TW202100522A - 新穎咪唑-吡唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供具有通式(I)之新穎咪唑吡唑衍生物，及其醫藥上可接受之鹽，其中X1
、RA
及R3
至R7
係如本文中所述：
Description
本發明係關於新穎咪唑-吡唑衍生物，其展示抗菌性質。本發明亦關於使用該等化合物來治療或預防細菌感染及所導致之疾病，特定言之治療或預防鮑曼氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii
)感染及所導致之疾病的方法。
鮑曼氏不動桿菌為在過去幾十年經識別為具有極有限治療選項之新出現病原體之革蘭氏陰性，需氧，非發酵細菌。
鮑曼氏不動桿菌被美國疾病控制及預防中心(US Centers for Disease Control and Prevention)視為嚴重威脅且屬於所謂之「ESKAPE」病原體(屎腸球菌( E nterococcus faecium
)、金黃色葡萄球菌( S taphylococcus aureus
)、克雷白氏肺炎桿菌( K lebsiella pneumoniae
)、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌( P seudomonas aeruginosa
)、腸桿菌屬( E nterobacter species
)及大腸桿菌(E. coli
))，其目前引起大多數院內感染及有效「逃脫」抗微生物劑之活性。
鮑曼氏不動桿菌最常於重症監護室及外科病房中遇到，其中廣泛抗生素使用使能選擇對所有已知抗菌劑之耐藥性及其引起包括菌血症、肺炎、腦膜炎、尿道感染及傷口感染之感染。
鮑曼氏不動桿菌具有上調及獲得耐藥性決定因素之特殊能力並顯示環境持久性，該持久性允許其於醫院環境中生存及傳播，使得此生物體為感染爆發之頻繁原因且為地方流行性健康護理相關之病原體。
由於對大多數(如果不是全部的話)可得治療選項漸增之抗生素耐藥性，耐多藥(MDR)鮑曼氏不動桿菌感染，尤其由抗碳青黴烯類(Carbapenem)鮑曼氏不動桿菌引起之彼等係極難以或甚至不可能治療，具有高的死亡率以及增加之發病率及待在重症監護室之時間長度。
鮑曼氏不動桿菌已根據美國傳染病協會(Infectious Diseases Society of America / IDSA)之抗菌劑可用性工作小組(Antimicrobial Availability Task Force / AATF)定義且仍保留「在未滿足之醫療需求與目前抗菌劑研究及開發管線之間之錯配的主要實例」。因此，存在對識別適用於治療由鮑曼氏不動桿菌引起之疾病及感染之化合物的高需要及需求。
本發明提供新穎化合物，其展示對抗鮑曼氏不動桿菌之藥物易感性以及耐藥菌株之活性。
於第一態樣中，本發明提供式(I)化合物
(I)
或其醫藥上可接受之鹽，其中RA
及R3
至R7
及X1
係如本文中所定義。
於一個態樣中，本發明提供一種製造本文中所述之式(I)化合物之方法，其包括：
(i)在過渡金屬觸媒，諸如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物之存在下，使雜芳基溴化物5
或15
(其中R1
至R3
、R6
及R7
係如本文中所定義)
與硼酸鹽，諸如雜芳基硼酸6b
(其中R4
及R5
係如本文中所定義)反應，
以得到該式(I)化合物；或
(ii)在偶合試劑(例如，HATU或TBTU)及鹼(例如，DIPEA或三乙胺)之存在下，使羧酸12a
(其中R3
至R7
係如本文中所定義)
與胺1
(其中R1
及R2
係如本文中所定義)反應，
以得到該式(I)化合物；或
(iii)使胺7 
與烷基化試劑8
(其中X為離去基團，諸如鹵離子(例如Br、I、Cl)或磺酸根)反應，
以得到該式(I)化合物；及
(iv)視情況將該式(I)化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物，其根據本文中所述之方法製造時。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
於另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，及治療上惰性載劑。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用作抗生素。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防院內感染及所導致之疾病。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由革蘭氏陰性細菌引起之感染及所導致之疾病。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
於另一態樣中，本發明提供一種治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病的方法，該方法包括向哺乳動物投與如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用作抗生素。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備可用於治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病的藥劑。
定義
應瞭解，除非與之不相容，否則結合本發明之特定態樣、實施例或實例所述之特徵、整數、特性、化合物、化學部分或基團適用於本文中所述之任何其他態樣、實施例或實例。本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖示)中所揭示之所有特徵，及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟可以任何組合組合，除了此等特徵及/或步驟中之至少一些係互相排斥之組合外。本發明不侷限於任何上述實施例之細節。本發明延伸至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖示)中所揭示之特徵之任何新穎者或任何新穎組合，或延伸至如此揭示之任何方法或製程之步驟之任何新穎者或任何新穎組合。
術語「烷基」係指1至6個碳原子(「C1
-C6
-烷基」)，例如1、2、3、4、5或6個碳原子之單價或多價(例如單價或二價)直鏈或分支鏈飽和烴基。於一些實施例中，該烷基含有1至3個碳原子，例如，1、2或3個碳原子。烷基之一些非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(異丙基)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、及2,2-二甲基丙基。烷基之特別佳又非限制性實例為甲基。
術語「烯基」表示具有至少一個雙鍵(例如1或2個雙鍵)之2至6個碳原子之單價直鏈或分支鏈烴基(「C2
-C6
-烯基」)。於特定實施例中，烯基具有2至4個碳原子與至少一個雙鍵，例如1或2個雙鍵。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、烯丙基及丙-1,2-二烯基。特定烯基為烯丙基及丙-1,2-二烯基。
術語「炔基」表示具有至少一個三鍵之2至6個碳原子之單價直鏈或分支鏈烴基(「C2
-C6
-炔基」)。於特定實施例中，炔基具有2至4個碳原子與至少一個三鍵。炔基之實例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基或異丁炔基。炔基之較佳又非限制性實例為丙-2-炔基。
術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母體分子部分之如先前所定義之烷基。除非另有指定，否則烷氧基含有1至6個碳原子(「C1
-C6
-烷氧基」)。於一些較佳實施例中，該烷氧基含有1至4個碳原子。於仍其他實施例中，該烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之一些非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。烷氧基之特別佳又非限制性實例為甲氧基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。較佳地，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。「鹵素」或「鹵基」之特別佳又非限制性實例為氟(F)及氯(Cl)。
如本文中所用，術語「環烷基」係指3至12個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基(「C3
-C12
-環烷基」)。於一些較佳實施例中，該環烷基為3至10個環碳原子，特定言之3至8個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」係指由具有兩個共用碳原子之兩個飽和碳環組成之環烷基部分，即，分離兩個環之橋為單鍵或一或兩個環原子之鏈，及係指螺環部分，即，兩個環經由一個共用環原子連接。較佳地，該環烷基為3至6個環碳原子，例如3、4、5或6個碳原子之飽和單環烴基。環烷基之一些非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及螺[2.3]己-5-基。環烷基之特別佳又非限制性實例包括環丙基。
術語「胺基環烷基」係指環烷基，其中該環烷基之氫原子中之至少一者經胺基置換。較佳地，「胺基環烷基」係指環烷基，其中該環烷基之1、2或3個氫原子經胺基置換。胺基環烷基之較佳又非限制性實例為胺基環戊基(例如，(1R,3S)-3-胺基環戊基或(1R,2S)-2-胺基環戊基)及胺基環丁基(例如，3-胺基環丁基)。
術語「胺基烷基」係指烷基，其中該烷基之氫原子中之至少一者經胺基置換。較佳地，「胺基烷基」係指烷基，其中該烷基之1、2或3個氫原子經胺基置換。胺基烷基之較佳又非限制性實例為胺基甲基及1-胺基乙基。
術語「胺基炔基」係指炔基，其中該炔基之氫原子中之至少一者經胺基置換。較佳地，「胺基炔基」係指炔基，其中該炔基之1、2或3個氫原子經胺基置換。胺基炔基之較佳又非限制性實例為4-胺基丁-2-炔基。
術語「羥基炔基」係指炔基，其中該炔基之氫原子中之至少一者經羥基置換。較佳地，「羥基炔基」係指炔基，其中該炔基之1、2或3個氫原子經羥基置換。羥基炔基之較佳又非限制性實例為4-羥基丁-2-炔基。
術語「雜環基」係指3至10個環原子，較佳地3至8個環原子之飽和或部分不飽和單環或雙環，較佳地單環環體系，其中該等環原子中之1、2或3者為選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。較佳地，該等環原子中之1或2者係選自N及O，其餘環原子為碳。「雙環雜環基」係指由具有兩個共用環原子之兩個環組成之雜環部分，即，分離兩個環之橋為單鍵或一或兩個環原子之鏈，及係指螺環部分，即，兩個環經由一個共用環原子連接。雜環基之一些非限制性實例包括氮雜環丁烷-3-基、氮雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-2-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-3-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、5-側氧基吡咯啶-3-基、2-側氧基-1-哌啶基、2-側氧基-3-哌啶基、2-側氧基-4-哌啶基、6-側氧基-2-哌啶基、6-側氧基-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、嗎啉基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、吡咯啶基(例如，吡咯啶-3-基)、哌嗪基(例如，哌嗪-1-基)、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基。雜環基之特別佳又非限制性實例包括哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基及3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基。
術語「芳基」係指具有總共6至14個環成員(「C6
-C14
-芳基」)，較佳地6至12個環成員及更佳地6至10個環成員之單環、雙環或三環碳環環體系，且其中該體系中之至少一個環係芳族。芳基之特別佳又非限制性實例為苯基。
術語「雜芳基」係指具有總共5至14個環成員，較佳地5至12個環成員，及更佳地5至10個環成員之單價或多價、單環或雙環，較佳地雙環環體系，其中該體系中之至少一個環係芳族且該體系中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳地，「雜芳基」係指包含獨立地選自O、S及N之1、2、3或4個雜原子之5至10員雜芳基。最佳地，「雜芳基」係指包含獨立地選自O及N之1或2個雜原子之5至10員雜芳基。雜芳基之一些非限制性實例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基、及1,2,4-噁二唑-3-基。最佳地，「雜芳基」係指3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-5-基、噻唑-4-基或1,2,4-噁二唑-3-基。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「胺基」係指-NH2
基團。
術語「氰基」係指-CN (腈)基團。
術語「側氧基」係指雙鍵合之氧(=O)。
術語「胺甲醯基」係指-C(O)NH2
基團。
術語「羰基」係指具有四個共價鍵中之兩者與氧原子共用之碳基團(C=O)。
術語「烷氧羰基」係指-C(O)-O-烷基(即，烷基酯)。
術語「鹵烷基」係指烷基，其中該烷基之氫原子中之至少一者經鹵素原子，較佳地氟置換。較佳地，「鹵烷基」係指烷基，其中該烷基之1、2或3個氫原子經鹵素原子，最佳地氟置換。鹵烷基之特別佳又非限制性實例為三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基及2,2-二氟乙基。
術語「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中該烷氧基之氫原子中之至少一者經鹵素原子，較佳地氟置換。較佳地，「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中該烷氧基之1、2或3個氫原子經鹵素原子，最佳地氟置換。鹵烷氧基之特別佳又非限制性實例為二氟甲氧基及三氟甲氧基。
術語「烷氧基烷氧基」係指烷氧基，其中該烷氧基之氫原子中之至少一者經烷氧基，較佳地甲氧基置換。較佳地，「烷氧基烷氧基」係指烷氧基，其中該烷氧基之1、2或3個氫原子經烷氧基，最佳地甲氧基置換。烷氧基烷氧基之特別佳又非限制性實例為2-甲氧基乙氧基。
術語「烷氧基炔基」係指炔基，其中該炔基之氫原子中之至少一者經烷氧基置換。較佳地，「烷氧基炔基」係指炔基，其中該炔基之1、2或3個氫原子經烷氧基置換。烷氧基炔基之特定又非限制性實例為4-甲氧基丁-2-炔基。
術語「羥烷基」係指烷基，其中該烷基之氫原子中之至少一者經羥基置換。較佳地，「羥烷基」係指烷基，其中該烷基之1、2或3個氫原子，最佳地1個氫原子經羥基置換。羥烷基之較佳又非限制性實例為羥甲基、羥乙基(例如2-羥基乙基)及3-羥基-3-甲基-丁基。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質之彼等鹽，其非生物上或以其他方式非所需。該等鹽係利用無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者，特定言之鹽酸，及有機酸，諸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及類似者形成。此外，此等鹽可藉由添加無機鹼或有機鹼至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然產生之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式(I)化合物之特定醫藥上可接受之鹽為鹽酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽(特定言之衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸鹽(特定言之衍生自L-(+)-酒石酸)及三氟乙酸鹽。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體之混合物(諸如例如，外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構體外消旋體之混合物之形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可為「R」或「S」構型。
如本文中所用，術語「治療」包括：(1)抑制狀態、病症或病狀(例如在其至少一種臨床或亞臨床症狀之維持治療之情況下，抑制、減少或延遲疾病之發展或其復發)；及/或(2)減輕病狀(即，引起狀態、病症或病狀或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者之消退)。對待治療之患者之效益係統計上顯著的或至少對患者或醫師可感知。然而，應瞭解，當向患者投與藥劑以治療疾病時，結果不總是有效治療。
如本文中所用，術語「預防」包括：預防或延遲於哺乳動物及尤其人類中發展之狀態、病症或病狀之臨床症狀的出現，該人類可患有或預先傾向於該狀態、病症或病狀，但是尚未經歷或顯示該狀態、病症或病狀之臨床或亞臨床症狀。
如本文中所用，術語「哺乳動物」包括人類及非人類二者且包括(但不限於)人類、非人類靈長類動物、犬科動物、貓科動物、鼠科動物、牛科動物、馬科動物及豬科動物。於特別佳實施例中，術語「哺乳動物」係指人類。
術語「院內感染」係指醫院獲得之感染(HAI)，其為於醫院或其他健康護理設施中獲得之感染。為強調醫藥及非醫院環境二者，有時將其替代稱作健康護理相關聯之感染(HAI或HCAI)。此感染可於醫院、療養院、康復設施、門診診所或其他臨床環境中獲得。
本發明之化合物
於第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物(I)
或其醫藥上可接受之鹽，其中：
RA
為C1
-C6
-烷基或基團
，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經一或多個(1至2個) R8
取代；或
(ii) R1
為氫、C1
-C6
-烷基、胺基-C1
-C6
-烷基-、胺基-C1
-C6
-烷基-O-C1
-C6
-烷基-、C1
-C6
-烷氧羰基-NH-C1
-C6
-烷基-、C1
-C6
-烷氧羰基-C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-或基團
；且
R2
為氫或C1
-C6
-烷基；
R3
及R7
各獨立地為氫、鹵素或C1
-C6
-烷基；
R4
為鹵基-C1
-C6
-烷基或C6
-C14
-芳基；
R5
為氫、CF3
、經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、鹵基-C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、胺基-C2
-C6
-炔基-、C1
-C6
-烷氧基、鹵基-C1
-C6
-烷氧基-C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷氧基-C2
-C6
-炔基-、羥基-C2
-C6
-炔基-或基團
；
R6
為C1
-C6
-烷基；
R8
為C1
-C6
-烷氧羰基、胺基-C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷基-NH-、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-、胺基-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-C1
-C6
-烷基-、胺基-C1
-C6
-烷基-CH(OH)-、胺基-C1
-C6
-烷基-CH(NH2
)-C(O)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-N(C1
-C6
-烷基)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、側氧基、胺基、鹵素或基團
；
R9
及R10
各獨立地為氫、羥基、胺基、C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷氧基、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-NH-、胺基-C1
-C6
-烷基-CH(鹵基-C1
-C6
-烷基)-NH-C(O)-、胺基-C3
-C12
-環烷基-C(O)-NH-或基團
；
R11
及R12
各獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、CF3
、胺甲醯基、鹵基-C1
-C6
-烷氧基、(C1
-C6
-烷基)2
N-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、C1
-C6
-烷氧基-或C1
-C6
-烷氧基-C1
-C6
-烷氧基；
R13
、R14
及R15
各獨立地為氫、側氧基、胺基、羥基、C1
-C6
-烷基-NH-、(C1
-C6
-烷基)2
N-、鹵素、C3
-C12
-環烷基、C1
-C6
-烷基、鹵基-C1
-C6
-烷基或羥基-C1
-C6
-烷基；
R16
、R17
及R18
各獨立地為氫、鹵素、胺基、羥基、胺基-C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷基-NH-或C1
-C6
-烷基；
R19
及R20
各獨立地為氫、胺基、羥基、C1
-C6
-烷基、胺基-C1
-C6
-烷基-或HO-S(O)2
-C1
-C6
-烷基；
A、B、C及D各獨立地為C6
-C14
-芳基、C1
-C13
-雜芳基、C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；且
X1
、X2
、X3
、X4
及X5
各獨立地為共價鍵、羰基、C1
-C6
-烷基、-C1
-C6
-烷基-C(O)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1
-C6
-烷基-、-NH-C(O)-N(C1
-C6
-烷基)-C1
-C6
-烷基-、-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-NH-C1
-C6
-烷基-、-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2
-或基團
。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-I)化合物：
(I-I)
其中R1
至R7
係如本文中所定義。
於一個實施例中，本發明提供式(I-I)化合物，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經R8
取代；或
(ii) R1
為氫、C1
-C6
-烷基、胺基-C1
-C6
-烷基-、胺基-C1
-C6
-烷基-O-C1
-C6
-烷基-、或基團；且
R2
為氫或C1
-C6
-烷基；
R3
及R7
各獨立地為氫、鹵素或C1
-C6
-烷基；
R4
為鹵基-C1
-C6
-烷基或C6
-C14
-芳基；
R5
為氫、CF3
、經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、胺基-C2
-C6
-炔基-、C1
-C6
-烷氧基-C2
-C6
-炔基-、羥基-C2
-C6
-炔基-或基團；
R6
為C1
-C6
-烷基；
R8
為C1
-C6
-烷氧羰基、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、或基團
；
R9
及R10
各獨立地為氫、羥基、胺基、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-NH-、或胺基-C3
-C12
-環烷基-C(O)-NH-；
R11
及R12
各獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、CF3
、胺甲醯基、鹵基-C1
-C6
-烷氧基、(C1
-C6
-烷基)2
N-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、C1
-C6
-烷氧基-、或C1
-C6
-烷氧基-C1
-C6
-烷氧基；
R13
、R14
及R15
各獨立地為氫、側氧基、鹵素、C3
-C12
-環烷基、C1
-C6
-烷基、或羥基-C1
-C6
-烷基；
R16
及R17
各獨立地為氫、胺基、羥基、胺基-C1
-C6
-烷基、或C1
-C6
-烷基；
A、B及C各獨立地為C6
-C14
-芳基、C1
-C13
-雜芳基、C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；且
X1
、X2
、X3
及X4
各獨立地為共價鍵、羰基、C1
-C6
-烷基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、或SO2
。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-A)化合物：
(I-A)
其中X1
、R1
至R3
及R5
至R7
係如本文中所定義。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-B)化合物：
(I-B)
其中X1
、R1
至R3
、R5
及R7
係如本文中所定義。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-C)化合物：
(I-C)
其中R3
、R5
、R7
、R8
及X1
係如本文中所定義且Y為CH或N。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-D)化合物：
(I-D)
其中R3
、R5
、R7
、R8
及X1
係如本文中所定義。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-E)化合物：
(I-E)
其中R2
、R3
、R5
、R7
、R9
及X1
係如本文中所定義且Z為CH或N。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-F)化合物：
(I-F)
其中R2
、R3
、R5
、R7
、R9
及X1
係如本文中所定義。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中RA
為基團
。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經一或兩個R8
取代；或
(ii) R1
為氫、C1
-C6
-烷基、胺基-C1
-C6
-烷基-、胺基-C1
-C6
-烷基-O-C1
-C6
-烷基-、C1
-C6
-烷氧羰基-NH-C1
-C6
-烷基-、C1
-C6
-烷氧羰基-C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-或基團；且R2
為氫或C1
-C6
-烷基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經一或兩個R8
取代；或
(ii) R1
為胺基-C1
-C6
-烷基-O-C1
-C6
-烷基-或基團；且R2
為氫。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成哌嗪基或哌啶基環，其視情況經一或兩個R8
取代；或
(ii) R1
為2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基或基團且R2
為氫。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經R8
取代；或
(ii) R1
為基團且R2
為氫。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成哌嗪基環，其視情況經R8
取代；或
(ii) R1
為基團且R2
為氫。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3
為鹵素或C1
-C6
-烷基。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3
為氯或乙基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3
為鹵素。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3
為氯。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4
為鹵基-C1
-C6
-烷基。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4
為CF3
。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5
為氫、經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、鹵基-C2
-C6
-烯基、胺基-C2
-C6
-炔基-、鹵基-C1
-C6
-烷氧基-C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷氧基-C2
-C6
-炔基-、羥基-C2
-C6
-炔基-、或基團。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、鹵基-C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、或基團。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、烯丙基、乙烯基、2-氟烯丙基、2-甲基烯丙基、丙-2-炔基、或基團，其中該C1
-C6
-烷基為甲基、乙基或異丙基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5
為氫、經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、胺基-C2
-C6
-炔基-、C1
-C6
-烷氧基-C2
-C6
-炔基-、羥基-C2
-C6
-炔基-、或基團。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、或基團。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、烯丙基、丙-2-炔基、或基團，其中該C1
-C6
-烷基為甲基、乙基或異丙基。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6
為甲基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7
為氫或鹵素。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R7
為氫。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8
為C1
-C6
-烷氧羰基、胺基-C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷基-NH-、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-、胺基-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-C1
-C6
-烷基-、胺基-C1
-C6
-烷基-CH(OH)-、胺基-C1
-C6
-烷基-CH(NH2
)-C(O)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-N(C1
-C6
-烷基)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、側氧基、胺基、鹵素或基團，其中R16
、R17
、R18
、C及X4
係如本文中所定義。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8
為鹵素或基團，其中R16
、R17
、R18
、C及X4
係如本文中所定義。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8
為氟或基團，其中R16
、R17
、R18
、C及X4
係如本文中所定義。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8
為C1
-C6
-烷氧羰基、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、或基團。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R8
為基團。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9
為氫、胺基、羥基、烷基、烷氧基、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-NH-或基團，其中R19
、R20
、X5
及D係如本文中所定義。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9
為胺基或基團，其中R19
、R20
、X5
及D係如本文中所定義。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R9
為胺基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10
為氫、C1
-C6
-烷基或C1
-C6
-烷氧基。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R10
為氫。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R11
為氫、鹵素、羥基、氰基、CF3
、胺甲醯基、鹵基-C1
-C6
-烷氧基-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、或C1
-C6
-烷氧基-C1
-C6
-烷氧基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R11
為氫、氰基、CF3
或鹵素。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R11
為氫、氰基、CF3
或氟。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12
為氫或鹵素。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R12
為氫或氟。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R13
為氫、側氧基、鹵素、C3
-C12
-環烷基、C1
-C6
-烷基、鹵基-C1
-C6
-烷基或羥基-C1
-C6
-烷基。於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R13
為氫或鹵素。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R13
為氫或氟。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R14
為氫、側氧基、鹵素或C1
-C6
-烷基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R14
為氫或鹵素。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R14
為氫或氟。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R15
為氫或鹵素。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R15
為氫。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R16
為氫、胺基或羥基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R17
為氫、胺基或C1
-C6
-烷基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R17
為氫或C1
-C6
-烷基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R17
為氫。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R18
為氫或胺基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R18
為氫。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R19
為氫、胺基、羥基、C1
-C6
-烷基、胺基-C1
-C6
-烷基或HO-SO2
-C1
-C6
-烷基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R19
為氫、胺基或羥基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R20
為氫或羥基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R20
為氫。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為C2
-C9
-雜環基或C3
-C12
-環烷基。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為環丁基、環丙基或3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為C3
-C12
-環烷基。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A為環丁基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B為C3
-C12
-環烷基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B為環丙基、環丁基或螺[2.3]己-5-基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中C為C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中C為環丁基、環戊基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中C為環丁基、環戊基、4-哌啶基、吡咯啶-3-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中D為C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中D為吡咯啶-3-基、4-哌啶基或環丁基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X1
為-S-、共價鍵、羰基、SO2
或基團
。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X1
為羰基或SO2
。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X1
為羰基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X2
為共價鍵或C1
-C6
-烷基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X2
為共價鍵或-CH2
-。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X2
為共價鍵。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X3
為共價鍵或C1
-C6
-烷基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X3
為共價鍵或-CH2
-。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X4
為共價鍵、羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1
-C6
-烷基-、-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、-C1
-C6
-烷基-C(O)-或-SO2
-。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X4
為羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-C1
-C6
-烷基-或-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X4
為羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-CH2
-或-CH2
-NH-C(O)-。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X4
為共價鍵、羰基、-NH-C(O)-或-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X4
為羰基、-NH-C(O)-或-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X4
為羰基、-NH-C(O)-或-CH2
-NH-C(O)-。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X5
為羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X5
為羰基或-NH-C(O)-。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經R8
取代；或
(ii) R1
為氫、C1
-C6
-烷基、胺基-C1
-C6
-烷基-、胺基-C1
-C6
-烷基-O-C1
-C6
-烷基-、或基團；且
R2
為氫或C1
-C6
-烷基；
R3
為鹵素或C1
-C6
-烷基；
R4
為鹵基-C1
-C6
-烷基或C6
-C14
-芳基；
R5
為氫、經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、胺基-C2
-C6
-炔基-、C1
-C6
-烷氧基-C2
-C6
-炔基-、羥基-C2
-C6
-炔基-或基團；
R6
為C1
-C6
-烷基；
R7
為氫或鹵素；
R8
為C1
-C6
-烷氧羰基、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、或基團；
R9
為氫、羥基、胺基、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-NH-、或胺基-C3
-C12
-環烷基-C(O)-NH-；
R10
為氫；
R11
為氫、鹵素、羥基、氰基、CF3
、胺甲醯基、鹵基-C1
-C6
-烷氧基、(C1
-C6
-烷基)2
N-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、或C1
-C6
-烷氧基-C1
-C6
-烷氧基；
R12
為氫或鹵素；
R13
為氫、側氧基、鹵素、C3
-C12
-環烷基、C1
-C6
-烷基、或羥基-C1
-C6
-烷基；
R14
為氫、側氧基、鹵素、或C1
-C6
-烷基；
R15
為氫或鹵素；
R16
為氫、胺基、羥基、胺基-C1
-C6
-烷基、或C1
-C6
-烷基；
R17
為氫或C1
-C6
-烷基；
A為C2
-C9
-雜環基或C3
-C12
-環烷基；
B為C6
-C14
-芳基、C1
-C13
-雜芳基、C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；
C為C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；
X1
為羰基或SO2
；
X2
為共價鍵或C1
-C6
-烷基；
X3
為共價鍵或C1
-C6
-烷基；且
X4
為共價鍵、羰基、-NH-C(O)-、或-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經R8
取代；或
(ii) R1
為基團
且R2
為氫；
R3
為鹵素；
R4
為鹵基-C1
-C6
-烷基；
R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、或基團
；
R6
為C1
-C6
-烷基；
R7
為氫；
R8
為基團
；
R11
為氫、氰基、CF3
或鹵素；
R12
、R13
及R14
各獨立地為氫或鹵素；
R16
為氫、胺基或羥基；
A及B各獨立地為C3
-C12
-環烷基；
C為C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；
X1
為羰基；
X3
為共價鍵或C1
-C6
-烷基；且
X4
為羰基、-NH-C(O)-、或-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I-I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成哌嗪基環，其視情況經R8
取代；或
(ii) R1
為基團且R2
為氫；
R3
為氯；
R4
為CF3
；
R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、烯丙基、丙-2-炔基、或基團，其中該C1
-C6
-烷基為甲基、乙基或異丙基；
R6
為甲基；
R7
為氫；
R8
為基團；
R11
為氫、氰基、CF3
或氟；
R12
、R13
及R14
各獨立地為氫或氟；
R16
為氫、胺基或羥基；
A為環丁基；
B為環丙基、環丁基或螺[2.3]己-5-基；
C為環丁基、環戊基、4-哌啶基、吡咯啶-3-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；
X1
為羰基；
X3
為共價鍵或-CH2
-；且
X4
為羰基、-NH-C(O)-、或-CH2
-NH-C(O)-。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經R8
取代；或
(ii) R1
為氫、C1
-C6
-烷基、胺基-C1
-C6
-烷基-、胺基-C1
-C6
-烷基-O-C1
-C6
-烷基-、或基團；且R2
為氫或C1
-C6
-烷基；
R8
為C1
-C6
-烷氧羰基、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、或基團；
R9
為氫、羥基、胺基、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-NH-、或胺基-C3
-C12
-環烷基-C(O)-NH-；
R10
為氫；
R16
為氫、胺基、羥基、胺基-C1
-C6
-烷基、或C1
-C6
-烷基；
R17
為氫或C1
-C6
-烷基；
A為C2
-C9
-雜環基或C3
-C12
-環烷基；
C為C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；
X2
為共價鍵或C1
-C6
-烷基；且
X4
為共價鍵、羰基、-NH-C(O)-、或-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經R8
取代；或
(ii) R1
為基團
且R2
為氫；
R8
為基團
；
R16
為氫、胺基或羥基；
A為C3
-C12
-環烷基；
C為C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；且
X4
為羰基、-NH-C(O)-、或-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成哌嗪基環，其視情況經R8
取代；或
(ii) R1
為基團且R2
為氫；
R8
為基團；
R16
為氫、胺基或羥基；
A為環丁基；
C為環丁基、環戊基、4-哌啶基、吡咯啶-3-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；且
X4
為羰基、-NH-C(O)-、或-CH2
-NH-C(O)-。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R5
為氫、經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、胺基-C2
-C6
-炔基-、C1
-C6
-烷氧基-C2
-C6
-炔基-、羥基-C2
-C6
-炔基-或基團；
R11
為氫、鹵素、羥基、氰基、CF3
、胺甲醯基、鹵基-C1
-C6
-烷氧基、(C1
-C6
-烷基)2
N-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、或C1
-C6
-烷氧基-C1
-C6
-烷氧基；
R12
為氫或鹵素；
R13
為氫、側氧基、鹵素、C3
-C12
-環烷基、C1
-C6
-烷基、或羥基-C1
-C6
-烷基；
R14
為氫、側氧基、鹵素、或C1
-C6
-烷基；
R15
為氫或鹵素；
B為C6
-C14
-芳基、C1
-C13
-雜芳基、C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；且
X3
為共價鍵或C1
-C6
-烷基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、或基團
；
R11
為氫、氰基、CF3
或鹵素；
R12
、R13
及R14
各獨立地為氫或鹵素；
B為C3
-C12
-環烷基；且
X3
為共價鍵或C1
-C6
-烷基。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、烯丙基、丙-2-炔基、或基團，其中該C1
-C6
-烷基為甲基、乙基或異丙基；
R11
為氫、氰基、CF3
或氟；
R12
、R13
及R14
各獨立地為氫或氟；
B為環丙基、環丁基或螺[2.3]己-5-基；且
X3
為共價鍵或-CH2
-。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R3
為鹵素或C1
-C6
-烷基；且
R7
為氫或鹵素。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R3
為鹵素；且
R7
為氫。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R3
為氯；且
R7
為氫。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
RA
為C1
-C6
-烷基或基團，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經一或兩個R8
取代；或
(ii) R1
為氫、C1
-C6
-烷基、胺基-C1
-C6
-烷基-、胺基-C1
-C6
-烷基-O-C1
-C6
-烷基-、C1
-C6
-烷氧羰基-NH-C1
-C6
-烷基-、C1
-C6
-烷氧羰基-C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-或基團；且
R2
為氫或C1
-C6
-烷基；
R3
為鹵素或C1
-C6
-烷基；
R4
為鹵基-C1
-C6
-烷基或C6
-C14
-芳基；
R5
為氫、經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、鹵基-C2
-C6
-烯基、胺基-C2
-C6
-炔基-、鹵基-C1
-C6
-烷氧基-C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷氧基-C2
-C6
-炔基-、羥基-C2
-C6
-炔基-、或基團；
R6
為C1
-C6
-烷基；
R7
為氫或鹵素；
R8
為C1
-C6
-烷氧羰基、胺基-C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷基-NH-、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-、胺基-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-C1
-C6
-烷基-、胺基-C1
-C6
-烷基-CH(OH)-、胺基-C1
-C6
-烷基-CH(NH2
)-C(O)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-N(C1
-C6
-烷基)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、側氧基、胺基、鹵素或基團；
R9
為氫、胺基、羥基、烷基、烷氧基、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-NH-或基團
；
R10
為氫、C1
-C6
-烷基或C1
-C6
-烷氧基；
R11
為氫、鹵素、羥基、氰基、CF3
、胺甲醯基、鹵基-C1
-C6
-烷氧基、(C1
-C6
-烷基)2
N-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、或C1
-C6
-烷氧基-C1
-C6
-烷氧基；
R12
為氫或鹵素；
R13
為氫、側氧基、鹵素、C3
-C12
-環烷基、C1
-C6
-烷基、鹵基-C1
-C6
-烷基或羥基-C1
-C6
-烷基；
R14
為氫、側氧基、鹵素、或C1
-C6
-烷基；
R15
為氫或鹵素；
R16
為氫、鹵素、胺基、羥基、胺基-C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷基-NH-或C1
-C6
-烷基；
R17
為氫、胺基或C1
-C6
-烷基；
R18
為氫或胺基；
R19
為氫、胺基、羥基、C1
-C6
-烷基、胺基-C1
-C6
-烷基或HO-SO2
-C1
-C6
-烷基；
R20
為氫或羥基；
A為C2
-C9
-雜環基或C3
-C12
-環烷基；
B為C6
-C14
-芳基、C1
-C13
-雜芳基、C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；
C為C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；
D為C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；
X1
為-S-、共價鍵、羰基、SO2
或基團
；
X2
為共價鍵或C1
-C6
-烷基；
X3
為共價鍵或C1
-C6
-烷基；
X4
為共價鍵、羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1
-C6
-烷基-、-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、-C1
-C6
-烷基-C(O)-或-SO2
-；且
X5
為羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
RA
為基團，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經一或兩個R8
取代；或
(ii) R1
為胺基-C1
-C6
-烷基-O-C1
-C6
-烷基-或基團；且
R2
為氫；
R3
為鹵素或C1
-C6
-烷基；
R4
為鹵基-C1
-C6
-烷基；
R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、鹵基-C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、或基團；
R6
為C1
-C6
-烷基；
R7
、R10
、R15
、R17
、R18
及R20
全為氫；
R8
為鹵素或基團
；
R9
為胺基或基團；
R11
為氫、氰基、CF3
、或鹵素；
R12
、R13
及R14
各獨立地為氫或鹵素；
R16
及R19
各獨立地為氫、胺基或羥基；
A、C及D各獨立地為C2
-C9
-雜環基或C3
-C12
-環烷基；
B為C3
-C12
-環烷基；
X1
為羰基；
X2
及X3
各獨立地為共價鍵或C1
-C6
-烷基；
X4
為羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-C1
-C6
