CN110494442B - 肽大环及其在治疗细菌感染中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R9’、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9和X10如本文所述。而且，本发明还涉及式(I)化合物的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为用于治疗由鲍曼不动杆菌引起的疾病和感染的药剂的用途。

Description

肽大环及其在治疗细菌感染中的用途
介绍
本发明提供了呈现出对抗鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的活性的化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物以及它们作为用于治疗鲍曼不动杆菌引起的疾病和感染的药剂的用途。
具体而言，本发明涉及式(A)化合物及其可药用盐，
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R8’、R9、R9’、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9和X10如本文所述。
背景
鲍曼不动杆菌是革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在近十年被识别为具有非常有限的治疗选项的新出现的病原体。
鲍曼不动杆菌(A.baumannii)被美国疾病预防控制中心(US Centers forDisease Control and Prevention)认为是严重的威胁，其属于目前引起大多数医院交叉感染和有效地“逃脱”抗微生物剂的活性的所谓‘ESKAPE’病原体(Enterococcus faecium,Staphylococcus aureus,Klebsiella pneumoniae,Acinetobacter baumannii,Pseudomonas aeruginosa和Enterobacter species&E.coli)。
鲍曼不动杆菌在重症监护病房和外科病房最常见，在那里，大量使用抗生素已经使得能够选择对抗所有已知抗微生物剂的抗性，并且在那里其引起了感染，包括菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染。
鲍曼不动杆菌具有特殊的正调节和获得抗性决定簇的能力，并且显示出环境持久性，这允许其在医院环境中存活和传播，使这种生物体成为感染和地方性健康护理相关病原体爆发的常见原因。
由于对大多数可获得的治疗选项(如果不是全部的话)的抗生素抗药性增加，多药耐药性(MDR)鲍曼不动杆菌感染、尤其是卡巴培南耐药性鲍曼不动杆菌引起的那些是非常难以治疗的，甚至是不可能治疗的，具有高的死亡率以及增加的发病率和延长的重症监护病房住院时间。
根据美国传染病协会(IDSA)Antimicrobial Availability Task Force(AATF)，已经定义了鲍曼不动杆菌并仍然保留为“在未满足的医学需求和现有的抗微生物研究和发展流水线之间不相配的主要实例”。因此，对识别出适于治疗鲍曼不动杆菌引起的疾病和感染的化合物存在非常高的要求和需求。
本发明提供了新的化学型(肽大环)，其呈现出对抗鲍曼不动杆菌的药敏性以及耐药性菌株的活性。已经常规地测试了该分子对抗药敏性鲍曼不动杆菌菌株(ATCC19606和ATCC 17978)和另外10种临床分离物组。选择了一些代表性分子用于体内性质。在小鼠败血症模型中的药物动力学性质以及效力均提示了进一步开发该化合物类别的非常大的潜能。
发明详述
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。虽然在本发明的实施和测试中可以使用与本文所述相似或等同的方法和材料，但是下文描述了适宜的方法和材料。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献整体引入本文作为参考。
本申请中所用的命名法基于IUPAC系统命名法，另有指示除外。
用于ISIS/Draw的AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)被用于产生IUPAC化学名。
在本文的结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放价键指氢的存在，另有指示除外。
术语“部分”指这样的原子或经化学键合的原子的集合：其通过一个或多个化学价键与另一个原子或分子连接，由此形成分子的一部分。例如，式(I)的变量R1、R2和R3指通过共价键与式(I)的核心结构连接的部分。
当表示取代基的数目时，术语“一个或多个”指从一个取代基至最大可能数目的取代基的范围，即，一个氢被取代基替换至所有氢被取代基替换。
术语“任选”或“任选地”指随后所述的事件或情况可以、但不是必须发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的情形和其中不发生的情形。
术语“取代基”指代替母体分子上的氢原子的原子或原子集合。
术语“取代”指特定基团载有一个或多个取代基。当任意基团可以载有多个取代基并且规定了多个可能的取代基时，取代基是独立选择的并且不需要相同。术语“未取代”指特定基团不载有取代基。术语“任选取代”或“任选被…取代”指特定基团是未取代的或者被一个或多个独立地选自可能取代基的取代基所取代。当表示取代基的数目时，术语“一个或多个”指从一个取代基至最大可能数目的取代基，即，一个氢被取代基替换至所有氢被取代基替换。
术语“该发明的化合物”和“本发明的化合物”指如本文所公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂合物和盐(例如可药用盐)。
当本发明的化合物是固体时，本领域技术人员理解，这些化合物及其溶剂合物和盐可以以不同的固体形式、特别是不同的结晶形式存在，所有这些都意欲包括在本发明和所示式子的范围内。
术语“结构相关物质”指与具有生物学活性的物质共享共同的或核心的结构的物质，例如常规的药效团或olfactophore。但是这类结构相关化合物可以在它们的取代基方面相互不同。
术语“可药用酯”指其中羧基已经被转化为酯的本发明的化合物的衍生物，其中羧基指-C(O)O-。甲基-、乙基-、甲氧基甲基-、甲基硫基甲基-和新戊酰氧基甲基酯是这类适宜酯的实例。而且，术语“可药用酯”还包括其中羟基已经用无机或有机酸转化为相应的酯的本发明的化合物的衍生物，所述的酸例如有硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸，并且其对活生物体是无毒的。
术语“可药用盐”指不是生物学或其它方面不期望的盐。可药用盐包括酸加成盐和碱加成盐。
术语“可药用酸加成盐”指用无机酸和有机酸形成的那些可药用盐，所述的无机酸例如有盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，所述的有机酸选自有机酸的脂肪族、环脂肪族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类别，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天门冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、双羟萘酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“可药用碱加成盐”指用有机或无机碱形成的那些可药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。由可药用无毒碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺、包括天然存在的被取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨基丁三醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂的盐。
本文所用的立体化学定义和约定通常遵循S.P.Parker,编辑的McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,纽约；和Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,1994。在描述具有旋光活性的化合物时，前缀D和L或者R和S用于指分子有关其手性中心的绝对构型。与所考虑的手性中心连接的取代基按照Sequence Rule of Cahn,Ingold andPrelog.(Cahn等人,Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；勘误511)进行分级。前缀D和L或者(+)和(-)用于表示化合物使平面偏振光旋转的符号，(-)或L表示化合物是左旋的。带有前缀(+)或D的化合物是右旋的。
术语“卤素”、“卤代”和“卤化物”在本文中交互使用，表示氟、氯、溴或碘。卤素的特别实例是氟和氯。
术语“烷基”指1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特定的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，在更特定的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的特定实例是甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，更特别是甲基和乙基。
术语“烷氧基”指式-O-R’的基团，其中R’是烷基基团。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。烷氧基的特定实例是甲氧基。
术语“卤代烷基”指其中烷基基团的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子替换的烷基基团。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤代烷基”指其中烷基基团的所有氢原子已经被相同或不同的卤素原子替换的烷基基团。卤代烷基的特定实例是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已经被相同或不同的卤素原子、特别是氟原子替换的烷氧基基团。卤代烷氧基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”指其中烷氧基基团的所有氢原子已经被相同或不同的卤素原子替换的烷氧基基团。
术语“羟基烷基”指其中烷基基团的至少一个氢原子已经被羟基基团替换的烷基基团。羟基烷基的实例包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基或2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
术语“双环环系”指两个环经由共同的单键或双键(捏合双环环系)、经由三个或更多个共同原子的系列(桥连双环环系)或经由共同的单原子(螺环双环环系)相互稠合。双环环系可以是饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。双环环系可包含选自N、O和S的杂原子。
术语“环烷基”指3至10个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。在特定的实施方案中，环烷基指3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。双环指由两个共享一个或多个碳原子的饱和碳环组成。特定的环烷基基团是单环的。单环环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环环烷基的实例有双环[2.2.1]庚基或双环[2.2.2]辛基。特定的环烷基有环丙基。
术语“杂环烷基”指包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且其余环原子为碳的具有3至9个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环环系。在特定的实施方案中，杂环烷基是包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子且其余环原子为碳的具有4至7个环原子的单价饱和单环环系。单环饱和杂环烷基的实例有吖丙啶基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例有8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例有二氢呋喃基、咪唑烷基、二氢-噁唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的特定实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基和二氢吡喃基。饱和杂环烷基的特定实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚基。部分不饱和的杂环烷基的特定实例有二氢吡喃基和二氢吲哚基。
术语“芳族”指如文献、特别是IUPAC-Compendium of Chemical Terminology,第2版,A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications,牛津(1997)中定义的芳香性的常规意见。
术语“芳基”指包含6-10个碳环原子的单价芳香族碳环单环或双环环系。芳基部分的实例包括苯基和萘基，最特别是苯基。特定的被芳基取代的芳基是联苯基。
