CN111886020B - 抗鲍氏不动杆菌的肽大环 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物其中X1、X2、R1至R6和A如本文所述，以及其药学可接受的盐。此外，本发明涉及式(I)化合物的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物用于治疗由细菌引起的疾病和感染的用途。

Description

抗鲍氏不动杆菌的肽大环
技术领域
本发明提供了对细菌、特别是对革兰氏阴性菌如鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)表现出活性的化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物用于治疗由细菌引起的感染和疾病的用途。
背景技术
鲍氏不动杆菌是一种革兰氏阴性、需氧、不发酵菌，在过去几十年被认为是一种新出现的病原体，其治疗选择非常有限。
鲍氏不动杆菌被美国疾病控制和预防中心认为是严重的威胁，并且属于所谓的“ESKAPE”病原体(屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和肠杆菌的种(Enterobacterspecies)和大肠埃希氏菌(E.coli))，其目前引起大多数医院感染并有效地“逃避”抗微生物剂的活性。
鲍氏不动杆菌最经常在重症监护病房和外科病房中遇到，在那里，广泛的抗生素使用已经使得能够选择针对所有已知抗微生物剂的抗性，并且其引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染的感染。
鲍氏不动杆菌具有上调和获得抗性决定因素的异常能力，并且显示出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使得该生物体成为感染爆发的频繁原因和地方性的、健康护理相关的病原体。
由于对大多数(如果不是所有)可用的治疗选择的抗生素抗性增加，对多重抗药性(MDR)鲍氏不动杆菌感染、特别是由碳青霉烯抗药性鲍氏不动杆菌引起的感染，非常难以或甚至不可能治疗，具有高死亡率以及增加的发病率和在重症监护病房中的停留时间。
根据美国传染病学会(IDSA)的抗微生物剂可利用性任务组(AATF)，鲍氏不动杆菌已经被定义并且仍然是“未满足的医疗需要和目前抗微生物剂研究和开发管线之间不匹配的主要例子”。因此，非常期待并需要鉴定适于治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。
WO2017/072062公开了对鲍氏不动杆菌具有活性的肽大环。然而，仍然存在对适于治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的改进化合物的高度未满足的需求。
发明概述
在第一方面，本发明提供了式(I)化合物
或其药学可接受的盐，其中，
X1是CH或N；
X2是CH或N；
A选自
R1选自氢、卤素、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
R2是氢或C1-6-烷基；
R3是C1-6-氨基烷基；
R4是C1-6-氨基烷基或氨甲酰基-C1-6-烷基；
R5选自羧基、羧基-C1-6-烷基和羧基-C2-6-烯基；和
R6选自氢、卤素、羟基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基磺酰基；
条件是，所述式(I)化合物不是：
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯甲酸。
在另一方面，本发明提供了制备本文所述的式(I)化合物的方法，包括：
a)裂解式(VI)化合物中存在的所有氨基、吲哚和羧基保护基，其中R1、R2、R5’、R6、R30、R40、X1和X2如本文所定义；
得到所述式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供制备式(IXa)或(IXb)化合物的方法，其中PG1是吲哚氮的适合保护基，PG2是适合的氨基保护基，且R8和R20各自独立地是C1-6-烷基，
包括：
在均相催化剂存在下不对称氢化式(VIII)化合物，其中PG1是吲哚氮的适合保护基，PG2是适合的氨基保护基，且R8和R20各自独立地是C1-6-烷基，
得到所述式(IXa)或(IXb)化合物。
在另一方面，本发明提供了可通过本文所述的方法获得的本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供了用作治疗活性物质的本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或本文所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了用作抗生素的本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或本文所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或本文所述的药物组合物，其用于治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病。
在另一方面，本发明提供了用于治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病的方法，该方法包括向人或动物施用本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或本文所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或本文所述的药物组合物在治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病中的用途。
在另一方面，本发明提供了本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐或本文所述的药物组合物在制备用于治疗或预防由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病的药物中的用途。
发明详述
定义
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但合适的方法和材料描述如下。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文所述的任何其它方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合方式组合，除非其中至少一些这样的特征和/或步骤相互排斥的组合。本发明不局限于任何前述实施方案的细节。本发明延及本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任何新特征或任何新组合，或者延及如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新步骤或任何新组合。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均全文引入作为参考。
除非另有说明，本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
使用OpenEye Lexichem1.2.0版，PerkinElmer E-notebook for Chemistry或Insight for Excel 2017R2产生IUPAC化学名。
除非另有说明，在本文结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放化合价表示存在氢原子。
术语“部分”是指通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接从而形成分子的一部分的原子或化学键合的原子的基团。例如，式(I)的变量R1、R2和R3指通过共价键与式(I)的核心结构连接的部分。
当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能取代数目的范围，即一个氢原子被取代基取代至所有氢原子被取代基取代。
术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可以但不必发生，并且该描述包括其中该事件或情况发生的情况和其中该事件或情况不发生的情况。
术语“取代基”表示取代母体分子上的氢原子的原子或原子团。
术语“取代的”表示特定基团带有一个或多个取代基。当任意基团可以带有多个取代基并且提供了多种可能的取代基时，取代基是独立选择的并且不必是相同的。术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。术语“任选取代的”是指指定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自可能的取代基。当指示取代基的数目时，术语“一个或多个”是指从一个取代基到最高可能数目的取代，即一个氢原子被取代基取代至所有氢原子被取代基取代。
术语“发明的化合物”和“本发明化合物”是指如本文公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如药学可接受的盐)。
当本发明的化合物是固体时，本领域技术人员应理解这些化合物及其溶剂化物和盐可以以不同的固体形式存在，特别是不同的晶体形式，所有这些形式均在本发明和指定通式的范围内。
术语“药学可接受的盐”表示不是生物学上或其它方面不期望的盐。药学可接受的盐包括酸和碱加成盐。
术语“药学可接受的酸加成盐”表示与无机酸形成的那些药学可接受的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，和有机酸，选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸。
术语“药学可接受的碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药学可接受的盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝的盐。衍生自药学可接受的有机无毒碱的盐包括以下的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、氨丁三醇(trimethamine)、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、普鲁卡因、海巴明、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
本文所用的立体化学定义和惯例通常遵循S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；以及Eliel,E.和Wilen,S.,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。在描述光学活性化合物时，前缀D和L，或R和S，用于表示分子围绕其手性中心的绝对构型。所考虑的连接到手性中心的取代基按照Sequence Rule of Cahn、Ingold and Prelog排列。(Cahn等，Angew Chem，Inter，Edition.1966，5,385；errata511)。前缀D和L或(+)和(-)用于表示化合物对平面偏振光的旋转符号，其中(-)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”在本文中可互换使用，并且表示氟、氯、溴或碘。卤素的具体实例是氟和氯。
术语“氰基”是指基团-CN(腈)。
术语“羧基”是指基团-C(O)OH。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特定的实施方案中，烷基具有1至6个碳原子，在更特定的实施方案中，具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。烷基的具体实例是甲基、乙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基，最具体的是甲基和乙基。
术语“烷氧基”表示式-O-R'的基团，其中R'是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。烷氧基的具体实例是甲氧基(-OCH3)。
术语“保护基”表示选择性封闭多官能化合物中的反应性位点的基团，使得化学反应可以在合成化学中通常与其相关的含义上的另一个未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时间点除去。示例性的保护基是氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。
术语“氨基保护基”表示用于保护氨基的基团，包括苄基、苄氧羰基(羰基苄基氧基，CBZ)、Fmoc(9-芴基甲氧羰基)、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groupsin Organic Synthesis”，第2版。John Wiley&Sons.,Inc.,纽约，NY，1991，第7章；E.E。Haslam,“Protecting Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.Plenum Press，纽约，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“Protective Groups in Organic Synthesis”，JohnWiley and Sons，纽约，NY，1981。术语“保护的氨基”是指被氨基保护基团取代的氨基。
术语“吲哚氮的保护基”表示用于保护吲哚NH的基团。吲哚氮的保护基在本领域中是公知的，并且与本文所述的氨基保护基大大重叠。吲哚氮的保护基的一个具体但非限制性的实例是叔丁氧基羰基(BOC)。
