KR20210005574A - 아시네토박터 바우만니이에 대한 펩티드 마크로사이클 - Google Patents

아시네토박터 바우만니이에 대한 펩티드 마크로사이클 Download PDF

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KR20210005574A
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콘라트 블라이허
다니엘라 체앙
패트릭 디 조르지오
타이샨 후
크리스티안 제니
파트리치오 마타이
페트라 슈미츠
테오도르 스톨
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 (여기서 X1, X2, R1 내지 R6 및 A는 본원에 기재된 바와 같음), 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가로 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 박테리아에 의해 유발된 질환 및 감염의 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

아시네토박터 바우만니이에 대한 펩티드 마크로사이클
본 발명은 박테리아에 대해, 특히 아시네토박터 바우만니이와 같은 그람-음성 박테리아에 대해 활성을 나타내는 화합물, 그의 제조법, 그를 포함하는 제약 조성물, 및 박테리아에 의해 유발된 질환 및 감염의 치료를 위한 의약으로서의 그의 용도를 제공한다.
아시네토박터 바우만니이는 지난 수십년에 걸쳐 매우 제한된 치료 옵션을 갖는 신종 병원체로서 인식된 그람-음성, 호기성, 비발효성 박테리아이다.
에이. 바우만니이는 미국 질병 관리 예방 센터(US Centers for Disease Control and Prevention)에 의해 심각한 위협요소로 간주되고 있으며, 현재 대부분의 병원내 감염을 유발하고 항미생물제의 활성을 효과적으로 "피하는" 소위 'ESKAPE' 병원체 (엔테로코쿠스 파에시움( E nterococcus faecium), 스타필로코쿠스 아우레우스( S taphylococcus aureus), 클레브시엘라 뉴모니아에( K lebsiella pneumoniae), 아시네토박터 바우만니이( A cinetobacter baumannii), 슈도모나스 아에루기노사( P seudomonas aeruginosa) 및 엔테로박터( E nterobacter) 종 & 이. 콜라이(E. coli))에 속한다.
에이. 바우만니이는 집중 치료실 및 외과 병동에서 가장 흔히 발생하는데, 여기서는 광범위한 항생제 사용으로 모든 공지된 항미생물제에 대한 내성에 따라 도태가 가능하게 되고, 그로 인해 균혈증, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염을 포함하는 감염이 유발된다.
에이. 바우만니이는 내성 결정자를 상향조절하고 획득하는 특출한 능력을 가지며, 병원내 환경에서의 그의 생존 및 확산을 가능하게 하는 환경 지속성을 제시하여, 이 유기체는 감염 및 고유의 의료-연관 병원체 발생의 빈번한 원인이 된다.
이용가능한 모든 치료 옵션에 대해서는 아니지만 대부분에 대해 항생제 내성이 증가하고 있기 때문에, 다중약물 내성 (MDR) 에이. 바우만니이 감염, 특히 카르바페넴 내성 에이. 바우만니이에 의해 유발된 감염은 증가된 이환율 및 집중 치료실 입원 기간 뿐만 아니라 높은 사망률로 치료하기가 극도로 어렵거나 또는 심지어 불가능하다.
아시네토박터 바우만니이는 미국 감염병 학회 (Infectious Diseases Society of America; IDSA)의 항미생물제 유용성 특별위원회 (Antimicrobial Availability Task Force; AATF)에 따르면 "미충족된 의료 필요와 현재의 항미생물제 연구 및 개발 파이프라인 사이의 부조화의 대표적인 예"로 규정된 바 있으며 여전히 그러하다. 따라서, 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 질환 및 감염의 치료에 적합한 화합물을 확인하는 것에 대한 많은 요구와 필요가 존재한다.
WO2017/072062에 아시네토박터 바우만니이에 대해 활성인 펩티드 마크로사이클이 개시되어 있다. 그러나, 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 질환 및 감염의 치료에 적합한 개선된 화합물에 대한 미충족된 필요가 여전히 높다.
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
여기서:
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
A는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00002
R1은 수소, 할로겐, C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R3은 C1-6-아미노알킬이고;
R4는 C1-6-아미노알킬 또는 카르바모일-C1-6-알킬이고;
R5는 카르복시, 카르복시-C1-6-알킬 및 카르복시-C2-6-알케닐로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되며;
단, 상기 화학식 (I)의 화합물은:
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트리시클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-벤조산
이 아니다.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
a) 화학식 (VI)의 화합물 (여기서 R1, R2, R5', R6, R30, R40, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같음)에 존재하는 모든 아미노-, 인돌- 및 카르복시 보호기를 절단하여,
Figure pct00003
상기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계.
추가의 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물 (여기서 PG1은 인돌 질소를 위한 적합한 보호기이고, PG2는 적합한 아미노 보호기이고, R8 및 R20은 각각 독립적으로 C1-6-알킬임)의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00004
화학식 (VIII)의 화합물 (여기서 PG1은 인돌 질소를 위한 적합한 보호기이고, PG2는 적합한 아미노 보호기이고, R8 및 R20은 각각 독립적으로 C1-6-알킬임)을 균질 촉매의 존재 하에 비대칭 수소화시켜,
Figure pct00005
상기 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물을 제공하는 단계.
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 방법에 의해 수득가능한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 항생제로서 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 본원에 기재된 제약 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 본원에 기재된 제약 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 본원에 기재된 제약 조성물의 용도를 제공한다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 또는 등가인 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 하기에 기재된다.
본 발명의 특정한 측면, 실시양태 또는 예와 관련하여 기재된 특색, 정수, 특징, 화합물, 화학적 모이어티 또는 기는, 그와 양립할 수 없는 것이 아닌 한, 본원에 기재된 임의의 다른 측면, 실시양태 또는 예에도 적용가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 (임의의 첨부 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 모든 특색 및/또는 그와 같이 개시된 임의의 방법 또는 공정의 모든 단계는, 이러한 특색 및/또는 단계 중 적어도 일부가 상호 배타적인 조합을 제외하고는, 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 상기 실시양태의 세부사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서 (임의의 첨부 청구범위, 요약서 및 도면 포함)에 개시된 특색의 신규한 어느 하나 또는 임의의 신규한 조합, 또는 그와 같이 개시된 임의의 방법 또는 공정의 단계의 신규한 어느 하나 또는 임의의 신규한 조합으로 확장된다.
본원에 언급된 모든 공개, 특허 출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
본 출원에 사용된 명명법은, 달리 나타내지 않는 한, IUPAC 체계의 명명법에 기초한다.
오픈아이 렉시켐 버전 1.2.0, 퍼킨엘머 화학 E-노트북 또는 엑셀 2017 R2에 대한 고찰이 IUPAC 화학명을 생성하기 위해 이용되었다.
본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타나는 임의의 개방 원자가는, 달리 나타내지 않는 한, 수소 원자의 존재를 나타낸다.
용어 "모이어티"는 1종 이상의 화학 결합에 의해 또 다른 원자 또는 분자에 부착됨으로써 분자의 부분을 형성하는 원자 또는 화학적으로 결합된 원자단을 지칭한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 가변기 R1, R2 및 R3은 공유 결합에 의해 화학식 (I)의 코어 구조에 부착되어 있는 모이어티를 지칭한다.
치환기의 수를 나타내는 경우에, 용어 "1개 이상"은 1개의 치환기 내지 최대 가능한 수의 치환 범위, 즉, 치환기에 의한 1개의 수소 원자의 대체 내지 모든 수소 원자의 대체를 지칭한다.
용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 그 다음에 기재된 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 필수적인 것은 아니고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 나타낸다.
용어 "치환기"는 모 분자 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자단을 나타낸다.
용어 "치환된"은 명시된 기가 1개 이상의 치환기를 보유함을 나타낸다. 임의의 기가 다수의 치환기를 보유할 수 있고 다양한 가능한 치환기가 제공되는 경우에, 치환기는 독립적으로 선택되며 동일할 필요는 없다. 용어 "비치환된"은 명시된 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "임의적으로 치환된"은 명시된 기가 비치환되거나 또는 가능한 치환기의 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 치환됨을 의미한다. 치환기의 수를 나타내는 경우에, 용어 "1개 이상"은 1개의 치환기 내지 최대 가능한 수의 치환, 즉, 치환기에 의한 1개의 수소 원자의 대체 내지 모든 수소 원자의 대체를 의미한다.
용어 "이 발명의 화합물(들)" 및 "본 발명의 화합물(들)"은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물 및 염 (예를 들어, 제약상 허용되는 염)을 지칭한다.
본 발명의 화합물이 고체인 경우에, 이들 화합물 및 그의 용매화물 및 염은 상이한 고체 형태, 특히 상이한 결정 형태로 존재할 수 있으며, 이들이 모두 본 발명 및 명시된 화학식의 범주 내에 포함되도록 의도되는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 나타낸다. 제약상 허용되는 염은 산 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 산 부가염"은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 및 유기 산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릭, 카르복실계 및 술폰계 부류로부터 선택된 유기 산 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 아스파르트산, 아스코르브산, 글루탐산, 안트라닐산, 벤조산, 신남산, 만델산, 엠본산, 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 살리실산과 형성된 제약상 허용되는 염을 나타낸다.
용어 "제약상 허용되는 염기 부가염"은 유기 또는 무기 염기와 형성된 제약상 허용되는 염을 나타낸다. 허용되는 무기 염기의 예는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망가니즈, 및 알루미늄 염을 포함한다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유래된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생적으로 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘 및 폴리아민 수지의 염을 포함한다.
본원에 사용된 입체화학적 정의 및 규정은 일반적으로 문헌 [S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York]; 및 [Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]에 따른다. 광학 활성 화합물을 기재함에 있어서, 접두어 D 및 L, 또는 R 및 S는 그의 키랄 중심(들) 주위에서의 분자의 절대 배위를 나타내기 위해 사용된다. 검토 중인 키랄 중심에 부착되어 있는 치환기는 칸, 인골드 및 프렐로그의 순위 규칙(Sequence Rule of Cahn, Ingold and Prelog)에 따라 순위가 정해진다. (Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511). 접두어 D 및 L 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광 회전의 부호를 나타내기 위해 이용되며, (-) 또는 L은 화합물이 좌선성임을 나타낸다. 접두어 (+) 또는 D를 갖는 화합물은 우선성이다.
용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다. 할로의 특정한 예는 플루오로 및 클로로이다.
용어 "시아노"는 기 -CN (니트릴)을 지칭한다.
용어 "카르복시"는 기 -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 나타낸다. 알킬은 특정한 실시양태에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 보다 특정한 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 또는 tert-부틸을 포함한다. 알킬의 특정한 예는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 가장 특히 메틸 및 에틸이다.
용어 "알콕시"는 화학식 -O-R'의 기를 나타내며, 여기서 R'는 알킬 기이다. 알콕시 모이어티의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 tert-부톡시를 포함한다. 알콕시의 특정한 예는 메톡시 (-OCH3)이다.
용어 "보호기"는 합성 화학에서 그와 통상적으로 연관된 의미로, 다관능성 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하여 또 다른 비보호된 반응성 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있도록 하는 기를 나타낸다. 보호기는 적절한 시점에 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노-보호기, 카르복시-보호기 또는 히드록시-보호기이다.
용어 "아미노-보호기"는 아미노 기를 보호하도록 의도된 기를 나타내며, 벤질, 벤질옥시카르보닐 (카르보벤질옥시, CBZ), Fmoc (9-플루오레닐메틸옥시카르보닐), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (BOC), 및 트리플루오로아세틸을 포함한다. 이들 기의 추가의 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7]; [E. Haslam, "Protecting groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5], 및 [T.W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 확인된다. 용어 "보호된 아미노 기"는 아미노-보호기에 의해 치환된 아미노 기를 지칭한다.
용어 "인돌 질소를 위한 보호기"는 인돌 NH를 보호하도록 의도된 기를 나타낸다. 인돌 질소를 위한 보호기는 관련 기술분야에 통상적으로 공지되어 있으며, 본원에 기재된 바와 같은 아미노-보호기와 대부분 중복된다. 인돌 질소를 위한 보호기의 특정한, 그러나 비제한적인 예는 tert-부톡시카르보닐 (BOC)이다.