术语“杂芳基”指具有5-12个环原子的包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子且其余环原子为碳的单价芳香族杂环单环或双环环系。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂/>基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。杂芳基的特定实例是咪唑基、吡唑基、吡咯基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基和喹啉基。杂芳基的最特定的实例是吡啶基和吲哚基。
术语“保护基”指在合成化学中惯常与之相关的含义上选择性地阻断多官能性化合物的反应活性位点以至可以在其它未保护的反应活性位点选择性地进行化学反应的基团。保护基在适当的点被除去。示例性的保护基有氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。
术语“氨基保护基”指意欲保护氨基基团的基团，其包括苄基、苄氧基羰基(苄氧羰基、CBZ)、Fmoc(9-芴基甲氧羰基)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groupsin Organic Synthesis”,第2版,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,NY,1991,第7章；E.Haslam,“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.G.W.McOmie,编辑,Plenum Press,纽约,NY,1973,第5章和T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley和Sons,纽约,NY,1981。术语“被保护的氨基基团”指被氨基保护基取代的氨基基团。
术语“羧基保护基”指意欲保护羧基基团的基团，包括酯基团和杂环烷基基团。这类酯基团的实例包括取代的芳基烷基酯，包括具有被取代的苄基如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4,4’-二甲氧基二苯甲基、2,2’,4,4’-四甲氧基二苯甲基的酯，具有烷基或被取代的烷基如甲基、乙基、叔丁基烯丙基或叔戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4’-二甲氧基三苯甲基、4,4’,4”-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基的酯，硫代酸酯如叔丁基硫代酸酯，甲硅烷基酯如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基酯，苯甲酰基甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基和1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基。羧基保护基的其它实例有杂环烷基基团如1,3-噁唑啉基。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups inOrganic Synthesis”,第2版,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,N.Y.,1991,第5章；E.Haslam,“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,纽约,N.Y.,1973,第5章和T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,JohnWiley和Sons,纽约,NY,1981,第5章。术语“被保护的羧基基团”指被羧基保护基取代的羧基。
术语“羟基保护基”指意欲保护羟基基团的基团，包括形成酯和醚的基团，特别是四氢吡喃基氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨甲酰基氧基、苄基和甲硅烷基醚(如TBS,TBDPS)基团。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第2版,John Wiley&Sons,Inc.,纽约,NY,1991,第2-3章；E.Haslam,“Protective Groups in Organic Chemistry”,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,纽约,NY,1973,第5章和T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,John Wiley和Sons,纽约,NY,1981。术语“被保护的羟基基团”指被羟基保护基取代的羟基。
术语“脱保护”指这样的过程：在选择性反应完成后通过该过程除去保护基。脱保护试剂包括酸、碱或氢，特别是碳酸钾或钠、在醇性溶液中的氢氧化锂、在甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼。
术语“活性药物成分”(或“API”)指在药物组合物中具有特定生物活性的化合物或分子。
术语“药物组合物”和“药物制剂”(或“制剂”)互换使用，指意欲施用于需要其的哺乳动物如人的包含治疗有效量的活性药物成分连同可药用赋形剂的混合物或溶液。
术语“可药用”指可用于制备通常是安全无毒的、既非生物学也非其它方面所不希望的、并且是兽医学以及人药用可以接受的物质属性。
术语“可药用赋形剂”、“可药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可互换使用，指药物组合物中不具有治疗活性并且对所施用对象无毒的任意可药用成分，例如配制药物产品中所用的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语“治疗有效量”指本发明的化合物或分子当施用于对象时能够产生如下作用的量：(i)治疗或阻止特定的疾病、病症或障碍；(ii)缓解、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状；或(iii)阻止或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发作。治疗有效量将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重性、对象的年龄和相对健康、施用途径和方式、参与医生或兽医的判断以及其它因素而变化。
术语“治疗”疾病状态包括抑制该疾病状态、即阻止该疾病状态或其临床症状发展或者缓解该疾病状态，即，使得该疾病状态或其临床症状暂时或永久消退。
术语“预防”或“阻止”疾病状态指在可暴露于或易于出现该疾病状态、但是尚未经历该疾病状态或尚未出现其症状的对象中使得该疾病状态的临床症状不发生。
如本文所用的术语“氨基酸”指具有位于羧基基团的a-位置的氨基部分的有机分子。氨基酸的实例包括：赖氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸、脯氨酸。所用氨基酸在各个情况中任选地是L-形式。
详细地，本发明涉及式(A)化合物或其可药用盐，
其中：
X1是C-R11或N，
X2是C-R12或N，
X3是C-R13或N，
X4是C-R14或N，
X5是C-R15或N，条件是，X1、X2、X3、X4和X5中不多于三个是N；
X6是C-R16或N，
X7是C-R17或N，
X8是C-R18或N，
X9是C-R19或N，
X10是C-R20或N，条件是，X6、X7、X8、X9和X10中不多于三个是N；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地选自价键、氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C1-7-烷氧基；
R1和R2各自独立地选自氢、-C1-7-烷基、羟基-C1-7-烷基、-(CH2)m-NR20R21、-(CH2)m-C(O)NR20R21、-(CH2)m-CF2-(CH2)m-NR20R21、-(CH2)m-NH-C(O)-(CH2)m-NR20R21或-(CH2)m-O-(CH2)n-NR20R21、-(CH2)m-NH-C(NH)-NR20R21、-(CH2)m-NH-C(O)-OR21、-(CH2)o-C3-7-环烷基、-(CH2)o-杂环烷基、-(CH2)o-杂芳基、-(CH2)o-芳基，其中环烷基、杂环烷基、杂芳基和芳基任选被如下基团取代：卤代基、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-羟基烷基、C1-7-烷氧基或芳基；
R3是-(CH2)m-杂芳基或-(CH2)m-杂环烷基，其中杂芳基任选被一个或多个如下基团取代：卤代基、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C3-7-环烷基或C1-7-烷氧基；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、羟基-C1-7-烷基、烷氧基-C1-7-烷基、-(CH2)n-NR20R21、-(CH2)o-C3-7-环烷基、-(CH2)o-杂环烷基，其中环烷基和杂环烷基任选被如下基团取代：卤代基、氰基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基、C1-7-羟基烷基、C1-7-烷氧基或芳基；
R8、R8’、R9和R9’各自独立地选自氢和C1-3-烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是2、3、4、5或6；
o是0、1、2、3、4、5或6。
本发明的特定实施方案是式(I)化合物或其可药用盐。而且，应当理解，本文公开的涉及特定X1至X2、R1至R20、m、n或o的每个实施方案可以与如本文公开的涉及其它X1至X2、R1至R20、m、n或o的任意其它实施方案组合。
本发明的特定实施方案涉及式(Ia)化合物或其可药用盐，
其中：
X1是C-R11或N，
X3是C-R13或N，
X4是C-R14或N，
X5是C-R15或N，条件是，X1、X3、X4和X5中不多于一个是N；
X6是C-R16或N，
X7是C-R17或N，
X8是C-R18或N，
X9是C-R19或N，条件是，X5、X6、X7、X8和X9中不多于一个是N；
R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C1-7-烷氧基；
R1是C1-7-烷基、-(CH2)m-NH2或-(CH2)n-O-(CH2)p-NH2；
R2是-C1-7-烷基、-(CH2)m-NH2或-(CH2)n-O-(CH2)q-NH2；
R3是-(CH2)m-任选被一个或多个卤代基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C1-7-烷氧基取代的杂芳基；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自氢和C1-3-烷基；
m是1、2、3、4、5或6；
n是2、3、4、5或6；
o是0、1、2、3、4、5或6。
本发明的另一个特定实施方案涉及式(Ia’)化合物或其可药用盐，
其中：
X1是C-R11或N，
X3是C-R13或N，
X4是C-R14或N，
X5是C-R15或N，条件是，X1、X3、X4和X5中不多于一个是N；
X6是C-R16或N，
X7是C-R17或N，
X8是C-R18或N，
X9是C-R19或N，条件是，X5、X6、X7、X8和X9中不多于一个是N；
R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C1-7-烷氧基；
R1是-(CH2)m-NH2；
R2是-(CH2)m-NH2；
R3是-(CH2)m-任选被一个或多个卤代基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C1-7-烷氧基取代的杂芳基；
m是1、2或3；
n是1、2、3或4；
o是1、2、3或4。
本发明的另一个特定实施方案涉及式(Ia”)化合物或其可药用盐，
其中：
X1是C-R11或N，
X3是C-R13或N，
X4是C-R14或N，
X5是C-R15或N，条件是，X1、X3、X4和X5中不多于一个是N；
X6是C-R16或N，
X7是C-R17或N，
X8是C-R18或N，
X9是C-R19或N，条件是，X5、X6、X7、X8和X9中不多于一个是N；
R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C1-7-烷氧基。
本发明的另一个特定实施方案涉及式(Ia”’)化合物或其可药用盐，
其中：
X1是C-R11或N，
X5是C-R15或N，条件是，X1和X5中不多于一个是N；
X6是C-R16或N，
X7是C-R17或N，
X8是C-R18或N，
X9是C-R19或N，条件是，X5、X6、X7、X8和X9中不多于一个是N；
R11、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C1-7-烷氧基。
在本发明的特定实施方案中，X1是CH，X5是CH，X6是C-R16，X7是C-R17，X8是C-R18，X9是C-R19；
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基和C1-3-烷氧基；
或其可药用盐。
本发明的特定的式(I)化合物是选自如下的那些：
