍ）、
展開溶液は０．３％ＴＦＡ水溶液、０〜８０容量％イソ
プロプロパノールを勾配をつけて１ｍｌ／分の流速で５
０分間行う。システムＢ：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ（登録
商標）ＲＰ１８（２５０×４、５μｍ）、展開溶液はＡ
液は０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ液は０．１％ＴＦＡのア
セトニトリル／水（９：１）溶液でＢ液を２０〜９０％
に勾配をつけて１ｍｌ／分の速度で５０分間行う。検出
を２１５ｎｍで行う。Ｍ+＝高速原子衝撃（ＦＡＢ）法
によって得られるマススペクトル中の分子ピーク。表示
される分子量は、計算値よりも１質量単位増加したもの
である。
氏で示される。以下の実施例において、「通常の精製」
とは、必要であれば水を加え、混合物を中和して、エー
テルまたはジクロロメタンで抽出して、有機相を分離し
て、硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過して、蒸発し
て、シリカゲル上でのクロマトグラフィーおよび／また
は結晶化によって精製することを意味する。ＲＴは、次
のようなシステムＡまたはＢのＨＰＬＣにおける保持時
間（分）を表す。システムＡ：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ
（登録商標）ＲＰセレクトＢ（２５０×４、５μｍ）、
展開溶液は０．３％ＴＦＡ水溶液、０〜８０容量％イソ
プロプロパノールを勾配をつけて１ｍｌ／分の流速で５
０分間行う。システムＢ：Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ（登録
商標）ＲＰ１８（２５０×４、５μｍ）、展開溶液はＡ
液は０．１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ液は０．１％ＴＦＡのア
セトニトリル／水（９：１）溶液でＢ液を２０〜９０％
に勾配をつけて１ｍｌ／分の速度で５０分間行う。検出
を２１５ｎｍで行う。Ｍ+＝高速原子衝撃（ＦＡＢ）法
によって得られるマススペクトル中の分子ピーク。表示
される分子量は、計算値よりも１質量単位増加したもの
である。
【００５０】
［実施例１］０．４ｇのＨ−Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−ＯＮａ［例えば、ＦＭＯＣ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｏ−Ｗａｎｇ
（−Ｏ−Ｗａｎｇは修正メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆ
ｉｅｌｄ）法において用いられる４−オキシメチルフェ
ノキシメチルポリスチレン樹脂の基である）から、ＦＭ
ＯＣ基のピペリジン／ＤＭＦを用いての除去および樹脂
のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）を用いての除去によっ
て得られる］のＤＭＦ溶液１５ｍｌを８５ｍｌのジクロ
ロメタンを用いて希釈して、５０ｍｇのＮａＨＣＯ3を
用いて処理する。ドライアイス／アセトン混合物中で冷
却した後、４０μｌのアジ化ジフェニルホスホリルを加
える。室温で１６時間放置した後、溶液を濃縮する。濃
縮物を濾過（イソプロパノール／水（８：２）中でのセ
ファデックスＧ１０カラム）してから、ＨＰＬＣを用い
て通常の方法で精製する。シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ）が得られる。
−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−ＯＮａ［例えば、ＦＭＯＣ−Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｏ−Ｗａｎｇ
（−Ｏ−Ｗａｎｇは修正メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆ
ｉｅｌｄ）法において用いられる４−オキシメチルフェ
ノキシメチルポリスチレン樹脂の基である）から、ＦＭ
ＯＣ基のピペリジン／ＤＭＦを用いての除去および樹脂
のＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）を用いての除去によっ
て得られる］のＤＭＦ溶液１５ｍｌを８５ｍｌのジクロ
ロメタンを用いて希釈して、５０ｍｇのＮａＨＣＯ3を
用いて処理する。ドライアイス／アセトン混合物中で冷
却した後、４０μｌのアジ化ジフェニルホスホリルを加
える。室温で１６時間放置した後、溶液を濃縮する。濃
縮物を濾過（イソプロパノール／水（８：２）中でのセ
ファデックスＧ１０カラム）してから、ＨＰＬＣを用い
て通常の方法で精製する。シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ）が得られる。
【００５１】同様にして、対応する鎖状ペプチドの環化
によって次のようなペプチドが得られる。
によって次のようなペプチドが得られる。
【００５２】シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｒ）
Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｓ、
Ｓ）ｓｐｉｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ
ｈ１） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ
ｈ２） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｃ
ｔ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ
−Ｖａｌ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｔ
ｄ−Ｖａｌ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈ
ａ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｔ
ｄ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−
