JP2020513039A - ペプチド大員環および細菌感染の処置におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
A.バウマンニは、米国疾病対策予防センターにより深刻な脅威とみなされており、いわゆる「ESKAPE」病原体(エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)ならびにエンテロバクター属(Enterobacter)種および大腸菌(E.coli))に属し、これらは現在のところほとんどの院内感染の原因であり、抗微生物剤の活性を効果的に「回避する(escape)」ものである。
本出願において使用される学術名は、別段の指定がない限りIUPACの体系的な命名法に基づく。
本明細書に記載の構造における炭素、酸素、硫黄または窒素原子に出現するいずれの空原子価も、別段の指定がない限り、水素の存在を示す。
用語「置換された」は、特定された基が1つまたはそれより多くの基を有することを意味する。いずれの基も複数の置換基を有する可能性があり、様々な可能性のある置換基が提供される場合、そのような置換基は独立して選択され、必ずしも同じでなくてもよい。用語「非置換」は、特定された基が置換基を有さないことを意味する。用語「任意選択で置換されていてもよい」は、特定された基が、非置換であるか、または独立して可能性のある置換基の群から選ばれる1つまたはそれより多くの基によって置換されていることを意味する。用語「1つまたはそれより多くの」は、置換基の数を示す場合、1個の置換基から考えられる最大数の置換までを意味し、すなわち置換基による1個の水素の置き換えから、全ての水素の置き換えまでを意味する。
用語「医薬的に許容される酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびに脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択される有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸(salicyclic acid)と形成された医薬的に許容される塩を意味する。
用語「医薬組成物」および「医薬製剤」(または「製剤」)は、同義的に使用され、それらを必要とする哺乳動物、例えばヒトに投与される、医薬的に許容される賦形剤と共に治療有効量の医薬品有効成分を含む混合物または溶液を意味する。
X1は、C−R11またはNであり、
X2は、C−R12またはNであり、
X3は、C−R13またはNであり、
X4は、C−R14またはNであり、
X5は、C−R15またはNであり、ただしX1、X2、X3、X4およびX5のうち最大3個は、Nであり;
X6は、C−R16またはNであり、
X7は、C−R17またはNであり、
X8は、C−R18またはNであり、
X9は、C−R19またはNであり、
X10は、C−R20またはNであり、ただしX6、X7、X8、X9およびX10のうち最大3個は、Nであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、それぞれ個々に、結合、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択され;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、−(CH2)m−NR20R21、−(CH2)m−C(O)NR20R21、−(CH2)m−CF2−(CH2)m−NR20R21、−(CH2)m−NH−C(O)−(CH2)m−NR20R21または−(CH2)m−O−(CH2)n−NR20R21、−(CH2)m−NH−C(NH)−NR20R21、−(CH2)m−NH−C(O)−OR21、−(CH2)o−C3〜7−シクロアルキル、−(CH2)o−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)o−ヘテロアリール、−(CH2)o−アリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、任意選択で、ハロ、シアノ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−ヒドロキシアルキル、C1〜7−アルコキシまたはアリールで置換されていてもよく;
R3は、−(CH2)m−ヘテロアリールまたは−(CH2)m−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロアリールは、任意選択で、1つまたはそれより多くのハロ、シアノ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C3〜7−シクロアルキルまたはC1〜7−アルコキシで置換されていてもよく;
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ個々に、水素、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル,ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、アルコキシ−C1〜7−アルキル、−(CH2)n−NR20R21、−(CH2)o−C3〜7−シクロアルキル、−(CH2)o−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、任意選択で、ハロ、シアノ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−ヒドロキシアルキル、C1〜7−アルコキシまたはアリールで置換されていてもよく;
R8、R8’、R9およびR9’は、それぞれ個々に、水素およびC1〜3−アルキルから選択され;
mは、1、2、3、4、5または6であり;
nは、2、3、4、5または6であり;
oは、0、1、2、3、4、5または6である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
X1は、C−R11またはNであり、
X3は、C−R13またはNであり、
X4は、C−R14またはNであり、
X5は、C−R15またはNであり、ただしX1、X3、X4およびX5のうち最大1個は、Nであり;
X6は、C−R16またはNであり、
X7は、C−R17またはNであり、
X8は、C−R18またはNであり、
X9は、C−R19またはNであり、ただしX5、X6、X7、X8およびX9のうち最大1個は、Nであり;
R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択され;
R1は、C1〜7−アルキル、−(CH2)m−NH2または−(CH2)n−O−(CH2)p−NH2であり;
R2は、−C1〜7−アルキル、−(CH2)m−NH2または−(CH2)n−O−(CH2)q−NH2であり;
R3は、任意選択で、1つまたはそれより多くのハロ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルまたはC1〜7−アルコキシで置換されていてもよい−(CH2)m−ヘテロアリールであり;
