KR102544465B1 - 신규 화합물 및 그의 치료 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 면역 반응을 병원체에 연결시킬 수 있는 신규 화합물, 감염원에 의해 매개되고/거나 유발된 질환 또는 장애에서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 그의 제조 방법 및 상기 방법에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.

Description

신규 화합물 및 그의 치료 용도
본 발명은 면역 반응을 병원체에 연결시킬 수 있는 신규 화합물, 감염원에 의해 매개되고/거나 유발된 질환 또는 장애에서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 함유하는 조성물, 그의 제조 방법 및 상기 방법에 사용되는 신규 중간체에 관한 것이다.
질환과 싸우기 위해 개체의 면역계를 동원하기 위한 새로운 방식을 발견할 필요가 있다. 인간 면역계는 잠재적으로 유해한 병원체 또는 돌연변이된 인간 세포 (이는 암성 성장의 원인이 될 수 있음)를 확인하고, 이를 제거하기 위해 표적화하도록, 외래 신호를 찾고자 신체를 계속해서 조사한다. 상기 병원체 또는 돌연변이된 인간 세포로 동원되어 면역계를 구동하여 위협을 제거할 수 있는 천연 항체가 존재한다. 본 발명은 잠재적 부작용을 최소화하면서 면역 동원의 효능을 최대화할 수 있는 방식으로 이들 천연 항체를 유인하도록 설계된, 신규한 링커 분자 세트의 사용을 상술한다.
박테리아, 바이러스 및 진균 감염을 치료하는 신규 방식을 확인하는 것에 대한 긴급한 필요가 존재한다. 약물 저항성은 주요한 세계적인 건강 위협이 되고 있다. 예를 들어, 미국에서 2백만명 초과의 사람이 적어도 1종의 항생제 부류에 대해 저항성인 박테리아에 감염되었다 (질병 관리 예방 센터, 2013). 전반적으로, 그람-음성 유기체의 저항성 균주를 표적화하는 새로운 항생제의 확인은, 부분적으로, 세포 내로 침투하고 주요 표적을 억제하는 약물을 확인하는 것을 어렵게 만드는, 그의 천연 불투과성 세포 막과 커플링된, 항생제 작용을 막기 위해 이들 박테리아가 사용하는 복잡하고 진화된 전략 (예를 들어, 항생제 불활성화 효소의 생산, 균주간 저항성의 전달 능력, 세포내 작용을 막기 위한 유출 펌프)으로 인해 특히 어렵다. 또한, 많은 균주는 단일 항생제가 극복하기 어렵게 만드는 다중 저항성 메카니즘을 사용한다.
감염성 질환의 치료에 대한 혁신적인 접근법은 신규 면역 링커의 세트를 기재한 WO 01/45734에 개시되었다. 상기 링커 모이어티의 예는 상기 개체의 면역계에 의해 외래로서 인식되고 따라서 면역 반응을 촉발할 화합물 또는 작용제를 포함한다. 하나의 이러한 예는 천연 인간 혈청 항체 항-알파-갈락토실의 재지시를 발생시키는, 인간 항-알파-갈락토실 항체에 결합할 수 있는 탄수화물 분자 (즉, 갈락토실-알파-1,3-갈락토실-베타-1,4-N-아세틸글루코사민)이다. 상기 면역 링커 분자의 생성된 효과는 개체의 면역 반응을 상기 개체의 기존 면역 반응으로부터 표적, 즉 병원체를 향해 전환시킨다는 것이다.
따라서, 감염원에 의해 매개되고/거나 유발된 질환 또는 장애의 치료를 위한 대안적 면역 링커 분자에 대한 필요가 존재한다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며:
Figure 112019037691101-pct00001
여기서,
L은 아민에 의해 X1에 연결된 양이온성 항-미생물 펩티드로부터 선택된 결합 모이어티를 나타내고;
S1은 결합, 또는 -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d- 기로부터 선택된 스페이서를 나타내고, 여기서 상기 -CH2- 기 중 1 내지 5개는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
a는 1 내지 40으로부터 선택된 정수를 나타내고;
b는 0 내지 25로부터 선택된 정수를 나타내고;
c는 1 내지 20으로부터 선택된 정수를 나타내고;
d는 1 내지 15로부터 선택된 정수를 나타내고;
S2는 -(CH2)e- 또는 -(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h- 기로부터 선택된 스페이서를 나타내고, 여기서 상기 -CH2- 기 중 1 내지 3개는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
e는 1 내지 20으로부터 선택된 정수를 나타내고;
f는 1 내지 10으로부터 선택된 정수를 나타내고;
g는 1 내지 15로부터 선택된 정수를 나타내고;
h는 1 내지 5로부터 선택된 정수를 나타내고;
X1은 결합 또는 -C(O)-를 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 결합, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH- 기를 나타내고;
F는 인간 항-알파-갈락토실 항체에 결합할 수 있는 탄수화물 분자를 나타내고;
m은 1 내지 5로부터 선택된 정수를 나타내고;
Cy는 페닐, 비페닐 또는 트리페닐을 나타내고, 이에 따라 Cy가 비페닐 또는 트리페닐을 나타내는 경우, 상기 -Y1-S1-X1-L 기는 임의의 상기 페닐 고리 상에 존재할 수 있고 상기 [F-S2-Y2]m- 기 또는 기들은 임의의 상기 페닐 고리 상에 존재할 수 있다.
도 1: 'PMB_std', 'PMB_노나' 및 실시예 1의 경우의, 이. 콜라이(E. coli) LPS에 결합된 DPMB의 치환. 퍼센트 형광 강도를 시험 화합물 농도의 함수로서 플롯팅하였다. DPMB + LPS의 양성 대조군에 의해 100% 형광 강도가 규정되었다. DPMB + 물의 음성 대조군에 의해 0% 형광 강도가 규정되었다. 'PMB_std'의 경우 샘플을 삼중으로 구동시켰다. 'PMB_노나' 및 실시예 1의 경우 샘플을 이중으로 구동시켰다. 오차 막대는 SD를 나타낸다.
도 2: 이. 콜라이 LPS 또는 피. 아에루기노사(P. aeruginosa) LPS에 결합된 DPMB의 치환. 퍼센트 형광 강도를 시험 화합물 농도의 함수로서 플롯팅하였다. DPMB + LPS의 양성 대조군에 의해 100% 형광 강도가 규정되었다. DPMB + 물의 음성 대조군에 의해 0% 형광 강도가 규정되었다. 'PMB_std' 및 'PMB_int'의 경우 샘플을 삼중으로 구동시켰다. 'PMB_노나' 및 실시예 1의 경우 샘플을 이중으로 구동시켰다. 오차 막대는 SD를 나타낸다.
도 3: 실시예 4, 5, 6, 7 및 9의 경우 이. 콜라이의 표면에의 인간 혈청으로부터의 C3b의 동원에 대한 유동 세포측정법 결과.
언급될 수 있는 본 발명의 하나의 특정한 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공되며:
Figure 112019037691101-pct00002
여기서,
L은 아민에 의해 X1에 연결된 양이온성 항-미생물 펩티드로부터 선택된 결합 모이어티를 나타내고;
S1은 결합, 또는 -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d- 기로부터 선택된 스페이서를 나타내고, 여기서 상기 -CH2- 기 중 1 또는 2개는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
a는 1 내지 15로부터 선택된 정수를 나타내고;
b는 0 내지 5로부터 선택된 정수를 나타내고;
c는 1 내지 20으로부터 선택된 정수를 나타내고;
d는 1 내지 5로부터 선택된 정수를 나타내고;
S2는 -(CH2)e- 또는 -(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h- 기로부터 선택된 스페이서를 나타내고, 여기서 상기 -CH2- 기 중 1 또는 2개는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
e는 1 내지 15로부터 선택된 정수를 나타내고;
f는 1 내지 10으로부터 선택된 정수를 나타내고;
g는 1 내지 15로부터 선택된 정수를 나타내고;
h는 1 내지 5로부터 선택된 정수를 나타내고;
X1은 결합 또는 -C(O)-를 나타내고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 결합, -O-, -S-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)- 또는 -C(O)NH- 기를 나타내고;
F는 인간 항-알파-갈락토실 항체에 결합할 수 있는 탄수화물 분자를 나타내고;
m은 1 내지 5로부터 선택된 정수를 나타내고;
Cy는 페닐, 비페닐 또는 트리페닐을 나타내고, 이에 따라 Cy가 비페닐 또는 트리페닐을 나타내는 경우, 상기 -Y1-S1-X1-L 기는 임의의 상기 페닐 고리 상에 존재할 수 있고 상기 [F-S2-Y2]m- 기 또는 기들은 임의의 상기 페닐 고리 상에 존재할 수 있다.
본 발명은 링커를 통해 연결된, 양이온성 펩티드 (이는 박테리아에 특이적으로 결합함) 및 인간 항-알파-갈락토실 항체에 결합할 수 있는 1개 이상의 유닛의 탄수화물 분자 (즉 알파-Gal 트리사카라이드)의 접합체를 포함한다. 양이온성 펩티드의 예는 폴리믹신 B (또는 폴리믹신 노나펩티드, 콜리스틴 또는 그의 유도체)이다. 양이온성 펩티드의 이러한 패밀리는 박테리아 세포 표면 상의 지질 A에 결합하고, 알파-gal 링커에 접합된 경우에, 알파-Gal을 제공하여, 항-Gal 항체 동원 및 세포 사멸을 발생시킬 것이다. 지질 A는 그람-음성 박테리아의 생존에 중요하기 때문에, 저항률은 아마도 낮을 것이다. 실제로, 심지어 폴리믹신-저항성 균주도 양이온성 펩티드 및 그와 같은 펩티드-알파-Gal 접합체에 대한 결합 부위를 보유한다. 따라서, 본 발명은 이들 균주에 대해서도 효능을 보유할 수 있다.
분명히, 신규 메카니즘을 통해 작용하고 항생제 저항성 메카니즘에 의해 영향을 받지 않는 새로운 혁신적인 요법이 특히 매력적이다. 본 발명에 의해 제공되는 해결책, 즉 양이온성 펩티드의 넓은 스펙트럼의 박테리아 결합 능력과 자연 발생 항-Gal 항체를 박테리아 표면에 특이적으로 동원하고 이들 항체를 보체 활성화, 식세포작용 및 사멸을 촉진하도록 재-지시하는 고유 능력의 조합은 매우 매력적이다. 본 발명은 넓은-스펙트럼의 활성을 갖는 박테리아 감염에 대한 신규 요법을 제공하는 잠재력을 갖는다. 항생제 저항성 메카니즘과 독립적인 효능은 다중-약물 저항성 균주에 대해 효과적인 잠재력을 갖는다. 본 발명은 단일 작용제로서 뿐만 아니라 표준 관리 치료로 작용하여 용량 및 요법의 지속기간을 감소시킬 수 있다.
한 실시양태에서, S1은 결합, 또는 하기로부터 선택된 스페이서를 나타낸다:
-CH2- 기 중 1 내지 5개가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)a- (예컨대 -(CH2)5-CONH-(CH2)5, -(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5- CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-, -(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-NHCO-(CH2)4-CONH-(CH2)2- 또는 -(CH2)6-); 또는
-CH2- 기 중 1 내지 5개가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d- (예컨대 -(CH2CH2O)8-(CH2)2-, -(CH2CH2O)8-(CH2)2-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5- 또는 -(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH- (CH2CH2O)8-(CH2)2-).
추가 실시양태에서, S1은 결합, 또는 -CH2- 기 중 1 또는 2개가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)a- (예컨대 -(CH2)5-CONH-(CH2)5, -(CH2)2-, -CH2-CONH-(CH2)2-, -CH2-NHCO-(CH2)4-CONH-(CH2)2- 또는 -(CH2)6-), 또는 -CH2- 기 중 1 또는 2개가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d- (예컨대 -(CH2CH2O)8-(CH2)2-)로부터 선택된 스페이서를 나타낸다.
추가 실시양태에서, S1은 결합, 또는 -CH2- 기 중 1 또는 2개가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)a- (예컨대 -(CH2)5-CONH-(CH2)5), 또는 -CH2- 기 중 1 또는 2개가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d- (예컨대 -(CH2CH2O)8-(CH2)2-)로부터 선택된 스페이서를 나타낸다.
추가 실시양태에서, S1은 결합, 또는 하기로부터 선택된 스페이서를 나타낸다:
-CH2- 기 중 1 또는 5개가 -C(O)NH- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)a- (예컨대 -(CH2)5-CONH-(CH2)5 또는 -(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5- CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-); 또는
-CH2- 기 중 2개가 -C(O)NH- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d- (예컨대 -(CH2CH2O)8-(CH2)2-, -(CH2CH2O)8-(CH2)2-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5- 또는 -(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH- (CH2CH2O)8-(CH2)2-).
한 실시양태에서, S1은 결합을 나타낸다. 대안적 실시양태에서, S1은 -CH2- 기 중 1 또는 5개가 -C(O)NH- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)a- (예컨대 -(CH2)5-CONH-(CH2)5 또는 -(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5- CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-)를 나타낸다. 대안적 실시양태에서, S1은 -CH2- 기 중 2개가 -C(O)NH- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d- (예컨대 -(CH2CH2O)8-(CH2)2-, -(CH2CH2O)8-(CH2)2-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5- 또는 -(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH- (CH2CH2O)8-(CH2)2-)를 나타낸다.
추가 실시양태에서, S1은 -CH2- 기 중 1개가 -C(O)NH- 기에 의해 치환된 -(CH2)a- (예컨대 -(CH2)5-CONH-(CH2)5); 또는 -(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-(예컨대 -(CH2CH2O)8-(CH2)2-)로부터 선택된 스페이서를 나타낸다.
추가 실시양태에서, S1은 -CH2- 기 중 1개가 -C(O)NH- 기에 의해 치환된 -(CH2)a- (예컨대 -(CH2)5-CONH-(CH2)5)로부터 선택된 스페이서를 나타낸다.
a, b, c, d, e, f, g 및 h는 기 F 및 L 사이에 적합한 링커 길이를 유지시키기 위해 선택된다는 것이 인지될 것이다. F 및 L 사이의 적합한 링커 길이의 예는 약 5Å 내지 약 50Å 또는 그 초과의 길이, 약 6Å 내지 약 45Å, 약 7Å 내지 약 40Å, 약 8Å 내지 약 35Å, 약 9Å 내지 약 30Å, 약 10Å 내지 약 25Å, 약 11Å 내지 약 20Å, 약 12Å 내지 약 15Å 범위이다. 따라서, 한 실시양태에서, a, b, c, d, e, f, g 및 h는 30 이하, 예컨대 5 및 30 사이, 예컨대 7 및 29 사이의 전체 정수를 나타낸다.
추가 실시양태에서, a는 1 내지 35로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, a는 1 내지 10으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, a는 2 내지 13으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, a는 2, 4, 6, 9 또는 11로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, a는 10 내지 35로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, a는 11 또는 35로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, a는 11로부터 선택된 정수를 나타낸다.
한 실시양태에서, b는 0 내지 24로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, b는 0 내지 3으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, b는 0, 2 또는 3으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, b는 0 또는 24로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, b는 0으로부터 선택된 정수를 나타낸다.
한 실시양태에서, c는 1 내지 15로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, c는 1 내지 12로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, c는 1 내지 10으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, c는 8로부터 선택된 정수를 나타낸다.
한 실시양태에서, d는 1 내지 3으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, d는 1 또는 2로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, d는 2로부터 선택된 정수를 나타낸다.
한 실시양태에서, Y1은 -C(O)NH- 또는 -C(O)-를 나타낸다. 추가 실시양태에서, Y1은 -C(O)NH-를 나타낸다.
한 실시양태에서, S2는 하기로부터 선택된 스페이서를 나타낸다:
-CH2- 기 중 1 내지 3개가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)e- (예컨대 -(CH2)3-NHCO-CH2-, -(CH2)3-NHCO-(CH2)5-NHCO-(CH2)5-NHCO-CH2-, -(CH2)3-NHCO-, -(CH2)3-, -(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2- 또는 -(CH2)3-NH-CH2-); 또는
-CH2- 기 중 1 내지 3개가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h- (예컨대 -(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-, -(CH2)3-NHCO-(CH2)2-(CH2CH2O)4-NHCO-CH2- 또는 -(CH2)4-NHCO-(CH2)2-(CH2CH2O)4-NHCO-CH2-).
추가 실시양태에서, S2는 하기로부터 선택된 스페이서를 나타낸다:
-CH2- 기 중 1 또는 2개가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)e- (예컨대 -(CH2)3-NHCO-CH2-, -(CH2)3-NHCO-, -(CH2)3-, -(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2- 또는 -(CH2)3-NH-CH2-); 또는
-CH2- 기 중 1 또는 2개가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h- (예컨대 -(CH2)3-NHCO-(CH2)2-(CH2CH2O)4-NHCO-CH2- 또는 -(CH2)4-NHCO-(CH2)2-(CH2CH2O)4-NHCO-CH2-).
추가 실시양태에서, S2는 -CH2- 기 중 1 또는 2개가 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)e- (예컨대 -(CH2)3-NHCO-CH2-)로부터 선택된 스페이서를 나타낸다.
추가 실시양태에서, S2는 하기로부터 선택된 스페이서를 나타낸다:
-CH2- 기 중 1 또는 3개가 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)e- (예컨대 -(CH2)3-NHCO-CH2- 또는 -(CH2)3-NHCO-(CH2)5-NHCO-(CH2)5-NHCO-CH2-); 또는
-CH2- 기 중 2개가 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h- (예컨대 -(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-).
한 실시양태에서, S2는 -CH2- 기 중 1 또는 3개가 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)e- (예컨대 -(CH2)3-NHCO-CH2- 또는 -(CH2)3-NHCO-(CH2)5-NHCO-(CH2)5-NHCO-CH2-)로부터 선택된 스페이서를 나타낸다. 대안적 실시양태에서, S2는 -CH2- 기 중 2개가 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h- (예컨대 -(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-)로부터 선택된 스페이서를 나타낸다.