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-3-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-5-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-3,12-二甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-5-氯-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-6-氯-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,12-二甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-4-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-甲氧基-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-24-氟-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；和
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-5-氯-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18,23-五氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
及其可药用盐。
本发明的更特定的式(I)化合物是选自如下的那些：
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-3-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-5-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-5-氯-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,12-二甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-4-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-甲氧基-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
及其可药用盐。
制备方法
如上文所定义的式(Ia)或(Ib)化合物及其可药用盐可以按照本领域已知的标准方法进行制备。
1.系链(tether)的通用合成
式(III)的系链中间体可以按照本领域已知的标准方法、特别是按照如实施例中所述的方法(例如PG＝Fmoc)进行制备。
2.三肽的通用合成
式(IV)的三肽可以按照本领域已知的标准方法进行制备。
三肽序列可以例如经由如下的现有技术固相肽合成(SPPS)方案(例如Fmoc-化学)进行合成：
a)给作为固体载体的树脂(例如2-Cl-三苯甲基树脂)装载第一种N-被保护的氨基酸和Hünig's碱(N,N-二异丙基乙胺或DIPEA)，然后裂解保护基。
b)将第二种N-被保护的氨基酸与偶联剂和Hünig’s碱偶联，然后裂解保护基(例如Fmoc)。
c)将第三种N-被保护的氨基酸与偶联剂和Hünig’s碱偶联，然后裂解保护基。
在特定实施方案中，固体载体是2-氯-三苯甲基氯树脂。
在特定实施方案中，N-被保护的氨基酸是用9-芴基甲氧羰基(Fmoc)进行保护的。
在特定实施方案中，在步骤a)中在二氯甲烷(DCM)中给树脂装载0.1-1.0eq的第一种氨基酸和过量的Hünig’s碱。
在特定实施方案中，在步骤a)中的偶联反应后将树脂用二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)充分洗涤。
在特定实施方案中，Fmoc保护基在步骤a)中用50％哌啶在DCM/DMF(1:1)中的混合物裂解。
在特定实施方案中，在步骤a)中的脱保护后将树脂用DMF、DCM和甲醇(MeOH)充分洗涤，然后真空干燥和称重。
在特定实施方案中，步骤b)中的偶联试剂是Mukaiyama’s试剂(2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物)。
在特定实施方案中，步骤b)中的第二种氨基酸与4eq的偶联试剂Mukaiyama’s试剂和6eq的Hünig’s碱在DMF/DCM(1:1)中偶联。
在特定实施方案中，在步骤b)中的偶联反应后将树脂用二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)充分洗涤。
在特定实施方案中，Fmoc保护基在步骤b)中用50％哌啶在DCM/DMF(1:1)中的混合物裂解。
在特定实施方案中，在步骤b)中的脱保护后将树脂用DMF和DCM充分洗涤，然后真空干燥和称重。
在特定实施方案中，步骤c)中的偶联试剂是HATU(1-[双(二甲基-氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)。
在特定实施方案中，步骤c)中的第三种氨基酸与4eq的偶联试剂HATU和6eq的Hünig’s碱在DMF/DCM(1:1)中偶联。
在特定实施方案中，在步骤c)中的偶联反应后将树脂用二甲基甲酰胺(DMF)和二氯甲烷(DCM)充分洗涤。
在特定实施方案中，Fmoc保护基在步骤c)中用20％哌啶在DMF中的混合物裂解。
在特定实施方案中，在步骤c)中的脱保护后将树脂用DMF和DCM充分洗涤，然后真空干燥和称重。
3.三肽向系链偶联的通用合成
式(Ia)或(Ib)化合物可以从式(III)和式(IV)化合物开始按照流程1获得。
流程1
将式(III)的系链醛或酮溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、原甲酸三甲基酯(TMOF)和乙酸(AcOH)的混合物中，将包含式(IV)三肽的树脂加入溶液中。搅拌混合物后，加入氰基硼氢化钠(NaCNBH3)，得到式(II)化合物。
在Borch反应后，裂解系链上的保护基(PG)，例如用20％哌啶在DMF中的混合物进行。三肽上的树脂可以被裂解、例如通过添加在DCM中的20％六氟异丙醇(HFIP)，过滤。式(I)化合物最终通过用HATU和Hünig’s碱使裂解的式(II)化合物环化、然后使保留的被保护的氨基基团全面脱保护来获得。
本发明的特定实施方案涉及制备式(I)化合物的方法，该方法包括如下步骤：
a)采用氰基硼氢化钠(NaCNBH3)使式(III)化合物与式(IV)化合物反应，得到式(II)化合物；
b)从式(II)化合物裂解保护基(PG)和树脂；
c)然后采用HATU和Hünig’s碱使所裂解的式(II)化合物环化。
在特定实施方案中，式(IV)三肽用DCM洗涤，然后将其加入式(III)的系链醛或酮中。
在特定实施方案中，式(III)的系链醛的溶剂由N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、原甲酸三甲基酯(TMOF)和乙酸(AcOH)的混合物组成。
在特定实施方案中，反应混合物在Borch反应后用DMF、DCM、MeOH/DCM和/或DMF洗涤。
在特定实施方案中，脱保护和裂解的式(II)化合物的环化采用HATU和DIPEA在DMF中进行。
在特定实施方案中，全面BOC-脱保护通过用TFA在溶剂、特别是DCM中于RT来完成。
药物组合物
其它实施方案提供了包含本发明的化合物和治疗惰性的载体、稀释剂或可药用赋形剂的药物组合物或药剂以及采用本发明的化合物来制备这类组合物和药剂的方法。
组合物以符合良好医疗实践的方式进行配制、定量和施用。在该背景下的考虑因素包括所治疗的特定障碍、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、病因、活性物递送位点、施用方法、施用方案和医疗从业者已知的其它因素。
本发明的化合物可以以任意适宜的方式进行施用，包括口服、局部(包括颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、胃肠外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜外和鼻内以及如果期望的话用于局部治疗、损伤内施用。胃肠外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以以任意方便的施用方式进行施用，例如片剂、粉末、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。该组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂、抗氧化剂和其它活性剂。它们还可以包含其它有治疗价值的物质。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。适宜的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并且在例如如下文献中详细记载：Ansel H.C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,费城；Gennaro A.R.等人，Remington:The Science and Practice ofPharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,费城；和Rowe R.C,Handbook ofPharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,芝加哥。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和优雅呈现药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的其它已知添加剂或生产药物产品(即药剂)中的助剂。
本发明的化合物可以施用的剂量可以在宽范围内变化，并且在每个特定情况中当然适合个体要求。通常，当口服施用时，每人约0.01-1000mg通式(I)化合物的日剂量应当是适当的，虽然当必要时也可以超过上限。
适宜口服剂型的实例是包含如下的片剂：约100mg至500mg的本发明的化合物，配合有约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁。首先将粉末化成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。所得组合物可以进行干燥、制粒、与硬脂酸镁混合和采用常规装置压制成片剂形式。
气雾剂制剂的实例可以通过将本发明的化合物、例如10-100mg本发明的化合物溶于适宜的缓冲溶液、例如磷酸盐缓冲液中来制备，如果需要的话加入张力调节剂如盐如氯化钠。溶液可以进行过滤、例如采用0.2μm滤器进行过滤以除去杂质和污染物。
用途
如上所述，式(Ia)或(Ib)化合物和它们的可药用盐具有用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属(Acinetobacter species)、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的有价值的药理性质。
式(Ia)或(Ib)化合物和它们的可药用盐呈现出作为抗生素、特别是作为对抗不动杆菌属的抗生素、更特别是作为对抗治疗鲍曼不动杆菌的抗生素、最特别是作为对抗鲍曼不动杆菌的病原体特异性抗生素的活性。
式(Ia)或(Ib)化合物和它们的可药用盐可以用作抗生素，即，用作抗细菌药用成分，适于治疗和预防细菌感染，特别是治疗和预防由不动杆菌属引起的细菌感染，更特别是治疗和预防由鲍曼不动杆菌引起的细菌感染。
本发明的化合物可以单独或与其它药物组合用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染。
本发明的特定实施方案涉及包含如上文定义的式(Ia)或(Ib)化合物或它们的可药用盐和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的特定实施方案涉及用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的包含如上文定义的式(Ia)或(Ib)化合物或它们的可药用盐和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
本发明的特定实施方案涉及如上文定义的式(Ia)或(Ib)化合物或它们的可药用盐，用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的治疗活性物质。
本发明的特定实施方案涉及用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的如上文定义的式(Ia)或(Ib)化合物或它们的可药用盐。
本发明的特定实施方案涉及用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的方法，该方法包括给对象施用如上文定义的式(Ia)或(Ib)化合物或它们的可药用盐。
本发明的特定实施方案涉及如上文定义的式(Ia)或(Ib)化合物或它们的可药用盐用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染的用途。
本发明的特定实施方案涉及如上文定义的式(Ia)或(Ib)化合物或它们的可药用盐在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属、最特别是鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿道感染和伤口感染。这类药剂包含如上文定义的式(Ia)或(Ib)化合物或它们的可药用盐。
实施例
通过参考如下实施例将更充分地理解本发明。但是，它们不应当解释为限制本发明的范围。
所用缩略语
Agp: 2-氨基-3-胍基-丙酸
Boc: 叔丁氧羰基
DCM: 二氯甲烷
DIPEA: N,N-二异丙基胺
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
EA: 乙酸乙酯
EtOAc: 乙酸乙酯
EtOH: 乙醇
Fmoc: 9-芴基甲氧羰基
Fmoc-OSu: N-(9-芴基甲氧羰基氧基)琥珀酰亚胺
HATU: O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐
HFIP: 六氟异丙醇