术语“羧基保护基”表示旨在保护羧基的基团，包括酯基和杂环烷基。这些酯基的实例包括取代的芳烷基酯，包括与取代的苄基形成的酯，例如4-硝基苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、2,4,6-三甲氧基苄基、2,4,6-三甲基苄基、五甲基苄基、3,4-亚甲二氧基苄基、二苯甲基、4,4'-二甲氧基二苯甲基、2,2',4,4'-四甲氧基二苯甲基，与烷基或取代的烷基形成的酯，例如甲基、乙基、叔丁基烯丙基或叔戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、4,4',4"-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙基-2-基，硫代酯(thioesters)，例如叔丁基硫代酯，甲硅烷基酯如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基酯，苯甲酰甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基甲硅烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对-甲苯磺酰基乙基、4-硝基苄基磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基和1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基。羧基保护基的另一个实例是杂环烷基，例如1,3-噁唑啉基。这些基团的其它实例见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groupsin Organic Synthesis”，第2版。John Wiley&Sons,Inc.,纽约，NY 1991，第5章；E.E。Haslam，“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.G.W.McOmie，Ed.Plenum Press，纽约，N.Y.1973，第5章，和T.W.Greene,“Protective groups in Organic Synthesis”,John Wiley and Sons,New York,NY,1981,第5章。术语“保护的羧基”表示被羧基-保护基团取代的羧基。
术语“羟基保护基”表示用于保护羟基的基团，包括形成酯和醚的基团，特别是四氢吡喃氧基、苯甲酰基、乙酰氧基、氨基甲酰氧基、苄基和甲硅烷基醚(例如TBS、TBDPS)基团。这些基团的其它实例见于T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective groups inOrganic Synthesis”,第二版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,NY,1991,第2-3章；E.Haslam,“Protecting groups in Organic Chemistry”,J.G.W.McOmie,Ed.,PlenumPress,New York,NY,1973,第5章,和T.W.Greene,“Protective groups in OrganicSynthesis”,John Wiley and Sons,New York,NY,1981。术语“保护的羟基”是指被羟基保护基取代的羟基。
术语“脱保护”或“去保护”表示在选择性反应完成后除去保护基的过程。脱保护试剂包括酸、碱或氢，特别是碳酸钾或碳酸钠、氢氧化锂的醇溶液、锌的甲醇溶液、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼。
术语“偶联剂”是指在肽合成中用于促进酰胺键形成的试剂。用于肽合成的偶联剂是本领域公知的。偶联剂的一些非限制性实例是2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Mukaiyama's试剂)、碳二亚胺如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)和胺/脲鎓和磷鎓盐，如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵四氟硼酸盐(TBTU)、O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、苯并三唑-1-基-氧基吡咯子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)。偶联剂的具体实例是Mukaiyama's试剂和HATU。
术语“树脂”是指用于肽合成的固体载体，其由用反应性“接头”基团(例如氨基或羟基)官能化的聚合物基质组成，在其上可以构建肽链。用于固相肽合成的树脂是本领域公知的。合适的聚合物基质的非限制性实例是聚(苯乙烯-共-二乙烯基苯)，也称为与二乙烯基苯、苯乙烯二乙烯基苯或苯乙烯-DVB共聚物交联的聚苯乙烯(100-200目)。接头基团的非限制性实例是2-氯-三苯甲基氯、氨基和羟基。
术语“活性药物成分”(或“API”)表示药物组合物中具有特定生物活性的化合物或分子。
术语“药物组合物”和“药物制剂”(或“制剂”)互换使用，并且表示待施用于有需要的哺乳动物(例如人)的、包含治疗有效量的活性药物成分以及药学可接受的赋形剂的混合物或溶液。
术语“药学可接受的”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，其通常是安全、无毒的，并且在生物学上或其它方面都不是不期望的，并且对于兽医以及人类药物用途是可接受的。
术语“药学可接受的赋形剂”、“药学可接受的载体”和“治疗惰性赋形剂”可互换使用，并且表示药物组合物中的任何药学可接受的成分，其不具有治疗活性并且对施用的受试者无毒，例如用于配制药物产品的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语“治疗有效量”表示本发明的化合物或分子的量，当给予受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。治疗有效量将根据化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医的判断和其它因素而变化。
术语疾病状态的“治疗”包括抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或缓解疾病状态，即引起疾病状态或其临床症状的暂时或永久消退。
术语疾病状态的“预防”或“防止”表示使疾病状态的临床症状在可能暴露于或易患疾病状态但尚未经历或显示疾病状态的症状的受试者中不发展。
本文所用的术语“氨基酸”表示具有位于羧基α-位的氨基部分的有机分子。氨基酸的实例包括：精氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、甲硫氨酸、丝氨酸和脯氨酸。所用氨基酸在每种情况下任选地为L-型。
术语“碱”是指适合于所概述的反应步骤的任何碱。可用于本发明方法的碱的一些具体但非限制性实例是二异丙基乙胺、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾。对于羧酸和胺之间的偶联反应，碱如二异丙基乙胺是优选的。对于水解羧酸酯，碱金属氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾是优选的碱。对于过渡金属催化的交叉偶联反应如Suzuki-Miyaura偶联，优选碱如碳酸钠和磷酸钾。
术语“均相催化剂”是指与反应物处于相同相中的催化剂。特别地，均相催化剂是可溶于反应发生的溶剂中的催化剂。均相催化剂的实例是[(1,2,5,6-η)-1,5-环辛二烯][(2S,2'S,5S,5'S)-1,1'-(1,2-亚苯基)双[2,5-二乙基磷杂环戊烷-κP]]-铑(1+)三氟甲磺酸酯(CAS-RN142184-30-3)。
术语“不对称氢化”是指将两个氢原子优先加到不饱和底物分子如烯烃的两个面之一上的化学反应。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了式(I)化合物
或其药学可接受的盐，其中，
X1是CH或N；
X2是CH或N；
A选自
R1选自氢、卤素、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基；
R2是氢或C1-6-烷基；
R3是C1-6-氨基烷基；
R4是C1-6-氨基烷基或氨甲酰基-C1-6-烷基；
R5选自羧基、羧基-C1-6-烷基和羧基-C2-6-烯基；和
R6选自氢、卤素、羟基、C1-6-烷氧基和C1-6-烷基磺酰基；
条件是所述式(I)化合物不是
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-丁基)-11-(3-氨基-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂-三环[19.4.0.0*3,8*]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-苯甲酸。
应当理解，本文所公开的涉及具体的X1、X2、R1至R6和A的每个技术方案可以与本文所公开的涉及另外的X1、X2、R1至R6和A的任何其他技术方案相组合。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中X1是CH。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中X1是N。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中A选自
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中A选自
其中，
波浪线表示与式(I)其余部分的连接点；
*表示R5的连接点；和
**表示R6的连接点。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中，
A选自
R5选自羧基和羧基甲基；和
R6是氢。
在一个优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中A是苯基。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自氢和卤素。
在一个优选实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自氢和氯。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1选自氢、氯、氟、甲基和甲氧基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R1是氢。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R2是氢或甲基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R2是氢。
在一个优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R3是C2-4-氨基烷基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R3是C4-氨基烷基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R3是4-氨基丁基。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R3选自2-氨基乙基、3-氨基丙基和4-氨基丁基。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R4是C1-6-氨基烷基。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R4是C2-3-氨基烷基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R4是C3-氨基烷基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R4是3-氨基丙基。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R4选自2-氨基乙基、3-氨基丙基和3-氨基-3-氧代-丙基。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R5选自羧基、羧基甲基和(Z)-2-羧基乙烯基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R5是羧基或羧基甲基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R5是羧基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R5是羧基甲基。
在一个优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R6是氢。
在一个实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中R6选自氢、氯、氟、羟基、甲氧基和甲基磺酰基。
在一个实施方案中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中，
X1是CH；
X2是CH或N；
A选自
R1是氢或卤素；
R2是氢；
R3是C2-4-氨基烷基；
R4是C2-3-氨基烷基；
R5是羧基或羧基-C1-6-烷基；和
R6是氢。
在优选的实施方式中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中，
X1是CH；
X2是CH或N；
A选自
R1是氢或卤素；
R2是氢；
R3是C4-氨基烷基；
R4是C3-氨基烷基；
R5是羧基或羧基-C1-6-烷基；和
R6是氢。
在特别优选的实施方式中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中，
X1是CH；
X2是CH或N；
A选自
R1是氢或氯；
R2是氢；
R3是4-氨基丁基.