한 실시양태에서, S2는 -CH2- 기 중 3개가 -NHC(O)- 기에 의해 임의로 치환된 -(CH2)e- (예컨대 -(CH2)3-NHCO-(CH2)5-NHCO-(CH2)5-NHCO-CH2-)로부터 선택된 스페이서를 나타낸다.
한 실시양태에서, e는 1 내지 17로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, e는 1 내지 10으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, e는 4 내지 10으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, e는 4, 5 또는 10으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, e는 5 또는 17로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, e는 5로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, e는 17로부터 선택된 정수를 나타낸다.
한 실시양태에서, f는 1 내지 8로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, f는 2 내지 6으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, f는 6으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, f는 4로부터 선택된 정수를 나타낸다.
한 실시양태에서, g는 1 내지 5로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, g는 1 내지 4로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, g는 4로부터 선택된 정수를 나타낸다.
한 실시양태에서, h는 1 내지 4로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, h는 1 내지 3으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, h는 1 또는 2로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, h는 2로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, h는 4로부터 선택된 정수를 나타낸다.
한 실시양태에서, X1은 -C(O)-를 나타낸다.
한 실시양태에서, Y2는 -O-를 나타낸다.
한 실시양태에서, m은 1 내지 4로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, m은 1 내지 3으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, m은 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, m은 1 또는 3으로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, m은 1 또는 2로부터 선택된 정수를 나타낸다. 추가 실시양태에서, m은 1로부터 선택된 정수를 나타낸다.
한 실시양태에서, Cy는 페닐 또는 비페닐을 나타낸다. 추가 실시양태에서, Cy는 비페닐을 나타낸다.
본원에 언급된 용어 "인간 항-알파-갈락토실 항체에 결합할 수 있는 탄수화물 분자"는 상기 인간의 면역 반응 성분 (즉 항-알파-갈락토실 항체)에 결합하고 결과적으로 인간에서 면역 반응을 도출할 수 있는 당 (즉 탄수화물) 모이어티를 포함한다. 이러한 탄수화물 분자의 예는 알파-갈락토실 화합물 및 그의 변형된 유도체를 포함한다. 적합한 탄수화물 분자의 추가의 예는 종양 세포의 선택적 표적화 및 사멸에 사용하기에 적합한 것으로서 US 2012/0003251에 열거된 알파-gal 에피토프를 포함하며, 그러한 에피토프는 본원에 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, F는 갈락토실-알파-1,3-갈락토실-베타-1,4-N-아세틸글루코사민, 알파1-3 갈락토비오스, 알파1-3-베타1-4-갈락토트리오스 또는 갈리리펜타사카라이드로부터 선택된다.
하나의 특정한 실시양태에서, F는 하기 화학식 중 하나에 제시된 바와 같은 구조를 갖고:
Figure 112019037691101-pct00003
여기서 S2는 S2 기에 대한 부착 지점을 지칭한다.
하나의 특정한 실시양태에서, F는 하기 화학식에 제시된 바와 같은 구조를 갖고:
Figure 112019037691101-pct00004
여기서 S2는 S2 기에 대한 부착 지점을 지칭한다.
본원에 언급된 용어 "결합 모이어티"는 추가의 성분에 결합할 수 있는 임의의 적합한 모이어티를 지칭한다. 본 발명은 아민에 의해 X1에 연결된 양이온성 항-미생물 펩티드인 결합 모이어티를 필요로 한다.
한 실시양태에서, L은 리포펩티드를 나타낸다. 추가 실시양태에서, 리포펩티드는 폴리믹신 또는 그의 유도체를 포함한다. 적합한 폴리믹신 및 그의 유도체의 예는 문헌 [Velkov et al. (2016) Future Med Chem 8(10), 1017-1025]에 기재되어 있고, 폴리믹신 및 그의 유도체는 본원에 참조로 포함된다. 한 실시양태에서, 폴리믹신 또는 그의 유도체는 폴리믹신 B, 폴리믹신 B2, 폴리믹신 노나펩티드, 콜리스틴 A, 콜리스틴 B, CB-182,204 (쿠비스트 파마슈티칼스(Cubist Pharmaceuticals)), 5a (화이자(Pfizer)), 5x (화이자), CA 14 (칸탑 안티-인펙티브스(Cantab Anti-Infectives)) CA824 (칸탑 안티-인펙티브스), NAB739 (노던 안티바이오틱스(Northern Antibiotics)), NAB741 (노던 안티바이오틱스), NAB7061 (노던 안티바이오틱스), 38 (퀸슬랜드 대학교), FADDI-002 (모나쉬 대학교), FADDI-100 (모나쉬 대학교), 또는 그의 유도체로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 폴리믹신은 폴리믹신 B 또는 하기 구조를 갖는 유도체이다:
Figure 112019037691101-pct00005
추가 실시양태에서, 폴리믹신 B 유도체는 하기 구조를 포함한다 (여기서 X1과의 부착 지점이 제시됨):
H2N-[L-옥틸Gly]-Dab-Thr-Dab-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
Figure 112019037691101-pct00006
노난아미드-Dab(NH2)-Thr-Dab-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
Figure 112019037691101-pct00007
H2N-Dab-Thr-Dab-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
Figure 112019037691101-pct00008
H2N-Thr-Dab-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
Figure 112019037691101-pct00009
H2N-[L-옥틸Gly]-Dab-Thr-Dab(NH2)-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
Figure 112019037691101-pct00010
노난아미드-Dab-Thr-Dab(NH2)-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
Figure 112019037691101-pct00011
H2N-Thr-[D-Ser]-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
Figure 112019037691101-pct00012
본 발명의 양이온성 항-미생물 펩티드는 특정 병원체 또는 감염원에 결합하도록 구성될 것임이 인지될 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 실시예 1-25의 화합물을 포함한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 실시예 1-14의 화합물을 포함한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 실시예 1-10의 화합물을 포함한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 실시예 4, 6, 9, 17 또는 22의 화합물을 포함한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 실시예 17의 화합물을 포함한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 실시예 1-25의 화합물을 포함한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 실시예 1-14의 화합물의 유리 염기 또는 트리플루오로아세테이트 염인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 실시예 1-10의 화합물의 유리 염기 또는 트리플루오로아세테이트 염인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 실시예 4, 6, 9, 17 또는 22의 화합물의 유리 염기 또는 트리플루오로아세테이트 염인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 실시예 17의 화합물의 유리 염기 또는 트리플루오로아세테이트 염인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 하위군에 대한 언급은 또한 예를 들어 하기 논의된 바와 같은 그의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체 (기하 및 입체화학적 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 동위원소 및 보호된 형태; 바람직하게는, 그의 염 또는 호변이성질체 또는 이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물; 및 보다 바람직하게는, 그의 염 또는 호변이성질체 또는 N-옥시드 또는 용매화물, 보다 더 바람직하게는 그의 염 또는 호변이성질체 또는 용매화물을 포함한다. 이하에서, 본 발명의 임의의 측면에서 정의되는 바와 같은 화합물 및 그의 이온 형태, 염, 용매화물, 이성질체 (기하 및 입체화학적 이성질체 포함), 호변이성질체, N-옥시드, 에스테르, 동위원소 및 보호된 형태 (화학적 공정에서의 중간체 화합물 제외)는 "본 발명의 화합물"로서 지칭된다.
화학식 (I)의 화합물은 염, 예를 들어 산 부가염, 또는 특정 경우에 유기 및 무기 염기의 염, 예컨대 카르복실레이트, 술포네이트 및 포스페이트 염의 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 염은 본 발명의 범주 내에 있으며, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 화합물의 염 형태를 포함한다.
본 발명의 염은 염기성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법, 예컨대 문헌 [Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002]에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 염기 형태를 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 2개의 혼합물 중에서 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 사용된다.
산 부가염 (모노- 또는 디-염)은 무기 및 유기 둘 다인 매우 다양한 산에 의해 형성될 수 있다. 산 부가염의 예는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산 (예를 들어 L-아스코르브산), L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 부탄산, (+) 캄포르산, 캄포르-술폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, 글루쿠론산 (예를 들어 D-글루쿠론산), 글루탐산 (예를 들어 L-글루탐산), α-옥소글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 할로겐화수소산 (예를 들어 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산), 이세티온산, 락트산 (예를 들어 (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산), 락토비온산, 말레산, 말산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피루브산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 운데실렌산 및 발레르산, 뿐만 아니라 아실화 아미노산 및 양이온 교환 수지로 이루어진 군으로부터 선택된 산에 의해 형성된 모노- 또는 디-염을 포함한다.
염의 하나의 특정한 군은 아세트산, 염산, 아이오딘화수소산, 인산, 질산, 황산, 시트르산, 락트산, 숙신산, 말레산, 말산, 이세티온산, 푸마르산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산 (메실레이트), 에탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 발레르산, 아세트산, 프로판산, 부탄산, 말론산, 글루쿠론산 및 락토비온산으로부터 형성된 염으로 이루어진다. 하나의 특정한 염은 히드로클로라이드 염이다. 또 다른 특정한 염은 헤미술페이트 염으로서 또한 공지되어 있는 히드로겐술페이트 염이다.
화학식 (I)의 화합물이 아민 관능기를 함유하는 경우에, 이는 예를 들어 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 방법에 따라 알킬화제와의 반응에 의해 4급 암모늄 염을 형성할 수 있다. 이러한 4급 암모늄 화합물은 화학식 (I)의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 염이 형성되는 산의 pKa에 따라 모노- 또는 디-염으로서 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 염 형태는 전형적으로 제약상 허용되는 염이고, 제약상 허용되는 염의 예는 문헌 [Berge et al., 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19]에 논의되어 있다. 그러나, 제약상 허용되지 않는 염이 또한 중간체 형태로서 제조될 수 있으며, 이는 이어서 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 정제 또는 분리에 유용할 수 있는 이러한 비-제약상 허용되는 염 형태는 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
유기 화학 기술분야의 통상의 기술자는 많은 유기 화합물이, 이들이 반응하거나 또는 이들이 침전 또는 결정화되는 용매와 복합체를 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 이들 복합체는 "용매화물"로서 공지되어 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로서 공지되어 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 용매화물은 본 발명의 범주 내에 있다.
아민 관능기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 N-옥시드를 형성할 수 있다. 아민 관능기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물에 대한 본원에서의 언급은 또한 N-옥시드를 포함한다.
화합물이 여러 개의 아민 관능기를 함유하는 경우에, 1개 또는 1개 초과의 질소 원자는 산화되어 N-옥시드를 형성할 수 있다. N-옥시드의 특정한 예는 3급 아민 또는 질소-함유 헤테로사이클의 질소 원자의 N-옥시드이다.
N-옥시드는 상응하는 아민을 산화제 예컨대 과산화수소 또는 과산 (예를 들어 퍼옥시카르복실산)으로 처리하여 형성될 수 있으며, 예를 들어 문헌 [Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages]을 참조한다. 보다 특히, N-옥시드는 아민 화합물을, 예를 들어 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄 중에서 m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)과 반응시키는 문헌 [L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514)]의 절차에 의해 제조될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 최종 탈보호 단계 전에 제조될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 특정 보호된 유도체가 그 자체로는 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 특정 경우에, 경구로 또는 비경구로 투여된 후 신체에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이러한 유도체는 따라서 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 이러한 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 화합물에 적합한 전구약물 관능기의 예는 문헌 [Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538 및 Topics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316 및 "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1] (문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 추가로, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 적절한 관능기가 본 발명의 화합물 내에 존재하는 경우에, 예를 들어 문헌 [H. Bundgaard in "Design of Prodrugs"] (문헌의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 "전구-모이어티"로서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 특정 모이어티가 이러한 관능기 상에 위치할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
또한 본 발명의 화합물 및 다양한 염의 범주 내에는 그의 다형체가 포함된다.
화학식 (I)의 화합물은 다수의 상이한 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화학식 (I)의 화합물에 대한 언급은 모든 이러한 형태를 포함한다. 의심을 피하기 위해, 화합물이 여러 기하 이성질체 또는 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있고, 단지 하나만이 구체적으로 기재되거나 제시된 경우에, 그럼에도 불구하고 모든 다른 것들이 화학식 (I)에 포괄된다.
본 발명은 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 화합물, 즉 화학식 (I)의 화합물을 포함하며, 여기서 1개 이상의 원자는, 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자에 의해 대체된다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H (D) 및 3H (T), 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O를 포함한다.
특정 동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 화학식 (I)의 화합물은 또한, 이들이 표지된 화합물 및 다른 분자, 펩티드, 단백질, 효소 또는 수용체 사이의 복합체 형성을 검출하거나 또는 확인하는데 사용될 수 있다는 점에서 가치있는 진단 특성을 가질 수 있다. 검출 또는 확인 방법은 표지화제, 예컨대 방사성동위원소, 효소, 형광 물질, 발광 물질 (예를 들어, 루미놀, 루미놀 유도체, 루시페린, 에쿼린 및 루시페라제) 등으로 표지된 화합물을 사용할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H (T), 및 탄소-14, 즉 14C가, 이들의 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H (D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로부터 생성된 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 표적 점유율을 조사하기 위한 양성자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로, 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
본 섹션에서, 본 출원의 모든 다른 섹션에서와 같이, 문맥상 달리 나타내지 않는 한, 화학식 (I)에 대한 언급은 또한 본원에 정의된 바와 같은 그의 모든 다른 하위군 및 예를 포함한다.