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ個々に、水素およびC1〜3−アルキルから選択され;
mは、1、2、3、4、5または6であり;
nは、2、3、4、5または6であり;
oは、0、1、2、3、4、5または6である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
X1は、C−R11またはNであり、
X3は、C−R13またはNであり、
X4は、C−R14またはNであり、
X5は、C−R15またはNであり、ただしX1、X3、X4およびX5のうち最大1個は、Nであり;
X6は、C−R16またはNであり、
X7は、C−R17またはNであり、
X8は、C−R18またはNであり、
X9は、C−R19またはNであり、ただしX5、X6、X7、X8およびX9のうち最大1個は、Nであり;
R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択され;
R1は、−(CH2)m−NH2であり;
R2は、−(CH2)m−NH2であり;
R3は、任意選択で、1つまたはそれより多くのハロ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルまたはC1〜7−アルコキシで置換されていてもよい−(CH2)m−ヘテロアリールであり;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2、3、または4であり;
oは、1、2、3、または4である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
X1は、C−R11またはNであり、
X3は、C−R13またはNであり、
X4は、C−R14またはNであり、
X5は、C−R15またはNであり、ただしX1、X3、X4およびX5のうち最大1個は、Nであり;
X6は、C−R16またはNであり、
X7は、C−R17またはNであり、
X8は、C−R18またはNであり、
X9は、C−R19またはNであり、ただしX5、X6、X7、X8およびX9のうち最大1個は、Nであり;
R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択される)
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
X1は、C−R11またはNであり、
X5は、C−R15またはNであり、ただしX1およびX5のうち最大1個は、Nであり;
X6は、C−R16またはNであり、
X7は、C−R17またはNであり、
X8は、C−R18またはNであり、
X9は、C−R19またはNであり、ただしX5、X6、X7、X8およびX9のうち最大1個は、Nであり;
R11、R15、R16、R17、R18およびR19は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択される)
の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
R16、R17、R18およびR19は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、C1〜3−アルキル、C1〜3−ハロアルキルおよびC1〜3−アルコキシから選択され、またはその医薬的に許容される塩である。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−3−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−5−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−3,12−ジメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−5−クロロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−6−クロロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−5,12−ジメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−4−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−メトキシ−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−24−フルオロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;および
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−5−クロロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18,23−ペンタアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
からなる群から選択される化合物およびその医薬的に許容される塩である。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−3−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−5−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−5−クロロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−5,12−ジメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−4−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−メトキシ−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
からなる群から選択される化合物およびその医薬的に許容される塩である。
上記で定義された式(Ia)または(Ib)の化合物およびその医薬的に許容される塩は、当業界において公知の標準的な方法に従って調製することができる。
式(III)のテザー中間体は、当業界において公知の標準的な方法に従って、特定には実施例に記載された方法(例えばPG=Fmoc)に従って調製することができる。
式(IV)のトリペプチドは、当業界において公知の標準的な方法に従って調製することができる。
a)固体支持体としての樹脂(例えば2−Cl−トリチル樹脂)に、第1のN−保護アミノ酸およびヒューニッヒ塩基(N,N−ジイソプロピルエチルアミンまたはDIPEA)をローディングし、続いて保護基を切断する。
c)第3のN−保護アミノ酸を、カップリング試薬およびヒューニッヒ塩基とカップリングし、続いて保護基を切断する。
特定の実施態様において、N−保護アミノ酸は、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)で保護される。
特定の実施態様において、工程a)でのカップリング反応後に、樹脂を、ジメチルホルムアミド(DMF)およびジクロロメタン(DCM)で徹底的に洗浄する。