R4是3-氨基丙基；
R5是羧基或羧基甲基；和
R6是氢。
在一个实施方式中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中，
X1是CH或N；
X2是CH或N；
A选自
R1选自氢、氯、氟、甲基和甲氧基；
R2是氢或甲基；
R3选自2-氨基乙基,3-氨基丙基和4-氨基丁基；
R4选自2-氨基乙基,3-氨基丙基和3-氨基-3-氧代-丙基；
R5选自羧基、羧基甲基和(Z)-2-羧基乙烯基；和
R6选自氢、氯、氟、羟基、甲氧基和甲基磺酰基。
在优选的实施方式中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中基团
是
在优选的实施方式中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，选自
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基-3-氧代-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；
2-氯-4-[外消旋-(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-氟-苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-甲基磺酰基-苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-3,3-二氟-丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
5-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]吡啶-2-甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3(8),4,6,22,24-六烯-22-基]-2-羟基-苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(2-氨基乙基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
2-甲氧基-4-[外消旋-(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸；
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
5-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]吡啶-2-甲酸；
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(2-氨基乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-氨基乙基)-14-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19,24-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸；
(E)-3-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]丙-2-烯酸；和
5-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸；
或其药学可接受的盐。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，选自
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸；和
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19,24-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药学可接受的盐，尤其是盐酸盐。在另一具体实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物。
制备方法
本发明的化合物可以通过任何常规方法制备。合成这些化合物的合适方法以及它们的起始原料在以下方案和实施例中提供。除非另有说明，所有取代基，特别是X1、X2、R1至R4和A如上定义。此外，除非另有明确说明，所有反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学领域普通技术人员公知的含义。
1.系链的一般合成
式(III)的系链中间体可以按照本领域已知的标准方法制备，特别是按照实施例中所述的方法。
在化合物(III)中，PG是适合的氨基保护基，如9-芴基甲氧基羰基，Hal是卤素，优选Br或I，且X1、X2和R1如本文所定义。
2.三肽的一般合成
式(IV)的三肽，其中R30是–C1-6–烷基–NH–COOtBu；R40是–C1-6–烷基–
NH–COOtBu或–C1-6–烷基-C(O)–NH–CPh3且R2如本文所定义，可以按照本领域已知的标准方法制备。
三肽序列(IV)可例如经由如下的现有技术固相肽合成方案合成：
a)将作为固体支持物的树脂(例如2-氯-三甲苯基树脂)负载第一N-保护的氨基酸和二异丙基乙基胺(N,N-二异丙基乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺)，然后裂除保护基。
b)将第二N-保护的氨基酸与偶联剂和二异丙基乙基胺偶联，然后裂除保护基(例如9-芴基甲氧基羰基)。
c)将第三N-保护的氨基酸与偶联剂和二异丙基乙基胺偶联，然后裂除保护基。
在具体的实施方案中，N-保护的氨基酸被9-芴-甲氧基羰基保护。
在一个具体的实施方案中，在步骤a)中，树脂负载有0.1-1.0当量的第一氨基酸和过量的二异丙基乙胺的二氯甲烷溶液。
在一个具体实施方案中，在步骤a)的偶联反应之后，用二甲基甲酰胺(N,N-二甲基甲酰胺)和二氯甲烷(二氯甲烷)充分洗涤树脂。
在一个具体实施方案中，在步骤a)中用50％哌啶在二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(1:1)中的混合物将9-芴基甲氧基羰基保护基裂除。
在一个具体的实施方案中，在步骤a)中的脱保护之后，用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇充分洗涤树脂，随后在真空下干燥并称重。
在一个具体实施方案中，步骤b)中的偶联剂是2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物。
在一个具体实施方案中，将步骤b)中的第二个氨基酸与4当量作为偶联剂的2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和6当量二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1:1)中偶联。
在一个具体实施方案中，在步骤b)中的偶联反应之后，用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤树脂。
在一个具体实施方案中，在步骤b)中用50％哌啶在二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(1:1)中的混合物将9-芴基甲氧基羰基保护基裂除。
在一个具体的实施方案中，在步骤b)中的脱保护之后，用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤树脂，随后在真空下干燥并称重。
在一个具体的实施方式中，步骤c)中的偶联剂是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
在一个具体的实施方案中，将步骤c)中的第三个氨基酸与4当量作为偶联剂的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和6当量二异丙基乙胺在N,N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷(1:1)中偶联。
在一个具体实施方案中，在步骤c)中的偶联反应之后，用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤树脂。
在一个具体实施方案中，在步骤c)中用20％哌啶在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物将9-芴基甲氧基羰基保护基裂除。
在一个具体的实施方案中，在步骤c)中脱保护之后，用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤树脂，随后在真空下干燥并称重。
3.三肽与系链偶联的一般方法
式(V)的中间体可以例如根据方案1从式(III)或式(IV)化合物开始获得。Hal式卤素，优选Br或I，R30是–C1-6–烷基–NH–COOtBu；R40是–C1-6–烷基–NH–COOtBu或–C1-6–烷基-C(O)–NH–CPh3,且X1、X2、R1和R2如本文所定义。
方案1
式(III)的系链醛与式(IV)的三肽的偶联(方案1步骤a)可例如通过将所述式(III)的系链醛溶于1-甲基-2-吡咯烷酮、原甲酸三甲酯和乙酸的混合物中并将包含式(IV)的三肽的树脂加入到溶液中来实现。搅拌混合物后，加入还原剂如氰基硼氢化钠，得到式(II)化合物。
在方案1步骤b中，例如用20％哌啶在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物将所述系链的保护基(PG)裂除。三肽上的树脂可以例如通过加入20％六氟异丙醇的二氯甲烷溶液而被裂除，并滤出。通过使用例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和二异丙基乙胺环化经裂除的式(II)化合物，最终获得式(V)的中间体。
4.安装羧酸亚单位的一般方法
式(I)化合物可例如根据方案2从式(V)化合物开始获得。Hal是卤素，优选Br或I；R30是–C1-6–烷基–NH–COOtBu；R40是–C1-6–烷基–NH–COOtBu或–C1-6–烷基-C(O)–NH–CPh3，且A、X1、X2、R1和R2如本文所定义。
方案2
在方案2步骤a中，使卤代大环(V)与硼酸(VIIA)或二氧硼杂环戊烷(VIIB)反应，得到式(VI)化合物，其中R30是–C1-6–烷基–NH–COOtBu；R40是–C1-6–烷基–NH–COOtBu或–C1-6–烷基-C(O)–NH–CPh3；A、X1、X2、R1、R2和R6如本文所定义且R5’选自R7、–C1-6–烷基–R7和C2-6–烯基–R7，其中R7选自羧基和保护的羧酸。具体地，保护的羧酸的非限制性实例是烷基和芳基烷基酯，如甲基酯和叔丁基酯。
该反应在合适的钯催化剂、例如四(三苯基膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)存在下、在溶剂如水、1,4-二噁烷、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或其混合物中、在碱例如碳酸钠或磷酸钾存在下、在20℃至150℃的温度、任选在微波辐射下进行。
在方案2步骤b中，使用本领域已知的方法和试剂裂除保护基。例如，完全脱保护可以使用三氟乙酸的二氯甲烷溶液，然后蒸发溶剂并在室温在水或盐酸水溶液中水解来进行。通过该序列，例如可以除去以下保护基：
·R30中的叔丁氧羰基；
·R40中的叔丁氧羰基或三苯甲基，
·吲哚亚单位的叔丁氧基羰基，
·R5’处的叔丁基酯。
在一个具体实施方案中，当步骤a中所用的硼试剂(VIIA)或(VIIB)的R5'为甲酯时，首先用碱例如氢氧化钠在合适的溶剂混合物例如水/四氢呋喃或水/乙醇中、在20℃至100℃的温度水解中间体(VI)。该方法也从吲哚氮上裂除叔丁氧基羰基。在第二步中，在0℃至50℃的温度、在合适的溶剂混合物例如水/四氢呋喃中，使用盐酸裂除剩余的保护基。通过这一系列脱保护反应，产生式(I)化合物。
因此，一方面，本发明提供了一种制备本文所述的式(I)化合物的方法，包括：
b)裂除式(VI)化合物中存在的所有氨基、吲哚和羧基保护基，其中R1、R2、R5’、R6、R30、R40、X1和X2如本文所定义，
得到所述式(I)化合物。
在根据本发明方法的一个实施方案中，R5’选自R7、–C1-6–烷基–R7和–C2-6–烯基–R7，其中R7选自羧基和保护的羧基。
在根据本发明方法的优选实施方案中，R5’选自R7、–C1-6–烷基–R7和–C2-6–烯基–R7，其中R7选自羧基和保护的羧酸，其中所述保护的羧酸是烷基或芳基烷基酯。
在根据本发明方法的特别优选的实施方案中，R5’选自R7、–C1-6–烷基–R7和–C2-6–烯基–R7，其中R7选自羧基和保护的羧酸，其中所述保护的羧酸是甲基酯或叔丁基酯。
在根据本发明方法的一个实施方案中，所述式(VI)化合物通过以下获得：
c)使其中R1、R2、R30、R40、X1和X2如本文所定义的式(V)的卤代大环
与硼酸(VIIA)
或二氧硼杂环戊烷(VIIB)反应，其中R5’和R6如本文所定义，
在根据本发明方法的一个实施方案中，所述式(V)的卤代大环通过以下获得：
d)在碱存在下用偶联剂环化式(IIa)化合物，其中R1、R2、R30、R40、X1和X2如本文所定义，
在根据本发明方法的一个实施方案中，所述式(IIa)化合物通过以下获得：
e)从式(II)化合物中除去保护基(PG)和树脂，其中R1、R2、R30、R40、X1、X2和PG如本文所定义，
在根据本发明方法的一个实施方案中，所述式(II)化合物通过以下获得：
f)用其中R2、R30和R40如本文所定义的式(IV)的胺，
还原性氨化式(III)的醛，其中X1、X2、R1和PG如本文所定义，
在特别优选的实施方案中，本发明提供制备本文所述式(I)化合物的方法，包括
a)用其中R2、R30和R40如本文所定义的式(IV)化合物还原性氨化其中X1、X2、R1和PG如本文所定义的式(III)化合物，得到式(II)化合物，其中R1、R2、R30、R40、X1、X2和PG如本文所定义；
b)从式(II)化合物除去保护基(PG)和树脂，得到式(IIa)化合物，其中R1、R2、R30、R40、X1和X2如本文所定义；
c)在碱存在下用偶联剂环化式(IIa)化合物，得到式(V)的卤代大环，其中R1、R2、R30、R40、X1和X2如本文所定义；
d)使所述的式(V)的卤代大环与硼酸(VIIA)
或二氧硼杂环戊烷(VIIB)反应，其中R5’和R6如本文所定义，
得到式(VI)化合物，其中R1、R2、R5’、R6、R30、R40、X1和X2如本文所定义，
和
e)裂除式(VI)化合物中所有氨基、吲哚和羧基保护基，得到所述式(I)化合物。
保护基团的裂除通常使用本领域已知的方法和试剂来完成(示例性的保护基团和它们在有机合成中的应用描述于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups inOrganic Chemistry”，第5版，2014，John Wiley&Sons，NY)。
在一个具体的实施方案中，伯胺或仲胺是由氨基甲酸叔丁基酯衍生物、通过与合适的酸例如三氟乙酸或氯化氢、在溶剂例如二氯甲烷、水、1,4-二噁烷、2-丙醇、乙腈或其混合物中、任选在碳阳离子清除剂例如三异丙基硅烷或三乙基硅烷存在下反应而制备。在这些条件下，N-(叔丁氧基羰基)吲哚、N-(三甲基苯基)-酰胺和O-叔丁基-二甲基甲硅烷基醚同时分别转化为游离吲哚、酰胺和醇。
在一个具体的实施方案中，羧酸是通过使用碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾、在溶剂体系如水/乙醇或水/四氢呋喃中皂化而由其烷基酯衍生物制备。
其中PG1是吲哚氮的适合保护基、PG2是适合的氨基保护基且R8和R20各自独立地是C1-6-烷基的式(IXa)和(IXb)化合物是三肽合成的重要中间体，其用作合成其中R2是C1-6-烷基的式(I)化合物的结构单元(参见中间体4步骤3)。
因此，在一个实施方案中，提供了制备其中R2是C1-6-烷基的式(I)化合物的方法，包括
a)在均相催化剂存在下不对称氢化式(VIII)化合物，其中PG1是吲哚氮的适合保护基，PG2是适合的氨基保护基，R8和R20各自独立地是C1-6-烷基，
得到式(IXa)或(IXb)化合物，其中PG1是吲哚氮的适合保护基，PG2是适合的氨基保护基，R8和R20各自独立地是C1-6-烷基，
和
b)进一步使如本文所描述的所述式(IXa)或(IXb)化合物反应，得到所述式(I)化合物，其中R2是C1-6-烷基。