（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−
（Ｒ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−
（Ｓ、Ｓ）ｓｐｉｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｉ
ｐｈ１） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｉ
ｐｈ２） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ａｃ
ｔ） ［実施例２］０．２８ｇのシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ）［実施例１による環化によ
って得られる］の８．４ｍｌのＴＦＡ、１．７ｍｌのジ
クロロメタンおよび０．９ｍｌのチオフェノール溶液を
室温で４時間放置して、次いで濃縮して、水で希釈した
後に凍結乾燥する。セファデックスＧ１０（酢酸／水
１：１）上のゲル濾過および上記の条件下での調製用Ｈ
ＰＬＣによる続いての精製によって、シクロ−（Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ）が得られる。ＲＴ＝１３．
２、Ｍ+５２７。
ｓｐ−（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｒ）
Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｓ、
Ｓ）ｓｐｉｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ
ｈ１） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐ
ｈ２） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｃ
ｔ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ
−Ｖａｌ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｔ
ｄ−Ｖａｌ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈ
ａ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｔ
ｄ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−
（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−
（Ｒ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−
（Ｓ、Ｓ）ｓｐｉｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｉ
ｐｈ１） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｉ
ｐｈ２） シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ａｃ
ｔ） ［実施例２］０．２８ｇのシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ）［実施例１による環化によ
って得られる］の８．４ｍｌのＴＦＡ、１．７ｍｌのジ
クロロメタンおよび０．９ｍｌのチオフェノール溶液を
室温で４時間放置して、次いで濃縮して、水で希釈した
後に凍結乾燥する。セファデックスＧ１０（酢酸／水
１：１）上のゲル濾過および上記の条件下での調製用Ｈ
ＰＬＣによる続いての精製によって、シクロ−（Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ）が得られる。ＲＴ＝１３．
２、Ｍ+５２７。
【００５３】同様にして次のようなペプチドが得られ
る。
る。
【００５４】シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ）からシク
ロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ
−２］−Ｌｅｕ）（ＲＴ＝４．８、Ｍ+５２５）が、シ
クロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｒ）Ｇ
ｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ）からシクロ−（Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｒ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅ
ｕ）（ＲＴ＝６．３、Ｍ+５２５）が、シクロ−（Ａｒ
ｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｓ、Ｓ）ｓｐｉｒｏ
−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ）からシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−（Ｓ、Ｓ）ｓｐｉｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ）（ＲＴ
＝１４．６、Ｍ+５６５）が、シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐｈ１）からシクロ−（Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐｈ１）（ＲＴ＝２０．
７、Ｍ+５３８）が、シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐｈ２）からシクロ−（Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐｈ２）（ＲＴ＝２０．８、Ｍ+５
３８）がシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ａｃｔ）からシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａ
ｃｔ）（ＲＴ＝１４．３、Ｍ+５４７）がシクロ−（Ａ
ｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）か
らシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａ
ｌ）がシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ
−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）からシクロ−（Ａｒｇ−ＤＡｌａ−
Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）がシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈａ）からシクロ−（Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈａ）がそれぞれ得られる。 ［実施例３］８０ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｂｔｄ）を０．０１ＭのＨＣｌに５〜６回溶解し
て、各溶解後に凍結乾燥する。続いてのＨＰＬＣによる
精製によって、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂ
ｔｄ）×ＨＣｌが得られる。同様にして次のペプチドが
得られる。
ｓｐ−（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ）からシク
ロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ
−２］−Ｌｅｕ）（ＲＴ＝４．８、Ｍ+５２５）が、シ
クロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｒ）Ｇ
ｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ）からシクロ−（Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｒ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅ
ｕ）（ＲＴ＝６．３、Ｍ+５２５）が、シクロ−（Ａｒ
ｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｓ、Ｓ）ｓｐｉｒｏ
−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ）からシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−（Ｓ、Ｓ）ｓｐｉｒｏ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ）（ＲＴ
＝１４．６、Ｍ+５６５）が、シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐｈ１）からシクロ−（Ａ
ｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐｈ１）（ＲＴ＝２０．
７、Ｍ+５３８）が、シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐｈ２）からシクロ−（Ａｒｇ−Ｇ
ｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｉｐｈ２）（ＲＴ＝２０．８、Ｍ+５
３８）がシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ａｃｔ）からシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａ
ｃｔ）（ＲＴ＝１４．３、Ｍ+５４７）がシクロ−（Ａ
ｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）か
らシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａ
ｌ）がシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−ＤＡｌａ−Ａｓｐ
−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）からシクロ−（Ａｒｇ−ＤＡｌａ−
Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）がシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔ
ｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈａ）からシクロ−（Ａｒｇ
−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈａ）がそれぞれ得られる。 ［実施例３］８０ｍｇのシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−Ｂｔｄ）を０．０１ＭのＨＣｌに５〜６回溶解し
て、各溶解後に凍結乾燥する。続いてのＨＰＬＣによる
精製によって、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂ
ｔｄ）×ＨＣｌが得られる。同様にして次のペプチドが
得られる。
【００５５】シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈ
ａ）からシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈａ）
×ＨＣｌが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔ
ｄ−Ｖａｌ）からシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｂｔｄ−Ｖａｌ）×ＨＣｌが、シクロ−（Ａｒｇ−ＤＡ
ｌａ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）からシクロ−（Ａｒｇ
−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）×ＨＣｌが、シ
クロ−（Ａｒｇ−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）
