CN113613722A - 新型咪唑-吡唑衍生物 - Google Patents

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CN113613722A CN202080020136.2A CN202080020136A CN113613722A CN 113613722 A CN113613722 A CN 113613722A CN 202080020136 A CN202080020136 A CN 202080020136A CN 113613722 A CN113613722 A CN 113613722A
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B·普埃尔曼
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Abstract

本发明提供了具有通式(I)的咪唑‑吡唑衍生物及其药用盐，其中X1、RA和R3至R7如本文所述：

Description

新型咪唑-吡唑衍生物
技术领域
本发明涉及表现出抗菌性的新型咪唑-吡唑衍生物。本发明还涉及使用所述化合物来治疗或预防细菌感染和由此引发的疾病，特别是治疗或预防鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)感染和由此引发的疾病的方法。
背景技术
鲍氏不动杆菌是一种革兰氏阴性需氧非发酵细菌，在过去的几十年中被认为是一种治疗方案非常有限的新兴病原体。
鲍氏不动杆菌(A.baumannii)被美国疾病控制和预防中心认为是一种严重的威胁，并且属于所谓的“ESKAPE”病原体(粪肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)以及肠杆菌属物种(Enterobacter species)和大肠杆菌(E.coli))，这些病原体目前引起大多数医院感染并有效地“逃脱”抗微生物剂的活性。
鲍氏不动杆菌在重症监护病房和外科病房中最常遇到，在这些病房中，广泛使用抗生素已经使得鲍氏不动杆菌能够对所有已知抗微生物剂的耐药性进行选择，并且在这些病房中，鲍氏不动杆菌引起包括菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染在内的感染。
鲍氏不动杆菌具有出色的上调和获得耐药性决定子的能力，并且表现出允许其在医院环境中存活和传播的环境持久性，使该生物体成为感染爆发和与卫生保健相关的地方性流行病原体的常见原因。
由于对大多数(如果不是全部)可用治疗方案的抗生素耐药性增强，多耐药性(MDR)鲍氏不动杆菌感染、尤其是由耐碳青霉烯的鲍氏不动杆菌引起的感染很难甚至无法治疗，其死亡率高，并且在重症监护病房中，其发病率增加并使住院时间延长。
根据美国传染病学会(IDSA)的抗微生物效益评估小组(AATF)，对鲍氏不动杆菌进行了定义，其仍然是“未满足的医疗需求与当前的抗微生物剂研发途径之间不匹配的最好例证”。因此，迫切需要和需求鉴定适合治疗由鲍氏不动杆菌引起的疾病和感染的化合物。
本发明提供了对鲍氏不动杆菌的药敏和耐药菌株表现出活性的新型化合物。
发明内容
在第一方面，本发明提供式(I)化合物
Figure BDA0003252594360000021
或其药用盐，其中RA和R3至R7和X1如本文所定义。
在一个方面，本发明提供了一种制造本文所述的式(I)的化合物的方法，包括：
(i)使杂芳基溴化物5或15，其中R1至R3、R6和R7如本文所定义，
Figure BDA0003252594360000022
与硼酸化合物诸如杂芳基硼酸6b，其中R4和R5如本文所定义，
Figure BDA0003252594360000031
在过渡金属催化剂诸如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物存在下反应，以得到所述式(I)化合物；或
(ii)使羧酸12a，其中R3至R7如本文所定义，
Figure BDA0003252594360000032
与胺1，其中R1和R2如本文所定义，
Figure BDA0003252594360000033
在偶联剂(例如，HATU或TBTU)和碱(例如，DIPEA或三乙胺)存在下反应，以得到所述式(I)化合物；或
(iii)使胺7
Figure BDA0003252594360000034
与烷基化试剂8，其中X为离去基团诸如卤化物(例如，Br、I、Cl)或磺酸酯
Figure BDA0003252594360000035
反应，以得到所述式(I)化合物；以及
(iv)任选地转化所述式(I)化合物成为其药用盐。
在另一方面，本发明提供了根据本文所述的方法制造的如本文所述的式(I)的化合物。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用作抗生素。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此引发的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐用作抗生素的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐用于制备可用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的药物的用途。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
术语“烷基”是指1至6个碳原子(“C1-C6-烷基”)(例如，1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2,2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性实例是甲基。
术语“烯基”表示具有至少一个双键(例如1个或2个双键)的2至6个碳原子的单价直链或支链烃基(“C2-C6-烯基”)。在特定实施例中，烯基具有2至4个碳原子和至少一个双键(例如1个或2个双键)。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丙-2-烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、烯丙基和丙-1,2-二烯基。特定的烯基基团为烯丙基和丙-1,2-二烯基。
术语“炔基”表示具有至少一个三键的2至6个碳原子的单价直链或支链烃基(“C2-C6-炔基”)。在特定实施方案中，炔基具有2至4个碳原子和至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基或异丁炔基。炔基的一个优选但非限制性实例是丙-2-炔基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C1-C6-烷氧基”)。在一些优选的实施方案中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施方案中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性实例是甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。
如本文所用的术语“环烷基”是指3至12个环碳原子(“C3-C12-环烷基”)的饱和或部分不饱和单环或双环烃基团。在一些优选的实施方案中，环烷基基团是3至10个环碳原子(特别是3至8个环碳原子)的饱和单环烃基团。“双环环烷基”是指由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。优选地，环烷基基团是3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基团。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和螺[2.3]己烷-5-基。环烷基的一个特别优选但非限制性的实例包括环丙基。
术语“氨基环烷基”是指其中环烷基基团的至少一个氢原子已被氨基基团代替的环烷基基团。优选地，“氨基环烷基”是指其中环烷基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团代替的环烷基基团。氨基环烷基的优选但非限制性实例是氨基环戊基(例如，(1R,3S)-3-氨基环戊基或(1R,2S)-2-氨基环戊基)和氨基环丁基(例如，3-氨基环丁基)。
术语“氨基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。优选地，“氨基烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。氨基烷基的优选但非限制性实例是氨基甲基和1-氨基乙基。
术语“氨基炔基”是指其中炔基基团的至少一个氢原子已被氨基基团代替的炔基基团。优选地，“氨基炔基”是指其中炔基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团代替的炔基基团。氨基炔基的一个优选但非限制性实例是4-氨基丁-2-炔基。
术语“羟基炔基”是指其中炔基基团的至少一个氢原子已被羟基基团代替的炔基基团。优选地，“羟基炔基”是指其中炔基基团的1、2或3个氢原子已被羟基基团代替的炔基基团。羟基炔基的一个优选但非限制性实例是4-羟基丁-2-炔基。
术语“杂环基”是指具有3至10个环原子、优选3至8个环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环、优选单环体系，其中所述环原子中的1、2或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉、吗啉-2-基、吗啉-3-基、吡咯烷基(例如，吡咯烷-3-基)、哌嗪基(例如，哌嗪-1-基)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。杂环基的特别优选但非限制性的实例包括哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
术语“芳基”是指具有总共6至14个环成员(“C6-C14-芳基”)、优选6至12个环成员并且更优选6至10个环成员的单环、双环或三环碳环环系，并且其中该环系中的至少一个环是芳族的。芳基的特别优选但非限制性实例是苯基。
术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选5至12个环成员并且更优选5至10个环成员的单价或多价单环或双环、优选双环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指含有1、2、3或4个独立地选自O、S和N的杂原子的5-10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指含有1至2个独立地选自O和N的杂原子的5-10元杂芳基。杂芳基的一些非限制性实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并噁唑-3-基、1,2-苯并噁唑-4-基、1,2-苯并噁唑-5-基、1,2-苯并噁唑-6-基、1,2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基和1,2,4-噁二唑-3-基。最优选地，“杂芳基”是指3-吡啶基、4-吡啶基、1H-吡唑-5-基、噻唑-4-基或1,2,4-噁二唑-3-基。
术语“羟基”是指–OH基团。
术语“氨基”是指–NH2基团。
术语“氰基”是指–CN(腈)基团。
术语“氧代”是指双键氧(＝O)。
术语“氨基甲酰基”是指–C(O)NH2基团。
术语“羰基”是指四个共价键中的两个与氧原子共享的碳自由基(C＝O)。
术语“烷氧基羰基”是指–C(O)-O-烷基基团(即烷基酯)。
术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的特别优选但非限制性的实例是三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基和2,2-二氟乙基。
术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的优选但非限制性的实例是二氟甲氧基和三氟甲氧基。
术语“烷氧基烷氧基”是指一种其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团(优选甲氧基)代替的烷氧基基团。优选地，“烷氧基烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被烷氧基基团(优选甲氧基)代替的烷氧基基团。烷氧基烷氧基的一个优选但非限制性的实例是2-甲氧基乙氧基。
术语“烷氧基炔基”是指其中炔基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团代替的炔基基团。优选地，“烷氧基炔基”是指其中炔基基团的1、2或3个氢原子已被烷氧基基团代替的炔基基团。烷氧基炔基基团的一个特定但非限制性实例是4-甲氧基丁-2-炔基。
术语“羟烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团代替的烷基基团。优选地，“羟烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选1个氢原子)已被羟基基团代替的烷基基团。羟烷基的优选但非限制性实例是羟甲基、羟乙基(例如，2-羟乙基)和3-羟基-3-甲基-丁基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸)和有机酸(诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等)形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)的化合物的特定药用盐是盐酸盐、富马酸盐，乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒酸)和三氟乙酸盐。
式(I)的化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所用的术语“防治”包括：预防或延迟状态、病症或病情的临床症状的出现，该状态、病症或病情在可能患有或易患该状态、病症或病情但尚未经历或显示该状态、病症或病情的临床或亚临床症状的哺乳动物中、尤其是在人类中发展。
如本文所用的术语“哺乳动物”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施方案中，术语“哺乳动物”是指人类。
术语“医院感染”是指医院获得性感染(HAI)，它是在医院或其他卫生保健机构中获得的感染。为了强调医院和非医院环境，有时也将其称为卫生保健相关感染(HAI或HCAI)。这种感染可以在医院、疗养院、康复机构、门诊诊所或其他临床环境中获得。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了一种式(I)的化合物
Figure BDA0003252594360000101
或其药用盐，其中：
RA为C1-C6-烷基或基团
Figure BDA0003252594360000102
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个(1-2个)R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氢、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-NH-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-或基团
Figure BDA0003252594360000111
并且
R2为氢或C1-C6-烷基；
R3和R7各自独立地为氢、卤素或C1-C6-烷基；
R4为卤代-C1-C6-烷基或C6-C14-芳基；
R5为氢、CF3、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、卤代-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氨基-C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure BDA0003252594360000112
R6为C1-C6-烷基；
R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-CH(OH)-、氨基-C1-C6-烷基-CH(NH2)-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-N(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氧代、氨基、卤素或基团
Figure BDA0003252594360000113
R9和R10各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-、氨基-C1-C6-烷基-CH(卤代-C1-C6-烷基)-NH-C(O)-、氨基-C3-C12-环烷基-C(O)-NH-或基团
Figure BDA0003252594360000114
R11和R12各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、CF3、氨基甲酰基、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-、C1-C6-烷氧基-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、氧代、氨基、羟基、C1-C6-烷基-NH-、(C1-C6-烷基)2N-、卤素、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基；
R16、R17和R18各自独立地为氢、卤素、氨基、羟基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-或C1-C6-烷基；
R19和R20各自独立地为氢、氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-或HO-S(O)2-C1-C6-烷基；
A、B、C和D各自独立地为C6-C14-芳基、C1-C13-杂芳基、C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；并且
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为共价键、羰基、C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-C(O)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-NH-C(O)-N(C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-或基团
Figure BDA0003252594360000121
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(I-I)化合物：
Figure BDA0003252594360000122
其中R1至R7如本文所定义。
在一个实施例中，本发明提供一种式(I-I)化合物，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氢、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-或基团
Figure BDA0003252594360000123
并且
R2为氢或C1-C6-烷基；
R3和R7各自独立地为氢、卤素或C1-C6-烷基；
R4为卤代-C1-C6-烷基或C6-C14-芳基；
R5为氢、CF3、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氨基-C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure BDA0003252594360000131
R6为C1-C6-烷基；
R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-或基团
Figure BDA0003252594360000132
R9和R10各自独立地为氢、羟基、氨基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-或氨基-C3-C12-环烷基-C(O)-NH-；
R11和R12各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、CF3、氨基甲酰基、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-、C1-C6-烷氧基-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、氧代、卤素、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基；
R16和R17各自独立地为氢、氨基、羟基、氨基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基；
A、B和C各自独立地为C6-C14-芳基、C1-C13-杂芳基、C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；并且
X1、X2、X3和X4各自独立地为共价键、羰基、C1-C6-烷基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-或SO2。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(I-A)化合物：
Figure BDA0003252594360000141
其中X1、R1至R3和R5至R7如本文所定义。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(I-B)化合物：
Figure BDA0003252594360000142
其中X1、R1至R3、R5和R7如本文所定义。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(I-C)化合物：
Figure BDA0003252594360000143
其中R3、R5、R7、R8和X1如本文所定义，并且Y为CH或N。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(I-D)化合物：
Figure BDA0003252594360000151
其中R3、R5、R7、R8和X1如本文所定义。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(I-E)化合物：
Figure BDA0003252594360000152
其中R2、R3、R5、R7、R9和X1如本文所定义，并且Z为CH或N。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为式(I-F)化合物：
Figure BDA0003252594360000153
其中R2、R3、R5、R7、R9和X1如本文所定义。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中RA为基团
Figure BDA0003252594360000161
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氢、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-NH-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-或基团
Figure BDA0003252594360000162
并且R2为氢或C1-C6-烷基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-或基团
Figure BDA0003252594360000163
并且R2为氢。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的哌嗪基或哌啶基环；或
(ii)R1为2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基或基团
Figure BDA0003252594360000164
并且R2为氢。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为基团
Figure BDA0003252594360000171
并且R2为氢。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R8取代的哌嗪基环；或
(ii)R1为基团
Figure BDA0003252594360000172
并且R2为氢。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为卤素或C1-C6-烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为氯或乙基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中R3为卤素。
在特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为氯。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4为卤代-C1-C6-烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4为CF3。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5为氢、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C2-C6-烯基、氨基-C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure BDA0003252594360000181
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、卤代-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000182
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、烯丙基、乙烯基、2-氟烯丙基、2-甲基烯丙基、丙-2-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000183
其中所述C1-C6-烷基为甲基、乙基或异丙基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5为氢、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氨基-C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure BDA0003252594360000184
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I-I)化合物或其药用盐，其中R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000185
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、烯丙基、丙-2-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000186
其中所述C1-C6-烷基为甲基、乙基或异丙基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R6为甲基。
在优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7为氢或卤素。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7为氢。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-CH(OH)-、氨基-C1-C6-烷基-CH(NH2)-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-N(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氧代、氨基、卤素或基团
Figure BDA0003252594360000191
其中R16、R17、R18、C和X4如本文所定义。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R8为卤素或基团
Figure BDA0003252594360000192
其中R16、R17、R18、C和X4如本文所定义。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R8为氟或基团
Figure BDA0003252594360000193
其中R16、R17、R18、C和X4如本文所定义。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-或基团
Figure BDA0003252594360000194
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R8为基团
Figure BDA0003252594360000195
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R9为氢、氨基、羟基、烷基、烷氧基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-或基团
Figure BDA0003252594360000201
其中R19、R20、X5和D如本文所定义。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R9为氨基或基团
Figure BDA0003252594360000202
其中R19、R20、X5和D如本文所定义。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R9为氨基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R10为氢。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R11为氢、卤素、羟基、氰基、CF3、氨基甲酰基、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R11为氢、氰基、CF3或卤素。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R11为氢、氰基、CF3或氟。
在优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R12为氢或卤素。
在特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R12为氢或氟。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R13为氢、氧代、卤素、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基。在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R13为氢或卤素。
在特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R13为氢或氟。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R14为氢、氧代、卤素或C1-C6-烷基。
在优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R14为氢或卤素。
在特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R14为氢或氟。
在优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R15为氢或卤素。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R15为氢。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R16为氢、氨基或羟基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R17为氢、氨基或C1-C6-烷基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R17为氢或C1-C6-烷基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中R17为氢。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R18为氢或氨基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中R18为氢。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R19为氢、氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基或HO-SO2-C1-C6-烷基。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R19为氢、氨基或羟基。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R20为氢或羟基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中R20为氢。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为C2-C9-杂环基或C3-C12-环烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为环丁基、环丙基或3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为C3-C12-环烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为环丁基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B为C3-C12-环烷基。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B为环丙基、环丁基或螺[2.3]己烷-5-基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中C为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中C为环丁基、环戊基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中C为环丁基、环戊基、4-哌啶基、吡咯烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中D为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中D为吡咯烷-3-基、4-哌啶基或环丁基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X1为-S-、共价键、羰基、SO2或基团