-烷基-或-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-；且
X5
為羰基或-NH-C(O)-。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
RA
為基團，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成哌嗪基或哌啶基環，其視情況經一或兩個R8
取代；或
(ii) R1
為2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基或基團；且
R2
為氫；
R3
為氯或乙基；
R4
為CF3
；
R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、烯丙基、丙-2-炔基、或基團，其中該C1
-C6
-烷基為甲基、乙基或異丙基；
R6
為甲基；
R7
、R10
、R15
、R17
、R18
及R20
全為氫；
R8
為氟或基團；
R9
為胺基或基團；
R11
為氫、氰基、CF3
、或氟；
R12
、R13
及R14
各獨立地為氫或氟；
R16
及R19
各獨立地為氫、胺基或羥基；
A為環丁基、環丙基或3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基；
B為環丙基、環丁基或螺[2.3]己-5-基；
C為環丁基、環戊基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、3- 氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；
D為吡咯啶-3-基、4-哌啶基或環丁基；
X1
為羰基；
X2
及X3
各獨立地為共價鍵或-CH2
-；
X4
為羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-CH2
-或-CH2
-NH-C(O)-；且
X5
為羰基或-NH-C(O)-。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
RA
為C1
-C6
-烷基或基團，其中：
(i) R1
及R2
與連接其之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經一或兩個R8
取代；或
(ii) R1
為氫、C1
-C6
-烷基、胺基-C1
-C6
-烷基-、胺基-C1
-C6
-烷基-O-C1
-C6
-烷基-、C1
-C6
-烷氧羰基-NH-C1
-C6
-烷基-、C1
-C6
-烷氧羰基-C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-或基團；且
R2
為氫或C1
-C6
-烷基；
R8
為C1
-C6
-烷氧羰基、胺基-C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷基-NH-、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-、胺基-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-C1
-C6
-烷基-、胺基-C1
-C6
-烷基-CH(OH)-、胺基-C1
-C6
-烷基-CH(NH2
)-C(O)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-N(C1
-C6
-烷基)-、(C1
-C6
-烷基)2
N-C1
-C6
-烷基-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、側氧基、胺基、鹵素或基團；
R9
為氫、胺基、羥基、烷基、烷氧基、胺基-C1
-C6
-烷基-C(O)-NH-或基團；
R10
為氫、C1
-C6
-烷基或C1
-C6
-烷氧基；
R16
為氫、鹵素、胺基、羥基、胺基-C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷基-NH-或C1
-C6
-烷基；
R17
為氫、胺基或C1
-C6
-烷基；
R18
為氫或胺基；
R19
為氫、胺基、羥基、C1
-C6
-烷基、胺基-C1
-C6
-烷基或HO-SO2
-C1
-C6
-烷基；
R20
為氫或羥基；
A為C2
-C9
-雜環基或C3
-C12
-環烷基；
C為C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；
D為C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；
X1
為-S-、共價鍵、羰基、SO2
或基團；
X2
為共價鍵或C1
-C6
-烷基；
X4
為共價鍵、羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1
-C6
-烷基-、-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、-C1
-C6
-烷基-C(O)-或-SO2
-；且
X5
為羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
RA
為基團，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其視情況經一或兩個R8
取代；或
(ii) R1
為胺基-C1
-C6
-烷基-O-C1
-C6
-烷基-或基團；且
R2
為氫；
R10
、R17
、R18
及R20
全為氫；
R8
為鹵素或基團；
R9
為胺基或基團；
R16
及R19
各獨立地為氫、胺基或羥基；
A、C及D各獨立地為C2
-C9
-雜環基或C3
-C12
-環烷基；
X1
為羰基；
X2
為共價鍵或C1
-C6
-烷基；
X4
為羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-C1
-C6
-烷基-或-C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-；且
X5
為羰基或-NH-C(O)-。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
RA
為基團，其中：
(i) R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成哌嗪基或哌啶基環，其視情況經一或兩個R8
取代；或
(ii) R1
為2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基或基團；且
R2
為氫；
R10
、R17
、R18
及R20
全為氫；
R8
為氟或基團；
R9
為胺基或基團；
R16
及R19
各獨立地為氫、胺基或羥基；
A為環丁基、環丙基或3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基；
C為環丁基、環戊基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基；
D為吡咯啶-3-基、4-哌啶基或環丁基；
X1
為羰基；
X2
為共價鍵或-CH2
-；
X4
為羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-CH2
-或-CH2
-NH-C(O)-；且
X5
為羰基或-NH-C(O)-。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R5
為氫、經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、鹵基-C2
-C6
-烯基、胺基-C2
-C6
-炔基-、鹵基-C1
-C6
-烷氧基-C1
-C6
-烷基、C1
-C6
-烷氧基-C2
-C6
-炔基-、羥基-C2
-C6
-炔基-、或基團；
R11
為氫、鹵素、羥基、氰基、CF3
、胺甲醯基、鹵基-C1
-C6
-烷氧基、(C1
-C6
-烷基)2
N-C(O)-、C1
-C6
-烷基-NH-C(O)-、或C1
-C6
-烷氧基-C1
-C6
-烷氧基；
R12
為氫或鹵素；
R13
為氫、側氧基、鹵素、C3
-C12
-環烷基、C1
-C6
-烷基、鹵基-C1
-C6
-烷基或羥基-C1
-C6
-烷基；
R14
為氫、側氧基、鹵素、或C1
-C6
-烷基；
R15
為氫或鹵素；
B為C6
-C14
-芳基、C1
-C13
-雜芳基、C3
-C12
-環烷基或C2
-C9
-雜環基；且
X3
為共價鍵或C1
-C6
-烷基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、C2
-C6
-烯基、鹵基-C2
-C6
-烯基、C2
-C6
-炔基、或基團；
R11
為氫、氰基、CF3
或鹵素；
R12
、R13
及R14
各獨立地為氫或鹵素；
R15
為氫；
B為C3
-C12
-環烷基；且
X3
為共價鍵或C1
-C6
-烷基。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R5
為經R11
及R12
取代之C1
-C6
-烷基、烯丙基、丙-2-炔基、或基團，其中該C1
-C6
-烷基為甲基、乙基或異丙基；
R11
為氫、氰基、CF3
或氟；
R12
、R13
及R14
各獨立地為氫或氟；
R15
為氫；
B為環丙基、環丁基或螺[2.3]己-5-基；且
X3
為共價鍵或-CH2
-。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中RA
為基團。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R1
為基團；
R9
為基團；
R10
為氫；
R19
為羥基；
R20
為氫；
X2
為共價鍵；
X5
為-NH-C(O)-；
A為C2
-C9
-雜環基；且
D為C2
-C9
-雜環基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R5
為基團，其中：
R13
及R14
均為鹵素；
R15
為氫；
X3
為共價鍵；且
B為C3
-C12
-環烷基。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
RA
為基團；
R1
為基團；
R2
為氫；
R3
為鹵素；
R4
為鹵基-C1
-C6
-烷基；
R5
為基團；
R6
為C1
-C6
-烷基；
R7
為氫；
R9
為基團；
R10
為氫；
R13
為鹵素；
R14
為鹵素；
R15
為氫；
R19
為羥基；
R20
為氫；
X1
為羰基；
X2
為共價鍵；
X3
為共價鍵；
X5
為-NH-C(O)-；
A為C2
-C9
-雜環基；
B為C3
-C12
-環烷基；且
D為C2
-C9
-雜環基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其經一個R8
取代；
R8
為基團；
R16
、R17
及R18
全為氫；
X4
為羰基；且
C為C2
-C9
-雜環基。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5
為C2
-C6
-炔基。
於特別佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
RA
為基團；
R1
及R2
與其所連接之氮原子一起形成C2
-C9
-雜環，其經一個R8
取代；
R3
為鹵素；
R4
為鹵基-C1
-C6
-烷基；
R5
為C2
-C6
-炔基；
R6
為C1
-C6
-烷基；
R7
為氫；
R8
為基團；
R16
、R17
及R18
全為氫；
X1
為羰基；
X4
為羰基；且
C為C2
-C9
-雜環基。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物係選自表1中所揭示之化合物。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為：
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-戊-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[2-(2-胺基乙氧基)乙基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S,4S)-3-羥基呱啶-4-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-1,2-二烯基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羥基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[2-[(2R)-2-胺基丙氧基]乙基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R)-吡咯啶-2-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1-甲基丙-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-丁-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(1-甲基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-甲氧基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[2-[(2S)-2-胺基丙氧基]乙基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羥基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-異丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(甲基胺甲醯基)苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(1-甲基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(1-甲基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(4-胺基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-羥基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(4-胺甲醯基-3-氯-苯基)-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]呱嗪-1-基]磺醯基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-胺基丙醯基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[(3S)-吡咯啶-3-基]甲基胺甲醯基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[(3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]甲基胺甲醯基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲胺基)乙醯基]呱嗪-1-基]磺醯基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[(3R)-吡咯啶-3-基]甲基胺甲醯基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氰基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲酸第三丁酯；
5-[1-(2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1,1-二側氧基硫雜環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2-吡唑-1-基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
1-甲基-N-[3-甲基-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[2-(甲胺基)-2-側氧基-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羥基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(二甲胺基)-2-側氧基-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1-環丙基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(6-胺基己基胺甲醯基)-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(呱嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(3-胺基-3-側氧基-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[2-(2-胺基乙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-[4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(3S)-3-胺基呱啶-1-羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(4-胺基呱啶-1-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-胺基丙醯基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-[4-[(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡咯-5-羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[2-(甲胺基)乙基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-螺[2.3]己-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱嗪-1-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[(1S,3S)-3-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
4-[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]-N-(氮雜環丁烷-3-基)呱嗪-1-甲醯胺；
5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(呱嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[3-[[(2R)-2-胺基丙醯基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[(3-甲基硫雜環丁烷-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-異丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(呱嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[3-[[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[4-(胺基甲基)-4,5-二氫噁唑-2-基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羥基呱啶-3-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
5-[1-[1-(氯甲基)-2-羥基-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-[2-(氯甲基)-3-羥基-2-甲基-丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(4-胺基-4-甲基-呱啶-1-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基呱啶-1-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[外消旋-(3S,4S)-3-胺基-4-甲基-呱啶-1-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(3-甲基呱嗪-1-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]呱嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[4-(胺基甲基)-4,5-二氫噁唑-2-基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(4-羥基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-胺基丙醯基]呱嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-5-甲基-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基-苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(3-羥基-3-甲基-丁基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1H-吡唑-5-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-4-[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基-苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(4-羥基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-乙基-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]呱嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基-苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]呱嗪-1-甲醯胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(呱嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-乙基-4-[[1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-乙基-4-[4-(4-羥基呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-[[3-氯-1-(羥甲基)-3-甲基-環丁基]甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-(3-羥基呱啶-3-羰基)呱嗪-1-羰基]-5-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羥基呱啶-3-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(4-胺基環己基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[4-[(1-胺基環丙基)甲基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(呱嗪-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(呱啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(1R,2S)-2-胺基環戊基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[4-(6-胺基己基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-氯-4-呱嗪-1-基磺醯基-苯基)-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3S)-吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[4-[4-胺基丁基(甲基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(2-胺基乙基)呱啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-[外消旋-(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(6-胺基螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-氟-4-[[[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺甲醯基胺基]甲基]呱啶-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(3R)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊並[c]吡咯-5-基甲基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-基)呱啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-乙烯基-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]呱嗪-1-基]磺醯基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(4-胺基丁基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(2-胺基乙醯基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(胺基甲基)-4-氟-呱啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(2-胺基乙醯基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(呱啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(1R,3R)-3-胺基環戊烷羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(胺基甲基)呱啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[4-[4-(2-胺基乙醯基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-螺[2.3]己-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]呱嗪-1-基]磺醯基-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[3-(呱啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[3-(呱啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基氮雜環丁烷-1-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(3S)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[4-[[5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
2-[5-[[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基-苯甲醯基]胺基]戊基胺基]乙酸第三丁酯；
N-[3-氯-4-[[3-(呱啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[3-(呱啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3R)-呱啶-3-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
3-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]呱啶-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[3-(呱啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(2-胺基乙基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(1R,3R)-3-胺基環戊烷羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(4-胺基環己烷羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[3-(呱啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-吡咯啶-3-基-呱嗪-1-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]呱啶-1-甲醯胺；
N-(3-胺基-3-甲基-環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-[4-(2-胺基乙基)呱啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
5-[1-苄基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[2-(2-胺基乙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(1R,2S)-2-胺基環戊烷羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-(4-呱嗪-1-基磺醯基苯基)咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[3-(呱啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙醯基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
外消旋-(1R,5S)-N-[1-(胺基甲基)-2-氯-乙基]-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R)-吡咯啶-2-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氯乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基丙醯基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[3-[[(3R)-吡咯啶-3-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[3-(甲胺基)環丁基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-2-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(呱啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(3-氟環丁-2-烯-1-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氟-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[6-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基胺基]己基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-溴-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-[4-(3-胺基丙基)呱嗪-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
外消旋-(1R,5S)-N-(3-胺基環丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[(1R,3S)-3-胺基-2,2-二甲基-環丁基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[3-[(3-胺基環丁烷羰基)胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基-2-羥基-丙醯基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡咯-5-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R)-呱啶-2-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環戊基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[3-[[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺甲醯基胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[3-(胺基甲基)呱啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-胺基丙醯基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯基]磺醯基-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(3S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-[4-(氮雜環丁烷-2-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(2-胺基乙醯基)呱嗪-1-基]磺醯基苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(6-胺基己基胺甲醯基)-3-溴-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-2,5-二胺基戊醯基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(5-羥基呱啶-3-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(1R,3R)-3-胺基環己烷羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
外消旋-(3aR,6aS)-2-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯並[3,4-c]吡咯-5-甲醯胺；
N-[4-[(4-胺基環己基)甲基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(2-胺基乙基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[N-(3-胺基丙基)-S-甲基-磺醯亞胺基]-3-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-異丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-甲基-胺基]呱啶-1-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-甲基呱嗪-1-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[6-[[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺甲醯基胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(4-胺基丁醯基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環戊基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(呱啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(3,3-二氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-(3-甲基-4-甲基硫基-苯基)咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-呱啶基)乙醯基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊並[c]吡咯-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羥基呱啶-3-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
5-[1-[(E)-丁-2-烯基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯；
N-[3-氯-4-[[3-[[(3R)-吡咯啶-3-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[3-[[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(6-胺基螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羥基吡咯啶-3-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羥基呱啶-3-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(4-羥基-4-呱啶基)甲基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[(1S,5R)-3-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-呱啶基)呱啶-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[4-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]環己基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-溴-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
3-胺基-N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]環丁基]呱啶-1-甲醯胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]環丁基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[外消旋-(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯並[3,4-c]吡咯-5-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(2-胺基乙醯基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[甲基-[[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺甲醯基]胺基]丁基胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-4-甲基-呱啶-1-甲醯胺；
(1S,5R)-N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]-6-[[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(呱嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]呱啶-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(4-呱嗪-1-基磺醯基呱嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-1-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱啶-4-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)呱嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[(4-羥基吡咯啶-3-基)胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[N-(3-胺基丙基)-S-甲基-磺醯亞胺基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[(4-甲基-4-呱啶基)胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(4-胺基丁基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲醯胺；
N-[4-[4-[(2R)-氮雜環丁烷-2-羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[4-甲氧基-1-[[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(4-胺基環己基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-環丙基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[N-(3-胺基丙基)-S-甲基-磺醯亞胺基]-3-甲基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]環丁基]-3-甲基-呱嗪-1-甲醯胺；
N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-乙基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲胺基)乙基-甲基-胺基]呱啶-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[3-[[3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[3-(二甲胺基)-3-甲基-丁基]呱啶-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[3-[[2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-(4-胺基呱啶-1-羰基)呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[6-(呱啶-4-羰基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
6-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(甲胺基)呱啶-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-羰基]呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[甲基(4-呱啶基)胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]呱嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羥基-1-呱啶基)呱啶-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(呱嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[4-[(3-胺基環丁烷羰基)胺基]環己基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[[1-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-3-基]甲基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-溴-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[2-(2-胺基乙基胺基)-2-側氧基-乙基]呱嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
外消旋-(1R,5S)-N-(氮雜環丁烷-3-基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
外消旋-(1S,5R)-8-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺；
N-[4-[6-(氮雜環丁烷-3-基甲基胺甲醯基胺基)己基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(呱啶-4-羰基)呱嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)環丙基]吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
(1S,5R)-6-[[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺或
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺。
於較佳實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為：
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；
N-[4-[4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]哌嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-螺[2.3]己-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]-N-(氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]哌嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-異丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[4-[(1-胺基環丙基)甲基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-氟-4-[[[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺甲醯基胺基]甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-乙烯基-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[4-[2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺或
N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽，尤其選自鹽酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽(特定言之衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸鹽(特定言之衍生自L-(+)-酒石酸)及三氟乙酸鹽之醫藥上可接受之鹽。於又另外特定實施例中，本發明提供如本文中所述之如式(I)之化合物(即，各自呈「游離鹼」或「游離酸」)。
於一些實施例中，式(I)化合物藉由其中一或多個原子經具有不同原子質量或質量數之原子置換而經同位素標記。認為此等經同位素標記(即，放射標記)之式(I)化合物係於本發明之範圍內。可併入式(I)化合物之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如但不限於各自為2
H、3
H、11
C、13
C、14
C、13
N、15
N、15
O、17
O、18
O、31
P、32
P、35
S、18
F、36
Cl、123
I及125
I。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併入放射性同位素之彼等)可用於藥物及/或受質組織分佈研究中。鑑於其易於併入及現成檢測方法，放射性同位素氚(即，3
H)及碳-14 (即，14
C)係特別可用於此目的。例如，式(I)化合物可經1、2、5、10、25、50、75、90、95或99%之給定同位素濃化。
經較重同位素，諸如氘(即，2
H)置換可提供因更大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如，增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。
經正電子發射同位素(諸如11
C、18
F、15
O及13
N)置換可用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究中以檢查受質受體佔位。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下所述之實例中所述之彼等之方法使用經適宜同位素標記之試劑代替先前採用之非標記試劑來製備。
製造方法 本發明之式(I)化合物之製備可以依序或收斂合成途徑進行。本發明之化合物之合成示於下列反應圖中。進行反應所需之技能及所得產物之純化為熟習此項技術者已知。除非相反指定，否則該等方法之下列描述中所用之取代基及指數具有上文中給定之意義。更詳細而言，式(I)化合物可藉由以下給定之方法，藉由實例中給定之方法或藉由類似方法製造。用於個別反應步驟之適宜反應條件為熟習此項技術者已知。同樣，文獻中所述之影響所述反應之反應條件參見例如：Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations ，第 3 版， Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 2018
)。吾人發現在溶劑之存在或不存在下方便地進行反應。對待採用之溶劑之性質無特別限制，只要其對涉及之反應或試劑無不利影響且其可溶解試劑，至少在一定程度上溶解。所述反應可在寬範圍之溫度下發生，及精確反應溫度對本發明係不關鍵。在-78℃至回流溫度之間之溫度範圍下方便地進行所述反應。反應所需之時間亦可廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及試劑之性質。然而，0.5小時至若干天之時間通常將足以產生所述中間體及化合物。反應順序不限於反應圖中所顯示者，然而，取決於起始物質及其各自反應性，反應步驟之順序可隨意改變。起始物質係市售或可藉由類似於以下給定之方法之方法，藉由描述或實例中引用之參考文獻中所述之方法，或藉由此項技術中已知之方法製備。
經取代之苯胺羧酸衍生物2
(例如R3
= Me、Cl、Et)係市售及可在偶合試劑(HATU、TBTU及類似者)之存在下在溶劑(DMF、二噁烷、THF及類似者)之存在下在鹼(DIPEA、三乙胺及類似者)之存在下方便地與胺1
反應以得到醯胺衍生物3
。然後可在偶合試劑(HATU、TBTU及類似者)之存在下在溶劑(DMF、二噁烷、THF及類似者)之存在下在鹼(DIPEA、三乙胺及類似者)之存在下使苯胺與咪唑羧酸4
反應以得到醯胺衍生物5
。然後可於鈴木(Suzuki)反應中在過渡金屬觸媒(典型金屬源Pd及類似者)下於溶劑(二噁烷、THF、DMF、水及類似者)中在鹼(Na2
CO3
、Cs2
CO3
、K2
CO3
、Et3
N、DIPEA及類似者)之存在下使溴咪唑或替代其他鹵化物(如碘或氯衍生物)與硼酸鹽(諸如硼酸6
)或硼酸酯(諸如頻哪醇酯)反應以得到咪唑衍生物11
。然後可將吡唑用烷基化試劑8
(X=適宜離去基團，諸如鹵離子(例如，Br、I、Cl)或磺酸根)烷基化以於可選脫去保護基步驟後得到一般結構I
之所需靶化合物。或者，在氮原子上已經取代之硼酸酯係市售或可藉由此項技術中熟知之方法製備。可使用替代方法連接R5
取代基，諸如Chan-Lam偶合反應，其在銅(II)物質及胺(諸如吡啶、DMAP、Et3
N及類似者)之存在下於溶劑(二噁烷、THF、DMF、水及類似者)中，在氧氣之存在下使用適宜硼酸酯衍生物。可改變步驟之順序，諸如首先在偶合試劑(HATU、TBTU及類似者)之存在下在溶劑(DMF、二噁烷、THF及類似者)之存在下在鹼(DIPEA、三乙胺及類似者)之存在下，使酯苯胺衍生物9
與咪唑羧酸4
反應以得到醯胺衍生物10
，然後可於鈴木反應中在過渡金屬觸媒(典型金屬源Pd及類似者)下於溶劑(二噁烷、THF、DMF、水及類似者)中在鹼(Na2
CO3
、Cs2
CO3
、K2
CO3
、Et3
N、DIPEA及類似者)之存在下使其與硼酸鹽(諸如硼酸6
)或硼酸酯(諸如頻哪醇酯)反應以得到咪唑衍生物11
。然後可將酯用標準方法使用鹼 (例如LiOH或NaOH及類似者)在水及視情況有機溶劑混合物之存在下水解為對應酸衍生物。可將一些酯(諸如第三丁酯)在酸性條件下，用酸(諸如TFA及類似者)於有機溶劑(二氯甲烷及類似者)中裂解為對應酸衍生物。然後在偶合試劑(HATU、TBTU及類似者)之存在下在溶劑(DMF、二噁烷、THF及類似者)之存在下在鹼(DIPEA、三乙胺及類似者)之存在下，使中間體羧酸與胺1
反應以得到醯胺衍生物7
，然後將其如上所述轉化成結構I
之目標分子。
或者，可將中間體11
如上所述與R5
取代基連接，例如，藉由烷基化，將酯轉化成對應羧酸及然後如上所述與胺1
反應以得到目標分子I
。本文中所述之其他變型包括將中間體10
之酯轉化成對應羧酸，接著與1
醯胺偶合以得到中間體鹵化物5
，然後將其於鈴木反應中轉化，於可選脫去保護基後，得到一般結構I
之目標分子。
反應圖1：
可將經保護之連接子18
引入獲自酯11
之酸中。然後可將哌嗪中間體7b
進一步藉由烷基化或其他C-C鍵形成反應(例如此項技術中熟知之Chan-Lam偶合反應)反應以獲得中間體7b
，然後可將其脫去保護基以獲得中間體16
。可使用熟知醯胺鍵形成反應，諸如使用偶合試劑(HATU、TBTU及類似者)在溶劑(DMF、二噁烷、THF及類似者)之存在下在鹼(DIPEA、三乙胺及類似者)之存在下，使中間體16
進一步與酸反應以獲得醯胺17b
。或者，脲17b
可藉由使中間體16
與胺及適宜試劑(諸如三光氣或羰二咪唑)反應獲得。可選脫去保護基產生所需結構I
之目標分子。可改編步驟之順序，例如吡唑11首先在吡唑NH上經取代。
反應圖1b：
可改變結構I之連接子X1
。例如，可藉由以下將醯胺變成磺醯胺：在鹼(諸如Et3
N、DIPEA及類似者)之存在下於溶劑(諸如二氯甲烷、二噁烷、THF、DMF及類似者)中使市售硝基磺醯氯13
與胺1
反應以得到磺醯胺14
，可將該等磺醯胺14
進一步類似於反應圖1中所述之途徑反應，例如藉由在偶合試劑(HATU、TBTU及類似者)之存在下在溶劑(DMF、二噁烷、THF及類似者)之存在下在鹼(DIPEA、三乙胺及類似者)之存在下，使苯胺與酸4
反應以得到醯胺衍生物15