용어 "카르복시-보호기"는 카르복시 기를 보호하도록 의도된 기를 나타내며, 에스테르 기 및 헤테로시클로알킬 기를 포함한다. 이러한 에스테르 기의 예는 치환된 아릴알킬 에스테르, 예컨대 치환된 벤질, 예컨대 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈히드릴, 4,4'-디메톡시벤즈히드릴, 2,2',4,4'-테트라메톡시벤즈히드릴을 갖는 에스테르, 알킬 또는 치환된 알킬 예컨대 메틸, 에틸, t-부틸 알릴 또는 t-아밀, 트리페닐메틸 (트리틸), 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로프-2-일을 갖는 에스테르, 티오에스테르 예컨대 t-부틸 티오에스테르, 실릴 에스테르 예컨대 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 에스테르, 페나실, 2,2,2-트리클로로에틸, 베타-(트리메틸실릴)에틸, 베타-(디(n-부틸)메틸실릴)에틸, p-톨루엔술포닐에틸, 4-니트로벤질술포닐에틸, 알릴, 신나밀, 및 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일을 포함한다. 카르복시-보호기의 또 다른 예는 헤테로시클로알킬 기 예컨대 1,3-옥사졸리닐이다. 이들 기의 추가의 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, chapter 5]; [E. Haslam, "Protecting groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5], 및 [T.W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5]에서 확인된다. 용어 "보호된 카르복시 기"는 카르복시-보호기에 의해 치환된 카르복시 기를 나타낸다.
용어 "히드록시-보호기"는 히드록시 기를 보호하도록 의도된 기를 나타내며, 에스테르- 및 에테르-형성 기, 특히 테트라히드로피라닐옥시, 벤조일, 아세톡시, 카르바모일옥시, 벤질, 및 실릴에테르 (예를 들어 TBS, TBDPS) 기를 포함한다. 이들 기의 추가의 예는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapters 2-3]; [E. Haslam, "Protecting groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5], 및 [T.W. Greene, "Protective groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981]에서 확인된다. 용어 "보호된 히드록시 기"는 히드록시-보호기에 의해 치환된 히드록시 기를 지칭한다.
용어 "탈보호" 또는 "탈보호하는"은 선택적 반응이 완료된 후에 보호기가 제거되는 과정을 나타낸다. 탈보호 시약은 산, 염기 또는 수소, 특히 탄산칼륨 또는 탄산나트륨, 알콜성 용액 중의 수산화리튬, 메탄올 중의 아연, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 팔라듐 촉매, 또는 삼브로민화붕소를 포함한다.
용어 "커플링 시약"은 아미드 결합 형성을 용이하게 하기 위해 펩티드 합성에 사용되는 시약을 지칭한다. 펩티드 합성에 사용하기 위한 커플링 시약은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 커플링 시약의 일부 비제한적 예는 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 (무카이야마 시약), 카르보디이미드 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 및 아미늄/우로늄 및 포스포늄 염, 예컨대 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 (HATU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸아미늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 및 (7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyAOP)이다. 커플링 시약의 특정한 예는 무카이야마 시약 및 HATU이다.
용어 "수지"는 그 위에서 펩티드 쇄가 구축될 수 있는, 반응성 "링커" 기 (예컨대 아미노 또는 히드록실 기)로 관능화된 중합체성 매트릭스로 이루어진 펩티드 합성을 위한 고체 지지체를 지칭한다. 고체 상 펩티드 합성을 위한 수지는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 적합한 중합체성 매트릭스의 비제한적 예는 폴리(스티렌-코-디비닐벤젠)이며, 이는 또한 디비닐벤젠과 가교된 폴리스티렌, 스티렌 디비닐벤젠 또는 스티렌-DVB 공중합체 (100-200 메쉬)로서 공지되어 있다. 링커 기의 비제한적 예는 2-클로로-트리틸클로라이드, 아미노 및 히드록시 기이다.
용어 "활성 제약 성분" (또는 "API")은 특정한 생물학적 활성을 갖는 제약 조성물 중의 화합물 또는 분자를 나타낸다.
용어 "제약 조성물" 및 "제약 제제" (또는 "제제")는 상호교환가능하게 사용되며, 그를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 인간에게 투여될 제약상 허용되는 부형제와 함께 치료 유효량의 활성 제약 성분을 포함하는 혼합물 또는 용액을 나타낸다.
용어 "제약상 허용되는"은 일반적으로 안전하고, 비-독성이며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니고, 수의학 뿐만 아니라 인간에서의 제약 용도에 허용되는, 제약 조성물을 제조하는데 유용한 물질의 속성을 나타낸다.
용어 "제약상 허용되는 부형제", "제약상 허용되는 담체" 및 "치료상 불활성인 부형제"는 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 치료 활성을 갖지 않고 투여되는 대상체에게 비-독성인 제약 조성물 중의 임의의 제약상 허용되는 성분, 예컨대 제약 제품을 제제화하는데 사용되는 붕해제, 결합제, 충전제, 용매, 완충제, 장성 작용제, 안정화제, 항산화제, 계면활성제, 담체, 희석제 또는 윤활제를 나타낸다.
용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여될 때, (i) 특정한 질환, 병태 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정한 질환, 병태 또는 장애의 1종 이상의 증상을 약화, 호전 또는 제거하거나, 또는 (iii) 본원에 기재된 특정한 질환, 병태 또는 장애의 1종 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물 또는 분자의 양을 나타낸다. 치료 유효량은 화합물, 치료될 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 투여 경로 및 형태, 담당 의사 또는 수의사의 판단, 및 다른 인자에 따라 달라질 것이다.
질환 상태를 "치료하는" 또는 질환 상태의 "치료"라는 용어는 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 발생을 저지하는 것, 또는 질환 상태를 경감시키는 것, 즉, 질환 상태 또는 그의 임상적 증상의 일시적이거나 또는 영구적인 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
질환 상태를 "예방하는" 또는 질환 상태의 "예방"이라는 용어는 질환 상태에 노출되거나 또는 질환 상태에 대한 소인이 있을 수 있지만, 아직 질환 상태의 증상을 겪지 않았거나 또는 발현하지 않은 대상체에서 질환 상태의 임상적 증상이 발생하지 않도록 하는 것을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 카르복실 기에 대해 α-위치에 위치한 아미노 모이어티를 보유하는 유기 분자를 나타낸다. 아미노산의 예는 아르기닌, 글리신, 오르니틴, 2,4-디아미노부티르산, 리신, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 이소류신, 류신, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 세린 및 프롤린을 포함한다. 이용되는 아미노산은 임의적으로 각각의 경우에 L-형태이다.
용어 "염기"는 약술된 반응 단계에 적절한 임의의 염기를 지칭한다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 염기의 일부 특정한, 그러나 비제한적인 예는 디이소프로필에틸아민, 탄산나트륨, 인산칼륨, 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이다. 카르복실산과 아민 사이의 커플링 반응을 위해서는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기가 바람직하다. 카르복실산 에스테르의 가수분해를 위해서는 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 바람직한 염기이다. 전이-금속 촉매되는 교차-커플링 반응 예컨대 스즈키-미야우라 커플링을 위해서는 탄산나트륨 및 인산칼륨과 같은 염기가 바람직하다.
용어 "균질 촉매"는 반응물과 동일한 상에 존재하는 촉매를 지칭한다. 특히, 균질 촉매는 반응이 일어나는 용매에 가용성인 촉매이다. 균질 촉매의 예는 [(1,2,5,6-η)-1,5-시클로옥타디엔][(2S,2'S,5S,5'S)-1,1'-(1,2-페닐렌)비스[2,5-디에틸포스폴란-κP]]-로듐(1+) 트리플루오로메탄술포네이트 (CAS-RN 142184-30-3)이다.
비대칭 수소화라는 용어는 불포화 기질 분자, 예컨대 알켄의 두 면 중 하나에 우선적으로 2개의 수소 원자를 첨가하는 화학 반응을 지칭한다.
본 발명의 화합물
제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00006
여기서:
X1은 CH 또는 N이고;
X2는 CH 또는 N이고;
A는 하기로부터 선택되고:
Figure pct00007
R1은 수소, 할로겐, C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
R2는 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R3은 C1-6-아미노알킬이고;
R4는 C1-6-아미노알킬 또는 카르바모일-C1-6-알킬이고;
R5는 카르복시, 카르복시-C1-6-알킬 및 카르복시-C2-6-알케닐로부터 선택되고;
R6은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되며;
단, 상기 화학식 (I)의 화합물은:
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트리시클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-벤조산
이 아니다.
본원에 개시된 바와 같은 특정한 X1, X2, R1 내지 R6 및 A에 관한 모든 실시양태는 본원에 개시된 바와 같은 또 다른 X1, X2, R1 내지 R6 및 A에 관한 임의의 다른 실시양태와 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 X1이 CH인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 X1이 N인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 하기로부터 선택되는 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00008
한 실시양태에서, 본 발명은 A가 하기로부터 선택되며:
Figure pct00009
여기서:
파상선은 화학식 (I)의 나머지에 대한 부착 지점을 나타내고;
*는 R5의 부착 지점을 나타내고;
**는 R6의 부착 지점을 나타내는 것인,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
A가 하기로부터 선택되고:
Figure pct00010
R5가 카르복시 및 카르복시메틸로부터 선택되고;
R6이 수소인,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 A가 페닐인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 및 할로겐으로부터 선택되는 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소 및 클로로로부터 선택되는 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되는 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소 또는 메틸인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R2가 수소인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 C2-4-아미노알킬인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 C4-아미노알킬인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 4-아미노부틸인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R3이 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 및 4-아미노부틸로부터 선택되는 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C1-6-아미노알킬인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C2-3-아미노알킬인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 C3-아미노알킬인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 3-아미노프로필인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 및 3-아미노-3-옥소-프로필로부터 선택되는 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 카르복시, 카르복시메틸 및 (Z)-2-카르복시비닐로부터 선택되는 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 카르복시 또는 카르복시메틸인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 카르복시인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R5가 카르복시메틸인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R6이 수소, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메톡시 및 메틸술포닐로부터 선택되는 것인, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
X1이 CH이고;
X2가 CH 또는 N이고;
A가 하기로부터 선택되고:
Figure pct00011
R1이 수소 또는 할로겐이고;
R2가 수소이고;
R3이 C2-4-아미노알킬이고;
R4가 C2-3-아미노알킬이고;
R5가 카르복시 또는 카르복시-C1-6-알킬이고;
R6이 수소인,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
X1이 CH이고;
X2가 CH 또는 N이고;
A가 하기로부터 선택되고:
Figure pct00012
R1이 수소 또는 할로겐이고;
R2가 수소이고;
R3이 C4-아미노알킬이고;
R4가 C3-아미노알킬이고;
R5가 카르복시 또는 카르복시-C1-6-알킬이고;
R6이 수소인,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
X1이 CH이고;
X2가 CH 또는 N이고;
A가 하기로부터 선택되고:
Figure pct00013
R1이 수소 또는 클로로이고;
R2가 수소이고;
R3이 4-아미노부틸이고;
R4가 3-아미노프로필이고;
R5가 카르복시 또는 카르복시메틸이고;
R6이 수소인,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은
X1이 CH 또는 N이고;
X2가 CH 또는 N이고;
A가 하기로부터 선택되고:
Figure pct00014
R1이 수소, 클로로, 플루오로, 메틸 및 메톡시로부터 선택되고;
R2가 수소 또는 메틸이고;
R3이 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 및 4-아미노부틸로부터 선택되고;
R4가 2-아미노에틸, 3-아미노프로필 및 3-아미노-3-옥소-프로필로부터 선택되고;
R5가 카르복시, 카르복시메틸 및 (Z)-2-카르복시비닐로부터 선택되고;
R6이 수소, 클로로, 플루오로, 히드록시, 메톡시 및 메틸술포닐로부터 선택된 것인,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 기
Figure pct00015
가
Figure pct00016
인,
본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노-3-옥소-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산;
2-클로로-4-[rac-(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]-2-플루오로-벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-메틸술포닐-벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-3,3-디플루오로-부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-16-메틸-17-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-16-메틸-17-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
5-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-22-일]피리딘-2-카르복실산;
4-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-16-메틸-17-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16,25-디메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3(8),4,6,22,24-헥사엔-22-일]-2-히드록시-벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(2-아미노에틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
2-메톡시-4-[rac-(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산;
4-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-25-메톡시-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
5-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]피리딘-2-카르복실산;
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(2-아미노에틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-아미노에틸)-14-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16,25-디메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산;
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19,24-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-16-메틸-17-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산;
(E)-3-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]프로프-2-엔산; 및
5-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택된, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산; 및
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19,24-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염, 특히 히드로클로라이드 염을 제공한다. 추가의 특정한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 화합물을 제공한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 이들 화합물을 합성하는 적합한 방법 뿐만 아니라 그의 출발 물질이 하기 반응식 및 실시예에서 제공된다. 모든 치환기, 특히 X1, X2, R1 내지 R4 및 A는, 달리 나타내지 않는 한, 상기 정의된 바와 같다. 게다가, 달리 명백하게 언급되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학의 통상의 기술자에게 널리 공지된 의미를 갖는다.
1. 테더의 일반적 합성법
화학식 (III)의 테더 중간체는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법에 따라, 특히 실시예에 기재된 바와 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00017
화합물 (III)에서, PG는 적합한 아미노 보호기, 예컨대 9-플루오레닐메톡시카르보닐이고, Hal은 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 I이고, X1, X2 및 R1은 본원에 정의된 바와 같다.