Figure BDA0003252594360000231
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X1为羰基或SO2。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X1为羰基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X2为共价键或C1-C6-烷基。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X2为共价键或-CH2-。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X2为共价键。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X3为共价键或C1-C6-烷基。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X3为共价键或-CH2-。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X4为共价键、羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、-C1-C6-烷基-C(O)-或-SO2-。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X4为羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-或-C1-C6-烷基-NH-C(O)-。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X4为羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-CH2-或-CH2-NH-C(O)-。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X4为共价键、羰基、-NH-C(O)-或-C1-C6-烷基-NH-C(O)-。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X4为羰基、-NH-C(O)-或-C1-C6-烷基-NH-C(O)-。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X4为羰基、-NH-C(O)-或-CH2-NH-C(O)-。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X5为羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X5为羰基或-NH-C(O)-。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I-I)化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氢、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-或基团
Figure BDA0003252594360000241
并且
R2为氢或C1-C6-烷基；
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4为卤代-C1-C6-烷基或C6-C14-芳基；
R5为氢、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氨基-C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure BDA0003252594360000242
R6为C1-C6-烷基；
R7为氢或卤素；
R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-或基团
Figure BDA0003252594360000251
R9为氢、羟基、氨基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-或氨基-C3-C12-环烷基-C(O)-NH-；
R10为氢；
R11为氢、卤素、羟基、氰基、CF3、氨基甲酰基、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基；
R12为氢或卤素；
R13为氢、氧代、卤素、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基；
R14为氢、氧代、卤素或C1-C6-烷基；
R15为氢或卤素；
R16为氢、氨基、羟基、氨基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基；
R17为氢或C1-C6-烷基；
A为C2-C9-杂环基或C3-C12-环烷基；
B为C6-C14-芳基、C1-C13-杂芳基、C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
C为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
X1为羰基或SO2；
X2为共价键或C1-C6-烷基；
X3为共价键或C1-C6-烷基；并且
X4为共价键、羰基、-NH-C(O)-或-C1-C6-烷基-NH-C(O)-。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I-I)化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为基团
Figure BDA0003252594360000252
并且R2为氢；
R3为卤素；
R4为卤代-C1-C6-烷基；
R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000261
R6为C1-C6-烷基；
R7为氢；
R8为基团
Figure BDA0003252594360000262
R11为氢、氰基、CF3或卤素；
R12、R13和R14各自独立地为氢或卤素；
R16为氢、氨基或羟基；
A和B各自独立地为C3-C12-环烷基；
C为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
X1为羰基；
X3为共价键或C1-C6-烷基；并且
X4为羰基、-NH-C(O)-或-C1-C6-烷基-NH-C(O)-。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I-I)化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R8取代的哌嗪基环；或
(ii)R1为基团
Figure BDA0003252594360000263
并且R2为氢；
R3为氯；
R4为CF3；
R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、烯丙基、丙-2-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000264
其中所述C1-C6-烷基为甲基、乙基或异丙基；
R6为甲基；
R7为氢；
R8为基团
Figure BDA0003252594360000271
R11为氢、氰基、CF3或氟；
R12、R13和R14各自独立地为氢或氟；
R16为氢、氨基或羟基；
A为环丁基；
B为环丙基、环丁基或螺[2.3]己烷-5-基；
C为环丁基、环戊基、4-哌啶基、吡咯烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基；
X1为羰基；
X3为共价键或-CH2-；并且
X4为羰基、-NH-C(O)-或-CH2-NH-C(O)-。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氢、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-或基团
Figure BDA0003252594360000272
并且R2为氢或C1-C6-烷基；
R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-或基团
Figure BDA0003252594360000273
R9为氢、羟基、氨基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-或氨基-C3-C12-环烷基-C(O)-NH-；
R10为氢；
R16为氢、氨基、羟基、氨基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基；
R17为氢或C1-C6-烷基；
A为C2-C9-杂环基或C3-C12-环烷基；
C为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
X2为共价键或C1-C6-烷基；并且
X4为共价键、羰基、-NH-C(O)-或-C1-C6-烷基-NH-C(O)-。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为基团
Figure BDA0003252594360000281
并且R2为氢；
R8为基团
Figure BDA0003252594360000282
R16为氢、氨基或羟基；
A为C3-C12-环烷基；
C为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；并且
X4为羰基、-NH-C(O)-或-C1-C6-烷基-NH-C(O)-。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R8取代的哌嗪基环；或
(ii)R1为基团
Figure BDA0003252594360000283
并且R2为氢；
R8为基团
Figure BDA0003252594360000284
R16为氢、氨基或羟基；
A为环丁基；
C为环丁基、环戊基、4-哌啶基、吡咯烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基；并且
X4为羰基、-NH-C(O)-或-CH2-NH-C(O)-。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R5为氢、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氨基-C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure BDA0003252594360000291
R11为氢、卤素、羟基、氰基、CF3、氨基甲酰基、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基；
R12为氢或卤素；
R13为氢、氧代、卤素、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基；
R14为氢、氧代、卤素或C1-C6-烷基；
R15为氢或卤素；
B为C6-C14-芳基、C1-C13-杂芳基、C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；并且
X3为共价键或C1-C6-烷基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000292
R11为氢、氰基、CF3或卤素；
R12、R13和R14各自独立地为氢或卤素；
B为C3-C12-环烷基；并且
X3为共价键或C1-C6-烷基。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、烯丙基、丙-2-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000301
其中所述C1-C6-烷基为甲基、乙基或异丙基；
R11为氢、氰基、CF3或氟；
R12、R13和R14各自独立地为氢或氟；
B为环丙基、环丁基或螺[2.3]己烷-5-基；并且
X3为共价键或-CH2-。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R3为卤素或C1-C6-烷基；并且
R7为氢或卤素。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R3为卤素；并且
R7为氢。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R3为氯；并且
R7为氢。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
RA为C1-C6-烷基或基团
Figure BDA0003252594360000302
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氢、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-NH-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-或基团
Figure BDA0003252594360000311
并且
R2为氢或C1-C6-烷基；
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4为卤代-C1-C6-烷基或C6-C14-芳基；
R5为氢、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C2-C6-烯基、氨基-C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure BDA0003252594360000312
R6为C1-C6-烷基；
R7为氢或卤素；
R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-CH(OH)-、氨基-C1-C6-烷基-CH(NH2)-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-N(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氧代、氨基、卤素或基团
Figure BDA0003252594360000313
R9为氢、氨基、羟基、烷基、烷氧基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-或基团
Figure BDA0003252594360000314
R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；
R11为氢、卤素、羟基、氰基、CF3、氨基甲酰基、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基；
R12为氢或卤素；
R13为氢、氧代、卤素、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基；
R14为氢、氧代、卤素或C1-C6-烷基；
R15为氢或卤素；
R16为氢、卤素、氨基、羟基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-或C1-C6-烷基；
R17为氢、氨基或C1-C6-烷基；
R18为氢或氨基；
R19为氢、氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基或HO-SO2-C1-C6-烷基；
R20为氢或羟基；
A为C2-C9-杂环基或C3-C12-环烷基；
B为C6-C14-芳基、C1-C13-杂芳基、C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
C为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
D为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
X1为-S-、共价键、羰基、SO2或基团
Figure BDA0003252594360000321
X2为共价键或C1-C6-烷基；
X3为共价键或C1-C6-烷基；
X4为共价键、羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、-C1-C6-烷基-C(O)-或-SO2-；并且
X5为羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
RA为基团
Figure BDA0003252594360000322
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-或基团
Figure BDA0003252594360000323
并且R2为氢；
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4为卤代-C1-C6-烷基；
R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、卤代-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000331
R6为C1-C6-烷基；
R7、R10、R15、R17、R18和R20均为氢；
R8为卤素或基团
Figure BDA0003252594360000332
R9为氨基或基团
Figure BDA0003252594360000333
R11为氢、氰基、CF3或卤素；
R12、R13和R14各自独立地为氢或卤素；
R16和R19各自独立地为氢、氨基或羟基；
A、C和D各自独立地为C2-C9-杂环基或C3-C12-环烷基；
B为C3-C12-环烷基；
X1为羰基；
X2和X3各自独立地为共价键或C1-C6-烷基；
X4为羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-或-C1-C6-烷基-NH-C(O)-；并且
X5为羰基或-NH-C(O)-。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
RA为基团
Figure BDA0003252594360000341
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的哌嗪基或哌啶基环；或
(ii)R1为2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基或基团
Figure BDA0003252594360000342
并且
R2为氢；
R3为氯或乙基；
R4为CF3；
R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、烯丙基、丙-2-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000343
其中所述C1-C6-烷基为甲基、乙基或异丙基；
R6为甲基；
R7、R10、R15、R17、R18和R20均为氢；
R8为氟或基团
Figure BDA0003252594360000344
R9为氨基或基团
Figure BDA0003252594360000345
R11为氢、氰基、CF3或氟；
R12、R13和R14各自独立地为氢或氟；
R16和R19各自独立地为氢、氨基或羟基；
A为环丁基、环丙基或3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基；
B为环丙基、环丁基或螺[2.3]己烷-5-基；
C为环丁基、环戊基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基；
D为吡咯烷-3-基、4-哌啶基或环丁基；
X1为羰基；
X2和X3各自独立地为共价键或-CH2-；
X4为羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-CH2-或-CH2-NH-C(O)-；并且
X5为羰基或-NH-C(O)-。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
RA为C1-C6-烷基或基团
Figure BDA0003252594360000351
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氢、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-NH-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-或基团
Figure BDA0003252594360000352
并且
R2为氢或C1-C6-烷基；
R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-CH(OH)-、氨基-C1-C6-烷基-CH(NH2)-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-N(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氧代、氨基、卤素或基团
Figure BDA0003252594360000353
R9为氢、氨基、羟基、烷基、烷氧基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-或基团
Figure BDA0003252594360000354
R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；
R16为氢、卤素、氨基、羟基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-或C1-C6-烷基；
R17为氢、氨基或C1-C6-烷基；
R18为氢或氨基；
R19为氢、氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基或HO-SO2-C1-C6-烷基；
R20为氢或羟基；
A为C2-C9-杂环基或C3-C12-环烷基；
C为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
D为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
X1为-S-、共价键、羰基、SO2或基团
Figure BDA0003252594360000361
X2为共价键或C1-C6-烷基；
X4为共价键、羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、-C1-C6-烷基-C(O)-或-SO2-；并且
X5为羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
RA为基团
Figure BDA0003252594360000362
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-或基团
Figure BDA0003252594360000363
并且
R2为氢；
R10、R17、R18和R20均为氢；
R8为卤素或基团
Figure BDA0003252594360000371
R9为氨基或基团
Figure BDA0003252594360000372
R16和R19各自独立地为氢、氨基或羟基；
A、C和D各自独立地为C2-C9-杂环基或C3-C12-环烷基；
X1为羰基；
X2为共价键或C1-C6-烷基；
X4为羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-或-C1-C6-烷基-NH-C(O)-；并且
X5为羰基或-NH-C(O)-。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
RA为基团
Figure BDA0003252594360000373
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的哌嗪基或哌啶基环；或
(ii)R1为2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基或基团
Figure BDA0003252594360000374
并且
R2为氢；
R10、R17、R18和R20均为氢；
R8为氟或基团
Figure BDA0003252594360000375
R9为氨基或基团
Figure BDA0003252594360000381
R16和R19各自独立地为氢、氨基或羟基；
A为环丁基、环丙基或3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基；
C为环丁基、环戊基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基；
D为吡咯烷-3-基、4-哌啶基或环丁基；
X1为羰基；
X2为共价键或-CH2-；
X4为羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-CH2-或-CH2-NH-C(O)-；并且
X5为羰基或-NH-C(O)-。
在一个实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R5为氢、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C2-C6-烯基、氨基-C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure BDA0003252594360000382
R11为氢、卤素、羟基、氰基、CF3、氨基甲酰基、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基；
R12为氢或卤素；
R13为氢、氧代、卤素、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基；
R14为氢、氧代、卤素或C1-C6-烷基；
R15为氢或卤素；
B为C6-C14-芳基、C1-C13-杂芳基、C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；并且
X3为共价键或C1-C6-烷基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、卤代-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000391
R11为氢、氰基、CF3或卤素；
R12、R13和R14各自独立地为氢或卤素；
R15为氢；
B为C3-C12-环烷基；并且
X3为共价键或C1-C6-烷基。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、烯丙基、丙-2-炔基或基团
Figure BDA0003252594360000392
其中所述C1-C6-烷基为甲基、乙基或异丙基；
R11为氢、氰基、CF3或氟；
R12、R13和R14各自独立地为氢或氟；
R15为氢；
B为环丙基、环丁基或螺[2.3]己烷-5-基；并且
X3为共价键或-CH2-。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中RA为基团
Figure BDA0003252594360000393
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R1为基团
Figure BDA0003252594360000394
R9为基团
Figure BDA0003252594360000401
R10为氢；
R19为羟基；
R20为氢；
X2为共价键；
X5为–NH-C(O)–；
A为C2-C9-杂环基；并且
D为C2-C9-杂环基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R5为基团
Figure BDA0003252594360000402
其中：
R13和R14都为卤素；
R15为氢；
X3为共价键；并且
B为C3-C12-环烷基。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
RA为基团
Figure BDA0003252594360000403
R1为基团
Figure BDA0003252594360000404
R2为氢；
R3为卤素；
R4为卤代-C1-C6-烷基；
R5为基团
Figure BDA0003252594360000411
R6为C1-C6-烷基；
R7为氢；
R9为基团
Figure BDA0003252594360000412
R10为氢；
R13为卤素；
R14为卤素；
R15为氢；
R19为羟基；
R20为氢；
X1为羰基；
X2为共价键；
X3为共价键；
X5为–NH-C(O)–；
A为C2-C9-杂环基；
B为C3-C12-环烷基；并且
D为C2-C9-杂环基。
在优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成被一个R8取代的C2-C9-杂环；
R8为基团
Figure BDA0003252594360000413
R16、R17和R18均为氢；
X4为羰基；并且
C为C2-C9-杂环基。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5为C2-C6-炔基。
在特别优选的实施方案中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其中：
RA为基团
Figure BDA0003252594360000421
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成被一个R8取代的C2-C9-杂环；
R3为卤素；
R4为卤代-C1-C6-烷基；
R5为C2-C6-炔基；
R6为C1-C6-烷基；
R7为氢；
R8为基团
Figure BDA0003252594360000422
R16、R17和R18均为氢；
X1为羰基；
X4为羰基；并且
C为C2-C9-杂环基。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物选自表1中所公开的化合物。
在一个实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为：
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-戊-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S,4S)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-1,2-二烯基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-[(2R)-2-氨基丙氧基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1-甲基丙-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-丁-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-甲氧基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-[(2S)-2-氨基丙氧基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-异丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(4-氨基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-羟基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(4-氨基甲酰基-3-氯-苯基)-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]磺酰基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]磺酰基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氰基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
5-[1-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2-吡唑-1-基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