，接著於鈴木反應中在過渡金屬觸媒(典型金屬源Pd及類似者)下於溶劑(二噁烷、THF、DMF、水及類似者)中在鹼(Na2
CO3
、Cs2
CO3
、K2
CO3
、Et3
N、DIPEA及類似者)之存在下與硼酸鹽(諸如硼酸6
)或硼酸酯(諸如頻哪醇酯)反應以得到咪唑衍生物I
。
反應圖2：
於一個態樣中，本發明提供一種製造本文中所述之式(I)化合物之方法，其包括：
(i)在過渡金屬觸媒，諸如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物之存在下，使雜芳基溴5
或15
(其中R1
至R3
、R6
及R7
係如本文中所定義)
與硼酸鹽，諸如雜芳基硼酸6b
(其中R4
及R5
係如本文中所定義)反應，
以得到該式(I)化合物；或
(ii)在偶合試劑(例如，HATU或TBTU)及鹼(例如，DIPEA或三乙胺)之存在下，使羧酸12a
(其中R3
至R7
係如本文中所定義)
與胺1
(其中R1
及R2
係如本文中所定義)反應，
以得到該式(I)化合物；或
(iii)使胺7
與烷基化試劑8
(其中X為離去基團，諸如鹵離子(例如Br、I、Cl)或磺酸根)反應，
以得到該式(I)化合物；及
(iv)視情況將該式(I)化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其根據本文中所揭示之方法製造。
使用本發明之化合物
如實驗部分中所說明，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽具有有價值的藥理學性質，其用於治療或預防由病原體，特定言之由細菌，更特定言之由不動桿菌屬，最特定言之由鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定言之菌血症、肺炎、腦膜炎、尿道感染及傷口感染。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽展示作為抗生素，特定言之作為對抗不動桿菌屬之抗生素，更特定言之作為對抗鮑曼氏不動桿菌之抗生素，最特定言之作為對抗鮑曼氏不動桿菌之病原體特異性抗生素之活性。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作抗生素，即，用作適用於治療及預防細菌感染，特定言之治療及預防由不動桿菌屬引起之細菌感染，更特定言之治療及預防由鮑曼氏不動桿菌引起之細菌感染之抗菌醫藥成分。
本發明之化合物可單獨或與其他藥物組合使用來治療或預防由病原體，特定言之由細菌，更特定言之由不動桿菌屬引起，最特定言之由鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定言之菌血症、肺炎、腦膜炎、尿道感染及傷口感染。
於一個態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作抗生素。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防院內感染及所導致之疾病。
於特定實施例中，該等醫藥感染及所導致之疾病係選自菌血症、肺炎、腦膜炎、尿道感染及傷口感染，或其組合。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由革蘭氏陰性細菌引起之感染及所導致之疾病。
於特定實施例中，該等由革蘭氏陰性細菌引起之感染及所導致之疾病係選自菌血症、肺炎、腦膜炎、尿道感染及傷口感染，或其組合。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
於另一態樣中，本發明提供一種治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病的方法，該方法包括向哺乳動物投與如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其作為抗生素。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備可用於治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病的藥劑。
於特定實施例中，該等由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病係選自菌血症、肺炎、腦膜炎、尿道感染及傷口感染，或其組合。
於另一態樣中，本發明提供如上所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由病原體，特定言之由細菌，更特定言之由不動桿菌屬引起，最特定言之由鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定言之菌血症、肺炎、腦膜炎、尿道感染及傷口感染。
於另一態樣中，本發明提供一種治療或預防由病原體，特定言之由細菌，更特定言之由不動桿菌屬引起，最特定言之由鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定言之菌血症、肺炎、腦膜炎、尿道感染及傷口感染的方法，該方法包括向哺乳動物投與如上所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
於另一態樣中，本發明提供如上所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療或預防由病原體，特定言之由細菌，更特定言之由不動桿菌屬引起，最特定言之由鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定言之菌血症、肺炎、腦膜炎、尿道感染及傷口感染。
於另一態樣中，本發明提供如上所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療或預防由病原體，特定言之由細菌，更特定言之由不動桿菌屬引起，最特定言之由鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定言之菌血症、肺炎、腦膜炎、尿道感染及傷口感染的藥劑。此等藥劑包含如上所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
醫藥組合物及投與 於一個態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含如上所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。示例性醫藥組合物述於實例163、164、165及166中。
於另一態樣中，本發明係關於包含如上所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物，其用於治療或預防由病原體、特定言之由細菌，更特定言之由不動桿菌屬引起，最特定言之由鮑曼氏不動桿菌引起之感染及所導致之疾病，特定言之菌血症、肺炎、腦膜炎、尿道感染及傷口感染。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑(例如呈醫藥製劑之形式)。該等醫藥製劑可經內部，諸如經口(例如呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式)、經鼻(例如呈鼻噴霧之形式)或經直腸(例如呈栓劑之形式)投與。然而，該投與亦可非經腸，諸如經肌肉內或經靜脈內(例如呈注射溶液或輸注溶液之形式)實現。
可將式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽用醫藥上惰性無機或有機賦形劑處理以製備錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如用於錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之此等賦形劑。
用於軟明膠膠囊之適宜賦形劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於製備溶液及糖漿之適宜賦形劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於注射溶液之適宜賦形劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用於栓劑之適宜賦形劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可仍含有其他治療上有價值的物質。
劑量可於寬限制內變化且當然將適合各特別情況下之個別需求。一般而言，在口服投與之情況下，約0.1 mg至20 mg/kg體重，較佳地約0.5 mg至4 mg/kg體重(例如約300 mg/人)之每日劑量，較佳地分成1至3個個別劑量(其可由例如相同量組成)應係適宜。然而，應清楚當此顯示為經指示時，可超過本文中給定之上限。
式(I)化合物與其他藥劑之共同投與 可單獨或與用於治療之其他藥劑組合採用式(I)化合物或其鹽或本文中所揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽。例如，醫藥組合調配物或給藥方案之第二藥劑可具有對式(I)化合物之互補活性使得其彼此無不利影響。該等化合物可呈單位醫藥組合物一起或分開投與。於一個實施例中，化合物或醫藥上可接受之鹽可與抗生素，特定言之與用於治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病之抗生素共同投與。
術語「共同投與」係指本文中所揭示之式(I)化合物或其鹽或化合物或其醫藥上可接受之鹽與另外活性醫藥成分(包括抗生素劑)之同時投與，或任何方式之分開依序投與。若投與非同時，則以彼此接近之時間投與該等化合物。此外，是否以相同劑型投與該等化合物無關緊要，例如可經靜脈內投與一種化合物及可經口投與另一種化合物。
通常，可共同投與具有抗微生物活性之任何藥劑。此等藥劑之特定實例為碳青黴烯(美羅培南(meropenem))、氟喹諾酮(環丙沙星(Ciprofloxacin))、胺基糖苷類(阿米卡星(amikacin))、四環素類(替加環素(tigecycline))、黏菌素(Colistin)、舒巴坦(Sulbactam)、舒巴坦+多勒巴坦(Durlobactam)、頭孢地爾(Cefiderocol) (Fetroja)、大環肽(例如於WO 2017072062 A1、WO 2019185572 A1及WO 2019206853 A1中所例示)，及大環內酯類(紅黴素(erythromycin))。
於一個態樣中，本發明提供本文中所述之醫藥組合物，其進一步包含另外治療劑。
於一個態樣中，本發明提供醫藥組合，其包含本文中所述之式(I)化合物及另外治療劑。
於一個實施例中，該另外治療劑為抗生素劑。
於一個實施例中，該另外治療劑為可用於治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病的抗生素劑。
於一個實施例中，該另外治療劑為選自以下之抗生素劑：碳青黴烯(美羅培南)、氟喹諾酮(環丙沙星)、胺基糖苷類(阿米卡星)、四環素類(替加環素)、黏菌素、舒巴坦、舒巴坦+多勒巴坦、頭孢地爾(Fetroja)、大環肽(如於WO 2017072062 A1、WO 2019185572 A1及WO 2019206853 A1中所例示)、及大環內酯類(紅黴素)。
實例
參考下列實例將更充分理解本發明。然而，申請專利範圍不應解釋為限於實例之範圍。
假使獲得呈對映異構體之混合物的製備實例，該等純淨對映異構體可藉由本文中所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法，諸如例如對掌性層析法(例如，對掌性SFC)或結晶分離。
若未另指定，則在氬氣氛圍下製備所有反應實例及中間體。
本文本中使用下列縮略語：
(R)-BINAP = (R)-2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘，ACN =乙腈，aq. = 水溶液，Boc =第三丁氧羰基，Boc-Glu-OtBu = Boc-L-麩胺酸1-第三丁酯，Boc-Glu(OtBu)-OH = N-α-t.-Boc-L-麩胺酸γ-第三丁酯，Boc-Orn(Z)-OH = Nα-Boc-Nδ-Cbz-L-鳥胺酸、Nα-Boc-Nδ-Z-L-鳥胺酸、Nδ-Z-Nα-Boc-L-鳥胺酸，BrettPhos-Pd-G3 = 甲磺酸[(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)，CAS =化學文摘登記號，Cs2
CO3
=碳酸銫，DCM =二氯甲烷，DIAD =氮雜二甲酸二異丙酯，DIPEA =乙基二異丙胺，DMA = N,N-二甲基乙醯胺，DMAP = 4-(二甲胺基)-吡啶，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DMSO =二甲亞碸，DMSO-d6 =氘代二甲亞碸，EA =乙酸乙酯，EDC = 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺，EDCI = 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺，EI =電子衝擊，ESI =電噴霧電離，ESI+
=電噴霧電離陽極(模式)，ESP =電噴霧電離陽極(模式)，Et2
O =乙醚，Et3
N =三乙胺，EtOAc =乙酸乙酯，EtOH =乙醇，FA =甲酸，Fmoc-Agp(Boc)2-OH = N-α-Fmoc-N,NÆ-γ-二-第三丁氧羰基-L-二胺基丁酸，Fmoc-Arg(Boc)2-OH = N-α-Fmoc-N-ω,N-ωÆ-雙第三丁氧羰基-L-精胺酸，H2
=氫氣，h =小時，HATU = 六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物，HCl =鹽酸，HFIP = 1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇，H2
O =水，HOBt = 1-羥基-1H-苯并三唑，HPLC =高效液相層析法，HV =高真空，ISN =離子噴霧負極(模式)，K2
CO3
=碳酸鉀，KI =碘化鉀，KOH =氫氧化鉀，K3
PO4
=磷酸三鉀，LC-MS =液相層析法耦合質譜法，LiOH =氫氧化鋰，MeOH =甲醇，MgSO4
=硫酸鎂，min =分鐘，mL =毫升，MS =質譜法，MTBE =第三丁基甲基醚，N2
=氮氣，Na2
CO3
=碳酸鈉，Na2
SO3
= 亞硫酸鈉，Na2
SO4
=硫酸鈉，Na2
S2
O3
=硫代硫酸鈉，NEt3
=三乙胺，NaHCO3
=碳酸氫鈉，NaOH =氫氧化鈉，NH4
Cl =氯化銨，NiCl2
.6H2
O =氯化鎳(II)六水合物，NMO = N-甲基嗎啉N-氧化物，NMP = N-甲基-2-吡咯啶，Pd/C =活性碳載鈀，Pd2
(dba)3
=參(二伸苄基丙酮)二鈀(0)，PdCl2
(PPh3
)2
=雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)，Pd(dppf)Cl2
= [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，PdCl2
(dppf)-CH2
Cl2
= [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物，PE =石油醚，PhI(OAc)2
= (二乙醯氧基碘)苯，PPA =多磷酸，pTsOH =對甲苯磺酸，Rf =滯留因子，RM =反應混合物，RT =室溫，SOCl2
=亞硫醯氯，SFC =超臨界流體層析法，TBTU = 四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨，T3
P =丙基膦酸酐，t-Bu-X-phos = 2-二第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯，TEA =三乙胺，TEMPO = (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基，TFA =三氟乙酸，THF =四氫呋喃，prep-TLC =製備型薄層層析法，UV =紫外光。
實例 1 N-(3- 氯 -4-(4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1) 4-(4- 胺基 -2- 氯 - 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
將4-胺基-2-氯苯甲酸(1.5 g，8.74 mmol，Eq：1)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (2.44 g，13.1 mmol，Eq：1.50)及DIPEA (3.39 g，4.58 ml，26.2 mmol，Eq：3.00)與DMF (8.7 ml)合併以得到棕色溶液。添加HATU (4.99 g，13.1 mmol，Eq：1.50)，及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將水添加至反應混合物中及用EtOAc萃取。於經Na2
SO4
乾燥，過濾及蒸發揮發物後，將產物用於下個步驟無需進一步純化。
MS (ESI, m/z)：340.2 [M+H]+
步驟 2) (4- 胺基 -2- 氯苯基 )( 哌嗪 -1- 基 ) 甲酮二鹽酸鹽
將4-(4-胺基-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.97 g，8.74 mmol，Eq：1)與DCM (15 ml)合併以得到棕色溶液。添加4M HCl二噁烷溶液(10.9 ml，43.7 mmol，Eq：5.00) (反應放熱，用冷卻浴控制)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將乙醚添加至反應混合物中，及過濾固體及在HV下乾燥以獲得呈淺棕色固體之所需產物(5.47 g)。MS (ESI, m/z)：240.1 [M+H]+
步驟 3) 4-(4-(4- 胺基 -2- 氯苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將(4-胺基-2-氯苯基)(哌嗪-1-基)甲酮二鹽酸鹽(2.7 g，8.64 mmol，Eq：1)、1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(2.18 g，9.5 mmol，Eq：1.10)及DIPEA (4.47 g，6.03 ml，34.5 mmol，Eq：4.00)與DMF (10 ml)合併以得到棕色溶液。添加HATU (4.93 g，13 mmol，Eq：1.50)，及將反應在室溫下攪拌過夜。將水添加至反應混合物中及用EtOAc萃取。於經Na2
SO4
乾燥，過濾及蒸發揮發物後，將粗產物乾燥及用於下個步驟無需進一步純化。MS (ESI, m/z)：351.2 [M-Boc+H]+
步驟 4) 4-(4-(4-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-2- 氯苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將4-(4-(4-胺基-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.8 g，8.43 mmol，Eq：1)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(CAS 1520621-24-2：1.81 g，8.85 mmol，Eq：1.05)及DIPEA (4.36 g，5.89 ml，33.7 mmol，Eq：4.00)與DMF (10 ml)合併以得到棕色溶液。添加HATU (4.81 g，12.6 mmol，Eq：1.50)，及將反應在室溫下攪拌。將水添加至反應混合物中及用AcOEt萃取。於經Na2
SO4
乾燥，過濾及蒸發揮發物後，將產物藉由急驟層析法(矽膠，80 g，0%至50% MeOH / DCM)純化以得到呈淺棕色發泡體之標題化合物(4.41 g)。
步驟 5) 4-(4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(750 mg，1.18 mmol，Eq：1)、(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(317 mg，1.76 mmol，Eq：1.50)、Na2
CO3
(249 mg，2.35 mmol，Eq：2.00)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(96 mg，118 µmol，Eq：0.10)與二噁烷(15 ml)及水(1.5 ml)合併以得到橙色懸浮液。將反應在100℃下攪拌過夜。添加另外(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(211 mg，1.18 mmol，Eq：1)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(96 mg，118 µmol，Eq：0.10)，及將反應混合物再次加熱至100℃過夜。再次添加(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(211 mg，1.18 mmol，Eq：1)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(96 mg，118 µmol，Eq：0.10)，及將反應在100℃下攪拌過夜。於冷卻至室溫後，將反應混合物在Isolute-HM-N上吸附及藉由急驟層析法(矽膠，40 g，0%至50% MeOH/DCM)純化以得到呈棕色固體之標題化合物(235 mg)。MS (ESI, m/z)：691.6 [M-H]-
步驟 6) N-(3- 氯 -4-(4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺二鹽酸鹽
將4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(28 mg，40.4 µmol，Eq：1)與DCM (50 µl)合併以得到淺棕色溶液。添加4M HCl二噁烷溶液(50.5 µl，202 µmol，Eq：5.00)，及將反應在室溫下攪拌1.5小時。於移除揮發物後，將產物凍乾以得到呈淺棕色固體之標題化合物(25 mg)。MS (ESI, m/z)：593.2 [M+H]+
實例 2 N-(3- 氯 -4-(4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1) 4-[4-[2- 氯 -4-[[1- 甲基 -5-[1-(2,2,2- 三氟乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，72.1 µmol，Eq：1)及K2
CO3
(19.9 mg，144 µmol，Eq：2.00)與DMF (500 µl)合併以得到棕色懸浮液。添加2-溴-1,1,1-三氟乙烷(14 mg，86.6 µmol，Eq：1.20)，及將反應混合物加熱至40℃及攪拌過夜。繼續在80℃下攪拌1小時及再在50℃下攪拌過夜。將H2
O添加至混合物中及用EtOAc萃取。將合併之有機層濃縮及將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題產物(21 mg)。MS (ESI, m/z)：776.6 [M+H]+
步驟 2) N-(3- 氯 -4-(4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5-(1-(2,2,2- 三氟乙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
將4M HCl二噁烷溶液 (37.5 µl，150 µmol，Eq：5)添加至含於DCM (100 µl)中之4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(21 mg)之溶液中。將混合物攪拌過夜，添加另外4M HCl二噁烷溶液 (7 μL)及將混合物再次攪拌過夜。將混合物濃縮及藉由凍乾乾燥以獲得標題化合物(17 mg)。MS (ESI, m/z)：673.6 [M-H]-
類似於上述程序獲得下列實例：
| 實例 | 名稱 | 結構 | ESI MS [M+H]+ | 起始物質 |
| 3 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 629.6 (M-H)- | 炔丙基溴 |
| 4 | 5-(1-(3-胺基-3-側氧基丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 664.4 | 3-溴丙烷腈，實例4及5之混合物係藉由製備型HPLC分離 |
| 5 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(2-氰基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 646.4 | 溴丙烷腈，實例4及5之混合物係藉由製備型HPLC分離 |
| 6 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(4-羥基丁-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 662.4 | 4-氯丁-2-炔-1-醇 |
| 7 | 5-(1-烯丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 634.4 | 3-溴丙-1-烯 |
| 8 | 5-(1-(丁-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 646.3 | 1-溴丁-2-炔 |
| 9 | 5-(1-(丁-3-炔-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 646.4 | 3-溴丁-1-炔 |
| 10 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丁基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 648.4 | 溴環丁烷 |
| 11 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 640.4 | 1-溴-2-氟乙烷 |
| 12 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 658.4 | 1-氯-2-甲基丙-2-醇 |
| 13 | N-(3-氯-4-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 645.2 | 實例14及炔丙基溴，無脫去保護基 |
| 15 | N-(3-氯-4-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 646.2 | 實例14及2-溴乙腈，無脫去保護基 |
| 16 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(1,1-二氧負離子基硫雜環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 697.2 | 3-溴硫雜環丁烷1,1-二氧化物 |
| 17 | 5-(1-(4-胺基丁-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺二鹽酸鹽 |  | 660.2 | (4-氯丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯 |
| 18 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(4-甲氧基丁-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 675.2 | 1-氯-4-甲氧基丁-2-炔 |
| 19 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(戊-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 659.2 | 1-溴戊-2-炔 |
| 20 | 5-(1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 650.2 | 2-溴乙醯胺 |
| 21 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(2-(二甲胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 678.3 | 2-氯-N,N-二甲基乙醯胺 |
| 22 | 5-(1-(1-胺基-1-側氧基丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 664.2 | 2-溴丙醯胺 |
| 23 | 5-(1-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 687.3 | 1-(2-溴乙基)-1H-吡唑 |
| 24 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(2-(異丙基胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 692.3 | 2-溴-N-異丙基乙醯胺 |
| 25 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(2-(2-甲氧乙氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 695.3 | 1-溴-2-(2-甲氧乙氧基)乙烷 |
| 26 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(1-環丙基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 716.3 | 3-溴-1-環丙基吡咯啶-2-酮 |
| 27 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-異丁基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 649.2 | 1-溴-2-甲基丙烷 |
| 28 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(2-(甲胺基)-2-側氧基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 664.2 | 2-氯-N-甲基乙醯胺 |
實例 29 1- 甲基 -N-(3- 甲基 -4-(4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺二鹽酸鹽 
步驟 1) 4-(4-(2- 甲基 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
類似於實例1步驟1至5，自4-胺基-2-甲基-苯甲酸獲得呈棕色固體之標題化合物(370 mg)。MS (ESI, m/z)：671.6 [M-H]-
步驟 2) 1- 甲基 -N-(3- 甲基 -4-(4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺二鹽酸鹽
類似於實例1步驟6，自4-(4-(2-甲基-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯獲得呈淺棕色固體之標題化合物(28.8 mg)。MS (ESI, m/z)：573.3 [M+H]+
實例 30 5-(1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -N-(3- 甲基 -4-(4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺 
類似於實例2，自4-(4-(2-甲基-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯及2-溴乙腈獲得呈白色固體之標題化合物(43 mg)。將脫去保護基後之酸性反應混合物倒入水中，用氨水中和及用DCM/iPrOH 6:1萃取，之後利用製備型HPLC純化。MS (ESI, m/z)：612.5 [M+H]+
實例 31 (R)-N-(3- 氯 -4-(( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5-(1-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1) 4-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-2- 氯苯甲酸甲酯
將5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(CAS 1520621-24-2，2.8 g，13.7 mmol，Eq：1)、4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯(2.53 g，13.7 mmol，Eq：1)、HATU (6.23 g，16.4 mmol，Eq：1.2)溶解於DMF (20 ml)中及冷卻至0℃。添加DIPEA (7.06 g，9.54 ml，54.6 mmol，Eq：4)及將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物冷卻至0℃及添加水。將混合物過濾以獲得呈灰白色固體之所需產物(4.35 g)。MS (ESI, m/z)：372.2 [M+H]+
步驟 2) 2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲酸甲酯
將4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲酸甲酯(3.3 g，8.86 mmol，Eq：1)、(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(1.59 g，8.86 mmol，Eq：1)及Na2
CO3
(2.16 g，20.4 mmol，Eq：2.30)溶解於二噁烷(20 ml)及水(2 ml)中。添加1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(577 mg，886 µmol，Eq：0.1)。將溶液分開至3個25 ml微波密封管中，及將各者於微波中在100℃下加熱30分鐘。將另外(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(797 mg，4.43 mmol，Eq：0.5)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(289 mg，443 µmol，Eq：0.05)個別地添加至三個小瓶中。將反應混合物合併，經矽藻土過濾及用MeOH洗滌。將產物藉由層析法(矽膠，120 g，0%至10% MeOH / DCM)純化以得到呈棕色固體之標題化合物(2.85 g)。
MS (ESI, m/z)：428.2 [M+H]+
步驟 3) 中間體 2 2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲酸
將2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(2.8 g，6.55 mmol，Eq：1)及氫氧化鋰水合物(549 mg，13.1 mmol，Eq：2)溶解於THF (20 ml)及水(10 ml)中。將混合物在室溫下攪拌過夜。將有機溶劑於真空中蒸發。添加HCl (1.0M aq) (13.1 ml，13.1 mmol，Eq：2)，其調整pH至3。將呈淺棕色固體沉澱之所需產物(2.5 g)過濾及用乙醚洗滌。MS (ESI, m/z)：414.2 [M+H]+
類似地製備下列中間體：
| 中間體 | 名稱 | ESI MS [M+H]+ | 起始物質 |
| 1 | 2-甲基-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸 | 394.2 | 4-胺基-2-甲基-苯甲酸甲酯 |
步驟 4) (S)-3-((2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
於5 mL密封管中，將2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸(50 mg，121 µmol，Eq：1)及DIPEA (46.9 mg，63.3 µl，363 µmol，Eq：3.00)與DMF (500 µl)合併以得到棕色懸浮液。添加HATU (59.7 mg，157 µmol，Eq：1.30)，於攪拌10分鐘後，接著添加(S)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(29 mg)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。然後添加水及將產物用DCM萃取。於移除揮發物後，將中間體用於下個步驟無需進一步純化。
步驟 5) (R)-N-(3- 氯 -4-(( 吡咯啶 -3- 基甲基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5-(1-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
類似於實例3，自(S)-3-((2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯獲得標題化合物(8 mg)。MS (ESI, m/z)：532.4 [M-H]-
類似地獲得下列實例：
| 實例 | 名稱 | ESI MS [M+H]+ | 起始物質 | |
| 32 | (S)-N-(3-氯-4-((吡咯啶-3-基甲基)胺甲醯基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 532.4 [M-H]- | (R)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯 |
| 33 | N-(3-氯-4-((((3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)甲基)胺甲醯基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 548.4 [M-H]- | (3R,4R)-3-(胺基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 |
| 34 | 4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯 |  | 621.5 | 哌嗪-1-甲酸第三丁酯，無脫去保護基步驟 |
| 35 | N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 518.4 | 哌嗪-1-甲酸第三丁酯，無烷基化步驟 |
實例 36 N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 -5-[1- 丙 -2- 炔基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1) N-(3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5-(1-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
將4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例34，1.15 g，1.85 mmo，Eq：1)溶解於DCM (12 ml)中。添加TFA (2.11 g，1.43 ml，18.5 mmol，Eq：10)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於真空中移除有機溶劑。將殘餘物用乙醚研磨。過濾掉沉澱以得到呈灰白色固體之粗製標題化合物(1.16 g)。MS (ESI, m/z)：520.3 [M+H]+
步驟 2) (2S,4R)-2-(4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
將HATU (43.9 mg，115 µmol，Eq：2)添加至含於DMF (400 μL)中之N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(30 mg)、DIPEA (37.3 mg，50.4 µl，289 µmol，Eq：5)及(2S,4R)-1-(第三丁氧羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(13 mg)之混合物中。將混合物攪拌過夜及藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物(14 mg)。
步驟 3) N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 -5-[1- 丙 -2- 炔基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺；鹽酸鹽
將(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(12 mg，16.4 µmol，Eq：1)與DCM (0.4 ml)合併。添加4M HCl二噁烷溶液(20.5 µl，81.8 µmol，Eq：5)。將反應在室溫下攪拌4小時。於移除揮發物後，將產物再溶解於水/ACN中及然後凍乾以得到呈白色固體之標題化合物(9.1 mg)。MS (ESI, m/z)：633.4 [M+H]+
類似地獲得下列實例：
| 實例 | 名稱 | ESI MS [M+H]+ | 起始物質 | |
| 37 | N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 617.4 | (S)-1-(第三丁氧羰基)吡咯啶-3-甲酸 |
| 38 | N-[3-氯-4-[4-[(2R)-吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 617.4 | (第三丁氧羰基)-D-脯胺酸 |
| 39 | N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 647.4 | 1-(第三丁氧羰基)-4-羥基哌啶-4-甲酸 |
| 40 | N-(3-氯-4-(4-((3S,4S)-3-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 647.2 | (3R,4R)-1-(第三丁氧羰基)-3-羥基哌啶-4-甲酸 |
實例 41 N-(4- 胺甲醯基 -3- 氯苯基 )-1- 甲基 -5-(1-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺 
步驟 1) 2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲酸第三丁酯
類似於實例31步驟1至2，自4-胺基-2-氯苯甲酸第三丁酯獲得呈橙色固體之標題化合物。MS (ESI, m/z)：470.4 [M+H]+
步驟 2) 2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲酸第三丁酯
將2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸第三丁酯(470 mg，1 mmol，Eq：1)及K2
CO3
(276 mg，2 mmol，Eq：2.00)與DMF (5 ml)合併以得到白色懸浮液。添加3-溴丙-1-炔(119 mg，89.1 µl，1 mmol，Eq：1)及將反應混合物在室溫下攪拌6小時。添加另外3-溴丙-1-炔(23.8 mg，17.8 µl，200 µmol，Eq：0.2)及攪拌20分鐘。
將反應混合物倒入25 mL H2
O中及用EtOAc (3 x 25 mL)萃取及用25 mL NaCl (飽和)洗滌。將有機層經Na2
SO4
乾燥及於真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析法(矽膠，12 g，0%至100% DCM ：(DCM/MeOH 9/1)純化以得到呈灰白色固體之標題化合物(382.1 mg)。MS (ESI, m/z)：508.3 [M+H]+
步驟 3) 中間體 3 2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲酸三氟乙酸鹽
將2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸第三丁酯(330 mg，650 µmol，Eq：1)溶解於DCM (4 ml)中。添加TFA (741 mg，501 µl，6.5 mmol，Eq：10)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於真空中移除有機溶劑。將殘餘物用乙醚研磨。過濾掉沉澱以得到呈灰白色固體之粗製標題化合物(260.2 mg)。MS (ESI, m/z)：450.3 [M+H]+
步驟 4) N-(4- 胺甲醯基 -3- 氯苯基 )-1- 甲基 -5-(1-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺
將HATU (40 mg)添加至含於DMF (400 μL)中之2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸三氟乙酸鹽(30 mg)、DIPEA (50 μL)及25% NH3
水溶液(10 μL)之混合物中。將混合物攪拌4.5小時及然後藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之標題化合物(6 mg)。MS (ESI, m/z)：451.2 [M+H]+
類似地獲得下列實例：
| 實例 | 名稱 | 結構 | ESI MS [M+H]+ | 起始物質 |
| 42 | N-(3-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 479.2 | 中間體3及二甲胺 |
| 43 | N-(3-氯-4-(甲基胺甲醯基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 465.2 | 中間體3及甲胺 |
| 44 | N-(4-((3-胺基丙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 |  | 508.3 | 中間體3及N-(3-胺基丙基)胺基甲酸第三丁酯，接著用TFA脫去保護基 |
| 45 | (R)-N-(4-((2-(2-胺基丙氧基)乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 |  | 552.3 | 中間體3及N-[(1R)-2-(2-胺基乙氧基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯，接著用TFA脫去保護基 |
| 46 | N-(4-((2-(2-胺基-2-甲基丙氧基)乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 |  | 567.3 | 中間體3及N-[2-(2-胺基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯，接著用TFA脫去保護基 |
| 47 | (S)-N-(4-((2-(2-胺基丙氧基)乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 |  | 552.3 | 中間體3及N-[(1S)-2-(2-胺基乙氧基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯，接著用TFA脫去保護基 |
| 48 | N-(4-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺三氟乙酸鹽 |  | 538.3 | 中間體3及N-[2-(2-胺基乙氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯，接著TFA脫去保護基 |
| 49 | N-(4-((6-胺基己基)胺甲醯基)-3-甲基苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 492.4 | 中間體1及(6-胺基己基)胺基甲酸第三丁酯，接著HCl脫去保護基 |
| 50 | N-(4-((5-胺基戊基)胺甲醯基)-3-甲基苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 477.4 | 中間體1及(5-胺基戊基)胺基甲酸第三丁酯，接著HCl脫去保護基 |
| 14 | N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 477.4 | 中間體 2及(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌嗪基-甲酮(CAS 205059-44-5) |
實例 51 N-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-( 丙 -2- 炔 -1- 基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺鹽酸鹽 
將N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽(30 mg，47.3 µmol，Eq：1)與DCM (0.5 ml)合併以得到白色懸浮液。添加DIPEA (30.6 mg，41.3 µl，237 µmol，Eq：5)，接著添加三光氣(5.62 mg，18.9 µmol，Eq：0.4)。於室溫下攪拌30分鐘後，添加3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(24 mg，142 µmol，Eq：3)。於攪拌過夜後，添加另外2 Eq. DIPEA (17 μl)及3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(24 mg，142 µmol，Eq：3)。
將混合物藉由製備型HPLC純化以得到經Boc保護之中間體(34 mg)，將其如實例2步驟2中所述用含4N HCl之二噁烷/DCM脫去保護基以得到呈白色固體之標題化合物(4.6 mg)。MS (ESI, m/z)：618.5 [M+H]+
類似地獲得下列實例：
| 實例 | 名稱 | 結構 | ESI MS [M+H]+ | 起始物質 |
| 52 | 4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)-N-((3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 648.5 | 3-(胺基甲基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯 |
| 53 | (S)-4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)-N-(吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 632.4 | (S)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯 |
實例 54 N-(3- 氯 -4-(4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-5-(1- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽 
將含於ClCH2
CH2
Cl (2.5 ml)中之4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，環丙基硼酸(8.67 mg，101 µmol，Eq：2)、Na2
CO3
(10.7 mg，101 µmol，Eq：2)、乙酸銅(II) (9.17 mg，50.5 µmol，Eq：1)及2,2'-聯吡啶(7.89 mg，50.5 µmol，Eq：1)之混合物在空氣下在70℃下攪拌3小時。將反應混合物倒入3 mL DCM中。添加5 ml水及用DCM (3 x 5 mL)萃取。將合併之有機層乾燥，及濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到中間體，將其如實例2步驟2中所述用含HCl之二噁烷/DCM脫去保護基以得到呈白色固體之標題化合物(22.8 mg)。MS (ESI, m/z)：633.2 [M+H]+
實例 55 N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 -5-[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺 
步驟 1) 4-[(5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲酸甲酯
將含於DMF (25 mL)中之5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(CAS 1520621-24-2：800 mg，3.9 mmol，Eq：1)、4-胺基-2-氯苯甲酸甲酯 (724 mg，3.9 mmol，Eq：1)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V) (1.63 g，4.29 mmol，Eq：1.1)及DIPEA (1.51 g，2.04 ml，11.7 mmol，Eq：3)之混合物在室溫下攪拌1小時。然後將混合物倒入水中。將水相用DCM (3 x 25 mL)萃取。將合併之有機相用水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥及於真空中濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法純化以得到呈黃色固體之標題化合物(0.75 g)。MS (ESI, m/z)：371.8 [M+H]+
步驟 2) 4-[(5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲酸
將含於MeOH (30 mL)、THF (15 mL)及水(10 mL)中之4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲酸甲酯(5 g，13.4 mmol，Eq：1)及氫氧化鋰單水合物(1.69 g，40.3 mmol，Eq：3)之混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物用1N HCl酸化。收集白色沉澱，用水洗滌及藉由真空乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(4.5 g)。MS (ESI, m/z)：357.7 [M+H]+
步驟 3) 4-[4-[(5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
在室溫下，將2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦烷2,4,6-三氧化物(887 mg，2.79 mmol，Eq：2)添加至含於DMF (5 ml)中之4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲酸(500 mg，1.39 mmol，Eq：1)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(312 mg，1.67 mmol，Eq：1.2)及DIPEA (541 mg，731 µl，4.18 mmol，Eq：3)之混合物中。於攪拌2小時後，將反應混合物倒入水中。將水層用DCM (3 x 10 mL)萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥及於真空中濃縮以得到呈油之標題化合物(500 mg)。MS (ESI, m/z)：526.2 [M+H]+
步驟 4) 5- 溴 -N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
在室溫下，將含於TFA (10 mL)及CH2
Cl2
(10 mL)中之4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(750 mg，1.42 mmol，Eq：1)之溶液攪拌2小時。然後將混合物濃縮及添加水(10 mL)。將混合物藉由K2
CO3