본원에 기재된 본 발명에 관한 화합물은 하기 반응식에 예시된 바와 같은 단계적 합성 순서로 제조될 수 있다. 합성은 분자 내에서 F에 대한 원자가의 선택 및 L에 대한 펩티드의 선택을 가능하게 하는 다양한 중심 구축물 (Cy)의 제조를 수반한다. 화학식 (I)의 화합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 합성 성공을 가능하게 하기 위해 화학적 단계 및 보호기의 선택이 임의의 순서로 관리될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공되며, 이는 다음을 포함한다:
(a) 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시킨 후 적합한 탈보호 단계에 의해 Y1이 -CONH-를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 (즉 화학식 (IA)의 화합물)을 제조하는 방법이며:
Figure 112019037691101-pct00013
여기서 S2, Y2, m, Cy, S1, X1, L 및 F는 상기 정의된 바와 같고, PG는 적합한 펩티드 보호기 예컨대 Dde인 방법; 또는
(b) 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물을 반응시킨 후 적합한 탈보호 단계에 의해 Y1이 -CONH-를 나타내고 X1이 -C(O)-를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 (즉 화학식 (IB)의 화합물)을 제조하는 방법이며:
Figure 112019037691101-pct00014
여기서 S2, Y2, m, Cy, S1, L 및 F는 상기 정의된 바와 같고, PG는 적합한 펩티드 보호기 예컨대 Dde인 방법; 또는
(c) 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물을 반응시킨 후 적합한 탈보호 단계에 의해 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며:
Figure 112019037691101-pct00015
여기서 S2, Y2, m, Cy, S1, X1, L 및 F는 상기 정의된 바와 같고, PG는 적합한 펩티드 보호기 예컨대 Dde인 방법; 또는
(d) 화학식 (XII)의 화합물과 화학식 (XIII)의 화합물을 반응시킨 후 적합한 탈보호 단계에 의해 Y1이 CONH 기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며:
Figure 112019037691101-pct00016
여기서 S2, Y2, m, Cy, X1, L 및 F는 상기 정의된 바와 같고, S1A 및 S1B는 함께 S1 기를 형성하고, PG는 적합한 펩티드 보호기 예컨대 Dde인 방법; 또는
(e) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 추가의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 보호된 유도체로 상호전환하는 방법.
방법 (a) 내지 (d)에서 단계 (i)은 전형적으로 아미드 결합 형성 반응을 포함하고, 이는 전형적으로 유기 용매 중 유기 염기의 존재 하에서의 포스페이트 함유 시약, 트리아진계 시약 또는 카르보디이미드 함유 시약에 의한 카르복실산의 활성화를 포함한다. 바람직한 조건은 DMF 중 HATU ((1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트)와 디이소프로필에틸아민을 포함한다.
방법 (a) 내지 (d)에서 단계 (ii)는 전형적으로 임의의 적합한 탈보호 반응을 포함하고, 그의 조건은 보호기의 속성에 좌우될 것이다. 보호기가 Dde를 포함하는 경우에, 이러한 탈보호는 전형적으로 DMF 중 히드라진의 사용을 포함할 것이다. 보호기가 Cbz 또는 벤질을 포함하는 경우에, 이러한 탈보호는 전형적으로 적합한 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서의 수소화를 포함할 것이다. 보호기가 tert부톡시카르보닐 또는 tert-부틸을 포함하는 경우에, 이러한 탈보호는 산 매개될 것이고, 전형적으로 DCM 중 TFA를 포함할 것이다.
방법 (e)는 전형적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 상호전환 절차를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물에서, 제1 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제2의, 대안적 치환기로 전환될 수 있다. 전구체 화합물의 화학식 (I)의 화합물로의 전환을 위한, 광범위한 널리 공지된 관능기 상호전환이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 문헌 [Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992]에 기재되어 있다. 예를 들어, 예컨대 유기-주석 시약 (스틸 반응), 그리냐르 시약을 사용한 가능한 금속 촉매화된 관능화, 및 질소 친핵체와의 반응이 문헌 ['Palladium Reagents and Catalysts' [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] and Handbook of OrganoPalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0]]에 기재되어 있다.
적절한 경우에, 방법 (a), (b), (c), (d) 및 (e)에서 이전에 기재된 반응은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1개 이상의 반응이 그에 후속하거나 또는 선행하고, 이는 화학식 (I)의 다른 화합물을 수득하기 위해 상기 정의된 S2, Y2, m, Cy, S1, X1, Y1, L 및 F에서의 필요한 치환을 달성하도록 적절한 순서로 수행된다. 조건을 문헌에서 찾아볼 수 있는 이러한 반응의 비제한적 예는 하기를 포함한다:
반응성 관능기의 보호,
반응성 관능기의 탈보호,
할로겐화,
탈할로겐화,
탈알킬화,
아민, 아닐린, 알콜 및 페놀의 알킬화 및 아릴화,
히드록실 기에 대한 미츠노부 반응,
적절한 기에 대한 고리화첨가 반응,
니트로, 에스테르, 시아노, 알데히드의 환원,
전이 금속-촉매화 커플링 반응,
아실화,
술포닐 기의 술포닐화/도입,
에스테르 기의 비누화/가수분해,
에스테르 기의 아미드화 또는 에스테르교환,
카르복실 기의 에스테르화 또는 아미드화,
할로겐 교환,
아민, 티올 또는 알콜에 의한 친핵성 치환,
환원성 아미노화,
카르보닐 및 히드록실아민 기에 대한 옥심 형성,
S-산화,
N-산화,
염화.
화학식 (II)의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 방법 단계 (i) 및 (ii)에 따라 화학식 (VIII) 및 (VI)의 화합물로부터 반응식 1에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112019037691101-pct00017
반응식 1
여기서 m, Cy, Y2, S2 및 F는 상기 정의된 바와 같고, PG1은 벤질을 포함하는 보호기이다.
추가적으로, 화학식 (V)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의한 문헌에 기재된 바와 같이 제조된, 적합한 보호기, 예컨대 벤질을 포함하는 적합하게 선택된 링커 (S1)의 사용에 의해, 상기 기재된 바와 같은 방법 단계 (i) 및 (ii)에 따라 화학식 (II)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (VII)의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 방법 단계 (i) 및 (ii)에 따라 화학식 (III) 및 (IX)의 화합물로부터 반응식 2에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112019037691101-pct00018
반응식 2
여기서 m, Cy, Y2, S1, S2, X1 및 F는 상기 정의된 바와 같고, Y1은 -CONH-이고, PG2는 tert-부틸을 포함하는 보호기이고, PG는 적합한 펩티드 보호기 예컨대 Dde이다.
화학식 (VIII)의 화합물은, 각각 상기 기재된 바와 같은 알킬화 반응에 이은 탈보호 반응인 방법 단계 (iii) 및 (ii)에 따라, 화학식 (X) 및 (XI)의 화합물로부터 반응식 3에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112019037691101-pct00019
반응식 3
여기서 m 및 Cy는 상기 정의된 바와 같고, PG2는 tert-부틸을 포함하는 보호기이고, PG1은 벤질을 포함하는 보호기이고, Hal은 할라이드 예컨대 Cl, Br 또는 I이다.
단계 (iii)은 전형적으로 실온에서 극성 유기 용매 중 무기 염기의 존재 하에 화학식 (XI)의 화합물과 함께 알킬화 조건을 포함한다. 바람직한 조건은 DMF 중 탄산칼륨을 포함한다.
유사하게, 화학식 (IX)의 화합물은 또한 반응식 3에 따라 제조될 수 있고, 여기서 대안적 탈보호 조건이 사용될 수 있다. PG1이 벤질인 알킬화 단계 후, PG1은 상기에서 이전에 기재된 바와 같이 수소화 조건 하에 우선적으로 탈보호될 수 있다.
Cy가 비-페닐인 경우에, 화학식 (X)의 화합물은 비페닐 유닛을 구축하기 위해 스즈키 반응을 사용하는 것에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 조건은 100℃에서 디옥산 및 물 중 탄산나트륨의 존재 하의 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐 (0)을 포함한다. 적합한 필요한 보호기, 예컨대 TBS가 사용되는 경우에, 이러한 보호기는 플루오라이드 매개 탈보호를 사용하여 탈보호될 수 있다. 바람직한 조건은 실온에서 THF 중 TBAF를 포함한다.
S1이 S1A 또는 S1B를 함유하는 것인 화학식 (XII) 및 (XIII)의 화합물은 본원에 기재된 방법에 따라, 반응식 1에 따라 제조될 수 있거나, 또는 문헌에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (III), (IV), (VI) 및 (XI)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 본원에 기재된 방법에 따라 제조되거나, 또는 문헌에 따라 제조된다.
제약 조성물
화학식 (I)의 화합물을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이는 제약 조성물 (예를 들어, 제제)로서 존재하는 것이 바람직하다.
따라서, 추가 측면에 따르면, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은, 제약 조성물, 및 L이 양이온성 항-미생물 펩티드를 나타내는 것인 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제 및 임의로 다른 치료제 또는 예방제와 함께 포함하는 (예를 들어 혼합한) 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
제약상 허용되는 부형제(들)는, 예를 들어 담체 (예를 들어 고체, 액체 또는 반-고체 담체), 아주반트, 희석제, 충전제 또는 벌킹제, 과립화제, 코팅제, 방출-제어제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 보존제, 항산화제, 완충제, 현탁화제, 증점제, 향미제, 감미제, 맛 차폐제, 안정화제 또는 제약 조성물에 통상적으로 사용되는 임의의 다른 부형제로부터 선택될 수 있다. 다양한 유형의 제약 조성물을 위한 부형제의 예가 하기에서 보다 상세하게 제시된다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성 (즉 일반적으로 안전한 것으로 인정됨 (GRAS)), 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상체 (예를 들어, 인간)의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적 이익/위험 비에 부합하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태에 관한 것이다. 각각의 담체, 부형제 등은 또한 제제의 다른 성분과 상용성이라는 점에서 "허용되는" 것이어야 한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있고, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA]을 참조한다.
제약 조성물은 비경구, 비강내, 기관지내, 설하, 눈, 귀, 직장, 질내, 또는 경피 투여에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 조성물이 비경구 투여를 위해 의도되는 경우에, 이는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하 투여를 위해, 또는 주사, 주입 또는 다른 전달 수단에 의한 표적 기관 또는 조직 내로의 직접 전달을 위해 제제화될 수 있다. 전달은 볼루스 주사, 단기 주입 또는 보다 장기 주입에 의할 수 있고, 수동적 전달을 통하거나, 또는 적합한 주입 펌프 또는 시린지 드라이버의 사용을 통할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제약 제제는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 공-용매, 표면 활성제, 유기 용매 혼합물, 시클로덱스트린 착물화제, 유화제 (에멀젼 제제의 형성 및 안정화를 위함), 리포솜의 형성을 위한 리포솜 성분, 중합체 겔의 형성을 위한 겔화가능한 중합체, 동결건조 보호제, 및 특히 활성 성분을 가용성 형태로 안정화하고 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하기 위한 작용제들의 조합물을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제약 제제는 또한 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액의 형태를 취할 수 있다 (R. G. Strickly, Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, Vol 21(2) 2004, p 201-230).
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플, 바이알 및 사전충전된 시린지 내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수를 첨가하는 것만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다.
제약 제제는 본 발명의 화합물을 동결건조시킴으로써 제조될 수 있다. 동결건조는 조성물을 냉동-건조하는 절차를 지칭한다. 냉동-건조 및 동결건조는 따라서 본원에서 동의어로 사용된다.
즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
비경구 주사를 위한 본 발명의 제약 조성물은 또한 제약상 허용되는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액 내로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다.
적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 해바라기 오일, 홍화 오일, 옥수수 오일 또는 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 증점 또는 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제, 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등을 포함시키는 것에 의해 보장될 수 있다. 또한 장성을 조정하는 작용제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 작용제를 포함시키는 것에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 i.v. 투여에 적합한 형태로 존재한다. 정맥내 또는 피하 투여의 경우에, 용액은 그 자체로 투여될 수 있거나, 또는 투여 전에 주입 백 (제약상 허용되는 부형제, 예컨대 0.9% 염수 또는 5% 덱스트로스를 함유함) 내로 주사될 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약 조성물은 피하 (s.c.) 투여에 적합한 형태로 존재한다.
본 발명의 화합물은 담체와 함께 제제화되고, 나노입자의 형태로 투여될 수 있으며, 나노입자의 증가된 표면적은 그의 흡수를 보조한다. 또한, 나노입자는 세포로의 직접 침투의 가능성을 제공한다. 나노입자 약물 전달 시스템은 문헌 ["Nanoparticle Technology for Drug Delivery", edited by Ram B Gupta and Uday B. Kompella, Informa Healthcare, ISBN 9781574448573, published 13th March 2006]에 기재되어 있다. 약물 전달을 위한 나노입자는 또한 문헌 [J. Control. Release, 2003, 91 (1-2), 167-172, 및 Sinha et al.,Mol. Cancer Ther. August 1, (2006) 5, 1909]에 기재되어 있다.
제약 조성물은 전형적으로 대략 1% (w/w) 내지 대략 95% (w/w) 활성 성분 및 99% (w/w) 내지 5% (w/w)의 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 대략 20% (w/w) 내지 대략 90% (w/w) 활성 성분 및 80% (w/w) 내지 10% (w/w)의 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제의 조합물을 포함한다. 제약 조성물은 대략 1% 내지 대략 95%, 바람직하게는 대략 20% 내지 대략 90%의 활성 성분을 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들어 단위 투여 형태, 예컨대 앰플, 바이알, 좌제, 사전충전된 시린지, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
제약상 허용되는 부형제(들)는 제제의 목적하는 물리적 형태에 따라 선택될 수 있고, 예를 들어 희석제 (예를 들어, 고체 희석제, 예컨대 충전제 또는 벌킹제; 및 액체 희석제, 예컨대 용매 및 공-용매), 붕해제, 완충제, 윤활제, 유동 보조제, 방출 제어제 (예를 들어, 방출 지연 또는 지체 중합체 또는 왁스), 결합제, 과립화제, 안료, 가소제, 항산화제, 보존제, 향미제, 맛 차폐제, 장성 조정제 및 코팅제로부터 선택될 수 있다.
통상의 기술자는 제제에 사용하기에 적절한 양의 성분을 선택하도록 전문지식을 가지고 있을 것이다. 예를 들어, 정제 및 캡슐은 전형적으로 (약물 용량에 따라서) 0-20% 붕해제, 0-5% 윤활제, 0-5% 유동 보조제 및/또는 0-99% (w/w) 충전제/ 또는 벌킹제를 함유한다. 이는 또한 0-10% (w/w) 중합체 결합제, 0-5% (w/w) 항산화제, 0-5% (w/w) 안료를 함유할 수 있다. 느린 방출 정제는 또한 (용량에 따라) 0-99% (w/w) 방출-제어 (예를 들어, 지연) 중합체를 함유할 것이다. 정제 또는 캡슐의 필름 코트는 전형적으로 0-10% (w/w) 중합체, 0-3% (w/w) 안료, 및/또는 0-2% (w/w) 가소제를 함유한다.
비경구 또는 피하 제제는 전형적으로 (용량에 따라, 및 냉동 건조되는 경우) 0-20% (w/w) 완충제, 0-50% (w/w) 공용매, 및/또는 0-99% (w/w) 주사용수 (WFI)를 함유한다. 근육내 데포를 위한 제제는 또한 0-99% (w/w) 오일을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 고체 분산물로서 제제화될 수 있다. 고체 분산물은 2종 이상의 고체의 균질한 극도로 미세한 분산 상이다. 고체 분산물의 한 유형인 고체 용액 (분자상 분산계)은 제약 기술에서의 용도에 대해 널리 공지되어 있고 (문헌 [Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300 (1971)] 참조), 용해 속도를 증가시키고 난수용성 약물의 생체이용률을 증가시키는데 유용하다.
제약 제제는 환자에게 전체 과정의 치료제를 단일 패키지 내에 함유하는 "환자 팩", 통상적으로는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다. 환자 팩은 환자가, 통상적으로는 환자 처방에서 누락되어 있는, 환자 팩에 함유된 패키지 삽입물에 항상 접근한다는 점에서, 약사가 대량 공급물로부터 환자의 제약 공급물을 나누는 종래 처방에 비해 이점을 갖는다. 패키지 삽입물의 포함은 의사의 지시에 대한 환자의 순응도를 개선시키는 것으로 나타났다. 환자 팩의 한 예는 사전충전된 시린지를 포함한다. 이러한 사전충전된 시린지는 이미 약물 물질을 함유하고 있다. 바늘이 부착될 사전충전된 시린지의 전방 단부는 노즐 캡으로 밀봉된다. 주사 전에, 노즐 캡이 전방 단부에서 제거되고, 바늘이 그곳에 부착된다. 이어서 플런저 로드를 전방 단부쪽으로 밀어 가스켓을 슬라이딩시킴으로써 약물이 배출된다.