2. 트리펩티드의 일반적 합성법
R30이 -C1-6-알킬-NH-COOtBu이고; R40이 -C1-6-알킬-NH-COOtBu 또는 -C1-6-알킬-C(O)-NH-CPh3이고, R2가 본원에 정의된 바와 같은 것인, 화학식 (IV)의 트리펩티드는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00018
트리펩티드 서열 (IV)는 예를 들어 하기와 같은 최신 기술 고체-상 펩티드 합성 프로토콜을 통해 합성될 수 있다:
a) 고체 지지체로서의 수지 (예를 들어 2-클로로-트리틸 수지)에 제1의 N-보호된 아미노산 및 디이소프로필에틸아민 (N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민)을 로딩한 다음에, 보호기를 절단한다.
b) 제2의 N-보호된 아미노산을 커플링 시약 및 디이소프로필에틸아민으로 커플링한 다음에, 보호기 (예를 들어 9-플루오레닐메톡시카르보닐)를 절단한다.
c) 제3의 N-보호된 아미노산을 커플링 시약 및 디이소프로필에틸아민으로 커플링한 다음에, 보호기를 절단한다.
특정한 실시양태에서, N-보호된 아미노산은 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐로 보호된다.
특정한 실시양태에서, 수지는 단계 a)에서 디클로로메탄 중에서 0.1-1.0 당량의 제1의 아미노산 및 과량의 디이소프로필에틸아민이 로딩된다.
특정한 실시양태에서, 수지는 단계 a)에서의 커플링 반응 후에 디메틸포름아미드 (N,N-디메틸포름아미드) 및 디클로로메탄 (디클로로메탄)으로 완전히 세척된다.
특정한 실시양태에서, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 보호기는 단계 a)에서 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드 (1:1) 중 50% 피페리딘의 혼합물로 절단된다.
특정한 실시양태에서, 수지는 단계 a)에서의 탈보호 후에 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 메탄올로 완전히 세척된 다음에, 진공 하에 건조되고 칭량된다.
특정한 실시양태에서, 단계 b)에서의 커플링 시약은 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드이다.
특정한 실시양태에서, 제2의 아미노산은 단계 b)에서 N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄 (1:1) 중에서 커플링 시약으로서의 4 당량의 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 및 6 당량의 디이소프로필에틸아민으로 커플링된다.
특정한 실시양태에서, 수지는 단계 b)에서의 커플링 반응 후에 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 완전히 세척된다.
특정한 실시양태에서, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 보호기는 단계 b)에서 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드 (1:1) 중 50% 피페리딘의 혼합물로 절단된다.
특정한 실시양태에서, 수지는 단계 b)에서의 탈보호 후에 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 완전히 세척된 다음에, 진공 하에 건조되고 칭량된다.
특정한 실시양태에서, 단계 c)에서의 커플링 시약은 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트이다.
특정한 실시양태에서, 제3의 아미노산은 단계 c)에서 N,N-디메틸포름아미드/디클로로메탄 (1:1) 중에서 커플링 시약으로서의 4 당량의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 및 6 당량의 디이소프로필에틸아민으로 커플링된다.
특정한 실시양태에서, 수지는 단계 c)에서의 커플링 반응 후에 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 완전히 세척된다.
특정한 실시양태에서, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 보호기는 단계 c)에서 N,N-디메틸포름아미드 중 20% 피페리딘의 혼합물로 절단된다.
특정한 실시양태에서, 수지는 단계 c)에서의 탈보호 후에 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 완전히 세척된 다음에, 진공 하에 건조되고 칭량된다.
3. 트리펩티드의 테더와의 커플링을 위한 일반적 절차
화학식 (V)의 중간체는, 예를 들어 화학식 (III) 및 화학식 (IV)의 화합물로부터 출발하여 반응식 1에 따라 수득될 수 있다. Hal은 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 I이고, R30은 -C1-6-알킬-NH-COOtBu이고; R40은 -C1-6-알킬-NH-COOtBu 또는 -C1-6-알킬-C(O)-NH-CPh3이고, X1, X2, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
Figure pct00019
화학식 (III)의 테더 알데히드의 화학식 (IV)의 트리펩티드와의 커플링 (반응식 1, 단계 a)은, 예를 들어, 상기 화학식 (III)의 테더 알데히드를 1-메틸-2-피롤리돈, 트리메틸 오르토포르메이트 및 아세트산의 혼합물 중에 용해시키고, 화학식 (IV)의 트리펩티드를 포함하는 수지를 용액에 첨가함으로써 달성될 수 있다. 혼합물의 와동 후에, 환원제 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드가 첨가되어 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
반응식 1, 단계 b에서, 테더의 보호기 (PG)는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드 중 20% 피페리딘의 혼합물로 절단된다. 트리펩티드 상의 수지는 예를 들어 디클로로메탄 중 20% 헥사플루오로이소프로판올의 첨가에 의해 절단되고 여과될 수 있다. 최종적으로, 화학식 (II)의 절단된 화합물을 예를 들어 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 및 디이소프로필에틸아민을 사용하여 고리화시킴으로써 화학식 (V)의 중간체가 수득된다.
4. 카르복실산 서브유닛의 도입을 위한 일반적 절차
화학식 (I)의 화합물은, 예를 들어 화학식 (V)의 화합물로부터 출발하여 반응식 2에 따라 수득될 수 있다. Hal은 할로겐, 바람직하게는 Br 또는 I이고; R30은 -C1-6-알킬-NH-COOtBu이고; R40은 -C1-6-알킬-NH-COOtBu 또는 -C1-6-알킬-C(O)-NH-CPh3이고, A, X1, X2, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
Figure pct00020
반응식 2, 단계 a에서, 할로-마크로사이클 (V)는 보론산 (VIIA) 또는 디옥소보롤란 (VIIB)와 반응하여 화학식 (VI)의 화합물을 생성하며, 여기서 R30은 -C1-6-알킬-NH-COOtBu이고; R40은 -C1-6-알킬-NH-COOtBu 또는 -C1-6-알킬-C(O)-NH-CPh3이고; A, X1, X2, R1, R2 및 R6은 본원에 정의된 바와 같고, R5'는 R7, -C1-6-알킬-R7 및 C2-6-알케닐-R7로부터 선택되며, 여기서 R7은 카르복시 및 보호된 카르복실산으로부터 선택된다. 보호된 카르복실산의 특정한, 그러나 비제한적인 예는 알킬 및 아릴알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르 및 tert-부틸 에스테르이다.
Figure pct00021
반응은 염기, 예를 들어, 탄산나트륨 또는 인산칼륨의 존재 하에, 용매 예컨대 물, 1,4-디옥산, N,N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 또는 그의 혼합물 중에서, 적합한 팔라듐 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)의 존재 하에, 임의적으로 마이크로파 조사 하에, 20℃ 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
반응식 2, 단계 b에서, 보호기는 관련 기술분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 절단된다. 예를 들어, 전반적 탈보호가 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행된 다음에, 용매의 증발 및 실온에서의 물 또는 수성 염산 중에서의 가수분해가 이어질 수 있다. 이러한 순서에 의해, 예를 들어 하기 보호기가 제거될 수 있다:
Figure pct00022
R30의 tert-부톡시카르보닐 기
Figure pct00023
R40의 tert-부톡시카르보닐 기 또는 트리틸 기
Figure pct00024
인돌 서브유닛의 tert-부톡시카르보닐 기
Figure pct00025
R5'의 tert-부틸 에스테르
특정한 실시양태에서, 단계 a에서 사용된 붕소 시약 (VIIA) 또는 (VIIB)의 R5'가 메틸 에스테르인 경우에, 중간체 (VI)은 먼저 적합한 용매 혼합물, 예를 들어, 물/테트라히드로푸란 또는 물/에탄올 중에서, 염기, 예를 들어, 수산화나트륨을 사용하여, 20℃ 내지 100℃의 온도에서 가수분해된다. 이러한 절차는 또한 인돌 질소로부터 tert-부톡시카르보닐 기를 절단한다. 제2 단계에서, 남아있는 보호기는 적합한 용매 혼합물, 예를 들어, 물/테트라히드로푸란 중에서, 염산을 사용하여, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 절단된다. 이러한 순서의 탈보호 반응에 의해 화학식 (I)의 화합물이 생성된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
b) 화학식 (VI)의 화합물 (여기서 R1, R2, R5', R6, R30, R40, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같음)에 존재하는 모든 아미노-, 인돌- 및 카르복시 보호기를 절단하여,
Figure pct00026
상기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, R5'는 R7, -C1-6-알킬-R7 및 -C2-6-알케닐-R7로부터 선택되며, 여기서 R7은 카르복시 및 보호된 카르복실산으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 방법의 바람직한 실시양태에서, R5'는 R7, -C1-6-알킬-R7 및 -C2-6-알케닐-R7로부터 선택되며, 여기서 R7은 카르복시 및 보호된 카르복실산으로부터 선택되고, 여기서 상기 보호된 카르복실산은 알킬- 또는 아릴알킬 에스테르이다.
본 발명에 따른 방법의 특히 바람직한 실시양태에서, R5'는 R7, -C1-6-알킬-R7 및 -C2-6-알케닐-R7로부터 선택되며, 여기서 R7은 카르복시 및 보호된 카르복실산으로부터 선택되고, 여기서 상기 보호된 카르복실산은 메틸 에스테르 또는 tert-부틸 에스테르이다.
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 상기 화학식 (VI)의 화합물은 하기 단계에 의해 수득된다:
c) 화학식 (V)의 할로 마크로사이클 (여기서 R1, R2, R30, R40, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같음)을
Figure pct00027
보론산 (VIIA)
Figure pct00028
또는 디옥소보롤란 (VIIB) (여기서 R5' 및 R6은 본원에 정의된 바와 같음)와 반응시키는 단계:
Figure pct00029
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 상기 화학식 (V)의 할로 마크로사이클은 하기 단계에 의해 수득된다:
d) 화학식 (IIa)의 화합물 (여기서 R1, R2, R30, R40, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같음)을 염기의 존재 하에 커플링 시약을 사용하여 고리화시키는 단계:
Figure pct00030
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 상기 화학식 (IIa)의 화합물은 하기 단계에 의해 수득된다:
e) 화학식 (II)의 화합물 (여기서 R1, R2, R30, R40, X1, X2 및 PG는 본원에 정의된 바와 같음)로부터 보호기 (PG) 및 수지를 제거하는 단계:
Figure pct00031
본 발명에 따른 방법의 한 실시양태에서, 상기 화학식 (II)의 화합물은 하기 단계에 의해 수득된다:
f) 화학식 (III)의 알데히드 (여기서 X1, X2, R1 및 PG는 본원에 정의된 바와 같음)를
Figure pct00032
화학식 (IV)의 아민 (여기서 R2, R30 및 R40은 본원에 정의된 바와 같음)으로 환원성 아미노화시키는 단계:
Figure pct00033
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
a) 화학식 (III)의 화합물 (여기서 X1, X2, R1 및 PG는 본원에 정의된 바와 같음)을 화학식 (IV)의 화합물 (여기서 R2, R30 및 R40은 본원에 정의된 바와 같음)로 환원성 아미노화시켜 화학식 (II)의 화합물 (여기서 R1, R2, R30, R40, X1, X2 및 PG는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공하는 단계;
Figure pct00034
b) 화학식 (II)의 화합물로부터 보호기 (PG) 및 수지를 제거하여 화학식 (IIa)의 화합물 (여기서 R1, R2, R30, R40, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공하는 단계;
Figure pct00035
c) 화학식 (IIa)의 화합물을 염기의 존재 하에 커플링 시약을 사용하여 고리화시켜 화학식 (V)의 할로 마크로사이클 (여기서 R1, R2, R30, R40, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공하는 단계;
Figure pct00036
d) 상기 화학식 (V)의 할로 마크로사이클을 보론산 (VIIA):
Figure pct00037
또는 디옥소보롤란 (VIIB) (여기서 R5' 및 R6은 본원에 정의된 바와 같음)와 반응시켜
Figure pct00038
화학식 (VI)의 화합물 (여기서 R1, R2, R5', R6, R30, R40, X1 및 X2는 본원에 정의된 바와 같음)을 제공하는 단계;
Figure pct00039
및
e) 화학식 (VI)의 화합물에 존재하는 모든 아미노-, 인돌- 및 카르복시 보호기를 절단하여 상기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계.
보호기의 절단은 일반적으로 관련 기술분야에 공지된 방법 및 시약을 사용하여 달성된다 (예시적인 보호기 및 유기 합성에서의 그의 적용은, 예를 들어, 문헌 ["Protective groups in Organic Chemistry" by T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, N.Y.]에 기재되어 있음).