1-甲基-N-[3-甲基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(3-氨基-3-氧代-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-螺[2.3]己烷-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[(1S,3S)-3-氨基环戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]-N-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[(2R)-2-氨基丙酰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[(3-甲基硫杂环丁烷-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-异丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[(1S,3R)-3-氨基环戊烷羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[4-(氨基甲基)-4,5-二氢噁唑-2-基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-[1-(氯甲基)-2-羟基-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-[2-(氯甲基)-3-羟基-2-甲基-丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基-4-甲基-哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[外消旋-(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-哌啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(3-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[4-(氨基甲基)-4,5-二氢噁唑-2-基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-5-甲基-4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(3-羟基-3-甲基-丁基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1H-吡唑-5-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-乙基-4-[[1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-乙基-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-[[3-氯-1-(羟基甲基)-3-甲基-环丁基]甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-5-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(4-氨基环己基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[4-[(1-氨基环丙基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(1R,2S)-2-氨基环戊基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氯-4-哌嗪-1-基磺酰基-苯基)-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3S)-吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[4-[4-氨基丁基(甲基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-[外消旋-(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-氟-4-[[[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基甲基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-乙烯基-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]磺酰基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氨基丁基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氨基甲基)-4-氟-哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1R,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氨基甲基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-螺[2.3]己烷-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-基]磺酰基-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[4-[[5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
2-[5-[[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]戊基氨基]乙酸叔丁酯；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3R)-哌啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
3-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1R,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基环己烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-吡咯烷-3-基-哌嗪-1-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]哌啶-1-甲酰胺；
N-(3-氨基-3-甲基-环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-苄基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1R,2S)-2-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-(4-哌嗪-1-基磺酰基苯基)咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-N-[1-(氨基甲基)-2-氯-乙基]-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氯乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基丙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-[[(3R)-吡咯烷-3-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[3-(甲基氨基)环丁基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(3-氟环丁-2-烯-1-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[6-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基氨基]己基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-溴-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-[4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-N-(3-氨基环丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[(1R,3S)-3-氨基-2,2-二甲基-环丁基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[(3-氨基环丁烷羰基)氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基-2-羟基-丙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R)-哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环戊基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酰基氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[3-(氨基甲基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯基]磺酰基-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基]磺酰基苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-溴-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-2,5-二氨基戊酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(5-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1R,3R)-3-氨基环己烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(3aR,6aS)-2-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酰胺；
N-[4-[(4-氨基环己基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[N-(3-氨基丙基)-S-甲基-磺亚氨酰基]-3-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-异丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-甲基-氨基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[6-[[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环戊基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(3,3-二氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-(3-甲基-4-甲基硫基-苯基)咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-[(E)-丁-2-烯基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[3-氯-4-[[3-[[(3R)-吡咯烷-3-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基吡咯烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[(1S,5R)-3-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[4-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]环己基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-溴-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
3-氨基-N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[外消旋-(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[甲基-[[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]氨基]丁基氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-4-甲基-哌啶-1-甲酰胺；
(1S,5R)-N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]-6-[[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-哌嗪-1-基磺酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-1-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[(4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[N-(3-氨基丙基)-S-甲基-磺亚氨酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[(4-甲基-4-哌啶基)氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氨基丁基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酰胺；
N-[4-[4-[(2R)-氮杂环丁烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[4-甲氧基-1-[[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(4-氨基环己基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-环丙基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[N-(3-氨基丙基)-S-甲基-磺亚氨酰基]-3-甲基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-乙基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[3-(二甲基氨基)-3-甲基-丁基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[6-(哌啶-4-羰基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
6-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[甲基(4-哌啶基)氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基-1-哌啶基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[4-[(3-氨基环丁烷羰基)氨基]环己基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-溴-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(2-氨基乙基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-8-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-[4-[6-(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基甲酰基氨基)己基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)环丙基]吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1S,5R)-6-[[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺或
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中式(I)化合物为：
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-螺[2.3]己烷-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]-N-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-异丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[4-[(1-氨基环丙基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-氟-4-[[[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-乙烯基-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺或
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物的药用盐，尤其是选自盐酸盐、富马酸盐、乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒石酸)和三氟乙酸盐的药用盐。在又一个特定实施方案中，本发明提供了根据如本文所述的式(I)的化合物(即分别作为“游离碱”或“游离酸”)。
在一些实施方案中，式(I)的化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)的化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)的化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I)的化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)的化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
用较重同位素(诸如氘，即2H)取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求减少。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实施例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
制造过程
本发明的式(I)的化合物的制备可以连续或会聚的合成路线进行。本发明的化合物的合成在以下方案中示出。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则以下过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。更详细地，式(I)的化合物可以通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法来制造。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations,3rd Edition,RichardC.Larock.John Wiley&Sons,New York,NY.2018。我们发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应是方便的。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流温度之间的温度范围内进行所描述的反应是方便的。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，然而，取决于起始物质及其各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
取代的苯胺羧酸衍生物2(例如R3＝Me、Cl、Et)可商购获得，并且可在偶联剂(HATU、TBTU等)存在下、在溶剂(DMF、二噁烷、THF等)存在下和碱(DIPEA、三乙胺等)存在下方便地与胺1反应，以得到酰胺衍生物3。然后苯胺可在偶联剂(HATU、TBTU等)存在下、在溶剂(DMF、二噁烷、THF等)存在下和碱(DIPEA、三乙胺等)存在下与咪唑羧酸4反应，以得到酰胺衍生物5。然后，可使溴咪唑或替代性的其他卤化物(例如碘衍生物或氯衍生物)与硼酸化合物诸如硼酸6或硼酸酯(诸如频哪醇酯)在过渡金属催化下(典型的金属源Pd等)在溶剂(二噁烷、THF、DMF、水等)存在下和碱(Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、Et3N、DIPEA等)存在下在Suzuki反应中反应，以得到咪唑衍生物11。然后，可将吡唑用烷基化试剂8(X＝合适的离去基团诸如卤化物(例如，Br、I、Cl)或磺酸酯)烷基化，以得到(在经过任选的脱保护步骤后)所需的具有一般结构I的目标化合物。替代性地，已在氮原子上被取代的硼酸化合物可商购获得或可通过本领域熟知的方法来制备。可使用替代方法连接R5取代基，例如在氧气存在下，在铜(II)物质和胺(诸如吡啶、DMAP、Et3N等)存在下在溶剂(二噁烷、THF、DMF、水等)中使用合适的硼酸化合物衍生物进行Chan-Lam偶联反应来连接。可改变步骤顺序，诸如首先使酯苯胺衍生物9与咪唑羧酸4在偶联剂(HATU、TBTU等)存在下、在溶剂(DMF、二噁烷、THF等)存在下和碱(DIPEA、三乙胺等)存在下反应以得到酰胺衍生物10，然后使其与硼酸化合物诸如硼酸6或硼酸酯(诸如频哪醇酯)在过渡金属催化下(典型的金属源Pd等)在溶剂(二噁烷、THF、DMF、水等)存在下和碱(Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、Et3N、DIPEA等)存在下在Suzuki反应中反应，以得到咪唑衍生物11。然后可通过标准方法在水和任选的有机溶剂混合物的存在下使用碱(例如LiOH或NaOH等)将酯水解成相应的酸衍生物。可使用酸诸如TFA等将一些酯诸如叔丁基酯在酸性条件下在有机溶剂(二氯甲烷等)中裂解成相应的酸衍生物。然后使中间体羧酸与胺1在偶联剂(HATU、TBTU等)存在下、在溶剂(DMF、二噁烷、THF等)存在下和碱(DIPEA、三乙胺等)存在下反应，以得到酰胺衍生物7，然后如上所述，将其转化为具有结构I的目标分子。
替代性地，可如上所述，将中间体11与R5取代基连接，例如通过烷基化来实现，将酯转化为相应的羧酸，然后如上所述与胺1反应，得到目标分子I。本文描述的其他变型包括将中间体10的酯转化为相应的羧酸，然后与1酰胺偶联，以得到中间体卤化物5，然后使其在Suzuki反应中转化(经任选的脱保护后)为具有一般结构I的目标分子。
方案1：
Figure BDA0003252594360000791
可将受保护的连接基18引入由酯11所获得的酸。然后，哌嗪中间体7b可通过烷基化或其他C-C键形成反应进一步反应(例如，本领域熟知的Chan-Lam偶联反应)，以获得中间体7b，然后可将其脱保护以获得中间体16。可使用熟知的键形成反应诸如使用偶联剂(HATU、TBTU等)在溶剂(DMF、二噁烷、THF等)存在下和碱(DIPEA、三乙胺等)存在下使中间体16与酸进一步反应，以获得酰胺17b。替代性地，可通过使中间体16与胺和合适的试剂诸如三光气或羰基二咪唑反应以得到脲17b。任选的脱保护得到所需的具有结构I的目标分子。可调整步骤的顺序，例如首先取代吡唑11上的吡唑NH。
方案1b：
Figure BDA0003252594360000801
具有结构I的连接基X1可以改变。例如，可通过使可商购获得的硝基磺酰氯13与胺1在碱(诸如Et3N、DIPEA等)存在下在溶剂(诸如二氯甲烷、二噁烷、THF、DMF等)中反应以得到磺酰胺14，将酰胺改变为磺酰胺，其可按照类似于方案1中所述的路线进一步反应，例如使苯胺与酸4在偶联剂(HATU、TBTU等)存在下、在溶剂(DMF、二噁烷、THF等)存在下和碱(DIPEA、三乙胺等)存在下反应以得到酰胺衍生物15，然后与硼酸化合物诸如硼酸6或硼酸酯(诸如频哪醇酯)在过渡金属催化下(典型的金属源Pd等)在溶剂(二噁烷、THF、DMF、水等)存在下和碱(Na2CO3、Cs2CO3、K2CO3、Et3N、DIPEA等)存在下在Suzuki反应中反应，以得到咪唑衍生物I。
方案2：
Figure BDA0003252594360000802
在一个方面，本发明提供了一种制造本文所述的式(I)的化合物的方法，包括：
(i)使杂芳基溴化物5或15，其中R1至R3、R6和R7如本文所定义，
Figure BDA0003252594360000803
与硼酸化合物诸如杂芳基硼酸6b，其中R4和R5如本文所定义，
Figure BDA0003252594360000811
在过渡金属催化剂诸如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物存在下反应，以得到所述式(I)化合物；或
(ii)使羧酸12a，其中R3至R7如本文所定义，
Figure BDA0003252594360000812
与胺1，其中R1和R2如本文所定义，
Figure BDA0003252594360000813
在偶联剂(例如，HATU或TBTU)和碱(例如，DIPEA或三乙胺)存在下反应，以得到所述式(I)化合物；或
(iii)使胺7
Figure BDA0003252594360000814
与烷基化试剂8，其中X为离去基团诸如卤化物(例如，Br、I、Cl)或磺酸酯
Figure BDA0003252594360000815
反应，以得到所述式(I)化合物；以及
(iv)任选地转化所述式(I)化合物成为其药用盐。
在另一方面，本发明提供了一种根据本文公开的方法制造的本文所述的式(I)的化合物或其药用盐。
使用本发明的化合物
如实验部分所示，式(I)的化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)的化合物及其药用盐表现出作为抗生素、特别是作为抗不动杆菌属种的抗生素、更特别是作为抗鲍氏不动杆菌的抗生素、最特别是作为抗鲍氏不动杆菌的病原体特异性抗生素的活性。
式(I)的化合物及其药用盐可以用作抗生素，即用作适合治疗和预防细菌感染、特别是治疗和预防由不动杆菌属种引起的细菌感染、更特别是治疗和预防由鲍氏不动杆菌引起的细菌感染的抗菌药物成分。
本发明的化合物可以单独使用或与其他药物组合使用，用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用作抗生素。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此引发的疾病。
在特定实施方案中，所述医院感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或者它们的组合。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病。
在特定实施方案中，所述由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或者它们的组合。
在另一方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的方法，该方法包括向哺乳动物施用如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐用作抗生素的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的用途。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)的化合物或其药用盐用于制备可用于治疗或预防由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此引发的疾病的药物的用途。
在特定实施方案中，由屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的所述感染和由此引发的疾病选自菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染或它们的组合。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
在另一方面，本发明提供了一种用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病、特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的方法，该方法包括向哺乳动物施用如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的用途。
在另一方面，本发明提供了如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染的药物的用途。此类药物包含如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供了包含如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。示例性药物组合物描述于实例163、164、165和166中。
在另一方面，本发明涉及包含如上所定义的式(I)的化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物，其用于治疗或预防由病原体、特别是由细菌、更特别是由不动杆菌属种、最特别是由鲍氏不动杆菌引起的感染和由此引发的疾病，特别是菌血症、肺炎、脑膜炎、泌尿道感染和伤口感染。
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。然而，施用也可以非肠道地进行，诸如肌肉内或静脉内(例如，以注射溶液或输注溶液的形式)。
式(I)的化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工，以生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或它们衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。
软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂的合适赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般来讲，在口服施用的情况下，日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如，每人约300mg)(分成优选1-3个单独剂量，这些单独剂量可以例如由相同量组成)应该是合适的。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
式(I)化合物与其他药剂的共同施用
式(I)化合物或其盐，或本文所公开的化合物或其药用盐，可以单独使用或与其他药剂组合使用以用于治疗。例如，药物组合制剂或给药方案的第二药剂可以具有与式(I)化合物互补的活性，使得它们不会彼此产生不良影响。化合物可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用。在一个实施例中，化合物或药用盐可与抗生素共同施用，特别是与用于治疗或预防由粪肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌属物种(Enterobacterspecies)或大肠杆菌(E.coli)或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的抗生素共同施用。
术语“共同施用”是指式(I)化合物或其盐或本文所公开的化合物或其药用盐与其他一种或多种活性药物成分(包括抗生素)的同时施用或以任何方式分别依次施用。如果施用不是同时进行的，则化合物应在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如一种化合物可以静脉内施用，而另一种化合物可以口服施用。
通常，具有抗微生物活性的任何药剂均可共同施用。此类药剂的特定实例为碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO2017072062 A1、WO 2019185572 A1和WO 2019206853 A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物进一步包含另外的治疗剂。
在一个方面，本发明提供了一种药物组合，该药物组合包含本文所述的式(I)化合物以及另外的治疗剂。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂是用于治疗或预防由粪肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、肠杆菌属物种(Enterobacter species)或大肠杆菌(E.coli)或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的抗生素。
在一个实施例中，所述另外的治疗剂为选自碳青霉烯类(美罗培南)、氟喹诺酮类(环丙沙星)、氨基糖苷类(阿米卡星)、四环素类(替加环素)、粘菌素、舒巴坦、舒巴坦+Durlobactam、头孢地尔(Fetroja)、大环肽类(如WO 2017072062 A1、WO 2019185572 A1和WO 2019206853 A1中所例示)以及大环内酯类(红霉素)的抗生素。
实例
通过参考以下实施例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实施例的范围。
在作为对映体的混合物获得制备实施例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实施例和中间体。
以下缩写用于本文本：