비강 전달을 위한 조성물은 연고, 크림, 스프레이, 패치, 겔, 액체 점적제 및 삽입제 (예를 들어 안내 삽입제)를 포함한다. 이러한 조성물은 공지된 방법에 따라 제제화될 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 제제의 예는 페사리 및 좌제를 포함하며, 이는 예를 들어 활성 화합물을 함유하는 형상화된 성형가능 또는 왁스성 물질로부터 형성될 수 있다. 활성 화합물의 용액이 또한 직장 투여에 사용될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위한 조성물은 흡입가능한 분말 조성물 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있고, 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태로 투여될 수 있다. 이러한 장치는 널리 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 분말화된 제제는 전형적으로 활성 화합물을 불활성 고체 분말화된 희석제, 예컨대 락토스와 함께 포함한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 단위 투여 형태로 제공될 것이고, 그에 따라, 전형적으로 목적하는 수준의 생물학적 활성을 제공하기에 충분한 화합물을 함유할 것이다. 예를 들어, 제제는 1 나노그램 내지 2 그램의 활성 성분, 예를 들어 1 나노그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 범위 내에서, 화합물의 특정한 하위 범위는 0.1 밀리그램 내지 2 그램의 활성 성분 (보다 통상적으로는 10 밀리그램 내지 1 그램, 예를 들어 50 밀리그램 내지 500 밀리그램), 또는 1 마이크로그램 내지 20 밀리그램 (예를 들어, 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램, 예를 들어 0.1 밀리그램 내지 2 밀리그램의 활성 성분)이다.
활성 화합물은 그를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 인간 또는 동물 환자)에게 목적하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 투여될 것이다.
치료 용도
본 발명의 추가 측면에 따르면, 요법에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 감염원에 의해 매개되고/거나 유발된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 감염원에 의해 매개되고/거나 유발된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 감염원에 의해 매개되고/거나 유발된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 감염원에 의해 매개되고/거나 유발된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
감염원의 예는 임의의 병원체 예컨대 박테리아, 진균, 기생충 또는 바이러스를 포함한다. 따라서, 한 실시양태에서, 감염원에 의해 매개되고/거나 유발된 질환 또는 장애는 박테리아 감염이다.
예컨대 박테리아 감염의 예는 하기 박테리아에 의해 감염을 포함한다: 스타필로코쿠스 종 예컨대 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (메티실린 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스 (MRSA) 포함), 클로스트리디아 종 (예를 들어 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 클로스트리디움 테타니(Clostridium tetani) 및 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)), 엔테로박터(Enterobacter) 종, 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 시겔라 종, 예컨대 시겔라디센테리아에(Shigelladysenteriae), 캄필로박터 종 예컨대 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 엔테로코쿠스 종 예컨대 엔테로코쿠스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis), 스트렙토코쿠스 종, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 살모넬라 엔테리카(Salmonella enterica), 클라미디아(Chlamydia) 종, 트레포네마팔리둠(Treponemapallidum), 네이세리아 고노레아에(Neisseria gonorrhoeae), 보렐리아부르그도르페리(Borreliaburgdorferi), 비브리오 콜레라에(Vibrio cholerae), 코리네박테리움 디프테리아에(Corynebacterium diphtheriae), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 그람-음성 병원체, 예컨대 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 및 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) (및 1종 이상의 부류의 항생제에 저항성인 균주, 특히 다중-약물 저항성 (MDR) 균주 포함).
본 발명의 화합물은 일반적으로 이러한 투여를 필요로 하는 대상체, 예를 들어 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 인간에게 투여된다.
본 발명의 화합물은 전형적으로, 치료상 또는 예방상 유용하고 일반적으로 비-독성인 양으로 투여될 것이다. 그러나, 특정 상황에서 (예를 들어, 생명을 위협하는 질환의 경우에서), 본 발명의 화합물을 투여하는 것의 이익은 임의의 독성 효과 또는 부작용의 단점을 능가할 수 있고, 그러한 경우 본 발명의 화합물을 독성 정도와 연관된 양으로 투여하는 것이 바람직한 것으로 고려될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유익한 치료 효과를 유지하기 위해 장기간에 걸쳐 투여될 수 있거나 (즉, 만성 투여), 또는 단지 단기간 동안 투여될 수 있다 (즉 급성 투여). 대안적으로 이는 연속 방식으로 또는 간헐적 투여를 제공하는 방식 (예를 들어, 펄스형 방식)으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 전형적 1일 용량은 체중 킬로그램당 100 피코그램 내지 100 밀리그램, 보다 전형적으로 체중 킬로그램당 5 나노그램 내지 25 밀리그램, 및 보다 통상적으로 킬로그램당 10 나노그램 내지 15 밀리그램 (예를 들어 10 나노그램 내지 10 밀리그램, 및 보다 전형적으로 킬로그램당 1 마이크로그램 내지 킬로그램당 20 밀리그램, 예를 들어 킬로그램당 1 마이크로그램 내지 10 밀리그램)의 범위일 수 있지만, 필요한 경우에 보다 높은 또는 보다 낮은 용량이 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 매일 기준으로, 또는 예를 들어 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5, 또는 6, 또는 7, 또는 10 또는 14, 또는 21, 또는 28일마다의 반복 기준으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 주입에 의해, 1일에 다수회 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 1 내지 1500 mg, 2 내지 800 mg, 또는 5 내지 500 mg, 예를 들어 2 내지 200 mg 또는 10 내지 1000 mg 용량의 범위로 투여될 수 있고, 용량의 특정한 예는 10, 20, 50 및 80 mg을 포함한다. 본 발명의 화합물은 매일 1회 또는 1회 초과로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 연속적으로 투여될 수 있다 (즉, 치료 요법 기간 동안 중단 없이 매일 이루어짐). 대안적으로, 본 발명의 화합물은 간헐적으로 투여될 수 있다 (즉, 치료 요법 기간에 걸쳐 주어진 기간, 예컨대 1주 동안 연속적으로 이루어진 다음, 소정의 기간, 예컨대 1주 동안 중단되고, 이어서 또 다른 기간, 예컨대 1주 동안 연속적으로 이루어지는 등임). 간헐적 투여를 수반하는 치료 요법의 예는, 투여가 1회 이상의 주기, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회 또는 그 초과의 주기 동안 - 1주 온, 1주 오프; 또는 2주 온, 1주 오프; 또는 3주 온, 1주 오프; 또는 2주 온, 2주 오프; 또는 4주 온, 2주 오프; 또는 1주 온, 3주 오프의 주기로 이루어지는 요법을 포함한다.
하나의 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 최대 10일, 특히 1주 중 최대 5일 동안 매일 1시간의 기간 동안 본 발명의 화합물의 주입을 제공받을 것이고, 치료는 목적하는 간격, 예컨대 2 내지 4주, 특히 3주마다 반복된다.
보다 특히, 환자는 5일 동안 매일 1시간의 기간 동안 본 발명의 화합물의 주입을 제공받을 수 있고, 치료는 3주마다 반복된다.
또 다른 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 30분 내지 1시간에 걸쳐 주입을 제공받은 다음, 가변 기간, 예를 들어 1 내지 5시간, 예를 들어 3시간의 주입을 유지한다.
추가의 특정한 투여 스케줄에서, 환자는 12시간 내지 5일의 기간 동안 연속 주입, 및 특히 24시간 내지 72시간의 연속 주입을 제공받는다.
그러나, 궁극적으로, 투여되는 본 발명의 화합물의 양 및 사용되는 조성물의 유형은 치료될 질환 또는 생리학적 상태의 속성에 부합할 것이고, 의사의 재량에 달려있을 것이다.
본 발명의 화합물은 단일 작용제로서 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다는 것이 인지될 것이다. 조합 실험은, 예를 들어 문헌 [Chou TC, Talalay P. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regulat 1984;22: 27-55]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물이 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 다른 치료제 (바람직하게는 1 또는 2종, 보다 바람직하게는 1종)와 함께 조합 요법으로 투여되는 경우에, 작용제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우에, 2종 이상의 작용제는 유리하거나 상승작용적인 효과가 달성되는 것을 보장하기에 충분한 기간 내에, 충분한 양 및 방식으로 투여될 것이다. 순차적으로 투여되는 경우에, 이는 가까이 이격된 간격으로 (예를 들어, 5-10분의 기간에 걸쳐) 또는 보다 긴 간격으로 (예를 들어, 1, 2, 3, 4시간 또는 그 초과로 떨어져, 또는 필요한 경우에 심지어 더 긴 기간 떨어져) 투여될 수 있고, 정확한 투여량 요법은 치료제(들)의 특성에 부합할 수 있다. 이들 투여량은 예를 들어 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 초과로 투여될 수 있고, 이는 예를 들어 7, 14, 21 또는 28일마다 반복될 수 있다.
조합물의 각 성분에 대한 바람직한 투여 방법 및 순서, 및 각각의 투여량 및 요법은 투여되는 특정한 다른 의약 작용제 및 본 발명의 화합물, 그의 투여 경로, 치료되는 특정한 종양 및 치료되는 특정한 숙주에 따라 달라질 것임이 인지될 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 및 투여량 및 요법은 통상적인 방법을 사용하여 및 본원에 제시된 정보를 고려하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
조합물로서 주어지는 경우에 본 발명에 따른 화합물 및 1종 이상의 다른 치료제(들)의 중량비는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있는 바와 같이, 사용되는 본 발명의 특정한 화합물 및 다른 치료제(들), 치료될 특정한 상태, 치료될 상태의 중증도, 특정한 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 일반적 신체 상태, 투여 방식 뿐만 아니라 개체가 복용할 수 있는 다른 의약에 따라 달라진다. 게다가, 1일 유효량은 치료된 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다. 본 발명의 화합물 및 또 다른 치료제에 대한 특정한 중량비는 1/10 내지 10/1, 보다 특히 1/5 내지 5/1, 보다 특히 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
실시예
이제 본 발명을 하기 실시예에 기재된 구체적 실시양태를 참조하여 예시할 것이나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화합물은 자동화된 명명 패키지 (켐드로우(ChemDraw))를 사용하여 명명되거나, 또는 화학물질 공급업체에 의해 명명된다.
하기 합성 절차는 사용된 방법의 예시로 제공되고; 주어진 제조예 또는 단계의 경우에서, 사용된 전구체가 반드시 주어진 설명의 단계에 따라 합성된 개별 배치로부터 유래된 것은 아닐 수 있다.
분석 방법
여기서 실시예 및 제조예는 분석 데이터를 언급하며, 달리 명시되지 않는 한 하기 분석 방법을 사용하였다:
LCMS
시스템: LCMS 애질런트 1100(Agilent 1100) (사원 펌프); 질량 분광계: 워터스 마이크로매스 ZQ(Waters Micromass ZQ)
칼럼: 엑스브리지 C18(XBridge C18) 4.6 x 50 mm, 5 μm.
용매: A = 물; B = 아세토니트릴, C = 물 중 10 mm 포름산암모늄; D = 아세토니트릴 중 0.05% 포름산
칼럼 온도: 25℃, 주입 부피: 5 μL
LCMS 방법 A: 4.5분 산성 구동
Figure 112019037691101-pct00020
LCMS 방법 B: 4.5분 완충 구동
Figure 112019037691101-pct00021
NMR
NMR 세부사항은 옥스포드 인스트루먼츠 AS400(Oxford Instruments AS400) 상에 기록되었다.
MS
여기서 MS 데이터를 보고하며, 대형 분자량 화합물의 경우에 질량-대-전하 비 (m/z)가 전형적으로 관찰된다.
약어
여기서 하기 약어가 사용되었고, 하기 의미가 적용된다:
Ahx는 아미노헥실이고;
Alloc는 알릴옥시카르보닐이고;
aq.는 수성이고;
Boc는 tert-부틸옥시카르보닐이고;
br s는 넓은 단일선이고;
CDCl3은 듀테로클로로포름이고;
CTC 수지는 클로로트리틸 클로라이드 수지이고;
d는 이중선이고;
Dab는 2,4-디아미노부티르산이고;
DCM은 디클로로메탄이고;
Dde는 (1,(4,4-디메틸-2,6-디옥소시클로헥스-1-일리덴)-3-에틸)이고;
DIPEA는 디이소프로필에틸아민이고;
DMF는 디메틸포름아미드이고;
DMSO는 디메틸술폭시드이고;
d6-DMSO는 중수소화 DMSO이고;
ES는 전기분무 이온화 기술이고;
EtOAc는 에틸 아세테이트이고;
Fmoc는 9-플루오레닐메톡시카르보닐이고;
g는 그램이고;
Gly는 글리신이고;
HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고;
HBTU는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고;
HCl은 염산이고;
HOBt는 히드록시벤조트리아졸이고;
HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고;
KHCO3은 탄산수소칼륨이고;
L은 리터이고;
LCMS는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법이고;
Leu는 류신이고;
m은 다중선이고;
mg는 밀리그램이고;
M은 몰이고;
MeCN은 아세토니트릴이고;
MeOH는 메탄올이고;
MgSO4는 황산마그네슘이고;
MHz는 메가헤르츠이고,
mL은 밀리리터이고;
mmol은 밀리몰이고;
MS는 질량 분광측정법이고;
NaHCO3은 탄산수소나트륨이고;
NaOH는 수산화나트륨이고;
NH3은 암모니아이고;
NMR은 핵 자기 공명이고;
Pd/C는 탄소 상 팔라듐이고;
Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이고;
Pd(PPh3)2Cl2는 팔라듐(II)비스(트리페닐포스핀) 디클로라이드이고;
Phe는 페닐알라닌이고;
PhSiH3은 페닐실란이고;
Psi는 제곱 인치당 파운드이고;
Rt는 체류 시간이고;
s는 단일선이고;
t는 삼중선이고;
TBTU는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트이고;
TEA는 트리에틸아민이고;
Thr은 트레오닌이고;
TIS는 트리이소프로필실란이고;
TFA는 트리플루오로아세트산이고;
μL은 마이크로리터이고
v는 부피이다.
여기서 알파-Gal이 언급되는 경우에, 하기 중간체가 적용된다:
3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시 )프로필)아민
Figure 112019037691101-pct00022
이러한 중간체는 문헌 [Bovin et al. (Mendeleev Communications (2002), (4), 143-145)]에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
펩티드 중간체의 합성
PMB 스캐폴드를 표준 고체 상 펩티드 합성 (SPPS)에 따라 적절하게 보호된 아미노산 및 CTC 수지를 사용하여 구축하였다. Fmoc-Dab(Dde)-CTC 수지, Fmoc-Thr(OtBu)-CTC 수지 또는 Fmoc-Leu-CTC 수지를 적합한 출발점으로 선택하고, 스캐폴드를 합성의 적절한 지점에서 고리화하였다. 모든 보호된 아미노산 및 링커 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 본원에 인용된 참고문헌에 따라 제조하였다.
SPPS 사용 시, 3가지 대안적 폴리믹신 스캐폴드 전략을 사용하였다:
방법 1: 여기서 폴리믹신 스캐폴드는 링커의 부재 하에 합성됨
방법 2: 여기서 폴리믹신 스캐폴드는 수지로부터 절단 후 용액 상 중 링커의 첨가에 의해 합성됨
방법 3: 여기서 폴리믹신 스캐폴드는 추가의 수지-상 단계로서 링커의 첨가에 의해 합성됨
보호된 아미노산은 Fmoc-Leu-OH, Fmoc-[D-Phe]-OH, Fmoc-Dab(Dde)-OH, Fmoc-Dab(Alloc)-OH, Fmoc-Thr-(OtBu)-OH, Fmoc-[D-Ser(OtBu)]-OH 및 Boc-Dab(Dde)-OH로부터 선택하였다.
링커 출발 물질은 Boc-PEG8-OH, Boc-Ahx-Ahx-OH (WO2008123844), Boc-[L-옥틸Gly]-OH, Fmoc-[L-옥틸Gly]-OH 또는 그의 조합으로부터 선택하였다.
추가적으로, 일부 펩티드 스캐폴드는 노난산으로 종결되었다.
펩티드 스캐폴드를 HPLC: 애질런트 1260 LCMS: 애질런트 1200+6410 MS를 사용하여 분석하였다.
제조예 1
H2N-Dab(Dde)-Thr(OH)-Dab(Dde)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00023
방법 1
펩티드 쇄를 CTC 수지 상에서 Fmoc-Leu-OH로 시작하여 연장시켰다 [DCM (10.00 mL) 중 CTC 수지 (1 mmol, 1 g, 1.0 mmol/g) 및 Fmoc-Leu-OH (0.353 g, 1.0 mmol, 1.0 eq)에 DIPEA (4.0 eq)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 혼합함. MeOH (1.0 mL)를 첨가하고, 반응물을 캡핑하고, 30분 동안 혼합함]. DMF 중 20% 피페리딘을 탈차단을 위해 사용하였고, DMF 중 HATU 및 DIPEA를 사용하여 커플링시킨 Fmoc-Dab(Alloc)-OH를 제외하고, 모든 잔기에 대해 DMF 중 HBTU 및 DIPEA를 사용하여 목적하는 아미노산 서열을 구축하여 Boc-Dab(Dde)-Thr(OtBu)-Dab(Dde)-Dab(Alloc)-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-O-CTC-수지를 수득하였다. 이때 수지를 DCM 중 Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 eq) 및 PhSiH3 (10 eq)으로 처리한 다음 수지를 DMF 및 MeOH로 세척하여 alloc 탈보호를 달성하였다. 이어서 펩티드를 상기와 같이 필요한 나머지 아미노산으로 추가로 연장시켰다. 펩티드를 수지로부터 DCM 중 1% TFA로 2분 동안 절단하고, DCM 중 DIPEA로 pH=7로 조정하였다. 이어서 TBTU (2eq) 및 HOBt (2 eq)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하여 고리화를 달성하였다. 반응물을 5% 수성 HCl로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 Boc-Dab(Dde)-Thr(OtBu)-Dab(Dde)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OtBu)*을 수득하였다. 조 펩티드를 TFA/물 (95% TFA, 5% 물, 20 mL)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 차가운 이소프로필 에테르로 처리하고, 3회 원심분리하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시키고, 역상 칼럼 크로마토그래피 (HPLC:이동상: A: H2O 중 0.1%TFA, B: MeCN 중 0.1%TFA; 유량: 1.0 mL/분 T=50℃; 칼럼: YMC-팩 ODS-A 150*4.6mm, 5 μm; 기기: 애질런트 1200 HPLC (5-521)를 사용하여 정제한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물 (80 mg)을 수득하였다.