HOBt: 羟基-苯并三唑
LAH: 氢化铝锂
Lys: 赖氨酸
MeCN: 乙腈
Mukaiyama’s试剂:2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物
MTBD: 7-甲基-1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯
NMP: N-甲基吡咯烷酮
Orn: 鸟氨酸
Pd2(dba)3: 三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)
THF: 四氢呋喃
TLC: 薄层色谱法
TMOF: 原甲酸三甲基酯
Trp: 色氨酸
p-TSA: 对甲苯磺酸
HMPA: 六甲基磷酰胺
中间体1
N-[[2-(3-甲酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向(2-溴苯基)甲胺(1g,5.37mmol,Eq:1)在MeOH(30mL)中的溶液中加入吡啶(1.28g,1.3ml,16.1mmol,Eq:3)和9-芴基甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯(1.81g,5.37mmol,Eq:1)。产生非常浓厚的沉淀。加入MeOH(40mL)。将混悬液于室温搅拌2小时。将反应混合物倒在150mL 10％NaHCO3水溶液和150mL EtOAc上，分离各层。水层用100mL EtOAc萃取第二次。有机层用100mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。黄色固体于回流溶于100mL MeOH中。使黄色溶液冷却至室温，然后于0℃搅拌30分钟。将白色固体过滤，在真空下干燥，产生N-[(2-溴苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.65g,75.2％)。MS(ESI):m/z＝408.058[M+H]+。
向(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(245mg,1.36mmol,Eq:1.5)在THF(6mL)中的溶液中加入N-[(2-溴苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(370mg,906μmol,Eq:1)和氟化钾(105mg,1.81mmol,Eq:2)。将反应混合物在微弱氩气流下、在超声浴下脱气15分钟。加入乙酸钯(II)(4.07mg,18.1μmol,Eq:0.02)和(2-联苯基)二叔丁基膦(10.8mg,36.2μmol,Eq:0.04)。反应混合物于35℃搅拌18小时。将反应混合物倒在30mL 10％柠檬酸水溶液和30mLEtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL水和30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶纯化，产生3-[2-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]苯基]苯甲酸甲基酯，为白色固体(135mg,32％)。MS(ESI):m/z＝464.2[M+H]+。
于-75℃和在氩气下，向3-[2-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]苯基]苯甲酸甲基酯(128mg,276μmol,Eq:1)在甲苯(4mL)中的溶液中滴加在甲苯中的二异丁基氢化铝溶液25wt.％(267mg,315μL,469μmol,Eq:1.7)。将反应混合物于-0℃搅拌2小时。TLC显示仍然有约50％原料。再次加入在甲苯中的二异丁基氢化铝溶液25wt.％(267mg,315μL,469μmol,Eq:1.7)。反应混合物于室温进一步搅拌30分钟。TLC显示完全转化。将反应混合物倒在30mL饱和酒石酸钾钠水溶液和30mL EtOAc上。经硅藻土垫过滤各层，分离各层。水层用30mLEtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法、在20g柱上采用MPLC系统(CombiFlash Companion,Isco Inc.)、用正庚烷:乙酸乙酯(100:0至30:70)梯度洗脱进行纯化，产生N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为白色泡沫(57mg,47.4％)。MS(ESI):m/z＝436.191[M+H]+。
向N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(55mg,126μmol,Eq:1)在DCM(1mL)和THF(1mL)中的溶液中加入活性氧化锰(IV)(220mg,2.53mmol,Eq:20)。反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液在真空下浓缩，产生N-[[2-(3-甲酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(57mg,47％)。LCMS:m/z＝434.2[M+H+]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.13(d,J＝5.8Hz,2H)4.20(s,1H)4.30(d,J＝7.0Hz,2H)7.26(br d,J＝7.0Hz,1H)7.30-7.35(m,1H)7.32-7.44(m,6H)7.40-7.44(m,2H)7.65(s,2H)7.68(tJ,＝8.1Hz,2H)7.70-7.74(m,1H)7.81(s,1H)7.86-7.93(m,2H)7.87-7.89(m,1H)10.05(s,1H)
中间体2
N-[[2-(3-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向(2-溴-3-(三氟甲基)苯基)甲胺盐酸盐(2g,6.88mmol,Eq:1)在MeOH(60mL)中的溶液中加入吡啶(2.18g,2.22ml,27.5mmol,Eq:4)和9-芴基甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯(2.32g,6.88mmol,Eq:1)。产生非常浓厚的沉淀。加入MeOH(80mL)。将混悬液于室温搅拌过夜。将反应混合物倒在230mL 10％NaHCO3水溶液和230mL EtOAc上，分离各层。水层用230mLEtOAc萃取第二次。有机层用230mL水和230mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。黄色固体于回流溶于180mL MeOH中。使黄色溶液冷却至室温，然后于0℃搅拌30分钟。将白色固体过滤，在真空下干燥，产生N-[[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(1.74g,53.2％)。MS(ESI):m/z＝478.1[M+H]+。
向(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(227mg,1.26mmol,Eq:1.5)在THF(8mL)中的溶液中加入N-[[2-溴-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(400mg,840μmol,Eq:1)和氟化钾(146mg,2.52mmol,Eq:3)。将反应混合物在微弱氩气流下、在超声浴下脱气15分钟。加入乙酸钯(II)(3.77mg,16.8μmol,Eq:0.02)和(2-联苯基)二叔丁基膦(10mg,33.6μmol,Eq:0.04)。反应混合物于40℃搅拌18小时。将反应混合物倒在30mL 10％柠檬酸水溶液和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生3-[2-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-6-(三氟甲基)苯基]苯甲酸甲基酯，为白色泡沫(142mg,31.8％)。MS(ESI):m/z＝532.174[M+H]+。
于-75℃和在氩气下，向3-[2-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]-6-(三氟甲基)苯基]苯甲酸甲基酯(140mg,263μmol,Eq:1)在甲苯(4mL)中的溶液中滴加在甲苯中的二异丁基氢化铝溶液25wt.％(255mg,301μL,448μmol,Eq:1.7)。反应混合物于-0℃搅拌2小时。TLC显示仍然有约50％原料。再次加入在甲苯中的二异丁基氢化铝溶液25wt.％(255mg,301μL,448μmol,Eq:1.7)。反应混合物于0℃进一步搅拌30分钟。TLC显示完全转化。反应混合物倒在30mL饱和酒石酸钾钠水溶液和30mL EtOAc上。经硅藻土垫过滤各层，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生((3'-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯，为白色泡沫(54mg,40.7％)。MS(ESI):m/z＝504.178[M+H]+。
向((3'-(羟基甲基)-6-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(48mg,95.3μmol,Eq:1)在DCM(1mL)和THF(1mL)中的溶液中加入活性氧化锰(IV)(166mg,1.91mmol,Eq:20)。反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液在真空下浓缩。获得N-[[2-(3-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为浅黄色泡沫(40mg,83.7％)。MS(ESI):m/z＝502.162[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 3.79(br d,J＝5.9Hz,2H)4.17-4.22(m,1H)4.29(d,J＝6.7Hz,2H)7.29-7.35(m,2H)7.42(t,J＝7.4Hz,2H)7.54-7.60(m,2H)7.61-7.70(m,4H)7.71-7.76(m,2H)7.77(br dJ,＝8.0Hz,1H)7.89(d,J＝7.7Hz,2H)7.97(d,J＝7.6Hz,1H)10.04(s,1H)
中间体3
N-[[2-(3-甲酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向微波反应容器中加入(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(540mg,3mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)苄腈(500mg,2mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(82mg,0.2mmol)、三碱式磷酸钾(1.27g,6mmol)和乙酸钯(II)(22.5mg,0.1mmol)，将其密封。将其放在真空下，充入氩气(重复3x)。然后加入脱气的甲苯，将混悬液于80℃搅拌2小时。然后使反应混合物冷却至室温，用5ml EtOAc稀释，经薄硅胶床(0.3-0.5mm)过滤，用EtOAc(约40mL)洗脱/洗涤，在减压下浓缩。SiO2快速色谱法后，获得2'-氰基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酸甲基酯，为灰白色结晶固体(567mg,92.9％)。MS(ESI):m/z＝306.2[M+H]+。
将在THF中的6.95ml 1M LiAlH4用7ml无水THF稀释，放在处于Ar下的干燥烧瓶中。将其冷却至-20C，然后在约1小时内滴加溶解的2'-氰基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酸甲基酯(在11ml无水THF中)，保持温度为-18和-20C之间。移除冰浴，使反应物温热至室温(约30分钟)，搅拌另外15分钟。用5g冰淬灭反应物。加入3ml 1M NaOH、30ml饱和酒石酸钾钠和30ml EtOAc。将水溶液用EtOAc(3x)萃取，汇集有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩，产生粗的(2'-(氨基甲基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇。MS(ESI):m/z＝282.2[M+H]+。
将526mg(1.87mmol)(2'-(氨基甲基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇溶于MeOH和吡啶中，于室温搅拌。将694mg(2.06mmol)Fmoc-OSu溶于2.5ml THF中，30分钟内加入搅拌的反应物中。1-2小时后观察到浑浊，但是搅拌过夜后反应溶液再次澄清。加入30ml EtOAc和30ml柠檬酸(10％)以萃取产物。水相用30ml EtOAc萃取第二次和第三次，两份有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，旋转蒸发至干。将其重新溶于EtOAc中，放在SiO2上进行快速色谱法，产生N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(520mg,55.2％)。MS(ESI):m/z＝504.43[M+H]+。