鹼化至pH 8至9。將水相用DCM (3 x 10 mL)萃取。將合併之有機相用水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥及於真空中濃縮以得到呈黃色油之標題化合物(500 mg)。MS (ESI, m/z)：426.2 [M+H]+
步驟 5) (2S,4R)-2-[4-[4-[(5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
在室溫下，將含於DMF (5 ml)中之(2S,4R)-1-第三丁氧羰基-4-羥基-吡咯啶-2-甲酸(325 mg，1.41 mmol，Eq：1.2)、5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺(500 mg，1.17 mmol，Eq：1)、HATU (490 mg，1.29 mmol，Eq：1.1)及DIPEA (454 mg，614 µl，3.52 mmol，Eq：3)之混合物攪拌1小時。然後將混合物倒入水中。將水層用DCM (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥及於真空中濃縮以得到標題化合物(650 mg)。將粗產物用於下個步驟反應中無需進一步純化。MS (ESI, m/z)：639.3[M+H]+
步驟 6) (2S,4R)-2-[4-[2- 氯 -4-[[1- 甲基 -5-[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
將含於1,4-二噁烷(4 ml)及水(0.4 ml)中之(2S,4R)-2-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，469 µmol，Eq：1)、(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(90.9 mg，469 µmol，Eq：1)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(30.6 mg，46.9 µmol，Eq：0.1)及Na2
CO3
(149 mg，1.41 mmol，Eq：3)之混合物在微波下在100℃下照射1小時。然後將溶液過濾及濃縮。將殘餘物溶解於DCM中。將有機層用水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥及於真空中濃縮以得到標題化合物(300 mg)。將粗產物用於下個步驟步驟反應中無需進一步純化。MS (ESI, m/z)：709.6 [M+H]+
步驟 7) N-[3- 氯 -4-[4-[(2S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 -5-[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺
將6N HCl (3mL)及然後12N HCl (6 mL)添加至含於THF (5 ml)中之(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300 mg，423 µmol，Eq：1)之溶液中及在室溫下攪拌20分鐘。然後在冰冷卻下，將pH用氨水溶液中和。將水層用iPrOH及DCM之混合物(1:6)萃取。將有機層濃縮及將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物(90 mg)。MS (ESI, m/z)：609.43 [M+H]+
實例 56 N-[3- 氯 -4-[4-(4- 羥基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 -5-[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽 
步驟 1) 4-[4-[4-[(5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-4- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
在室溫下，將含於DMF (5 ml)中之5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺( 300 mg，703 µmol，Eq：1)、1-(第三丁氧羰基)-4-羥基哌啶-4-甲酸(259 mg，1.05 mmol，Eq：1.5)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V) (401 mg，1.05 mmol，Eq：1.5)及DIPEA (454 mg，614 µl，3.52 mmol，Eq：5)之混合物攪拌過夜。然後將混合物倒入水中。將水層用DCM (3 x 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥及於真空中濃縮以得到粗產物(300 mg)，將其用於下個步驟反應中無需進一步純化。MS (ESI, m/z)：653.4 [M+H]+
步驟 2) 4-[4-[2- 氯 -4-[[1- 甲基 -5-[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-4- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將含於1,4-二噁烷(4 ml)及水(0.4 ml)中之4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，306 µmol，Eq：1)、(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(89 mg，459 µmol，Eq：1.5)、Na2
CO3
(97.2 mg，917 µmol，Eq：3)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(19.9 mg，30.6 µmol，Eq：0.1)之混合物在微波下在100℃下照射1小時。然後將溶液過濾及濃縮。將殘餘物溶解於DCM中。將有機層用水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥及於真空中濃縮以得到粗產物(200 mg)，將其用於下個步驟反應中無需進一步純化。MS (ESI, m/z)：723.6 [M+H]+
步驟 3) N-[3- 氯 -4-[4-(4- 羥基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 -5-[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺 2,2,2- 三氟乙酸鹽
在室溫下，將含於DCM (5 ml)及TFA (5 ml)中之4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，277 µmol，Eq：1)之溶液攪拌1小時。然後將溶液倒入水中及將水相藉由氨水溶液鹼化。將水層用DCM及iPrOH之混合物(6:1)萃取。將有機層經無水Na2
SO4
乾燥及濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物(34 mg)。MS (ESI, m/z)： 623.4 [M+H]+
實例 57 N-(4-((2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-3- 乙基苯基 )-1- 甲基 -5-(1- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1) 4-[(5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 乙基 - 苯甲酸甲酯
向在室溫下之含於DMF (10 mL)中之5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(市售) (935 mg，4.56 mmol，Eq：1)之白色懸浮液中添加HATU (1.91 g，5.02 mmol，Eq：1.1)及1.6 mL DIPEA (2 eq)。添加4-胺基-2-乙基苯甲酸甲酯(826 mg，4.61 mmol，Eq：1.01)及800 μL DIPEA (1 eq)及將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取及將合併之有機層用鹽水/水1:1 (3 x 80 mL)洗滌及經Na2
SO4
乾燥。將粗物質用HM-N吸附及藉由急驟層析法在矽膠上利用自庚烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離純化，於蒸發含有產物之溶離份後，得到呈白色固體之標題化合物(1.057 g，63 %)。(ESI, m/z)：366.1 [M+H]+
。
步驟 2) 2- 乙基 -4-[[1- 甲基 -5-[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸甲酯
將含於二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-乙基苯甲酸甲酯(50 mg，137 µmol，Eq：1)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(dioxaborolan)-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(49 mg，177 µmol，Eq：1.3)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (9.99 mg，13.7 µmol，Eq：0.1)及Na2
CO3
(28.9 mg，273 µmol，Eq：2)之混合物在100℃下攪拌過夜。將粗製混合物用Isolute HM-N吸附及藉由急驟管柱層析法在矽膠上利用自庚烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離純化。將含有產物之溶離份蒸發以得到呈蠟狀棕色固體之標題化合物(50.8 mg，85 %)。(ESI, m/z)：436.3 [M+H]+
。
步驟 3) 2- 乙基 -4-[[1- 甲基 -5-[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸
向含於THF (600 µL)、水(300 µL)及MeOH (30 µL)中之2-乙基-4-(1-甲基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(45.8 mg，105 µmol，Eq：1)之澄清溶液中添加NaOH (10.0 mg，250 µmol，Eq：2.38)及將混合物在70℃下攪拌24小時。移除有機溶劑，將殘餘物用水(3 mL)稀釋及逐滴添加0.1M HCl (aq)直至pH 5至6。將混合物用乙酸乙酯(2 x 25 mL)萃取及將有機層用水(2 x 20 mL)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾掉及蒸發以得到呈灰白色晶體之標題化合物(41.2 mg，93%)。(ESI, m/z)：422.2 [M+H]+
。
步驟 4) N-[2-[2-[[2- 乙基 -4-[[1- 甲基 -5-[1- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 乙氧基 ] 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向在室溫下之含於DMF (1 mL)及NEt3
(24 mg，33.1 µl，237 µmol，Eq：5)中之2-乙基-4-(1-甲基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸(20 mg，47.5 µmol，Eq：1)之溶液中添加TBTU (17.5 mg，54.6 µmol，Eq：1.15)及將混合物振盪30分鐘。添加(2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(10.7 mg，52.2 µmol，Eq：1.1)及將淺棕色澄清混合物振盪過夜。將混合物用甲酸(50 μL)酸化及藉由製備型HPLC在逆相上利用自乙腈、水及甲酸形成之梯度溶離純化。將含有產物之溶離份蒸發以得到呈無色固體之標題化合物(23.4 mg，81 %)。(ESI, m/z)：608.4 [M+H]+
。
步驟 5)
向含於DCM (2 mL)中之(2-(2-(2-乙基-4-(1-甲基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)乙氧基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(23 mg，37.9 µmol，Eq：1)之溶液中添加含於二噁烷中之HCl (4M) (57 µl，228 µmol，Eq：6.02)及攪拌16小時，蒸發及乾燥以得到呈淺棕色固體之標題化合物(20.2 mg，98 %)。(ESI, m/z)：508.3 [M+H]+
。
實例 58 N-(3- 氯 -4-((4-( 二甲基甘胺醯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺 
步驟 1) 4-(2- 氯 -4- 硝基 - 苯基 ) 磺醯基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
向含於DMF (120 mL)中之哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.37 g，12.7 mmol，Eq：1.05)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.14 g，4.24 ml，24.3 mmol，Eq：2)之溶液中緩慢添加含2-氯-4-硝基苯磺醯氯(3.109 g，12.1 mmol，Eq：1)之DCM (10 mL)及在室溫下攪拌過夜。將混合物用10% Na2
CO3
(150 mL)及水(150 mL)稀釋。將混合物用DCM (2 x 150 mL)萃取及將有機層經MgSO4
乾燥，過濾及蒸發。將殘餘物用Isolute HM-N吸附，乾燥及藉由急驟層析法在矽膠上利用自庚烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離純化。將含有產物之溶離份蒸發以得到呈橙色固體之標題化合物(4.27 g，87 %)。(ESI, m/z)：306.1 [M+H, -Boc]+
。
步驟 2) 4-(4- 胺基 -2- 氯 - 苯基 ) 磺醯基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
將含於乙醇(49.2 mL)及水(16.4 mL)中之4-((2-氯-4-硝基苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.51g，6.18 mmol，Eq：1)之溶液加熱至80℃及添加氯化銨(1.06 g，19.8 mmol，Eq：3.2)及鐵(4.28 g，76.7 mmol，Eq：12.4)及在80℃下攪拌過夜。將熱反應過濾(經矽藻土)及將濾液用乙醇(3 x 50 mL)洗滌。將濾液蒸發至乾，用Isolute HM-N吸附，乾燥及藉由急驟層析法在矽膠上利用自庚烷及乙酸乙酯形成之梯度溶離純化。將含有產物之溶離份蒸發以得到呈橙色固體之標題化合物(2.3 g，93 %)。(ESI, m/z)：276.2 [M+H, -Boc]+
。
步驟 3) 4-[4-[(5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯基 ] 磺醯基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
將含於DCM (20 mL)中之4-((4-胺基-2-氯苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，3.19 mmol，Eq：1)及三乙胺(1.62 g，2.22 ml，16 mmol，Eq：5)之混合物用含5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-碳醯氯(1.1 g，3.69 mmol，Eq：1.16)之DCM (10 mL)處理。將反應混合物在室溫下攪拌1小時及於真空中濃縮。將殘餘物用Isolute HM-N吸附，乾燥及藉由急驟層析法在矽膠上利用自庚烷/乙酸乙酯形成之梯度溶離純化。將含有產物之溶離份蒸發以得到呈橙色固體之標題化合物(530 mg，819 µmol，26 %)。(ESI, m/z)：560.3 [M-H]-
。
步驟 4) 4-[2- 氯 -4-[[1- 甲基 -5-[3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯基 ] 磺醯基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
將含於二噁烷(3 mL)及水(300 µL)中之4-((4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，355 µmol，Eq：1)、(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(89.5 mg，497 µmol，Eq：1.4)、Na2
CO3
(75.3 mg，711 µmol，Eq：2.00)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(29 mg，35.5 µmol，Eq：0.10)之混合物加熱至100℃過夜。添加(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(63.9 mg，355 µmol，Eq：1.0)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(29 mg，35.5 µmol，Eq：0.10)及將反應混合物攪拌5小時及添加含於二噁烷(3 mL)及水(300 µL)中之(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(63.9 mg，355 µmol，Eq：1.0)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(29 mg，35.5 µmol，Eq：0.10)及再次加熱至100℃過夜。將反應混合物蒸發及用Isolute HM-N吸附，乾燥及藉由急驟層析法在矽膠上利用自庚烷/乙酸乙酯形成之梯度溶離純化。將含有產物之溶離份蒸發以得到呈橙色固體之標題化合物(144 mg，207 µmol，58 %)。(ESI, m/z)：618.4 [M+H]+
。
步驟 5) N-(3- 氯 -4- 哌嗪 -1- 基磺醯基 - 苯基 )-1- 甲基 -5-[3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺
將含於DCM (4.0 mL)及TFA (266 mg，180 µL，2.33 mmol，Eq：10)中之4-((2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯基)磺醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(144 mg，233 µmol，Eq：1)之溶液在室溫下攪拌3小時。添加TFA (118 mg，80 µL，1.04 mmol，Eq：5)及將反應混合物攪拌5小時。將混合物藉由添加Na2
CO3
水溶液鹼化，及然後用DCM (3 x 25 mL)萃取及將合併之有機層用Na2
CO3
10 % aq. (2 x 25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。將合併之水層用乙酸乙酯(3 x 25 mL)萃取及將有機層用10% Na2
CO3
水溶液(2 x 25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌。將合併之有機層經MgSO4
乾燥，過濾及蒸發以得到呈橙色固體之標題化合物(57 mg，103 µmol，44 %)。(ESI, m/z)：516.4 [M+H]+
。
步驟 6) N-(3- 氯 -4-((4-( 二甲基甘胺醯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺
將含於DMF (1.5 mL)中之二甲基甘胺酸(6.14 mg，59.5 µmol，Eq：1.1)、(N-(3-氯-4-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺(28 mg，54.1 µmol，Eq：1)、DIPEA (22.2 mg，30 µl，172 µmol，Eq：3.18)及TBTU (19.1 mg，59.5 µmol，Eq：1.1)之混合物在室溫下反應過夜。使混合物經歷藉由製備型HPLC在逆相上利用自乙腈、水及甲酸形成之梯度溶離之純化。將含有產物之溶離份蒸發以得到標題化合物(5.4 mg，99 %)。(ESI, m/z)：603.3 [M+H]+
。
實例 59 N-(3- 氯 -4-((4-((2S,4R)-4- 羥基吡咯啶 -2- 羰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽 
將含於DCM (2 mL)中之(2S,4R)-2-(4-((2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯基)磺醯基)哌嗪-1-羰基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(29.7 mg，40.6 µmol，Eq：1)及4M HCl二噁烷溶液(152 µL，609 µmol，Eq：15)之混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑蒸發及將反應混合物在真空下乾燥以得到呈淺黃色固體之標題化合物(19.8mg，29.7 µmol，73 %)。(ESI, m/z)：631.4 [M+H]+
。
中間體 4 (1-(2- 胺基乙氧基 )-2- 甲基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 步驟 1 ：碳酸烯丙酯第三丁酯
向烯丙醇(79.84 g，1375 mmol，3 eq)及二碳酸二第三丁酯(100.0 g，458.19 mmol，1 eq)之溶液中緩慢添加4-二甲胺基吡啶(11.2 g，91.64 mmol，0.200 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物用MTBE (1000 mL)稀釋，用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法利用石油醚溶離純化以得到呈無色油之碳酸烯丙酯第三丁酯(67 g)。
1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 6.01 - 5.87 (m, 1H), 5.34 (qd,J
=1.5, 17.2 Hz, 1H), 5.25 (qd,J
=1.5, 10.4 Hz, 1H), 4.56 (td,J
=1.3, 5.9 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H) ppm。
步驟 2 ： N-(2- 烯丙氧基 -1,1- 二甲基 - 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向含於THF (135 mL)中之(1-羥基-2-甲基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(9.0 g，47.56 mmol，1 eq)及碳酸烯丙酯第三丁酯(15.05 g，95.11 mmol，2 eq)之混合物中添加肆(三苯基膦)鈀(0) (2.75 g，2.38 mmol，0.050 eq)。將所得混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌16小時。將混合物濃縮及將殘餘物藉由矽膠層析法利用石油醚:EtOAc=30:1溶離純化以得到呈淺黃色油之N-(2-烯丙氧基-1,1-二甲基-乙基)胺基甲酸第三丁酯(8.6 g)。
1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 5.83 (tdd,J
=5.5, 10.6, 17.2 Hz, 1H), 5.20 (qd,J
=1.6, 17.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 4.68 (br s, 1H), 3.93 (td,J
=1.4, 5.5 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.23 (s, 6H) ppm。
步驟 3 ： N-[2-(2- 羥基 乙氧基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將先前冷卻至-70℃之含於DCM (200 mL)中之N-(2-烯丙氧基-1,1-二甲基-乙基)胺基甲酸第三丁酯(14.5 g，63.23 mmol，1 eq)之溶液臭氧鼓泡直至混合物變成藍色。將混合物升溫至0℃，添加甲醇(40 mL)，接著硼氫化鈉(4.78 g，126.46 mmol，2 eq)。將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物用飽和NH4
Cl水溶液淬滅及然後分離有機相。將混合物經硫酸鈉乾燥及濃縮以得到粗產物殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析法利用石油醚:EtOAc=20:1至2:1溶離純化以得到呈無色油之N-[2-(2-羥基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(7.5 g)。
步驟 4 ： N-[2-(2- 疊氮基乙氧基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向含於DCM (90 mL)中之N-[2-(2-羥基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(7.5 g，32.15 mmol，1 eq)及三乙胺(6.72 mL，48.22 mmol，1.5 eq)之溶液中添加甲磺醯氯(3.23 mL，41.79 mmol，1.3 eq)。將所得混合物在5℃下攪拌1小時。將混合物用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥及於真空中濃縮。向含於DMF (75 mL)中之殘餘物(10.0 g，32.11 mmol，1 eq)之溶液中添加疊氮化鈉(6.26 g，96.34 mmol，3 eq)。將所得混合物在50℃下攪拌2.5小時。將混合物用水(320 mL)稀釋，用EtOAc (200 mL*2)萃取，用鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥及濃縮以得到呈無色油之N-[2-(2-疊氮基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(6 g)，將其作為粗產物直接使用。
步驟 5 ： N-[2-(2- 胺基乙氧基 )-1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
向含於EtOAc (65 mL)中之N-[2-(2-疊氮基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(6.0 g，23.23 mmol，1 eq)之溶液中添加10%碳載鈀(494.36 mg，4.65 mmol，0.200 eq)。將所得混合物在760 mm Hg下在30℃下氫化16小時。藉由過濾移除觸媒。將濾液濃縮以得到呈無色油之N-[2-(2-胺基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(4.02 g)。
1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 5.00 - 4.55 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.42 (t,J
=5.2 Hz, 1H), 3.32 (d,J
=6.0 Hz, 2H), 2.79 (t,J
=5.2 Hz, 1H), 2.75 (t,J
=5.3 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.22 (d, J=4.3 Hz, 6H) ppm。
中間體 5 N-[(1S
)-2-(2- 胺基乙氧基 )-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 步驟 1 ： N-[(1S
)-2- 烯丙氧基 -1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
類似於中間體4，步驟2使用N-Boc-L-丙胺醇獲得標題化合物。
步驟 2 ： N-[(1S)-2-(2- 羥基乙氧基 )-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
類似於中間體4，步驟3使用N-[(1S
)-2-烯丙氧基-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
步驟 3 ： N-[(1S
)-2-(2- 疊氮基 乙氧基 )-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
類似於中間體4，步驟4使用N-[(1S
)-2-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
步驟 4 ： N-[(1S
)-2-(2- 胺基乙氧基 )-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
類似於中間體4，步驟5使用N-[(1S
)-2-(2-疊氮基乙氧基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 4.68 (br s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.13 - 1.05 (m, 3H) ppm。
中間體 6 N-[(1R
)-2-(2- 胺基乙氧基 )-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 步驟 1 ： N-[(1R
)-2- 烯丙氧基 -1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
類似於中間體4，步驟2使用N-Boc-D-丙胺醇獲得標題化合物。
步驟 2 ： N-[(1R
)-2-(2- 羥基乙氧基 )-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
類似於中間體4，步驟3使用N-[(1R
)-2-烯丙氧基-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
步驟 3 ： N-[(1R
)-2-(2- 疊氮基乙氧基 )-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
類似於中間體4，步驟4使用N-[(1R
)-2-(2-羥基乙氧基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
步驟 4 ： N-[(1R
)-2-(2- 胺基乙氧基 )-1- 甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
類似於中間體4，步驟5使用N-[(1R
)-2-(2-疊氮基乙氧基)-1-甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 4.89 - 4.58 (m, 1H), 3.75 (br s, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.15 - 1.05 (m, 3H) ppm。
實例 60 N-[3- 氯 -4-[4-(4- 羥基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺；甲酸 
步驟 1 ： 4-(2- 氯 -4- 硝基 - 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
向含於DMF (20 mL)中之2-氯-4-硝基苯甲酸(2.0 g，9.92 mmol，1 eq)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(4.53 g，11.91 mmol，1.2 eq)之溶液中添加三乙胺(1.66 mL，11.91 mmol，1.2 eq)，於攪拌5分鐘後，添加1-BOC-哌嗪(2.22 g，11.91 mmol，1.2 eq)。將所得混合物在15℃下攪拌15小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及濃縮以得到4-(2-氯-4-硝基-苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，6.76 mmol，68.13%產率)，將粗產物直接用於下個步驟無需進一步純化。MS (ESI, m/z)：270.1 [M+H-100]+
步驟 2 ： (2- 氯 -4- 硝基 - 苯基 )- 哌嗪 -1- 基 - 甲酮
向含於甲醇(10 mL)中之4-(2-氯-4-硝基-苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (2.5 g，6.76 mmol，1 eq)之溶液中添加4N HCl之MeOH溶液(10 mL)。將所得混合物在20℃下攪拌1小時。將混合物濃縮至乾及將殘餘物用MTBE研磨以得到(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮(1.6 g)，將其直接用於下個步驟無需進一步純化。白色固體。MS (ESI, m/z)：270.0 [M+H]+
步驟 3 ： 4-(4-(2- 氯 -4- 硝基苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
向含於DMF (10 mL)中之1-第三丁氧羰基-4-羥基-哌啶-4-甲酸(0.6 g，2.45 mmol，1 eq)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(1116.18 mg，2.94 mmol，1.2 eq)之溶液中添加三乙胺(0.68 mL，4.89 mmol，2 eq)。於攪拌5分鐘後，添加(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽(0.82 g，2.69 mmol，1.1 eq)。將所得混合物在20℃下攪拌15小時。將混合物用水稀釋，用EtOAC萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法利用PE:EA=1:1溶離純化以得到呈黃色固體之4-[4-(2-氯-4-硝基-苯甲醯基)哌嗪-1-羰基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(800 mg，1.61 mmol，65.81%產率)。MS (ESI, m/z)：519.2 [M+Na]+
步驟 4 ： 4-(4-(4- 胺基 -2- 氯苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
向含於THF (6.45 mL)及甲醇(1.29 mL)中之氯化鎳(II)六水合物(143.49 mg，0.600 mmol，0.500 eq)及硼氫化鈉(50 mg，0.94 mmol，0.5 eq)之溶液中添加含4-[4-(2-氯-4-硝基-苯甲醯基)哌嗪-1-羰基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(600.0 mg，1.21 mmol，1 eq)之THF (2 mL)及然後添加硼氫化鈉(170 mg，2.3 mmol，2. 5 eq)。將混合物在0℃下攪拌2小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及濃縮以得到呈黃色油之4-[4-(4-胺基-2-氯-苯甲醯基)哌嗪-1-羰基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.860 mmol，70.95%產率)，將其直接用於下個步驟。
步驟 5 ： 5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲酸
向含於THF (20 mL)及水(1 mL)中之5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯(1.0 g，4.57 mmol，1 eq)之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(aq.，0.15 mL，9.13 mmol，2 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物用1N HCl酸化及用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及濃縮以得到呈白色固體之5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸(600 mg)。MS (ESI, m/z)：204.9 [M+H]+
步驟 6 ： 4-(4-(4-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-2- 氯苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-4- 羥基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
向含於DMF (5 mL)中之5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸(150.0 mg，0.730 mmol，1 eq)及六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(417.31 mg，1.1 mmol，1.5 eq)之溶液中添加三乙胺(0.15 mL，1.1 mmol，1.5 eq)。於攪拌5分鐘後，添加4-[4-(4-胺基-2-氯-苯甲醯基)哌嗪-1-羰基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(341.66 mg，0.730 mmol，1 eq)。將所得混合物在25℃下攪拌15小時。將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥及濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法純化以得到呈白色固體之4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg)。MS (ESI, m/z)：539.2 [M+H-100-17]+
步驟 7 ： 2-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ] 乙腈
將含於ACN (10 mL)中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.8 g，3.05 mmol，1 eq)、溴乙腈(0.44 g，3.66 mmol，1.2 eq)、碳酸鉀(843.8 mg，6.11 mmol，2 eq)之混合物在25℃下攪拌16小時。將混合物過濾及濃縮以得到粗產物，將其利用管柱層析法(PE/EA=100:1至20:1)進一步純化以得到呈無色油之2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]乙腈(950 mg)。MS (ESI, m/z)：301.9 [M+H]+
步驟 8 ： 4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-4- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將含於1,4-二噁烷(6 mL)/水(0.600 mL)中之4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(200.0 mg，0.310 mmol，1 eq)、2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]乙腈(184.15 mg，0.610 mmol，2 eq)、碳酸鈉(64.83 mg，0.610 mmol，2 eq)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (22.38 mg，0.030 mmol，0.100 eq)之混合物在85℃下攪拌16小時。將混合物過濾及利用製備型TLC (DCM/MeOH=10:1)純化以得到呈淺黃色油之4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(135 mg)。MS (ESI, m/z)：748.2 [M+H]+
步驟 9 ： N-[3- 氯 -4-[4-(4- 羥基哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽
將含於DCM (16.51 mL)中之4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(135.0 mg，0.180 mmol，1 eq)之溶液添加三氟乙酸(5.0 mL，64.9 mmol，359.67 eq)及在25℃下攪拌16小時。將混合物濃縮及藉由製備型HPLC (FA)純化以得到呈甲酸鹽之N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺(18.9 mg)。MS (ESI, m/z)：648.3 [M+H]+
實例 61 N-[3- 氯 -4-[4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽 
步驟 1 ： 4-[4-(2- 氯 -4- 硝基 - 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
類似於實例60，步驟3藉由使用N-BOC-異哌啶甲酸作為起始物質獲得標題化合物。MS (ESI, m/z)：503.0 [M+Na]+
步驟 2 ： 4-[4-(4- 胺基 -2- 氯 - 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
類似於實例60，步驟4藉由使用4-[4-(2-氯-4-硝基-苯甲醯基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸第三丁酯作為起始物質獲得標題化合物。MS (ESI, m/z)：473.1 [M+Na]+
步驟 3 ： 4-[4-[4-[(5- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ) 胺基 ]-2- 氯 - 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
類似於實例60，步驟6藉由使用4-[4-(4-胺基-2-氯-苯甲醯基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸第三丁酯作為起始物質獲得標題化合物。MS (ESI, m/z)：539.2 [M+H-100]+
步驟 4 ： 4-[4-[2- 氯 -4-[[5-[1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
類似於實例60，步驟8藉由使用4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)胺基]-2-氯-苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸第三丁酯作為起始物質獲得標題化合物。MS (ESI, m/z)：732.2 [M+H]+
步驟 5 ： N-[3- 氯 -4-[4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽
類似於實例60，步驟9藉由使用4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸第三丁酯作為起始物質獲得標題化合物。MS (ESI, m/z)：632.1 [M+H]+
實例 62 (S)-(1-(4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-( 吡啶 -3- 基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 
步驟 1) 4-(4-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-2- 氯苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
將5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(3.96 g，19.3 mmol，Eq：1)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓(V) (HATU) (11 g，29 mmol，Eq：1.5)及5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(2 g，9.71mmol，Eq：1)溶解於 DMF (100 ml)中及冷卻至0℃。添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(DIPEA) (7.49 g，10.3 ml，57.9 mmol，Eq：3)以得到棕色溶液及將反應混合物在室溫下攪拌過週末。將水添加至混合物中。藉由過濾收集所獲得之沉澱及利用HV乾燥以得到呈米色固體之所需產物(4.96 g)。MS (ESI, m/z)：528.2 [M+H]+
步驟 2) 4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
於250 mL三頸瓶中，將4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.96 g，9.42 mmol，Eq：1)、(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(2.54 g，14.1 mmol，Eq：1.5)、Na2
CO3
(2 g，18.8 mmol，Eq：2.00)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(dtbpf) (614 mg，942 µmol，Eq：0.10)與二噁烷(40mL)及水(4 ml)合併以得到棕色懸浮液。於利用Ar將Ar鼓泡通過反應混合物15分鐘後，將其在85℃下攪拌過夜。
添加(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(847 mg，4.71 mmol，Eq：0.5)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(dtbpf) (614 mg，942 µmol，Eq：0.10)。將RM再次在85℃下攪拌過夜。添加1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(dtbpf) (307 mg，471 µmol，Eq：0.05)及(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(847 mg，4.71 mmol，Eq：0.5)。將RM再次在85℃下攪拌過夜。再兩次添加1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(dtbpf) (307 mg，471 µmol，Eq：0.05)及(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(847 mg，4.71 mmol，Eq：0.5)。
於在矽藻土上過濾後，將揮發物蒸發及將粗物質以兩個批次藉由急驟層析法(矽膠，40 g，0%至100% EtOAC/EtOH 3/1 /庚烷)純化。
將含有產物之溶離份合併以得到呈淺棕色固體之標題化合物(2.255g)。MS (ESI, m/z)：582.3 [M+H]+
步驟 3) 4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-( 吡啶 -3- 基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
在Ar下，將4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1 g，1.72 mmol，Eq：1)溶解於DMF (10 ml)中。添加碳酸氫鈉(433 mg，5.15 mmol，Eq：3)及3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(388 mg，2.37 mmol，Eq：1.38)及將淺棕色反應混合物於微波中在120℃下攪拌2小時。將RM過濾及將濾液用NaHCO3
飽和溶液3x洗滌。合併有機層及蒸發以得到1.02 g呈暗棕色黏性固體之粗產物。將粗物質藉由急驟層析法(矽膠，40 g，0%至40% EtOAC/EtOH (3/1) /庚烷)純化。合併含有產物之溶離份及蒸發以得到580 mg呈淺棕色固體之所需產物。MS (ESI, m/z)： 673.4 [M+H]+
步驟 4) N-(3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5-(1-( 吡啶 -3- 基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺三鹽酸鹽
將4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(580 mg，862 µmol，Eq：1)與4M HCl二噁烷溶液(4.31 ml，17.2 mmol，Eq：20)於二噁烷(5 ml)中在室溫下攪拌(Rxn莫耳濃度：172 mM，反應時間：過夜)。添加乙醚(3 mL)及將混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾掉所得懸浮液及將固體蒸發至乾以得到480 mg呈灰白色固體之所需產物。MS (ESI, m/z)：573.3 [M+H]+
步驟 5) (S)-(1-(4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-( 吡啶 -3- 基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 基 )-1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
於25 mL梨形瓶中，將N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺三鹽酸鹽(30 mg，44 µmol，Eq：1)及外消旋-(第三丁氧羰基)-D-丙胺酸(12.5 mg，65.9 µmol，Eq：1.5)與DMF (1 ml)合併以得到棕色溶液。在室溫下逐滴添加DIEA (8.52 mg，11.5 µl，65.9 µmol，Eq：1.5)。將反應混合物在室溫下攪拌過週末。LC/MS顯示所需產物，無剩餘起始物質。將混合物倒入水中，用乙酸乙酯分配。將有機相用水(3x)、鹽水(2x)洗滌，經硫酸鎂乾燥及濃縮。將獲得之殘餘物藉由急驟層析法(0至100% EtOAc/EtOH 3/1 /庚烷)純化以得到呈灰白色蠟狀固體之所需產物(28mg)。MS (ESI, m/z)： 744.7 [M+H]+
步驟 6) N-[4-[4-[(2S)-2- 胺基丙醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 氯苯基 ]-1- 甲基 -5-[1-( 吡啶 -3- 基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺三鹽酸鹽
將(S)-(1-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-基)-1-側氧基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(28 mg，37.6 µmol，Eq：1)與4M HCl二噁烷溶液(188 µl，753 µmol，Eq：20)於二噁烷(2 ml)中在室溫下攪拌(Rxn莫耳濃度：18.8 mM，反應時間：2小時)。
添加乙醚(2 mL)及將RM在室溫下攪拌30分鐘。過濾掉所得懸浮液及將固體蒸發至乾以得到呈黃色蠟狀固體之所需產物(24 mg)。MS (ESI, m/z)： 644.3 [M+H]+
類似地獲得下列實例：
| 實例 | 名稱 | 結構 | ESI MS [M+H]+ | 起始物質 |
| 63 | 外消旋-N-(4-(4-((1r,3r)-3-胺基環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺三鹽酸鹽 |  | 670.3 | N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺三鹽酸鹽，然後HCl脫去保護基 |
| 64 | N-(4-(4-((1S,3R)-3-胺基環戊烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺三鹽酸鹽 |  | 684.4 | N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺三鹽酸鹽，然後HCl脫去保護基 |
實例 65 N-[3- 氯 -4-[4-( 哌啶 -4- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-1- 甲基 -5-[1- 丙 -1,2- 二烯基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺；鹽酸鹽 
將N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例3，20 mg，30 µmol，Eq：1)與THF (200 ml)及MeOH (100 ml)合併。添加1M LiOH水溶液(59.9 µl，59.9 µmol，Eq：2)及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將非水性溶劑蒸發及將產物用AcOEt萃取。於經Na2
SO4
乾燥後，將合併之有機層濃縮及乾燥以得到呈灰白色固體之標題化合物(19 mg)。ESI MS：631.2 [M+H]+
已利用上述方法製備下列另外實例：
| 實例 | 名稱 | 結構 | ESI MS [M+H]+ |
| 66 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)咪唑-2-甲醯胺 |  | 601.2 |
| 67 | N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 573.3 |
| 68 | N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 528.3 |
| 69 | N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸 |  | 521.2 |
| 70 | N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 670.3 |
| 71 | N-[4-[4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸 |  | 594.3 |
| 72 | N-[3-氯-4-[4-(3-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸 |  | 648.4 |
| 73 | N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸 |  | 618.5 |
| 74 | N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 625.3 |
| 75 | N-[3-氯-4-[4-(3-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 700.4 |