(R)-BINAP＝(R)-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-二萘基，ACN＝乙腈，aq.＝水溶液，Boc＝叔丁氧羰基，Boc-Glu-OtBu＝Boc-L-谷氨酸1-叔丁酯，Boc-Glu(OtBu)-OH＝N-α-t.-Boc-L-谷氨酸γ-叔丁酯，Boc-Orn(Z)-OH＝Nα-Boc-Nδ-Cbz-L-鸟氨酸、Nα-Boc-Nδ-Z-L-鸟氨酸、Nδ-Z-Nα-Boc-L-鸟氨酸，BrettPhos-Pd-G3＝[(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-二苯基)-2-(2'-氨基-1,1'-二苯基)]钯(II)甲磺酸甲磺酸盐，CAS＝化学摘要登记号，Cs2CO3＝碳酸铯，DCM＝二氯甲烷，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，DIPEA＝乙基二异丙胺，DMA＝N,N-二甲基乙酰胺，DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶，DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，DMSO-d6＝氘代二甲亚砜，EA＝乙酸乙酯，EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，EI＝电子撞击，ESI＝电喷雾电离，ESI+＝电喷雾电离阳性(模式)，ESP＝电喷雾电离阳性(模式)，Et2O＝二乙醚，Et3N＝三乙胺，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，FA＝甲酸，Fmoc-Agp(Boc)2-OH＝N-α-Fmoc-N,NAE-γ-叔丁氧羰基-L-二氨基丁酸，Fmoc-Arg(Boc)2-OH＝N-α-Fmoc-N-ω,N-ωAE-双-叔丁氧羰基-L-精氨酸，H2＝氢气，h＝小时，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐，HCl＝盐酸，HFIP＝1,1,1,3,3,3-六氟异丙醇，H2O＝水，HOBt＝1-羟基-1H-苯并三唑，HPLC＝高效液相色谱，HV＝高真空，ISN＝离子喷雾阴性(模式)，K2CO3＝碳酸钾，KI＝碘化钾，KOH＝氢氧化钾，K3PO4＝磷酸三钾，LC-MS＝液相色谱与质谱联用，LiOH＝氢氧化锂，MeOH＝甲醇，MgSO4＝硫酸镁，min＝＝分钟，mL＝毫升，MS＝质谱，MTBE＝叔丁基甲基醚，N2＝氮气，Na2CO3＝碳酸钠，Na2SO3＝亚硫酸钠，Na2SO4＝硫酸钠，Na2S2O3＝硫代硫酸钠，NEt3＝三乙胺，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaOH＝氢氧化钠，NH4Cl＝氯化铵，NiCl2.6H2O＝氯化镍(II)六水合物，NMO＝N-甲基吗啉N-氧化物，NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮，Pd/C＝活性炭载钯，Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯钯(II)，Pd(dppf)Cl2＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)，PdCl2(dppf)-CH2Cl2＝[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物，PE＝石油醚，PhI(OAc)2＝(二乙酰氧基碘)苯，PPA＝多磷酸，pTsOH＝对甲苯磺酸，Rf＝保留因子，RM＝反应混合物，RT＝室温，SOCl2＝亚硫酰氯，SFC＝超临界流体色谱，TBTU＝2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基氟硼酸铵，T3P＝丙基膦酸酐，t-Bu-X-phos＝2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯，TEA＝三乙胺，TEMPO＝(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧化物，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，prep-TLC＝制备型薄层色谱法，UV＝紫外线。
实例1
N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003252594360000881
步骤1)
4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-氨基-2-氯苯甲酸(1.5g,8.74mmol,Eq:1)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.44g,13.1mmol,Eq:1.50)和DIPEA(3.39g,4.58ml,26.2mmol,Eq:3.00)与DMF(8.7mL)合并，以得到棕色溶液。加入HATU(4.99g,13.1mmol,Eq:1.50)，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥后，过滤，并且将挥发物蒸发，将产物直接用于下一步而不经进一步纯化。
MS(ESI,m/z)：340.2[M+H]+
步骤2)
(4-氨基-2-氯苯基)(哌嗪-1-基)甲酮二盐酸盐
将4-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.97g,8.74mmol,Eq:1)与DCM(15mL)合并，以得到棕色溶液。加入含4M HCl的二噁烷(10.9mL,43.7mmol,Eq:5.00)(反应放热，用冷却浴控制)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜。向反应混合物中加入乙醚，过滤固体并且在HV下干燥，以获得所需产物(5.47g)，其为浅棕色固体。MS(ESI,m/z)：240.1[M+H]+
步骤3)4-(4-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(4-氨基-2-氯苯基)(哌嗪-1-基)甲酮二盐酸盐(2.7g,8.64mmol,Eq:1)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(2.18g,9.5mmol,Eq:1.10)和DIPEA(4.47g,6.03ml,34.5mmol,Eq:4.00)与DMF(10mL)合并，以得到棕色溶液。将HATU(4.93g,13mmol,Eq:1.50)，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥后，过滤，并且将挥发物蒸发，将粗产物干燥，并且直接用于下一步而不经进一步纯化。MS(ESI,m/z)：351.2[M-Boc+H]+
步骤4)4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.8g,8.43mmol,Eq:1)、5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(CAS 1520621-24-2:1.81g,8.85mmol,Eq:1.05)和DIPEA(4.36g,5.89ml,33.7mmol,Eq:4.00)与DMF(10mL)合并，以得到棕色溶液。将HATU(4.81g,12.6mmol,Eq:1.50)，并将反应物在RT搅拌。向反应混合物中加入水，并且用AcOEt萃取。经Na2SO4干燥后，过滤并且将挥发物蒸发，利用快速层析法(硅胶，80g，含0％至50％MeOH的DCM)纯化产物，以得到标题化合物(4.41g)，其为浅棕色泡沫状物。
步骤5)
4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(750mg,1.18mmol,Eq:1)、(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(317mg,1.76mmol,Eq:1.50)、Na2CO3(249mg,2.35mmol,Eq:2.00)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(96mg,118μmol,Eq:0.10)与二噁烷(15mL)和水(1.5mL)合并，以得到橙色悬浮液。将反应物在100℃搅拌过夜。加入另外的(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(211mg,1.18mmol,Eq:1)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(96mg,118μmol,Eq:0.10)，并且将反应混合物再次在100℃加热过夜。再次加入(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(211mg,1.18mmol,Eq:1)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(96mg,118μmol,Eq:0.10)，并且将反应物在100℃搅拌过夜。冷却至RT后，将反应混合物吸附在Isolute-HM-N上并且利用快速层析法(硅胶，40g，含0％至50％MeOH的DCM)纯化，以得到标题化合物(235mg)，其为棕色固体。MS(ESI,m/z)：691.6[M-H]-
步骤6)N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺二盐酸盐
将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28mg,40.4μmol,Eq:1)与DCM(50μL)合并，以得到浅棕色溶液。加入含4M HCl的二噁烷(50.5μL,202μmol,Eq:5.00)，并且将反应物在RT搅拌1.5h。去除挥发物后，将产物冻干，以得到标题化合物(25mg)，其为浅棕色固体。MS(ESI,m/z)：593.2[M+H]+
实例2
N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003252594360000901
步骤1)
4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,72.1μmol,Eq:1)和K2CO3(19.9mg,144μmol,Eq:2.00)与DMF(500μL)，得到棕色悬浮液。加入2-溴-1,1,1-三氟乙烷(14mg,86.6μmol,Eq:1.20)，然后将反应混合物加热至40℃并且搅拌过夜。在80℃继续搅拌1h，并且在50℃进一步搅拌过夜。向混合物中加入H2O，并且用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩，并且利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题产物(21mg)。MS(ESI,m/z)：776.6[M+H]+
步骤2)
N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
加入含4M HCl的二噁烷(37.5μL,150μmol,Eq:5)加入4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(21mg)在DCM(100μL)中的溶液中。将混合物搅拌过夜，加入另外的含4M HCl的二噁烷(7μL)，并且将混合物再次搅拌过夜。浓缩混合物，并且利用冻干将其干燥，以获得标题化合物(17mg)。MS(ESI,m/z)：673.6[M-H]-
类似于上述程序，获得以下实例：
Figure BDA0003252594360000911
Figure BDA0003252594360000921
Figure BDA0003252594360000931
Figure BDA0003252594360000941
Figure BDA0003252594360000951
Figure BDA0003252594360000961
Figure BDA0003252594360000971
Figure BDA0003252594360000981
Figure BDA0003252594360000991
实例29
1-甲基-N-(3-甲基-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺二盐酸盐
Figure BDA0003252594360000992
步骤1)
4-(4-(2-甲基-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实例1步骤1-5，由4-氨基-2-甲基-苯甲酸获得标题化合物(370mg)，其为棕色固体。MS(ESI,m/z)：671.6[M-H]-
步骤2)
1-甲基-N-(3-甲基-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺二盐酸盐
类似于实例1步骤6，由4-(4-(2-甲基-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物(28.8mg)，其为浅棕色固体。MS(ESI,m/z)：573.3[M+H]+
实例30
5-(1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-N-(3-甲基-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003252594360001001
类似于实例2，由4-(4-(2-甲基-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-溴乙腈获得标题化合物(43mg)，其为白色固体。将脱保护后的酸性反应混合物倒入水中，用氨脱保护，并且用DCM/iPrOH 6:1萃取，然后用制备型HPLC进行纯化。MS(ESI,m/z)：612.5[M+H]+
实例31
(R)-N-(3-氯-4-((吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003252594360001002
步骤1)
4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸甲酯
将5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(CAS 1520621-24-2,2.8g,13.7mmol,Eq:1)、4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(2.53g,13.7mmol,Eq:1)、HATU(6.23g，16.4mmol，当量：1.2)溶于DMF(20mL)中，并且冷却至0℃。加入DIPEA(7.06g,9.54mL,54.6mmol,Eq:4)，并且将反应混合物在r.t.搅拌3h。将混合物冷却至0℃，并加入水。过滤混合物，以获得所需产物(4.35g)，其为灰白色固体。MS(ESI,m/z)：372.2[M+H]+
步骤2)
2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯
将4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸甲酯(3.3g,8.86mmol,Eq:1)、(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(1.59g,8.86mmol,Eq:1)和Na2CO3(2.16g,20.4mmol,Eq:2.30)溶于二噁烷(20mL)和水(2mL)中。加入1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(577mg,886μmol,Eq:0.1)。将溶液分装到3个25mL微波密封管中，将其各自在微波中于100℃加热30min。向三个管中分别加入另外的(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(797mg,4.43mmol,Eq:0.5)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(289mg,443μmol,Eq:0.05)。将反应混合物合并，经硅藻土过滤，并且用MeOH进行洗涤。利用层析法(硅胶，120g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化产物，以得到标题化合物(2.85g)，其为棕色固体。
MS(ESI,m/z)：428.2[M+H]+
步骤3)中间体2
2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸
将2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(2.8g,6.55mmol,Eq:1)和水合氢氧化锂(549mg,13.1mmol,Eq:2)溶于THF(20mL)和水(10mL)中。将混合物在RT搅拌过夜。在真空中蒸发有机溶剂。加入HCl(1.0M aq)(13.1mL,13.1mmol,Eq:2)，将pH调节为3。沉淀所需产物(2.5g)，其为浅棕色固体，然后将其过滤并且用乙醚洗涤。MS(ESI,m/z)：414.2[M+H]+
类似地制备以下中间体：
Figure BDA0003252594360001011
Figure BDA0003252594360001021
步骤4)(S)-3-((2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在5mL密封管中，将2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(50mg,121μmol,Eq:1)和DIPEA(46.9mg,63.3μL,363μmol,Eq:3.00)与DMF(500μL)，得到棕色悬浮液。加入HATU(59.7mg,157μmol,Eq:1.30)，搅拌10min后，加入(S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(29mg)。将反应混合物在RT搅拌2h。然后加入水，并且将产物用DCM萃取。去除挥发物后，将中间体直接用于下一步而不经进一步纯化。
步骤5)(R)-N-(3-氯-4-((吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
类似于实例3，由(S)-3-((2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物(8mg)。MS(ESI,m/z)：532.4[M-H]-
类似地获得以下实例：
Figure BDA0003252594360001022
Figure BDA0003252594360001031
实例36
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003252594360001041
步骤1)
N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实例34,1.15g,1.85mmol,Eq:1)溶于DCM(12mL)中。加入TFA(2.11g,1.43mL,18.5mmol,Eq:10)。将反应混合物在RT搅拌过夜。在真空中去除有机溶剂。将残余物与乙醚一起研磨。滤出沉淀，以得到粗制标题化合物(1.16g)，其为灰白色固体。MS(ESI,m/z)：520.3[M+H]+
步骤2)(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将HATU(43.9mg,115μmol,Eq:2)加入N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(30mg)、DIPEA(37.3mg,50.4μL,289μmol,Eq:5)与(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸(13mg)在DMF(400μL)中的混合物中。将混合物搅拌过夜，并且利用制备型HPLC进行纯化，以得到标题化合物(14mg)。
步骤3)
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
将(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12mg,16.4μmol,Eq:1)与DCM(0.4mL)合并。加入含4M HCl的二噁烷(20.5μL,81.8μmol,Eq:5)。将反应物在RT搅拌4h。去除挥发物后，将产物复溶于水/ACN中，然后将其冻干，以得到标题化合物(9.1mg)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：633.4[M+H]+
类似地获得以下实例：
Figure BDA0003252594360001051
Figure BDA0003252594360001061
实例41
N-(4-氨基甲酰基-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003252594360001062
步骤1)
2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
类似于实例31步骤1-2，由4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯获得标题化合物，其为橙色固体。MS(ESI,m/z)：470.4[M+H]+
步骤2)
2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯
将2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(470mg,1mmol,Eq:1)和K2CO3(276mg,2mmol,Eq:2.00)与DMF(5mL)合并，以得到白色悬浮液。加入3-溴丙-1-炔(119mg,89.1μL,1mmol,Eq:1)，并且将反应混合物在RT搅拌6h。加入另外的3-溴丙-1-炔(23.8mg,17.8μL,200μmol,Eq:0.2)，并且搅拌20min。
将反应混合物倒入25mL H2O中，用EtOAc(3×25mL)萃取，并且用25mL NaCl(饱和溶液)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩。在真空中浓缩。利用快速层析法(硅胶，12g，0％至100％DCM:(DCM/MeOH9/1))纯化粗料，以得到标题化合物(382.1mg)，其为灰白色固体。MS(ESI,m/z)：508.3[M+H]+
步骤3)中间体3
2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸三氟乙酸酯
加入2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸叔丁酯(330mg,650μmol,Eq:1)溶于DCM(4mL)中。加入TFA(741mg,501μL,6.5mmol,Eq:10)。将反应混合物在RT搅拌过夜。在真空中去除有机溶剂。在乙醚中研磨残余物。滤出沉淀，以得到粗制标题化合物(260.2mg)，其为灰白色固体。MS(ESI,m/z)：450.3[M+H]+
步骤4)
N-(4-氨基甲酰基-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
将HATU(40mg)加入2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸三氟乙酸酯(30mg)、DIPEA(50μL)和25％氨水(10μL)在DMF(400μL)中的混合物中。将混合物搅拌4.5h，然后利用制备型HPLC进行纯化，以得到标题化合物(6mg)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：451.2[M+H]+
类似地获得以下实例：
Figure BDA0003252594360001071
Figure BDA0003252594360001081
Figure BDA0003252594360001091
Figure BDA0003252594360001101
Figure BDA0003252594360001111
实例51
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003252594360001112
将N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(30mg,47.3μmol,Eq:1)与DCM(0.5mL)合并，以得到白色悬浮液。依次加入DIPEA(30.6mg,41.3μL,237μmol,Eq:5)，然后加入三光气(5.62mg,18.9μmol,Eq:0.4)。在RT搅拌30min后，加入3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24mg,142μmol,Eq:3)。搅拌过夜后，加入另外2Eq.DIPEA(17μL)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24mg,142μmol,Eq:3)。
利用制备型HPLC纯化混合物，以得到Boc保护的中间体(34mg)，如实例2步骤2中所述，将该中间体用含4N HCl的二噁烷/DCM脱保护，以得到标题化合物(4.6mg)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：618.5[M+H]+
类似地获得以下实例：
Figure BDA0003252594360001121
实例54
N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003252594360001131
将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯,环丙基硼酸(8.67mg,101μmol,Eq:2)、Na2CO3(10.7mg,101μmol,Eq:2)、乙酸铜(II)(9.17mg,50.5μmol,Eq:1)和2,2'-联吡啶(7.89mg,50.5μmol,Eq:1)在ClCH2CH2Cl(2.5mL)中的混合物在空气气氛下于70℃搅拌3h。将反应混合物倒入3mL DCM中。加入5mL水，并且用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机层干燥并且浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到中间体，如实例2步骤2中所述，将该中间体用含HCl的二噁烷/DCM脱保护，以得到标题化合物(22.8mg)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：633.2[M+H]+
实例55
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003252594360001132
步骤1)
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸甲酯
将5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(CAS 1520621-24-2:800mg,3.9mmol,Eq:1)、4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(724mg,3.9mmol,Eq:1)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(V)(1.63g,4.29mmol,Eq:1.1)和DIPEA(1.51g,2.04ml,11.7mmol,Eq:3)在DMF(25mL)中的混合物在室温搅拌1h。然后将混合物倒入水中。将水相用DCM(3×25mL)萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。利用快速柱层析法纯化残余物，以得到标题化合物，其为黄色固体(0.75g)。MS(ESI,m/z)：371.8[M+H]+
步骤2)
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酸
将4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸甲酯(5g,13.4mmol,Eq:1)和单水氢氧化锂(1.69g,40.3mmol,Eq:3)在MeOH(30mL)、THF(15mL)和水(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用1N HCl酸化。收集白色沉淀，用水洗涤，并且真空干燥，以得到标题化合物，其为白色固体(4.5g)。MS(ESI,m/z)：357.7[M+H]+
步骤3)
4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在室温，将2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-磷酸环酐2,4,6-三氧化物(887mg,2.79mmol,Eq:2)加入4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酸(500mg,1.39mmol,Eq:1)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(312mg,1.67mmol,Eq:1.2)和DIPEA(541mg,731μL,4.18mmol,Eq:3)在DMF(5mL)中的混合物中。搅拌2h后，将反应混合物倒入水中。将水层用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物，其为油状物(500mg)。MS(ESI,m/z)：526.2[M+H]+
步骤4)
5-溴-N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
在室温，将4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(750mg,1.42mmol,Eq:1)在TFA(10mL)和CH2Cl2(10mL)中的溶液搅拌2h。然后浓缩混合物，并且加入水(10mL)。将混合物用K2CO3碱化至pH 8-9。将水相用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相用水洗洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(500mg)，其为黄色油状物。MS(ESI,m/z)：426.2[M+H]+
步骤5)
(2S,4R)-2-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在室温，将(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(325mg,1.41mmol,Eq:1.2)、5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(500mg,1.17mmol,Eq:1)、HATU(490mg，1.29mmol，当量：1.1)和DIPEA(454mg,614μL,3.52mmol,Eq:3)在DMF(5mL)中的混合物搅拌1h。然后将混合物倒入水中。将水层用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(650mg)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步反应中。MS(ESI,m/z)：639.3[M+H]+
步骤6)
(2S,4R)-2-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(2S,4R)-2-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,469μmol,Eq:1)、(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(90.9mg,469μmol,Eq:1)、1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(30.6mg,46.9μmol,Eq:0.1)和Na2CO3(149mg,1.41mmol,Eq:3)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中的混合物在微波中于100℃辐照1h。然后将溶液过滤并且浓缩。将残余物溶于DCM中。将有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(300mg)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步反应中。MS(ESI,m/z)：709.6[M+H]+
步骤7)
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺
将6N HCl(3mL)和然后12N HCl(6mL)加入(2S,4R)-2-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(300mg,423μmol,Eq:1)在THF(5mL)中的溶液中，并且在室温搅拌20min。然后在冰冷却下，使用氨水溶液中和pH。将水层用iPrOH和DCM(1:6)的混合物萃取。将有机层浓缩，并且利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(90mg)。MS(ESI,m/z):609.43[M+H]+
实例56
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003252594360001161
步骤1)
4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温，将5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺(300mg,703μmol,Eq:1)、1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基哌啶-4-羧酸(259mg,1.05mmol,Eq:1.5)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(V)(401mg,1.05mmol,Eq:1.5)和DIPEA(454mg,614μL,3.52mmol,Eq:5)在DMF(5mL)中的混合物搅拌过夜。然后将混合物倒入水中。将水层用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物(300mg)，其不经进一步纯化即用于下一步反应中。MS(ESI,m/z)：653.4[M+H]+
步骤2)
4-[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,306μmol,Eq:1)、(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(89mg,459μmol,Eq:1.5)、Na2CO3(97.2mg,917μmol,Eq:3)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(19.9mg,30.6μmol,Eq:0.1)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中的混合物在微波中于100℃辐照1h。然后将溶液过滤并且浓缩。将残余物溶于DCM中。将有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中浓缩，以得到粗产物(200mg)，其不经进一步纯化即用于下一步反应中。MS(ESI,m/z)：723.6[M+H]+
步骤3)
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
在室温，将4-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,277μmol,Eq:1)在DCM(5mL)和TFA(5mL)中的溶液搅拌1h。然后将溶液倒入水中，并且将水相用氨水溶液碱化。将水层用DCM和iPrOH(6:1)的混合物萃取。有机层经无水Na2SO4干燥并且浓缩。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(34mg)。MS(ESI,m/z):623.4[M+H]+
实例57