将520mg(1.03mmol)N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯溶于THF和DCM中，加入1.8g(20.7mmol)MnO2。搅拌过夜后，过滤出MnO2，用THF充分洗涤，真空除去滤液的溶剂。采用SiO2快速色谱法进行纯化，产生N-[[2-(3-甲酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为白色固体(225mg,43.4％)。MS(ESI):m/z＝502.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.06(t,1H)4.26-4.35(m,4H)4.89(m,1H)7.18-7.35(m,6H)7.45–7.57(m,4H)7.65-7.75(m,4H),7.84-7.87(m,1H),9.95(s,1H)
中间体4
((3'-甲酰基-6-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯
向微波反应容器中加入(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(540mg,3mmol)、2-溴-3-甲基苄腈(392mg,2mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(82mg,0.2mmol)、三碱式磷酸钾(1.27g,6mmol)和乙酸钯(II)(22.5mg,0.1mmol)，将其密封。将其放在真空下，充入氩气(重复3x)。然后加入脱气的甲苯，将混悬液于80℃搅拌2小时。然后使反应混合物冷却至室温，用5ml EtOAc稀释，经薄硅胶床(0.3-0.5mm)过滤，用EtOAc(约40mL)洗脱/洗涤，在减压下浓缩。SiO2快速色谱法后，获得2'-氰基-6'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲酸甲基酯，为灰白色结晶固体(489mg,97.3％)。MS(ESI):m/z＝252.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 2.17(s,3H),3.9(s,3H),7.38(t,1H,J＝10.2Hz),7.37–7.60(m,4H),7.98(dd,1H,J＝0.8Hz),8.11(m,1H)
将2.75ml 1M LiAlH4在THF中的溶液用3ml无水THF稀释，放在处于Ar下的干燥烧瓶中。将其冷却至-20C，然后在约1小时内滴加溶解的2'-氰基-6'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-甲酸甲基酯(173mg,0.68mmol,在6ml无水THF中)，保持温度为-18和-20C之间。移除冰浴，使反应物温热至室温(约30分钟)，搅拌另外15分钟。用5g冰淬灭反应物。加入3ml 1M NaOH、30ml饱和酒石酸钾钠和30ml EtOAc。将水溶液用EtOAc(3x)萃取，汇集有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。在下一步骤前未进行纯化。(2'-(氨基甲基)-6'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇,150mg,95.9％,MS(ESI):m/z＝228.2[M+H]+
将(2'-(氨基甲基)-6'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇(150mg,0.66mmol)溶于MeOH(6.2mL)和吡啶(160μl,1.98mmol)中，于室温搅拌。向搅拌的反应物中加入Fmoc-OSu(245mg,0.66mmol)。1-2小时后观察到浑浊，但是搅拌过夜后反应溶液再次澄清。加入30mlEtOAc和30ml柠檬酸(10％)以萃取产物。水相用30ml EtOAc萃取第二次和第三次，两份有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，旋转蒸发至干。将残余物重新溶于EtOAc中，放在SiO2上进行快速色谱法，产生((3'-(羟基甲基)-6-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(67mg,22.6％)MS(ESI):m/z＝450.29[M+H]+。
将((3'-(羟基甲基)-6-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(67mg,0.149mmol)溶于THF和DCM中，加入MnO2(259mg,2.98mmol)。搅拌过夜后，通过TLC仅观察熬产物。过滤出MnO2，用THF充分洗涤，真空除去滤液的溶剂，产生((3'-甲酰基-6-甲基-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(35mg,52.5％)。MS(ESI):m/z＝448.3[M+H]+。
中间体5
N-[[5-氯-2-(3-甲酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向微波反应容器中加入(3-(乙氧基羰基)苯基)硼酸(427mg,2.2mmol)、2-溴-5-氯苄腈(433mg,2mmol)、2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(82mg,0.2mmol)、三碱式磷酸钾(1.27g,6mmol)和乙酸钯(II)(22.5mg,0.1mmol)，将其密封。将其放在真空下，充入氩气(重复3x)。然后加入脱气的甲苯，将混悬液于80℃搅拌2小时。然后使反应混合物冷却至室温，用5ml EtOAc稀释，经薄硅胶床(0.3-0.5mm)过滤，用EtOAc(约40mL)洗脱/洗涤，在减压下浓缩。SiO2快速色谱法后，获得4'-氯-2'-氰基-[1,1'-联苯基]-3-甲酸乙基酯，为灰白色结晶固体(481mg,84.2％)。MS(ESI):m/z＝286.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.34(t,3H,J＝9.2Hz),4.34(q,2H,J＝9.2Hz),7.42(d,1H,J＝11.2Hz),7.48–7.59(m,2H)7.66-7.70(m,2H),8.05–8.11(m,2H)
将6.3ml 1M LiAlH4在THF中的溶液用7ml无水THF稀释，放在处于Ar下的干燥烧瓶中。将其冷却至-20C，然后在约1小时内滴加溶解的4'-氯-2'-氰基-[1,1'-联苯基]-3-甲酸乙基酯(450mg,1.57mmol,在10ml无水THF中)，保持温度为-18和-20C之间。移除冰浴，使反应物温热至室温(约30分钟)，搅拌另外15分钟。用5g冰淬灭反应物。加入3ml 1M NaOH、30ml饱和酒石酸钾钠和30ml EtOAc。将水溶液用EtOAc(3x)萃取，汇集有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，在真空中浓缩。在下一步骤前未进行纯化。(2'-(氨基甲基)-4'-氯-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇,244mg,62.6％,MS(ESI):m/z＝248.2[M+H]+。
将(2'-(氨基甲基)-4'-氯-[1,1'-联苯基]-3-基)甲醇(291mg,1.17mmol)溶于MeOH(12.1mL)和吡啶(0.285ml,3.52mmol)中，于室温搅拌。向反应物中加入Fmoc-OSu(436mg,1.29mmol)。搅拌过夜后，加入30ml EtOAc和30ml柠檬酸(10％)以萃取产物。水相用30ml EtOAc萃取第二次和第三次，两份有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，旋转蒸发至干。将其重新溶于EtOAc中，放在SiO2上进行快速色谱法，产生((4-氯-3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(160mg,29％)。MS(ESI):m/z＝470.28[M+H]+。
将((4-氯-3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)氨甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(160mg,0.34mmol)溶于THF和DCM 1:1,23.6ml中，加入MnO2(592mg,6.81mmol)。搅拌过夜后，仅观察到产物。然后过滤出MnO2，用THF充分洗涤，真空除去滤液的溶剂。采用SiO2快速色谱法进行纯化，产生N-[[5-氯-2-(3-甲酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(96mg,60.3％)。MS(ESI):m/z＝468.29[M+H]+。
中间体6
N-[[2-氯-6-(3-甲酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向(3-(乙氧基羰基)苯基)硼酸(350mg,1.8mmol,Eq:1.3)在THF(5mL)中的溶液中加入2-溴-6-氯苄腈(300mg,1.39mmol,Eq:1)和氟化钾(242mg,4.16mmol,Eq:3)。将反应混合物在微弱氩气流下、在超声浴下脱气15分钟。加入乙酸钯(II)(6.22mg,27.7μmol,Eq:0.02)和(2-联苯基)二叔丁基膦(16.5mg,55.4μmol,Eq:0.04)。反应混合物于50℃搅拌18小时。反应混合物倒在30mL水和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生3-(3-氯-2-氰基苯基)苯甲酸乙基酯，为白色泡沫(188mg,44.4％)。GC-MS:m/z＝285.1
于-20℃，在1小时内向用干燥THF(7mL)稀释的在THF中的LiAlH4 1M溶液(4.01ml,4.01mmol,Eq:4)中滴加3-(3-氯-2-氰基苯基)苯甲酸乙基酯(244mg,1mmol,Eq:1)在干燥THF(7mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌2小时。反应混合物倒在30mL饱和酒石酸钾钠水溶液(含约2mL 1N NaOH水溶液)和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩，产生[3-[2-(氨基甲基)-3-氯苯基]苯基]甲醇，为黄色泡沫(230mg,92.7％)。MS(ESI):m/z＝248.085[M+H]+。
向[3-[2-(氨基甲基)-3-氯苯基]苯基]甲醇(223mg,900μmol,Eq:1)在MeOH(8mL)中的溶液中加入吡啶(285mg,290μL,3.6mmol,Eq:4)和9-芴基甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯(364mg,1.08mmol,Eq:1.2)。混悬液于室温搅拌48小时。反应混合物倒在30mL 10％柠檬酸水溶液和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生N-[[2-氯-6-[3-(羟基甲基)苯基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为白色泡沫(188mg,44.4％)。MS(ESI):m/z＝470.152[M+H]+。
向N-[[2-氯-6-[3-(羟基甲基)苯基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(178mg,379μmol,Eq:1)在DCM(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入活性氧化锰(IV)(659mg,7.58mmol,Eq:20)。反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液在真空下浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生N-[[2-氯-6-(3-甲酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为白色泡沫(129mg,72.8％)。MS(ESI):m/z＝468.14[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 4.14(d,J＝4.4Hz,2H)4.15-4.19(m,1H)4.20-4.23(m,2H)7.28(d,J＝7.2Hz,1H)7.31(t,J＝7.5Hz,2H)7.41(t,J＝7.5Hz,2H)7.45(t,J＝7.9Hz,1H)7.57(d,J＝8.0Hz,1H)7.62-7.68(m,2H)7.69(d,J＝7.5Hz,2H)7.75(br d,J＝7.5Hz,1H)7.86-7.90(m,2H)7.91-7.93(m,1H)7.94(br d,J＝1.3Hz,1H)10.01(s,1H)
中间体7
N-[[2-(3-甲酰基苯基)-5-甲基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向(3-(乙氧基羰基)苯基)硼酸(386mg,1.99mmol,Eq:1.3)在THF(5mL)中的溶液中加入2-溴-5-甲基苄腈(300mg,1.53mmol,Eq:1)和氟化钾(267mg,4.59mmol,Eq:3)。反应混合物在轻微氩气冲洗下、在超声浴中脱气15分钟。加入乙酸钯(II)(6.87mg,30.6μmol,Eq:0.02)和(2-联苯基)二叔丁基膦(18.3mg,61.2μmol,Eq:0.04)。反应混合物于50℃搅拌18小时。反应混合物倒在30mL水和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生3-(2-氰基-4-甲基苯基)苯甲酸乙基酯，白色固体(383mg,94.3％)。MS(ESI):m/z＝266.118[M+H]+。