중간체를 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 2
H2N-Dab-Thr(OH)-Dab-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00024
제조예 1로부터의 Dde 보호기의 전반적 탈보호 후 (3% 히드라진/MeOH), 하기 데이터를 수득하였다:
Rt = 14.23분, ES+ MS m/z 1063.4 [M+1] 및 532.2 [M+2]/2; 이론적 질량: 1062.6.
제조예 3
H2N-L-옥틸Gly-Dab(Dde)-Thr(OH)-Dab(Dde)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00025
표제 화합물을 방법 1에 따라 출발점으로서 Fmoc-Dab(Dde)-CTC 수지 또는 Fmoc-Leu-CTC 수지를 Boc-[L-옥틸Gly]-OH와 함께 사용하여 제조할 수 있다.
중간체를 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 4
노난아미드-Dab(NH2)-Thr(OH)-Dab(Dde)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00026
표제 화합물을 방법 1에 따라 출발점으로서 Fmoc-Dab(Dde)-CTC 수지 또는 Fmoc-Leu-CTC 수지를 노난산과 함께 사용하여 제조하였다.
중간체를 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 5
노난아미드-Dab(Dde)-Thr(OH)-Dab(PEG8NH2)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00027
방법 2
펩티드 쇄를 CTC 수지 상에서 Fmoc-Thr(OtBu)-OH로 시작하여 연장시켰다 [DCM (5.0 mL) 중 CTC 수지 (0.5 mmol, 0.5 g, 1.0 mmol/g) 및 Fmoc-Thr(OtBu)-OH (200 mg, 0.5 mmol, 1.0 eq)에 DIPEA (4.0 eq)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 혼합함. MeOH (0.5 mL)를 첨가하고, 반응물을 캡핑하고, 30분 동안 혼합함]. DMF 중 20% 피페리딘을 탈차단을 위해 사용하였고, DMF (2.0 mL) 중 HATU (2.85 eq) 및 DIPEA (6.0 eq)를 사용하여 목적하는 아미노산 서열을 구축하여 노난아미드-Dab(Dde)-Thr(OtBu)-Dab(Boc)-Dab(Alloc)-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-O-CTC-수지를 수득하였다. 이때 수지를 DCM 중 Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 eq) 및 PhSiH3 (10 eq)으로 처리한 다음 수지를 DMF 및 MeOH로 세척하여 alloc 탈보호를 달성하고, 질소 하에 밤새 건조시켰다. 펩티드를 상기와 같이 필요한 나머지 아미노산으로 추가로 연장시켰다. 펩티드를 수지로부터 1%TFA/DCM (2 x 5 mL)으로 2분 동안 절단하고, DCM 중 DIPEA로 pH=7로 조정하였다. TBTU (2 eq) 및 HOBt (2 eq)에 이어 DIPEA (2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하여 고리화를 달성하였다. 반응물을 5% 수성 HCl로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 노난아미드-Dab(Dde)-Thr(OH)-Dab(Boc)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*을 수득하였다.
조 펩티드를 실온에서 95%TFA/2.5%H2O/2.5%TIS (5 mL)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 차가운 이소프로필 에테르 (50 mL)로 침전시키고, 원심분리하였다 (3분, 3000 rpm). 조 펩티드를 이소프로필 에테르로 세척하고 (2 x 50 mL), 원심분리하고, 정제용 HPLC (이동상 A: H2O 중 0.1% TFA, B: H2O)를 사용하여 정제한 다음, 동결건조시켜 링커가 없는 스캐폴드를 수득하였다.
DCM 중 펩티드의 용액에 Boc-PEG8-OH (1.2 eq) 및 HBTU (1.2 eq)에 이어 DIPEA (2 eq)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 5% HCl (aq)로 2회 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 20% TFA/DCM으로 20분 동안 처리하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (이동상 A: H2O 중 0.1% TFA, B: H2O)를 사용하여 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES+ MS m/z 1142.6 [M+2]/2 및 762.1 [M+3]/3; 이론적 질량: 2283.8
제조예 6
H2N-PEG8-[L-옥틸Gly]-Dab(Dde)-Thr(OH)-Dab(Dde)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00028
방법 3
펩티드 쇄를 CTC 수지 상에서 Fmoc-Dab(Dde)-OH로 시작하여 연장시켰다 [DCM (30 mL) 중 CTC 수지 (2 mmol, 2 g, 1.0 mmol/g) 및 Fmoc-Dab(Dde)-OH (1.08 g, 2 mmol, 1.0 eq)에 DIPEA (4.0 eq)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 혼합함. MeOH (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 캡핑하고, 30분 동안 혼합함]. DMF 중 20% 피페리딘을 탈차단을 위해 사용하였고, DMF (10 mL) 중 HATU (2.85 eq) 및 DIPEA (6.0 eq)를 사용하여 목적하는 아미노산 서열을 구축하여 Boc(PEG8)-[L-옥틸Gly]-Dab(Dde)-Thr(OtBu)-Dab(Dde)-Dab(Alloc)-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-O-CTC-수지를 수득하였다. 이때 수지를 DCM 중 Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 eq) 및 PhSiH3 (10 eq)으로 처리한 다음 수지를 DMF 및 MeOH로 세척하여 alloc 탈보호를 달성하고, 질소 하에 밤새 건조시켰다. 펩티드를 상기와 같이 필요한 나머지 아미노산으로 추가로 연장시켰다. 펩티드를 1%TFA/DCM (2 x 20 mL)으로 2분 동안 처리하고, DIPEA로 pH=7로 조정하고, DCM으로 희석하였다. TBTU (2 eq) 및 HOBt (2 eq)에 이어 DIPEA (2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하여 고리화를 달성하였다. 반응물을 5% 수성 HCl로 세척하고, 진공 하에 농축시켜 Boc(PEG8)-[L-옥틸Gly]-Dab(Dde)-Thr(OH)-Dab(Dde)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*을 수득하였다.
조 펩티드를 실온에서 95%TFA/2.5%H2O/2.5%TIS (5 mL)로 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 반응물을 차가운 이소프로필 에테르 (300 mL)로 침전시키고, 원심분리하였다 (3분, 3000 rpm). 조 펩티드를 이소프로필 에테르로 세척하고 (2 x 100 mL), 원심분리하고, 정제용 HPLC (이동상 A: H2O 중 0.1% TFA, B: H2O)를 사용하여 정제한 다음, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Rt = 10.6-11.9분, ES+ MS m/z 1239.2 [M+2]/2 및 826.4 [M+3]/3; 이론적 질량: 2477.0
제조예 7
노난아미드-Dab(Ahx-Ahx-NH2)-Thr(OH)-Dab(Dde)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00029
표제 화합물을 방법 2에 따라 출발점으로서 Fmoc-Dab(Dde)-CTC 수지를 노난산 및 Boc-Ahx-Ahx-OH와 함께 사용하여 제조할 수 있다.
Rt = 8.2-9.3분, ES+ MS m/z 1043.7 [M+2]/2 및 696.3 [M+3]/3; 이론적 질량: 2086.6
제조예 8
H2N-Ahx-Ahx-[L-옥틸Gly]-Dab(Dde)-Thr(OH)-Dab(Dde)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00030
표제 화합물을 방법 3에 따라 출발점으로서 Fmoc-Dab(Dde)-CTC 수지를 Boc-Ahx-Ahx-OH 및 Fmoc-[L-옥틸Gly]-OH와 함께 사용하여 제조할 수 있다.
Rt = 11.9-12.9분, ES+ MS m/z 1140.2 [M+2]/2 및 760.7 [M+3]/3; 이론적 질량: 2279.9
제조예 9
Fmoc-[L-옥틸Gly]-Dab(Dde)-Thr(OH)-Dab(PEG8NH2)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00031
표제 화합물을 방법 2에 따라 출발점으로서 Fmoc-Thr(OtBu)-CTC 수지를 Boc-PEG8-OH 및 Fmoc-[L-옥틸Gly]-OH와 함께 사용하여 제조할 수 있다.
중간체를 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 10
H2N-PEG8-Ahx-Ahx-Thr(OH)-[D-Ser(OH)]-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00032
표제 화합물을 방법 2에 따라 출발점으로서 Fmoc-Dab(Dde)-CTC 수지를 Boc-PEG8-OH 및 Boc-Ahx-Ahx-OH와 함께 사용하여 제조할 수 있다.
중간체를 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 11
H2N-PEG8-Ahx-Ahx-Thr(OH)-Dab(Dde)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00033
표제 화합물을 방법 2에 따라 출발점으로서 Fmoc-Dab(Dde)-CTC 수지를 Boc-PEG8-OH 및 Boc-Ahx-Ahx-OH와 함께 사용하여 제조할 수 있다.
중간체를 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 12
H2N-Ahx-Ahx-Thr(OH)-[D-Ser(OH)]-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00034
표제 화합물을 방법 3에 따라 출발점으로서 Fmoc-Dab(Dde)-CTC 수지를 Boc-Ahx-Ahx-OH와 함께 사용하여 제조할 수 있다.
중간체를 다음 단계에 바로 사용하였다.
제조예 13
H2N-Ahx-Ahx-Thr(OH)-Dab(Dde)-Dab*-Dab(Dde)-[D-Phe]-Leu-Dab(Dde)-Dab(Dde)-Thr(OH)*
Figure 112019037691101-pct00035
표제 화합물을 방법 3에 따라 출발점으로서 Fmoc-Dab(Dde)-CTC 수지를 Boc-Ahx-Ahx-OH와 함께 사용하여 제조할 수 있다.
중간체를 다음 단계에 바로 사용하였다.
알파-Gal 중간체의 합성
제조예 14
6-(6-(4'-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일카르복스아미도)헥산아미도)헥산산
Figure 112019037691101-pct00036
DMF (600 μL) 중 제조예 15 (30 mg, 0.035 mmol) 및 벤질 6-(6-아미노헥산아미도)헥사노에이트 (JACS 136 (52) 18034-18043 (2014), 14.1 mg, 0.042 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (17 μL, 0.123 mmol)에 이어서 HATU (16 mg, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, DMSO 중에 용해시키고, 역상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 7-60% MeCN/0.1% 암모니아 함유 물로 용리시키면서 정제하여 목적하는 벤질 보호된 중간체 (19.8 mg, 48%)를 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt= 2.45분; ES+ MS m/z 1173.9 [M+H]+
단리된 중간체를 MeOH/물 (1:1 v/v, 10 mL) 중에 용해시키고, Pd/C (10%, 10 mg)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (50 psi) 하에 두고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 시린지 필터를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 무색 고체 (20.4 mg, >99%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 1.70분; ES- MS m/z 1081.8 [M-H]-
제조예 15
4'-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
Figure 112019037691101-pct00037
DMF (7.5 mL) 중 2-((3'-((벤질옥시)카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)아세트산 (제조예 16, 55 mg, 152 μmol)에 TEA (63.4 μL, 455 μmol)에 이어서 DMSO (500 μL) 중 알파-Gal (119 mg, 197 μmol)의 용액을 첨가하였다. HATU (86.6 mg, 228 μmol)를 DMF 중 용액 (500 μL)으로서 첨가하고, 반응물을 실온에서 질소 하에 16시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 7-60% MeCN/0.1% NH3 함유 물로 용리시키면서 정제하여 목적하는 벤질 보호된 중간체를 무색 고체 (93.5 mg, 65%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 2.54분, ES+ MS m/z 947.6 [M+H]+
단리된 중간체를 MeOH/물 (1:1 v/v, 5 mL) 중에 용해시키고, 용액에 Pd/C (10%, 10 mg)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 (50 psi) 하에 두고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 시린지 필터를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 5-40% MeCN/0.1% NH3 함유 물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (71.6 mg, 84%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 A) Rt = 1.83분, ES+ MS m/z 857.6 [M+H]+
제조예 16
2-((3'-((벤질옥시)카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)아세트산
Figure 112019037691101-pct00038
DCM/TFA/물 (10:10:1 v/v/v, 80 mL) 중 벤질 4'-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (제조예 17, 7.80 g, 18.6 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 디옥산/톨루엔 (1:1, v/v, 80 mL)과 공비혼합하고, 톨루엔으로 연화처리하고, 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물을 무색 고체 (6.11 g, 90%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 2.43분, ES+ MS m/z 363.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ ppm 13.00 (1H, s), 8.15 (1H, t), 7.95-7.90 (2H, m), 7.65-7.55 (3H, m), 7.50-7.45 (2H, m), 7.45-7.30 (3H, m) 7.05-7.00 (2H, m), 5.40 (2H, s), 4.70 (2H, s).
제조예 17
벤질 4'-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
Figure 112019037691101-pct00039
DMF (150 mL) 중에 용해시킨 벤질 4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (제조예 18, 15 g, 49.3 mmol)에 tert-부틸 브로모아세테이트 (10.9 mL, 73.9 mmol) 및 탄산칼륨 (20.4 g, 148 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (150 mL) 중에 용해시키고, EtOAc (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150 mL), NaOH (2M 수성, 150 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 5-40% EtOAc/헵탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (17.8 g, 86%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 4.14분, 어떠한 질량 이온도 관찰되지 않았다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.25 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.55 (2H, d), 7.50-7.25 (6H, m), 7.00 (2H, d), 5.40 (2H, s), 4.55 (2H, s), 1.50 (9H, s).
제조예 18
벤질 4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
Figure 112019037691101-pct00040
디옥산/물 (5:1 v/v, 450 mL) 중에 용해시킨 벤질 3-브로모벤조에이트 (제조예 19, 15 g, 51.5 mmol), 탄산나트륨 (19.1 g, 180 mmol) 및 (4-히드록시페닐)보론산 (8.53 g, 61.8 mmol)의 혼합물을 질소 하에 30분 동안 탈산소화하였다. Pd(PPh3)4 (5.95 g, 5.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 질소 하에 100℃로 90분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc (450 mL) 및 물 (450 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 450 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (450 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 흑색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄 (1:1 v/v, 2 L)으로 세척하면서 실리카 패드를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (75 mL)으로 연화처리하고, 여과하였다. 생성된 고체를 추가로 톨루엔 (25 mL)으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (12.7 g, 81%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 3.39분, ES- MS m/z 303.3 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.25 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.50-7.30 (8H, m), 6.90 (2H, d), 5.40 (2H, s), 5.00 (1H, br s).
제조예 19
벤질 3-브로모벤조에이트
Figure 112019037691101-pct00041
DMF (100 mL) 중에 용해시킨 3-브로모벤조산 (20 g, 99.5 mmol)의 용액에 KHCO3 (9.96 g, 99.5 mmol)을 첨가하였다. 벤질 브로마이드 (11.8 mL, 99.5 mmol)를 적가하고, 반응물을 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)와 물 (200 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 시트르산 (1M, 200 mL), NaHCO3 (포화, 수성, 200 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 오일 (28.3 g, 97%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 3.80분, 어떠한 이온화도 관찰되지 않았다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.20 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.50-7.25 (6H, m), 5.35 (2H, s).