N-(4-((2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基甲酰基)-3-乙基苯基)-1-甲基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003252594360001181
步骤1)
4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-乙基-苯甲酸甲酯
在室温，向5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(可商购获得)(935mg,4.56mmol,Eq:1)在DMF(10mL)中的白色悬浮液中加入HATU(1.91g,5.02mmol,Eq:1.1)和1.6mL DIPEA(2eq)。加入4-氨基-2-乙基苯甲酸甲酯(826mg,4.61mmol,Eq:1.01)和800μL DIPEA(1eq)，并且将混合物在室温搅拌4h。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，然后将合并的有机层用盐水/水1:1(3×80mL)洗涤，并且经Na2SO4干燥。用Isolute HM-N吸收粗料，并且利用硅胶快速层析法进行纯化(用庚烷和乙酸乙酯形成的梯度进行洗脱)，在蒸发包含馏分的产物后，得到标题化合物(1.057g,63％)，其为白色固体。(ESI,m/z):366.1[M+H]+。
步骤2)
2-乙基-4-[[1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯
将4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-乙基苯甲酸甲酯(50mg,137μmol,Eq:1)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(49mg,177μmol,Eq:1.3)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(9.99mg,13.7μmol,Eq:0.1)和Na2CO3(28.9mg,273μmol,Eq:2)在二噁烷(1mL)和水(0.1mL)中的混合物在100℃搅拌过夜。将粗制混合物用Isolute HM-N吸收并且利用硅胶快速柱层析法纯化(用庚烷和乙酸乙酯形成的梯度进行洗脱)。蒸发包含馏分的产物，以得到标题化合物(50.8mg,85％)，其为蜡状棕色固体。(ESI,m/z):436.3[M+H]+。
步骤3)
2-乙基-4-[[1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
向2-乙基-4-(1-甲基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(45.8mg,105μmol,Eq:1)在THF(600μL)、水(300μL)和MeOH(30μL)中的澄清溶液中加入NaOH(10.0mg,250μmol,Eq:2.38)，并且将混合物在70℃搅拌24h。去除有机溶剂，将残余物用水(3mL)稀释，并且逐滴加入0.1M HCl(aq)，直至pH达到5-6。将混合物用乙酸乙酯(2×25mL)萃取并且将有机层用水(2×20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，滤出并且蒸发，以得到标题化合物(41.2mg,93％)，其为灰白色晶体。(ESI,m/z):422.2[M+H]+。
步骤4)
N-[2-[2-[[2-乙基-4-[[1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
在室温，向2-乙基-4-(1-甲基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(20mg,47.5μmol,Eq:1)在DMF(1mL)和
NEt3(24mg,33.1μL,237μmol,Eq:5)中的溶液中加入TBTU(17.5mg,54.6μmol,Eq:1.15)，并且将混合物振摇30min。加入(2-(2-氨基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(10.7mg,52.2μmol,Eq:1.1)，并且将浅棕色澄清混合物振摇过夜。将混合物用甲酸(50μL)酸化，并且利用制备型反相HPLC进行纯化，使用由乙腈、水和甲酸形成的梯度进行洗脱。蒸发包含馏分的产物，以得到标题化合物(23.4mg,81％)，其为无色固体。(ESI,m/z):608.4[M+H]+。
步骤5)
向(2-(2-(2-乙基-4-(1-甲基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(23mg,37.9μmol,Eq:1)在DCM(2mL)中的溶液中加入含HCl(4M)的二噁烷(57μL,228μmol,Eq:6.02)并且搅拌16h，然后蒸发并且干燥，以得到标题化合物(20.2mg,98％)，其为浅棕色固体。(ESI,m/z):508.3[M+H]+。
实例58
N-(3-氯-4-((4-(二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003252594360001201
步骤1)
4-(2-氯-4-硝基-苯基)磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.37g,12.7mmol,Eq:1.05)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(3.14g,4.24mL,24.3mmol,Eq:2)在DMF(120mL)中的溶液中缓慢加入含2-氯-4-硝基苯磺酰氯(3.109g,12.1mmol,Eq:1)的DCM(10mL)，并且在室温搅拌过夜。将混合物用10％Na2CO3(150mL)和水(150mL)稀释。将混合物用DCM(2×150mL)萃取，并且将有机层用MgSO4洗涤，然后过滤并且蒸发。用Isolute HM-N吸收残余物，干燥，并且利用硅胶快速层析法进行纯化(用庚烷和乙酸乙酯形成的梯度进行洗脱)。蒸发包含馏分的产物，以得到标题化合物(4.27g,87％)，其为橙色固体。(ESI,m/z)：306.1[M+H,-Boc]+。
步骤2)
4-(4-氨基-2-氯-苯基)磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((2-氯-4-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.51g,6.18mmol,Eq:1)在乙醇(49.2mL)和水(16.4mL)中的溶液加热至80℃，并且加入
氯化铵(1.06g,19.8mmol,Eq:3.2)和铁(4.28g,76.7mmol,Eq:12.4)，然后在80℃搅拌过夜。过滤(经硅藻土)热反应物，并且将过滤器用乙醇(3×50mL)洗涤。将滤液蒸干，用Isolute HM-N吸收，干燥并且利用硅胶快速层析法进行纯化(用庚烷和乙酸乙酯形成的梯度进行洗脱)。蒸发包含馏分的产物，以得到标题化合物(2.3g,93％)，其为橙色固体。(ESI,m/z)：276.2[M+H,-Boc]+。
步骤3)
4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯基]磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-氨基-2-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.2g,3.19mmol,Eq:1)和三乙胺(1.62g,2.22mL,16mmol,Eq:5)在DCM(20mL)中的混合物用含5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰氯(1.1g,3.69mmol,Eq:1.16)的DCM(10mL)进行处理。将反应混合物在室温搅拌1h，并且在真空中浓缩。用Isolute HM-N吸收残余物，干燥，并且利用硅胶快速层析法进行纯化(用庚烷/乙酸乙酯形成的梯度进行洗脱)。蒸发包含馏分的产物，以得到标题化合物(530mg,819μmol,26％)，其为橙色固体。(ESI,m/z)：560.3[M-H]-。
步骤4)
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯基]磺酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-((4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg,355μmol,Eq:1)、(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(89.5mg,497μmol,Eq:1.4)、Na2CO3(75.3mg,711μmol,Eq:2.00)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(29mg,35.5μmol,Eq:0.10)在二噁烷(3mL)和水(300μL)中的混合物在100℃加热过夜。加入(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(63.9mg,355μmol,Eq:1.0)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(29mg,35.5μmol,Eq:0.10)，并且将反应混合物搅拌5h，然后加入含(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(63.9mg,355μmol,Eq:1.0)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(29mg,35.5μmol,Eq:0.10)的二噁烷(3mL)和水(300μL)，并且再次在100℃加热过夜。将反应混合物蒸发并且用Isolute HM-N吸收，干燥，并且利用硅胶快速层析法进行纯化(用庚烷/乙酸乙酯形成的梯度进行洗脱)。蒸发包含馏分的产物，以得到标题化合物(144mg,207μmol,58％)，其为橙色固体。(ESI,m/z):618.4[M+H]+。
步骤5)
N-(3-氯-4-哌嗪-1-基磺酰基-苯基)-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺
将4-((2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(144mg,233μmol,Eq:1)在DCM(4.0mL)和TFA(266mg,180μL,2.33mmol,Eq:10)中的溶液在室温搅拌3h。加入TFA(118mg,80μL,1.04mmol,Eq:5)，并且将反应混合物搅拌5h。通过加入Na2CO3水溶液，将混合物酸化，然后将其用DCM(3×25mL)萃取，并且将合并的有机层用10％Na2CO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，并且将有机层用10％Na2CO3水溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，以得到标题化合物(57mg,103μmol,44％)，其为橙色固体。(ESI,m/z):516.4[M+H]+。
步骤6)
N-(3-氯-4-((4-(二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺
使二甲基甘氨酸(6.14mg,59.5μmol,Eq:1.1)、(N-(3-氯-4-(哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺(28mg,54.1μmol,Eq:1)、DIPEA(22.2mg,30μL,172μmol,Eq:3.18)和TBTU(19.1mg,59.5μmol,Eq:1.1)在DMF(1.5mL)中的混合物在室温反应过夜。将混合物用制备型反相HPLC进行纯化，其中使用由乙腈、水和甲酸形成的梯度进行洗脱。蒸发包含馏分的产物，以得到标题化合物(5.4mg,99％)。(ESI,m/z):603.3[M+H]+。
实例59
N-(3-氯-4-((4-((2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003252594360001221
将(2S,4R)-2-(4-((2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(29.7mg,40.6μmol,Eq:1)和含4M HCl的二噁烷(152μL,609μmol,Eq:15)在DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌3h。蒸发溶剂，并且在真空下干燥反应混合物，以得到标题化合物(19.8mg,29.7μmol,73％)，其为浅黄色固体。(ESI,m/z):631.4[M+H]+。
中间体4
(1-(2-氨基乙氧基)-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：烯丙基碳酸叔丁酯
向烯丙醇(79.84g,1375mmol,3eq)和二碳酸二叔丁酯(100.0g,458.19mmol,1eq)的溶液中缓慢加入4-二甲基氨基吡啶(11.2g,91.64mmol,0.200eq)。将混合物在25℃搅拌2h。将混合物用MTBE(1000mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物(用石油醚洗脱)，以得到烯丙基碳酸叔丁酯(67g)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.01-5.87(m,1H),5.34(qd,J＝1.5,17.2Hz,1H),5.25(qd,J＝1.5,10.4Hz,1H),4.56(td,J＝1.3,5.9Hz,2H),1.49(s,9H)ppm。
步骤2：N-(2-烯丙基氧基-1,1-二甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(9.0g,47.56mmol,1eq)和烯丙基碳酸叔丁酯(15.05g,95.11mmol,2eq)在THF(135mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(2.75g,2.38mmol,0.050eq)。在氮气气氛下，将所得混合物在80℃搅拌16h。浓缩混合物，并且利用硅胶层析法纯化残余物(用石油醚:EtOAc＝30:1洗脱)，以得到N-(2-烯丙基氧基-1,1-二甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(8.6g)，其为浅黄色油状物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝5.83(tdd,J＝5.5,10.6,17.2Hz,1H),5.20(qd,J＝1.6,17.2Hz,1H),5.14-5.08(m,1H),4.68(br s,1H),3.93(td,J＝1.4,5.5Hz,2H),3.30(s,2H),1.36(s,9H),1.23(s,6H)ppm。
步骤3：N-[2-(2-羟基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
向预冷却至-70℃的N-(2-烯丙基氧基-1,1-二甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(14.5g,63.23mmol,1eq)在DCM(200mL)中的溶液通入鼓泡臭氧，直至混合物变成蓝色。将混合物温热至0℃，加入甲醇(40mL)，然后加入硼氢化钠(4.78g,126.46mmol,2eq)。将混合物在0℃搅拌2h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后分离有机相。混合物经硫酸钠干燥和浓缩，以得到粗产物残余物。利用硅胶层析法纯化残余物(用石油醚:EtOAc＝20:1至2:1洗脱)，以得到N-[2-(2-羟基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(7.5g)，其为无色油状物。
步骤4：N-[2-(2-叠氮乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(2-羟基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(7.5g,32.15mmol,1eq)和三乙胺(6.72mL,48.22mmol,1.5eq)在DCM(90mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(3.23mL,41.79mmol,1.3eq)。将所得混合物在5℃搅拌1h。将混合物用盐水(100mL)洗涤,经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩。向残余物(10.0g,32.11mmol,1eq)在DMF(75mL)中的溶液中加入叠氮化钠(6.26g,96.34mmol,3eq)。将所得混合物在50℃搅拌2.5h。将混合物用水(320mL)稀释，用EtOAc(200mL×2)萃取，用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，以得到N-[2-(2-叠氮乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(6g)，其为无色油状物，其作用粗产物直接使用。
步骤5：N-[2-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
向N-[2-(2-叠氮乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(6.0g,23.23mmol,1eq)在EtOAc(65mL)中的溶液中加入10％碳载钯(494.36mg,4.65mmol,0.200eq)。将所得混合物在760mm Hg下于30℃氢化16h。通过过滤去除催化剂。浓缩滤液，以得到N-[2-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.02g)，其为无色油状物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝5.00-4.55(m,1H),3.54-3.48(m,1H),3.42(t,J＝5.2Hz,1H),3.32(d,J＝6.0Hz,2H),2.79(t,J＝5.2Hz,1H),2.75(t,J＝5.3Hz,1H),1.36(s,9H),1.22(d,J＝4.3Hz,6H)ppm。
中间体5
N-[(1S)-2-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：N-[(1S)-2-烯丙基氧基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体4步骤2，使用N-Boc-L-氨基丙醇获得标题化合物。
步骤2：N-[(1S)-2-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体4步骤3，使用N-[(1S)-2-烯丙基氧基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。
步骤3：N-[(1S)-2-(2-叠氮乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体4步骤4，使用N-[(1S)-2-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。
步骤4：N-[(1S)-2-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体4步骤5，使用N-[(1S)-2-(2-叠氮乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.68(br s,1H),3.76(br s,1H),3.54-3.37(m,2H),3.37-3.28(m,2H),2.82-2.70(m,2H),1.38(s,9H),1.13-1.05(m,3H)ppm。
中间体6
N-[(1R)-2-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：N-[(1R)-2-烯丙基氧基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体4步骤2，使用N-Boc-D-氨基丙醇获得标题化合物。
步骤2：N-[(1R)-2-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体4步骤3，使用N-[(1R)-2-烯丙基氧基-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。
步骤3：N-[(1R)-2-(2-叠氮乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体4步骤4，使用N-[(1R)-2-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。
步骤4：N-[(1R)-2-(2-氨基乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
类似于中间体4步骤3，使用N-[(1R)-2-(2-叠氮乙氧基)-1-甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝4.89-4.58(m,1H),3.75(br s,1H),3.55-3.38(m,2H),3.37-3.28(m,2H),2.83-2.70(m,2H),1.37(s,9H),1.15-1.05(m,3H)ppm。
实例60
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；甲酸
Figure BDA0003252594360001261
步骤1：4-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向2-氯-4-硝基苯甲酸(2.0g,9.92mmol,1eq)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(4.53g,11.91mmol,1.2eq)在DMF(20mL)中的溶液中加入三乙胺(1.66mL,11.91mmol,1.2eq)，将其搅拌5min后，加入1-BOC-哌嗪(2.22g,11.91mmol,1.2eq)。将所得混合物在15℃搅拌15h。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，以得到4-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g，6.76mmol，产率68.13％)，将粗产物直接用于下一步而不经进一步纯化。MS(ESI,m/z)：270.1[M+H-100]+
步骤2：(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮
向4-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g,6.76mmol,1eq)在甲醇(10mL)中的溶液中加入含4N HCl的MeOH(10mL)。将所得混合物在20℃搅拌1h。将混合物浓缩至干，并且将残余物与MTBE一起研磨，以得到(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮(1.6g)，其直接用于下一步而不经进一步纯化。白色固体。MS(ESI,m/z)：270.0[M+H]+
步骤3：4-(4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向1-叔丁氧基羰基-4-羟基-哌啶-4-羧酸(0.6g,2.45mmol,1eq)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1116.18mg,2.94mmol,1.2eq)在DMF(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.68mL,4.89mmol,2eq)。搅拌5min后，加入(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐(0.82g,2.69mmol,1.1eq)。将所得混合物在20℃搅拌15h。混合物用水稀释，用EtOAC萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。利用硅胶层析法纯化残余物，用PE:EA＝1:1洗脱，以得到4-[4-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，1.61mmol，产率65.81％)，其为黄色固体。MS(ESI,m/z)：519.2[M+Na]+
步骤4：4-(4-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向六水合氯化镍(II)(143.49mg,0.600mmol,0.500eq)和硼氢化钠(50mg,0.94mmol,0.5eq)在THF(6.45mL)和甲醇(1.29mL)中的溶液中加入含4-[4-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(600.0mg,1.21mmol,1eq)的THF(2mL)，然后加入硼氢化钠(170mg,2.3mmol,2.5eq)。将混合物在0℃搅拌2h。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，以得到4-[4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.860mmol，产率70.95％)，其为黄色油状物，直接用于下一步。
步骤5：5-溴-1-甲基-咪唑-2-羧酸
向5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯(1.0g,4.57mmol,1eq)在THF(20mL)和水(1mL)的溶液中加入单水氢氧化锂(水溶液，0.15mL，9.13mmol，2eq)。将所得混合物在25℃搅拌2h。将混合物用1N HCl酸化并且用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩，以得到5-溴-1-甲基-咪唑-2-羧酸(600mg)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：204.9[M+H]+
步骤6：4-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向5-溴-1-甲基-咪唑-2-羧酸(150.0mg,0.730mmol,1eq)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(417.31mg,1.1mmol,1.5eq)在DMF(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.15mL,1.1mmol,1.5eq)。搅拌5min后，加入4-[4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(341.66mg,0.730mmol,1eq)。将所得混合物在25℃搅拌15h。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且浓缩。利用快速柱层析法纯化残余物，以得到4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：539.2[M+H-100-17]+
步骤7：2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]乙腈
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(0.8g,3.05mmol,1eq)、溴乙腈(0.44g,3.66mmol,1.2eq)、碳酸钾(843.8mg,6.11mmol,2eq)在ACN(10mL)中的混合物在25℃搅拌16h。将混合物过滤并且浓缩，以得到粗产物，将其用柱层析法(PE/EA＝100:1至20:1)进一步纯化,以得到2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]乙腈(950mg)，其为无色油状物。MS(ESI,m/z)：301.9[M+H]+
步骤8：4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200.0mg,0.310mmol,1eq)、2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]乙腈(184.15mg,0.610mmol,2eq)、碳酸钠(64.83mg,0.610mmol,2eq)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(22.38mg,0.030mmol,0.100eq)在1,4-二噁烷(6mL)/水(0.600mL)中的混合物在85℃搅拌16h。过滤混合物，并且用制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1)进行纯化，以得到4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(135mg)，其为浅黄色油状物。MS(ESI,m/z)：748.2[M+H]+
步骤9：N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
将4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(135.0mg,0.180mmol,1eq)在DCM(16.51mL)中的溶液加入三氟乙酸(5.0mL,64.9mmol,359.67eq)，并且在25℃搅拌16h。浓缩混合物，并且利用制备型HPLC(FA)进行纯化，以得到N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺，其为甲酸盐(18.9mg)。MS(ESI,m/z)：648.3[M+H]+
实例61
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
Figure BDA0003252594360001291
步骤1：4-[4-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实例60步骤3，使用N-BOC-六氢异烟酸作为起始物质获得标题化合物。MS(ESI,m/z)：503.0[M+Na]+
步骤2：4-[4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实例60步骤4，使用4-[4-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始物质获得标题化合物。MS(ESI,m/z)：473.1[M+Na]+
步骤3：4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实例60步骤6，使用4-[4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始物质获得标题化合物。MS(ESI,m/z)：539.2[M+H-100]+
步骤4：4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实例60步骤8，使用4-[4-[4-[(5-溴-1-甲基-咪唑-2-羰基)氨基]-2-氯-苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始物质获得标题化合物。MS(ESI,m/z)：732.2[M+H]+
步骤5：N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
类似于实例60步骤9，使用4-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]哌啶-1-甲酸叔丁酯作为起始物质获得标题化合物。MS(ESI,m/z)：632.1[M+H]+
实例62
(S)-(1-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0003252594360001301
步骤1)
4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(3.96g,19.3mmol,Eq:1)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(V)(HATU)(11g,29mmol,Eq:1.5)和5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(2g,9.71mmol,Eq:1)溶于DMF(100mL)中并且冷却至0℃。加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(DIPEA)(7.49g,10.3mL,57.9mmol,Eq:3)，以得到棕色溶液，然后将反应混合物在室温搅拌整个周末。将水加入混合物中。通过过滤收集所获得的沉淀，并且用HV干燥，以得到所需产物，其为米色固体(4.96g)。MS(ESI,m/z)：528.2[M+H]+
步骤2)
4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在250mL三颈烧瓶中，将4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.96g,9.42mmol,Eq:1)、(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(2.54g,14.1mmol,Eq:1.5)、Na2CO3(2g,18.8mmol,Eq:2.00)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(dtbpf)(614mg,942μmol,Eq:0.10)与二噁烷(40mL)和水(4mL)合并，以得到棕色悬浮液。用Ar鼓泡通过反应混合物15min后，将反应混合物在85℃搅拌过夜。