在一个实施方案中，所述均相催化剂是[(1,2,5,6-η)-1,5-环辛二烯][(2S,2'S,5S,5'S)-1,1'-(1,2-亚苯基)二[2,5-二乙基磷杂环戊烷-κP]]-铑(1+)三氟甲磺酸盐(CAS-RN 142184-30-3)。
在优选的实施方案中，式(VIII)化合物的不对称氢化产生式(IXa)化合物。
适合的氨基保护基是本领域技术人员熟知的，一些非限制性实例在本文有所描述。
在一个实施方案中，每次出现的PG1是BOC(叔丁氧羰基)。
在一个实施方案中，每次出现的PG2是Cbz(苄氧羰基)。
在一个实施方案中，每次出现的R8是甲基。
在一个实施方案中，每次出现的R20是甲基。
一方面，本发明提供制备式(IXa)或(IXb)化合物的方法，其中PG1是吲哚氮的适合保护基，PG2是适合的氨基保护基，且R8和R20各自独立地是C1-6-烷基，
包括在均相催化剂存在下不对称氢化式(VIII)化合物，其中PG1是适合的吲哚氮保护基，PG2是适合的氨基保护基，且R8和R20各自独立地是C1-6-烷基，
得到所述式(IXa)或(IXb)的化合物。
药物组合物
本发明的另一方面提供包含本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或药学可接受的赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备所述组合物和药物的方法。
组合物以符合良好医疗实践的方式配制、给药和施用。在此背景下考虑的因素包括所治疗的特定病症、所治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、药剂的递送部位、施用方法、施用时间安排以及医学从业者已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式给药，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内给药，并且如果需要局部治疗、病灶内给药。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
在优选的实施方案中，提供了包含本发明的一种或多种化合物的药物组合物，其中所述药物组合物适于静脉内施用。
本发明的化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。这样的组合物可以包含药物制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂、抗氧化剂和其它活性剂。它们还可以包含其它有治疗价值的物质。
典型的制剂通过将本发明的化合物与载体或赋形剂混合来制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员熟知的，并详细描述于例如Ansel H.C.等人,Ansel’sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.等人,Remington:The Science andPractice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；以及RoweR.C,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago。制剂还可以包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即本发明的化合物或其药物组合物)的优雅的外观或有助于药物产品(即药剂)的制备。
本发明化合物的给药剂量可以在很宽的范围内变化，当然，在每个具体情况下可以根据个体需要进行调整。通常，在静脉内给药的情况下，每人约1-1000mg的通式(I)化合物的日剂量应该是合适的，尽管必要时也可以超过上述上限。
合适的静脉内剂型的实例是包含约1mg至约500mg本发明化合物的无菌水溶液。这种用于静脉内给药的无菌水溶液可例如通过将1mg至约500mg本发明化合物溶于水(例如约50mL)中并通过加入氢氧化钠水溶液将pH调节至4-8、优选约7来获得。该过程通过使用本领域已知的方法进行终末灭菌来完成。
气溶胶制剂的实例可以通过将本发明的化合物例如10至100mg溶解于合适的缓冲溶液例如磷酸盐缓冲液中，如果需要，加入张力剂例如盐如氯化钠来制备。可以例如使用0.2μm过滤器过滤溶液，以除去杂质和污染物。
用途
式(I)化合物及其可药用盐具有有价值的药理学性质，用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染。
式(I)化合物及其药学可接受的盐显示作为抗生素的活性，特别是作为抗不动杆菌属的物种的抗生素，更特别是作为抗鲍氏不动杆菌的抗生素，最特别是作为抗鲍氏不动杆菌的病原体特异性抗生素。
式(I)化合物及其药学可接受的盐可以用作抗生素，即作为抗菌药物成分，适用于治疗和预防细菌感染，特别是治疗和预防由不动杆菌属的物种引起的细菌感染，更特别是治疗和预防由鲍氏不动杆菌引起的细菌感染。
本发明的化合物可以单独或与其它药物组合用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染。
本发明的一个方面涉及药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物或如上定义的它们的药学可接受的盐和一种或多种药学可接受的赋形剂。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染。
本发明的另一方面涉及用作治疗活性物质的如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐，尤其是用作治疗或预防病原体、特别是细菌、更特别是不动杆菌属的物种、最特别是鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染的治疗活性物质。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染。
本发明的另一方面涉及治疗或预防由病原体，特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染的方法，该方法包括将如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐施用于受试者。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染的用途。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由病原体、特别是细菌、更特别是由不动杆菌属的物种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、尿路感染和伤口感染。这类药物包括如上定义的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗由革兰氏阴性菌引起的感染和所致疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗由“ESKAPE”病原体(屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌种和大肠埃希氏菌)或其组合引起的感染和所致疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了用于治疗医院内感染的本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗由多药耐药(MDR)细菌、特别是由MDR鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，其用于治疗由碳青霉烯耐药细菌、特别是碳青霉烯耐药鲍氏不动杆菌引起的感染和所致疾病。
实施例
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
如果没有另外说明，所有实施例和中间体在氮气氛下制备。
所用缩写
aq.＝水性；CAS-RN＝化学文摘服务注册号码；HPLC＝高效液相色谱；MPLC＝中压液相色谱；MS＝质谱；SAT.＝饱和。
实施例1
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
将3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳(cycloheptadecin)-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(中间体1；2.15g，1.97mmol)、4-(叔丁氧基羰基)苯基硼酸(CAS-850568-54-6；675mg，2.95mmol)和碳酸钠(521mg，4.91mmol)溶解在二噁烷/水6:1(22mL)中。在超声浴中超声处理容器的同时，用氩气吹扫反应混合物2分钟。然后加入四(三苯基膦)-钯(0)(459mg，393μmol)，继续脱气另外2分钟，然后密封该管并在微波辐射下在120℃加热30分钟。冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和1M碳酸钠水溶液之间分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到粗产物(1.95g，浅橙色泡沫)。通过MPLC纯化该物质，使用RediSep RfC18反相(100g柱，20-40μM粒度)作为固定相，使用从水(+0.05％三氟乙酸)至乙腈的梯度作为洗脱剂。冷冻干燥后，得到2.21g浅黄色产物。将该物质溶于二氯甲烷(22mL)中，并在室温下用三氟乙酸(22mL，295mmol)处理，然后在90分钟后，将反应混合物真空蒸发。将残余物溶于水(22mL)，室温下搅拌2小时，然后冻干。将残余物溶于水/乙腈10:1中，并通过制备型HPLC纯化，使用C18反相柱(PhenomenexGemini-NX5u110A，100×30mm)，以水(+0.05％三氟乙酸)至乙腈的梯度作为洗脱剂。将纯馏分冷冻干燥，得到标题化合物，为四(三氟乙酸)盐(1.65g，67％)。白色冻干粉末，MS：791.7[M+H]+。
实施例2
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-甲基磺酰基-苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，分别用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)–丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)–丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]–吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯[CAS-RN 2097294-18-1]和2-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁基酯(中间体6)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯和4-(叔丁氧羰基)苯基硼酸。白色冻干粉末，MS:903.3[M+H]+。
类似于实施例2制备以下实施例，用适合的硼试剂替换2-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁基酯：
实施例3
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3(8),4,6,22,24-六烯-22-基]-2-羟基-苯甲酸
步骤1:3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰 基)氨基)丙基)-20-氯-17-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5, 6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮 杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
将3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(CAS-RN 2097294-18-1；250mg,0.23mmol)溶于1,4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中，然后加入2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)苯甲酸甲酯(CAS-RN 1073371-99-9；256mg,922μmol)和碳酸钾(95mg,0.69mmol)。将反应混合物用氩气吹扫2min，同时在超声浴中超声容器。然后，加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(51.3mg,69.2μmol)，再继续脱气2分钟。然后将试管密封，在100℃、微波照射下加热90min，然后使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗产物经色谱纯化(硅胶，庚烷–(乙酸乙酯/甲醇9:1)梯度)，得到标题化合物(160mg,60％)，为白色固体。
步骤2:4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨 基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9, 10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七 碳熳-17-基)-2-羟基苯甲酸
向3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-17-(3-羟基-4-(甲氧基羰基)苯基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(160mg,138μmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液加入氢氧化钠(80mg,2.0mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物用氩气冲洗，密封，然后在50℃加热16h，然后通过添加1M盐酸水溶液酸化至pH 3。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩。色谱处理(硅胶；庚烷–(乙酸乙酯/甲醇9:1)梯度)，制得标题化合物(30mg,21％)，为白色固体。
步骤3:4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H- 吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环 [19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3(8),4,6,22,24-六烯-22-基]-2-羟基-苯甲酸
将4-((7S,10S,13S)-13-((1H-吲哚-3-基)甲基)-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-17-基)-2-羟基苯甲酸(30mg,28.8μmol)、37％盐酸水溶液(500μL)和四氢呋喃(500μL)的混合物在室温搅拌2h，然后用水(20mL)稀释，用氮气吹扫以除去大部分四氢呋喃。冻干，值得标题化合物(23mg,96％)。白色冻干粉末，MS:841.3[M+H]+。
实施例4
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基-3,3-二氟-丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二氟丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.09)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:861.4[M+H]+。
实施例5
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基-3-氧代-丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-11-{2-[(三苯基甲基)氨甲酰基]乙基}-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(中间体1.05)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:839.6[M+H]+。