特定の実施態様において、工程a)での脱保護の後に、樹脂を、DMF、DCMおよびメタノール(MeOH)で徹底的に洗浄し、続いて真空中で乾燥させ、重さを量る。
特定の実施態様において、工程b)で、第2のアミノ酸を、DMF/DCM(1:1)中のカップリング試薬としての4当量の向山試薬および6当量のヒューニッヒ塩基とカップリングする。
特定の実施態様において、工程b)で、Fmoc保護基を、DCM/DMF(1:1)中の50%ピペリジンの混合物で切り離す。
特定の実施態様において、工程c)で、カップリング試薬は、HATU(1−[ビス(ジメチル−アミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート)である。
特定の実施態様において、工程c)で、Fmoc保護基を、DMF中の20%ピペリジンの混合物で切り離す。
3.トリペプチドのテザーへのカップリングのための一般的な合成
式(Ia)または(Ib)の化合物は、スキーム1に従って、式(III)および式(IV)の化合物から開始して得ることができる。
a)シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)を使用して、式(III)の化合物を式(IV)の化合物と反応させて、式(II)の化合物を得る工程;
を含む、プロセスに関する。
特定の実施態様において、式(III)のテザーアルデヒドの溶媒は、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、オルトギ酸トリメチル(TMOF)および酢酸(AcOH)の混合物からなる。
特定の実施態様において、脱保護され切断された式(II)の化合物の環化は、DMF中のHATUおよびDIPEAを使用して行われる。
医薬組成物
別の実施態様は、本発明の化合物、および治療上不活性な担体、希釈剤または医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物または医薬、加えてこのような組成物および医薬を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。
上述したように、式(Ia)または(Ib)の化合物およびその医薬的に許容される塩は、病原体、特定には細菌によって引き起こされる、より特定にはアシネトバクター属種、最も特定にはアシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患、特定には菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染、および創傷感染を処置または予防するための有用な薬理学的特性を有する。
使用される略語
Agp:2−アミノ−3−グアニジノ−プロピオン酸
Boc:tert.ブチルオキシカルボニル
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルアミン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
EA:酢酸エチル
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Fmoc:9−フルオレニルメトキシカルボニル
Fmoc−OSu:N−(9−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HFIP:ヘキサフルオロイソプロパノール
HOBt:ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール
LAH:水素化アルミニウムリチウム
Lys:リシン
MeCN:アセトニトリル
向山試薬:2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨージド
MTBD:7−メチル−1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン
NMP:N−メチルピロリドン
Orn:オルニチン
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
TMOF:オルトギ酸トリメチル
Trp:トリプトファン
p−TSA:p−トルエンスルホン酸またはトシル酸(tosylic acid)
HMPA:ヘキサメチルホスホルアミド。
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[[2−(3−ホルミルフェニル)フェニル]メチル]カルバメート
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[[2−(3−ホルミルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバメート
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[[2−(3−ホルミルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバメート
(9H−フルオレン−9−イル)メチル((3’−ホルミル−6−メチル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)メチル)カルバメート
2.75mlのTHF中1MのLiAlH4を3mlの無水THFで希釈し、Ar下で乾燥させたフラスコに入れた。これを−20℃に冷却し、次いで溶解したメチル2’−シアノ−6’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−カルボキシレート(173mg、0.68mmol、6mlのTHF中、無水)を約1時間以内に一滴ずつ添加し、温度を−18から−20℃の間に維持した。氷槽を取り除き、反応物をそのまま室温にし(約30分)、さらに15分撹拌した。反応物を約5gの氷でクエンチした。3mlの1MのNaOH、30mlの飽和酒石酸ナトリウムカリウムおよび30mlのEtOAcを添加した。水溶液をEtOAcで抽出し(3回)、有機相をプールし、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次の工程の前に精製は行わなかった。(2’−(アミノメチル)−6’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メタノール、150mg、95.9%、MS(ESI):m/z=228.2[M+H]+。
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[[5−クロロ−2−(3−ホルミルフェニル)フェニル]メチル]カルバメート
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[[2−クロロ−6−(3−ホルミルフェニル)フェニル]メチル]カルバメート
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[[2−(3−ホルミルフェニル)−5−メチルフェニル]メチル]カルバメート
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[[2−(3−ホルミルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]カルバメート