| 76 | 4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[2-(甲胺基)乙基]哌啶-1-甲醯胺 |  | 620.4 |
| 77 | N-[3-氯-4-[4-(哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 633.6 |
| 78 | N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺 |  | 633.4 |
| 79 | N-[4-[4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 633.2 |
| 80 | N-[4-[4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 633.3 |
| 81 | N-[4-[4-(3-胺基-3-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 633.4 |
| 82 | N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺 |  | 647.5 |
| 83 | N-[(1S,3S)-3-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺 |  | 647.3 |
| 84 | N-[4-[4-(4-胺基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 647.5 |
| 85 | N-[4-[4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 647.4 |
| 86 | N-[3-氯-4-[4-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 645.3 |
| 87 | 4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[外消旋-(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]哌啶-1-甲醯胺 |  | 644.6 |
| 88 | N-[3-氯-4-[4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 645.4 |
| 89 | N-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺 |  | 659.1 |
| 90 | N-[4-[4-[(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 658.4 |
| 91 | N-[3-氯-4-[4-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 645.5 |
| 92 | N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 629.3 |
| 93 | N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 520.2 |
| 94 | N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸 |  | 521.3 |
| 95 | N-[4-[[3-[[(2R)-2-胺基丙醯基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸 |  | 592.4 |
| 96 | N-[4-[[3-[[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸 |  | 632.3 |
| 97 | N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺 |  | 520.3 [M-H] |
| 98 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 689.2 |
| 99 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 625.3 |
| 100 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1H-吡唑-5-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 673.2 |
| 101 | 5-[1-[2-(氯甲基)-3-羥基-2-甲基丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 713.2 |
| 102 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 636.3 |
| 103 | 5-[1-(1-氯-3-羥基丙-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 685.2 |
| 104 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(3-羥基-3-甲基丁基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 680.4 |
| 105 | 5-[1-[[3-氯-1-(羥甲基)-3-甲基環丁基]甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 739.2 |
| 106 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 690.3 |
| 107 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[(3-甲基硫雜環丁烷-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 694.3 |
| 108 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-螺[2.3]己-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 673.3 |
| 109 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 688.3 |
| 110 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 684.3 |
| 111 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 698.4 |
| 112 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 647.3 |
| 113 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 662.4 |
| 114 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 622.3 |
| 115 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 608.5 |
| 116 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 643.2 |
| 117 | N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 646.2 |
| 118 | N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺 |  | 616.3 |
| 119 | N-[4-[4-[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺 |  | 630.3 |
| 120 | 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-(3-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-5-甲基苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺 |  | 646.3 |
| 121 | N-[4-[4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺 |  | 590.3 |
| 122 | 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-5-甲基-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺 |  | 616.3 |
| 123 | N-[4-[(4-胺基環己基)胺甲醯基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸 |  | 508.3 |
| 124 | N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 593.2 |
| 125 | N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯苯基]-5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 536.3 |
| 126 | N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-烯基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸 |  | 522.2 |
| 127 | 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 640.2 |
| 128 | 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 626.1 |
| 129 | 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 642.1 |
| 130 | 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 612.1 |
| 131 | N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 598.3 |
| 132 | 4-[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌啶-1-甲醯胺；甲酸 |  | 643.3 |
| 133 | N-[4-[4-(3-胺基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 641.4 |
| 134 | N-[4-[4-(6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 653.4 |
| 135 | 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(3-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 641.4 |
| 136 | N-[4-[4-(4-胺基-4-甲基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 655.4 |
| 137 | 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[外消旋-(3R,4R)-3-胺基-4-甲基哌啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 655.4 |
| 138 | N-[4-[4-[3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 641.3 |
| 139 | N-[4-[4-[2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 641.4 |
| 140 | N-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-4-[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺；甲酸 |  | 639.3 |
| 141 | 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 639.3 |
| 142 | 4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]哌啶-1-甲醯胺；甲酸 |  | 658.3 |
| 143 | 4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]哌啶-1-甲醯胺；甲酸 |  | 633.3 |
| 144 | N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺；甲酸 |  | 626.4 |
| 145 | N-[4-[4-[4-(胺基甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 626.2 |
| 146 | N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺；甲酸 |  | 644.2 |
| 147 | N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-烯基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺 |  | 620.2 |
| 148 | N-[4-[4-[4-(胺基甲基)-4,5-二氫-1,3-噁唑-2-基]哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺 |  | 662.1 |
| 149 | N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺 |  | 662.1 |
| 150 | N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺 |  | 634.2 |
| 151 | N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-1-甲醯胺 |  | 619.3 |
| 152 | 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺 |  | 665.4 |
| 153 | N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 623.3 |
| 154 | 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 651.4 |
| 155 | 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 667.4 |
| 156 | 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 637.4 |
| 157 | 4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌啶-1-甲醯胺；甲酸 |  | 668.3 |
| 158 | N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 692.2 |
| 159 | N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 678.2 |
| 160 | N-[3-乙基-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 694.3 |
| 161 | N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 664.3 |
| 162 | 4-[2-乙基-4-[[1-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌啶-1-甲醯胺；甲酸 |  | 695.3 |
實例 167 N-[3- 氯 -4-[4-[ 外消旋 -(1R,5S)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[1- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 甲醯胺；鹽酸鹽 
步驟 1) 4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
將2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸(中間體2，4.19 g，8.3 mmol，Eq：1)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.32 g，12.5 mmol，Eq：1.5)與DMF (15 ml)合併以得到棕色溶液。添加DIPEA (3.22 g，4.35 ml，24.9 mmol，Eq：3.0)及HATU (4.74 g，12.5 mmol，Eq：1.5)，及將反應混合物在室溫下攪拌。將水添加至反應混合物中，然後將其用EtOAc萃取。將有機層用5% LiCl水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌。於經Na2
SO4
乾燥，過濾及蒸發至乾後，將粗物質藉由急驟層析法(矽膠，80 g，0%至100% DCM:MeOH;9:1/DCM)純化以得到呈棕色發泡體之標題化合物(2.29 g)。
MS (ESI, m/z)：582.2 [M+H]+
步驟 2 4-(2- 氯 -4-(5-(1- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
將Cu(OAc)2
(125 mg)及4-DMAP (252 mg)添加至含4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，687 µmol，Eq：1)之二噁烷(4 mL)及吡啶(67 μL)中。將反應混合物加熱至100℃及在空氣下攪拌過夜。
將粗製反應混合物於真空中濃縮。將殘餘物溶於50 mL EtOAc中及用1M HCl (3 x 25 mL)萃取。將有機層經MgSO4
乾燥及於真空中濃縮。
將粗物質藉由急驟層析法(矽膠，12 g，0%至10% MeOH於DCM中)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(233 mg，363 µmol，52.9 %產率)。
MS (ESI, m/z)：622.3 [M+H]+
步驟 3 N-(3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 )-5-(1- 環丙基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
將4-(2-氯-4-(5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(965 mg，1.55 mmol，Eq：1)溶解於MeOH (9 ml)中。添加HCl (4M於二噁烷中) (3.6 g，3 ml，12 mmol，Eq：7.74)及攪拌2.5小時。將粗製反應混合物於真空中濃縮，得到呈橙色固體之標題化合物(948 mg)。
MS (ESI, m/z)：522.2 [M+H]+
步驟 4 N-[3- 氯 -4-[4-[ 外消旋 -(1R,5S)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羰基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[1- 環丙基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 甲醯胺；鹽酸鹽
將外消旋-(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(8.14 mg，35.8 µmol，Eq：1)與DMF (0.5ml)合併，得到棕色溶液。添加DIPEA (23.1 mg，31.3 µl，179 µmol，Eq：5)及HATU (27.2 mg，71.6 µmol，Eq：2)。將反應混合物攪拌15分鐘。添加N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(20 mg，35.8 µmol，Eq：1)。將混合物攪拌過夜。將粗製中間體藉由製備型HPLC純化，然後溶解於MeOH (400 µl)中。添加TFA (296 mg，200 µl，2.6 mmol，Eq：72.5)及攪拌4小時。將反應混合物濃縮及凍乾，得到呈淺黃色固體之標題化合物(12.7 mg，19 µmol，53.1 %產率)。
MS (ESI, m/z)：631.3 [M+H]+
實例 168 外消旋 -N-((1s,3s)-3- 胺基環丁基 )-4-(2- 氯 -4-(5-(1- 乙基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1 外消旋 -((1s,3s)-3-(4-(4-(5- 溴 -1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 )-2- 氯 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(實例55步驟4，1000 mg，2.16 mmol，Eq：1)與DCM (10 ml)合併以得到淺棕色懸浮液。添加DIPEA (1.4 g，1.89 ml，10.8 mmol，Eq：5.00)，然後三光氣(256 mg，864 µmol，Eq：0.40)。於攪拌30分鐘後，添加外消旋-((1s,3s)-3-胺基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(1.21 g，6.48 mmol，Eq：3.00)。將反應混合物濃縮，及藉由急驟層析法(矽膠，40 g，0%至100% DCM:MeOH:NH4
OH(100:10:1) / DCM)純化以得到呈灰白色發泡體之標題化合物(1 g)。
MS (ESI, m/z)：638.1 [M+H]+
步驟2外消旋 -((1s,3s)-3-(4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將含於二噁烷(2.5 ml)及水(250 µl)中之外消旋-((1s,3s)-3-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，939 µmol，Eq：1)、(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(203 mg， 1.13 mmol，Eq：1.20)、Na2
CO3
(199 mg，1.88 mmol，Eq：2.00)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(61.2 mg，93.9 µmol，Eq：0.10)之混合物於微波中在90℃下加熱2小時。將反應混合物用AcOEt稀釋，及在矽藻土上過濾。將產物藉由急驟層析法(矽膠，40 g，0%至80% DCM:MeOH:NH3;100:10:1 / DCM)純化以得到呈棕色黏性油之標題化合物(652 mg)。
MS (ESI, m/z)：694.2 [M+H]+
步驟 3 外消旋 -N-((1s,3s)-3- 胺基環丁基 )-4-(2- 氯 -4-(5-(1- 乙基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺鹽酸鹽
將碘乙烷(11 mg，70 µmol，Eq：2)添加至含於DMF (500 µl)之外消旋-((1s,3s)-3-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(24.3 mg，35 µmol，Eq：1)及K2
CO3
(19.3 mg，140 µmol，Eq：4)之混合物中。
將混合物攪拌過夜，過濾及然後藉由製備型HPLC純化。
中間體MS (ESI, m/z)：722.4 [M+H]+
將中間體與DCM (350 µl)合併，然後添加HCl (65.6 µl，262 µmol，Eq：7.5)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時及然後於冰箱中保持在4℃下過夜。於移除揮發物後，將產物凍乾。
MS (ESI, m/z)：622.2 [M+H]+
實例 169 外消旋 -N-((1s,3s)-3- 胺基環丁基 )-4-(2- 氯 -4-(5-(1-( 環丙基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺鹽酸鹽 
類似於實例168使用(溴甲基)環丙烷代替碘乙烷製備標題化合物。
MS (ESI, m/z)：649.3 [M+H]+
實例 170 N-(4-((2-(2- 胺基 -2- 甲基丙氧基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-3- 乙基苯基 )-5-(1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺 
步驟 1 ： N-[2-[2-[(4- 胺基 -2- 乙基 - 苯甲醯基 ) 胺基 ] 乙氧基 ]-1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將含於DMF (7 mL)中之4-胺基-2-乙基-苯甲酸(175.0 mg，1.06 mmol，1 eq)、N,N-二異丙基乙胺(0.37 mL，2.12 mmol，2 eq)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(483.37 mg，1.27 mmol，1.2 eq)之混合物在10℃下攪拌0.5小時，然後添加N-[2-(2-胺基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(中間體4，270.73 mg，1.17 mmol，1.1 eq)。將混合物在15℃下攪拌16小時。將混合物用水(30 mL)稀釋及用EtOAc (30mL*2)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL*2)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化以得到呈淺黃色固體之標題化合物(100 mg，0.260 mmol，25%產率)。
MS (ESI, m/z)：402.2 [M+Na]+
步驟 2 ： N-[2-[2-[[2- 乙基 -4-[[1- 甲基 -5-[3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
將含於DMF (3 mL)中之1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酸(57.59 mg，0.220 mmol，1.2 eq)、N,N-二異丙基乙胺(0.06 mL，0.370 mmol，2 eq)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(84.16 mg，0.220 mmol，1.2 eq)之混合物在10℃下攪拌0.5小時，然後添加N-[2-[2-[(4-胺基-2-乙基-苯甲醯基)胺基]乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(70.0 mg，0.180 mmol，1 eq)。將混合物在10℃下攪拌2小時。將混合物用水(50 mL)稀釋及用EtOAc (2x 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 x 20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC (EtOAc)純化以得到呈淺黃色油之標題化合物(112 mg，0.180 mmol，97.67%產率)。
MS (ESI, m/z)：622.4 [M+H]+
步驟 3 ： N-[2-[2-[[4-[[5-[1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ]-2- 乙基 - 苯甲醯基 ] 胺基 ] 乙氧基 ]-1,1- 二甲基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯
在10℃下，向含於DMF (3 mL)中之N-[2-[2-[[2-乙基-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(85.0 mg，0.140 mmol，1 eq)及碳酸鉀(37.79 mg，0.270 mmol，2 eq)之混合物中添加溴乙腈(24.6 mg，0.210 mmol，1.5 eq)，然後將溶液在10℃下攪拌18小時。將溶液倒入水中及用EtOAc (50 mL*2)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌及濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化以得到呈淺黃色油之N-[2-[2-[[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基-苯甲醯基]胺基]乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.140 mmol，99%產率)。MS (ESI, m/z)：661.4 [M+H]+
步驟 4 ： N-(4-((2-(2- 胺基 -2- 甲基丙氧基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 )-3- 乙基苯基 )-5-(1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺
在10℃下，向含於DCM (5 mL)中之N-[2-[2-[[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基-苯甲醯基]胺基]乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(100.0 mg，0.150 mmol，1 eq)之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL，6.49 mmol，42.88 eq)，將混合物在10℃下攪拌16小時。將反應混合物於真空中濃縮及將殘餘物藉由製備型HPLC (甲酸)純化以得到呈淺黃色固體之產物N-[4-[2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺(36.3 mg，0.060 mmol，39.54%產率，甲酸鹽)。MS (ESI, m/z)：561.2 [M+H]+
實例 171 N-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1- 乙烯基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺 
步驟 1 ： 3-(4-(2- 氯 -4- 硝基苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
在0℃下，向含於DMF (5 mL)中之(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮(500.0 mg，1.3 mmol，1 eq，TFA鹽) (Organic Preparations and Procedures International，1976，第8卷，第85頁)之溶液中添加N,N'-羰二咪唑(211.29 mg，1.3 mmol，1 eq)及三乙胺(0.36 mL，2.61 mmol，2 eq)，將混合物在0℃下攪拌30分鐘及然後在0℃下添加1-BOC-3-(胺基)氮雜環丁烷(0.09 mL，1.3 mmol，1 eq)，將混合物升溫至20℃及再攪拌2小時。將混合物用10 mL水淬滅及用EtOAc (20 ml*3)萃取。將合併之有機層用飽和NH4
Cl水溶液(20 mL*3)及鹽水(20 mL*2)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾及在減壓下濃縮以得到殘餘物，將其藉由矽膠 (PE/EA = 10/1)純化以得到呈淺黃色固體之標題化合物(450 mg，0.960 mmol，73.81%產率)。
MS (ESI, m/z)：468.3 [M+H]+
步驟 2 ： 3-(4-(4- 胺基 -2- 氯苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
將含於甲醇(4.63 mL)中之NiCl2
.6H2
O (0.11 g，0.480 mmol，0.500 eq)及硼氫化鈉(0.11 g，2.89 mmol，3 eq)之混合物溶液在0℃下攪拌30分鐘，及然後在0℃下添加含於THF (4.63 mL)中之3-[[4-(2-氯-4-硝基-苯甲醯基)哌嗪-1-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.45 g，0.960 mmol，1 eq)及硼氫化鈉(0.11 g，2.89 mmol，3 eq)之溶液，將混合物在0℃下再攪拌1.5小時。將混合物過濾及濃縮以得到呈白色固體之粗產物3-[[4-(4-胺基-2-氯-苯甲醯基)哌嗪-1-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(240 mg，0.550 mmol，56.98%產率)，將其直接使用無需純化。
MS (ESI, m/z)：438.1 [M+H]+
步驟 3 ： 4- 碘 -3-( 三氟甲基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑
在0℃下，向含於THF (2220 mL)中之4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(222.0 g，847.43 mmol，1 eq)之溶液中添加60%氫化鈉(37.28 g，932.17 mmol，1.1 eq)，將混合物在0℃下攪拌0.5小時，然後添加三苯基甲基氯化物(259.87 g，932.17 mmol，1.1 eq)。將混合物升溫至10℃及攪拌16小時。將混合物用飽和NH4
Cl (500 mL)淬滅及用EtOAc (300 mL x 2)萃取，用鹽水(700 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮以得到粗產物，將其藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc = 100/1溶離)純化以得到呈白色固體之4-碘-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-吡唑(284 g，563.17 mmol，66.46%產率)。
1
H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 7.42 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 9H), 7.09 - 7.12 (m, 6H) ppm。
步驟 4 ： (3-( 三氟甲基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 硼酸
在-70℃下，在N2
保護下，向含於THF (2000 mL)中之4-碘-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-吡唑(284.0 g，563.17 mmol，1 eq)之溶液中逐滴添加丁基鋰溶液(270.32 mL，675.8 mmol，1.2 eq)，將混合物在-70℃下攪拌0.5小時，然後將硼酸三異丙酯(194.94 mL，844.75 mmol，1.5 eq)逐滴添加至混合物中，將混合物在-70℃下攪拌1小時。TLC (石油醚/EtOAc = 5/1，Rf
= 0.2)顯示反應完全。然後將混合物用300 mL之飽和NH4
Cl稀釋及用EtOAc (300 mL x 2)萃取，將合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮以得到呈淺黃色油之粗製所需中間體(290 g，686.86 mmol，73.18%產率)，將其用於下個步驟無需純化。
MS (ESI, m/z)：445.2 [M+23]+
。
步驟 5 ： 1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲酸乙酯
將含於1,4-二噁烷(5.4 mL)中之[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-吡唑-4-基]硼酸(543.48 mg，1.29 mmol，1.5 eq)、5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯(200.0 mg，0.860 mmol，1 eq)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (62.79 mg，0.090 mmol，0.100 eq)及碳酸鈉(181.91 mg，1.72 mmol，2 eq)之混合物在N2
保護下在85℃下攪拌16小時。LCMS顯示反應完全。將混合物過濾，將濾液濃縮及藉由矽膠管柱層析法(石油醚/EtOAc = 3/1)純化以得到呈淺黃色油之標題化合物(330 mg，0.620 mmol，72.48%產率)。
MS (ESI, m/z)：531.1 [M+H]+
步驟 6 ： 1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲酸乙酯
將含於HCl/1,4-二噁烷(4N，1000.0 mL，4000 mmol，12.06 eq)中之1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酸乙酯(220.0 g，331.74 mmol，1 eq)之溶液在10℃下攪拌24小時。將溶液濃縮及將殘餘物用MTBE (500 mL)研磨以得到呈白色固體之標題化合物(38.3 g，117.96 mmol，35.56%產率)。
MS (ESI, m/z)：289.1 [M+H]+
。
步驟 7 ： 1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲酸
將含於THF (100 mL)及甲醇(50 mL)及水(100 mL)之混合溶劑中之1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酸乙酯鹽酸鹽(38.3 g，117.96 mmol，1 eq)及氫氧化鋰水合物(14.85 g，353.88 mmol，3 eq)之溶液在5℃下攪拌16小時。將混合物濃縮以移除THF及MeOH，及然後用1N HCl溶液酸化至pH = 7。形成許多白色固體，將混合物過濾，將濾餅用水(100 mL)洗滌及乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(25 g，96.09 mmol，81%產率)。
MS (ESI, m/z)：261.0 [M+H]+
步驟 8 ： 3-(4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
在0℃下，將含於DMF (5.95 mL)中之1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酸(0.7 g，2.29 mmol，1 eq，甲酸鹽)、3-[[4-(4-胺基-2-氯-苯甲醯基)哌嗪-1-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.29 mmol，1 eq)及N,N-二異丙基乙胺(1.19 mL，6.86 mmol，3 eq)之混合物添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓(1.3 g，3.43 mmol，1.5 eq)，然後將溶液升溫至30℃及攪拌16小時。將混合物用HCl水溶液(1 L，0.5N)稀釋及用EtOAc (300 ml*3)萃取，用鹽水(500 mL*3)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，濃縮及藉由矽膠(PE/EA/MeOH = 1/1/0.04)純化以得到呈白色固體之標題化合物(950 mg，1.4 mmol，61.1%產率)。
MS (ESI, m/z)：680.1 [M+H]+
步驟 9 ： 3-(4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1- 乙烯基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
向1,2-二氯乙烷(4 mL)及50%氫氧化鈉溶液(58.81 mg，0.740 mmol，5 eq)之混合物中添加3-[[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(100.0 mg, 0.150 mmol, 1 eq)及苄基三乙基氯化銨(3.35 mg，0.010 mmol，0.100 eq)，然後將所得混合物加熱至80℃持續4小時。將混合物用DCM (20 mL)稀釋，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化以得到呈灰白色固體之標題化合物(50 mg，0.070 mmol，48.16%產率)。MS (ESI, m/z)：706.3 [M+H]+
步驟 10 ： N-( 氮雜環丁烷 -3- 基 )-4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1- 乙烯基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺
將含於DCM (1.93 mL)中之3-[[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-乙烯基-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-羰基]胺基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(50.0 mg，0.070 mmol，1 eq)及三氟乙酸(0.01 mL，0.070 mmol，1 eq)之混合物在20℃下攪拌4小時。將混合物於真空中濃縮以得到粗產物，將其藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之標題化合物(11.28 mg，0.020 mmol，27% 產率，甲酸鹽)。
MS (ESI, m/z)：606.5 [M+H]+
實例 172 N-(3- 氯 -4-(((1R,5S,6s)-3-( 哌啶 -4- 羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽 
步驟 1) (1R,5S,6s)-6-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
將2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸鹽酸鹽(中間體2，978 mg，2.09 mmol，Eq：1)、(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(517 mg，2.61 mmol，Eq：1.25)及HATU (952 mg，2.5 mmol，Eq：1.2)與DMF (15 ml)合併以得到淺棕色懸浮液。添加DIPEA (1.35 g，1.82 ml，10.4 mmol，Eq：5.00)，及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將鹽水添加至反應混合物中及用EtOAc萃取。於經Na2
SO4
乾燥，過濾及蒸發揮發物後，將產物藉由急驟層析法(矽膠，50 g，10%至100% EtOAc/庚烷)純化以得到呈黃色油之標題化合物(984 mg)。MS (ESI, m/z)：594.1 [M+H]+
步驟 2) 中間體 7 N-(4-(((1R,5S,6s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 氯苯基 )-1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
將(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(766 mg，1.29 mmol，Eq：1)溶解於DCM (20 ml)中及用過量4M HCl二噁烷溶液(6.45 ml，25.8 mmol，Eq：20.00)處理及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將醚添加至反應混合物中，及將固體過濾及在HV下乾燥以獲得呈白色粉末之所需產物(680 mg)。MS (ESI, m/z)：494.1 [M+H]+
步驟 3) 4-((1R,5S,6s)-6-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(200 mg，0.377 mmol， Eq：1)、1-(第三丁氧羰基)哌啶-4-甲酸(CAS 84358-13-4：112 mg，0.49 mmol，Eq：1.30)及TBTU (CAS 125700-67-9：150 mg，0.453 mmol，Eq：1.20)與DMF (10 ml)合併。添加TEA (191 mg，0.263 ml，1.89 mmol，Eq：5.00)，及將反應在室溫下攪拌過夜。將鹽水添加至反應混合物中及用EtOAc萃取。於經Na2
SO4
乾燥，過濾及蒸發揮發物後，將產物藉由急驟層析法(矽膠，20 g，0%至30% MeOH / EtOAc)純化以得到呈白色固體之標題化合物(223 mg)。MS (ESI, m/z)：705.2 [M+H]+
步驟 4) 4-((1R,5S,6s)-6-(2- 氯 -4-(5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
向溶解於2 ml DMF中之4-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.029 mmol，Eq：1)中添加碳酸鉀(14 mg，0.102 mmol，Eq：3.50)及2-溴-1,1-二氟環丙烷(CAS 51326-64-8：11.4 mg，0.0725 mmol，Eq：2.5)。將反應在室溫下攪拌過夜。於過濾碳酸鉀及蒸發揮發物後，將產物用於下個步驟無需進一步純化。
MS (ESI, m/z)：781.3 [M+H]+
步驟 5) N-(3- 氯 -4-(((1R,5S,6s)-3-( 哌啶 -4- 羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺甲醯基 ) 苯基 )-5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽
將溶解於DCM中之4-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(23 mg，0.029 mmol，Eq：1)用過量TFA (103 mg，0.069 ml，0.9 mmol，Eq：30)處理。將反應在室溫下攪拌過夜。於蒸發揮發物後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題產物(14 mg)。MS (ESI, m/z)：681.4 [M+H]+
類似地獲得下列實例：
| 實例 | 名稱 | 結構 | ESI MS [M+H]+ | 起始物質 |
| 173 | N-(3-氯-4-(((1R,5S,6s)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-環丁基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 659.4 [M+H]+ | 溴環丁烷 |
| 174 | N-(3-氯-4-(((1R,5S,6s)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 673.4 [M+H]+ | (溴甲基)環丁烷 |
實例 175 (1R,5S,6s)-6-(2- 氯 -4-(5-(1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-N-( 反式 -4- 羥基吡咯啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺甲酸鹽 
步驟 1) 反式 -3-((1R,5S,6s)-6-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
自中間體7 N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(180 mg，0.339 mmol，Eq：1)藉由與預先攪拌30分鐘之含於5 ml DMF中之反式-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(103 mg，0.509 mmol，Eq：1.50)、CDI (CAS 530-62-1：77.1 mg，0.475 mmol，Eq：1.40)及TEA (103 mg，0.142 ml，1.02 mmol，Eq：3.00)之混合物合併來製備標題化合物。將反應在室溫下攪拌過夜。將水添加至反應混合物中及用EtOAc萃取。於經Na2
SO4
乾燥，過濾及蒸發揮發物後，將產物用於下個步驟無需進一步純化。MS (ESI, m/z)：722.5 [M+H]+
步驟 2) 反式 -3-((1R,5S,6s)-6-(2- 氯 -4-(5-(1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
將反式-3-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(30 mg，0.0415 mmol，Eq：1)溶解於1 ml AcCN中，添加碳酸鉀(11.5 mg，0.125 mmol，Eq：2.0)及2-溴乙腈(15 mg，0.0725 mmol，Eq：2.5)。將反應在60℃下攪拌過夜。將水添加至反應混合物中及用EtOAc萃取。於經Na2
SO4
乾燥，過濾及蒸發揮發物後，將產物用於下個步驟無需進一步純化。
MS (ESI, m/z)：761.5 [M+H]+
步驟 3) (1R,5S,6s)-6-(2- 氯 -4-(5-(1-( 氰基甲基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-N-( 反式 -4- 羥基吡咯啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺甲酸鹽
將溶解於2 ml DCM中之 反式-3-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(30.4 mg，0.040 mmol，Eq：1)用過量TFA (912 mg，0.616 ml，8 mmol，Eq：200)處理。將反應在室溫下攪拌過夜。於蒸發揮發物後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題產物(3.7 mg)。MS (ESI, m/z)：661.4 [M+H]+
實例 176 (1R,5S,6s)-6-(2- 氯 -4-(5-(1-(2- 氟烯丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-N-( 反式 -4- 羥基吡咯啶 -3- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺甲酸鹽 
類似於實例175，使用3-氯-2-氟丙-1-烯與另外等莫耳量之KI (6.9 mg，0.0415 mmol，Eq：1)代替2-溴乙腈製備標題化合物。MS (ESI, m/z)：680.5 [M+H]+
實例 177 (1R,5S,6s)-N-( 順式 -3- 胺基環丁基 )-6-(2- 氯 -4-(5-(1-(2,2- 二氟乙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺 
步驟 1) 2- 氯 -4-[[5-[1-(2,2- 二氟乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸甲酯
向溶解於15 ml AcCN及8 ml DMF之混合物中之2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯中間體(954 mg，2.23 mmol，Eq：1)中添加碳酸鉀(616 mg，4.46 mmol，Eq：2.00)及1,1-二氟-2-碘乙烷(642 mg，3.35 mmol，Eq：1.5)。將反應在60℃下攪拌過夜。於過濾碳酸鉀及蒸發揮發物後，將產物藉由急驟層析法(矽膠，40 g，10%至100% EtOAc /庚烷)純化以得到呈白色粉末之標題化合物(748 mg)。MS (ESI, m/z)：492.0 [M+H]+
步驟 2) 2- 氯 -4-[[5-[1-(2,2- 二氟乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸鹽酸鹽
將含於MeOH (10 mL)、THF (25 mL)及水(10 mL)中之2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲酸甲酯(744 mg，1.51 mmol，Eq：1)及氫氧化鋰單水合物(318 mg，7.56 mmol，Eq：5)之混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物用1N HCl酸化。收集白色沉澱，用水洗滌及藉由真空乾燥以得到呈白色粉末之標題化合物(587 mg)。MS (ESI, m/z)：478.1 [M+H]+
步驟 3) (1R,5S,6s)-6-(2- 氯 -4-(5-(1-(2,2- 二氟乙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
將2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲酸鹽酸鹽(56.6 mg，0.110 mmol，Eq：1)、(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(32.7 mg，0.165 mmol，Eq：1.50)及TBTU (CAS 125700-67-9：47.3 mg，0.143 mmol，Eq：1.30)與DMF (25 ml)合併。添加TEA (55.7 mg，0.0767 ml，0.550 mmol，Eq：5.00)，及將反應在室溫下攪拌過夜。將1N KHSO4
之溶液添加至反應混合物中及用EtOAc萃取。於經Na2
SO4
乾燥，過濾及蒸發揮發物後，將產物用於下個步驟無需進一步純化。MS (ESI, m/z)：658.4 [M+H]+
步驟 4) N-(4-(((1R,5S,6s)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ) 胺甲醯基 )-3- 氯苯基 )-5-(1-(2,2- 二氟乙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽
將溶解於DCM中之(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(72.3 mg，0.110 mmol，Eq：1)用過量TFA (376 mg，0.254 ml，3.3 mmol，Eq：30)處理。將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物用TEA淬滅。於蒸發揮發物後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題產物(41.1 mg)。MS (ESI, m/z)：558.2 [M+H]+