实施例6
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.12)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:805.5[M+H]+。
实施例7
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.11)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:839.6[M+H]+。
实施例7.01
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸
类似于实施例7制备标题化合物，用(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)硼酸(中间体7)替换4-(叔丁氧羰基)苯基硼酸。白色冻干粉末，MS:870.7[M+H]+。
实施例8
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.01)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:826.3[M+H]+。
以下实施例类似于实施例8制备，用适合的硼试剂替换4-(叔丁氧羰基)苯基硼酸：
实施例9
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氟-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.02)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:809.4[M+H]+。
以下实施例类似于实施例2制备，用适合的硼试剂替换4-(叔丁氧羰基)苯基硼酸：
实施例10
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-di甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12,20-二甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.06)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:805.4[M+H]+。
实施例10.01
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸
标题化合物类似于实施例10制备，用(1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)硼酸(中间体7)替换4-(叔丁氧羰基)苯基硼酸。白色冻干粉末，MS:836.4[M+H]+。
实施例11
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.10)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:821.6[M+H]+。
实施例12
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.03)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:811.3[M+H]+。
实施例13
4-[(11S,14S,17S)-14-(2-氨基乙基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.13)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:797.5[M+H]+。
实施例14
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氟-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.04)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:795.3[M+H]+。
实施例14.01
5-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]吡啶-2-甲酸
标题化合物类似于实施例14制备，用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酸叔丁基酯[CAS-RN 1354356-24-3]替换4-(叔丁氧羰基)苯基硼酸。白色冻干粉末，MS:796.6[M+H]+。
实施例15
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(2-氨基乙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.07)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:811.4[M+H]+。
实施例16
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-氨基乙基)-14-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-14-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.08)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:797.6[M+H]+。
实施例17
4-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.14)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:777.4[M+H]+。
实施例18
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19,24-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸
类似于实施例1制备标题化合物，用3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19,24-六氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(中间体1.15)替换3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1]硫杂[5,8,11,14]四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。白色冻干粉末，MS:792.7[M+H]+。
中间体
肽大环合成的一般方法
1.固相肽合成
三肽序列通过现有技术的固相合成方案(Fmoc-化学)人工合成，如以下所引用：Kates和Albericio编辑，“Solid Phase Synthesis:A practical guide”，Marcel Dekker，纽约，Basel，2000。
作为固体载体，使用2-氯-三苯甲基氯树脂(1.6meq/g，100-200目)。在室温下，将该树脂用含第一氨基酸(0.6当量)和二异丙基乙胺(8当量)的无水二氯甲烷负载过夜。用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤后，用50％哌啶在二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(1:1)中的混合物在N,N-二甲基甲酰胺中在室温裂除30分钟，除去9-芴基甲氧基羰基保护基。用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和甲醇洗涤后，将树脂在室温下真空干燥过夜。通过重量增加确定树脂负载量。
将第二氨基酸与4当量作为偶联剂的2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、6当量N,N-二异丙基乙胺在二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(1:1)中在室温下偶联过夜。用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷充分洗涤树脂，并通过测试-裂除控制偶联速率。
用哌啶/二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺(2:1)的混合物从二肽裂除9-芴基甲氧基羰基最多5分钟，然后用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤。裂除速率再次通过测试裂除来控制。
使用4当量的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐作为偶联剂和6当量的二异丙基乙胺偶联第三氨基酸。完全偶联在室温下2-4小时完成，偶联速率再次通过测试-裂除控制。
用20％哌啶在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下裂除三肽的9-芴基甲氧基羰基2×15-20分钟，然后用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤(测试裂除)。
2.还原胺化：
用二氯甲烷洗涤含有三肽的树脂，将相应的系链溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮/原甲酸三甲酯/乙酸(49.7/49.7/0.6)的混合物中，并将溶液加入到树脂中。将混合物在室温摇动30分钟达3小时，然后加入10当量的氰基硼氢化钠，并将反应混合物在室温下摇动过夜。最后，用N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷(1:1)和N,N-二甲基甲酰胺洗涤树脂。
用20％哌啶在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下将系链上的9-芴基甲氧基羰基裂除2×15-20分钟，然后用N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤(测试-裂除)。
3.裂除：
将20％六氟异丙醇在二氯甲烷中的裂除合剂加入到树脂中，并将混合物在室温下搅拌2小时。滤出树脂并将溶液蒸发至干。将残余物溶于水/乙腈并冻干。
4.环化：
将所得的粗线性化合物通过将粉末溶解于N,N-二甲基甲酰胺中而环化。加入1.2当量的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和5当量的二异丙基乙胺，并在室温下搅拌反应混合物。反应进程用HPLC监测。完成后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。残余物用硅胶色谱处理，使用庚烷-乙酸乙酯梯度作为洗脱剂。得到粗产物。
5.纯化：
通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)纯化粗产物，使用Phenomenex Gemini-NX5u110A柱(100×30mm)作为固定相，并使用水(+0.05％三氟乙酸)至乙腈的梯度作为洗脱剂。收集级分并通过LC/MS分析。合并纯产物样品并冻干。通过质谱获得产物鉴定。
中间体1
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
根据肽大环合成的一般方法制备标题化合物，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色氨酸[CAS-RN 197632-75-0]作为第一氨基酸，N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸[CAS-RN71989-26-9]作为第二氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第三氨基酸，以及N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体2)作为系链。白色固体，MS:1051.7[M+H]+。
中间体1.01
3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡嗪并[2,3-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
类似于中间体1制备标题化合物，用N-[[6-溴-3-氯-2-(3-甲酰基吡嗪-2-基)硫基-苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体3)替换N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。灰白色固体，MS:1084.9[M+H]+。
中间体1.02
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氟-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
类似于中间体1制备标题化合物，用6-溴-3-氟-2-((3-甲酰基吡啶-2-基)硫代)编辑氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(中间体2.01)替换N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。白色固体，MS:1067.7[M+H]+。
中间体1.03
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
根据肽大环合成的一般方法制备标题化合物，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色氨酸[CAS-RN 197632-75-0]作为第一氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN109425-55-0]作为第二氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸(CAS-RN 109425-55-0)作为第三氨基酸，以及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1069.8[M+H]+。
中间体1.04
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氟-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
类似于中间体1.03制备标题化合物，用6-溴-3-氟-2-((3-甲酰基吡啶-2-基)硫代)苄基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲基酯(中间体2.01)替换N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。白色固体，MS:1053.7[M+H]+。
中间体1.05
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-11-{2-[(三苯基甲基)氨甲酰基]乙基}-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
根据肽大环合成的一般方法制备标题化合物，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色氨酸[CAS-RN 197632-75-0]作为第一氨基酸，N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸(CAS-RN71989-26-9)作为第二氨基酸，N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-(三苯基甲基)-L-谷氨酰胺[CAS-RN 132327-80-1]作为第三氨基酸，以及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1239.9[M+H]+。
中间体1.06