특정한 실시양태에서, 1급 또는 2급 아민은 용매 예컨대 디클로로메탄, 물, 1,4-디옥산, 2-프로판올, 아세토니트릴 또는 그의 혼합물 중에서, 임의적으로 탄소양이온 스캐빈저, 예를 들어, 트리이소프로필실란 또는 트리에틸실란의 존재 하에, 적합한 산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산 또는 염화수소와의 반응에 의해 tert-부틸카르바메이트 유도체로부터 제조된다. 이들 조건 하에, N-(tert-부톡시카르보닐)인돌, N-(트리메틸페닐)-아미드 및 O-tert-부틸-디메틸실릴에테르는 부수적으로 각각 유리 인돌, 아미드 및 알콜로 전환된다.
특정한 실시양태에서, 카르복실산은 용매 시스템 예컨대 물/에탄올 또는 물/테트라히드로푸란 중에서, 염기 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 비누화에 의해 그의 알킬 에스테르 유도체로부터 제조된다.
화학식 (IXa) 및 (IXb)의 화합물 (여기서 PG1은 인돌 질소를 위한 적합한 보호기이고, PG2는 적합한 아미노 보호기이고, R8 및 R20은 각각 독립적으로 C1-6-알킬임)은 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 C1-6-알킬임)의 합성을 위한 빌딩 블록으로서 사용되는 트리펩티드의 합성에 있어서 중요한 중간체이다 (중간체 4, 단계 3 참조).
Figure pct00040
따라서, 한 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 C1-6-알킬임)의 제조 방법이 제공된다:
a) 화학식 (VIII)의 화합물 (여기서 PG1은 인돌 질소를 위한 적합한 보호기이고, PG2는 적합한 아미노 보호기이고, R8 및 R20은 각각 독립적으로 C1-6-알킬임)을 균질 촉매의 존재 하에 비대칭 수소화시켜,
Figure pct00041
화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물 (여기서 PG1은 인돌 질소를 위한 적합한 보호기이고, PG2는 적합한 아미노 보호기이고, R8 및 R20은 각각 독립적으로 C1-6-알킬임)을 제공하는 단계;
Figure pct00042
및
b) 본원에 기재된 바와 같은 상기 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물을 추가로 반응시켜 상기 화학식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 C1-6-알킬임)을 제공하는 단계.
한 실시양태에서, 상기 균질 촉매는 [(1,2,5,6-η)-1,5-시클로옥타디엔][(2S,2'S,5S,5'S)-1,1'-(1,2-페닐렌)비스[2,5-디에틸포스폴란-κP]]-로듐(1+) 트리플루오로메탄술포네이트 (CAS-RN 142184-30-3)이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (VIII)의 화합물의 비대칭 수소화는 화학식 (IXa)의 화합물을 생성한다.
적합한 아미노 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 일부 비제한적 예가 본원에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, PG1의 각각의 경우는 BOC (tert-부톡시카르보닐)이다.
한 실시양태에서, PG2의 각각의 경우는 Cbz (벤질옥시카르보닐)이다.
한 실시양태에서, R8의 각각의 경우는 메틸이다.
한 실시양태에서, R20의 각각의 경우는 메틸이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물 (여기서 PG1은 인돌 질소를 위한 적합한 보호기이고, PG2는 적합한 아미노 보호기이고, R8 및 R20은 각각 독립적으로 C1-6-알킬임)의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00043
화학식 (VIII)의 화합물 (여기서 PG1은 인돌 질소를 위한 적합한 보호기이고, PG2는 적합한 아미노 보호기이고, R8 및 R20은 각각 독립적으로 C1-6-알킬임)을 균질 촉매의 존재 하에 비대칭 수소화시켜,
Figure pct00044
상기 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물을 제공하는 단계.
제약 조성물
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물 및 치료상 불활성인 담체, 희석제 또는 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물 또는 의약, 뿐만 아니라 이러한 조성물 및 의약을 제조하기 위해 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
조성물은 타당한 의료 행위에 부합하는 방식으로 제제화되고, 투약되고, 투여된다. 이와 관련하여 고려되는 인자는 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 포유동물, 개별 환자의 임상적 상태, 장애의 원인, 작용제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄링, 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 경막내 및 경막외, 및 비강내, 및 국부 치료의 경우에 바람직하다면, 병변내 투여를 포함한, 임의의 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물로서, 정맥내 투여에 적합한 제약 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 에멀젼, 패치 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 제약 제제에 통상적인 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 조절제, 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제, 항산화제, 및 추가의 활성제를 포함할 수 있다. 이들은 또 다른 치료상 유익한 물질을 또한 포함할 수 있다.
전형적인 제제는 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌 [Ansel H.C. et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia]; [Gennaro A.R. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia]; 및 [Rowe R.C, Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago]에 상세히 기재되어 있다. 제제는 또한 1종 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 퍼퓸제, 향미제, 희석제, 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약 조성물)의 우아한 외양을 제공하거나 또는 제약 제품 (즉, 의약)의 제조에 도움이 되는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 투여량은 넓은 한계치 내에서 달라질 수 있으며, 당연히, 각각의 특정한 경우에서의 개별 요건에 맞추어 조정될 것이다. 일반적으로, 정맥내 투여의 경우에 일인당 약 1 내지 1000 mg의 화학식 (I)의 화합물의 1일 투여량이 적절할 것이지만, 상기 상한치는 또한 필요에 따라 초과될 수도 있다.
적합한 정맥내 투여 형태의 예는 약 1 mg 내지 약 500 mg의 본 발명의 화합물을 포함하는 멸균 수용액이다. 정맥내 투여를 위한 이러한 멸균 수용액은 예를 들어 1 mg 내지 약 500 mg의 본 발명의 화합물을 물 (예를 들어 약 50 mL) 중에 용해시키고, 수성 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 pH를 4-8, 바람직하게는 대략 7로 조정함으로써 수득될 수 있다. 상기 절차는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하는 사후 멸균에 의해 완료된다.
에어로졸 제제의 예는, 예를 들어 10 내지 100 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충제 용액, 예를 들어 인산염 완충제 중에 용해시키고, 바람직하다면 장성 작용제, 예를 들어 염화나트륨과 같은 염을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 불순물 및 오염물을 제거하기 위해 용액은, 예를 들어, 0.2 μm 필터를 사용하여 여과될 수 있다.
용도
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 병원체에 의해, 특히 박테리아에 의해, 보다 특히 아시네토박터 종에 의해, 가장 특히 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환, 특히 균혈증, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방에 유익한 약리학적 특성을 보유한다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 항생제로서의, 특히 아시네토박터 종에 대한 항생제로서의, 보다 특히 아시네토박터 바우만니이에 대한 항생제로서의, 가장 특히 아시네토박터 바우만니이에 대한 병원체-특정 항생제로서의 활성을 나타낸다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 항생제로서, 즉, 박테리아 감염의 치료 및 예방에, 특히 아시네토박터 종에 의해 유발된 박테리아 감염의 치료 및 예방에, 보다 특히 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 박테리아 감염의 치료 및 예방에 적합한 항박테리아성 제약 성분으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 병원체에 의해, 특히 박테리아에 의해, 보다 특히 아시네토박터 종에 의해, 가장 특히 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환, 특히 균혈증, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방에 단독으로 또는 다른 약물과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 상기 정의된 바와 같은 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 병원체에 의해, 특히 박테리아에 의해, 보다 특히 아시네토박터 종에 의해, 가장 특히 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환, 특히 균혈증, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방을 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 특히 병원체에 의해, 특히 박테리아에 의해, 보다 특히 아시네토박터 종에 의해, 가장 특히 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환, 특히 균혈증, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 병원체에 의해, 특히 박테리아에 의해, 보다 특히 아시네토박터 종에 의해, 가장 특히 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환, 특히 균혈증, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 병원체에 의해, 특히 박테리아에 의해, 보다 특히 아시네토박터 종에 의해, 가장 특히 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환, 특히 균혈증, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 병원체에 의해, 특히 박테리아에 의해, 보다 특히 아시네토박터 종에 의해, 가장 특히 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환, 특히 균혈증, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방을 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 병원체에 의해, 특히 박테리아에 의해, 보다 특히 아시네토박터 종에 의해, 가장 특히 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환, 특히 균혈증, 폐렴, 수막염, 요로 감염 및 상처 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 의약은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 그람-음성 박테리아에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 'ESKAPE' 병원체 (엔테로코쿠스 파에시움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 클레브시엘라 뉴모니아에, 아시네토박터 바우만니이, 슈도모나스 아에루기노사 및 엔테로박터 종 & 이. 콜라이) 또는 그의 조합에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 병원내 감염의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 다중약물 내성 (MDR) 박테리아에 의해, 특히 MDR 에이. 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 카르바페넴 내성 박테리아, 특히 카르바페넴 내성 에이. 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
모든 실시예 및 중간체는, 달리 명시되지 않은 경우에, 질소 분위기 하에 제조되었다.
사용된 약어
aq. = 수성; CAS-RN = 화학 초록 서비스 등록 번호(Chemical Abstracts Service Registry Number); HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; MPLC = 중압 액체 크로마토그래피; MS = 질량 스펙트럼; sat. = 포화.
실시예 1
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00045
tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1; 2.15 g, 1.97 mmol), 4-(tert-부톡시카르보닐)페닐보론산 (CAS-RN 850568-54-6; 675 mg, 2.95 mmol) 및 탄산나트륨 (521 mg, 4.91 mmol)을 디옥산 / 물 6:1 (22 mL) 중에 용해시켰다. 초음파 조에서 용기를 초음파처리하면서, 반응 혼합물을 2 min 동안 아르곤으로 폭기하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (459 mg, 393 μmol)을 첨가하고, 추가로 2 min 동안 탈기를 계속한 다음에, 튜브를 밀봉하고, 30 min 동안 마이크로파 조사 하에 120℃에서 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1 M aq. 탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 (1.95 g, 담오렌지색 발포체)을 제공하였다. 물질을 고정상으로서 레디셉 Rf 골드(RediSep Rf Gold)® C18 역상 (100 g 칼럼, 20-40 μM 입자 크기)을 사용하고 용리액으로서 물 (+0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴 구배를 사용하여 MPLC에 의해 정제하였다. 동결건조 후에, 2.21 g의 담황색 생성물을 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄 (22 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 (22 mL, 295 mmol)으로 처리한 다음에, 90 min 후 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (22 mL) 중에 용해시키고, 2 h 동안 실온에서 교반한 다음에, 동결건조시켰다. 잔류물을 물/아세토니트릴 10:1 중에 용해시키고, C18 역상 칼럼 (페노메넥스 제미니-NX 5u 110A, 100 x 30 mm)을 사용하고 용리액으로서 물 (+0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴 구배를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 동결건조로 표제 화합물을 테트라키스(트리플루오로아세테이트) 염 (1.65 g, 67%)으로서 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 791.7 [M+H]+.
실시예 2
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-메틸술포닐-벤조산
Figure pct00046
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 및 4-(tert-부톡시카르보닐)페닐보론산을 각각 tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-프로필)-20-클로로-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]-피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라-아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 [CAS-RN 2097294-18-1] 및 tert-부틸 2-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (중간체 6)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 903.3 [M+H]+.
하기 실시예는, tert-부틸 2-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 적절한 붕소 시약으로 대체하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 3
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3(8),4,6,22,24-헥사엔-22-일]-2-히드록시-벤조산
Figure pct00049
단계 1: tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-20-클로로-17-(3-히드록시-4-(메톡시카르보닐)페닐)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-20-클로로-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (CAS-RN 2097294-18-1; 250 mg, 0.23 mmol)를 1,4-디옥산 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중에 용해시키고, 이어서 메틸 2-히드록시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (CAS-RN 1073371-99-9; 256 mg, 922 μmol) 및 탄산칼륨 (95 mg, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 초음파 조에서 용기를 초음파처리하면서, 반응 혼합물을 2 min 동안 아르곤으로 폭기하였다. 이어서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 디클로로팔라듐(II) (51.3 mg, 69.2 μmol)을 첨가하고, 추가로 2 min 동안 탈기를 계속하였다. 이어서, 튜브를 밀봉하고, 90 min 동안 마이크로파 조사 하에 100℃에서 가열한 다음에, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔; 헵탄-(에틸 아세테이트/메탄올 9:1) 구배)에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 (160 mg, 60%)을 제조하였다.
단계 2: 4-((7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-20-클로로-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자시클로헵타데신-17-일)-2-히드록시벤조산
테트라히드로푸란 (1 mL) 중 tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-20-클로로-17-(3-히드록시-4-(메톡시카르보닐)페닐)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (160 mg, 138 μmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 수산화나트륨 (80 mg, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉한 다음에, 16 h 동안 50℃에서 가열하고, 이어서 1 M aq. 염산 용액의 첨가에 의해 pH 3으로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 헵탄-(에틸 아세테이트/메탄올 9:1) 구배)하여 백색 고체로서 표제 화합물 (30 mg, 21%)을 제조하였다.