步驟 5) ( 順式 -3-((1R,5S,6s)-6-(2- 氯 -4-(5-(1-(2,2- 二氟乙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
向N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽(33.4 mg，60 µmol，Eq：1)中添加含於DCM中之三光氣(CAS 32315-10-9：7.12 mg，24 µmol，Eq：0.40)之溶液，接著添加順式(-3-胺基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(27.9 mg，150 µmol，Eq：2.5)及TEA (30.4 mg，41.8 µl，300 µmol，Eq：5)。將混合物在室溫下攪拌過夜。將1N KHSO4
之溶液添加至反應混合物中及用 EtOAc萃取。於經Na2
SO4
乾燥，過濾及蒸發揮發物後，將產物用於下個步驟無需進一步純化。
步驟 6) (1R,5S,6s)-N-( 順式 -3- 胺基環丁基 )-6-(2- 氯 -4-(5-(1-(2,2- 二氟乙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺
將溶解於DCM中之(順式-3-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(23.1 mg，30 µmol，Eq：1)用過量TFA (103 mg，69 µl，0.9 mmol，Eq：30)處理，將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物用TEA淬滅。於蒸發揮發物後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題產物(3.4 mg)。MS (ESI, m/z)：670.3 [M+H]+
實例 178 N-(4-(((1- 胺基環丙基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-3- 氯苯基 )-5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽 
步驟 1) 2- 氯 -4-(5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲酸
係類似於實例177步驟1使用2-溴-1,1-二氟環丙烷代替1,1-二氟-2-碘乙烷製備。
MS (ESI, m/z)：490.3 [M+H]+
步驟 2) (1-((2- 氯 -4-(5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯胺基 ) 甲基 ) 環丙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸(29.4 mg，0.060 mmol，Eq：1)、(1-(胺基甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(17.3 mg，0.090 mmol，Eq：1.50)及TBTU (CAS 125700-67-9：26.8 mg，0.081 mmol，Eq：1.35)與DMF (2.5 ml)合併。添加TEA (30.4 mg，42 µl，0.300 mmol，Eq：5.00)，及將反應在室溫下攪拌過夜。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題產物(37 mg)。MS (ESI, m/z)：602.4 [M-tBu+H]+
步驟 3) N-(4-(((1- 胺基環丙基 ) 甲基 ) 胺甲醯基 )-3- 氯苯基 )-5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽
將溶解於DCM中之(1-((2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯(29.6 mg，45 µmol，Eq：1)用過量TFA (128 mg，87 µl，1.13 mmol，Eq：25)處理。將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物用TEA淬滅。於蒸發揮發物後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題產物(10.1 mg)。MS (ESI, m/z)：558.3 [M+H]+
實例 179 N-(3- 氯 -4-(4- 氟 -4-((3-( 反式 -4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 脲基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽 
步驟 1) N-[4-[4-( 胺基甲基 )-4- 氟 - 哌啶 -1- 羰基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
係類似於實例178步驟1使用3-(胺基甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯代替(1-(胺基甲基)環丙基)胺基甲酸第三丁酯製備。MS (ESI, m/z)：604.3 [M+H]+
步驟 2) N-(3- 氯 -4-(4- 氟 -4-((3-( 反式 -4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 脲基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺甲酸鹽
將反式-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(12.6 mg，62.5 µmol，Eq：2.50)、CDI (CAS 530-62-1：8.9 mg，55 µmol，Eq：2.20)及TEA (12.6 mg，18 µl，0.125 mmol，Eq：5.00)於DMF中在室溫下混合20分鐘。然後添加N-[4-[4-(胺基甲基)-4-氟-哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺(16.2 mg，25 µmol，Eq：1.00)。將反應在室溫下攪拌過夜。於蒸發揮發物後，將溶解於DCM中之產物用過量TFA (85 mg，60 µl，0.75 mmol，Eq：30)處理。將反應在室溫下攪拌過夜。將混合物用TEA淬滅。於蒸發揮發物後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題產物(1.5 mg)。MS (ESI, m/z)：688.4 [M+H]+
實例 167 N-(3- 胺基環丁基 )-4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-(2- 甲基烯丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺鹽酸鹽 
步驟 1) 4-[2- 氯 -4-[[1- 甲基 -5-[3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
將含於1,4-二噁烷(17.3 ml)及水(1.73 ml)中之(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(512 mg，2.85 mmol，Eq：1.5)、4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1 g，1.9 mmol，Eq：1)、氯[(二(1-金剛烷基)-N-丁基膦)-2-(2-胺基聯苯)]鈀(II) (127 mg，190 µmol，Eq：0.1)及碳酸鉀(525 mg，3.8 mmol，Eq：2)之混合物排氣及用氬氣回填。然後將其藉由微波在130℃下加熱30分鐘。LC/MS顯示約30%進程。添加另外(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(341 mg，1.9 mmol，Eq：1)及將混合物在130℃下再加熱30分鐘。LC/MS顯示約70%進程。將其再次藉由微波在130℃下加熱30分鐘。觀察到很小的變化。添加另外(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(520 mg，2.89 mmol，Eq：1.52)及將混合物再次在130℃下加熱30分鐘。LC/MS顯示起始物質完全消耗。將混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機層用飽和NaHCO3
(2x)、鹽水洗滌，然後將其經硫酸鎂乾燥及濃縮。將獲得之殘餘物藉由急驟層析法(0至100% (75:25 EtOAc:EtOH) /庚烷，80g SiO2
)純化以得到呈黃色固體之標題化合物(740 mg，1.27 mmol，67 %產率)。MS (ESI, m/z)：582.3 [M+H]+
步驟 2) 4-[2- 氯 -4-[[1- 甲基 -5-[1-(2- 甲基烯丙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
將4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.3 g，515 µmol，Eq：1)、碳酸鉀(92.6 mg，670 µmol，Eq：1.3)及3-溴-2-甲基丙-1-烯(83.5 mg，56.7 µl，619 µmol，Eq：1.2)之混合物在室溫下攪拌90分鐘。將混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3
洗滌，然後經硫酸鎂乾燥及濃縮以得到呈黃色黏性固體之粗製標題化合物(319 mg，486 µmol，94.4 %產率)。將其用於下個步驟。MS (ESI, m/z)：636.3 [M+H]+
步驟 3) N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-1- 甲基 -5-[1-(2- 甲基烯丙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ] 咪唑 -2- 甲醯胺；鹽酸鹽
將含於二噁烷(3 ml)中之4M HCl二噁烷溶液(2.51 ml，10 mmol，Eq：20)及4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.319 g，502 µmol，Eq：1)之混合物在室溫下攪拌過夜。添加乙醚。藉由過濾收集白色固體，用乙醚(2x)洗滌，在減壓下乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(0.26 g，445 µmol，88.8%產率)。MS (ESI, m/z)：536.2
步驟 4) (1R,5S,6r)-6-(4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-(2- 甲基烯丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
將含於無水DMF (1 ml)中之(1R,5S,6r)-3-(第三丁氧羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-甲酸(11.9 mg，52.4 µmol，Eq：1.2)、N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(0.025 g，43.7 µmol，Eq：1)、HATU (19.9 mg，52.4 µmol，Eq：1.2)及DIEA (14.1 mg，19.1 µl，109 µmol，Eq：2.5)之混合物在室溫下攪拌(Rxn莫耳濃度：43.7 mM) 90分鐘。將混合物於乙酸乙酯中稀釋，用飽和NaHCO3
(4x)洗滌，然後濃縮。將獲得之殘餘物藉由急驟層析法純化以得到呈白色粉末之標題化合物(21 mg，27.6 µmol，63.2 %產率)。MS (ESI, m/z)：745.4
步驟 5) N-(4-(4-((1R,5S,6r)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -6- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 )-3- 氯苯基 )-1- 甲基 -5-(1-(2- 甲基烯丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺鹽酸鹽
將含於二噁烷(0.5 ml)中之(1R,5S,6r)-6-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(0.021 g，28.2 µmol，Eq：1)及4M HCl二噁烷溶液(141 µl，564 µmol，Eq：20)之混合物在室溫下攪拌過夜。添加乙醚。將混合物攪拌30分鐘，然後濃縮。將獲得之殘餘物進一步用乙醚洗滌，然後於真空中乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(14 mg，20.3 µmol，72.2%產率)。MS (ESI, m/z)：645.4
步驟 6) (3-(4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-(2- 甲基烯丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(25 mg，43.7 µmol，Eq：1)溶解於DCM (625 µl)中。連續添加DIPEA (28.2 mg，38.1 µl，218 µmol，Eq：5)及三光氣(5.18 mg，17.5 µmol，Eq：0.4)。於5分鐘後，添加(3-胺基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(24.4 mg，131 µmol，Eq：3)。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。將混合物用飽和NaHCO3
淬滅，用DCM萃取。將有機物經硫酸鎂乾燥及濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法純化以得到呈白色固體之標題化合物(17 mg，22.3 µmol，51%產率)。MS (ESI, m/z)：748.4
步驟 7) N-(3- 胺基環丁基 )-4-(2- 氯 -4-(1- 甲基 -5-(1-(2- 甲基烯丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲醯基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺鹽酸鹽
將含於二噁烷中之(3-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(0.016 g，21.4 µmol，Eq：1)及4M HCl二噁烷溶液(107 µl，428 µmol，Eq：20)之混合物在室溫下攪拌過夜。將乙醚添加至混合物中。將產生之白色固體用乙醚洗滌兩次，然後於真空中乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(10 mg，14.6 µmol，68.3 %產率)。MS (ESI, m/z)：648.3
實例 180 N-[3- 氯 -4-[4-(3- 羥基哌啶 -3- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[1-(2- 氟乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 甲醯胺；三鹽酸鹽 
步驟 1) 4-[2- 氯 -4-[[5-[1-(2- 氟乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯
在氬氣下，將4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例167步驟1) (0.6 g，1.03 mmol，Eq：1)溶解於DMF (6 ml)中。添加碳酸氫鈉(433 mg，5.15 mmol，Eq：5)及1-溴-2-氟乙烷(262 mg，154 µl，2.06 mmol，Eq：2)及將暗棕色反應混合物於微波中在120℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾及將濾液用NaHCO3
飽和溶液洗滌3次。合併有機層及蒸發。將粗物質藉由急驟層析法純化以得到呈灰白色固體之標題化合物(200 mg，31%)。MS (ESI, m/z)：628.4
步驟 2) N-[3- 氯 -4-( 哌嗪 -1- 羰基 ) 苯基 ]-5-[1-(2- 氟乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺；鹽酸鹽
將4-(2-氯-4-(5-(1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200.4 mg，319 µmol，Eq：1)與4M HCl二噁烷溶液(1.6 ml，6.38 mmol，Eq：20)於二噁烷(2 ml)中在室溫下攪拌5小時。添加乙醚(3 mL)及將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾掉所得懸浮液及將固體蒸發至乾以得到呈灰白色晶體之標題化合物(142 mg)。MS (ESI, m/z)：528.3
步驟 3) 3-[4-[2- 氯 -4-[[5-[1-(2- 氟乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 哌嗪 -1- 羰基 ]-3- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
將N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(24 mg，Eq：1)、1-(第三丁氧羰基)-3-羥基哌啶-3-甲酸(28 mg，57 µmol，Eq：1.35)及HATU (17.3 mg，45.6 µmol，Eq：1.25 eq)與DMF合併以得到黃色溶液。添加DIEA (7.37 mg，9.96 µl，57 µmol，Eq：1.5)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體之標題化合物(15 mg)。
步驟 4) N-[3- 氯 -4-[4-(3- 羥基哌啶 -3- 羰基 ) 哌嗪 -1- 羰基 ] 苯基 ]-5-[1-(2- 氟乙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基咪唑 -2- 甲醯胺；鹽酸鹽
將3-(4-(2-氯-4-(5-(1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-羰基)-3-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg，20.1 µmol，Eq：1)與4M HCl二噁烷溶液(100 µl，401 µmol，Eq：20)於二噁烷(0.5 ml)中在室溫下攪拌過夜。添加乙醚(2 mL)及將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾掉所得懸浮液及將獲得之固體乾燥以得到呈白色蠟狀固體之標題化合物(12 mg，53%)。MS (ESI, m/z)：655.3
中間體 A 及 B (R)-2- 氯 -4-(5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 (A) 
(S)-2- 氯 -4-(5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 (B) 
步驟 1) 2- 氯 -4-[[5-[1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸甲酯
向含於DMF (10 ml)中之2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(1.5 g，3.51 mmol，Eq：1)之溶液中添加碳酸鉀(727 mg，5.26 mmol，Eq：1.5)及2-溴-1,1-二氟環丙烷(771 mg，431 µl，4.91 mmol，Eq：1.4)。將混合物在75℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋及用5% LiCl洗滌3次。將有機相經MgSO4
乾燥，過濾及在真空下濃縮。-＞ 1.5115 g淺棕色固體。將殘餘物藉由急驟層析法純化以得到呈白色固體之標題化合物(1.0335 g，2.01 mmol，57.3%產率)。MS (ESI, m/z)：504.3
步驟 2) (R)-2- 氯 -4-(5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 (A) 及 (S)-2- 氯 -4-(5-(1-(2,2- 二氟環丙基 )-3-( 三氟甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 甲基 -1H- 咪唑 -2- 甲醯胺基 ) 苯甲酸甲酯 (B)
將2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲酸甲酯藉由對掌性SFC分離以得到對映異構體A MS (ESI, m/z)：504.1及B MS (ESI, m/z)：504.1。
實例 181 (1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-N-[(3R,4R)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺；鹽酸鹽 
步驟 1) 2- 氯 -4-[[5-[1-[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸
將(R)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(中間體A)溶解於2-甲基-THF及MeOH中。添加氫氧化鋰。將反應在室溫下攪拌過夜。移除溶劑。添加1.5 ml水。將溶液用1M HCl水溶液酸化。將水相用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥及濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化以得到呈白色固體之標題化合物(80 mg，89.8 µmol，76.7%產率)。MS (ESI, m/z)：490.3
步驟 2) (1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
將(R)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸(30 mg，61.3 µmol，Eq：1)、HATU (23.3 mg，61.3 µmol，Eq：1)及DIEA (23.7 mg，32.1 µl，184 µmol，Eq：3)溶解於DMF (613 µl)中。於10分鐘後，添加(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(14.6 mg，73.5 µmol，Eq：1.2)。將所得黃色溶液在室溫下攪拌2小時。添加10 mL乙酸乙酯。將有機溶液用水洗滌四次，乾燥及濃縮以得到呈白色固體之標題化合物(33 mg，80 %)。將其按原樣使用。MS (ESI, m/z)：670.4
步驟 3) N-[4-[[(1S,5R)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[1-[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺
將(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-((R)-2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(33 mg，49.3 µmol，Eq：1)溶解於二噁烷(246 µL)中，然後添加4M鹽酸二噁烷溶液(246 µl，985 µmol，Eq：20)。將反應在室溫下攪拌30分鐘。添加1 mL乙醚。然後將混合物濃縮以得到呈橙色蠟狀固體之標題化合物(37 mg，80%純度，定量)。將其按原樣使用。MS (ESI, m/z)：570.3
步驟 4) (3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 胺基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
將含於DMF (0.5 ml)中之CDI (5.14 mg，31.7 µmol，Eq：1.3)及(3R,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6.42 mg，31.7 µmol，Eq：1.3)之溶液攪拌80分鐘。將含N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-((R)-2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(18.5 mg，24.4 µmol，Eq：1)之250 μl DMF添加至反應中。將所得混合物攪拌過夜。添加5 mL乙酸乙酯。將有機相用水洗滌四次，經硫酸鎂乾燥及濃縮以得到呈白色固體之粗製標題化合物(13 mg)。將其按原樣使用。MS (ESI, m/z)：798.6
步驟 5) (1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-N-[(3R,4R)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺；鹽酸鹽
將(3R,4R)-3-((1R,5S,6S)-6-(2-氯-4-(5-(1-((R)-2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(13 mg，14.5 µmol，Eq：1)溶解於二噁烷(72.5 µl)中，然後添加4M HCl二噁烷溶液(72.5 µl，290 µmol，Eq：20)。於60分鐘後，添加0.5 mL乙醚。將懸浮液蒸發。將獲得之殘餘物藉由逆相製備型HPLC純化以得到呈白色固體之標題化合物(4 mg，5.34 µmol，36.8%產率)。MS (ESI, m/z)：698.5
實例 3 (1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-N-[(3S,4S)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺 
步驟 1) (3S,4S)-3-[[(1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 胺基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
將(3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6.42 mg，31.7 µmol，Eq：1.3)及CDI (5.14 mg，31.7 µmol，Eq：1.3)溶解於DMF (0.5 ml)中。將澄清溶液在室溫下攪拌。於20分鐘後，添加溶解於250 μl DMF中之N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-((R)-2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(18.5 mg，24.4 µmol，Eq：1) ( 實例 181
步驟3)。將混合物在室溫下攪拌90分鐘。添加5 mL乙酸乙酯。將有機相用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥及濃縮以得到呈白色固體之粗製標題產物(11 mg)，將其按原樣使用。MS (ESI, m/z)：798.6。
步驟 2) (1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1R)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-N-[(3S,4S)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺
將(3S,4S)-3-((1R,5S,6R)-6-(2-氯-4-(5-(1-((R)-2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(11 mg，12.5 µmol，Eq：1)溶解於二噁烷(62.7 µl)中，然後添加4M HCl二噁烷溶液(62.7 µl，251 µmol，Eq：20)。於60分鐘後，添加0.5 mL乙醚。將混合物濃縮。將殘餘物純化以得到呈白色固體之標題化合物(7 mg，9.83 µmol，78.4%產率)。MS (ESI, m/z)：698.5。
實例 182 (1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1S)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-N-[(3R,4R)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺 
步驟 1) 2- 氯 -4-[[5-[1-[(1S)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲酸
將(S)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸甲酯(72 mg，143 µmol，Eq：1)中間體B溶解於2-甲基-THF及MeOH中。添加715 μL之1M氫氧化鋰。將溶液在室溫下攪拌過夜。於真空中移除溶劑。添加1.5 mL水。將水溶液用1M HCl酸化至約pH 2。然後將其用乙酸乙酯萃取。將有機層經硫酸鎂乾燥及濃縮以得到粗製標題化合物(60 mg)，將其按原樣使用。MS (ESI, m/z)：490.3。
步驟 2) (1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1S)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
將(S)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲酸(60 mg，123 µmol，Eq：1)、HATU (46.6 mg，123 µmol，Eq：1)及DIEA (47.5 mg，64.2 µl，368 µmol，Eq：3)溶解於DMF (1.23 ml)中。將溶液攪拌約半小時，然後添加(1R,5S,6s)-6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(29.1 mg，147 µmol，Eq：1.2)。將所得黃色溶液攪拌過夜。添加10 mL乙酸乙酯。將有機相用水洗滌四次，經硫酸鎂乾燥及濃縮以得到呈白色固體之粗製標題化合物，將其按原樣使用。(79 mg) MS (ESI, m/z)：671.5。
步驟 3) N-[4-[[(1S,5R)-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -6- 基 ] 胺甲醯基 ]-3- 氯 - 苯基 ]-5-[1-[(1S)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 甲醯胺；鹽酸鹽
將(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-((S)-2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(78.6 mg，103 µmol，Eq：1)溶解於二噁烷(516 µL)中，然後添加4M鹽酸二噁烷溶液(516 µL，2.06 mmol，Eq：20)。將黃色溶液在室溫下攪拌約2小時。產物呈橙色固體沉澱。將懸浮液蒸發以得到粗製標題化合物，將其按原樣使用。(70 mg)
步驟 4) (3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1S)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 胺基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
將(3R,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(13.5 mg，66.8 µmol，Eq：1.3)及CDI (10.8 mg，66.8 µmol，Eq：1.3)溶解於DMF (1 ml)中。於1小時後，添加溶解於250 μl DMF中之N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-((S)-2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(35 mg，51.4 µmol，Eq：1)。將所得反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加10 mL乙酸乙酯。將有機相用水洗滌三次(添加一點鹽水以更好分離)，經硫酸鎂乾燥及濃縮。將殘餘物藉由急驟層析法純化以得到呈灰白色固體之標題化合物(5 mg)。MS (ESI, m/z)：798.5。
步驟 5) (1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1S)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-N-[(3R,4R)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺
將(3R,4R)-3-((1R,5S,6S)-6-(2-氯-4-(5-(1-((S)-2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5 mg，5.7 µmol，Eq：1)溶解於1,4-二噁烷(100 µl)中。添加4M鹽酸二噁烷溶液(28.5 µl，114 µmol，Eq：20)。於60分鐘後，添加乙醚(0.5 mL)。將沉澱於真空中乾燥以得到呈白色固體之標題化合物(2 mg，2.59 µmol，45.4%產率)。MS (ESI, m/z)：698.5。
實例 183 (1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1S)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-N-[(3S,4S)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺；鹽酸鹽 
步驟 1) (3S,4S)-3-[[(1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1S)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 羰基 ] 胺基 ]-4- 羥基 - 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
將(3S,4S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(13.5 mg，66.8 µmol，Eq：1.3)及CDI (10.8 mg，66.8 µmol，Eq：1.3)溶解於DMF (1 ml)中。將混合物攪拌25分鐘，然後添加溶解於250 μl DMF中之N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-((S)-2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽(35 mg，51.4 µmol，Eq：1) (實例182步驟3)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加10 mL乙酸乙酯。將有機相用水洗滌三次(添加一點鹽水以更好分離)，經硫酸鎂乾燥及濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法純化以得到呈白色固體之標題化合物(24 mg，53%)。MS (ESI, m/z)：798.5。
步驟 2) (1S,5R)-6-[[2- 氯 -4-[[5-[1-[(1S)-2,2- 二氟環丙基 ]-3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 羰基 ] 胺基 ] 苯甲醯基 ] 胺基 ]-N-[(3S,4S)-4- 羥基吡咯啶 -3- 基 ]-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲醯胺；鹽酸鹽
將(3S,4S)-3-((1R,5S,6R)-6-(2-氯-4-(5-(1-((S)-2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺基)-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(24 mg，27.4 µmol，Eq：1)溶解於1,4-二噁烷(137 µL)中。添加4M鹽酸二噁烷溶液(137 µL，547 µmol，Eq：20)。於90分鐘後，添加乙醚(0.5 mL)。將溶劑蒸發以得到呈白色固體之標題化合物(18 mg，24.3 µmol，88.7%產率)。MS (ESI, m/z)：698.5。
已利用上述方法製備下列另外實例：
| 實例 | 名稱 | 結構 | ESI MS [M+H]+ |
| 184 | N-(3-氯-4-(((1R,5S,6s)-3-(哌嗪-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 682.5 |
| 185 | N-(4-((5-胺基戊基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 556.2 |
| 186 | 順式-N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺，甲酸鹽 |  | 696.3 |
| 187 | N-(4-((6-胺基己基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 552.2 |
| 188 | N-(3-氯-4-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 582.2 |
| 189 | 6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3S)-吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺，6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R)-吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺；甲酸 |  | 682.3 |
| 190 | N-(4-((4-胺基丁基)(甲基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 538.2 |
| 191 | N-(4-(4-(2-胺基乙基)哌啶-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 564.4 |
| 192 | N-[4-[[順式-3-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]-3-氯苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺，甲酸鹽 |  | 682.3 |
| 193 | N-(4-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 598.3 |
| 194 | 外消旋-N-(4-(4-((1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)-5-(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 629.3 |
| 195 | (R)-N-(4-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 536.3 |
| 196 | N-(3-氯-4-(((八氫環戊并[c]吡咯-5-基)甲基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 612.3 |
| 197 | N-(4-(4-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 576.2 |
| 198 | N-(3-氯-4-((4-((2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-基)磺醯基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 693.4 |
| 199 | N-(4-((4-胺基丁基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺三(2,2,2-三氟乙酸鹽) |  | 538.3 |
| 200 | N-(3-氯-4-(4-甘醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 579.3 |
| 201 | N-(4-(4-(胺基甲基)-4-氟哌啶-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 604.3 |
| 202 | N-(3-氯-4-(4-甘醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 607.3 |
| 203 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺 |  | 648.2 |
| 204 | 5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-N-(4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基)-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 495.3 |
| 205 | N-(4-((5-胺基戊基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 552.2 |
| 206 | N-(4-(4-((1R,3R)-3-胺基環戊烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 647.2 |
| 207 | N-(4-(4-(胺基甲基)哌啶-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 550.2 |
| 208 | N-(4-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 619.2 |
| 209 | N-(3-氯-4-(4-甘醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 593.2 |
| 210 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(螺[2.3]己-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 675.4 |
| 211 | N-(4-((4-((1S,3R)-3-胺基環戊烷-1-羰基)哌嗪-1-基)磺醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 691.4 [M-H]- |
| 212 | N-(4-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 570.3 |
| 213 | 外消旋-N-(4-(4-((1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氟苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 639.3 |
| 214 | N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-(2-氯-4-(5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺甲酸鹽 |  | 634.3 |
| 215 | 5-(1-烯丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-((3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 645.3 |
| 216 | N-(4-(4-(3-胺基氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 620.3 |
| 217 | (S)-N-(4-(3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 536.2 |
| 218 | N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(4-(5-(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氟苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 632.3 |
| 219 | (5-(4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-乙基苯甲醯胺基)戊基)甘胺酸第三丁酯 |  | 670.5 |
| 220 | N-(3-氯-4-((3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 695.4 |
| 221 | N-(4-((5-胺基戊基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 538.2 |
| 222 | N-[4-[2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 560.1 |
| 223 | (R)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 鹽酸鹽 |  | 633.3 |
| 224 | N-(4-(4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 605.4 |
| 225 | N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；甲酸 |  | 634.3 |
| 226 | 外消旋-3-((2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)甲基)-N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽 |  | 714.5 |
| 227 | N-(3-氯-4-((3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 659.4 |
| 228 | N-(4-(4-(2-胺基乙基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 565.2 |
| 229 | (R)-N-(3-氯-4-(4-(吡咯啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 鹽酸鹽 |  | 619.4 |
| 230 | N-(4-(4-((1R,3R)-3-胺基環戊烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 633.5 |
| 231 | N-[4-[4-(4-胺基環己烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 647.4 |
| 232 | N-((1R,3R)-3-胺基環戊基)-4-(2-氯-4-(5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺甲酸鹽 |  | 648.3 |
| 233 | N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；甲酸 |  | 620.1 |
| 234 | 外消旋-N-(4-(((1s,3s)-3-胺基環丁基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 536.2 |
| 235 | N-(3-氯-4-((3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 669.3 |
| 236 | 4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-吡咯啶-3-基哌嗪-1-甲醯胺；甲酸 |  | 634.3 |
| 237 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽 |  | 684.5 |
| 238 | N-(3-胺基-3-甲基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；甲酸 |  | 695.5 |
| 239 | N-(4-(4-(2-胺基乙基)哌啶-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 552.3 |
| 240 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺甲酸鹽 |  | 634.3 |
| 241 | 5-(1-苄基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 683.2 |
| 242 | N-[4-[2-(2-胺基乙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 532.1 |
| 243 | N-(4-(4-((1R,2S)-2-胺基環戊烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 633.4 |
| 244 | 5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-N-(4-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 546.4 |
| 245 | N-(3-氯-4-((3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 643.3 |
| 246 | (R)-N-(3-氯-4-(4-(2-(吡咯啶-3-基)乙醯基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 633.4 |
| 247 | N-(4-((5-胺基戊基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 574.3 |
| 248 | 順式-N-(1-胺基-3-氯丙-2-基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺，甲酸鹽 |  | 704.4 |
| 249 | N-(3-氯-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 590.3 |
| 250 | (R)-N-(3-氯-4-(4-脯胺醯基哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 619.4 |
| 251 | N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氯乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺 |  | 642.2 |
| 252 | N-(4-(4-(3-胺基丙醯基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 593.2 |
| 253 | N-[3-氯-4-[[3-[[(3R)-吡咯啶-3-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 618.2 |
| 254 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 685.3 |
| 255 | N-(4-((3-胺基丙基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺三(2,2,2-三氟乙酸鹽) |  | 524.3 |
| 256 | 外消旋-4-(2-氯-4-(5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)-N-((1s,3s)-3-(甲基胺基)環丁基)哌嗪-1-甲醯胺甲酸鹽 |  | 695.3 |
| 257 | 外消旋-N-(4-(4-((1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 645.4 |
| 258 | (S)-N-(3-氯-4-(4-(2-甲基吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 633.4 |
| 259 | N-(3-氯-4-(((外)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(3-氟環丁-2-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 673.4 [M-H]- |
| 260 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 662.3 |
| 261 | N-(3-氟-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 615.3 |
| 262 | N-[4-[6-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基胺基]己基胺甲醯基]-3-氯苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 664.3 |
| 263 | N-[3-溴-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 664.3 |
| 264 | N-(4-(((1R,5S,6s)-3-(4-(3-胺基丙基)哌嗪-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 739.2 |
| 265 | 順式-N-(3-胺基環丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺，甲酸鹽 |  | 682.3 |
| 266 | N-[(1R,3S)-3-胺基-2,2-二甲基環丁基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；甲酸 |  | 709.5 |
| 267 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 669.3 |
| 268 | N-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 584.3 |
| 269 | N-[4-[[3-[(3-胺基環丁烷羰基)胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 618.2 |
| 270 | N-[4-[4-(3-胺基-2-羥基丙醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 609.3 |
| 271 | 外消旋-N-(3-氯-4-((3aR,6aS)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 584.3 |