于-20℃，在1小时内向用干燥THF(7mL)稀释的在THF中的LiAlH4 1M溶液(6ml,6mmol,Eq:4)中滴加3-(2-氰基-4-甲基苯基)苯甲酸乙基酯(335mg,1.5mmol,Eq:1)在干燥THF(7mL)中的溶液。反应混合物于室温搅拌2小时。反应混合物倒在30mL饱和酒石酸钾钠水溶液(含约2mL 1N NaOH水溶液)和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩，产生[3-[2-(氨基甲基)-4-甲基苯基]苯基]甲醇，为浅黄色泡沫(304mg,89.1％)。MS(ESI):m/z＝228.14[M+H]+。
向[3-[2-(氨基甲基)-4-甲基苯基]苯基]甲醇(298mg,1.31mmol,Eq:1)在MeOH(8mL)中的溶液中加入吡啶(415mg,422μL,5.24mmol,Eq:4)和9-芴基甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯(531mg,1.57mmol,Eq:1.2)。混悬液于室温搅拌24小时。反应混合物倒在30mL 10％柠檬酸水溶液和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为无色油(187mg,31.7％)。MS(ESI):m/z＝450.206[M+H]+。
向N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(174mg,387μmol,Eq:1)在DCM(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入活性氧化锰(IV)(673mg,7.74mmol,Eq:20)。反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液在真空下浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生N-[[2-(3-甲酰基苯基)-5-甲基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为白色泡沫(40mg,23.1％)。MS(ESI):m/z＝448.191[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 2.35(s,3H)4.12(d,J＝5.8Hz,2H)4.18-4.23(m,1H)4.28(d,J＝7.2Hz,2H)7.12-7.19(m,2H)7.23(s,1H)7.32(t,J＝7.3Hz,2H)7.42(t,J＝7.4Hz,2H)7.61-7.66(m,1H)7.69(br d,J＝7.5Hz,3H)7.80(br t,J＝5.9Hz,1H)7.85(s,1H)7.89(d,J＝7.6Hz,3H)10.04(s,1H)
中间体8
N-[[2-(3-甲酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(324mg,1.8mmol,Eq:1.5)在甲苯(5mL)和水(500μL)中的溶液中加入2-溴-4-(三氟甲基)苄腈(300mg,1.2mmol,Eq:1)和SPhos(49.3mg,120μmol,Eq:0.1)和三碱式磷酸钾无水合物(764mg,3.6mmol,Eq:3)和乙酸钯(II)(13.5mg,60μmol,Eq:0.05)。反应混合物于110℃搅拌6小时。反应混合物倒在30mL 10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生3-[2-氰基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酸甲基酯(338mg,73.8％)。GCMS(EI):m/z＝305.1[M+H]+。
于-20℃，历经45分钟向LiAlH4的1M THF溶液(4.06ml,4.06mmol,Eq:4)在干燥THF(7mL)中的溶液中滴加3-[2-氰基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酸甲基酯(310mg,1.02mmol,Eq:1)在干燥THF(7mL)中的溶液。反应混合物搅拌18小时。反应混合物倒在30mL饱和酒石酸钾钠水溶液(含约2mL 1N NaOH水溶液)和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩，产生[3-[2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]苯基]甲醇，为浅黄色固体(147mg,50.8％)。MS(ESI):m/z＝282.2[M+H]+。
向[3-[2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)苯基]苯基]甲醇(290mg,1.03mmol,Eq:1)在MeOH(8mL)中的溶液中加入吡啶(326mg,332μL,4.12mmol,Eq:4)和9-芴基甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯(417mg,1.24mmol,Eq:1.2)。混悬液于室温搅拌18小时。反应混合物倒在30mL10％柠檬酸水溶液和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为白色固体(309mg,59.5mg)。MS(ESI):m/z＝504.18[M+H]+。
向N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(299mg,594μmol,Eq:1)在DCM(7mL)和THF(7mL)中的溶液中加入活性氧化锰(IV)(1.03g,11.9mmol,Eq:20)。反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液在真空下浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生N-[[2-(3-甲酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为白色固体(169mg,56.7％)。MS(ESI):m/z＝502.16[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 10.07(s,1H),7.92-7.98(m,2H),7.87-7.92(m,3H),7.76-7.81(m,2H),7.65-7.72(m,3H),7.56-7.60(m,2H),7.42(t,J＝7.4Hz,2H),7.30-7.35(m,2H),4.32(d,J＝6.9Hz,2H),4.15-4.22(m,3H)
中间体9
N-[[2-(3-甲酰基苯基)-5-甲氧基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向2-溴-5-甲氧基苯甲醛(1.08g,5mmol,Eq:1)和THF(20.8mL)的溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(606mg,5mmol,Eq:1)和乙醇钛(IV)(3.42g,3.14ml,15mmol,Eq:3)。然后将反应混合物加热至70℃，搅拌3小时。向反应混合物中加入20mL盐水，然后将其过滤，用50mL EtOAc洗涤，分离各层。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩，产生N-[(2-溴-5-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1400mg,88％)。
向N-[(2-溴-5-甲氧基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(700mg,2.2mmol,Eq:1)在二噁烷(4mL)和水(400μL)中的溶液中加入(3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(475mg,2.64mmol,Eq:1.2)和碳酸钾(912mg,6.6mmol,Eq:3)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(80.5mg,110μmol,Eq:0.05)。然后将反应混合物于80℃搅拌4小时。反应混合物倒在30mL 10％NaHCO3水溶液和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，获得3-[2-[叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-甲氧基苯基]苯甲酸甲基酯，为浅黄色油(729mg,88.7％)。
1H NMR(300MHz,氯仿-d)δppm 1.25(s,9H)3.92(d,6H)7.13(dd,J＝8.48,2.83Hz,1H)7.35(d,J＝8.48Hz,1H)7.43-7.56(m,2H)7.66(d,J＝2.83Hz,1H)7.98(t,J＝1.41Hz,1H)8.01-8.10(m,1H)8.53(s,1H)
历经30分钟，向用干燥THF(7mL)稀释的LiAlH4在THF中的1M溶液(2.81ml,2.81mmol,Eq:3)中于-20℃滴加3-[2-[叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]-4-甲氧基苯基]苯甲酸甲基酯(350mg,937μmol,Eq:1)在干燥THF(7mL)中的溶液。反应混合物搅拌1.5小时。反应混合物倒在30mL饱和酒石酸钾钠水溶液(含有约2mL 1N NaOH水溶液)和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。获得N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲氧基苯基]甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为无色油(326mg,100％)。MS(ESI):m/z＝348.16[M+H]+。
向N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲氧基苯基]甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(335mg,0.964mmol,Eq:1)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入HCl在二噁烷中的4M溶液(1.75ml,7mmol,Eq:7.26)。将反应混合物于室温搅拌4小时。反应混合物在真空下浓缩，产生[3-[2-(氨基甲基)-4-甲氧基苯基]苯基]甲醇盐酸盐，为白色固体(255mg,94.6％)。MS(ESI):m/z＝244.13[M+H]+。
向[3-[2-(氨基甲基)-4-甲氧基苯基]苯基]甲醇盐酸盐(255mg,911μmol,Eq:1)在MeOH(8mL)中的溶液中加入吡啶(433mg,441μL,5.47mmol,Eq:6)和9-芴基甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯(369mg,1.09mmol,Eq:1.2)。混悬液于室温搅拌2.5小时。反应混合物倒在30mL10％柠檬酸水溶液和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，获得N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲氧基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为浅黄色泡沫(164mg,38.6％)MS(ESI):m/z＝466.20[M+H]+。
向N-[[2-[3-(羟基甲基)苯基]-5-甲氧基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(160mg,344μmol,Eq:1)在DCM(7mL)和THF(7mL)中的溶液中加入活性氧化锰(IV)(598mg,6.87mmol,Eq:20)。反应混合物于室温搅拌2小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液在真空下浓缩。获得N-[[2-(3-甲酰基苯基)-5-甲氧基苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为灰白色固体(138mg,86.6％)。MS(ESI):m/z＝464.18[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 10.05(s,1H),7.80-7.92(m,5H),7.69(d,J＝7.5Hz,2H),7.66-7.71(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.38-7.47(m,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H),6.95(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.28(d,J＝7.1Hz,2H),4.19-4.23(m,1H),4.13(d,J＝5.9Hz,2H),3.79(s,3H)
中间体10
N-[[2-(2-氟-3-甲酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