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[[2−(3−ホルミルフェニル)−5−メトキシフェニル]メチル]カルバメート
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[[2−(2−フルオロ−3−ホルミルフェニル)フェニル]メチル]カルバメート
9H−フルオレン−9−イルメチルN−[[5−クロロ−2−(4−ホルミルピリジン−2−イル)フェニル]メチル]カルバメート
1.固相ペプチド合成
トリペプチド配列を、例えばKatesおよびAlbericio編、「Solid Phase Synthesis:A practical guide」、Marcel Decker、ニューヨーク、バーゼル、2000で述べられているような、最先端の固相合成プロトコール(Fmocケミストリー)を介して、手作業で合成した。
トリペプチドを有する樹脂をDCMで洗浄し、対応する中間体をNMP/TMOF/AcOH(49.7/49.7/0.6)の混合物に溶解させ、溶液を樹脂に添加した。混合物を室温で30分から3時間まで振盪し、次いで10当量のNaCNBH3を添加し、反応混合物を室温で一晩振盪した。最後に樹脂を、DMF、DCM、MeOH/DCM(1:1)およびDMFで洗浄した。
3.切断:
DCM中の20%HFIPの切断カクテルを樹脂に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。樹脂をろ過して除き、溶液を蒸発乾固した。残留物を水/アセトニトリルに溶解させ、凍結乾燥した。
得られた未精製の直鎖状化合物を、DMFに粉末を溶解させることによって環化した。1.2当量のHATUおよび5当量のDIPEAを添加し、反応混合物を室温で撹拌した。反応の進行をHPLCによってモニターした。完了後、溶媒を蒸発させ、得られた残留物を水/アセトニトリル(1:1)に溶解させ、凍結乾燥した。
固定相としてレプロスファー100(Reprospher 100)C18−TDEカラム(250×20mm、5um粒度)および溶離剤として水/アセトニトリル(60分にわたり40〜100%MeCNの勾配)を使用した逆相高速液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)を使用して、ペプチド大員環を精製した。画分を収集し、LC/MSによって分析した。純粋な生成物サンプルを合わせ、凍結乾燥した。生成物の同定を質量分析によって達成した。
最終的なBOC−脱保護は、室温で2時間の50%TFA(DCM)処理によって達成した。反応溶液を濃縮し、残留物を凍結乾燥させて、脱保護された生成物をTFA塩として得た。全てのペプチドを、純度>90%で、白色の粉末として得た。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc−L−NMe−Trp(Boc)−OH
2.Fmoc−L−Lys(Boc)−OH
3.Fmoc−L−Orn(Boc)−OH
テザー:中間体1
MS:m/z=638.38(M+H)+。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−3−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc−L−NMe−Trp(Boc)−OH
2.Fmoc−L−Lys(Boc)−OH
3.Fmoc−L−Orn(Boc)−OH
テザー:中間体2
MS:m/z=706.37(M+H)+。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−5−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc−L−NMe−Trp(Boc)−OH
2.Fmoc−L−Lys(Boc)−OH
3.Fmoc−L−Orn(Boc)−OH
テザー:中間体3
MS:m/z=(M+H)+。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−3,12−ジメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc−L−NMe−Trp(Boc)−OH
2.Fmoc−L−Lys(Boc)−OH
3.Fmoc−L−Orn(Boc)−OH
テザー:中間体4
MS:m/z=652.7(M+H)+。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−5−クロロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc−L−NMe−Trp(Boc)−OH
2.Fmoc−L−Lys(Boc)−OH
3.Fmoc−L−Orn(Boc)−OH
テザー:中間体5
MS:m/z=672.7(M+H)+。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−6−クロロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc−L−NMe−Trp(Boc)−OH
2.Fmoc−L−Lys(Boc)−OH
3.Fmoc−L−Orn(Boc)−OH
テザー:中間体6
MS:m/z=672.6(M+H)+。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−5,12−ジメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc−L−NMe−Trp(Boc)−OH
2.Fmoc−L−Lys(Boc)−OH
3.Fmoc−L−Orn(Boc)−OH
テザー:中間体7
MS:m/z=652.7(M+H)+。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−4−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc−L−NMe−Trp(Boc)−OH
2.Fmoc−L−Lys(Boc)−OH
3.Fmoc−L−Orn(Boc)−OH
テザー:中間体8
MS:m/z=706.37(M+H)+。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−メトキシ−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc−L−NMe−Trp(Boc)−OH
2.Fmoc−L−Lys(Boc)−OH
3.Fmoc−L−Orn(Boc)−OH
テザー:中間体9
MS:m/z=668.7(M+H)+。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−24−フルオロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc−L−NMe−Trp(Boc)−OH
2.Fmoc−L−Lys(Boc)−OH
3.Fmoc−L−Orn(Boc)−OH
テザー:中間体10
MS:m/z=656.6(M+H)+。