제조예 20
6-(6-(3',5,5'-트리스(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미도)헥산아미도)헥산산
Figure 112019037691101-pct00042
표제 화합물을 제조예 21 및 벤질 6-(6-아미노헥산아미도)헥사노에이트 (JACS 136 (52) 18034-18043 (2014))를 사용하여 제조예 14에 따라 제조하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 1.47분, ES+ MS m/z 1201.3 [M+2H]+/2; 이론적 질량: 2400.0
제조예 21
3',5,5'-트리스(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
Figure 112019037691101-pct00043
표제 화합물을 알파-Gal 및 2,2',2"-((5'-((벤질옥시)카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3,3',5-트리일)트리스(옥시))트리아세트산 (WO2017060729)을 사용하여 제조예 14에 따라 제조하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 1.27분, ES+ MS m/z 1088.4 [M+2H]+/2, 이론적 질량: 2174.0.
제조예 22
4'-(2-((6-((6-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
Figure 112019037691101-pct00044
벤질 4'-(2-((6-((6-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (제조예 23, 215 mg)를 TEA 및 물의 용액 (1:1 v/v, 10 mL) 중에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 1-30% MeCN/0.1% NH3 함유 물로 용리시키면서 정제하였다. 출발 물질을 함유하는 생성된 잔류물을 추가로 TEA 및 물의 용액 (1:1 v/v, 10 mL)으로 처리하고, 5일 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 1-30% MeCN/0.1% NH3 함유 물에 이어서 1-20% MeCN/0.1% NH3 함유 물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (총 = 172 mg, 87%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 1.65분, ES+ MS m/z 1083.9 [M+H]+
제조예 23
벤질 4'-(2-((6-((6-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
Figure 112019037691101-pct00045
DMF (2.2 mL) 중에 용해시킨 6-(6-(2-((3'-((벤질옥시)카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)아세트아미도)헥산아미도)헥산산 (제조예 24, 110 mg, 187 μmol)의 용액에 HATU (106 mg, 280 μmol) 및 TEA (80 μL, 560 μmol)를 첨가하였다. DMSO (1 mL) 중 알파-Gal (146 mg, 243 μmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 바로 역상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 0.1% NH3 함유 물 중 10-70% MeCN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (215 mg, 98%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 2.62분, ES+ MS m/z 1173.7 [M+H]+
제조예 24
6-(6-(2-((3'-((벤질옥시)카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)아세트아미도)헥산아미도) 헥산산
Figure 112019037691101-pct00046
벤질 4'-(2-((6-((6-(tert-부톡시)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 (제조예 25, 320 mg, 496 μmol)를 DCM, TFA 및 물의 용액 (10:10:1 v/v/v, 10 mL) 중에 용해시키고, 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디옥산/톨루엔 (1:1 v/v, 3 x 24 mL)과 공비혼합하였다. 조 물질을 역상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 10-80% MeCN/0.1% 포름산 함유 물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체 (168 mg, 66%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 2.81분, ES- MS m/z 589.2 [M]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.25 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.52-7.45 (3H, m), 7.42-7.35 (3H, m), 7.00 (2H, d), 6.74 (1H, br s), 5.71 (1H, br s), 5.40 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.44-3.39 (2H, m), 3.32-3.28 (2H, m), 2.37 (2H, t), 2.15 (2H, t), 1.68-1.51 (6H, m), 1.41-1.33 (6H, m) ppm.
제조예 25
벤질 4'-(2-((6-((6-(tert-부톡시)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
Figure 112019037691101-pct00047
DMF (3 mL) 중에 용해시킨 용액 2-((3'-((벤질옥시)카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)아세트산 (제조예 16, 150 mg, 414 μmol, 1 eq)에 TEA (173 μL, 1.2 mmol), 및 DMF (2 mL) 중 tert-부틸 6-(6-아미노헥산아미도)헥사노에이트 (제조예 31, 162 mg, 538 μmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서 HATU를 첨가하고 (236 mg, 621 μmol), 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 바로 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 헵탄 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (320 mg, >100%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 3.70분, ES- MS m/z 645.3 [M]-
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.25 (1H, s), 8.05-8.00 (1H, m), 7.75-7.70 (1H, m), 7.60 (2H, d), 7.50-7.45 (3H, m), 7.40-7.35 (3H, m), 7.00 (2H, d), 6.70 (1H, br s), 5.60 (1H, br s), 5.40 (2H, s), 4.55 (2H, s), 2.25-2.10 (4H, m), 1.70-1.55 (9H, m), 1.55-1.45 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.40-1.30 (4H, m) ppm.
제조예 26
1-(4'-(2-((6-((6-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1,8,15,22-테트라옥소-2,9,16,23-테트라아자노나코산-29-산
Figure 112019037691101-pct00048
MeOH (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 벤질 1-(4'-(2-((6-((6-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1,8,15,22-테트라옥소-2,9,16,23-테트라아자노나코산-29-오에이트 (제조예 27, 50 mg, 30 μmol)의 용액에 5% Pd/C (5 mg)를 첨가하였다. 반응물을 탈기하고, 수소 분위기 (풍선) 하에 밤새 교반하였다. 반응물을 시린지 필터를 통해 여과하고, 용액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 연회색 고체 (26 mg, 60%)로서 수득하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 1.88분, ES- MS m/z 1537.4 [M]-
제조예 27
벤질 1-(4'-(2-((6-((6-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1,8,15,22-테트라옥소-2,9,16,23-테트라아자노나코산-29-오에이트
Figure 112019037691101-pct00049
DMF (2 mL) 중 용액 4'-(2-((6-((6-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (제조예 22, 50 mg, 46 μmol)에 HATU (26 mg, 69 μmol) 및 TEA (19 μL, 138 μmol)를 첨가하였다. DMF (2 mL) 중 벤질 6-(6-(6-(6-아미노헥산아미도)헥산아미도)헥산아미도)헥사노에이트 히드로클로라이드 (WO2017060729, 36 mg, 60 μmol)의 용액 및 TEA (13 μL, 92 μmol)를 첨가하여 황색 용액을 수득하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 바로 역상 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 0.1% NH3 함유 물 중 2-70% MeCN으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (50 mg, 66%).
LCMS (방법 B) Rt = 2.41분, ES+ MS m/z 1627.5 [M+H]+
제조예 28
1-(4',5-비스(2-((6-((6-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)-1,8,15,22-테트라옥소-2,9,16,23-테트라아자노나코산-29-산
Figure 112019037691101-pct00050
표제 화합물을 제조예 27 및 26에 대해 기재된 방법에 따라 4',5-비스(2-((6-((6-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (제조예 29) 및 벤질 6-(6-(6-(6-아미노헥산아미도)-헥산아미도)헥산아미도)헥사노에이트 (WO2017060729)를 사용하여 제조하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 1.72분, ES+ MS m/z 1211.7 [M+2H]+/2; 이론적 질량: 2420.7
제조예 29
4',5-비스(2-((6-((6-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-6-옥소헥실)아미노)-2-옥소에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산
Figure 112019037691101-pct00051
표제 화합물을 제조예 22 및 23에 대해 기재된 방법에 따라 6,6'-((6,6'-((2,2'-((5-((벤질옥시)카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3,4'-디일)비스(옥시))비스(아세틸))비스(아잔디일))비스(헥사노일))비스(아잔디일))디헥산산 (제조예 30) 및 알파-Gal을 사용하여 제조하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 1.55분, ES- MS m/z 1967.3 [M-H]-
제조예 30
6,6'-((6,6'-((2,2'-((5-((벤질옥시)카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3,4'-디일)비스(옥시))비스(아세틸))비스(아잔디일))비스(헥사노일))비스(아잔디일))디헥산산
Figure 112019037691101-pct00052
표제 화합물을 제조예 25 및 24에 대해 기재된 방법에 따라 tert-부틸 6-(6-아미노헥산아미도)헥사노에이트 (제조예 31) 및 2,2'-((5-((벤질옥시)카르보닐)-[1,1'-비페닐]-3,4-디일)비스(옥시))디아세트산 (WO2017060729)을 사용하여 제조하였다.
LCMS (방법 B) Rt = 2.67분, ES- MS m/z 889.5 [M-H]-
제조예 31
tert-부틸 6-(6-아미노헥산아미도)헥사노에이트
Figure 112019037691101-pct00053
표제 화합물을 제조예 27 및 26에 대해 기재된 방법에 따라 tert-부틸 6-아미노헥사노에이트 및 6-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}헥산산을 사용하여 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 5.71 (1H, br s), 3.30-3.20 (2H, m), 2.80-2.70 (2H, m), 2.28-2.07 (4H, m), 1.72-1.29 (21H, m).
실시예의 합성
실시예 1
Figure 112019037691101-pct00054
DMF (0.5 mL) 중 제조예 14 (1.2 mg, 0.0011 mmol)의 용액에 DIPEA (4.0 eq) 및 DMF (200 μL) 중 제조예 1 (2.5 mg, 0.0024 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서 HATU (1.2 eq)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (C-18, 4 g, 0-70% MeCN/물)에 의해 정제하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 3% 히드라진/MeOH (0.5 mL) 중에 용해시키고, 반응물을 30분 동안 진탕하였다. 물질을 정제용 HPLC 칼럼 크로마토그래피 (칼럼: 제미니-NX 5u C18 110A 150*4.6mm; 유량: 1.0 ml/분 T=30℃; 이동상 A: H2O 중 0.1% TFA B: MeCN 중 0.1%TFA; 기기: 애질런트 1260 HPLC-(5-521))를 사용하여 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 트리플루오로아세테이트 염 (0.1 mg)으로서 수득하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 15.11-15.76분;
MS m/z 1064.0 [M+2H]+/2 및 710 [M+3H]+/3, 이론적 질량: 2127.0.
하기 실시예 2-25를 본원의 적절한 제조예를 사용하여 실시예 1 (아미드 결합 형성에 이어서 히드라진분해)에 따라 제조하였다. 실시예를 TFA 염으로서 단리시켰고, 이를 하기 기재된 바와 같이 HPLC에 의해 분석하였다:
방법 1
제미니-NX 5um, C18, 110A, 150x4.6mm; 유량: 1.0 mL/분. 이동상 A: H2O 중 0.1%TFA B: MeCN 중 0.1%TFA; 기기: 애질런트 1200 HPLC-BE (1-614). 구배: 0분 (85% A), 20분 (55% A), 20.1분 (10% A), 23분 (10% A).
방법 2
엑스브리지 C18, 3.5 um, 2.1x30 mm. 유량: 1.0 mL/분. 이동상 A: 물 중 0.1% TFA; 이동상 B: MeCN. 구배: 0분 (5% B), 6분 (95% B), 7분 (95% B), 8분 (5% B). 온도: 40℃.
실시예 2
Figure 112019037691101-pct00055
실시예 2의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 20 및 제조예 1을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 6.31-7.31분
MS m/z 1149.0 [M+3H]+/3, 이론적 질량: 3445.6
실시예 3
Figure 112019037691101-pct00056
실시예 3의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 21 및 제조예 3을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 9.66-10.84분
MS m/z 1130 [M+3H]+/3, 이론적 질량: 3388.6
실시예 4
Figure 112019037691101-pct00057
실시예 4의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 14 및 제조예 3을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 9.82-10.24분
MS m/z 1149.0 [M+2H]+/2, 이론적 질량: 2297.7
실시예 5
Figure 112019037691101-pct00058
실시예 5의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 20 및 제조예 3을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 10.23-10.81분
MS m/z 904.0 [M+4H]+/4, 이론적 질량: 3614.9
실시예 6
Figure 112019037691101-pct00059
실시예 6의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 15 및 제조예 6을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 9.71-10.55분
HPLC (방법 2) Rt = 2.953분
MS m/z 832 [M+3H]+/3, 이론적 질량: 2493.0
실시예 7
Figure 112019037691101-pct00060
실시예 7의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 21 및 제조예 6을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 10.06-10.98분
HPLC (방법 2) Rt = 2.640분
MS m/z 1271 [M+3H]+/3, 이론적 질량: 3809.0
실시예 8
Figure 112019037691101-pct00061
실시예 8의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 20 및 제조예 4를 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 14.43-15.24분
MS m/z 897 [M+4H]+/4, 이론적 질량: 3585.8
실시예 9
Figure 112019037691101-pct00062
실시예 9의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 14 및 제조예 4를 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 17.57-17.84분
MS m/z 1134 [M+2H]+/2, 이론적 질량: 2268.6
실시예 10
Figure 112019037691101-pct00063
실시예 10의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 21 및 제조예 4를 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 13.70-14.50분
MS m/z 1120 [M+3H]+/3, 이론적 질량: 3359.5
실시예 11
Figure 112019037691101-pct00064
실시예 11의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 15 및 제조예 11을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 9.75-10.79분
MS m/z 817.9 [M+3H]+/3, 이론적 질량: 2450.3
실시예 12
Figure 112019037691101-pct00065
실시예 12의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 15 및 제조예 10을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 10.77-11.23분
HPLC (방법 2) Rt = 3.065분
MS m/z 1219.8 [M+2H]+/2, 이론적 질량: 2437.3
실시예 13
Figure 112019037691101-pct00066
실시예 13의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 15 및 제조예 13을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 8.77-11.14분
MS m/z 1014.0 [M+2H]+/2, 이론적 질량: 2026.0
실시예 14
Figure 112019037691101-pct00067
실시예 14의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 15 및 제조예 12를 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 1) Rt = 10.71-11.64분