向(2-溴苯基)甲胺(2g,10.7mmol,Eq:1)在MeOH(60mL)中的溶液中加入吡啶(2.55g,2.6ml,32.2mmol,Eq:3)和9-芴基甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯(3.63g,10.7mmol,Eq:1)。产生非常浓厚的沉淀。加入MeOH(80mL)。混悬液于室温搅拌过夜。反应混合物倒在230mL10％NaHCO3水溶液和230mL EtOAc上，分离各层。水层用230mL EtOAc萃取第二次。有机层用230mL水和230mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。黄色固体于回流溶于180mL MeOH中。使黄色溶液冷却至室温，然后于0℃搅拌30分钟。白色固体过滤，在真空下干燥，产生N-[(2-溴苯基)甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(2.21g,50.3％)。MS(ESI):m/z＝410.06[M+H]+。
向2-溴苄基氨甲酸9H-芴-9-基)甲基酯(800mg,1.96mmol,Eq:1)在脱气THF(10mL)中的溶液中加入(2-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(465mg,2.35mmol,Eq:1.20)和氟化钾(342mg,5.88mmol,Eq:3)和乙酸钯(II)(8.8mg,39.2μmol,Eq:0.02)，加入(2-联苯基)二叔丁基膦(23.4mg,78.4μmol,Eq:0.04)。反应混合物于50℃搅拌6小时。反应混合物倒在30mL10％柠檬酸水溶液和30mL EtOAc上，分离各层。水层用20mL EtOAc萃取第二次。有机层用20mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生3-[2-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]苯基]-2-氟苯甲酸甲基酯，为浅黄色油(354mg,37.5％)。MS(ESI):m/z＝482.178[M+H]+。
于0℃，向3-[2-[(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)甲基]苯基]-2-氟苯甲酸甲基酯(215mg,447μmol,Eq:1)在干燥THF(4mL)中的溶液中滴加二异丁基氢化铝溶液在THF中的1M溶液(1.12ml,1.12mmol,Eq:2.5)。反应混合物于室温搅拌1小时。TLC显示约50％转化。于室温滴加在THF中的二异丁基氢化铝溶液1M(558μL,558μmol,Eq:1.25)。反应混合物于室温搅拌30分钟。TLC显示仍有原料。于室温滴加在THF中的二异丁基氢化铝溶液1M(558μL,558μmol,Eq:1.25)。反应混合物于室温搅拌30分钟。TLC显示原料完全转化。将反应混合物倒在30mL饱和酒石酸钾钠水溶液和30mL EtOAc上。经硅藻土垫过滤各层，分离各层。水层用30mLEtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。产物粗品用于下一步骤。获得N-[[2-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为浅黄色油(221mg,109％)。MS(ESI):m/z＝454.181[M+H]+。
向N-[[2-[2-氟-3-(羟基甲基)苯基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(210mg,463μmol,Eq:1)在DCM(4mL)和THF(4mL)中的溶液中加入活性氧化锰(IV)(805mg,9.26mmol,Eq:20)。反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液在真空下浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，获得N-[[2-(2-氟-3-甲酰基苯基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为浅黄色泡沫(122mg,58.4％)。MS(ESI):m/z＝452.165[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 10.25(s,1H),7.82-7.94(m,4H),7.75(br t,J＝5.9Hz,1H),7.67(br d,J＝7.4Hz,3H),7.21-7.51(m,12H),4.26(br d,J＝6.5Hz,2H),4.14-4.21(m,1H),3.95-4.10(m,3H)
中间体11
N-[[5-氯-2-(4-甲酰基吡啶-2-基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯
于0℃，向用干燥THF(30mL)稀释的在THF中的正丁基氯化镁2.0M溶液(4.62ml,9.24mmol,Eq:1)中加入在己烷中的n-BuLi 1.6M溶液(11.5ml,18.5mmol,Eq:2)。将该混合物冷却至-70℃。于-70℃滴加2-溴-5-氯苄腈(2g,9.24mmol,Eq:1)在干燥THF(20mL)中的溶液。将反应混合物于-70℃搅拌30分钟。加入新鲜制备的在THF中的ZnCl2 1.0M(27.7ml,27.7mmol,Eq:3)，使反应混合物温热至室温，于室温搅拌1小时。加入四(三苯膦)钯(0)(534mg,462μmol,Eq:0.05)和在干燥THF(20mL)中的2-溴异烟酸甲基酯(2g,9.24mmol,Eq:1)溶液。反应混合物于回流搅拌3小时。反应混合物倒在200mL 10％NaHCO3水溶液和100mLEtOAc上，分离各层。水层用200mL EtOAc萃取第二次。有机层用200mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生2-(4-氯-2-氰基苯基)吡啶-4-甲酸甲基酯，为橙色固体(600mg,23.8％)。MS(ESI):m/z＝273.043[M+H]。
于-20℃，历经30分钟向用干燥THF(7mL)稀释的在THF中的LiAlH4 1M溶液(4.4ml,4.4mmol,Eq:4)中滴加2-(4-氯-2-氰基苯基)吡啶-4-甲酸甲基酯(300mg,1.1mmol,Eq:1)在干燥THF(7mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温，然后于室温搅拌1.5小时。反应混合物倒在30mL饱和酒石酸钾钠水溶液(含有约2mL 1N NaOH水溶液)和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩，产生[2-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]吡啶-4-基]甲醇(260mg,95％)。MS(ESI):m/z＝249.1[M+H]+。
向[2-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]吡啶-4-基]甲醇(260mg,1.05mmol,Eq:1)在MeOH(8mL)中的溶液中加入吡啶(331mg,337μL,4.18mmol,Eq:4)和9-芴基甲基-N-琥珀酰亚胺碳酸酯(423mg,1.25mmol,Eq:1.2)。混悬液于室温搅拌24小时。反应混合物倒在30mL 10％NaHCO3 10％水溶液和30mL EtOAc上，分离各层。水层用30mL EtOAc萃取第二次。有机层用30mL柠檬酸水溶液萃取，用30mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，获得N-[[5-氯-2-[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为棕色油(238mg,48.3％)。MS(ESI):m/z＝471.148[M+H]+。
向N-[[5-氯-2-[4-(羟基甲基)吡啶-2-基]苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯(230mg,488μmol,Eq:1)在DCM(3mL)和THF(3mL)中的溶液加入活性氧化锰(IV)(849mg,9.77mmol,Eq:20)。反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤。滤液在真空下浓缩。残余物经硅胶色谱法纯化，产生N-[[5-氯-2-(4-甲酰基吡啶-2-基)苯基]甲基]氨甲酸9H-芴-9-基甲基酯，为浅黄色泡沫(96mg,41.9％)。MS(ESI):m/z＝469.132[M+H]+。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm 10.13(s,1H),8.95(d,J＝4.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,2H),7.80(dd,J＝4.9,1.3Hz,2H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.53-7.58(m,1H),7.47-7.51(m,1H),7.46(s,1H),7.41(tJ,＝7.4Hz,2H),7.30-7.36(m,2H),4.35(d,J＝5.8Hz,2H),4.29(d,J＝7.1Hz,2H),4.20(br t,J＝7.1Hz,1H)
用于肽大环合成的通用方法
1.固相肽合成
经由现有技术的固相肽合成方案(Fmoc-化学)手工合成了三肽序列，如参考例如Kates和Albericio编辑,“Solid Phase Synthesis:A practical guide”,Marcel Decker,纽约,巴塞尔,2000。
使用2-氯-三苯甲基氯树脂(1.6meq/g,100-200目)作为固体载体。将该树脂于RT装载在无水DCM中的0.6eq氨基酸和8eq DIPEA过夜。在用DMF和DCM充分洗涤后，于RT用在DMF中的在DCM/DMF(1:1)中的50％哌啶(新鲜制备)裂解Fmoc-基团30分钟。在用DMF、DCM和MeOH洗涤后，将树脂于RT真空干燥过夜。经由重量增加确定树脂载量。
第二个氨基酸用作为偶联试剂的4eq Mukaiyama-试剂、6eq DIPEA在DMF/DCM(1:1)中于RT进行偶联过夜。将树脂用DMF和DCM充分洗涤，通过测试-裂解控制偶联速率。
用50％哌啶(25％)/DCM(25％)在DMF中的混合物从二肽裂解Fmoc-基团最多5分钟，然后用DMF和DCM洗涤。再次通过测试-裂解控制裂解速率。
第三个氨基酸采用过量的4eq采用4eq HATU作为偶联试剂和6eq DIPEA进行偶联。于RT进行完全偶联2-4小时，偶联速率再次通过测试-裂解进行控制。
于RT用20％哌啶在DMF中的混合物从三肽裂解Fmoc-基团2x 15-20分钟，然后用DMF和DCM洗涤(测试-裂解)。
2.还原性胺化：
将具有三肽的树脂用DCM洗涤，相应的中间体溶于NMP/TMOF/AcOH(49.7/49.7/0.6)的混合物中，溶液加入树脂中。将混合物于RT振摇30min直至3小时，然后加入10eqNaCNBH3，反应混合物于RT振摇过夜。最后，将树脂用DMF、DCM、MeOH/DCM(1:1)和DMF洗涤。
于RT用20％哌啶在DMF中的混合物裂解系链上的Fmoc-基团达2x 15-20分钟，然后用DMF和DCM洗涤(测试-裂解)。
3.裂解：
将20％HFIP在DCM中的裂解混合物加入树脂中，将混合物于RT搅拌2小时。滤出树脂，将溶液蒸发至干。残余物溶于水/乙腈中，冷冻干燥。
4.环化：
将所得粗线性化合物通过将粉末溶于DMF中进行环化。加入1.2eq HATU和5eqDIPEA，反应混合物于RT搅拌。反应进程通过HPLC监测。完成后，蒸发溶剂，所得残余物溶于水/乙腈(1:1)中，冷冻干燥。
5.纯化：
肽大环如下进行纯化：采用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)，采用Reprospher100C18-TDE柱(250x 20mm,5um粒度)作为固定相，采用水/乙腈作为洗脱剂(梯度40-100％MeCN,历经60分钟)。收集级分，通过LC/MS进行分析。合并纯产物样品，进行冷冻干燥。通过质谱法获得产物鉴别。
6.全面脱保护：
最后的BOC-脱保护通过于RT用50％TFA(DCM)处理2小时来完成。将反应溶液浓缩，将残余物冷冻干燥，得到脱保护的产物，为TFA盐。所有肽以白色粉末形式获得，纯度>90％。
实施例1
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例1：
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(Boc)-OH
2.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
3.Fmoc-L-Orn(Boc)-OH
系链：中间体1
MS:m/z＝638.38(M+H)+
实施例2
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-3-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例2。
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(Boc)-OH
2.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
3.Fmoc-L-Orn(Boc)-OH
系链：中间体2
MS:m/z＝706.37(M+H)+
实施例3
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-5-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例3。
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(Boc)-OH
2.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
3.Fmoc-L-Orn(Boc)-OH
系链：中间体3
MS:m/z＝(M+H)+
实施例4