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−5−クロロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18,23−ペンタアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
アミノ酸:
1.Fmoc−L−NMe−Trp(Boc)−OH
2.Fmoc−L−Lys(Boc)−OH
3.Fmoc−L−Orn(Boc)−OH
テザー:中間体11
MS:m/z=673.34(M+H)+。
抗微生物剤への感受性の試験:
最小阻止濃度(MIC)の決定
インビトロにおける化合物の抗微生物活性を、臨床および検査標準協会のガイドライン(Clinical and Laboratory Standard Institute guidelines:CLSI-M07-A9、2012年1月、好気的に成長する細菌の希釈抗微生物剤への感受性を試験するための方法;承認された基準(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically;Approved Standard)−第9版、臨床検査標準協議会(Clinical and Laboratory Standards Institue)、米国ペンシルベニア州ウェイン、およびCLSI-M100-S24、2014年1月、抗微生物剤への感受性の試験の性能基準;承認された基準-第4の情報補足、臨床検査標準協議会、米国ペンシルベニア州ウェイン)に従って実行されるマイクロブロス最小阻止濃度(MIC)法により決定した。
本発明の特定の化合物は、MIC(ATCC19606)≦50μg/mlを示す。
本発明の最も特定の化合物は、MIC(ATCC19606)≦1μg/mlを示す。
実施例13
抗微生物剤への感受性の試験:
50%発育阻止濃度(IC50)の決定
インビトロにおける化合物の抗微生物活性を、代替として以下の手順に従って決定した:
このアッセイは、10ポイントのイソセンシテストブロス(Iso-Sensitest broth)培地を使用して、インビトロにおけるA.バウマンニATCC17978に対する化合物の活性を定量的に測定した。
50%発育阻止濃度(IC50)および90%発育阻止濃度(IC90)を決定して、細菌細胞の対数発育中の発育阻害を計算した。
Claims (16)
- 式(A)
X1は、C−R11またはNであり、
X2は、C−R12またはNであり、
X3は、C−R13またはNであり、
X4は、C−R14またはNであり、
X5は、C−R15またはNであり、ただしX1、X2、X3、X4およびX5のうち最大3個は、Nであり;
X6は、C−R16またはNであり、
X7は、C−R17またはNであり、
X8は、C−R18またはNであり、
X9は、C−R19またはNであり、
X10は、C−R20またはNであり、ただしX6、X7、X8、X9およびX10のうち最大3個は、Nであり;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19およびR20は、それぞれ個々に、結合、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択され;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、−C1〜7−アルキル、ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、−(CH2)m−NR20R21、−(CH2)m−C(O)NR20R21、−(CH2)m−CF2−(CH2)m−NR20R21、−(CH2)m−NH−C(O)−(CH2)m−NR20R21または−(CH2)m−O−(CH2)n−NR20R21、−(CH2)m−NH−C(NH)−NR20R21、−(CH2)m−NH−C(O)−OR21、−(CH2)o−C3〜7−シクロアルキル、−(CH2)o−ヘテロシクロアルキル、−(CH2)o−ヘテロアリール、−(CH2)o−アリールから選択され、ここでシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールは、ハロ、シアノ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−ヒドロキシアルキル、C1〜7−アルコキシまたはアリールで置換されていてもよく;
R3は、−(CH2)m−ヘテロアリールまたは−(CH2)m−ヘテロシクロアルキルであり、ここでヘテロアリールは、1つまたはそれより多くのハロ、シアノ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C3〜7−シクロアルキルまたはC1〜7−アルコキシで置換されていてもよく;
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ個々に、水素、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル,ヒドロキシ−C1〜7−アルキル、アルコキシ−C1〜7−アルキル、−(CH2)n−NR20R21、−(CH2)o−C3〜7−シクロアルキル、−(CH2)o−ヘテロシクロアルキルから選択され、ここでシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、ハロ、シアノ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキル、C1〜7−ヒドロキシアルキル、C1〜7−アルコキシまたはアリールで置換されていてもよく;
R8、R8’、R9およびR9’は、それぞれ個々に、水素およびC1〜3−アルキルから選択され;
mは、1、2、3、4、5または6であり;
nは、2、3、4、5または6であり;
oは、0、1、2、3、4、5または6である)
の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(Ia)
X1は、C−R11またはNであり、
X3は、C−R13またはNであり、
X4は、C−R14またはNであり、
X5は、C−R15またはNであり、ただしX1、X3、X4およびX5のうち最大1個は、Nであり;
X6は、C−R16またはNであり、
X7は、C−R17またはNであり、
X8は、C−R18またはNであり、
X9は、C−R19またはNであり、ただしX5、X6、X7、X8およびX9のうち最大1個は、Nであり;
R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択され;
R1は、C1〜7−アルキル、−(CH2)m−NH2または−(CH2)o−O−(CH2)n−NH2であり;
R2は、−C1〜7−アルキル、−(CH2)m−NH2または−(CH2)n−O−(CH2)n−NH2であり;
R3は、1つまたはそれより多くのハロ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルまたはC1〜7−アルコキシで置換されていてもよい−(CH2)m−ヘテロアリールであり;
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ個々に、水素およびC1〜3−アルキルから選択され;