MS m/z 1007.8 [M+2H]+/2, 이론적 질량: 2013.6
실시예 15
Figure 112019037691101-pct00068
실시예 15의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 15 및 제조예 9를 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 2) Rt = 8.390분
MS m/z 1248.3 [M+2H]+/2, 832.3 [M+3H]+/3 이론적 질량: 2493.3
실시예 16
Figure 112019037691101-pct00069
실시예 16의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4'-((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2,18-디옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,19-디아자도코실)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (WO2017060729) 및 제조예 8을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 2) Rt = 2.944분
MS m/z 1273.0 [M+2H]+/2, 849.1 [M+3H]+/3; 이론적 질량: 2543.4
실시예 17
Figure 112019037691101-pct00070
실시예 17의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 22 및 제조예 8을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 2) Rt = 2.964분
MS m/z 1262.5 [M+2H]+/2, 841.9 [M+3H]+/3; 이론적 질량: 2522.41
실시예 18
Figure 112019037691101-pct00071
실시예 18의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4'-((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2,18-디옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,19-디아자도코실)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (WO2017060729) 및 제조예 6을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 2) Rt = 2.963분
MS m/z 914.9 [M+3H]+/3, 686.3 [M+4H]+/4; 이론적 질량: 2740.5
실시예 19
Figure 112019037691101-pct00072
실시예 19의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 22 및 제조예 6을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 2) Rt = 2.998분
MS m/z 1361.6 [M+2H]+/2, 907.9 [M+3H]+/3; 이론적 질량: 2719.49
실시예 20
Figure 112019037691101-pct00073
실시예 20의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 26 및 제조예 6을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 2) Rt = 3.033분
MS m/z 1058.7 [M+3H]+/3, 794.1 [M+4H]+/4; 이론적 질량: 3173.82
실시예 21
Figure 112019037691101-pct00074
실시예 21의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 4',5-비스((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-2,18-디옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,19-디아자도코실)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-카르복실산 (WO2017060729) 및 제조예 8을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 2) Rt = 2.761분
MS m/z 1151.3 [M+3H]+/3, 863.6 [M+4H]+/4; 이론적 질량: 3448.8
실시예 22
Figure 112019037691101-pct00075
실시예 22의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 29 및 제조예 8을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 2) Rt = 2.791분
MS m/z 1137.1 [M+3H]+/3, 853.2 [M+4H]+/4; 이론적 질량: 3406.8
실시예 23
Figure 112019037691101-pct00076
실시예 23의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 15 및 제조예 5를 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 2) Rt = 2.983분
MS m/z 1233.7 [M+2H]+/2, 822.7 [M+3H]+/3; 이론적 질량: 2464.30
실시예 24
Figure 112019037691101-pct00077
실시예 24의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 28 및 제조예 8을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 2) Rt = 2.852분
MS m/z 1287.6 [M+3H]+/3, 966.3 [M+4H]+/4; 이론적 질량: 3861.5
실시예 25
Figure 112019037691101-pct00078
실시예 25의 화합물을 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로 제조예 26 및 제조예 8을 사용하여 제조하였다.
HPLC (방법 2) Rt = 2.990분
MS m/z 993.0 [M+3H]+/3, 745.1 [M+4H]+/4; 이론적 질량: 2976.6
생물학적 검정
정제된 LPS에 대한 화합물의 결합
확립된 검정에서 LPS로부터의 폴리믹신 B의 단실화 유도체의 치환을 측정함으로써 그람-음성 박테리아로부터의 LPS에 대한 화합물의 결합을 평가하였다 (J. Pharm. Sci. (2016), 105(2), 1006-10; Antimicrob Agents Chemother. (1986), 29(3), 495-550; Anal. Biochem (2011), 409 (2), 273-283). 단실화 폴리믹신 B를 LPS 용액 내로 적정하고, 형광 강도를 측정하였다 (exc 485nm, em 535nm). 95% 프로브 점유에 상응하는 LPS 및 단실화 폴리믹신 B를 함유하는 용액 내로의 증가하는 농도의 리드 접합체 또는 폴리믹신 B의 적정은 후보에 대한 단실화 폴리믹신 B의 치환에 의해 감소된 형광 방출을 발생시켰다.
합성 폴리믹신 유도된 펩티드 및 본원의 실시예의 리포폴리사카라이드 (LPS) 결합 활성을 이. 콜라이 LPS 및 피. 아에루기노사 LPS에 결합된 단실-폴리믹신 B (DPMB)의 치환을 측정함으로써 평가하였다.
물질
에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)로부터의 LPS를 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), cat#L3024에서 구입하였다. 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터의 LPS는 시그마 알드리치, cat#L9143에서 구입하였다. 폴리믹신 B 술페이트 (PMB_std)는 알파 에이사(Alfa Aesar), cat#J63074에서 구입하였다. 폴리믹신 B 노나펩티드 히드로클로라이드 (PMB_노나)는 시그마 알드리치, cat#P2076에서 구입하였다. 뉴클레아제 무함유 물은 퀴아젠(Qiagen), cat#129114에서 구입하였다.
검정 프로토콜
박테리아 LPS를 뉴클레아제 무함유 물 중 20μg/ml로 제조하였다. DPMB는 뉴클레아제 무함유 물 중 4μM로 만들었다. 20μg/ml의 박테리아 LPS (40μl) 또는 물의 음성 대조군 (40μl)을 4μM의 DPMB (20μl)로, 고체 흑색 96 웰 플레이트에서 진탕하면서 (450 rpm) 실온에서 5분 동안 유지시킴으로써 평형화하였다. 4x 최종 검정 농도에서의 시험 화합물의 역가 (20μl)를 LPS 및 DPMB에 첨가하였고, 검정 플레이트를 진탕하면서 (450 rpm) 실온에서 10분 동안 유지시켰다. 형광 강도를 엔비전 2102(Envision 2102) 멀티라벨 플레이트 판독기 (Em340, Ex485) 상에서 포획하였다. 실시예 1의 화합물을 상기 언급한 결합 검정에서 시험하였고, 결과를 도 1 및 2에 나타낸다.
항-알파-갈락토실 IgM 항체를 사용한 유동 세포측정법에 의한 항체 동원 검정
유동 세포측정법을 사용하여 이. 콜라이에 대한 L (양이온성 항-미생물 펩티드로서) 및 F (인간 항-알파-갈락토실 항체에 결합할 수 있는 탄수화물 분자로서)의 결합을 입증하였다. 2차 FITC 표지된 항-인간 IgM 항체를 사용하여 화합물에 대한 항-알파-갈락토실의 결합을 검출하였다.
방법 1
폴리스티렌 96-웰 U 바닥 플레이트 (코스타(Costar))에서 검정을 수행하였다. 96-웰 플레이트를 카세인 차단 완충제 (써모 피셔(Thermo Fisher) 37528)로 사전-차단한 다음, 검정 전에 (HBSS+/+) (라이프 테크놀로지스(Life Technologies) 14025-050)로 3회 세척하였다. 이. 콜라이 K12 (퍼블릭 헬스 잉글랜드(Public Health England), NCTC 10538)를 LB 브로쓰 (피셔 BP1426-500)에서 후기 지수기까지 성장시켰다. 후속해서, 박테리아를 10,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, HBSS+/+ 중에 2*109 CFU/mL의 박테리아 밀도로 재현탁시켰다. 백라이트(Baclight) 적색 박테리아 염색제 (써모피셔 B35001)를 박테리아에 1 μM의 최종 농도로 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 박테리아를 원심분리하고 (10,000 rpm, 5분), HBSS+/+ 중에 2*109 CFU/mL의 농도로 재현탁시켰다. 이어서 1 x 108 CFU를 20 μM의 실시예 2-14 (표 1 참조) 또는 완충제 단독과 함께, 실온에서, 450 rpm에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 박테리아를 3 x 200 μL HBSS+/+로 세척한 후 (4000 rpm에서, 5분 원심분리), HBSS+/+ 중 25 μg/mL의 항-알파 갈락토실 인간 IgM M86 항체 (앱솔루트 안티바디(Absolute Antibody) Ab00532) 50 μL를 첨가하였다. 플레이트를 450 rpm에서 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 박테리아를 3 x 200 μL HBSS+/+로 세척한 후 (4000 rpm, 5분 동안 원심분리), HBSS+/+ 중 1:10 희석된 항-인간 IgM-FITC 항체 (바이오레전드(Biolegend) 314506) 100 μL를 첨가하고, 450 rpm에서 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 3 x 200 μL HBSS+/+의 최종 세척 후, 박테리아를 200 μL HBSS+/+ 중에 재현탁시키고, FC500 (베크만 쿨터(Beckman Coulter)) 상에서 평가하였다. 박테리아를 FL-4 채널에서 라이브 게이팅하고, 중앙 형광 이동을 FL-1 채널에 기록하였다. 모든 샘플로부터의 데이터를 칼루자(Kaluza) 소프트웨어 패키지 (베크만 쿨터)에서 분석하였다. 실험을 2회 반복하였다.
표 1은 상기 기재된 유동 세포측정 검정을 사용한, 박테리아의 표면에의 항-알파 갈락토실 IgM 항체의 포획을 입증한다. 20 μM 실시예의 존재 하에 수득한 중앙 형광 강도를 실시예의 부재 하에 수득한 중앙 형광 강도로 나누어 배경 대비 배수 이동을 계산하였다. 형광 강도 (FITC)에서의 이동은 분자의 각각의 단부에서의 결합 사건으로 인해 발생한다.
표 1
Figure 112019037691101-pct00079
방법 2
폴리스티렌 96-웰 U 바닥 플레이트 (코스타)에서 검정을 수행하였다. 이. 콜라이 K12 (퍼블릭 헬스 잉글랜드, NCTC 10538)를 LB 브로쓰 (피셔 BP1426-500)에서 후기 지수기까지 성장시켰다. 후속해서, 박테리아를 HBSS+/+로 1회 세척한 다음 10,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, HBSS+/+ 중에 재현탁시켰다. 박테리아를 10,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, HBSS+/+ 중에 2*109 CFU/mL의 박테리아 밀도로 재현탁시켰다. 이어서 1 x 108 CFU를 20 μM의 실시예 15 - 25 (표 2 참조) 또는 완충제 단독과 함께, 실온에서, 450 rpm에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 박테리아를 3 x 200 μL HBSS+/+로 세척한 후 (4000 rpm에서, 5분 원심분리), HBSS+/+ 중 25 μg/mL의 항-알파 갈락토실 인간 IgM M86 항체 (앱솔루트 안티바디 Ab00532) 50 μL를 첨가하였다. 플레이트를 450 rpm에서 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 박테리아를 3 x 200 μL HBSS+/+로 세척한 후 (4000 rpm, 5분 동안 원심분리), HBSS+/+ 중 1:10 희석된 항-인간 IgM-FITC 항체 (바이오레전드 314506) 100 μL를 첨가하고, 450 rpm에서 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 3 x 200 μL HBSS+/+의 최종 세척 후, 박테리아를 200 μL HBSS+/+ 중에 재현탁시키고, 시토플렉스(Cytoflex) (베크만 쿨터) 상에서 평가하였다. 50,000 카운트의 박테리아를 수집하였다. 중앙 형광 이동을 FITC-A 채널에 기록하였다. 모든 샘플로부터의 데이터를 칼루자 소프트웨어 패키지 (베크만 쿨터)에서 분석하였다. 실험을 2회 반복하였다.
표 2는 상기 기재된 유동 세포측정 검정을 사용한, 박테리아의 표면에의 항-알파 갈락토실 IgM 항체의 포획을 입증한다. 20 μM 실시예의 존재 하에 수득한 중앙 형광 강도를 실시예의 부재 하에 수득한 중앙 형광 강도로 나누어 배경 대비 배수 이동을 계산하였다. 형광 강도 (FITC)에서의 이동은 분자의 각각의 단부에서의 결합 사건으로 인해 발생한다.
표 2
Figure 112019037691101-pct00080
항 알파-갈락토실 IgG 항체를 사용한 유동 세포측정법에 의한 항체 동원 검정
유동 세포측정법을 사용하여 이. 콜라이에 대한 L (양이온성 항-미생물 펩티드로서) 및 F (인간 항-알파-갈락토실 항체에 결합할 수 있는 탄수화물 분자로서)의 결합을 입증하였다. 2차 FITC 표지된 항-인간 IgG 항체를 사용하여 화합물에 대한 알파-갈락토실의 결합을 검출하였다.
폴리스티렌 96-웰 U 바닥 플레이트 (코스타)에서 검정을 수행하였다. 96-웰 플레이트를 카세인 차단 완충제 (써모 피셔 37528)로 사전-차단한 다음, 검정 전에 (HBSS+/+) (라이프 테크놀로지스 14025-050)로 3회 세척하였다. 이. 콜라이 K12 (퍼블릭 헬스 잉글랜드, NCTC 10538)를 LB 브로쓰 (피셔 BP1426-500)에서 후기 지수기까지 성장시켰다. 후속해서, 박테리아를 10,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, HBSS+/+ 중에 2*109 CFU/mL의 박테리아 밀도로 재현탁시켰다. 백라이트 적색 박테리아 염색제 (써모피셔 B35001)를 박테리아에 1 μM의 최종 농도로 첨가하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 박테리아를 원심분리하고 (10,000 rpm, 5분), HBSS+/+ 중에 2*109 CFU/mL의 농도로 재현탁시켰다. 이어서 1 x 108 CFU를 20 μM의 실시예 1-10 (표 3 참조) 또는 완충제 단독과 함께, 실온에서, 450 rpm에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 박테리아를 3 x 200 μL HBSS+/+로 세척한 후 (4000 rpm에서, 5분 원심분리), HBSS+/+ 중 42 μg/mL의 항-알파 갈락토실-IgG 항체 (항-알파-갈락토실 항체는 록랜드 이뮤노케미칼스 인크.(Rockland Immunochemicals Inc.)의 알파-갈락토실-HAS (인간 혈청 알부민) 세파로스 칼럼을 사용한 친화도 정제에 의해 인간 IVIG (감마가드(Gammagard))로부터 정제됨) 50 μL를 첨가하였다. 플레이트를 450 rpm에서 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 박테리아를 3 x 200 μL HBSS+/+로 세척한 후 (4000 rpm, 5분 동안 원심분리), HBSS+/+ 중 1:20 희석된 항-인간 IgG-FITC 항체 (바이오레전드 409310) 100 μL를 첨가하고, 450 rpm에서 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 3 x 200 μL HBSS+/+의 최종 세척 후, 박테리아를 200 μL HBSS+/+ 중에 재현탁시키고, FC500 (베크만 쿨터) 상에서 평가하였다. 박테리아를 FL-4 채널에서 라이브 게이팅하고, 중앙 형광 이동을 FL-1 채널에 기록하였다. 모든 샘플로부터의 데이터를 칼루자 소프트웨어 패키지 (베크만 쿨터)에서 분석하였다. 실험을 2회 반복하였다.
표 3은 상기 기재된 유동 세포측정 검정을 사용한, 박테리아의 표면에의 항-알파 갈락토실 IgG 항체의 포획을 입증한다. 20 μM 실시예의 존재 하에 수득한 중앙 형광 강도를 실시예의 부재 하에 수득한 중앙 형광 강도로 나누어 배경 대비 배수 이동을 계산하였다. 형광 강도 (FITC)에서의 이동은 분자의 각각의 단부에서의 결합 사건으로 인해 발생한다.
표 3
Figure 112019037691101-pct00081
보체 침착 검정 유동 세포측정법
폴리스티렌 96-웰 U 바닥 플레이트 (코스타)에서 검정을 수행하였다. 이. 콜라이 K1:O18ac:H7 (ATCC 700973)을 LB 브로쓰 (피셔 BP1426-500)에서 후기 지수기까지 성장시켰다. 후속해서, 박테리아를 10,000 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, PBS (시그마 D8537-500mL) 중에 재현탁시켰다. 박테리아를 원심분리하고 (10,000 rpm, 5분), 1% BSA를 함유하는 PBS (시그마 A2153-50G) 중에 2*109 CFU/mL의 농도로 재현탁시켰다. 이어서 1 x 108 CFU를 20 μM 및/또는 10 μM의 실시예 4-7, 9 및 15-25 (표 4 및 도 3 참조) 또는 완충제 단독과 함께, 4℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 박테리아를 1 x 200 μL HBSS+/+로 세척한 후 (4000 rpm에서, 5분 원심분리), PBS + 1% BSA 중 풀링된 인간 혈청 (이노베이트 리서치(Innovate Research) IPLA-CSER) 100 μL를 25 %의 최종 혈청 농도까지 첨가하였다. 박테리아를 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 100 μL 빙냉 PBS를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 4000 rpm에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하고, 상청액을 폐기하였다. 박테리아를 200 μL HBSS+/+로 2회 추가 세척한 후 (4000 rpm, 5분 동안 원심분리), PBS + 1% BSA 중 1:50 희석된 항-인간 C3b/C3bi-PE 항체 (바이오레전드 846104) 100 μL를 첨가하고, 4℃에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 3 x 200 μL HBSS+/+의 최종 세척 후, 박테리아를 200 μL HBSS+/+ 중에 재현탁시키고, 시토플렉스 (베크만 쿨터) 상에서 평가하였다. 중앙 형광 강도를 PE 채널에 기록하였다. 모든 샘플로부터의 데이터를 칼루자 소프트웨어 패키지 (베크만 쿨터)에서 분석하였다.
표 4는 상기 기재된 유동 세포측정 검정을 사용한, 박테리아의 표면에의 인간 혈청으로부터의 C3b의 침착을 입증한다. 20 μM 실시예의 존재 하에 수득한 중앙 형광 강도를 실시예의 부재 하에 수득한 중앙 형광 강도로 나누어 배경 대비 배수 이동을 계산하였다. 형광 강도 (PE)에서의 이동은 박테리아의 표면에의 C3b의 동원으로 인해 발생한다.
표 4
Figure 112019037691101-pct00082
도 3은 20 μM의 실시예 4 (도 3a), 실시예 5 (도 3b), 실시예 6 (도 3c), 실시예 7 (도 3d) 및 실시예 9 (도 3e)의 존재 하에서의, 이. 콜라이의 표면에의 인간 혈청으로부터의 C3b의 동원을 입증한다. 형광 강도 (PE)에서의 이동은 박테리아 표면에의 혈청으로부터의 C3b의 동원으로 인해 발생한다.