から酢酸との処理によってシクロ−（Ａｒｇ−ＤＡｌａ
−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）×Ｈ3Ｃ−ＣＯＯＨが、シ
クロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈａ）から０．０
１Ｎ硝酸との処理によってシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ａｈａ）×ＨＮＯ3がそれぞれ得られる。［実
施例４］アフィニティー相を調製するために、０．９ｇ
のＣｌ−（ＣＨ2）3−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）3ポリマー
［Ｃｌ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨとＨ2Ｎ−（ＣＨ2）3ポ
リマーとの縮合によって得られる］を１０ｍｌの０．１
Ｍ燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７）に懸濁させて、１当
量のシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｎａ）−Ｂｔｄを４℃で加える。反応混合物を４時間攪
拌して同時に室温まで温度を上げて、固体残渣を濾過し
て、それぞれ１０ｍｌの緩衝液（ｐＨ７）を用いて２回
洗浄して、次いでそれぞれ１０ｍｌの水で３回洗浄す
る。シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ
（ＣＨ2）3−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）3ポリマー）−Ｂｔ
ｄ）が得られる。 ［実施例５］実施例２と同様にして、シクロ−（Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯ
ＮＨ−（ＣＨ2）3−ポリマー）−Ｂｔｄ）から出発して
Ｍｔｒ基を除去することによって、シクロ−（Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ−（ＣＨ 2）3−ＣＯＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）3ポリマー）−Ｂｔｄ）が得られる。 ［実施例６］実施例４と同様にして、ポリマー−Ｏ（Ｃ
Ｈ2）3−ＮＨ2［市販物］とシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｂｉｐｈ１）との縮合によってポリマー相の
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）3−Ｏ−ポリマー）−Ｂｉｐｈ１）が得られる。
ａ）からシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈａ）
×ＨＣｌが、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔ
ｄ−Ｖａｌ）からシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−
Ｂｔｄ−Ｖａｌ）×ＨＣｌが、シクロ−（Ａｒｇ−ＤＡ
ｌａ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）からシクロ−（Ａｒｇ
−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）×ＨＣｌが、シ
クロ−（Ａｒｇ−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）
から酢酸との処理によってシクロ−（Ａｒｇ−ＤＡｌａ
−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）×Ｈ3Ｃ−ＣＯＯＨが、シ
クロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈａ）から０．０
１Ｎ硝酸との処理によってシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ａｈａ）×ＨＮＯ3がそれぞれ得られる。［実
施例４］アフィニティー相を調製するために、０．９ｇ
のＣｌ−（ＣＨ2）3−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ2）3ポリマー
［Ｃｌ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨとＨ2Ｎ−（ＣＨ2）3ポ
リマーとの縮合によって得られる］を１０ｍｌの０．１
Ｍ燐酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７）に懸濁させて、１当
量のシクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ
Ｎａ）−Ｂｔｄを４℃で加える。反応混合物を４時間攪
拌して同時に室温まで温度を上げて、固体残渣を濾過し
て、それぞれ１０ｍｌの緩衝液（ｐＨ７）を用いて２回
洗浄して、次いでそれぞれ１０ｍｌの水で３回洗浄す
る。シクロ−（Ａｒｇ（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ
（ＣＨ2）3−ＣＯＮＨ−（ＣＨ2）3ポリマー）−Ｂｔ
ｄ）が得られる。 ［実施例５］実施例２と同様にして、シクロ−（Ａｒｇ
（Ｍｔｒ）−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯ
ＮＨ−（ＣＨ2）3−ポリマー）−Ｂｔｄ）から出発して
Ｍｔｒ基を除去することによって、シクロ−（Ａｒｇ−
Ｇｌｙ−Ａｓｐ（Ｏ−（ＣＨ 2）3−ＣＯＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）3ポリマー）−Ｂｔｄ）が得られる。 ［実施例６］実施例４と同様にして、ポリマー−Ｏ（Ｃ
Ｈ2）3−ＮＨ2［市販物］とシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ
−Ａｓｐ−Ｂｉｐｈ１）との縮合によってポリマー相の
シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＮＨ−（Ｃ
Ｈ2）3−Ｏ−ポリマー）−Ｂｉｐｈ１）が得られる。
【００５６】同様にして、シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−
Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）とＨ2Ｎ（ＣＨ2）3−Ｏ−ポ
リマーとの縮合によってシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−（ＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｏ−ポリマー）−Ｂｔｄ−
Ｖａｌ）が得られる。
Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖａｌ）とＨ2Ｎ（ＣＨ2）3−Ｏ−ポ
リマーとの縮合によってシクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａ
ｓｐ−（ＮＨ−（ＣＨ2）3−Ｏ−ポリマー）−Ｂｔｄ−
Ｖａｌ）が得られる。
【００５７】以下の実施例は、薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：注射液小瓶 １００ｇの一般式Ｉのシクロペプチドおよび５ｇの燐酸
水素二ナトリウムを３リットルの再蒸留水に溶解して、
これを２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整して、濾過滅
菌して、注射薬用小瓶に充填して、滅菌条件下で凍結乾
燥して、小瓶を滅菌状態で密閉する。各注射液小瓶は５
ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｂ］：座薬 ２０ｇの一般式Ｉの活性化合物と１００ｇの大豆レシチ
ンおよび１４００ｇのカカオバターの混合物を融解し
て、鋳型に注いで放冷する。各座薬は２０ｍｇの活性化
合物を含む。 ［実施例Ｃ］：溶液 １ｇの一般式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2Ｐ
Ｏ4ｘ２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4ｘ１２Ｈ2
Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌ
の再蒸留水に溶解して溶液を調製する。溶液のｐＨを
６．８に調整して、全量を１リットルにして、照射滅菌
する。この溶液は点眼薬として使用できる。 ［実施例Ｄ］：軟膏 ５００ｍｇの一般式Ｉの活性化合物を９９．５ｇのペト
ロラタムと無菌条件下で混合する。 ［実施例Ｅ」：錠剤 １００ｇの一般式Ｉのシクロペプチド、１ｋｇの乳糖、
６００ｇの微結晶セルロース、６００ｇのトウモロコシ
澱粉、１００ｇのポリビニルピロリドン、８０ｇのタル
クおよび１０ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を
通常の方法で錠剤に圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性
化合物を含むように調製する。 ［実施例Ｆ］：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を成形して、次いで通常の方
法でショ糖、トウモロコシ澱粉、タルク、トラガカント
ゴムおよび着色物質の被覆物を用いて被覆する。 ［実施例Ｇ］：カプセル 硬質ゼラチンカプセルに一般式Ｉの活性化合物を通常の
方法で充填して、各カプセルが５ｍｇの活性化合物を含
むように調製する。 ［実施例Ｈ］：吸入スプレー １４ｇの一般式Ｉの活性化合物を１０リットルの等張Ｎ
ａＣｌ溶液に溶解して、溶液をポンプ機能を備えた市販
のスプレー容器に充填する。溶液は口または鼻中にスプ
レーすることができる。１スプレー量（約０．１ｍｌ）
は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
水素二ナトリウムを３リットルの再蒸留水に溶解して、
これを２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整して、濾過滅
菌して、注射薬用小瓶に充填して、滅菌条件下で凍結乾
燥して、小瓶を滅菌状態で密閉する。各注射液小瓶は５
ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｂ］：座薬 ２０ｇの一般式Ｉの活性化合物と１００ｇの大豆レシチ
ンおよび１４００ｇのカカオバターの混合物を融解し
て、鋳型に注いで放冷する。各座薬は２０ｍｇの活性化
合物を含む。 ［実施例Ｃ］：溶液 １ｇの一般式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2Ｐ
Ｏ4ｘ２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4ｘ１２Ｈ2
Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌ
の再蒸留水に溶解して溶液を調製する。溶液のｐＨを
６．８に調整して、全量を１リットルにして、照射滅菌
する。この溶液は点眼薬として使用できる。 ［実施例Ｄ］：軟膏 ５００ｍｇの一般式Ｉの活性化合物を９９．５ｇのペト
ロラタムと無菌条件下で混合する。 ［実施例Ｅ」：錠剤 １００ｇの一般式Ｉのシクロペプチド、１ｋｇの乳糖、
６００ｇの微結晶セルロース、６００ｇのトウモロコシ
澱粉、１００ｇのポリビニルピロリドン、８０ｇのタル
クおよび１０ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を
通常の方法で錠剤に圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性
化合物を含むように調製する。 ［実施例Ｆ］：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を成形して、次いで通常の方
法でショ糖、トウモロコシ澱粉、タルク、トラガカント
ゴムおよび着色物質の被覆物を用いて被覆する。 ［実施例Ｇ］：カプセル 硬質ゼラチンカプセルに一般式Ｉの活性化合物を通常の
方法で充填して、各カプセルが５ｍｇの活性化合物を含
むように調製する。 ［実施例Ｈ］：吸入スプレー １４ｇの一般式Ｉの活性化合物を１０リットルの等張Ｎ
ａＣｌ溶液に溶解して、溶液をポンプ機能を備えた市販
のスプレー容器に充填する。溶液は口または鼻中にスプ
レーすることができる。１スプレー量（約０．１ｍｌ）