3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-12,20-二甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
类似于中间体1制备标题化合物，用N-[[6-溴-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-甲基-苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体2.02)替换N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。白色固体，MS:1063.6[M+H]+。
中间体1.07
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
根据肽大环合成的一般方法制备标题化合物，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色氨酸[CAS-RN 197632-75-0]作为第一氨基酸，N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸[CAS-RN71989-26-9]作为第二氨基酸，(S)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-丁酸[CAS-RN 125238-99-5]作为第三氨基酸，以及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1069.8[M+H]+。
中间体1.08
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-14-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
根据肽大环合成的一般方法制备标题化合物，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色氨酸[CAS-RN 197632-75-0]作为第一氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN109425-55-0]作为第二氨基酸，(S)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-丁酸[CAS-RN 125238-99-5]作为第三氨基酸，以及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1055.8[M+H]+。
中间体1.09
3-(((7S,10S,13S)-17-溴-10-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-3,3-二氟丁基)-7-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-20-氯-12-甲基-8,11,14-三氧代-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-十二氢苯并[b]吡啶并[3,2-p][1,5,8,11,14]硫杂四氮杂环十七碳熳-13-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
根据肽大环合成的一般方法制备标题化合物，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色氨酸[CAS-RN 197632-75-0]作为第一氨基酸，(2S)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5,5-二氟-己酸(中间体5)作为第二氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第三氨基酸，以及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1119.1[M+H]+。
中间体1.10
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
类似于中间体1制备标题化合物，用N-[[6-溴-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-3-甲氧基-苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体2.03)替换N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯。灰-白色固体，MS:1079.8[M+H]+。
中间体1.11
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
根据肽大环合成的一般方法制备标题化合物，使用(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-[2-甲基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吲哚-3-基]丙酸(中间体4)作为第一氨基酸，N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸[CAS-RN 71989-26-9]作为第二氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第三氨基酸，以及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1097.5[M+H]+。
中间体1.12
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
根据肽大环合成的一般方法制备标题化合物，使用(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-[2-甲基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吲哚-3-基]丙酸(中间体4)作为第一氨基酸，N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸[CAS-RN 71989-26-9]作为第二氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第三氨基酸，以及N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体2)作为系链。白色固体，MS:1063.7[M+H]+。
中间体1.13
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}乙基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-25-氯-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
根据肽大环合成的一般方法制备标题化合物，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色氨酸[CAS-RN 197632-75-0]作为第一氨基酸，(S)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-[[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基]-丁酸[CAS-RN 125238-99-5]作为第二氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第三氨基酸，以及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1056.0[M+H]+。
中间体1.14
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-11,14-二(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
根据肽大环合成的一般方法制备标题化合物，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色氨酸[CAS-RN 197632-75-0]作为第一氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN109425-55-0]作为第二氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第三氨基酸，以及N-[[6-溴-3-氯-2-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯[CAS-RN 2097290-48-5]作为系链。白色固体，MS:1035.5[M+H]+。
中间体1.15
3-{[(11S,14S,17S)-22-溴-14-(4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁基)-11-(3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丙基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19,24-六氮杂三环[19.4.0.0^{3,8}]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-17-基]甲基}-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
根据肽大环合成的一般方法制备标题化合物，使用1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-N-甲基-L-色氨酸[CAS-RN 197632-75-0]作为第一氨基酸，N6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-赖氨酸[CAS-RN71989-26-9]作为第二氨基酸，N5-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-N2-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-鸟氨酸[CAS-RN 109425-55-0]作为第三氨基酸，以及N-[[3-溴-5-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]-4-吡啶基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(中间体2.04)作为系链。白色固体，MS:1050.8[M+H]+。
中间体2
N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]甲基]–氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
步骤1:2-(3-溴-2-甲酰基-苯基)硫基吡啶-3-甲酸甲基酯
向2-溴-6-氟苯甲醛(37.0g,182mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(370mL)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(potassium butylate)(40.9g,365mmol)，将反应物在25℃搅拌30min。然后，加入2-巯基烟酸(CAS-RN38521-46-9；31.1g,200mmol)，将反应混合物在80℃搅拌4h。冷却至室温后，加入碳酸钾(75.5g,547mmol)，然后加入碘甲烷(77.6g,547mmol)，16h后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发。色谱处理(硅胶；己烷/二氯甲烷85:15)，制得标题化合物(27.5g,43％)。黄色固体，MS:351.9[M+H]+。
步骤2:2-[3-溴-2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]苯基]硫基吡啶-3-甲酸乙 基酯
向2-(3-溴-2-甲酰基-苯基)硫烷基吡啶-3-甲酸甲酯(27.0g，76.7mmol)在四氢呋喃(270mL)中的搅拌的溶液中加入2-甲基-2-丙亚磺酰胺(CAS-RN146374-27-8；9.29g，76.7mmol)、乙醇钛(73.9g，384mmol)，并将反应混合物在70℃加热4小时，冷却后将反应混合物用盐水处理，然后通过硅藻土过滤除去不溶物。滤液用乙酸乙酯萃取，分离的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发，得到标题化合物(28.5g，79％)，为黄色胶状物。
步骤3:N-[[2-溴-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷- 2-亚磺酰胺
在-40℃向2-[3-溴-2-[(E)-叔丁基亚磺酰基亚氨基甲基]苯基]硫基吡啶-3-甲酸乙酯(28.4g，60.5mmol)在四氢呋喃(284mL)中的搅拌的溶液中加入氢化铝酸锂溶液(2.5M的四氢呋喃溶液，48.4mL，121mmol)，并将反应混合物在-40℃搅拌2小时，然后加入饱和硫酸钠水溶液破坏过量的试剂。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物(22.6g，87％)，为黄色半固体。
步骤4:[2-[2-(氨基甲基)-3-溴-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐
在室温下向N-[[2-溴-6-[[3-(羟甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(58.0g，135mmol)在四氢呋喃(550mL)和甲醇(10mL)中的搅拌的溶液中加入氯化氢溶液(4M的1,4-二噁烷溶液，67.5mL，270mmol)，然后2小时后，浓缩反应混合物，得到标题化合物(46.1g，94％)，其为灰白色固体。
步骤5:N-[[2-溴-6-[[3-(羟基甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H- 芴-9-基甲基酯
在室温下向[2-[2-(氨基甲基)-3-溴-苯基]硫基-3-吡啶基]甲醇盐酸盐(46g，127mmol)在5％碳酸氢钠水溶液(150mL)中的搅拌的悬浮液中加入含(芴基甲氧基羰基)羟基琥珀酰亚胺酯(CAS-RN82911-69-1；51.5g，153mmol)的1,4-二噁烷(25mL)，15小时后，将反应混合物在水和二氯甲烷/甲醇9:1之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱处理(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯19:1)，得到标题化合物(34.3g，49％收率)，为灰白色固体。
步骤6:N-[[2-溴-6-[(3-甲酰基-2-吡啶基)硫基]苯基]–甲基]氨基甲酸9H-芴-9- 基甲基酯
在0℃下，向N-[[2-溴-6-[[3-(羟甲基)-2-吡啶基]硫基]苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯(16.0g，29.2mmol)在二氯甲烷(160mL)中的溶液中加入1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并氧碘杂环戊烷(benziodoxol)-3(1H)-酮(CAS-RN87413-09-0；18.6g，43.8mmol)，然后使反应混合物在1小时内达到室温，将反应混合物在饱碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。色谱处理(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯19:1)，得到标题化合物(11.9g，68％收率)。灰白色固体，MS：545.2[M+H]+。
以下中间体类似于中间体2制备,用适合的醛替换2-溴-6-氟苯甲醛。
中间体3
N-[[6-溴-3-氯-2-(3-甲酰基吡嗪-2-基)硫基-苯基]甲基]氨基甲酸9H-芴-9-基甲基酯