mは、1、2、3、4、5または6であり;
nは、2、3、4、5または6であり;
oは、0、1、2、3、4、5または6である)
の構造を有する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(Ia’)
X1は、C−R11またはNであり、
X3は、C−R13またはNであり、
X4は、C−R14またはNであり、
X5は、C−R15またはNであり、ただしX1、X3、X4およびX5のうち最大1個は、Nであり;
X6は、C−R16またはNであり、
X7は、C−R17またはNであり、
X8は、C−R18またはNであり、
X9は、C−R19またはNであり、ただしX5、X6、X7、X8およびX9のうち最大1個は、Nであり;
R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択され;
R1は、−(CH2)m−NH2であり;
R2は、−(CH2)m−NH2であり;
R3は、1つまたはそれより多くのハロ、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルまたはC1〜7−アルコキシで置換されていてもよい−(CH2)m−ヘテロアリールであり;
mは、1、2または3であり;
nは、1、2、3、または4であり;
oは、1、2、3、または4である)
の構造を有する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(Ia”)
X1は、C−R11またはNであり、
X3は、C−R13またはNであり、
X4は、C−R14またはNであり、
X5は、C−R15またはNであり、ただしX1、X3、X4およびX5のうち最大1個は、Nであり;
X6は、C−R16またはNであり、
X7は、C−R17またはNであり、
X8は、C−R18またはNであり、
X9は、C−R19またはNであり、ただしX5、X6、X7、X8およびX9のうち最大1個は、Nであり;
R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択される)
の構造を有する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 式(Ia’’’)
X1は、C−R11またはNであり、
X5は、C−R15またはNであり、ただしX1およびX5のうち最大1個は、Nであり;
X6は、C−R16またはNであり、
X7は、C−R17またはNであり、
X8は、C−R18またはNであり、
X9は、C−R19またはNであり、ただしX5、X6、X7、X8およびX9のうち最大1個は、Nであり;
R11、R15、R16、R17、R18およびR19は、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、C1〜7−アルキル、C1〜7−ハロアルキルおよびC1〜7−アルコキシから選択される)
の構造を有する、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - X1が、CHであり、
X5が、CHであり、
X6が、C−R16であり、
X7が、C−R17であり、
X8が、C−R18であり、
X9が、C−R19であり、
R16、R17、R18およびR19が、それぞれ個々に、水素、ハロゲン、C1〜3−アルキル、C1〜3−ハロアルキルおよびC1〜3−アルコキシから選択される、請求項5に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - (11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−3−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−5−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−3,12−ジメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−5−クロロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−6−クロロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−5,12−ジメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−4−トリフルオロメチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(24),2(7),3,5,20,22−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−5−メトキシ−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−24−フルオロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18−テトラアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン;および
(11S,14S,17S)−14−(4−アミノ−ブチル)−17−(3−アミノ−プロピル)−5−クロロ−11−(1H−インドール−3−イルメチル)−12−メチル−9,12,15,18,23−ペンタアザ−トリシクロ[18.3.1.0*2,7*]テトラコサ−1(23),2(7),3,5,20(24),21−ヘキサエン−10,13,16−トリオン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物およびその医薬的に許容される塩。 - 請求項8に記載のプロセスによって入手可能な、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1種またはそれより多くの医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療活性を有する物質として使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- 抗生物質として使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患の処置または予防において使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患を処置または予防するための方法。
- アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患を処置または予防するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- アシネトバクター・バウマンニによって引き起こされる感染およびそれに起因する疾患を処置または予防するのに有用な医薬を調製するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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