단계 3: 4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3(8),4,6,22,24-헥사엔-22-일]-2-히드록시-벤조산
4-((7S,10S,13S)-13-((1H-인돌-3-일)메틸)-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-20-클로로-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자시클로헵타데신-17-일)-2-히드록시벤조산 (30 mg, 28.8 μmol), 37% aq. 염산 용액 (500 μL) 및 테트라히드로푸란 (500 μL)의 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반한 다음에, 물 (20 mL)로 희석하고, 질소로 플러싱하여 대부분의 테트라히드로푸란을 제거하였다. 동결건조시켜 표제 화합물 (23 mg, 96%)을 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 841.3 [M+H]+.
실시예 4
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-3,3-디플루오로-부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00050
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-20-클로로-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.09)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 861.4 [M+H]+.
실시예 5
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노-3-옥소-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00051
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-11-{2-[(트리페닐메틸)카르바모일]에틸}-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.05)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 839.6 [M+H]+.
실시예 6
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-16-메틸-17-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00052
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.12)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 805.5 [M+H]+.
실시예 7
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-16-메틸-17-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00053
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.11)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 839.6 [M+H]+.
실시예 7.01
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-16-메틸-17-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산
Figure pct00054
표제 화합물을, 4-(tert-부톡시카르보닐)페닐보론산을 (1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)보론산 (중간체 7)으로 대체하여 실시예 7과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 870.7 [M+H]+.
실시예 8
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00055
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.01)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 826.3 [M+H]+.
하기 실시예는, 4-(tert-부톡시카르보닐)페닐보론산을 적절한 붕소 시약으로 대체하여 실시예 8과 유사하게 제조하였다:
Figure pct00056
Figure pct00057
실시예 9
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00058
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-20-플루오로-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.02)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 809.4 [M+H]+.
하기 실시예는, 4-(tert-부톡시카르보닐)페닐보론산을 적절한 붕소 시약으로 대체하여 실시예 2와 유사하게 제조하였다:
Figure pct00059
실시예 10
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16,25-디메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00060
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12,20-디메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.06)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 805.4 [M+H]+.
실시예 10.01
2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16,25-디메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산
Figure pct00061
표제 화합물을, 4-(tert-부톡시카르보닐)페닐보론산을 (1-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)보론산 (중간체 7)으로 대체하여 실시예 10과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 836.4 [M+H]+.
실시예 11
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-25-메톡시-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00062
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-메톡시-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.10)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 821.6 [M+H]+.
실시예 12
4-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00063
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-11,14-비스(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.03)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 811.3 [M+H]+.
실시예 13
4-[(11S,14S,17S)-14-(2-아미노에틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00064
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.13)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 797.5 [M+H]+.
실시예 14
4-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00065
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-11,14-비스(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-플루오로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.04)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 795.3 [M+H]+.
실시예 14.01
5-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]피리딘-2-카르복실산
Figure pct00066
표제 화합물을, 4-(tert-부톡시카르보닐)페닐보론산을 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리네이트 [CAS-RN 1354356-24-3]로 대체하여 실시예 14와 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 796.6 [M+H]+.
실시예 15
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(2-아미노에틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00067
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.07)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 811.4 [M+H]+.
실시예 16
4-[(11S,14S,17S)-11-(2-아미노에틸)-14-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00068
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-11-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)-14-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.08)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 797.6 [M+H]+.
실시예 17
4-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00069
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-11,14-비스(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.14)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 777.4 [M+H]+.
실시예 18
4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19,24-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산
Figure pct00070
표제 화합물을, tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1]티아[5,8,11,14]테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19,24-헥사아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (중간체 1.15)로 대체하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 백색 동결건조 분말, MS: 792.7 [M+H]+.
중간체
펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차
1. 고체 상 펩티드 합성
트리펩티드 서열을 예를 들어: 문헌 [Kates and Albericio, Eds., "Solid Phase Synthesis: A practical guide", Marcel Dekker, New York, Basel, 2000]을 참조하여, 최신 기술 고체 상 합성 프로토콜 (Fmoc-화학)을 통해 수동으로 합성하였다.
고체 지지체로서 2-클로로-트리틸클로라이드 수지 (1.6 meq/g, 100-200 메쉬)를 사용하였다. 이 수지에 실온에서 밤새 건조 디클로로메탄 중에서 제1의 아미노산 (0.6 당량) 및 디이소프로필에틸아민 (8 당량)을 로딩하였다. N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로의 철저한 세척 후에, 9-플루오레닐메톡시카르보닐 보호기를 실온에서 30 min 동안 N,N-디메틸포름아미드 중에서 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드 (1:1) 중 50% 피페리딘의 혼합물로 절단하였다. N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄 및 메탄올로의 세척 후에, 수지를 밤새 실온에서 진공 하에 건조시켰다. 수지 로딩량은 중량 증가를 통해 결정하였다.
제2의 아미노산을 실온에서 밤새 디클로로메탄/N,N-디메틸포름아미드 (1:1) 중에서 커플링 시약으로서의 4 당량의 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드, 6 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민으로 커플링하였다. 수지를 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 철저하게 세척하였고, 커플링 속도는 시험-절단에 의해 제어되었다.
디펩티드로부터 9-플루오레닐메톡시카르보닐-기를 피페리딘 / 디클로로메탄 / N,N-디메틸포름아미드 (2:1:1)의 혼합물로 최대 5 min 동안 절단하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 절단 속도는 다시 시험-절단에 의해 제어되었다.
제3의 아미노산을 커플링 시약으로서의 4 당량의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 및 6 당량의 디이소프로필에틸아민으로 커플링하였다. 완전한 커플링은 다시 시험-절단에 의해 제어되는 커플링 속도로 2-4시간 동안 실온에서 달성되었다.
트리펩티드로부터 9-플루오레닐메톡시카르보닐-기를 실온에서 2 x 15-20 min 동안 N,N-디메틸포름아미드 중 20% 피페리딘의 혼합물로 절단하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 세척하였다 (시험-절단).
2. 환원성 아미노화:
트리펩티드를 갖는 수지를 디클로로메탄으로 세척하고, 상응하는 테더를 1-메틸-2-피롤리돈/트리메틸 오르토포르메이트/아세트산 (49.7/49.7/0.6)의 혼합물 중에 용해시키고, 그 용액을 수지에 첨가하였다. 혼합물을 30 min 내지 3 h 동안 실온에서 진탕시키고, 이어서 10 당량의 나트륨 시아노보로히드라이드를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 진탕시켰다. 최종적으로, 수지를 N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 메탄올/디클로로메탄 (1:1) 및 N,N-디메틸포름아미드로 세척하였다.
테더 상의 9-플루오레닐메톡시카르보닐-기를 실온에서 2 x 15-20 min 동안 N,N-디메틸포름아미드 중 20% 피페리딘의 혼합물로 절단하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 및 디클로로메탄으로 세척하였다 (시험-절단).
3. 절단:
디클로로메탄 중 20% 헥사플루오로이소프로판올의 절단-칵테일을 수지에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 용액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 물/아세토니트릴 중에 용해시키고, 동결건조시켰다.
4. 고리화:
수득된 조 선형 화합물을, 분말을 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해시킴으로써 고리화시켰다. 1.2 당량의 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트 및 5 당량의 디이소프로필에틸아민을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 완료 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄-에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔로 크로마토그래피하여 조 생성물을 수득하였다.
5. 정제:
조 생성물을 고정상으로서 페노메넥스 제미니-NX 5u 110A 칼럼 (100 x 30 mm)을 사용하고 용리액으로서 물 (+0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴 구배를 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하여 LC/MS에 의해 분석하였다. 순수한 생성물 샘플을 합하여 동결건조시켰다. 생성물 확인은 질량 분광측정법을 통해 이루어졌다.
중간체 1
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00071
표제 화합물을 펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차에 따라, 제1의 아미노산으로서 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-N-메틸-L-트립토판 [CAS-RN 197632-75-0], 제2의 아미노산으로서 N6-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-리신 [CAS-RN 71989-26-9], 제3의 아미노산으로서 N5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틴 [CAS-RN 109425-55-0]을 사용하고, 또한 테더로서 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-브로모-6-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트 (중간체 2)를 사용하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 1051.7 [M+H]+.
중간체 1.01
tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-20-클로로-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피라지노[2,3-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00072
표제 화합물을, 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-브로모-6-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트를 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-3-클로로-2-(3-포르밀피라진-2-일)술파닐-페닐]메틸]카르바메이트 (중간체 3)로 대체하여 중간체 1과 유사하게 제조하였다. 회백색 고체, MS: 1084.9 [M+H]+.
중간체 1.02
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-11,14-비스(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-플루오로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00073
표제 화합물을, 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-브로모-6-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트를 (9H-플루오렌-9-일)메틸 6-브로모-3-플루오로-2-((3-포르밀피리딘-2-일)티오)벤질카르바메이트 (중간체 2.01)로 대체하여 중간체 1과 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 1067.7 [M+H]+.
중간체 1.03
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-11,14-비스(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00074
표제 화합물을 펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차에 따라, 제1의 아미노산으로서 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-N-메틸-L-트립토판 [CAS-RN 197632-75-0], 제2의 아미노산으로서 N5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틴 [CAS-RN 109425-55-0], 제3의 아미노산으로서 N5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틴 (CAS-RN 109425-55-0)을 사용하고, 또한 테더로서 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-3-클로로-2-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트 [CAS-RN 2097290-48-5]를 사용하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 1069.8 [M+H]+.
중간체 1.04
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-11,14-비스(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-플루오로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00075
표제 화합물을, 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-3-클로로-2-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트를 (9H-플루오렌-9-일)메틸 6-브로모-3-플루오로-2-((3-포르밀피리딘-2-일)티오)벤질카르바메이트 (중간체 2.01)로 대체하여 중간체 1.03과 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 1053.7 [M+H]+.
중간체 1.05
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-11-{2-[(트리페닐메틸)카르바모일]에틸}-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00076
표제 화합물을 펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차에 따라, 제1의 아미노산으로서 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-N-메틸-L-트립토판 [CAS-RN 197632-75-0], 제2의 아미노산으로서 N6-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-리신 (CAS-RN 71989-26-9), 제3의 아미노산으로서 N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-N-(트리페닐메틸)-L-글루타민 [CAS-RN 132327-80-1]을 사용하고, 또한 테더로서 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-3-클로로-2-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트 [CAS-RN 2097290-48-5]를 사용하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 1239.9 [M+H]+.
중간체 1.06
tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-12,20-디메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00077
표제 화합물을, 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-브로모-6-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트를 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-2-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]-3-메틸-페닐]메틸]카르바메이트 (중간체 2.02)로 대체하여 중간체 1과 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 1063.6 [M+H]+.
중간체 1.07
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00078
표제 화합물을 펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차에 따라, 제1의 아미노산으로서 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-N-메틸-L-트립토판 [CAS-RN 197632-75-0], 제2의 아미노산으로서 N6-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-리신 [CAS-RN 71989-26-9], 제3의 아미노산으로서 (S)-4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노]-부탄산 [CAS-RN 125238-99-5]을 사용하고, 또한 테더로서 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-3-클로로-2-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트 [CAS-RN 2097290-48-5]를 사용하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 1069.8 [M+H]+.
중간체 1.08
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-11-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)-14-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00079
표제 화합물을 펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차에 따라, 제1의 아미노산으로서 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-N-메틸-L-트립토판 [CAS-RN 197632-75-0], 제2의 아미노산으로서 N5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틴 [CAS-RN 109425-55-0], 제3의 아미노산으로서 (S)-4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노]-부탄산 [CAS-RN 125238-99-5]을 사용하고, 또한 테더로서 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-3-클로로-2-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트 [CAS-RN 2097290-48-5]를 사용하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 1055.8 [M+H]+.
중간체 1.09
tert-부틸 3-(((7S,10S,13S)-17-브로모-10-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디플루오로부틸)-7-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-20-클로로-12-메틸-8,11,14-트리옥소-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-도데카히드로벤조[b]피리도[3,2-p][1,5,8,11,14]티아테트라아자시클로헵타데신-13-일)메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00080
표제 화합물을 펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차에 따라, 제1의 아미노산으로서 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-N-메틸-L-트립토판 [CAS-RN 197632-75-0], 제2의 아미노산으로서 (2S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-5,5-디플루오로-헥산산 (중간체 5), 제3의 아미노산으로서 N5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틴 [CAS-RN 109425-55-0]을 사용하고, 또한 테더로서 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-3-클로로-2-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트 [CAS-RN 2097290-48-5]를 사용하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 1119.1 [M+H]+.