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-3,12-二甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例4。
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(Boc)-OH
2.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
3.Fmoc-L-Orn(Boc)-OH
系链：中间体4
MS:m/z＝652.7(M+H)+
实施例5
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-5-氯-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例5。
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(Boc)-OH
2.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
3.Fmoc-L-Orn(Boc)-OH
系链：中间体5
MS:m/z＝672.7(M+H)+
实施例6
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-6-氯-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例6。
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(Boc)-OH
2.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
3.Fmoc-L-Orn(Boc)-OH
系链：中间体6
MS:m/z＝672.6(M+H)+
实施例7
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,12-二甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例7。
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(Boc)-OH
2.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
3.Fmoc-L-Orn(Boc)-OH
系链：中间体7
MS:m/z＝652.7(M+H)+
实施例8
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-4-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例8。
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(Boc)-OH
2.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
3.Fmoc-L-Orn(Boc)-OH
系链：中间体8
MS:m/z＝706.37(M+H)+
实施例9
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-甲氧基-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例9。
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(Boc)-OH
2.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
3.Fmoc-L-Orn(Boc)-OH
系链：中间体9
MS:m/z＝668.7(M+H)+
实施例10
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-24-氟-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例10。
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(Boc)-OH
2.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
3.Fmoc-L-Orn(Boc)-OH
系链：中间体10
MS:m/z＝656.6(M+H)+
实施例11
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-5-氯-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18,23-五氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮
按照用于肽大环合成的通用方法，采用如下起始原料，制得实施例11。
氨基酸：
1.Fmoc-L-NMe-Trp(Boc)-OH
2.Fmoc-L-Lys(Boc)-OH
3.Fmoc-L-Orn(Boc)-OH
系链：中间体11
MS:m/z＝673.34(M+H)+
实施例12
抗微生物敏感性测试：
最小抑制浓度(MIC)测定
通过按照“临床和实验室标准协会指导”(Clinical and Laboratory StandardInstitute guidelines,CLSI-M07-A9 2012年1月.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard–第9版,Clinical and Laboratory Standards Institue,Wayne/PA,US和CLSI-M100-S24 2014年1月.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing；ApprovedStandard–Fourth Informational Supplement,Clinical and Laboratory StandardsInstitue,Wayne/PA,US)进行的微量肉汤最小抑菌浓度(MIC)方法测定了化合物的体外抗微生物活性。
对于MIC测定，通过将干燥化合物在50:50水:DMSO中重构，以10x所需最高浓度(即以1280mg/L)新鲜制备了化合物储备溶液。
聚苯乙烯未处理的96孔微量滴定板用于制备含有化合物的组，所述化合物在阳离子调节的Mueller Hinton肉汤培养基(CAMHB)中以最终测试浓度的两倍进行两倍系列稀释(例如从64至0.06μg/ml)。
接种物通过“直接集落混悬方法”制备。将鲍曼不动杆菌ATCC19606集落或临床分离物混悬于盐水溶液中，调节至0.5McFarland，在CAMHB肉汤中稀释100倍，向各孔加入50μl(各孔最终浓度～5x10(5)CFU/ml，最终体积/孔为100μl)。将微量滴定板密封，于35±2℃孵育。
孵育20小时后读取MIC值，记录为抑制多于或等于80％微生物生长(如通过裸眼或采用微量滴定板光密度读数器(OD 600nm)所检测)的抗微生物的最低浓度。
表1提供了对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC19606所获得的本发明的化合物的最小抑菌浓度(MIC)，以微克/毫升表示。
本发明的特定的化合物呈现出MIC(ATCC19606)≤50μg/ml。
本发明的更特定的化合物呈现出MIC(ATCC19606)≤5μg/ml。
本发明的最特定的化合物呈现出MIC(ATCC19606)≤1μg/ml。
实施例13
抗微生物敏感性测试：
50％生长抑制浓度(IC50)测定
按照如下方法供选地测定了化合物的体外抗微生物活性：
分析采用10-点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测定化合物对抗鲍曼不动杆菌ATCC17978的体外活性。
将在DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中两倍系列稀释(例如从50至0.097μM最终浓度)，在Iso-Sensitest培养基中用49μl细菌混悬液进行接种以具有～5x10(5)CFU/ml的最终孔浓度，最终体积/孔为50ul/孔。将微量滴定板于35±2℃孵育。
历经16小时的时间段，每20分钟确定细菌孔生长并测定了λ＝600nm处的光密度。
计算了细菌孔的对数生长期间的生长抑制并确定了生长的50％(IC50)和90％(IC90)抑制浓度。
表1提供了对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC17978所获得的本发明的化合物的50％生长抑制浓度(IC50)，以微摩尔/升表示。
表1：对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC19606获得的本发明的化合物的以微克/毫升表示的最小抑菌浓度(MIC)和对抗鲍曼不动杆菌菌株ATCC17978获得的本发明的化合物的以微摩尔/升表示的50％生长抑制浓度(IC50)。
/>

Claims (7)

1.式(Ia’)化合物，
其中：
X1是C-R11或N，
X3是C-R13或N，
X4是C-R14或N，
X5是C-R15或N，条件是，X1、X3、X4和X5中不多于一个是N；
X6是C-R16或N，
X7是C-R17或N，
X8是C-R18或N，
X9是C-R19或N，条件是，X5、X6、X7、X8和X9中不多于一个是N；
R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C1-7-烷氧基；
R1是-(CH2)m-NH2；
R2是-(CH2)m-NH2；
R3是-(CH2)m-任选被一个或多个卤代基、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基或C1-7-烷氧基取代的杂芳基；
m是1、2或3；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ia”)结构
其中：
X1是C-R11或N，
X3是C-R13或N，
X4是C-R14或N，
X5是C-R15或N，条件是，X1、X3、X4和X5中不多于一个是N；
X6是C-R16或N，
X7是C-R17或N，
X8是C-R18或N，
X9是C-R19或N，条件是，X5、X6、X7、X8和X9中不多于一个是N；
R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C1-7-烷氧基；
或其可药用盐。
3.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(Ia”’)结构，
其中：
X1是C-R11或N，
X5是C-R15或N，条件是，X1和X5中不多于一个是N；
X6是C-R16或N，
X7是C-R17或N，
X8是C-R18或N，
X9是C-R19或N，条件是，X5、X6、X7、X8和X9中不多于一个是N；
R11、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、C1-7-烷基、C1-7-卤代烷基和C1-7-烷氧基；
或其可药用盐。
4.权利要求3的化合物，其中：
X1是CH，
X5是CH；
X6是C-R16，
X7是C-R17，
X8是C-R18，
X9是C-R19；
R16、R17、R18和R19各自独立地选自氢、卤素、C1-3-烷基、C1-3-卤代烷基和C1-3-烷氧基；
或其可药用盐。
5.根据权利要求1的化合物，选自：
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-3-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-5-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-3,12-二甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-5-氯-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-6-氯-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-5,12-二甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-4-三氟甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(24),2(7),3,5,20,22-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-甲氧基-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-24-氟-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18-四氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；和
(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-17-(3-氨基-丙基)-5-氯-11-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-9,12,15,18,23-五氮杂-三环[18.3.1.0*2,7*]二十四碳-1(23),2(7),3,5,20(24),21-六烯-10,13,16-三酮；
及其可药用盐。
6.药物组合物，包含权利要求1-5任一项的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用赋形剂。
7.权利要求1-5任一项的化合物在制备用于治疗或预防由鲍曼不动杆菌引起的感染和所致疾病的药剂中的用途。
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