Claims (27)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112023026325940-pct00083

    여기서,
    L은 하기 구조 중 하나로부터 선택된 폴리믹신 B 유도체를 나타내며:
    -X1-NH-[L-옥틸Gly]-Dab-Thr-Dab-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
    Figure 112023026325940-pct00128

    노나노일-Dab(NH(-X1-)-Thr-Dab-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
    Figure 112023026325940-pct00129

    -X1-NH-Dab-Thr-Dab-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
    Figure 112023026325940-pct00130

    H2N-[L-옥틸Gly]-Dab-Thr-Dab(NH(-X1-)-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
    Figure 112023026325940-pct00132

    노나노일-Dab-Thr-Dab(NH(-X1-)-Dab*-Dab-[D-Phe]-Leu-Dab-Dab-Thr*
    Figure 112023026325940-pct00133

    여기서 X1은 X1기의 부착점을 지칭하며, *은 고리화 지점을 지칭하고;
    S1은 결합, 또는 -(CH2)5-CONH-(CH2)5, -(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-, -(CH2CH2O)8-(CH2)2-, 또는 -(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2CH2O)8-(CH2)2- 로부터 선택된 스페이서를 나타내고;
    S2는 -(CH2)3-NHCO-CH2-, -(CH2)3-NHCO-(CH2)5-NHCO-(CH2)5-NHCO-CH2-, 또는 -(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-로부터 선택된 스페이서를 나타내고;
    X1은 결합 또는 -C(O)-를 나타내고;
    Y1은 -C(O)NH- 또는 -C(O)-를 나타내고;
    Y2는 -O-를 나타내고;
    F는 3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-아세트아미도-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-디히드록시-6-(히드록시메틸)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시):
    Figure 112023026325940-pct00135

    를 나타내고, 여기서 S2는 S2기의 부착점을 지칭하고;
    m은 1 내지 3으로부터 선택된 정수를 나타내고;
    Cy는 비페닐을 나타내고, 상기 -Y1-S1-X1-L 기는 상기 페닐 고리 중 어느 하나 상에 존재할 수 있고 상기 [F-S2-Y2]m- 기 또는 기들은 상기 페닐 고리 중 어느 하나 상에 존재할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, S1이
    -(CH2)5-CONH-(CH2)5- 또는
    -(CH2CH2O)8-(CH2)2-
    로부터 선택된 스페이서를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, S1이
    -(CH2)5-CONH-(CH2)5-
    인 스페이서를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y1이 -C(O)NH-를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, S2가
    -(CH2)3-NHCO-(CH2)5-NHCO-(CH2)5-NHCO-CH2-
    인 스페이서를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, X1이 -C(O)-를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, m이 1 또는 2로부터 선택된 정수를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, m이 1인 정수를 나타내는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화합물 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure 112023026325940-pct00103

    Figure 112023026325940-pct00104

    Figure 112023026325940-pct00105

    Figure 112023026325940-pct00106

    Figure 112023026325940-pct00107

    Figure 112023026325940-pct00108

    Figure 112023026325940-pct00109

    Figure 112023026325940-pct00110

    Figure 112023026325940-pct00111

    Figure 112023026325940-pct00112

    Figure 112023026325940-pct00117

    Figure 112023026325940-pct00118

    Figure 112023026325940-pct00119

    Figure 112023026325940-pct00120

    Figure 112023026325940-pct00121

    Figure 112023026325940-pct00122

    Figure 112023026325940-pct00123

    Figure 112023026325940-pct00124

    Figure 112023026325940-pct00125

    Figure 112023026325940-pct00126

    Figure 112023026325940-pct00127
    .
  10. 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  11. 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용되는, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  12. 박테리아 감염의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이며, 상기 제약 조성물은 박테리아 감염의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여되는 것인, 제약 조성물.
  13. (a) 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시킨 후 탈보호 단계에 의해 Y1이 -CONH-를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 (즉 화학식 (IA)의 화합물)을 제조하는 방법이며:
    Figure 112022077449098-pct00092

    여기서 S2, Y2, m, Cy, S1, X1, L 및 F는 제1항에 정의된 바와 같고, PG는 펩티드 보호기인 방법; 또는
    (b) 화학식 (IV)의 화합물과 화학식 (V)의 화합물을 반응시킨 후 탈보호 단계에 의해 Y1이 -CONH-를 나타내고 X1이 -C(O)-를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물 (즉 화학식 (IB)의 화합물)을 제조하는 방법이며:
    Figure 112022077449098-pct00093

    여기서 S2, Y2, m, Cy, S1, L 및 F는 제1항에 정의된 바와 같고, PG는 펩티드 보호기인 방법; 또는
    (c) 화학식 (VI)의 화합물과 화학식 (VII)의 화합물을 반응시킨 후 탈보호 단계에 의해 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며:
    Figure 112022077449098-pct00094

    여기서 S2, Y2, m, Cy, S1, X1, L 및 F는 제1항에 정의된 바와 같고, PG는 펩티드 보호기인 방법; 또는
    (d) 화학식 (XII)의 화합물과 화학식 (XIII)의 화합물을 반응시킨 후 탈보호 단계에 의해 Y1이 CONH 기를 나타내는 것인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이며:
    Figure 112022077449098-pct00095

    여기서 S2, Y2, m, Cy, X1, L 및 F는 상기 정의된 바와 같고, S1A 및 S1B는 함께 S1 기를 형성하고, PG는 펩티드 보호기인 방법; 또는
    (e) 화학식 (I)의 화합물 또는 보호기에 의해 보호된 화학식 (I)의 화합물을 추가의 화학식 (I)의 화합물 또는 보호기에 의해 보호된 화학식 (I)의 화합물로 상호전환하는 방법
    을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, PG가 Dde인 방법.
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