| 272 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氟苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺 |  | 642.3 |
| 273 | (R)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 鹽酸鹽 |  | 633.4 |
| 274 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環戊基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 661.3 |
| 275 | N-[4-[[3-[[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺甲醯基胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 646.9 |
| 276 | 外消旋-N-(4-(4-((1r,3r)-3-胺基環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 647.4 |
| 277 | N-[4-[3-(胺基甲基)哌啶-1-羰基]-3-氯苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 550.2 |
| 278 | N-(4-(4-(L-丙胺醯基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 621.3 |
| 279 | 外消旋-4-((4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯基)磺醯基)-N-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)哌嗪-1-甲醯胺甲酸鹽 |  | 676.4 |
| 280 | N-(3-氯-4-((反式-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 588.3 |
| 281 | N-(4-(4-(氮雜環丁烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 633.3 |
| 282 | 5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(4-((4-甘醯基哌嗪-1-基)磺醯基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 605.4 |
| 283 | 外消旋-N-(4-(((1R,3s,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 598.3 |
| 284 | N-(4-((6-胺基己基)胺甲醯基)-3-溴苯基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 585.2 |
| 285 | (S)-N-(3-氯-4-(4-(2,5-二胺基戊醯基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺二鹽酸鹽 |  | [M+H] |
| 286 | N-[3-氯-4-[4-(5-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 649.3 |
| 287 | N-(4-(4-((1R,3R)-3-胺基環己烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 647.4 |
| 288 | 外消旋-(3aR,6aS)-5-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)-N-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺甲酸鹽 |  | 688.4 |
| 289 | 外消旋-N-(4-((((1r,4r)-4-胺基環己基)甲基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 564.3 |
| 290 | N-(4-(4-(2-胺基乙基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 589.2 |
| 291 | N-[4-[N-(3-胺基丙基)-S-甲基-磺醯亞胺基]-3-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 523.3 |
| 292 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-異丁基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 651.3 |
| 293 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-((3,3-二氟環丁基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 699.3 |
| 294 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-N-甲基苯甲醯胺基)哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽 |  | 698.5 |
| 295 | 外消旋-N-(4-(4-((1s,3s)-3-胺基環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 647.3 |
| 296 | N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺；甲酸 |  | 622.3 |
| 297 | N-(3-氯-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 648.3 |
| 298 | N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；三鹽酸鹽 |  | 625.3 |
| 299 | (S)-N-(3-氯-4-(4-(吡咯啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 鹽酸鹽 |  | 619.3 |
| 300 | 外消旋-N-(3-氯-4-(6-(3-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)脲基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 688.4 |
| 301 | 5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氟-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 641.3 |
| 302 | N-(4-(4-(4-胺基丁醯基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 607.3 |
| 303 | 4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲醯胺；甲酸 |  | 673.9 |
| 304 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(環戊基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 675.3 |
| 305 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 676.2 |
| 306 | N-(3-氯-4-((外-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 645.2 |
| 307 | 外消旋-N-(4-(((1s,3s)-3-胺基環丁基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(3,3-二氟烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 |  | 558.2 |
| 308 | 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-(3-甲基-4-甲基硫基-苯基)咪唑-2-甲醯胺 |  | 460.1 |
| 309 | N-(3-氯-4-(4-(2-(哌啶-4-基)乙醯基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 647.4 |
| 310 | 外消旋-5-((2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)甲基)-N-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺甲酸鹽 |  | 688.4 |
| 311 | N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 649.3 |
| 312 | (E)-5-(1-(丁-2-烯-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 647.2 |
| 313 | N-(3-氯-4-(4-((2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 635.3 |
| 314 | (4-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)丁基)胺基甲酸第三丁酯 |  | 658.6 |
| 315 | N-[3-氯-4-[[3-[[(3R)-吡咯啶-3-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 618.2 |
| 316 | N-[4-[[3-[[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 632.9 |
| 317 | N-(4-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 562.2 |
| 318 | N-[3-氯-4-[4-(3-羥基吡咯啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 635.3 |
| 319 | N-(4-((3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 584.3 |
| 320 | 4-(2-氯-4-(5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)-N-((4-羥基哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-甲醯胺甲酸鹽 |  | 678.3 |
| 321 | N-(3-氯-4-(4-((2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 635.4 |
| 322 | N-(4-((外-3-((R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 646.4 |
| 323 | N-(4-([4,4'-聯哌啶]-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 604.3 |
| 324 | N-[4-[[4-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]環己基]胺甲醯基]-3-氯苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸 |  | 620.3 |
| 325 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-溴-4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺甲酸鹽 |  | 668.2 |
| 326 | 3-胺基-N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]環丁基]哌啶-1-甲醯胺；甲酸 |  | 647.2 |
| 327 | N-(4-(4-((1S,3R)-3-胺基環戊烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 661.4 |
| 328 | N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]環丁基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺；甲酸 |  | 645.1 |
| 329 | 外消旋-N-(3-氯-4-((3aR,6aR)-八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2-羰基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 584.3 |
| 330 | N-[4-[4-(2-胺基乙醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 567.2 |
| 331 | 外消旋-N-(3-氯-4-((4-(3-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-1-甲基脲基)丁基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 702.5 |
| 332 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(2-(三氟甲氧基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 705.2 |
| 333 | 外消旋-N-((1s,3s)-3-胺基環丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-4-甲基哌啶-1-甲醯胺甲酸鹽 |  | 698.5 |
| 334 | 外-N-((1R,2S)-2-胺基環戊基)-6-(2-氯-4-(5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺甲酸鹽 |  | 660.5 |
| 335 | N-(3-氯-4-(4-((2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸鹽) |  | 663.3 |
| 336 | N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 546.2 |
| 337 | 4-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-N-(反式-4-羥基吡咯啶-3-基)哌啶-1-甲醯胺 |  | 700.5 |
| 338 | N-(3-氯-4-(4-(哌嗪-1-基磺醯基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 670.3 |
| 339 | N-(3-胺基環丁基)-1-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-甲醯胺；甲酸 |  | 633.2 |
| 340 | N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 612.3 |
| 341 | N-(3-氯-4-((4-羥基吡咯啶-3-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 574.3 |
| 342 | N-[4-[N-(3-胺基丙基)-S-甲基-磺醯亞胺基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 522.3 |
| 343 | 4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲醯胺；甲酸 |  | 648.9 |
| 344 | N-(3-氯-4-((4-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 586.3 |
| 345 | N-(4-((4-胺基丁基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺三(2,2,2-三氟乙酸鹽) |  | 523.2 |
| 346 | 外消旋-N-(4-(((1R,3r,5S)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 598.3 |
| 347 | 外消旋-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲醯胺甲酸鹽 |  | 712.4 |
| 348 | (R)-N-(4-(4-(氮雜環丁烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 605.4 |
| 349 | (R)-N-(4-(4-(3-胺基吡咯啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 634.3 |
| 350 | 外消旋-N-(3-氯-4-((反式-1-(((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)胺甲醯基)-4-甲氧基吡咯啶-3-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 688.4 |
| 351 | N-[4-[(4-胺基環己基)胺甲醯基]-3-氯苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；2,2,2-三氟乙酸 |  | 549.3 |
| 352 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(2-環丙基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 661.3 |
| 353 | N-[4-[N-(3-胺基丙基)-S-甲基-磺醯亞胺基]-3-甲基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 548.2 |
| 354 | N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]環丁基]-3-甲基-哌嗪-1-甲醯胺；甲酸 |  | 647.2 |
| 355 | N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；三鹽酸鹽 |  | 618.3 |
| 356 | N-(4-((5-胺基戊基)胺甲醯基)-3-乙基苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 556.4 |
| 357 | N-(3-氯-4-(4-((2-(二甲胺基)乙基)(甲基)胺基)哌啶-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 621.3 |
| 358 | 外消旋-N-(4-(4-((1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 645.2 |
| 359 | N-[4-[[3-[[3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 647.1 |
| 360 | N-(3-氯-4-(4-(3-(二甲胺基)-3-甲基丁基)哌啶-1-羰基)苯基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 622.3 |
| 361 | N-[4-[[3-[[2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 646.9 |
| 362 | N-(4-(4-(4-胺基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 648.3 |
| 363 | N-(3-氯-4-(6-(哌啶-4-羰基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-羰基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 669.3 |
| 364 | N-(4-(4-((1R,5S,6r)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 637.3 |
| 365 | 外消旋-6-((2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)甲基)-N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺甲酸鹽 |  | 712.4 |
| 366 | N-(3-氯-4-(4-(甲基胺基)哌啶-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 550.3 |
| 367 | N-(3-氯-4-(4-((2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 637.3 |
| 368 | N-(3-氯-4-(甲基(哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 586.3 |
| 369 | N-((1R,3R)-3-胺基環戊基)-4-(2-氯-4-(5-(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯基)哌嗪-1-甲醯胺 |  | 662.3 |
| 370 | N-(3-氯-4-(4-羥基-[1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)苯基)-5-(1-環丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺 |  | 620.4 |
| 371 | N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺二鹽酸鹽 |  | 550.3 |
| 372 | 外消旋-N-(4-(((1S,4s)-4-((1r,3R)-3-胺基環丁烷-1-甲醯胺基)環己基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 |  | 646.3 |
| 373 | 外消旋-N-(4-(((1-(((1s,3s)-3-胺基環丁基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-3-基)甲基)胺甲醯基)-3-氯苯基)-5-(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 648.2 |
| 374 | N-(3-溴-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺鹽酸鹽 |  | 665.5 |
| 375 | N-(4-(4-(2-((2-胺基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 646.3 |
| 377 | 甲酸；外消旋-(1S,5R)-8-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺 |  | 688.4 |
| 378 | N-[4-[6-(氮雜環丁烷-3-基甲基胺甲醯基胺基)己基胺甲醯基]-3-氯苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；甲酸 |  | 664.3 |
| 379 | N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1-(2-(三氟甲基)環丙基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺甲酸鹽 |  | 701.3 |
| 380 | (1R,5S,6R)-6-(2-氯-4-(5-(1-((R)-2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺 |  | 698.3 |
| 381 | 外-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺甲酸鹽 |  | 698.5 |
| 382 | 外-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[反式-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺，甲酸鹽 |  | 698.4 |
| 383 | N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲醯胺；鹽酸鹽 |  | 631.3 |
| 384 | (1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-N-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺甲酸鹽 |  | 660.3 |
| 385 | 外消旋-(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-((2,2-二氟環丙基)甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-N-((3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺甲酸鹽 |  | 712.3 |
| 386 | (1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-N-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺甲酸鹽 |  | 686.3 |
| 387 | (1R,5S,6s)-6-(4-(5-(1-烯丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)-2-氯苯甲醯胺基)-N-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺甲酸鹽 |  | 662.3 |
| 388 | (1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺基)苯甲醯胺基)-N-((3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺甲酸鹽 |  | 390.3 |
分析程 序 抗微生物易感性測試： 90% 生長抑制濃度 (IC90) 測定
根據下列程序測定化合物之活體外抗微生物活性：
該分析使用10點Iso-Sensitest肉湯培養基以定量量測化合物對抗鮑曼氏不動桿菌ATCC17961之活體外活性。
將含於DMSO中之儲備化合物於384孔微量滴定盤中連續稀釋兩倍(例如範圍自50至0.097 µM最終濃度)及於Iso-Sensitest培養基中用49 µl細菌懸浮液接種以具有約5 x 10(5)
CFU/ml於50 μl/孔之最終體積/孔中之最終細胞濃度。將微量滴定盤在35 ± 2℃下培育。
在16小時之時間段內每20分鐘量測λ=600 nm下之光密度來測定細菌細胞生長。在細菌細胞之對數生長期間利用測定抑制生長之50%之濃度(IC50)及90%之濃度(IC90)來計算生長抑制。
表1提供對抗菌株鮑曼氏不動桿菌ATCC17961獲得之本發明化合物之90%生長抑制濃度(IC90)，單位為微莫耳/公升。
本發明之特定化合物展示IC90 (鮑曼氏不動桿菌
ATCC17961) ≤ 25 µmol/l。
本發明之更特定化合物展示IC90 (鮑曼氏不動桿菌
ATCC17961) ≤ 5 µmol/l。
本發明之最特定化合物展示IC90 (鮑曼氏不動桿菌
ATCC17961) ≤ 1 µmol/l。
表1
| 實例 | ATCC 17961 IC90 [µM] |
| 1 | 0.525 |
| 2 | 0.399 |
| 3 | 0.249 |
| 4 | 4.064 |
| 5 | 1.039 |
| 6 | 0.676 |
| 7 | 0.358 |
| 8 | 0.327 |
| 9 | 0.32 |
| 10 | 0.339 |
| 11 | 0.466 |
| 12 | 0.7 |
| 13 | 0.335 |
| 14 | 0.516 |
| 15 | 0.558 |
| 16 | 1.359 |
| 17 | 0.607 |
| 18 | 0.419 |
| 19 | 0.172 |
| 20 | 1.659 |
| 21 | 1.868 |
| 22 | 1.288 |
| 23 | 1.419 |
| 24 | 0.981 |
| 25 | 2.014 |
| 26 | 1.908 |
| 27 | 0.531 |
| 28 | 1.494 |
| 29 | 1.454 |
| 30 | 0.867 |
| 31 | 0.962 |
| 32 | 0.896 |
| 33 | 0.925 |
| 34 | 1.058 |
| 35 | 3.697 |
| 36 | 0.286 |
| 37 | 0.233 |
| 38 | 0.275 |
| 39 | 0.257 |
| 40 | 0.241 |
| 41 | 0.801 |
| 42 | 0.241 |
| 43 | 0.478 |
| 44 | 0.556 |
| 45 | 0.262 |
| 46 | 0.263 |
| 47 | 0.428 |
| 48 | 0.231 |
| 49 | 2.827 |
| 50 | 4.682 |
| 51 | 0.122 |
| 52 | 0.192 |
| 53 | 0.161 |
| 54 | 0.335 |
| 55 | 1.945 |
| 56 | 1.509 |
| 57 | 4.148 |
| 58 | 0.952 |
| 59 | 0.823 |
| 60 | 0.468 |
| 61 | 0.506 |
| 62 | 0.834 |
| 63 | 0.517 |
| 64 | 4.665 |
| 65 | 0.26 |
| 66 | 0.825 |
| 67 | 1.441 |
| 68 | 0.489 |
| 69 | 0.309 |
| 70 | 0.497 |
| 71 | 0.216 |
| 72 | 2.26 |
| 73 | 2.552 |
| 74 | 0.347 |
| 75 | 0.542 |
| 76 | 0.247 |
| 77 | 0.257 |
| 78 | 0.109 |
| 79 | 0.131 |
| 80 | 0.212 |
| 81 | 0.227 |
| 82 | 0.16 |
| 83 | 0.288 |
| 84 | 0.191 |
| 85 | 0.17 |
| 86 | 0.203 |
| 87 | 0.216 |
| 88 | 0.17 |
| 89 | 0.235 |
| 90 | 0.218 |
| 91 | 0.17 |
| 92 | 0.103 |
| 93 | 0.557 |
| 94 | 0.176 |
| 95 | 0.422 |
| 96 | 0.498 |
| 97 | 0.595 |
| 98 | 0.362 |
| 99 | 0.403 |
| 100 | 1.031 |
| 101 | 0.733 |
| 102 | 0.448 |
| 103 | 0.678 |
| 104 | 1.023 |
| 105 | 1.613 |
| 106 | 0.848 |
| 107 | 0.444 |
| 108 | 0.248 |
| 109 | 0.473 |
| 110 | 0.26 |
| 111 | 0.344 |
| 112 | 0.274 |
| 113 | 0.187 |
| 114 | 0.339 |
| 115 | 1.247 |
| 116 | 0.487 |
| 117 | 0.427 |
| 118 | 0.884 |
| 119 | 0.769 |
| 120 | 2.254 |
| 121 | 0.97 |
| 122 | 0.978 |
| 123 | 3.839 |
| 124 | 1.798 |
| 125 | 0.48 |
| 126 | 0.293 |
| 127 | 0.681 |
| 128 | 1.036 |
| 129 | 0.949 |
| 130 | 0.947 |
| 131 | 1.703 |
| 132 | 1.168 |
| 133 | 0.775 |
| 134 | 0.86 |
| 135 | 0.885 |
| 136 | 0.741 |
| 137 | 0.845 |
| 138 | 0.888 |
| 139 | 1.159 |
| 140 | 1.05 |
| 141 | 0.887 |
| 142 | 0.343 |
| 143 | 0.426 |
| 144 | 0.621 |
| 145 | 0.928 |
| 146 | 0.434 |
| 147 | 0.289 |
| 148 | 0.524 |
| 149 | 0.55 |
| 150 | 0.324 |
| 151 | 0.475 |
| 152 | 1.171 |
| 153 | 1.003 |
| 154 | 0.955 |
| 155 | 1.145 |
| 156 | 0.758 |
| 157 | 1.003 |
| 158 | 1.203 |
| 159 | 1.155 |
| 160 | 1.503 |
| 161 | 1.285 |
| 162 | 1.474 |
| 167 | 0.419 |
| 168 | 0.347 |
| 169 | 0.245 |
| 170 | 0.234 |
| 171 | 0.207 |
| 172 | 0.146 |
| 173 | 0.234 |
| 174 | 0.25 |
| 175 | 0.33 |
| 176 | 0.155 |
| 177 | 0.229 |
| 178 | 0.086 |
| 179 | 0.192 |
| 180 | 0.397 |
| 181 | 0.064 |
| 182 | 0.11 |
| 183 | 0.17 |
| 184 | 0.136 |
| 185 | 0.148 |
| 186 | 0.15 |
| 187 | 0.151 |
| 188 | 0.152 |
| 189 | 0.167 |
| 190 | 0.173 |
| 191 | 0.176 |
| 192 | 0.18 |
| 193 | 0.188 |
| 194 | 0.193 |
| 195 | 0.202 |
| 196 | 0.202 |
| 197 | 0.202 |
| 198 | 0.207 |
| 199 | 0.213 |
| 200 | 0.215 |
| 201 | 0.216 |
| 202 | 0.216 |
| 203 | 0.222 |
| 204 | 0.223 |
| 205 | 0.224 |
| 206 | 0.224 |
| 207 | 0.226 |
| 208 | 0.226 |
| 209 | 0.23 |
| 210 | 0.231 |
| 211 | 0.231 |
| 212 | 0.235 |
| 213 | 0.24 |
| 214 | 0.241 |
| 215 | 0.243 |
| 216 | 0.243 |
| 217 | 0.244 |
| 218 | 0.244 |
| 219 | 0.245 |
| 220 | 0.245 |
| 221 | 0.246 |
| 222 | 0.25 |
| 223 | 0.252 |
| 224 | 0.256 |
| 225 | 0.256 |
| 226 | 0.259 |
| 227 | 0.262 |
| 228 | 0.263 |
| 229 | 0.263 |
| 230 | 0.266 |
| 231 | 0.267 |
| 232 | 0.267 |
| 233 | 0.267 |
| 234 | 0.268 |
| 235 | 0.268 |
| 236 | 0.27 |
| 237 | 0.271 |
| 238 | 0.273 |
| 239 | 0.273 |
| 240 | 0.274 |
| 241 | 0.281 |
| 242 | 0.283 |
| 243 | 0.286 |
| 244 | 0.287 |
| 245 | 0.288 |
| 246 | 0.293 |
| 247 | 0.295 |
| 248 | 0.297 |
| 249 | 0.3 |
| 250 | 0.302 |
| 251 | 0.306 |
| 252 | 0.308 |
| 253 | 0.309 |
| 254 | 0.311 |
| 255 | 0.312 |
| 256 | 0.313 |
| 257 | 0.313 |
| 258 | 0.314 |
| 259 | 0.314 |
| 260 | 0.314 |
| 261 | 0.323 |
| 262 | 0.323 |
| 263 | 0.325 |
| 264 | 0.325 |
| 265 | 0.328 |
| 266 | 0.33 |
| 267 | 0.332 |
| 268 | 0.332 |
| 269 | 0.333 |
| 270 | 0.333 |
| 271 | 0.335 |
| 272 | 0.335 |
| 273 | 0.336 |
| 274 | 0.338 |
| 275 | 0.341 |
| 276 | 0.343 |
| 277 | 0.343 |
| 278 | 0.344 |
| 279 | 0.344 |
| 280 | 0.345 |
| 281 | 0.348 |
| 282 | 0.348 |
| 283 | 0.348 |
| 284 | 0.35 |
| 285 | 0.351 |
| 286 | 0.351 |
| 287 | 0.352 |
| 288 | 0.354 |
| 289 | 0.354 |
| 290 | 0.358 |
| 291 | 0.359 |
| 292 | 0.361 |
| 293 | 0.363 |
| 294 | 0.363 |
| 295 | 0.364 |
| 296 | 0.364 |
| 297 | 0.365 |
| 298 | 0.365 |
| 299 | 0.366 |
| 300 | 0.367 |
| 301 | 0.369 |
| 302 | 0.37 |
| 303 | 0.371 |
| 304 | 0.371 |
| 305 | 0.373 |
| 306 | 0.374 |
| 307 | 0.375 |
| 308 | 0.377 |
| 309 | 0.378 |
| 310 | 0.379 |
| 311 | 0.382 |
| 312 | 0.385 |
| 313 | 0.386 |
| 314 | 0.388 |
| 315 | 0.39 |
| 316 | 0.392 |
| 317 | 0.393 |
| 318 | 0.396 |
| 319 | 0.398 |
| 320 | 0.403 |
| 321 | 0.403 |
| 322 | 0.407 |
| 323 | 0.407 |
| 324 | 0.408 |
| 325 | 0.411 |
| 326 | 0.411 |
| 327 | 0.414 |
| 328 | 0.42 |
| 329 | 0.42 |
| 330 | 0.421 |
| 331 | 0.422 |
| 332 | 0.422 |
| 333 | 0.422 |
| 334 | 0.423 |
| 335 | 0.426 |
| 336 | 0.426 |
| 337 | 0.426 |
| 338 | 0.427 |
| 339 | 0.427 |
| 340 | 0.428 |
| 341 | 0.43 |
| 342 | 0.442 |
| 343 | 0.442 |
| 344 | 0.443 |
| 345 | 0.444 |
| 346 | 0.446 |
| 347 | 0.446 |
| 348 | 0.447 |
| 349 | 0.449 |
| 350 | 0.45 |
| 351 | 0.453 |
| 352 | 0.458 |
| 353 | 0.462 |
| 354 | 0.463 |
| 355 | 0.464 |
| 356 | 0.466 |
| 357 | 0.466 |
| 358 | 0.467 |
| 359 | 0.467 |
| 360 | 0.474 |
| 361 | 0.479 |
| 362 | 0.48 |
| 363 | 0.481 |
| 364 | 0.482 |
| 365 | 0.483 |
| 366 | 0.483 |
| 367 | 0.484 |
| 368 | 0.484 |
| 369 | 0.485 |
| 370 | 0.485 |
| 371 | 0.485 |
| 372 | 0.486 |
| 373 | 0.494 |
| 374 | 0.495 |
| 375 | 0.495 |
| 376 | 0.496 |
| 377 | 0.497 |
| 378 | 0.497 |
| 379 | 0.499 |
| 380 | 0.104 |
| 381 | 0.123 |
| 382 | 0.127 |
| 383 | 0.234 |
| 384 | 0.064 |
| 385 | 0.1 |
| 386 | 0.11 |
| 387 | 0.13 |
| 388 | 0.17 |
實例 163
式(I)化合物本身可以已知方式用作活性成分來製備具有下列組成之錠劑：
| 每錠劑 | |
| 活性成分 | 200 mg |
| 微晶纖維素 | 155 mg |
| 玉米澱粉 | 25 mg |
| 滑石 | 25 mg |
| 羥丙基甲基纖維素 | 20 mg |
| 425 mg |
實例 164
式(I)化合物本身可以已知方式用作活性成分來製備具有下列組成之膠囊：
| 每膠囊 | |
| 活性成分 | 100.0 mg |
| 玉米澱粉 | 20.0 mg |
| 乳糖 | 95.0 mg |
| 滑石 | 4.5 mg |
| 硬脂酸鎂 | 0.5 mg |
| 220.0 mg |
實例 165
式(I)化合物本身可以已知方式用作活性成分來製備具有下列組成之輸注溶液：
| 活性成分 | 100 mg |
| 乳酸90% | 100 mg |
| NaOH適量或HCl適量以調整至pH 4.0 | |
| 氯化鈉適量或葡萄糖適量以調整滲透壓至290 mOsm/kg | |
| 注射用水(WFI) | 添加至100 ml |
實例 166
式(I)化合物本身可以已知方式用作活性成分來製備具有下列組成之輸注溶液：
| 活性成分 | 100 mg |
| 羥丙基-β-環糊精 | 10 g |
| NaOH適量或HCl適量以調整至pH 7.4 | |
| 氯化鈉適量或葡萄糖適量以調整滲透壓至290 mOsm/kg | |
| 注射用水(WFI) | 添加至100 ml |
Claims (84)
- 一種式(I)化合物(I) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： RA 為C1 -C6 -烷基或基團
，其中： (i) R1 及R2 與其所連接之氮原子一起形成C2 -C9 -雜環，其視情況經一或多個(1至2個) R8 取代；或 (ii) R1 為氫、C1 -C6 -烷基、胺基-C1 -C6 -烷基-、胺基-C1 -C6 -烷基-O-C1 -C6 -烷基-、C1 -C6 -烷氧羰基-NH-C1 -C6 -烷基-、C1 -C6 -烷氧羰基-C1 -C6 -烷基-NH-C1 -C6 -烷基-或基團
；且 R2 為氫或C1 -C6 -烷基； R3 及R7 各獨立地為氫、鹵素或C1 -C6 -烷基； R4 為鹵基-C1 -C6 -烷基或C6 -C14 -芳基； R5 為氫、CF3 、經R11 及R12 取代之C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、鹵基-C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、胺基-C2 -C6 -炔基-、C1 -C6 -烷氧基、鹵基-C1 -C6 -烷氧基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C2 -C6 -炔基-、羥基-C2 -C6 -炔基-或基團
； R6 為C1 -C6 -烷基； R8 為C1 -C6 -烷氧羰基、胺基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷基-NH-、胺基-C1 -C6 -烷基-C(O)-、胺基-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-C1 -C6 -烷基-、胺基-C1 -C6 -烷基-CH(OH)-、胺基-C1 -C6 -烷基-CH(NH2 )-C(O)-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C1 -C6 -烷基-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C1 -C6 -烷基-N(C1 -C6 -烷基)-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C1 -C6 -烷基-C(O)-、C1 -C6 -烷基-NH-C1 -C6 -烷基-C(O)-、C1 -C6 -烷基-NH-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、側氧基(oxo)、胺基、鹵素或基團
； R9 及R10 各獨立地為氫、羥基、胺基、C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基、胺基-C1 -C6 -烷基-C(O)-NH-、胺基-C1 -C6 -烷基-CH(鹵基-C1 -C6 -烷基)-NH-C(O)-、胺基-C3 -C12 -環烷基-C(O)-NH-或基團
； R11 及R12 各獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、CF3 、胺甲醯基、鹵基-C1 -C6 -烷氧基、(C1 -C6 -烷基)2 N-C(O)-、C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、C1 -C6 -烷氧基-或C1 -C6 -烷氧基-C1 -C6 -烷氧基； R13 、R14 及R15 各獨立地為氫、側氧基、胺基、羥基、C1 -C6 -烷基-NH-、(C1 -C6 -烷基)2 N-、鹵素、C3 -C12 -環烷基、C1 -C6 -烷基、鹵基-C1 -C6 -烷基或羥基-C1 -C6 -烷基； R16 、R17 及R18 各獨立地為氫、鹵素、胺基、羥基、胺基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷基-NH-或C1 -C6 -烷基； R19 及R20 各獨立地為氫、胺基、羥基、C1 -C6 -烷基、胺基-C1 -C6 -烷基-或HO-S(O)2 -C1 -C6 -烷基； A、B、C及D各獨立地為C6 -C14 -芳基、C1 -C13 -雜芳基、C3 -C12 -環烷基或C2 -C9 -雜環基；且 X1 、X2 、X3 、X4 及X5 各獨立地為共價鍵、羰基、C1 -C6 -烷基、-C1 -C6 -烷基-C(O)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1 -C6 -烷基-、-NH-C(O)-N(C1 -C6 -烷基)-C1 -C6 -烷基-、-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-NH-C1 -C6 -烷基-、-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2 -或基團
。
- 如請求項1之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-I)化合物(I-I) 其中： (i) R1 及R2 與其所連接之氮原子一起形成C2 -C9 -雜環，其視情況經R8 取代；或 (ii) R1 為氫、C1 -C6 -烷基、胺基-C1 -C6 -烷基-、胺基-C1 -C6 -烷基-O-C1 -C6 -烷基-、或基團
；且 R2 為氫或C1 -C6 -烷基； R3 及R7 各獨立地為氫、鹵素或C1 -C6 -烷基； R4 為鹵基-C1 -C6 -烷基或C6 -C14 -芳基； R5 為氫、CF3 、經R11 及R12 取代之C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、胺基-C2 -C6 -炔基-、C1 -C6 -烷氧基-C2 -C6 -炔基-、羥基-C2 -C6 -炔基-或基團； R6 為C1 -C6 -烷基； R8 為C1 -C6 -烷氧羰基、胺基-C1 -C6 -烷基-C(O)-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C1 -C6 -烷基-C(O)-、C1 -C6 -烷基-NH-C1 -C6 -烷基-C(O)-、C1 -C6 -烷基-NH-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、或基團； R9 及R10 各獨立地為氫、羥基、胺基、胺基-C1 -C6 -烷基-C(O)-NH-、或胺基-C3 -C12 -環烷基-C(O)-NH-； R11 及R12 各獨立地為氫、鹵素、羥基、氰基、CF3 、胺甲醯基、鹵基-C1 -C6 -烷氧基-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C(O)-、C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、C1 -C6 -烷氧基-或C1 -C6 -烷氧基-C1 -C6 -烷氧基； R13 、R14 及R15 各獨立地為氫、側氧基、鹵素、C3 -C12 -環烷基、C1 -C6 -烷基、或羥基-C1 -C6 -烷基； R16 及R17 各獨立地為氫、胺基、羥基、胺基-C1 -C6 -烷基、或C1 -C6 -烷基； A、B及C各獨立地為C6 -C14 -芳基、C1 -C13 -雜芳基、C3 -C12 -環烷基或C2 -C9 -雜環基；且 X1 、X2 、X3 及X4 各獨立地為共價鍵、羰基、C1 -C6 -烷基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、或SO2 。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-A)化合物：(I-A) 其中X1 、R1 至R3 及R5 至R7 係如請求項1或2中所定義。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-B)化合物：(I-B) 其中X1 、R1 至R3 、R5 及R7 係如請求項1中所定義。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-C)化合物：(I-C) 其中R3 、R5 、R7 、R8 及X1 係如請求項1中所定義且Y為CH或N。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(I-D)化合物：(I-D) 其中R3 、R5 、R7 、R8 及X1 係如請求項1中所定義。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i) R1 及R2 與其所連接之氮原子一起形成C2 -C9 -雜環，其視情況經一或兩個R8 取代；或 (ii) R1 為氫、C1 -C6 -烷基、胺基-C1 -C6 -烷基-、胺基-C1 -C6 -烷基-O-C1 -C6 -烷基-、C1 -C6 -烷氧羰基-NH-C1 -C6 -烷基-、C1 -C6 -烷氧羰基-C1 -C6 -烷基-NH-C1 -C6 -烷基-或基團；且R2 為氫或C1 -C6 -烷基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i) R1 及R2 與其所連接之氮原子一起形成C2 -C9 -雜環，其視情況經一或兩個R8 取代；或 (ii) R1 為胺基-C1 -C6 -烷基-O-C1 -C6 -烷基-或基團；且R2 為氫。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： (i) R1 及R2 與其所連接之氮原子一起形成哌嗪基或哌啶基環，其視情況經一或兩個R8 取代；或 (ii) R1 為2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基或基團且R2 為氫。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為鹵素或C1 -C6 -烷基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R3 為氯或乙基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 為鹵基-C1 -C6 -烷基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R4 為CF3 。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 為氫、經R11 及R12 取代之C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、鹵基-C2 -C6 -烯基、胺基-C2 -C6 -炔基-、鹵基-C1 -C6 -烷氧基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C2 -C6 -炔基-、羥基-C2 -C6 -炔基-、或基團。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 為經R11 及R12 取代之C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、鹵基-C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、或基團。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 為經R11 及R12 取代之C1 -C6 -烷基、烯丙基、乙烯基、2-氟烯丙基、2-甲基烯丙基、丙-2-炔基、或基團，其中該C1 -C6 -烷基為甲基、乙基或異丙基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 為甲基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為氫或鹵素。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R7 為氫。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R8 為C1 -C6 -烷氧羰基、胺基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷基-NH-、胺基-C1 -C6 -烷基-C(O)-、胺基-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-C1 -C6 -烷基-、胺基-C1 -C6 -烷基-CH(OH)-、胺基-C1 -C6 -烷基-CH(NH2 )-C(O)-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C1 -C6 -烷基-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C1 -C6 -烷基-N(C1 -C6 -烷基)-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C1 -C6 -烷基-C(O)-、C1 -C6 -烷基-NH-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、側氧基、胺基、鹵素或基團。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R8 為鹵素或基團。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R8 為氟或基團。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為氫、胺基、羥基、烷基、烷氧基、胺基-C1 -C6 -烷基-C(O)-NH-或基團。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R9 為胺基或基團。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R10 為氫、C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -烷氧基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R10 為氫。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R11 為氫、鹵素、羥基、氰基、CF3 、胺甲醯基、鹵基-C1 -C6 -烷氧基-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C(O)-、C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、或C1 -C6 -烷氧基-C1 -C6 -烷氧基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R11 為氫、氰基、CF3 或鹵素。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R11 為氫、氰基、CF3 或氟。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R12 為氫或鹵素。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R12 為氫或氟。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R13 為氫、側氧基、鹵素、C3 -C12 -環烷基、C1 -C6 -烷基、鹵基-C1 -C6 -烷基或羥基-C1 -C6 -烷基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R13 為氫或鹵素。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R13 為氫或氟。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R14 為氫、側氧基、鹵素、或C1 -C6 -烷基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R14 為氫或鹵素。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R14 為氫或氟。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R15 為氫或鹵素。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R15 為氫。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R16 為氫、胺基或羥基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R17 為氫、胺基或C1 -C6 -烷基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R17 為氫。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R18 為氫或胺基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R18 為氫。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R19 為氫、胺基、羥基、C1 -C6 -烷基、胺基-C1 -C6 -烷基或HO-SO2 -C1 -C6 -烷基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R19 為氫、胺基或羥基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R20 為氫或羥基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R20 為氫。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中A為C2 -C9 -雜環基或C3 -C12 -環烷基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中A為環丁基、環丙基或3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中B為C3 -C12 -環烷基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中B為環丙基、環丁基或螺[2.3]己-5-基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中C為C3 -C12 -環烷基或C2 -C9 -雜環基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中C為環丁基、環戊基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中D為C3 -C12 -環烷基或C2 -C9 -雜環基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中D為吡咯啶-3-基、4-哌啶基或環丁基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X1 為-S-、共價鍵、羰基、SO2 或基團。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X1 為羰基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X2 為共價鍵或C1 -C6 -烷基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X2 為共價鍵或-CH2 -。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X3 為共價鍵或C1 -C6 -烷基。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X3 為共價鍵或-CH2 -。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X4 為共價鍵、羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1 -C6 -烷基-、-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、-C1 -C6 -烷基-C(O)-或-SO2 -。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X4 為羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-C1 -C6 -烷基-或-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X4 為羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-CH2 -或-CH2 -NH-C(O)-。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X5 為羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-。