は約０．１４ｍｇの用量に対応する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＳ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＳ ＡＢＸ ＡＣＢ ＡＤＵ (72)発明者 アルフレット ヨーンシク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ギュンター ヘルツエマン ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ジモン グッドマン ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ホルスト ケスラー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 (72)発明者 ローランド ハウブネル ドイツ連邦共和国 64839 ミュンスター ハウプトシュトラーセ 31 アー (72)発明者 ヨヘン ヴェルムート ドイツ連邦共和国 64839 ミュンスター ハウプトシュトラーセ 31 アー
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち シクロ−（Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−Ｒ1−Ｒ2） Ｉ ［式中、 Ａは、ＧｌｙまたはＡｌａであり、 Ｒ1は、２−カルボキシ−８−アミノ−４−チアピペロ
リジン−９−オン（Ｂｔｄ）、ｏ−アミノメチル−ｏ′
カルボキシビフェニル（Ｂｉｐｈ）、２−アミノメチル
−５−カルボキシメチル−チオフェン（Ａｃｔ）または
６−アミノヘキサン酸基（Ａｈａ）または２−（１、７
−ジアザスピロ−［４、４］ノナン−７−イル）−４−
メチルペンタン酸（（Ｓ、Ｓ）スピロ−Ｐｒｏ−Ｌｅ
ｕ）または２−（３−アミノ−１−ピロリド−２−オニ
ル）−４−メチルペンタン酸基（（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ
−２］−Ｌｅｕまたは（Ｒ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌ
ｅｕ）であり、それぞれの場合、残基はペプチド結合を
介して結合しており、そしてＲ2は、存在しないかＶａ
ｌである］のシクロペプチドおよび生理学的に容認し得
るそれらの塩。 - 【請求項２】（ａ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−（Ｓ）Ｇｌｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ） （ｂ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｒ）Ｇｌ
ｙ［ＡＮＣ−２］−Ｌｅｕ） （ｃ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（Ｓ、Ｓ）
スピロ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ） （ｄ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｃｔ） （ｅ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ） （ｆ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｈａ） （ｇ）シクロ−（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−Ｖ
ａｌ） （ｈ）シクロ−（Ａｒｇ−ＤＡｌａ−Ａｓｐ−Ｂｔｄ−
Ｖａｌ） - 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉの光学的対掌
体またはジアステレオマー。 - 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
はその塩の一つの調製法であって、加溶媒分解剤または
水素添加分解剤を用いて処理することによってその官能
基誘導体の一つからそれを遊離させること、または一般
式ＩＩ、すなわち Ｈ−Ｚ−ＯＨ ＩＩ ［式中、 Ｚは、−Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−Ｒ1−Ｒ2− −Ａ−Ａｓｐ−Ｒ1−Ｒ2−Ａｒｇ− −Ａｓｐ−Ｒ1−Ｒ2−Ａｒｇ−Ａ− −Ｒ1−Ｒ2−Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−または −Ｒ2−Ａｒｇ−Ａ−Ａｓｐ−Ｒ1−である］のペプチド
またはそのようなペプチドの反応性誘導体を環化剤で処
理すること、 および／または一般式Ｉの塩基または酸化合物を酸また
は塩基を用いる処理によってその塩の一つに変換するこ
とを特徴とする調製法。 - 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
び／または生理学的に容認し得るその塩の一つを少なく
とも一つの固体、液体または半固体賦形剤または補助剤
とともに適当な投与剤型に配合することを特徴とする薬
剤調製物の製造法。 - 【請求項６】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
なくとも一つおよび／または生理学的に容認し得るその
塩の一つを含むことを特徴とする薬剤調製物。 - 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
は生理学的に容認し得るそれらの塩の疾患コントロール
のための医薬物製造のための使用。 - 【請求項８】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物また
は生理学的に容認し得るそれらの塩の疾患コントロール
における使用。 - 【請求項９】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物のア
フィニティーカラムクロマトグラフィーのための固定化
リガンドの製造のための使用。 - 【請求項１０】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の
アフィニティークロマトグラフィーによるインテグリン
の精製のための使用。
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