加入(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(847mg,4.71mmol,Eq:0.5)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(dtbpf)(614mg,942μmol,Eq:0.10)。将RM再次在85℃搅拌过夜。加入1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(dtbpf)(307mg,471μmol,Eq:0.05)和(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(847mg,4.71mmol,Eq:0.5)。将RM再次在85℃搅拌过夜。再次添加1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(dtbpf)(307mg,471μmol,Eq:0.05)和(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(847mg,4.71mmol,Eq:0.5)两次。
经硅藻土过滤后，蒸发挥发物，并且利用快速层析法(硅胶，40g，含0％至100％EtOAC/EtOH(3/1)的庚烷)纯化两批粗料。
将包含馏分的产物合并，以得到标题化合物，其为浅棕色固体(2.255g)。MS(ESI,m/z):582.3[M+H]+
步骤3)
4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在Ar下，将4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,1.72mmol,Eq:1)溶于DMF(10mL)中。加入碳酸氢钠(433mg,5.15mmol,Eq:3)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(388mg,2.37mmol,Eq:1.38)，并且将浅棕色反应混合物在微波中于120℃搅拌2h。过滤RM，并且将滤液用NaHCO3饱和溶液洗涤3次。合并有机层并且蒸发，以得到1.02g粗产物，其为深棕色粘性固体。利用快速层析法(硅胶，40g，含0％至40％EtOAc/EtOH(3/1)的庚烷)纯化粗料。合并包含馏分的产物并且蒸发，以得到580mg所需产物，其为浅棕色固体。MS(ESI,m/z):673.4[M+H]+
步骤4)
N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺三盐酸盐
将4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(580mg,862μmol,Eq:1)与含4M HCl的二噁烷(4.31mL,17.2mmol,Eq:20)在二噁烷(5mL)中在室温搅拌(反应摩尔浓度：172mM，反应时间：过夜)。加入乙醚(3mL)，并且将混合物在RT搅拌30min。滤出所得悬浮液，并且将固体蒸干，以得到480mg所需产物，其为灰白色固体。MS(ESI,m/z):573.3[M+H]+
步骤5)
(S)-(1-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在25mL梨形烧瓶中，将N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺三盐酸盐(30mg,44μmol,Eq:1)和外消旋-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸(12.5mg,65.9μmol,Eq:1.5)与DMF(1mL)合并，以得到棕色溶液。在室温下，逐滴加入DIEA(8.52mg,11.5μl,65.9μmol,Eq:1.5)。将反应混合物在室温搅拌整个周末。LC/MS表明获得了所需产物，无剩余起始物质。将混合物倒入水中，用乙酸乙酯分配。将有机相用水(3次)、盐水(2次)洗涤，经硫酸镁干燥并且浓缩。利用快速层析法(含0-100％EtOAc/EtOH(3/1)的庚烷)纯化所获得的残余物，以得到所需产物，其为灰白色蜡状固体(28mg)。MS(ESI,m/z):744.7[M+H]+
步骤6)
N-[4-[4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯苯基]-1-甲基-5-[1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺三盐酸盐
将(S)-(1-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(吡啶-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(28mg,37.6μmol,Eq:1)与含4M HCl的二噁烷(188μL,753μmol,Eq:20)在二噁烷(2mL)中在室温搅拌(反应摩尔浓度：18.8mM，反应时间：2h)。
加入乙醚(2mL)，并且将RM在RT搅拌30min。滤出所得悬浮液，并且将固体蒸干，以得到所需产物，其为黄色蜡状固体(24mg)。MS(ESI,m/z):644.3[M+H]+
类似地获得以下实例：
Figure BDA0003252594360001331
实例65
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-1,2-二烯基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
Figure BDA0003252594360001341
将N-(3-氯-4-(4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(丙-2-炔-1-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(实例3,20mg，30μmol，Eq:1)与THF(200mL)和MeOH(100mL)合并。加入1M LiOH水溶液(59.9μL,59.9μmol,Eq:2)，并且将反应混合物在RT搅拌过夜。蒸发非水性溶剂，并且将产物用AcOEt萃取。经Na2SO4干燥后，将合并的有机层浓缩并且干燥，以得到标题化合物(19mg)，其为灰白色固体。ESI MS：631.2[M+H]+
利用上述方法制备以下附加实施例：
Figure BDA0003252594360001342
Figure BDA0003252594360001351
Figure BDA0003252594360001361
Figure BDA0003252594360001371
Figure BDA0003252594360001381
Figure BDA0003252594360001391
Figure BDA0003252594360001401
Figure BDA0003252594360001411
Figure BDA0003252594360001421
Figure BDA0003252594360001431
Figure BDA0003252594360001441
Figure BDA0003252594360001451
Figure BDA0003252594360001461
Figure BDA0003252594360001471
Figure BDA0003252594360001481
Figure BDA0003252594360001491
Figure BDA0003252594360001501
Figure BDA0003252594360001511
Figure BDA0003252594360001521
Figure BDA0003252594360001531
Figure BDA0003252594360001541
Figure BDA0003252594360001551
Figure BDA0003252594360001561
Figure BDA0003252594360001571
Figure BDA0003252594360001581
实例167
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
Figure BDA0003252594360001591
步骤1)
4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(中间体2，4.19g，8.3mmol，Eq:1)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.32g,12.5mmol,Eq:1.5)与DMF(15mL)合并，以得到棕色溶液。加入DIPEA(3.22g,4.35mL,24.9mmol,Eq:3.0)和HATU(4.74g，12.5mmol，当量：1.5)，并且将反应混合物在RT搅拌。向反应混合物中加入水，然后用EtOAc萃取。将有机层用5％LiCl水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤。经Na2SO4干燥后，过滤并且蒸干，然后利用快速层析法(硅胶，80g，含0％至100％DCM:MeOH(9:1)的DCM)纯化粗料，以得到标题化合物(2.29g)，其为棕色泡沫状物。
MS(ESI,m/z)：582.2[M+H]+
步骤2
4-(2-氯-4-(5-(1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将Cu(OAc)2(125mg)和4-DMAP(252mg)加入含4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg,687μmol,Eq:1)的二噁烷(4mL)和吡啶(67μL)中。将反应混合物加热至100℃并且在空气气氛下搅拌过夜。
将粗制反应混合物在真空下浓缩。将残余物吸收于50mL EtOAc中并且用1M HCl(3×25mL)萃取。有机层经MgSO4干燥并且在真空中浓缩。
利用快速层析法(硅胶，12g，含0％至10％MeOH的DCM)纯化粗料，以得到标题化合物(233mg，363μmol，产率52.9％)，其为黄色固体。
MS(ESI,m/z)：622.3[M+H]+
步骤3
N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
将4-(2-氯-4-(5-(1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(965mg,1.55mmol,Eq:1)溶于MeOH(9mL)中。加入HCl(4M，在二噁烷中)(3.6g,3mL,12mmol,Eq:7.74)并且搅拌2.5h。将粗制反应混合物在真空下浓缩，以得到标题化合物(948mg)，其为橙色固体。
MS(ESI,m/z)：522.2[M+H]+
步骤4
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
将外消旋-(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(8.14mg,35.8μmol,Eq:1)与DMF(0.5mL)合并，以得到棕色溶液。依次加入DIPEA(23.1mg,31.3μL,179μmol,Eq:5)和HATU(27.2mg，71.6μmol，当量：2)。将反应混合物搅拌15min。加入N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(20mg,35.8μmol,Eq:1)。将混合物搅拌过夜。利用制备型HPLC纯化粗制中间体，然后将其溶于MeOH(400μL)中。加入TFA(296mg,200μL,2.6mmol,Eq:72.5)并且搅拌4h。将反应混合物浓缩并且冻干，以得到标题化合物(12.7mg，19μmol，产率53.1％)，其为浅黄色固体。
MS(ESI,m/z)：631.3[M+H]+
实例168
外消旋-N-((1s,3s)-3-氨基环丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003252594360001611
步骤1
外消旋-((1s,3s)-3-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将5-溴-N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(实例55步骤4，1000mg，2.16mmol，Eq:1)与DCM(10mL)合并，以得到浅棕色悬浮液。加入DIPEA(1.4g,1.89mL,10.8mmol,Eq:5.00)，然后加入三光气(256mg,864μmol,Eq:0.40)。搅拌30min后，加入外消旋-((1s,3s)-3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.21g,6.48mmol,Eq:3.00)。浓缩反应混合物，并且利用快速层析法(硅胶，40g，含0％至100％DCM:MeOH:NH4OH(100:10:1)的DCM)进行纯化，以得到标题化合物(1g)，其为灰白色泡沫状物。
MS(ESI,m/z)：638.1[M+H]+
步骤2
外消旋-((1s,3s)-3-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将外消旋-((1s,3s)-3-(4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,939μmol,Eq:1)、(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(203mg,1.13mmol,Eq:1.20)、Na2CO3(199mg,1.88mmol,Eq:2.00)和1,1'-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(61.2mg,93.9μmol,Eq:0.10)在二噁烷(2.5mL)和水(250μL)中的混合物在微波中于90℃加热2h。将反应混合物用AcOEt稀释，并且经硅藻土过滤。利用快速层析法(硅胶，40g，含0％至80％DCM:MeOH:NH3(100:10:1)的DCM)纯化产物，以得到标题化合物(652mg)，其为棕色粘稠油状物。
MS(ESI,m/z)：694.2[M+H]+
步骤3
外消旋-N-((1s,3s)-3-氨基环丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
将碘乙烷(11mg,70μmol,Eq:2)加入外消旋-((1s,3s)-3-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(24.3mg,35μmol,Eq:1)和K2CO3(19.3mg,140μmol,Eq:4)在DMF(500μL)中的混合物中。
将混合物搅拌过夜，过滤，然后利用制备型HPLC进行纯化。
中间体MS(ESI,m/z)：722.4[M+H]+
将中间体与DCM(350μL)合并，然后加入HCl(65.6μL,262μmol,Eq:7.5)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后在冰箱中于4℃保持过夜。去除挥发物后，将产物冻干。
MS(ESI,m/z)：622.2[M+H]+
实例169
外消旋-N-((1s,3s)-3-氨基环丁基)-4-(2-氯-4-(5-(1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003252594360001621
类似于实例168，使用(溴甲基)环丙烷代替碘乙烷制备标题化合物。
MS(ESI,m/z)：649.3[M+H]+
实例170
N-(4-((2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)乙基)氨基甲酰基)-3-乙基苯基)-5-(1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
Figure BDA0003252594360001631
步骤1：N-[2-[2-[(4-氨基-2-乙基-苯甲酰基)氨基]乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
将4-氨基-2-乙基-苯甲酸(175.0mg,1.06mmol,1eq)、N,N-二异丙基乙胺(0.37mL,2.12mmol,2eq)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(483.37mg,1.27mmol,1.2eq)在DMF(7mL)中的混合物在10℃搅拌0.5h，然后加入N-[2-(2-氨基乙氧基)-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(中间体4,270.73mg,1.17mmol,1.1eq)。将混合物在15℃搅拌16h。将混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到粗产物，利用制备型HPLC纯化该粗产物以得到标题化合物(100mg，0.260mmol，产率25％)，其为浅黄色固体。
MS(ESI,m/z)：402.2[M+Na]+
步骤2：N-[2-[2-[[2-乙基-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯
将1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羧酸(57.59mg,0.220mmol,1.2eq)、N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.370mmol,2eq)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(84.16mg,0.220mmol,1.2eq)在DMF(3mL)中的混合物在10℃搅拌0.5h，然后加入N-[2-[2-[(4-氨基-2-乙基-苯甲酰基)氨基]乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(70.0mg,0.180mmol,1eq)。将混合物在10℃搅拌2h。将混合物用水(50mL)稀释并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到粗产物，利用制备型TLC(EtOAc)纯化该粗产物以得到标题化合物(112mg，0.180mmol，产率97.67％)，其为浅黄色油状物。
MS(ESI,m/z)：622.4[M+H]+
步骤3：N-[2-[2-[[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸酯
在10℃向N-[2-[2-[[2-乙基-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(85.0mg,0.140mmol,1eq)和碳酸钾(37.79mg,0.270mmol,2eq)在DMF(3mL)中的混合物中加入溴乙腈(24.6mg,0.210mmol,1.5eq)，然后将溶液在10℃搅拌18h。将溶液倒入水中并且用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并且浓缩，以得到粗产物，利用制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化该粗产物以得到N-[2-[2-[[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.140mmol，产率99％)，其为浅黄色油状物。MS(ESI,m/z)：661.4[M+H]+
步骤4：N-(4-((2-(2-氨基-2-甲基丙氧基)乙基)氨基甲酰基)-3-乙基苯基)-5-(1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺
在10℃向N-[2-[2-[[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]乙氧基]-1,1-二甲基-乙基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg,0.150mmol,1eq)在DCM(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5mL,6.49mmol,42.88eq)，并且将混合物在10℃搅拌16h。在真空中浓缩反应混合物，并且利用制备型HPLC(甲酸)纯化残余物，以得到产物N-[4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(36.3mg，0.060mmol，产率39.54％，甲酸盐)，其为浅黄色固体。MS(ESI,m/z)：561.2[M+H]+
实例171
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺
Figure BDA0003252594360001651
步骤1：3-(4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基-甲酮(500.0mg，1.3mmol，1eq，TFA盐)(Organic Preparations and Procedures International，1976，第8卷第85页)在DMF(5mL)中的溶液中加入N,N'-羰基二咪唑(211.29mg,1.3mmol,1eq)和三乙胺(0.36mL,2.61mmol,2eq)，并且将混合物在0℃搅拌30min，然后在0℃加入1-BOC-3-(氨基)氮杂环丁烷(0.09mL,1.3mmol,1eq)，将混合物温热至20℃并且再搅拌2h。将混合物用10mL水淬灭，并且用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(20mL×3)和盐水(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到残余物；利用硅胶(PE/EA＝10/1)纯化该残余物，以得到标题化合物(450mg，0.960mmol，产率73.81％)，其为浅黄色固体。
MS(ESI,m/z)：468.3[M+H]+
步骤2：3-(4-(4-氨基-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将NiCl2·6H2O(0.11g,0.480mmol,0.500eq)和硼氢化钠(0.11g,2.89mmol,3eq)在甲醇(4.63mL)中的混合物溶液在0℃搅拌30min，然后在0℃加入3-[[4-(2-氯-4-硝基-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.45g,0.960mmol,1eq)和硼氢化钠(0.11g,2.89mmol,3eq)在THF(4.63mL)中的溶液，并且将混合物在0℃再搅拌1.5h。将混合物过滤并且浓缩，以得到粗产物3-[[4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.550mmol，产率56.98％)，其为白色固体并且直接使用而不经纯化。
MS(ESI,m/z)：438.1[M+H]+
步骤3：4-碘-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑
在0℃向4-碘-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(222.0g,847.43mmol,1eq)在THF(2220mL)中的溶液中加入60％氢化钠(37.28g,932.17mmol,1.1eq)，将混合物在0℃搅拌0.5h，然后加入三苯基氯甲烷(259.87g,932.17mmol,1.1eq)。将混合物温热至10℃并且搅拌16h。将混合物用饱和NH4Cl(500mL)淬灭，并且用EtOAc(300mL×2)萃取，用盐水(700mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到粗产物；利用硅胶柱层析法纯化该粗产物(用石油醚/EtOAc＝100/1洗脱)，以得到4-碘-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-吡唑(284g，563.17mmol，产率66.46％)，其为白色固体。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.42(s,1H),7.34-7.37(m,9H),7.09-7.12(m,6H)ppm。
步骤4：(3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸
在N2保护下，在-70℃向4-碘-3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-吡唑(284.0g,563.17mmol,1eq)在THF(2000mL)中的溶液中逐滴加入丁基锂溶液(270.32mL,675.8mmol,1.2eq)，并且将混合物在-70℃搅拌0.5h，然后向混合物中逐滴加入硼酸三异丙酯(194.94mL,844.75mmol,1.5eq)，将混合物在-70℃搅拌1h。TLC(石油醚/EtOAc＝5/1，Rf＝0.2)分析表明反应已完成。然后将混合物用300mL饱和NH4Cl稀释，并且用EtOAc(300mL×2)萃取，将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到粗制所需中间体(290g，686.86mmol，产率73.18％)，其为浅黄色油状物并且不经纯化即用于下一步。
MS(ESI,m/z)：445.2[M+23]+。
步骤5：1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
将[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-吡唑-4-基]硼酸(543.48mg,1.29mmol,1.5eq)、5-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸乙酯(200.0mg,0.860mmol,1eq)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(62.79mg,0.090mmol,0.100eq)和碳酸钠(181.91mg,1.72mmol,2eq)在1,4-二噁烷(5.4mL)中的混合物在N2保护下于85℃搅拌16h。LCMS表明反应已完成。过滤混合物，浓缩滤液并且利用硅胶柱层析法(石油醚/EtOAc＝3/1)进行纯化，以得到标题化合物(330mg，0.620mmol，产率72.48％)，其为浅黄色油状物。
MS(ESI,m/z)：531.1[M+H]+
步骤6：1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酸乙酯
将1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-三苯甲基-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酸乙酯(220.0g,331.74mmol,1eq)在HCl/1,4-二噁烷(4N,1000.0mL,4000mmol,12.06eq)中的溶液在10℃搅拌24h。浓缩溶液，并且将残余物与MTBE(500mL)一起研磨，以得到标题化合物(38.3g，117.96mmol，产率35.56％)，其为白色固体。
MS(ESI,m/z)：289.1[M+H]+。
步骤7：1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-羧酸
将1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酸乙酯盐酸盐(38.3g,117.96mmol,1eq)和羟基锂水合物(14.85g,353.88mmol,3eq)在THF(100mL)、甲醇(50mL)和水(100mL)的混合溶剂中的溶液在5℃搅拌16h。浓缩混合物以去除THF和MeOH，然后用1NHCl溶液将其酸化至pH＝7。形成许多白色固体，将混合物过滤，并且将滤饼用水(100mL)洗涤并且干燥，以得到标题化合物(25g，96.09mmol，产率81％)，其为白色固体。
MS(ESI,m/z)：261.0[M+H]+
步骤8：3-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃向1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羧酸(0.7g，2.29mmol，1eq，甲酸盐)、3-[[4-(4-氨基-2-氯-苯甲酰基)哌嗪-1-羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,2.29mmol,1eq)和N,N-二异丙基乙胺(1.19mL,6.86mmol,3eq)在DMF(5.95mL)中的混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.3g,3.43mmol,1.5eq)，然后将溶液温热至30℃，并且搅拌16h。将混合物用HCl水溶液(1L,0.5N)稀释，并且用EtOAc(300mL×3)萃取，用盐水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并且利用硅胶(PE/EA/MeOH＝1/1/0.04)进行纯化，以得到标题化合物(950mg，1.4mmol，产率61.1％)，其为白色固体。
MS(ESI,m/z)：680.1[M+H]+
步骤9：3-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向1,2-二氯乙烷(4mL)和50％氢氧化钠溶液(58.81mg,0.740mmol,5eq)的混合物中加入3-[[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(100.0mg,0.150mmol,1eq)和苄基三乙基氯化铵(3.35mg,0.010mmol,0.100eq)，然后将所得混合物在80℃加热4h。将混合物用DCM(20mL)稀释，经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，以得到粗产物；利用制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化该粗产物以得到标题化合物(50mg，0.070mmol，产率48.16％)，其为灰白色固体。MS(ESI,m/z)：706.3[M+H]+
步骤10：N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1-乙烯基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺
将3-[[4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-乙烯基-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50.0mg,0.070mmol,1eq)和三氟乙酸(0.01mL,0.070mmol,1eq)在DCM(1.93mL)中的混合物在20℃搅拌4h。在真空中浓缩混合物，以得到粗产物，利用制备型HPLC纯化该粗产物以得到标题化合物(11.28mg，0.020mmol，产率27％，甲酸盐)，其为白色固体。
MS(ESI,m/z)：606.5[M+H]+
实例172
N-(3-氯-4-(((1R,5S,6s)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
Figure BDA0003252594360001691
步骤1)
(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸盐酸盐(中间体2,978mg,2.09mmol,Eq:1)、(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(517mg,2.61mmol,Eq:1.25)和HATU(952mg，2.5mmol，当量：1.2)与DMF(15mL)合并，以得到浅棕色悬浮液。加入DIPEA(1.35g,1.82mL,10.4mmol,Eq:5.00)，并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将盐水加入反应混合物中，并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥后，过滤并且将挥发物蒸发，利用快速层析法(硅胶，50g，含10％至100％EtOAc的庚烷)纯化产物，以得到标题化合物(984mg)，其为黄色油状物。MS(ESI,m/z)：594.1[M+H]+
步骤2)
中间体7
N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
将(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(766mg,1.29mmol,Eq:1)溶于DCM(20mL)中并且用过量的含4M HCl的二噁烷(6.45mL,25.8mmol,Eq:20.00)进行处理，然后将反应混合物在RT搅拌过夜。向反应混合物中加入乙醚，过滤固体并且在HV下干燥，以获得所需产物(680mg)，其为白色粉末。MS(ESI,m/z)：494.1[M+H]+
步骤3)
4-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(200mg,0.377mmol,Eq:1)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(CAS 84358-13-4:112mg,0.49mmol,Eq:1.30)和TBTU(CAS 125700-67-9:150mg,0.453mmol,Eq:1.20)与DMF(10mL)合并。加入TEA(191mg,0.263mL,1.89mmol,Eq:5.00)，并且将反应物在室温搅拌过夜。将盐水加入反应混合物中，并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥后，过滤，并且将挥发物蒸发，利用快速层析法(硅胶，20g，含0％至30％MeOH的EtOAc)纯化产物，以得到标题化合物(223mg)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：705.2[M+H]+
步骤4)
4-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向溶于2mL DMF的4-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20mg,0.029mmol,Eq:1)中加入碳酸钾(14mg,0.102mmol,Eq:3.50)和2-溴-1,1-二氟环丙烷(CAS 51326-64-8:11.4mg,0.0725mmol,Eq:2.5)。将反应物在室温搅拌过夜。经碳酸钾过滤并且将挥发物蒸发后，将产物直接用于下一步而不经进一步纯化。
MS(ESI,m/z)：781.3[M+H]+
步骤5)
N-(3-氯-4-(((1R,5S,6s)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
将溶于DCM的4-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(23mg,0.029mmol,Eq:1)用过量TFA(103mg,0.069mL,0.9mmol,Eq:30)进行处理。将反应物在室温搅拌过夜。将挥发物蒸发后，利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题产物(14mg)。MS(ESI,m/z)：681.4[M+H]+