중간체 1.10
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-메톡시-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00081
표제 화합물을, 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-브로모-6-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트를 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-2-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]-3-메톡시-페닐]메틸]카르바메이트 (중간체 2.03)로 대체하여 중간체 1과 유사하게 제조하였다. 회백색 고체, MS: 1079.8 [M+H]+.
중간체 1.11
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00082
표제 화합물을 펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차에 따라, 제1의 아미노산으로서 (2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐(메틸)아미노]-3-[2-메틸-1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]인돌-3-일]프로판산 (중간체 4), 제2의 아미노산으로서 N6-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-리신 [CAS-RN 71989-26-9], 제3의 아미노산으로서 N5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틴 [CAS-RN 109425-55-0]을 사용하고, 또한 테더로서 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-3-클로로-2-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트 [CAS-RN 2097290-48-5]를 사용하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 1097.5 [M+H]+.
중간체 1.12
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00083
표제 화합물을 펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차에 따라, 제1의 아미노산으로서 (2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐(메틸)아미노]-3-[2-메틸-1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]인돌-3-일]프로판산 (중간체 4), 제2의 아미노산으로서 N6-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-리신 [CAS-RN 71989-26-9], 제3의 아미노산으로서 N5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틴 [CAS-RN 109425-55-0]을 사용하고, 또한 테더로서 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-브로모-6-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트 (중간체 2)를 사용하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 1063.7 [M+H]+.
중간체 1.13
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(2-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}에틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-25-클로로-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00084
표제 화합물을 펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차에 따라, 제1의 아미노산으로서 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-N-메틸-L-트립토판 [CAS-RN 197632-75-0], 제2의 아미노산으로서 (S)-4-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노]-부탄산 [CAS-RN 125238-99-5], 제3의 아미노산으로서 N5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틴 [CAS-RN 109425-55-0]을 사용하고, 또한 테더로서 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-3-클로로-2-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트 [CAS-RN 2097290-48-5]를 사용하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 1056.0 [M+H]+.
중간체 1.14
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-11,14-비스(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00085
표제 화합물을 펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차에 따라, 제1의 아미노산으로서 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-N-메틸-L-트립토판 [CAS-RN 197632-75-0], 제2의 아미노산으로서 N5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틴 [CAS-RN 109425-55-0], 제3의 아미노산으로서 N5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틴 [CAS-RN 109425-55-0]을 사용하고, 또한 테더로서 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-3-클로로-2-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]카르바메이트 [CAS-RN 2097290-48-5]를 사용하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 1035.5 [M+H]+.
중간체 1.15
tert-부틸 3-{[(11S,14S,17S)-22-브로모-14-(4-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}부틸)-11-(3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}프로필)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19,24-헥사아자트리시클로[19.4.0.0^{3,8}]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-17-일]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트
Figure pct00086
표제 화합물을 펩티드 마크로사이클 합성을 위한 일반적 절차에 따라, 제1의 아미노산으로서 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-N-메틸-L-트립토판 [CAS-RN 197632-75-0], 제2의 아미노산으로서 N6-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-리신 [CAS-RN 71989-26-9], 제3의 아미노산으로서 N5-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-N2-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]-L-오르니틴 [CAS-RN 109425-55-0]을 사용하고, 또한 테더로서 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[3-브로모-5-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]-4-피리딜]메틸]카르바메이트 (중간체 2.04)를 사용하여 제조하였다. 백색 고체, MS: 1050.8 [M+H]+.
중간체 2
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-브로모-6-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]메틸]-카르바메이트
Figure pct00087
단계 1: 메틸 2-(3-브로모-2-포르밀-페닐)술파닐피리딘-3-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (370 mL) 중 2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드 (37.0 g, 182 mmol)의 교반된 용액에 칼륨 tert-부틸레이트 (40.9 g, 365 mmol)를 첨가하고, 반응 물질을 30min 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 2-메르캅토니코틴산 (CAS-RN 38521-46-9; 31.1 g, 200 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 탄산칼륨 (75.5 g, 547 mmol)을 첨가하고, 이어서 아이오도메탄 (77.6 g, 547 mmol)을 첨가한 다음에, 16 h 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/디클로르메탄 85:15)하여 표제 화합물 (27.5 g, 43%)을 제조하였다. 황색 고체, MS: 351.9 [M+H]+.
단계 2: 에틸 2-[3-브로모-2-[(E)-tert-부틸술피닐이미노메틸]페닐]술파닐피리딘-3-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (270 mL) 중 메틸 2-(3-브로모-2-포르밀-페닐)술파닐피리딘-3-카르복실레이트 (27.0 g, 76.7 mmol)의 교반된 용액에 2-메틸-2-프로판술핀아미드 (CAS-RN 146374-27-8; 9.29 g, 76.7 mmol), 티타늄 에톡시드 (73.9 g, 384 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h 동안 70℃에서 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 염수로 처리하고, 이어서 불용성 물질을 규조토를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리된 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 황색 검으로서 표제 화합물 (28.5 g, 79%)을 제공하였다.
단계 3: N-[[2-브로모-6-[[3-(히드록시메틸)-2-피리딜]술파닐]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드
테트라히드로푸란 (284 mL) 중 에틸 2-[3-브로모-2-[(E)-tert-부틸술피닐이미노메틸]페닐]술파닐피리딘-3-카르복실레이트 (28.4 g, 60.5 mmol)의 교반된 용액에 수소화알루미늄리튬 용액 (테트라히드로푸란 중 2.5 M, 48.4 mL, 121 mmol)을 -40℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 2 h 동안 -40℃에서 교반한 다음에, sat. aq. 황산나트륨 용액의 첨가에 의해 초과량의 시약을 파괴하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 반고체로서 표제 화합물 (22.6 g, 87%)을 제조하였다.
단계 4: [2-[2-(아미노메틸)-3-브로모-페닐]술파닐-3-피리딜]메탄올 히드로클로라이드
테트라히드로푸란 (550 mL) 및 메탄올 (10 mL) 중 N-[[2-브로모-6-[[3-(히드록시메틸)-2-피리딜]술파닐]페닐]메틸]-2-메틸-프로판-2-술핀아미드 (58.0 g, 135 mmol)의 교반된 용액에 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4 M, 67.5 mL, 270 mmol)을 실온에서 첨가한 다음에, 2 h 후 반응 혼합물을 농축시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 (46.1 g, 94%)을 제조하였다.
단계 5: 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-브로모-6-[[3-(히드록시메틸)-2-피리딜]술파닐]페닐]메틸]카르바메이트
5% aq. 탄산수소나트륨 용액 (150mL) 중 [2-[2-(아미노메틸)-3-브로모-페닐]술파닐-3-피리딜]메탄올 히드로클로라이드 (46 g, 127 mmol)의 교반된 현탁액에 1,4-디옥산 (25 mL) 중 (플루오레닐메톡시카르보닐)히드록시숙신이미드 에스테르 (CAS-RN 82911-69-1; 51.5 g, 153 mmol)를 실온에서 첨가한 다음에, 15 h 후 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄/메탄올 9:1 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄/에틸 아세테이트 19:1)하여 회백색 고체로서 표제 화합물 (34.3 g, 49% 수율)을 제조하였다.
단계 6: 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-브로모-6-[(3-포르밀-2-피리딜)술파닐]페닐]-메틸]카르바메이트
디클로로메탄 (160 mL) 중 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[2-브로모-6-[[3-(히드록시메틸)-2-피리딜]술파닐]페닐]메틸]카르바메이트 (16.0 g, 29.2 mmol)의 용액에 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (CAS-RN 87413-09-0; 18.6 g, 43.8 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음에, 반응 혼합물을 1 h에 걸쳐 실온에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 sat. aq. 탄산수소나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 디클로로메탄/에틸 아세테이트 19:1)하여 표제 화합물 (11.9 g, 68% 수율)을 제조하였다. 회백색 고체, MS: 545.2 [M+H]+.
하기 중간체는, 2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드를 적절한 알데히드로 대체하여 중간체 2와 유사하게 제조하였다.
Figure pct00088
중간체 3
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[[6-브로모-3-클로로-2-(3-포르밀피라진-2-일)술파닐-페닐]메틸]카르바메이트
Figure pct00089
표제 화합물을, 단계 1에서의 2-브로모-6-플루오로벤즈알데히드를 6-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드로 대체하고 단계 1에서의 2-메르캅토니코틴산을 3,4-디히드로-3-티옥소-2-피라진카르복실산 [CAS-RN 36931-81-4]으로 대체하여 중간체 2와 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 580.0 [M+H]+.
중간체 4
(2S)-2-[9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐(메틸)아미노]-3-[2-메틸-1-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]인돌-3-일]프로판산
Figure pct00090
단계 1: tert-부틸 3-[(1Z)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (250 mL) 중 (±)-벤질옥시카르보닐-알파-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (CAS-RN 88568-95-0; 28.7 g, 86.9 mmol)의 교반된 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (13.2 g, 86.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10 min 후, 디클로로메탄 (50 mL) 중 tert-부틸 3-포르밀-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (CAS-RN 885524-92-5; 15.0 g, 57.9 mmol)의 용액을 첨가한 다음에, 16 h 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 sat. aq. 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물 (22 g, 81%)을 제조하였다. 회백색 고체, MS: 465.2 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-[(2S)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-메톡시-3-옥소-프로필]-2-메틸-인돌-1-카르복실레이트
글로브 박스 (< 2 ppm O2)에서 tert-부틸 3-[(1Z)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (10.5 g, 22 mmol), [(1,2,5,6-η)-1,5-시클로옥타디엔][(2S,2'S,5S,5'S)-1,1'-(1,2-페닐렌)비스[2,5-디에틸포스폴란-κP]]-로듐(1+) 트리플루오로메탄술포네이트 (CAS-RN 142184-30-3; 107 mg, 0.148 mmol) 및 메탄올 (100 mL)을 강철 오토클레이브에 합하였다. 치자색 용액을 수소 (18 bar)로 3회 플러싱한 다음에, 수소 분위기 (50 bar) 하에 24 h 동안 30℃에서 교반하고, 이어서 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 활성탄 (1.5 g)으로 처리하고, 1 h 동안 교반한 다음에, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 용매의 증발 후에 표제 화합물 (10.5 g, 100%; 거울상이성질체 비 97.1 : 2.9)을 수득하였다. 담황색 점성 오일, MS: 467.2 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-[(2S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필]-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트
메탄올 (200 mL) 중 tert-부틸 3-[(2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-3-메톡시-3-옥소프로필]-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (18.3 g, 39.2 mmol)의 탈기된 용액에 팔라듐 (활성탄 상 10%, 3.5 g)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 6 h 동안 수소 분위기 (1 bar) 하에 교반한 다음에, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 증발시켜 표제 화합물 (12.5 g, 95%)을 제조하였다. 무색 점착성 오일, MS: 333.2 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-[(2S)-3-메톡시-2-[(2-니트로벤젠)술폰아미도]-3-옥소프로필]-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트
sat. aq. 중탄산나트륨 용액 (300 mL) 및 디옥산 (300 mL)의 혼합물 중 tert-부틸 3-[(2S)-2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필]-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (13.0 g, 39.1 mmol)의 용액에 2-니트로벤젠술포닐클로라이드 (10.4 g, 46.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 h 동안 25℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후에, 수용액의 pH를 0.5 M aq. 염산 용액을 사용하여 7.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물 (17.5 g, 86%)을 제조하였다. 황색 점착성 고체, MS: 518.4 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 3-[(2S)-3-메톡시-2-[N-메틸(2-니트로벤젠)술폰아미도]-3-옥소프로필]-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 tert-부틸 3-[(2S)-3-메톡시-2-[(2-니트로벤젠)술폰아미도]-3-옥소프로필]-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (17.5 g, 33.8 mmol) 및 탄산칼륨 (16.4 g, 118 mmol)의 교반된 혼합물에 메틸 아이오다이드 (24.0 g, 169 mmol)를 첨가하고, 16 h 동안 25℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후에, 이를 냉수에 부어 수득된 고체를 여과하고, 물에 이어 헥산으로 반복적으로 세척하고, 최종적으로 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (15 g, 83%)을 제조하였다. 연황색 고체, MS: 532.2 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸 3-[(2S)-3-메톡시-2-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (140 mL) 중 tert-부틸 3-[(2S)-3-메톡시-2-[N-메틸(2-니트로벤젠)술폰아미도]-3-옥소프로필]-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (14.0 g, 26.3 mmol)의 용액에 티오페놀 (3.48 g, 31.6 mmol) 및 탄산칼륨 (11.0 g, 79.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반한 다음에, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산/에틸 아세테이트 1:3)하여 표제 화합물 (7.3 g, 80%)을 제조하였다. 무색 액체, MS: 346.7 [M+H]+.