标题化合物类似于中间体2制备，用6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛替换步骤1的2-溴-6-氟苯甲醛，用3,4-二氢-3-thioxo-2-吡嗪甲酸[CAS-RN 36931-81-4]替换步骤1的2-巯基烟酸。白色固体，MS:580.0[M+H]+。
中间体4
(2S)-2-[9H-芴-9-基甲氧基羰基(甲基)氨基]-3-[2-甲基-1-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吲哚-3-基]丙酸
步骤1:3-[(1Z)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2- 甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
在室温下向(±)-苄氧羰基-α-膦酰基甘氨酸三甲酯(CAS-RN88568-95-0；28.7g，86.9mmol)在二氯甲烷(250mL)中的搅拌的溶液中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(13.2g，86.7mmol)。10分钟后，加入3-甲酰基-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(CAS-RN885524-92-5；15.0g，57.9mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液，16小时后，将反应混合物减压浓缩。将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。色谱处理(硅胶；己烷-乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(22g，81％)。灰白色固体，MS：465.2[M+H]+。
步骤2:3-[(2S)-2-(苄氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代-丙基]-2-甲基-吲哚-1- 甲酸叔丁基酯
在手套箱中(＜2ppm O2)，将3-[(1Z)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(10.5g，22mmol)、[(1,2,5,6-η)-1,5-环辛二烯][(2S,2'S,5S,5'S)-1,1'-(1,2-亚苯基)双[2,5-二乙基磷杂环戊烷-κP]]-铑(1+)三氟甲烷磺酸盐(CAS-RN142184-30-3；107mg，0.148mmol)和甲醇(100mL)在钢制高压釜中合并。将橙黄色溶液用氢气(18巴)冲洗三次，然后在30℃下在氢气气氛(50巴)下搅拌24小时，然后将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用活性炭(1.5g)处理，搅拌1小时，然后通过硅胶垫过滤。蒸发溶剂后，得到标题化合物(10.5g，100％；对映异构体比例97.1:2.9)。淡黄色粘稠油状物，MS：467.2[M+H]+。
步骤3:3-[(2S)-2-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基 酯
在25℃下，向3-[(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-甲氧基-3-氧代丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(18.3g，39.2mmol)在甲醇(200mL)中的脱气溶液中加入钯(10％在活性炭上，3.5g)，并将反应混合物在氢气氛(1巴)下搅拌6小时，然后通过硅藻土过滤。蒸发滤液，得到标题化合物(12.5g，95％)。无色粘性油，MS：333.2[M+H]+。
步骤4：3-[(2S)-3-甲氧基-2-[(2-硝基苯)亚磺酰氨基]-3-氧代丙基]-2-甲基- 1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向3-[(2S)-2-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(13.0g，39.1mmol)在饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和二噁烷(300mL)的混合物中的溶液中加入2-硝基苯磺酰氯(10.4g，46.9mmol)，将反应混合物在25℃搅拌16小时，反应结束后，用0.5M盐酸水溶液将水溶液的pH调节至7.0，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并减压浓缩。色谱处理(硅胶；己烷-乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(17.5g，86％)。黄色粘性固体，MS：518.4[M+H]+。
步骤5：3-[(2S)-3-甲氧基-2-[N-甲基(2-硝基苯)亚磺酰氨基]-3-氧代丙基]-2- 甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
向3-[(2S)-3-甲氧基-2-[(2-硝基苯)亚磺酰氨基]-3-氧代丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(17.5g，33.8mmol)和碳酸钾(16.4g，118mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的搅拌的混合物中加入碘甲烷(24.0g，169mmol)，并在25℃搅拌16小时，反应完成后，将其倒入冷水中，过滤得到的固体，用水、己烷反复洗涤，最后在高真空下干燥，得到标题化合物(15g，83％)。淡黄色固体，MS：532.2[M+H]+。
步骤6：3-[(2S)-3-甲氧基-2-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸 叔丁酯
向3-[(2S)-3-甲氧基-2-[N-甲基(2-硝基苯)亚磺酰氨基]-3-氧代丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(14.0g，26.3mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(140mL)中的溶液中加入苯硫酚(3.48g，31.6mmol)和碳酸钾(11.0g，79.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱处理(硅胶；己烷/乙酸乙酯1:3)，得到标题化合物(7.3g，80％)。无色液体，MS：346.7[M+H]+。
步骤7：(2S)-3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基}-2-(甲基氨基)丙 酸
向3-[(2S)-3-甲氧基-2-(甲基氨基)-3-氧代丙基]-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(14.2g，41.0mmol)在四氢呋喃(270mg)和水(90mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(2.0g，48.8mmol)，在25℃下搅拌16小时，反应结束后，减压馏去溶剂，用0.5M盐酸水溶液将水溶液的pH调整为3.0。通过过滤收集沉淀物，用水和己烷洗涤，并干燥，产生标题化合物(13.5g，99％)。白色固体，MS：248.2[M+H]+。
步骤8：(2S)-3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基}-2-{[(9H-芴-9-基 甲氧基)羰基](甲基)氨基}丙酸
在℃向(2S)-3-{1-[(叔丁氧基)羰基]-2-甲基-1H-吲哚-3-基}-2-(甲基氨基)丙酸(13.5g，40.6mmol)在5％碳酸氢钠水溶液(200mL)溶液中的溶液中加入N-(9-芴基甲氧基羰基)氧基琥珀酰亚胺(CAS-RN Fmoc-OSu CAS82911-69-1；16.5g，48.7mmol)在乙腈(200mL)中的溶液。将反应混合物在25℃下搅拌16小时，然后减压蒸发有机溶剂。用0.5M盐酸水溶液中和水相部分，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱处理(硅胶；己烷-乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(13.5g，60％)。白色固体，MS：555.4[M+H]+。
中间体5
(2S)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5,5-二氟-己酸
步骤1:(S)-6-叠氮基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5,5-二氟己酸甲基酯
在室温下向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5,5-二氟-6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)己酸甲酯(CAS-RN667464-89-3；1.39g，3.00mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中一次性加入叠氮化钠(585mg，9.00mmol)。将溶液在30℃搅拌20小时，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱(庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物(650mg，61％)，MS：329[M-N2+H]+。
步骤2:(S)-6-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5,5-二氟己酸甲基酯
向(S)-6-叠氮基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5,5-二氟己酸甲酯(1.30g，3.65mmol)在四氢呋喃(10.5mL)中的溶液中加入水(10.5mL)和三苯基膦(1.24g，4.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物(1.21g，100％)，MS：331[M+H]+。
步骤3:(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧羰基)氨基)-5,5-二氟己酸甲 基酯
在室温下向(S)-6-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-5,5-二氟己酸甲酯(991mg，3.0mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(5mL)中的溶液中加入碳酸钠(191mg，1.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(720mg，3.3mmol)，然后在2小时后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱纯化(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)得到标题化合物(1.10g，85％)。
步骤4:(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧羰基)氨基)-5, 5-二氟己酸甲基酯
向(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟己酸甲酯(1.20g，2.79mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入钯(10％在活化碳上，0.40g，2.8mmol)，并将反应混合物在氢气氛(1巴)下在室温下搅拌4小时，然后通过过滤除去不溶性材料。浓缩滤液，将残余物溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)，用碳酸钠(295mg，2.79mmol)和氯甲酸9-芴基甲基酯(938mg，3.62mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用石油醚/乙酸乙酯1:1萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用PE/EA＝2/1萃取混合物，用盐水洗涤。色谱(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化，得到标题化合物(1.00g，69％)，MS：419[M-异丁烯-CO2+H]+。
步骤5:(2S)-6-(叔丁氧羰基氨基)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-5,5-二氟- 己酸
向(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5,5-二氟己酸甲基酯(1.00g，1.93mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入1M氯化钙溶液(1M，在2-丙醇/水中，6:5；22mL，22mmol)和氢氧化钠(193mg，4.82mmol)在水(2mL)中的溶液。将反应混合物在32℃搅拌3小时，然后用1M盐酸水溶液酸化至pH5，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物(800mg，82％)，MS：505[M+H]+。
中间体6
2-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁基酯
步骤1:4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酸叔丁基酯
向4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酸(CAS-RN142994-02-3；0.89g，3.19mmol)在无水甲苯(2mL)中的悬浮液中加入N,N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(4.68g，20.7mmol)，并将该混合物加热至80℃达2小时，然后将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。色谱处理(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物(698mg，65％)。淡黄色固体，MS：280.9[M+H-异丁烯]+。
步骤2:2-(甲基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲 酸叔丁基酯
将压力管中4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酸叔丁酯(0.698g，2.08mmol)、乙酸钾(715mg，7.29mmol)和二(频哪醇根合)二硼(701mg，2.71mmol)在二甲亚砜(5.95mL)中的浅黄色悬浮液用氩气吹扫5分钟，同时在超声浴中超声处理该容器。然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(76.2mg，104μmol)，继续脱气3分钟，密封试管，将反应物加热至80℃达3小时。冷却后，通过过滤除去不溶性物质，将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。色谱纯化(硅胶；庚烷-乙酸乙酯梯度)，得到标题化合物，为白色固体(602mg，76％)。
中间体6.01
2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁基酯
标题化合物类似于中间体6、从4-溴-2-甲氧基苯甲酸[CAS-RN 72135-36-5]制备。
中间体7
[1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)-2-氧代-4-吡啶基]硼酸