- 如請求項1或2之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中X5 為羰基或-NH-C(O)-。
- 如請求項1之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： RA 為C1 -C6 -烷基或基團，其中： (i) R1 及R2 與其所連接之氮原子一起形成C2 -C9 -雜環，其視情況經一或兩個R8 取代；或 (ii) R1 為氫、C1 -C6 -烷基、胺基-C1 -C6 -烷基-、胺基-C1 -C6 -烷基-O-C1 -C6 -烷基-、C1 -C6 -烷氧羰基-NH-C1 -C6 -烷基-、C1 -C6 -烷氧羰基-C1 -C6 -烷基-NH-C1 -C6 -烷基-或基團；且 R2 為氫或C1 -C6 -烷基； R3 為鹵素或C1 -C6 -烷基； R4 為鹵基-C1 -C6 -烷基或C6 -C14 -芳基； R5 為氫、經R11 及R12 取代之C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、鹵基-C2 -C6 -烯基、胺基-C2 -C6 -炔基-、鹵基-C1 -C6 -烷氧基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷氧基-C2 -C6 -炔基-、羥基-C2 -C6 -炔基-、或基團； R6 為C1 -C6 -烷基； R7 為氫或鹵素； R8 為C1 -C6 -烷氧羰基、胺基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷基-NH-、胺基-C1 -C6 -烷基-C(O)-、胺基-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-C1 -C6 -烷基-、胺基-C1 -C6 -烷基-CH(OH)-、胺基-C1 -C6 -烷基-CH(NH2 )-C(O)-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C1 -C6 -烷基-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C1 -C6 -烷基-N(C1 -C6 -烷基)-、(C1 -C6 -烷基)2 N-C1 -C6 -烷基-C(O)-、C1 -C6 -烷基-NH-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、側氧基、胺基、鹵素、或基團； R9 為氫、胺基、羥基、烷基、烷氧基、胺基-C1 -C6 -烷基-C(O)-NH-或基團； R10 為氫、C1 -C6 -烷基或C1 -C6 -烷氧基； R11 為氫、鹵素、羥基、氰基、CF3 、胺甲醯基、鹵基-C1 -C6 -烷氧基、(C1 -C6 -烷基)2 N-C(O)-、C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、或C1 -C6 -烷氧基-C1 -C6 -烷氧基； R12 為氫或鹵素； R13 為氫、側氧基、鹵素、C3 -C12 -環烷基、C1 -C6 -烷基、鹵基-C1 -C6 -烷基或羥基-C1 -C6 -烷基； R14 為氫、側氧基、鹵素或C1 -C6 -烷基； R15 為氫或鹵素； R16 為氫、鹵素、胺基、羥基、胺基-C1 -C6 -烷基、C1 -C6 -烷基-NH-或C1 -C6 -烷基； R17 為氫、胺基或C1 -C6 -烷基； R18 為氫或胺基； R19 為氫、胺基、羥基、C1 -C6 -烷基、胺基-C1 -C6 -烷基-或HO-SO2 -C1 -C6 -烷基； R20 為氫或羥基； A為C2 -C9 -雜環基或C3 -C12 -環烷基； B為C6 -C14 -芳基、C1 -C13 -雜芳基、C3 -C12 -環烷基或C2 -C9 -雜環基； C為C3 -C12 -環烷基或C2 -C9 -雜環基； D為C3 -C12 -環烷基或C2 -C9 -雜環基； X1 為-S-、共價鍵、羰基、SO2 或基團； X2 為共價鍵或C1 -C6 -烷基； X3 為共價鍵或C1 -C6 -烷基； X4 為共價鍵、羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1 -C6 -烷基-、-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-、-C1 -C6 -烷基-C(O)-或-SO2 -；且 X5 為羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-。
- 如請求項1之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： RA 為基團，其中： (i) R1 及R2 與其所連接之氮原子一起形成C2 -C9 -雜環，其視情況經一或兩個R8 取代；或 (ii) R1 為胺基-C1 -C6 -烷基-O-C1 -C6 -烷基-或基團；且R2 為氫； R3 為鹵素或C1 -C6 -烷基； R4 為鹵基-C1 -C6 -烷基； R5 為經R11 及R12 取代之C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、鹵基-C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、或基團； R6 為C1 -C6 -烷基； R7 、R10 、R15 、R17 、R18 及R20 全為氫； R8 為鹵素或基團； R9 為胺基或基團； R11 為氫、氰基、CF3 、或鹵素； R12 、R13 及R14 各獨立地為氫或鹵素； R16 及R19 各獨立地為氫、胺基、或羥基； A、C及D各獨立地為C2 -C9 -雜環基或C3 -C12 -環烷基； B為C3 -C12 -環烷基； X1 為羰基； X2 及X3 各獨立地為共價鍵或C1 -C6 -烷基； X4 為羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-C1 -C6 -烷基-或-C1 -C6 -烷基-NH-C(O)-；且 X5 為羰基或-NH-C(O)-。
- 如請求項1之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： RA 為基團，其中： (i) R1 及R2 與其所連接之氮原子一起形成哌嗪基或哌啶基環，其視情況經一或兩個R8 取代；或 (ii) R1 為2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基或基團；且R2 為氫； R3 為氯或乙基； R4 為CF3 ； R5 為經R11 及R12 取代之C1 -C6 -烷基、烯丙基、丙-2-炔基、或基團，其中該C1 -C6 -烷基為甲基、乙基或異丙基； R6 為甲基； R7 、R10 、R15 、R17 、R18 及R20 全為氫； R8 為氟或基團； R9 為胺基或基團； R11 為氫、氰基、CF3 、或氟； R12 、R13 及R14 各獨立地為氫或氟； R16 及R19 各獨立地為氫、胺基、或羥基； A為環丁基、環丙基或3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基； B為環丙基、環丁基或螺[2.3]己-5-基； C為環丁基、環戊基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯啶-3-基、氮雜環丁烷-3-基、3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基、或2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基； D為吡咯啶-3-基、4-哌啶基或環丁基； X1 為羰基； X2 及X3 各獨立地為共價鍵或-CH2 -； X4 為羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-CH2 -或-CH2 -NH-C(O)-；且 X5 為羰基或-NH-C(O)-。
- 如請求項1之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為： N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-戊-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[2-(2-胺基乙氧基)乙基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(3S,4S)-3-羥基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(二甲基胺甲醯基)苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-1,2-二烯基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[2-[(2R)-2-胺基丙氧基]乙基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2R)-吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1-甲基丙-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-丁-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-甲氧基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[2-[(2S)-2-胺基丙氧基]乙基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-異丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(甲基胺甲醯基)苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(4-胺基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-羥基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(4-胺甲醯基-3-氯-苯基)-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-基]磺醯基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[(3S)-吡咯啶-3-基]甲基胺甲醯基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[(3S,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]甲基胺甲醯基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲胺基)乙醯基]哌嗪-1-基]磺醯基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[(3R)-吡咯啶-3-基]甲基胺甲醯基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(異丙基胺基)-2-側氧基-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氰基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯； 5-[1-(2-胺基-1-甲基-2-側氧基-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1,1-二側氧基硫雜環丁烷(thietan)-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2-吡唑-1-基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 1-甲基-N-[3-甲基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[2-(甲胺基)-2-側氧基-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(2-胺基-2-側氧基-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(二甲胺基)-2-側氧基-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1-環丙基-2-側氧基-吡咯啶-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(6-胺基己基胺甲醯基)-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(3-胺基-3-側氧基-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[2-(2-胺基乙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-[4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(3S)-3-胺基哌啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(4-胺基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3,6-二氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-[4-[(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[2-(甲胺基)乙基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-螺[2.3]己-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[(1S,3S)-3-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 4-[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]-N-(氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺； 5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[3-[[(2R)-2-胺基丙醯基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[(3-甲基硫雜環丁烷-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-異丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[3-[[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[4-(胺基甲基)-4,5-二氫噁唑-2-基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 5-[1-[1-(氯甲基)-2-羥基-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-[2-(氯甲基)-3-羥基-2-甲基-丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(4-胺基-4-甲基-哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[外消旋-(3S,4S)-3-胺基-4-甲基-哌啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(6-胺基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(3-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[4-(胺基甲基)-4,5-二氫噁唑-2-基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-5-甲基-4-[4-[(3S) -吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基-苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(3-羥基-3-甲基-丁基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1H-吡唑-5-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基)-4-[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基-苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基-苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲醯胺； 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-乙基-4-[[1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-乙基-4-[4-(4-羥基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-[[3-氯-1-(羥甲基)-3-甲基-環丁基]甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-(3-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-5-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(4-胺基環己基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； (1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[4-[(1-胺基環丙基)甲基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； (1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； (1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌嗪-1-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(1R,2S)-2-胺基環戊基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[4-(6-胺基己基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-氯-4-哌嗪-1-基磺醯基-苯基)-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3S)-吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； (1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[4-[4-胺基丁基(甲基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(2-胺基乙基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-[外消旋-(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(6-胺基螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-氟-4-[[[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺甲醯基胺基]甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(3R)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊并[c]吡咯-5-基甲基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-乙烯基-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-基]磺醯基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(4-胺基丁基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(2-胺基乙醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(胺基甲基)-4-氟-哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(2-胺基乙醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-[4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(1R,3R)-3-胺基環戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(胺基甲基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[4-[4-(2-胺基乙醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-螺[2.3]己-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-[4-[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]哌嗪-1-基]磺醯基-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(6-胺基-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基甲基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基氮雜環丁烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(3S)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[4-[[5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 2-[5-[[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-乙基-苯甲醯基]胺基]戊基胺基]乙酸第三丁酯； N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(3R)-哌啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(氮雜環丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 3-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]哌啶-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(2-胺基乙基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(3R)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(1R,3R)-3-胺基環戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(4-胺基環己烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-吡咯啶-3-基-哌嗪-1-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]哌啶-1-甲醯胺； N-(3-胺基-3-甲基-環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-[4-(2-胺基乙基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 5-[1-苄基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[2-(2-胺基乙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(1R,2S)-2-胺基環戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-(4-哌嗪-1-基磺醯基苯基)咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-吡咯啶-3-基]乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 外消旋-(1R,5S)-N-[1-(胺基甲基)-2-氯-乙基]-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[3-氯-4-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2R)-吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氯乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基丙醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[3-[[(3R)-吡咯啶-3-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-(3-胺基丙基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[3-(甲胺基)環丁基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S)-2-甲基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(3-氟環丁-2-烯-1-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氟-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[6-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基胺基]己基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-溴-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-[4-(3-胺基丙基)哌嗪-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 外消旋-(1R,5S)-N-(3-胺基環丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[(1R,3S)-3-胺基-2,2-二甲基-環丁基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[3-[(3-胺基環丁烷羰基)胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基-2-羥基-丙醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氟-苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2R)-哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環戊基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[3-[[(1R,3S)-3-胺基環戊基]胺甲醯基胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[3-(胺基甲基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(2S)-2-胺基丙醯基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯基]磺醯基-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(3S,4S)-4-甲氧基吡咯啶-3-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-[4-(氮雜環丁烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(2-胺基乙醯基)哌嗪-1-基]磺醯基苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(6-胺基己基胺甲醯基)-3-溴-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S)-2,5-二胺基戊醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(5-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(1R,3R)-3-胺基環己烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 外消旋-(3aR,6aS)-2-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲醯胺； N-[4-[(4-胺基環己基)甲基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(2-胺基乙基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[N-(3-胺基丙基)-S-甲基-磺醯亞胺基]-3-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-異丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-甲基-胺基]哌啶-1-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[6-[[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺甲醯基胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(4-胺基丁醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環戊基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(3,3-二氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-(3-甲基-4-甲基硫基(sulfanyl)-苯基)咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(4-哌啶基)乙醯基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 5-[1-[(E)-丁-2-烯基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]丁基]胺基甲酸第三丁酯； N-[3-氯-4-[[3-[[(3R)-吡咯啶-3-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[3-[[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(6-胺基螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基吡咯啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(3-氮雜雙環[3.2.0]庚-6-基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(4-羥基-4-哌啶基)甲基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[(1S,5R)-3-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[4-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]環己基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-溴-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 3-胺基-N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]環丁基]哌啶-1-甲醯胺； N-[4-[4-[(1S,3R)-3-胺基環戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]環丁基]-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[外消旋-(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(2-胺基乙醯基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[甲基-[[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺甲醯基]胺基]丁基胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-4-甲基-哌啶-1-甲醯胺； (1S,5R)-N-[(1R,2S)-2-胺基環戊基]-6-[[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]哌啶-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-(4-哌嗪-1-基磺醯基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-1-[2-氯-4-[[5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌啶-4-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[(4-羥基吡咯啶-3-基)胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[N-(3-胺基丙基)-S-甲基-磺醯亞胺基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[(4-甲基-4-哌啶基)胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(4-胺基丁基胺甲醯基)-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲醯胺； N-[4-[4-[(2R)-氮雜環丁烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[4-甲氧基-1-[[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺甲醯基]吡咯啶-3-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(4-胺基環己基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-環丙基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[N-(3-胺基丙基)-S-甲基-磺醯亞胺基]-3-甲基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]環丁基]-3-甲基-哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-[4-(3-胺基環丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-(5-胺基戊基胺甲醯基)-3-乙基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲胺基)乙基-甲基-胺基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[3-[[3-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[3-(二甲胺基)-3-甲基-丁基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[3-[[2-(胺基甲基)吡咯啶-1-羰基]胺基]環丁基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-(4-胺基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[6-(哌啶-4-羰基)-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 6-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(甲胺基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[甲基(4-哌啶基)胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[(1R,3R)-3-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(4-羥基-1-哌啶基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[4-[(3-胺基環丁烷羰基)胺基]環己基]胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[[1-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-3-基]甲基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-溴-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[2-(2-胺基乙基胺基)-2-側氧基-乙基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 外消旋-(1R,5S)-N-(氮雜環丁烷-3-基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 外消旋-(1S,5R)-8-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲醯胺； N-[4-[6-(氮雜環丁烷-3-基甲基胺甲醯基胺基)己基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)環丙基]吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； (1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； (1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； (1S,5R)-6-[[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺或 (1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺。
- 如請求項1之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為： N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3-羥基氮雜環丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[4-[4-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[(1S,2R)-2-胺基環戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[(3-胺基環丁基)胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[4-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-螺[2.3]己-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟環丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]-2-氯-苯甲醯基]-N-(氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]-N-[(3S)-吡咯啶-3-基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(3,3-二氟環丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-異丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； (1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[4-[(1-胺基環丙基)甲基胺甲醯基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； (1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； (1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； 外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； (1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟環丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-氟-4-[[[外消旋-(3S,4S)-4-羥基吡咯啶-3-基]胺甲醯基胺基]甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(氮雜環丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-乙烯基-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-環丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[4-[2-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)乙基胺甲醯基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-環丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基]胺甲醯基]苯基]-5-[1-(環丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺； 外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]胺基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羥基吡咯啶-3-基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺； N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺； N-[3-氯-4-[4-(3-羥基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲醯胺或 N-(3-胺基環丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]胺基]苯甲醯基]哌嗪-1-甲醯胺。
- 一種製造如請求項1至72中任一項之式(I)化合物之方法，其包括： (i)使雜芳基溴5 或15 (其中R1 至R3 、R6 及R7 係如本文中所定義)與硼酸鹽，諸如雜芳基硼酸6b (其中R4 及R5 係如本文中所定義)，
在過渡金屬觸媒，諸如1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物存在下反應，得到該式(I)化合物；或 (ii)使羧酸12a (其中R3 至R7 係如本文中所定義)
與胺1 (其中R1 及R2 係如本文中所定義)，
在偶合試劑(例如HATU或TBTU)及鹼(例如DIPEA或三乙胺)存在下反應，得到該式(I)化合物；或 (iii)使胺7
與烷基化試劑8 (其中X為離去基團，諸如鹵離子(例如Br、I、Cl)或磺酸根)反應，
得到該式(I)化合物；及 (iv)視情況將該式(I)化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽。
- 2及68至72中任一項之式(I)化合物，其係如請求項73之方法製造。
- 2及68至72中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至72及74中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及治療上惰性載劑。
- 2及68至72中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作抗生素。
- 2及68至72中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防院內感染及所導致之疾病。
- 2及68至72中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由革蘭氏陰性細菌所引起之感染及所導致之疾病。
- 如請求項79使用之化合物，其中該革蘭氏陰性細菌係選自克雷白氏肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae )、鮑曼氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa )、腸桿菌屬(Enterobacter species )及大腸桿菌(E. coli )。
- 如請求項80使用之化合物，其中該革蘭氏陰性細菌為鮑曼氏不動桿菌。
- 2及68至72中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防由屎腸球菌( E nterococcus faecium )、金黃色葡萄球菌( S taphylococcus aureus )、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病。
- 一種如請求項1至72及74中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備抗生素。
- 一種如請求項1至72及74中任一項之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備可用於治療或預防由屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、克雷白氏肺炎桿菌、鮑曼氏不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬或大腸桿菌或其組合引起之感染及所導致之疾病的藥劑。
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