단계 7: (2S)-3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}-2-(메틸아미노)프로판산
테트라히드로푸란 (270 mg) 및 물 (90 mL) 중 tert-부틸 3-[(2S)-3-메톡시-2-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-2-메틸-1H-인돌-1-카르복실레이트 (14.2 g, 41.0 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (2.0 g, 48.8 mmol)을 첨가하고, 16 h 동안 25℃에서 교반하였다. 반응의 완료 후에, 용매를 감압 하에 증발시키고, 수용액의 pH를 0.5 M aq. 염산 용액을 사용하여 3.0으로 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (13.5 g, 99%)을 제조하였다. 백색 고체, MS: 248.2 [M+H]+.
단계 8: (2S)-3-{1-[(tert-부톡시) 카르보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}-2-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시) 카르보닐] (메틸) 아미노} 프로판산
5% aq. 탄산수소나트륨 용액 (200 mL) 중 (2S)-3-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-2-메틸-1H-인돌-3-일}-2-(메틸아미노)프로판산 (13.5 g, 40.6 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (200 mL) 중 N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)옥시숙신이미드 (CAS-RN Fmoc-OSu CAS 82911-69-1; 16.5 g, 48.7 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 h 동안 25℃에서 교반한 다음에, 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수성 부분을 0.5 M aq. 염산 용액을 사용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 헥산-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물 (13.5 g, 60%)을 제조하였다. 백색 고체, MS: 555.4 [M+H]+.
중간체 5
(2S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-5,5-디플루오로-헥산산
Figure pct00091
단계 1: (S)-메틸 6-아지도-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5,5-디플루오로헥사노에이트
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5,5-디플루오로-6-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)헥사노에이트 (CAS-RN 667464-89-3; 1.39 g, 3.00 mmol)의 용액에 아지드화나트륨 (585 mg, 9.00 mmol)을 한 번에 실온에서 첨가하였다. 용액을 20 h 동안 30℃에서 교반한 다음에, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물 (650 mg, 61%)을 제조하였다, MS: 329 [M-N2+H]+.
단계 2: (S)-메틸 6-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5,5-디플루오로헥사노에이트
테트라히드로푸란 (10.5 mL) 중 (S)-메틸 6-아지도-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5,5-디플루오로헥사노에이트 (1.30 g, 3.65 mmol)의 용액에 물 (10.5 ml) 및 트리페닐포스핀 (1.24 g, 4.74 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음에, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (1.21 g, 100%)을 제조하였다, MS: 331 [M+H]+.
단계 3: (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5,5-디플루오로헥사노에이트
테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 (S)-메틸 6-아미노-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5,5-디플루오로헥사노에이트 (991 mg, 3.0 mmol)의 용액에 탄산나트륨 (191 mg, 1.8 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (720 mg, 3.3 mmol)를 실온에서 첨가한 다음에, 2 h 후 반응 혼합물을 sat. aq. 탄산수소나트륨 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물 (1.10 g, 85%)을 제조하였다.
단계 4: (S)-메틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5,5-디플루오로헥사노에이트
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (S)-메틸 2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5,5-디플루오로헥사노에이트 (1.20 g, 2.79 mmol)의 용액에 팔라듐 (활성탄 상 10%, 0.40 g, 2.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 수소 분위기 (1 bar) 하에 교반한 다음에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중에 용해시키고, 탄산나트륨 (295 mg, 2.79 mmol) 및 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (938 mg, 3.62 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 5 h 동안 실온에서 교반한 다음에, 석유 에테르 / 에틸 아세테이트 1:1로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 혼합물을 PE/EA=2/1로 추출하고, 염수로 세척하였다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물 (1.00 g, 69%)을 제조하였다, MS: 419 [M-이소부텐-CO2+H]+.
단계 5: (2S)-6-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-5,5-디플루오로-헥산산
테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (S)-메틸 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5,5-디플루오로헥사노에이트 (1.00 g, 1.93 mmol)의 용액에 1 M 염화칼슘 용액 (2-프로판올/물 6:5 중 1 M; 22 mL, 22 mmol) 및 물 (2 mL) 중 수산화나트륨 (193 mg, 4.82 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 32℃에서 교반한 다음에, 1 M aq. 염산 용액을 사용하여 pH 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (800 mg, 82%)을 제조하였다, MS: 505 [M+H]+.
중간체 6
tert-부틸 2-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00092
단계 1: tert-부틸 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조에이트
건조 톨루엔 (2 mL) 중 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조산 (CAS-RN 142994-02-3; 0.89 g, 3.19 mmol)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (4.68 g, 20.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 h 동안 80℃로 가열한 다음에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 sat. aq. 탄산수소나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 표제 화합물 (698 mg, 65%)을 제조하였다. 담황색 고체, MS: 280.9 [M+H-이소부텐]+.
단계 2: tert-부틸 2-(메틸술포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
압력 튜브에서의 디메틸술폭시드 (5.95 ml) 중 tert-부틸 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조에이트 (0.698 g, 2.08 mmol), 아세트산칼륨 (715 mg, 7.29 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (701 mg, 2.71 mmol)의 담황색 현탁액을, 초음파 조에서 용기를 초음파처리하면서 5분 동안 아르곤으로 폭기하였다. 이어서, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (76.2 mg, 104 μmol)을 첨가하고, 3분 동안 탈기를 계속하고, 튜브를 밀봉하고, 반응물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각 후에, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 크로마토그래피 (실리카 겔; 헵탄-에틸 아세테이트 구배)하여 백색 고체 (602 mg, 76%)로서 표제 화합물을 제조하였다.
중간체 6.01
tert-부틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
Figure pct00093
표제 화합물을 4-브로모-2-메톡시벤조산 [CAS-RN 72135-36-5]으로부터 중간체 6과 유사하게 제조하였다.
중간체 7
[1-(2-tert-부톡시-2-옥소-에틸)-2-옥소-4-피리딜]보론산
Figure pct00094
1,4-디옥산 (20 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트 (CAS-RN 1630192-25-4; 1.28 g, 4.44 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.69 g, 6.66 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.31 g, 13.3 mmol)의 현탁액을 배기시키고, 5 min 동안 아르곤으로 퍼징한 다음에, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II) (325 mg, 444 μmol)을 첨가하였다. 추가로 2 min 동안 아르곤으로 퍼징한 후에, 반응 용기를 밀봉하고, 16 h 동안 100℃에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 용리액으로서 물 (+0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴 구배를 사용하여 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (937mg, 83%)을 제조하였다. 백색 고체, MS: 254.2 [M+H]+.
중간체 8
[2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]보론산
Figure pct00095
단계 1: tert-부틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트
표제 화합물을 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산 [CAS-RN 1363381-10-5]으로부터 중간체 6, 단계 1과 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 297.0 [M+H]+.
단계 2: [2-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일]보론산
표제 화합물을, 4-브로모-2-(메틸술포닐)벤조산을 tert-부틸 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실레이트로 대체하여 중간체 7과 유사하게 제조하였다. 백색 고체, MS: 207.2 [M-이소부텐+H]+.
중간체 9
(E)-(1-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)보론산
Figure pct00096
단계 1: tert-부틸 (E)-3-(4-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아크릴레이트
탄산칼륨 (477 mg, 3.45 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-브로모피리딘-2(1H)-온 (CAS-RN 13466-38-1; 300 mg, 1.72 mmol) 및 tert-부틸 3-브로모프로파노에이트 (433 mg, 2.07 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 30 min 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 고정상으로서 레디셉 골드: C18 칼럼을 사용하고 용리액으로서 물 (+0.05% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴 구배를 사용하여 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (320 mg, 62%)을 제조하였다. 백색 고체, MS: 300.0 [M+H]+.
단계 2: (E)-(1-(3-(tert-부톡시)-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)보론산
표제 화합물을, tert-부틸 2-(4-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트를 tert-부틸 (E)-3-(4-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아크릴레이트로 대체하여 중간체 7과 유사하게 제조하였다. 회백색 고체, MS: 266.3 [M+H]+. 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 19
항미생물 감수성 시험:
50% 성장 억제 농도 (IC50) 결정
화합물의 시험관내 항미생물 활성을 대안적으로 하기 절차에 따라 결정하였다:
검정에 10-포인트 이소-센시테스트 브로쓰 배지를 사용하여 에이. 바우만니이 ATCC 17978에 대한 화합물의 시험관내 활성을 정량적으로 측정하였다.
DMSO 중의 스톡 화합물을 384 웰 마이크로타이터 플레이트에서 연속적으로 2배 희석하고 (예를 들어 50에서부터 0.097 μM 또는 10에서부터 0.020 μM 최종 농도의 범위), 50 μl/웰의 최종 부피/웰에 ~ 5x10(5) CFU/ml의 최종 세포 농도를 갖도록 이소-센시테스트 배지 중의 49 μl 박테리아 현탁액을 접종하였다. 마이크로타이터 플레이트를 35 ± 2℃에서 인큐베이션하였다.
박테리아 세포 성장을 16h의 시간 경과 동안 20분마다 λ=600nm에서의 광학 밀도의 측정으로 결정하였다.
성장 억제는 박테리아 세포의 대수 성장 동안 성장을 50% (IC50) 및 90% (IC90) 억제하는 농도의 결정으로 계산되었다.
표 1은 에이. 바우만니이 균주 ATCC17978에 대해 얻어진 본 발명의 화합물의 50% 성장 억제 농도 (IC50)를 리터당 마이크로몰의 단위로 제공한다.
본 발명의 특정한 화합물은 ≤ 10 μmol/l의 IC50 (ATCC17978)을 나타낸다.
본 발명의 보다 특정한 화합물은 ≤ 1 μmol/l의 IC50 (ATCC17978)을 나타낸다.
본 발명의 가장 특정한 화합물은 ≤ 0.5 μmol/l의 IC50 (ATCC17978)을 나타낸다.
Figure pct00097
Figure pct00098
표 1. (i) 에이. 바우만니이 균주 ATCC17978에 대해 얻어진 본 발명의 화합물의 50% 성장 억제 농도 (IC50) (리터당 마이크로몰); (ii) 혈장 침전 최소 유효 농도 (MEC) (μmol/l); (iii) 바이오비아 파이프라인 파일럿(BIOVIA Pipeline Pilot) 2017 R2로 계산된 ALogP, 원자상 분배 계수.
실시예 20
혈장 침전 스크리닝 검정
원리
생리학적 완충제 중에 가용화된 화합물 또는 그의 생체내 비경구 투여를 위해 사용되는 제제, 및 인산염-완충된 염수 (PBS) 중의 그의 다양한 희석물의 분취물 (10 μL)을 래트 혈장과 1:1 혼합한다. 실온에서 10분 인큐베이션한 후에, 혼합물의 UV-흡수를 측정하고, 블랭크 혈장 또는 비히클 용액을 갖는 혈장의 흡수와 비교한다. 흡수의 유의한 (종종 농도 의존성) 증가는 침전을 나타낸다.
물질 및 방법
전혈을 펜토바르비탈 용액의 복강내 주사 후에 최종 마취 하에 있는 위스타 래트 (Hanbrl:Wist SPF)로부터 수득한다 (다른 실험 목적의 조직의 수집을 위해 안락사시키는 동물로부터). 혈액을 헤파린 혈장의 제조를 위해 1.2 mL의 헤파린 S-모노벳 튜브 (자르슈테트(Sarstedt))에 수집한다.
이어서, 튜브를 실온에서 5200 g로 5 min 동안 원심분리하여 혈장 상청액을 단리한다. 혈장을 수집으로부터 48 h 이내에 검정에 사용한다 (4℃에서 보관).
시험 화합물을 분말로서 또는 제제화된 상태로 제공받는다. 분말로서 입수된 경우에는, 시험하려는 최고 지시 농도를 얻기 위해 이들을 0.9% aq. 염화나트륨 용액 중에 가용화시킨다. 가용성을 육안으로 검사하고, 가능한 고체 불순물을 제거하기 위해 용액을 0.45 PVDF 친수성 필터 (듀라포어(Durapore)®, 독일 다름슈타트 소재)를 사용하여 여과한다. 이 초기 용액의 pH를 여과된 스톡 용액으로 측정한 후에, 이어서 PBS 중의 화합물의 일련의 희석물을 제조할 수 있다 (1:1-희석 단계).
검정을 384-웰 플레이트에서 수행한다. 10 μL의 래트 혈장을 10 μL의 다양한 화합물 용액에 첨가한다. 검정은 이중으로 수행한다. 혈장에 첨가된 비히클 (0.9% aq. 염화나트륨 용액, PBS) 10 μL를 음성 대조군으로서 사용한다. 흡수를 362 nm에서 측정한다.
혈장에서 침전을 유도하는 것으로 공지된 (11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-22,25-디클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-12,15,18-트리온 [CAS-RN 2097284-11-0]이 양성 대조군 및 비교자로서 모든 검정 실행에서 포함된다.