将2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(CAS-RN1630192-25-4；1.28g，4.44mmol)、双(频哪醇根合)二硼(1.69g，6.66mmol)和乙酸钾(1.31g，13.3mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的悬浮液抽空并用氩气吹扫5分钟，随后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(325mg，444μmol)。用氩气吹扫另外2分钟后，将反应容器密封并在100℃下加热16小时，然后将混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。将滤液在乙酸乙酯和水之间分配，将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化，使用水(+0.05％三氟乙酸)至乙腈梯度作为洗脱剂，得到标题化合物(937mg，83％)。白色固体，MS：254.2[M+H]+。
中间体8
[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]硼酸
步骤1:5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸叔丁基酯
标题化合物类似于中间体6步骤1、从5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸[CAS-RN1363381-10-5]制备。白色固体，MS:297.0[M+H]+。
步骤2:[2-[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]硼酸
标题化合物类似于中间体7制备，用5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸叔丁基酯替换4-溴-2-(甲基磺酰基)苯甲酸。白色固体，MS:207.2[M–异丁烯+H]+。
中间体9
(E)-(1-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)硼酸
步骤1:(E)-3-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙烯酸叔丁基酯
将碳酸钾(477mg，3.45mmol)加入到4-溴吡啶-2(1H)-酮(CAS-RN13466-38-1；300mg，1.72mmol)和3-溴丙酸叔丁酯(433mg，2.07mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液中，并将混合物在60℃搅拌30分钟，然后将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，使用RediSepGold:C18柱作为固定相，以水(+0.05％三氟乙酸)至乙腈梯度作为洗脱剂，得到标题化合物(320mg，62％)。白色固体，MS：300.0[M+H]+。
步骤2:(E)-(1-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4- 基)硼酸
类似于中间体7制备标题化合物，将2-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯替换为(E)-3-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙烯酸叔丁酯。灰白色固体，MS：266.3[M+H]+。
通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不应被解释为限制本发明的范围。
实施例19
抗微生物敏感性测试：
50％生长抑制浓度(IC50)测定
化合物的体外抗微生物活性备选地根据以下方法进行了测定。
该试验使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基以定量测定化合物对鲍氏不动杆菌菌株ATCC17978的体外活性。
将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中系列两倍稀释(例如50至0.097μM或10至0.020μM最终浓度)，并用49μl在Iso-Sensitest培养基中的细菌悬浮液接种，以在50μl/孔的最终体积/孔中具有～5×10(5)CFU/ml的最终细胞浓度。将微量滴定板在35±2℃温育。
在16小时的时间过程中，每20分钟测量在λ＝600nm的光密度，确定细菌细胞生长。
在细菌细胞对数生长期间，通过测定抑制50％(IC50)和90％(IC90)生长的浓度，计算生长抑制。
表1提供了所得本发明化合物针对鲍氏不动杆菌菌株ATCC17978的50％生长抑制浓度(IC50)，以微摩尔/升计。
本发明的具体化合物的IC50(ATCC17978)≤10μmol/l。
本发明的更具体化合物显示IC50(ATCC17978)≤1μmol/l。
本发明的最具体化合物显示IC50(ATCC17978)≤0.5μmol/l。
表1：(i)所得本发明化合物对鲍氏不动杆菌菌株ATCC17978的50％生长抑制浓度(IC50)，以μmol/L计；(ii)血浆沉淀最低效应浓度(MEC)(μmol/l)；(iii)ALogP,原子分配系数,用BIOVIA Pipeline Pilot 2017R2计算。
实施例20
血浆沉淀筛选分析
原理
将增溶解于生理缓冲液中或用于体内肠胃外给药的制剂中的化合物的等分试样(10μL)及其在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的各种稀释液与大鼠血浆以1:1混合。在室温下温育10分钟后，测量混合物的UV吸收，并与空白血浆或含有载体溶液的血浆的吸收进行比较。吸收的显著(通常浓度依赖性)增加是沉淀的指示。
材料和方法
在腹膜内注射戊巴比妥溶液(来自安乐死的动物，用于收集用于其它实验目的组织)后，在终末麻醉下从WISTAR大鼠(Hanbrl：Wist SPF)获得全血。将血液收集在1.2mL肝素S-Monovette管(Sarstedt)中用于制备肝素血浆。
然后将管在室温下在5200g离心5分钟以分离血浆上清液。在收集的48小时内(在4℃储存)将血浆用于该测定。
试验化合物作为粉末或制剂接收。当以粉末形式获得时，将它们溶解在0.9％氯化钠水溶液中，以得到最高的指示浓度以供测试。目测检查溶解度，并使用0.45PVDF亲水性过滤器(Durapore，Darmstadt，Germany)过滤溶液，以除去可能的固体杂质。可以测量在过滤的储备溶液中该初始溶液的pH，然后在PBS中制备化合物稀释系列(1:1-稀释步骤)。
在384孔板中进行测定。将10μL大鼠血浆加至10μL各种化合物溶液中。一式两份进行测定。将加入血浆中的10μL载体(0.9％氯化钠水溶液，PBS)用作阴性对照。在362nm处测量吸收。
在所有的分析试验中，将已知诱导血浆沉淀的(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-22,25-二氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25)),3(8)),4,6,21,23-六烯-12,15,18-三酮[CAS-RN2097284-11-0]作为阳性对照和比较物。
获得的原始数据是吸光度数据。计算样品的吸光度与载体的平均吸光度之间的差异。最小效应浓度(MEC)定义为产生吸光度差异OD362≥0.05的最低浓度。
结果提供在上表1中。
在一个实施方案中，本发明提供了本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物的血浆沉淀阈浓度＞470μM，优选＞760μM，更优选＞870μM，尤其是＞1000μM。
在一个实施方案中，本发明提供了本文所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物的血浆沉淀阈浓度＞470μM，优选＞760μM，更优选＞870μM，尤其是＞1000μM，其中所述血浆沉淀阈浓度按照本实施例20的测定确定。
对比实施例
实施例21
雄性大鼠中的单剂量药代动力学研究
给三只雄性大鼠施用6mg/kg静脉内快速浓注剂量的化合物制剂(3mg/mL，在0.9％盐水中)。
在给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、7和24小时采集血液，并将采血管在5200g和室温下离心5分钟，以分离血浆上清液。
使用LC-MS方法以1-2500ng/mL的校准范围分析血浆中化合物的浓度。使用本领域所述的方法计算清除率值并总结于实施例23中。
实施例22
雄性食蟹猴中的单剂量药代动力学研究
给三只雄性猴施用化合物制剂(2mg/mL，在0.9％盐水中)，静脉内快速浓注剂量为1mg/kg。
在给药后0.08、0.25、0.5、1、2、4、7和24小时采集血液，并将采血管在5200g和室温下离心5分钟，以分离血浆上清液。
使用LC-MS方法分析血浆中化合物的浓度，校准范围为0.5-2500ng/mL，并总结于实施例23中。
实施例23
换算(Scaling)肝细胞摄取数据以预测体内清除
原理
本发明的化合物通过肝摄取清除，这可以使用本领域描述的方法(例如K.Ménochet,K.E.Kenworthy,J.B.Houston,A.Galetin,Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 2012,34,2)在体外实验测定。在其中换算的体外肝细胞摄取清除率数据对应于在动物中观察到的清除率的情况下，可以基于体外人肝细胞摄取数据对人清除率进行有意义的预测。
材料和方法
(a)肝细胞摄取测定
肝细胞摄取测定在24孔板中以类似于文献中所述的方案(K.M.Ehonochet，K.E.Kenworthy，J.B.Houston，A.Galetin，Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 2012,34,2)手动进行。简言之，将从不同物种(大鼠、人、猴)分离的原代肝细胞铺板于多孔板中，其中它们在37℃温育下在几小时内附着并在每个孔的底部形成单层。对于测定，从温育中取出细胞并在摄取缓冲液(HBSS钙镁[Gibco Invitrogen 14065056]，20mM HEPES，37℃)中洗涤，并允许适应几分钟。通过在存在/不存在全抑制剂合剂(pan-inhibitor cocktail)(其可阻断所有主要药物转运途径)的情况下，添加掺有测试化合物的摄取缓冲液来启动摄取，并孵育设定时间(通常1-3分钟)。加入过量的冰冷缓冲液(HBSS钙镁+0.2％牛血清白蛋白)终止摄取，其立即终止活性摄取并稀释给药化合物。随后用温缓冲液(HBSS钙镁+0.2％牛血清白蛋白，37℃，然后HBSS钙镁，37℃)快速洗涤两个循环。后一步骤是使孔中的非特异性结合和未结合的过量化合物最小化。接着，用乙腈/水3:1裂解细胞单层，用LC-MS/MS测定细胞内浓度。
(b)换算肝细胞摄取数据
从不存在和存在抑制剂的情况下的初始摄取速率测量总(CLuptake)和被动(CLpassive)摄取清除率数值。在37℃下，从细胞浓度对时间图的线性回归的斜率计算10分钟内的摄取速率。通过将斜率除以初始底物浓度计算总的和被动摄取清除率值，并将其针对蛋白质含量进行归一化。
将表示为μL/min/mg蛋白的大鼠体外固有清除值(CLint,H)通过乘以肝总蛋白(200mg/g肝)和平均肝重量40g肝/kg体重(假定总体重250g)，换算成体内等效物整肝。
假定1mg蛋白等于1.5百万个细胞，将食蟹猴和人CLint,H(表示为μL/min/mg蛋白)转化为μL/min/106个细胞，并通过分别乘以肝细胞(120百万个细胞/g肝)和分别为30和21.4g肝/kg体重的食蟹猴和人平均肝重，换算成体内等效物整肝。
体内Clint,h用充分搅拌的肝脏模型(K.S.Pang,M.Rowland,Journal ofPharmacokinetics and Biopharmaceutics 1977,5,625)估计；
其中Qh表示大鼠(55.2mL/min/kg)、猴(43.6mL/min/kg)或人(21mL/min/kg)中的血流量；fu被假定为1。大鼠、食蟹猴和人的换算清除值报告于下表中。
结果
下表总结了大鼠和猴的换算体外和体内清除率值。如可以看到的，大鼠和食蟹猴的体内清除率可以预测为换算的体外清除率值的2倍以内。实施例1的换算的人体清除率与先前公开的结构相似分子的清除率相比是有利的，导致人体中低的预计清除率(0.46mL/min/kg)。

Claims (6)

1.化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
2-氯-4-[外消旋-(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-甲基磺酰基-苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3,5,7,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
2-甲氧基-4-[外消旋-(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,7,10,13,16,19-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-25-甲氧基-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
5-[(11S,14S,17S)-11,14-二(3-氨基丙基)-25-氟-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]吡啶-2-甲酸；
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸；
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16,25-二甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸；
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19,24-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-16-甲基-17-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸；和
5-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-甲酸。
2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物选自
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸；
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸；和
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19,24-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸。
3.药物组合物，包含根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐以及一种或多种药学可接受的赋形剂。
4.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物是
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸。
5.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物是
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-25-氯-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19-五氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(21),3,5,7,22,24-六烯-22-基]-2-氧代-1-吡啶基]乙酸。
6.权利要求1的化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物是
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-氨基丁基)-11-(3-氨基丙基)-17-(1H-吲哚-3-基甲基)-16-甲基-12,15,18-三氧代-2-硫杂-4,10,13,16,19,24-六氮杂三环[19.4.0.03,8]二十五碳-1(25),3(8),4,6,21,23-六烯-22-基]苯甲酸。
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