类似地获得以下实例：
Figure BDA0003252594360001711
Figure BDA0003252594360001721
实例175
(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-N-(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺甲酸盐
Figure BDA0003252594360001722
步骤1)
反式-3-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物由中间体7制备，其中将N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(180mg,0.339mmol,Eq:1)与预搅拌30min的反式-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(103mg,0.509mmol,Eq:1.50)、CDI(CAS530-62-1:77.1mg,0.475mmol,Eq:1.40)和TEA(103mg,0.142mL,1.02mmol,Eq:3.00)在5mL DMF中的混合物合并。将反应物在室温搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥后，过滤，并且将挥发物蒸发，将产物直接用于下一步而不经进一步纯化。MS(ESI,m/z)：722.5[M+H]+
步骤2)
反式-3-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将反式-3-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30mg,0.0415mmol,Eq:1)溶于1mL AcCN中，加入碳酸钾(11.5mg,0.125mmol,Eq:2.0)和2-溴乙腈(15mg,0.0725mmol,Eq:2.5)。将反应物在60℃搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥后，过滤，并且将挥发物蒸发，将产物直接用于下一步而不经进一步纯化。
MS(ESI,m/z)：761.5[M+H]+
步骤3)
反式-3-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将溶于2ml DCM的4-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.4mg,0.040mmol,Eq:1)用过量TFA(912mg,0.616mL,8mmol,Eq:200)进行处理。将反应物在室温搅拌过夜。将挥发物蒸发后，利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题产物(3.7mg)。MS(ESI,m/z)：661.4[M+H]+
实例176
(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-N-(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺甲酸盐
Figure BDA0003252594360001741
类似于实例175，使用3-氯-2-氟丙-1-烯与另外的等摩尔量的KI(6.9mg,0.0415mmol,Eq:1)代替2-溴乙腈来制备标题化合物。MS(ESI,m/z)：680.5[M+H]+
实例177
(1R,5S,6s)-N-(顺式-3-氨基环丁基)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003252594360001751
步骤1)
2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯
向溶于15mL AcCN和8mL DMF的混合物中的2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯中间体(954mg,2.23mmol,Eq:1)中加入碳酸钾(616mg,4.46mmol,Eq:2.00)和1,1-二氟-2-碘乙烷(642mg,3.35mmol,Eq:1.5)。将反应物在60℃搅拌过夜。经碳酸钾过滤并且将挥发物蒸发，利用快速层析法(硅胶，40g，含10％至100％EtOAc的庚烷)纯化产物，以得到标题化合物(748mg)，其为白色粉末。MS(ESI,m/z)：492.0[M+H]+
步骤2)
2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸盐酸盐
将2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯(744mg,1.51mmol,Eq:1)和单水氢氧化锂(318mg,7.56mmol,Eq:5)在MeOH(10mL)、THF(25mL)和水(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用1N HCl酸化。收集白色沉淀，用水洗涤，并且真空干燥，以得到标题化合物，其为白色粉末(587mg)。MS(ESI,m/z)：478.1[M+H]+
步骤3)
(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸盐酸盐(56.6mg,0.110mmol,Eq:1)、(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(32.7mg,0.165mmol,Eq:1.50)和TBTU(CAS125700-67-9:47.3mg,0.143mmol,Eq:1.30)与DMF(25mL)合并。加入TEA(55.7mg,0.0767mL,0.550mmol,Eq:5.00)，并且将反应物在室温搅拌过夜。将1N KHSO4溶液加入反应混合物中，并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥后，过滤，并且将挥发物蒸发，将产物直接用于下一步而不经进一步纯化。MS(ESI,m/z)：658.4[M+H]+
步骤4)
N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
将(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(72.3mg,0.110mmol,Eq:1)用过量TFA(376mg,0.254mL,3.3mmol,Eq:30)。将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用TEA淬灭。将挥发物蒸发后，利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题产物(41.1mg)。MS(ESI,m/z)：558.2[M+H]+
步骤5)
(顺式-3-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
向N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐(33.4mg,60μmol,Eq:1)中加入三光气(CAS 32315-10-9:7.12mg,24μmol,Eq:0.40)在DCM中的溶液，然后加入顺式-(3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(27.9mg,150μmol,Eq:2.5)和TEA(30.4mg,41.8μL,300μmol,Eq:5)。将混合物在RT搅拌过夜。将1N KHSO4溶液加入反应混合物中，并且用EtOAc萃取。经Na2SO4干燥后，过滤，并且将挥发物蒸发，将产物直接用于下一步而不经进一步纯化。
步骤6)
(1R,5S,6s)-N-(顺式-3-氨基环丁基)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
将溶于DCM中的(顺式-3-((1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(23.1mg,30μmol,Eq:1)用过量TFA(103mg,69μL,0.9mmol,Eq:30)进行处理。将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用TEA淬灭。将挥发物蒸发后，利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题产物(3.4mg)。MS(ESI,m/z)：670.3[M+H]+
实例178
N-(4-(((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
Figure BDA0003252594360001771
步骤1)
类似于实例177步骤1，使用2-溴-1,1-二氟环丙烷代替1,1-二氟-2-碘乙烷来制备2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸。
MS(ESI,m/z)：490.3[M+H]+
步骤2)
(1-((2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(29.4mg,0.060mmol,Eq:1)、(1-(氨基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(17.3mg,0.090mmol,Eq:1.50)和TBTU(CAS 125700-67-9:26.8mg,0.081mmol,Eq:1.35)与DMF(2.5mL)合并。依次加入TEA(30.4mg,42μL,0.300mmol,Eq:5.00)，并且将反应物在室温搅拌过夜。利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题产物(37mg)。MS(ESI,m/z)：602.4[M-tBu+H]+
步骤3)
N-(4-(((1-氨基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
将(1-((2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(29.6mg,45μmol,Eq:1)用过量TFA(128mg,87μL,1.13mmol,Eq:25)。将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用TEA淬灭。将挥发物蒸发后，利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题产物(10.1mg)。MS(ESI,m/z)：558.3[M+H]+
实例179
N-(3-氯-4-(4-氟-4-((3-(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)脲基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
Figure BDA0003252594360001791
步骤1)
类似于实例178步骤1，使用3-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(1-(氨基甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯来制备N-[4-[4-(氨基甲基)-4-氟-哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺。MS(ESI,m/z)：604.3[M+H]+
步骤2)
N-(3-氯-4-(4-氟-4-((3-(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)脲基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺甲酸盐
将反式-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(12.6mg,62.5μmol,Eq:2.50)、CDI(CAS 530-62-1:8.9mg,55μmol,Eq:2.20)和TEA(12.6mg,18μL,0.125mmol,Eq:5.00)在DMF中于室温混合20min。然后加入N-[4-[4-(氨基甲基)-4-氟-哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺(16.2mg,25μmol,Eq:1.00)。将反应物在室温搅拌过夜。将挥发物蒸发后，将溶于DCM中的产物用过量TFA(85mg,60μL,0.75mmol,Eq:30)。将反应物在室温搅拌过夜。将混合物用TEA淬灭。将挥发物蒸发后，利用制备型HPLC纯化残余物，以得到标题产物(1.5mg)。MS(ESI,m/z)：688.4[M+H]+
实例167
N-(3-氨基环丁基)-4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0003252594360001801
步骤1)4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(512mg,2.85mmol,Eq:1.5)、4-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)-2-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g,1.9mmol,Eq:1)、氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(127mg,190μmol,Eq:0.1)和碳酸钾(525mg，3.8mmol，当量：2)在1,4-二噁烷(17.3mL)和水(1.73mL)中的混合物抽真空，并且用氩气回填。然后将其用微波在130℃加热30min。LC/MS表明反应进度为约30％。加入另外的(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(341mg,1.9mmol,Eq:1)，并且将混合物在130℃进一步加热30min。LC/MS表明反应进度为约70％。将其再次用微波在130℃加热30min。观察到变化很小。加入另外的(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(520mg,2.89mmol,Eq:1.52)，并且将混合物在130℃进一步加热30min。LC/MS表明起始物质已完全消耗。将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用饱和NaHCO3洗涤(2次)，并且用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥并且浓缩。利用快速层析法(含0-100％(75:25EtOAc:EtOH)的庚烷，80g SiO2)纯化所获得的残余物，以得到标题化合物(740mg，1.27mmol，产率67％)，其为黄色固体。MS(ESI,m/z)：582.3[M+H]+
步骤2)4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.3g,515μmol,Eq:1)、碳酸钾(92.6mg,670μmol,Eq:1.3)和3-溴-2-甲基丙-1-烯(83.5mg,56.7μL,619μmol,Eq:1.2)的混合物在室温搅拌90min。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3洗涤，然后经硫酸镁干燥并且浓缩，以得到粗制标题化合物(319mg，486μmol，产率94.4％)，其为黄色粘性固体。将其按原样用于下一步。MS(ESI,m/z)：636.3[M+H]+
步骤3)N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
将含4M HCl的二噁烷(2.51mL,10mmol,Eq:20)和4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.319g,502μmol,Eq:1)在二噁烷(3mL)中的混合物在室温搅拌过夜。加入乙醚。通过过滤收集白色固体，用乙醚洗涤(2次)，在减压下干燥，以得到标题化合物(0.26g，445μmol，产率88.8％)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：536.2
步骤4)(1R,5S,6r)-6-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将(1R,5S,6r)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(11.9mg,52.4μmol,Eq:1.2)、N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(0.025g,43.7μmol,Eq:1)、HATU(19.9mg，52.4μmol，当量：1.2)和DIEA(14.1mg,19.1μL,109μmol,Eq:2.5)在干燥DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌(反应摩尔浓度：43.7mM)90min。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3洗涤(4次)，然后浓缩。利用快速层析法纯化所获得的残余物，以得到标题化合物(21mg，27.6μmol，产率63.2％)，其为白色粉末。MS(ESI,m/z)：745.4
步骤5)N-(4-(4-((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基)-3-氯苯基)-1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐
将(1R,5S,6r)-6-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(0.021g,28.2μmol,Eq:1)和含4M HCl的二噁烷(141μL,564μmol,Eq:20)在二噁烷(0.5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。加入乙醚。将混合物搅拌30min，然后浓缩。将所获得的残余物用乙醚进一步洗涤，然后在真空中干燥，以得到标题化合物(14mg，20.3μmol，产率72.2％)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：645.4
步骤6)(3-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(25mg,43.7μmol,Eq:1)溶于DCM(625μL)中。依次加入DIPEA(28.2mg,38.1μL,218μmol,Eq:5)和三光气(5.18mg,17.5μmol,Eq:0.4)。5min后，加入(3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(24.4mg,131μmol,Eq:3)。将反应混合物在室温搅拌2.5h。将混合物用饱和NaHCO3淬灭，并且用DCM进行萃取。有机相硫酸镁干燥并且浓缩。利用快速层析法纯化残余物，以得到标题化合物(17mg，22.3μmol，产率51％)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：748.4
步骤7)N-(3-氨基环丁基)-4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐
将(3-(4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.016g,21.4μmol,Eq:1)和含4M HCl的二噁烷(107μL,428μmol,Eq:20)在二噁烷中的混合物在室温搅拌过夜。将乙醚加入混合物中。将形成的固体用乙醚洗涤两次，然后在真空中干燥，以得到标题化合物(10mg，14.6μmol，产率68.3％)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：648.3
实例180
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；三盐酸盐
Figure BDA0003252594360001831
步骤1)4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
在氩气下，将4-(2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实例167步骤1)(0.6g,1.03mmol,Eq:1)溶于DMF(6mL)中。加入碳酸氢钠(433mg,5.15mmol,Eq:5)和1-溴-2-氟乙烷(262mg,154μL,2.06mmol,Eq:2)，并且将深棕色反应混合物在微波中于120℃搅拌2h。过滤反应混合物，并且将滤液用NaHCO3饱和溶液洗涤3次。将有机层合并并且蒸发。利用快速层析法粗料，以得到标题化合物(200mg,31％)，其为灰白色固体。MS(ESI,m/z)：628.4
步骤2)N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
将4-(2-氯-4-(5-(1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.4mg,319μmol,Eq:1)与含4M HCl的二噁烷(1.6mL,6.38mmol,Eq:20)在二噁烷(2mL)中在室温搅拌5h。加入乙醚(3mL)，并且将反应混合物在室温搅拌30min。滤出所得悬浮液，并且将固体蒸干，以得到标题化合物(142mg)，其为灰白色晶体。MS(ESI,m/z)：528.3
步骤3)3-[4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-羰基]-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将N-(3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-5-(1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(24mg,Eq:1)、1-(叔丁氧基羰基)-3-羟基哌啶-3-羧酸(28mg,57μmol,Eq:1.35)和HATU(17.3mg，45.6μmol，当量：1.25eq)与DMF合并，以得到黄色溶液。依次加入DIEA(7.37mg,9.96μL,57μmol,Eq:1.5)。将反应混合物在室温搅拌过夜。利用制备型HPLC纯化反应混合物，以得到标题化合物(15mg)，其为白色固体。
步骤4)N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
将3-(4-(2-氯-4-(5-(1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰基)哌嗪-1-羰基)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg,20.1μmol,Eq:1)与含4M HCl的二噁烷(100μL,401μmol,Eq:20)在二噁烷(0.5mL)中在室温搅拌过夜。加入乙醚(2mL)，并且将反应混合物在RT搅拌30min。滤出所得悬浮液，并且将所获得的固体干燥，以得到标题化合物(12mg,53％)，其为白色蜡状固体。MS(ESI,m/z)：655.3
中间体A和B
(R)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(A)
Figure BDA0003252594360001841
(S)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(B)
Figure BDA0003252594360001851
步骤1)2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯
向2-氯-4-(1-甲基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(1.5g,3.51mmol,Eq:1)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(727mg,5.26mmol,Eq:1.5)和2-溴-1,1-二氟环丙烷(771mg,431μL,4.91mmol,Eq:1.4)。将混合物在75℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并且用5％LiCl洗涤3次。将有机相用MgSO4干燥，过滤并且在真空下浓缩。得到1.5115g浅棕色固体。利用快速层析法纯化残余物，以得到标题化合物(1.0335g，2.01mmol，产率57.3％)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：504.3
步骤2)(R)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(A)和(S)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(B)
利用手性SFC分离2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯，以得到对映体A MS(ESI,m/z):504.1和B MS(ESI,m/z):504.1。
实例181
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；盐酸盐
Figure BDA0003252594360001861
步骤1)2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
将(R)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(中间体A)溶于2-甲基-THF和MeOH中。加入氢氧化锂。将反应物在室温搅拌过夜。去除溶剂。加入1.5mL水。将溶液用1M HCl水溶液酸化。将水相用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥并且浓缩。利用反相制备型HPLC纯化残余物，以得到标题化合物(80mg，89.8μmol，产率76.7％)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：490.3
步骤2)(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将(R)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(30mg,61.3μmol,Eq:1)、HATU(23.3mg，61.3μmol，当量：1)和DIEA(23.7mg,32.1μL,184μmol,Eq:3)溶于DMF(613μL)中。10分钟后，加入(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(14.6mg,73.5μmol,Eq:1.2)。将所得黄色溶液在室温搅拌2小时。加入10mL乙酸乙酯。将有机溶液洗涤四次，干燥并且浓缩，以得到标题化合物(33mg,80％)，其为白色固体。其按原样使用。MS(ESI,m/z)：670.4
步骤3)N-[4-[[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺
将(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(33mg,49.3μmol,Eq:1)溶于二噁烷(246μL)中，然后加入含4M盐酸的二噁烷(246μL,985μmol,Eq:20)。将反应物在室温搅拌30min。加入1mL乙醚。然后浓缩混合物，以得到标题化合物，其为橙色蜡状固体(37mg，纯度80％，定量)。其按原样使用。MS(ESI,m/z)：570.3
步骤4)(3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将CDI(5.14mg,31.7μmol,Eq:1.3)和(3R,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.42mg,31.7μmol,Eq:1.3)在DMF(0.5mL)中的溶液搅拌80min。将含N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(1-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(18.5mg,24.4μmol,Eq:1)的250μL DMF加入反应物中。将所得混合物搅拌过夜。加入5mL乙酸乙酯。将有机相用水洗涤四次，用硫酸镁干燥并且浓缩，以得到粗制标题化合物，其为白色固体(13mg)。其按原样使用。MS(ESI,m/z)：798.6
步骤5)(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；盐酸盐
将(3R,4R)-3-((1R,5S,6S)-6-(2-氯-4-(5-(1-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13mg,14.5μmol,Eq:1)溶于二噁烷(72.5μL)中，然后加入含4M HCl的二噁烷(72.5μL,290μmol,Eq:20)。60min后，加入0.5mL乙醚。将悬浮液蒸发。利用反相制备型HPLC纯化所获得的残余物，以得到标题化合物，其为白色固体(4mg，5.34μmol，产率36.8％)。MS(ESI,m/z)：698.5
实例3
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003252594360001881
步骤1)(3S,4S)-3-[[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.42mg,31.7μmol,Eq:1.3)和CDI(5.14mg,31.7μmol,Eq:1.3)溶于DMF(0.5mL)中。将澄清溶液在室温搅拌。20分钟后，加入溶于250μL DMF中的N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(1-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(18.5mg,24.4μmol,Eq:1)(实例181步骤3)。将混合物在室温搅拌90min。加入5mL乙酸乙酯。将有机相用水洗涤三次，用硫酸镁干燥并且浓缩，以得到粗制标题产物，其为白色固体(11mg)，按原样使用。MS(ESI,m/z)：798.6
步骤2)(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
将(3S,4S)-3-((1R,5S,6R)-6-(2-氯-4-(5-(1-((R)-2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11mg,12.5μmol,Eq:1)溶于二噁烷(62.7μL)中，然后加入含4M HCl的二噁烷(62.7μL,251μmol,Eq:20)。60min后，加入0.5mL乙醚。浓缩混合物。纯化残余物，以得到标题化合物(7mg，9.83μmol，产率78.4％)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：698.5
实例182
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
Figure BDA0003252594360001891
步骤1)2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酸
将(S)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(72mg,143μmol,Eq:1)中间体B溶于2-甲基-THF和MeOH中。加入715μL 1M氢氧化锂。将溶液在室温搅拌过夜。在真空中去除溶剂。加入1.5mL水。将水溶液用1M HCL酸化至pH约2。然后用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用硫酸镁干燥并且浓缩，以得到粗制标题化合物(60mg)，其按原样使用。MS(ESI,m/z)：490.3
步骤2)(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
将(S)-2-氯-4-(5-(1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酸(60mg,123μmol,Eq:1)、HATU(46.6mg,123μmol,Eq:1)和DIEA(47.5mg,64.2μL,368μmol,Eq:3)溶于DMF(1.23mL)中。将溶液搅拌约半小时，然后加入(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(29.1mg,147μmol,Eq:1.2)。将所得黄色溶液搅拌过夜。加入10mL乙酸乙酯。将有机相用水洗涤四次，用硫酸镁干燥并且浓缩，以得到粗制标题化合物，其为白色固体，按原样使用。(79mg)MS(ESI,m/z)：671.5
步骤3)N-[4-[[(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；盐酸盐
将(1R,5S,6s)-6-(2-氯-4-(5-(1-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(78.6mg,103μmol,Eq:1)溶于二噁烷(516μL)中，然后加入含4M盐酸的二噁烷(516μL,2.06mmol,Eq:20)。将黄色溶液在室温搅拌约2小时。产物作为橙色固体沉淀出来。将悬浮液蒸发，以得到粗制标题化合物，其按原样使用。(70mg)
步骤4)(3R,4R)-3-[[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3R,4R)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13.5mg,66.8μmol,Eq:1.3)和CDI(10.8mg,66.8μmol,Eq:1.3)溶于DMF(1mL)中。1h后，加入溶于250μL DMF中的N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(1-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(35mg,51.4μmol,Eq:1)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。加入10mL乙酸乙酯。将有机相用水(添加少量盐水以实现更好的分离)洗涤三次，用硫酸镁干燥并且浓缩。利用快速层析法纯化残余物，以得到标题化合物，其为灰白色固体(5mg)。MS(ESI,m/z)：798.5