입수된 미가공 데이터는 흡광도 데이터이다. 샘플의 흡광도와 비히클의 평균 흡광도 사이의 차이를 계산한다. 최소 유효 농도 (MEC)는 OD362 ≥0.05의 흡광도 차이를 제공하는 최저 농도로서 정의된다.
결과는 상기 표 1에 제공되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 >470 μM, 바람직하게는 >760 μM, 보다 바람직하게는 >870 μM, 특히 >1000 μM의 혈장 침전 역치 농도를 갖는다.
한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 >470 μM, 바람직하게는 >760 μM, 보다 바람직하게는 >870 μM, 특히 >1000 μM의 혈장 침전 역치 농도를 가지고, 여기서 상기 혈장 침전 역치 농도는 본 발명의 실시예 20의 검정에 따라 결정된다.
비교 실시예
Figure pct00099
실시예 21
수컷 래트에서의 단일 용량 약동학 연구
3마리의 수컷 래트에게 화합물 제제 (0.9% 염수 중 3 mg/mL)를 6 mg/kg의 정맥내 볼루스 용량으로 투여하였다.
투여한 지 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7 및 24시간 후에 혈액을 샘플링하고, 혈액 수집 튜브를 실온에서 5200 g로 5 min 동안 원심분리하여 혈장 상청액을 단리하였다.
혈장 중 화합물의 농도를 LC-MS 방법을 사용하여 분석하며, 이때 보정 범위는 1-2500 ng/mL였다. 클리어런스 값을 관련 기술분야에 기재된 방법을 사용하여 계산하고, 이는 실시예 23에 요약되어 있다.
실시예 22
수컷 시노몰구스 원숭이에서의 단일 용량 약동학 연구
3마리의 수컷 원숭이에게 화합물 제제 (0.9% 염수 중 2 mg/mL)를 1 mg/kg의 정맥내 볼루스 용량으로 투여하였다.
투여한 지 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 7 및 24시간 후에 혈액을 샘플링하고, 혈액 수집 튜브를 실온에서 5200 g로 5 min 동안 원심분리하여 혈장 상청액을 단리하였다.
혈장 중 화합물의 농도를 LC-MS 방법을 사용하여 분석하며, 이때 보정 범위는 0.5-2500 ng/mL였고, 이는 실시예 23에 요약되어 있다.
실시예 23
생체내 클리어런스를 예측하기 위한 간세포 흡수 데이터의 스케일링
원리
본 발명의 화합물은 간 흡수를 통해 소거되며, 이는 관련 기술분야에 기재된 방법을 사용하여 시험관내에서 실험적으로 결정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [K. Menochet, K. E. Kenworthy, J. B. Houston, A. Galetin, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2012, 34, 2]). 스케일링된 시험관내 간세포 흡수 클리어런스 데이터가 동물에서 관찰된 클리어런스에 상응하는 경우에, 인간 클리어런스에 대한 유의미한 예측이 시험관내 인간 간세포 흡수 데이터에 기초하여 이루어질 수 있다.
물질 및 방법
(a) 간세포 흡수 검정
간세포 흡수 검정을 문헌 (K. Menochet, K. E. Kenworthy, J. B. Houston, A. Galetin, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2012, 34, 2)에 기재된 프로토콜과 유사하게 24-웰 플레이트에서 수동으로 수행하였다. 간략하게 설명하면, 다양한 종 (래트, 인간, 원숭이)으로부터 단리된 1차 간세포를 다중-웰 플레이트에 플레이팅하며, 여기서 이들은 37℃에서의 인큐베이션 하에 몇 시간 이내에 각 웰의 바닥에 부착되어 단층을 형성하였다. 검정을 위해, 세포를 인큐베이션으로부터 제거하고, 흡수 완충제 (HBSS 칼슘 마그네슘 [깁코 인비트로젠(Gibco Invitrogen) 14065056], 20 mM HEPES, 37℃)로 세척하고, 몇 분 동안 적응하도록 두었다. 모든 주요 약물 수송 경로를 차단할 수 있는 범용-억제제 칵테일의 존재/부재 하에 시험 화합물과 섞인 흡수 완충제의 첨가에 의해 흡수를 개시하였고, 설정 시간 (전형적으로 1-3분) 동안 인큐베이션하였다. 능동 흡수를 즉각적으로 중단시키고 투약 화합물을 희석하는, 과량의 빙냉 완충제 (HBSS 칼슘 마그네슘 + 0.2% 소 혈청 알부민)의 첨가에 의해 흡수를 중단시켰다. 그 후에 따뜻한 완충제로의 2회의 급속 세척 사이클 (HBSS 칼슘 마그네슘 + 0.2% 소 혈청 알부민, 37℃, 이어서 HBSS 칼슘 마그네슘, 37℃)이 이어졌다. 후자 단계는 비-특이적 결합 및 웰로부터의 비결합된 초과량의 화합물을 최소화하기 위한 것이었다. 그 다음에, 세포 단층을 아세토니트릴/물 3:1을 사용하여 용해시키고, 세포내 농도를 LC-MS/MS를 사용하여 측정하였다.
(b) 간세포 흡수 데이터의 스케일링
총 (CL흡수) 및 수동 (CL수동) 흡수 클리어런스 값은 억제제의 부재 및 존재 하에서의 초기 흡수율로부터 측정되었다. 흡수율을 37℃에서의 10분에 걸쳐 세포 농도 대 시간 플롯의 선형 회귀의 기울기로부터 계산하였다. 총 및 수동 흡수 클리어런스 값은 상기 기울기를 초기 기질 농도로 나누어 계산되고, 이는 단백질 함량에 대해 정규화되었다.
μL/min/mg 단백질로 표시된, 래트 시험관내 고유 클리어런스 값 (CLint,H)을 간의 총 단백질 (200 mg/g 간) 및 250 g의 총 체중을 가정한 40 g 간/kg 체중의 평균 간 중량을 곱하여 생체내 등가 전간으로 스케일링하였다.
μL/min/mg 단백질로 표시된, 시노몰구스 및 인간 CLint,H를 1 mg의 단백질이 150만개의 세포와 등가인 것으로 가정하여 μL/min/106개 세포로 변환하고, 간세포충실도 (1억 2천만개 세포/g 간) 및 시노몰구스 원숭이 및 인간 각각 30 및 21.4 g 간/kg 체중의 평균 간 중량을 곱하여 생체내 등가 전간으로 스케일링하였다.
생체내 CLint,h를 잘 섞인 간 모델을 사용하여 추정하였다 (K. S. Pang, M. Rowland, Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics 1977, 5, 625);
Figure pct00100
여기서 Qh는 래트 (55.2 mL/min/kg), 원숭이 (43.6 mL/min/kg) 또는 인간 (21 mL/min/kg)에서의 혈류를 나타내고; fu는 1인 것으로 가정되었다. 래트, 시노몰구스 원숭이 및 인간의 스케일링된 클리어런스 값이 하기 표에 보고되어 있다.
결과
하기 표에 래트 및 원숭이의 스케일링된 시험관내 및 생체내 클리어런스 값이 요약되어 있다. 보이는 바와 같이, 래트 및 시노몰구스 원숭이의 생체내 클리어런스는 스케일링된 시험관내 클리어런스 값의 2배 이내에 있는 것으로 예측될 수 있다. 실시예 1에 대해 스케일링된 인간 클리어런스는 유리하게도 인간에서의 낮은 예측 클리어런스 (0.46 mL/min/kg)를 도출하면서, 이전에 개시된 구조적으로 유사한 분자의 것과 비슷하다.
Figure pct00101

Claims (29)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00102

    여기서:
    X1은 CH 또는 N이고;
    X2는 CH 또는 N이고;
    A는 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00103

    R1은 수소, 할로겐, C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬로부터 선택되고;
    R2는 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R3은 C1-6-아미노알킬이고;
    R4는 C1-6-아미노알킬 또는 카르바모일-C1-6-알킬이고;
    R5는 카르복시, 카르복시-C1-6-알킬 및 카르복시-C2-6-알케닐로부터 선택되고;
    R6은 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6-알콕시 및 C1-6-알킬술포닐로부터 선택되며;
    단, 화학식 (I)의 화합물은:
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-부틸)-11-(3-아미노-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자-트리시클로[19.4.0.0*3,8*]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-벤조산
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 CH인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 하기로부터 선택되는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00104
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 할로겐인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소 또는 클로로인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C4-아미노알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 4-아미노부틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C3-아미노알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 3-아미노프로필인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 카르복시 또는 카르복시-C1-6-알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 카르복시 또는 카르복시메틸인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 >470 μM의 혈장 침전 역치 농도를 갖는 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서,
    X1이 CH이고;
    X2가 CH 또는 N이고;
    A가 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00105

    R1이 수소 또는 할로겐이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 C4-아미노알킬이고;
    R4가 C3-아미노알킬이고;
    R5가 카르복시 또는 카르복시-C1-6-알킬이고;
    R6이 수소인,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 제1항에 있어서,
    X1이 CH이고;
    X2가 CH 또는 N이고;
    A가 하기로부터 선택되고:
    Figure pct00106

    R1이 수소 또는 클로로이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 4-아미노부틸이고;
    R4가 3-아미노프로필이고;
    R5가 카르복시 또는 카르복시메틸이고;
    R6이 수소인,
    화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물:
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노-3-옥소-프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산;
    2-클로로-4-[rac-(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]-2-플루오로-벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-메틸술포닐-벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노-3,3-디플루오로-부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-16-메틸-17-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-16-메틸-17-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    5-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-22-일]피리딘-2-카르복실산;
    4-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-16-메틸-17-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3,5,7,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16,25-디메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3(8),4,6,22,24-헥사엔-22-일]-2-히드록시-벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(2-아미노에틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    2-메톡시-4-[rac-(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,7,10,13,16,19-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산;
    4-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-25-메톡시-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    5-[(11S,14S,17S)-11,14-비스(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]피리딘-2-카르복실산;
    2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(2-아미노에틸)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    4-[(11S,14S,17S)-11-(2-아미노에틸)-14-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16,25-디메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산;
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19,24-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-16-메틸-17-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)메틸]-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산;
    (E)-3-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-플루오로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]프로프-2-엔산; 및
    5-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-카르복실산;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물:
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    2-[4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-25-클로로-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19-펜타아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(21),3,5,7,22,24-헥사엔-22-일]-2-옥소-1-피리딜]아세트산; 및
    4-[(11S,14S,17S)-14-(4-아미노부틸)-11-(3-아미노프로필)-17-(1H-인돌-3-일메틸)-16-메틸-12,15,18-트리옥소-2-티아-4,10,13,16,19,24-헥사아자트리시클로[19.4.0.03,8]펜타코사-1(25),3(8),4,6,21,23-헥사엔-22-일]벤조산;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  19. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법:
    a) R1, R2, R6, X1 및 X2가 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
    R5'가 R7, -C1-6-알킬-R7 및 C2-6-알케닐-R7로부터 선택되며, 여기서 R7은 카르복시 및 보호된 카르복실산으로부터 선택되고;
    R30이 -C1-6-알킬-NH-COOtBu이고;
    R40이 -C1-6-알킬-NH-COOtBu 또는 -C1-6-알킬-C(O)-NH-CPh3인,
    화학식 (VI)의 화합물에 존재하는 모든 아미노-, 인돌- 및 카르복시 보호기를 절단하여,
    Figure pct00107

    상기 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제19항에 따른 방법에 의해 수득가능한 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  22. 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  23. 제1항 내지 제18항, 제20항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제로서 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물.
  24. 제1항 내지 제18항, 제20항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii)에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물.
  25. 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제21항에 따른 제약 조성물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  26. 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제21항에 따른 제약 조성물의 용도.
  27. 아시네토박터 바우만니이에 의해 유발된 감염 및 그로 인한 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제18항 및 제20항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제21항에 따른 제약 조성물의 용도.
  28. 하기 단계를 포함하는, 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물 (여기서 PG1은 인돌 질소를 위한 적합한 보호기이고, PG2는 적합한 아미노 보호기이고, R8 및 R20은 각각 독립적으로 C1-6-알킬임)의 제조 방법:
    Figure pct00108

    화학식 (VIII)의 화합물 (여기서 PG1은 인돌 질소를 위한 적합한 보호기이고, PG2는 적합한 아미노 보호기이고, R8 및 R20은 각각 독립적으로 C1-6-알킬임)을 균질 촉매의 존재 하에 비대칭 수소화시켜,
    Figure pct00109

    상기 화학식 (IXa) 또는 (IXb)의 화합물을 제공하는 단계.
  29. 상기 기재된 바와 같은 발명.
KR1020207029322A 2018-04-23 2019-04-23 아시네토박터 바우만니이에 대한 펩티드 마크로사이클 KR20210005574A (ko)

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