步骤5)(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺
将(3R,4R)-3-((1R,5S,6S)-6-(2-氯-4-(5-(1-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5mg,5.7μmol,Eq:1)溶于1,4-二噁烷(100μl)中。加入含4M HCl的二噁烷(28.5μL,114μmol,Eq:20)。60min后，加入乙醚(0.5mL)。将沉淀在真空中干燥，以得到标题化合物(2mg，2.59μmol，产率45.4％)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：698.5
实例183
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；盐酸盐
Figure BDA0003252594360001911
步骤1)(3S,4S)-3-[[(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(13.5mg,66.8μmol,Eq:1.3)和CDI(10.8mg,66.8μmol,Eq:1.3)溶于DMF(1mL)中。将混合物搅拌25min，然后加入溶于250μLDMF中的N-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)氨基甲酰基)-3-氯苯基)-5-(1-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺盐酸盐(35mg,51.4μmol,Eq:1)(实例182步骤3)。将反应混合物在室温搅拌过夜。加入10mL乙酸乙酯。将有机相用水(添加少量盐水以实现更好的分离)洗涤三次，用硫酸镁干燥并且浓缩。纯化残余物，以得到标题化合物，其为白色固体(24mg,53％)。MS(ESI,m/z)：798.5
步骤2)(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；盐酸盐
将(3S,4S)-3-((1R,5S,6R)-6-(2-氯-4-(5-(1-((S)-2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺基)苯甲酰胺基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24mg,27.4μmol,Eq:1)溶于1,4-二噁烷(137μL)中。加入含4M HCL的二噁烷(137μL,547μmol,Eq:20)。90min后，加入乙醚(0.5mL)。将溶剂蒸发，以得到标题化合物(18mg，24.3μmol，产率88.7％)，其为白色固体。MS(ESI,m/z)：698.5
利用上述方法制备以下附加实施例：
Figure BDA0003252594360001921
Figure BDA0003252594360001931
Figure BDA0003252594360001941
Figure BDA0003252594360001951
Figure BDA0003252594360001961
Figure BDA0003252594360001971
Figure BDA0003252594360001981
Figure BDA0003252594360001991
Figure BDA0003252594360002001
Figure BDA0003252594360002011
Figure BDA0003252594360002021
Figure BDA0003252594360002031
Figure BDA0003252594360002041
Figure BDA0003252594360002051
Figure BDA0003252594360002061
Figure BDA0003252594360002071
Figure BDA0003252594360002081
Figure BDA0003252594360002091
Figure BDA0003252594360002101
Figure BDA0003252594360002111
Figure BDA0003252594360002121
Figure BDA0003252594360002131
Figure BDA0003252594360002141
Figure BDA0003252594360002151
Figure BDA0003252594360002161
Figure BDA0003252594360002171
Figure BDA0003252594360002181
Figure BDA0003252594360002191
Figure BDA0003252594360002201
Figure BDA0003252594360002211
Figure BDA0003252594360002221
Figure BDA0003252594360002231
Figure BDA0003252594360002241
Figure BDA0003252594360002251
Figure BDA0003252594360002261
Figure BDA0003252594360002271
Figure BDA0003252594360002281
Figure BDA0003252594360002291
Figure BDA0003252594360002301
Figure BDA0003252594360002311
Figure BDA0003252594360002321
Figure BDA0003252594360002331
Figure BDA0003252594360002341
Figure BDA0003252594360002351
Figure BDA0003252594360002361
Figure BDA0003252594360002371
Figure BDA0003252594360002381
Figure BDA0003252594360002391
Figure BDA0003252594360002401
Figure BDA0003252594360002411
Figure BDA0003252594360002421
Figure BDA0003252594360002431
测定程序
抗微生物易感性测试：90％生长抑制浓度(IC90)测定
化合物的体外抗微生物活性根据以下程序测定：
该测定法使用10点Iso-Sensitest肉汤培养基来定量测量化合物对鲍曼不动杆菌ATCC17961的体外活性。
将DMSO中的储备化合物在384孔微量滴定板中连续稀释两倍(例如，最终浓度范围从50到0.097μM)，并用49μl Iso-Sensitest培养基中的细菌悬浮液接种，使最终细胞浓度约为5×10(5)CFU/ml，最终体积/孔为50ul/孔。将微量滴定板在35±2℃孵育。
通过在16小时内每20分钟在λ＝600nm处测量光密度来确定细菌细胞生长。在细菌细胞的对数生长期间，通过测定抑制50％(IC50)和90％(IC90)生长的浓度来计算生长抑制。
表1提供了所获得的以微摩尔/升计的每升本发明化合物针对鲍曼不动杆菌ATCC17961菌株的90％生长抑制浓度(IC90)。
特别地，本发明化合物表现出≤25μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
更特别地，本发明化合物表现出≤5μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
最特别地，本发明化合物表现出≤1μmol/L的IC90(鲍氏不动杆菌ATCC17961)。
表1
Figure BDA0003252594360002441
Figure BDA0003252594360002451
Figure BDA0003252594360002461
Figure BDA0003252594360002471
Figure BDA0003252594360002481
实例163
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的片剂的活性成分：
Figure BDA0003252594360002482
Figure BDA0003252594360002491
实例164
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的胶囊的活性成分：
Figure BDA0003252594360002492
实例165
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分 100mg
乳酸90％ 100mg
NaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至4.0
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg
注射用水(WFI) 至100ml
实例166
式(I)的化合物可以以本身已知的方式用作产生以下组成的输注溶液的活性成分：
活性成分 100mg
羟丙基-β-环糊精 10g
NaOH适量或HCl适量，用于将pH调节至7.4
氯化钠适量或葡萄糖适量，用于将渗透度调节到290mOsm/kg
注射用水(WFI) 至100ml

Claims (87)

1.一种式(I)化合物
Figure FDA0003252594350000011
或其药用盐，其中：
RA为C1-C6-烷基或基团
Figure FDA0003252594350000012
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个(1-2个)R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氢、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-NH-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-或基团
Figure FDA0003252594350000013
并且
R2为氢或C1-C6-烷基；
R3和R7各自独立地为氢、卤素或C1-C6-烷基；
R4为卤代-C1-C6-烷基或C6-C14-芳基；
R5为氢、CF3、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、卤代-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氨基-C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure FDA0003252594350000014
R6为C1-C6-烷基；
R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-CH(OH)-、氨基-C1-C6-烷基-CH(NH2)-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-N(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氧代、氨基、卤素或基团
Figure FDA0003252594350000021
R9和R10各自独立地为氢、羟基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-、氨基-C1-C6-烷基-CH(卤代-C1-C6-烷基)-NH-C(O)-、氨基-C3-C12-环烷基-C(O)-NH-或基团
Figure FDA0003252594350000022
R11和R12各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、CF3、氨基甲酰基、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-、C1-C6-烷氧基-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、氧代、氨基、羟基、C1-C6-烷基-NH-、(C1-C6-烷基)2N-、卤素、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基；
R16、R17和R18各自独立地为氢、卤素、氨基、羟基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-或C1-C6-烷基；
R19和R20各自独立地为氢、氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-或HO-S(O)2-C1-C6-烷基；
A、B、C和D各自独立地为C6-C14-芳基、C1-C13-杂芳基、C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；并且
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为共价键、羰基、C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基-C(O)-、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-NH-C(O)-N(C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、-S-、-SO-、-SO2-或基团
Figure FDA0003252594350000031
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I-I)化合物
Figure FDA0003252594350000032
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氢、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-或基团
Figure FDA0003252594350000033
并且
R2为氢或C1-C6-烷基；
R3和R7各自独立地为氢、卤素或C1-C6-烷基；
R4为卤代-C1-C6-烷基或C6-C14-芳基；
R5为氢、CF3、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、氨基-C2-C6-炔基-、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure FDA0003252594350000034
R6为C1-C6-烷基；
R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-或基团
Figure FDA0003252594350000041
R9和R10各自独立地为氢、羟基、氨基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-或氨基-C3-C12-环烷基-C(O)-NH-；
R11和R12各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、CF3、氨基甲酰基、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-、C1-C6-烷氧基-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、氧代、卤素、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基；
R16和R17各自独立地为氢、氨基、羟基、氨基-C1-C6-烷基或C1-C6-烷基；
A、B和C各自独立地为C6-C14-芳基、C1-C13-杂芳基、C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；并且
X1、X2、X3和X4各自独立地为共价键、羰基、C1-C6-烷基、-NH-C(O)-、-C(O)-NH-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-或SO2。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I-A)化合物：
Figure FDA0003252594350000042
其中X1、R1至R3和R5至R7如权利要求1或2中所定义。
4.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I-B)化合物：
Figure FDA0003252594350000051
其中X1、R1至R3、R5和R7如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I-C)化合物：
Figure FDA0003252594350000052
其中R3、R5、R7、R8和X1如权利要求1中所定义，并且Y为CH或N。
6.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(I-D)化合物：
Figure FDA0003252594350000053
其中R3、R5、R7、R8和X1如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氢、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-NH-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-或基团
Figure FDA0003252594350000061
并且R2为氢或C1-C6-烷基。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-或基团
Figure FDA0003252594350000062
并且R2为氢。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的哌嗪基或哌啶基环；或
(ii)R1为2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基或基团
Figure FDA0003252594350000063
并且R2为氢。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为卤素或C1-C6-烷基。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R3为氯或乙基。
12.根据权利要求1、2和权利要求7至11中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4为卤代-C1-C6-烷基。
13.根据权利要求1、2和权利要求7至11中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4为CF3。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5为氢、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C2-C6-烯基、氨基-C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure FDA0003252594350000071
15.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、卤代-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或基团
Figure FDA0003252594350000072
16.根据权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、烯丙基、乙烯基、2-氟烯丙基、2-甲基烯丙基、丙-2-炔基或基团
Figure FDA0003252594350000073
其中所述C1-C6-烷基为甲基、乙基或异丙基。
17.根据权利要求1至3和权利要求7至16中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R6为甲基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7为氢或卤素。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R7为氢。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-CH(OH)-、氨基-C1-C6-烷基-CH(NH2)-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-N(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氧代、氨基、卤素或基团
Figure FDA0003252594350000081
21.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R8为卤素或基团
Figure FDA0003252594350000082
22.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R8为氟或基团
Figure FDA0003252594350000083
23.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R9为氢、氨基、羟基、烷基、烷氧基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-或基团
Figure FDA0003252594350000084
24.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R9为氨基或基团
Figure FDA0003252594350000085
25.根据权利要求1至24中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R10为氢。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R11为氢、卤素、羟基、氰基、CF3、氨基甲酰基、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基。
28.根据权利要求1至26中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R11为氢、氰基、CF3或卤素。
29.根据权利要求1至26中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R11为氢、氰基、CF3或氟。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R12为氢或卤素。
31.根据权利要求1至29中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R12为氢或氟。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R13为氢、氧代、卤素、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基。
33.根据权利要求1至30中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R13为氢或卤素。
34.根据权利要求1至30中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R13为氢或氟。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R14为氢、氧代、卤素或C1-C6-烷基。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R14为氢或卤素。
37.根据权利要求1至34中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R14为氢或氟。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R15为氢或卤素。
39.根据权利要求1至37中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R15为氢。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R16为氢、氨基或羟基。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R17为氢、氨基或C1-C6-烷基。
42.根据权利要求1至40中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R17为氢。
43.根据权利要求1至42中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R18为氢或氨基。
44.根据权利要求1至42中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R18为氢。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R19为氢、氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基或HO-SO2-C1-C6-烷基。
46.根据权利要求1至44中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R19为氢、氨基或羟基。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R20为氢或羟基。
48.根据权利要求1至46中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R20为氢。
49.根据权利要求1至4和权利要求7至48中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为C2-C9-杂环基或C3-C12-环烷基。
50.根据权利要求1至4和权利要求7至48中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中A为环丁基、环丙基或3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B为C3-C12-环烷基。
52.根据权利要求1至50中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中B为环丙基、环丁基或螺[2.3]己烷-5-基。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中C为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基。
54.根据权利要求1至52中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中C为环丁基、环戊基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中D为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基。
56.根据权利要求1至54中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中D为吡咯烷-3-基、4-哌啶基或环丁基。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X1为-S-、共价键、羰基、SO2或基团
Figure FDA0003252594350000111
58.根据权利要求1至56中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X1为羰基。
59.根据权利要求1至58中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X2为共价键或C1-C6-烷基。
60.根据权利要求1至58中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X2为共价键或-CH2-。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X3为共价键或C1-C6-烷基。
62.根据权利要求1至60中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X3为共价键或-CH2-。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X4为共价键、羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、-C1-C6-烷基-C(O)-或-SO2-。
64.根据权利要求1至62中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X4为羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-或-C1-C6-烷基-NH-C(O)-。
65.根据权利要求1至62中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X4为羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-CH2-或-CH2-NH-C(O)-。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X5为羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-。
67.根据权利要求1至65中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中X5为羰基或-NH-C(O)-。
68.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
RA为C1-C6-烷基或基团
Figure FDA0003252594350000121
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氢、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-NH-C1-C6-烷基-、C1-C6-烷氧基羰基-C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-或基团
Figure FDA0003252594350000122
并且
R2为氢或C1-C6-烷基；
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4为卤代-C1-C6-烷基或C6-C14-芳基；
R5为氢、被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C2-C6-烯基、氨基-C2-C6-炔基-、卤代-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-炔基-、羟基-C2-C6-炔基-或基团
Figure FDA0003252594350000123
R6为C1-C6-烷基；
R7为氢或卤素；
R8为C1-C6-烷氧基羰基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-、氨基-C1-C6-烷基-NH-C(O)-C1-C6-烷基-、氨基-C1-C6-烷基-CH(OH)-、氨基-C1-C6-烷基-CH(NH2)-C(O)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-N(C1-C6-烷基)-、(C1-C6-烷基)2N-C1-C6-烷基-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、氧代、氨基、卤素或基团
Figure FDA0003252594350000124
R9为氢、氨基、羟基、烷基、烷氧基、氨基-C1-C6-烷基-C(O)-NH-或基团
Figure FDA0003252594350000131
R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；
R11为氢、卤素、羟基、氰基、CF3、氨基甲酰基、卤代-C1-C6-烷氧基-、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-、C1-C6-烷基-NH-C(O)-或C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基；
R12为氢或卤素；
R13为氢、氧代、卤素、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基或羟基-C1-C6-烷基；
R14为氢、氧代、卤素或C1-C6-烷基；
R15为氢或卤素；
R16为氢、卤素、氨基、羟基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-NH-或C1-C6-烷基；
R17为氢、氨基或C1-C6-烷基；
R18为氢或氨基；
R19为氢、氨基、羟基、C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基或HO-SO2-C1-C6-烷基；
R20为氢或羟基；
A为C2-C9-杂环基或C3-C12-环烷基；
B为C6-C14-芳基、C1-C13-杂芳基、C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
C为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
D为C3-C12-环烷基或C2-C9-杂环基；
X1为-S-、共价键、羰基、SO2或基团
Figure FDA0003252594350000132
X2为共价键或C1-C6-烷基；
X3为共价键或C1-C6-烷基；
X4为共价键、羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-、-C1-C6-烷基-NH-C(O)-、-C1-C6-烷基-C(O)-或-SO2-；并且
X5为羰基、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-NH-C(O)-NH-。
69.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
RA为基团
Figure FDA0003252594350000141
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的C2-C9-杂环；或
(ii)R1为氨基-C1-C6-烷基-O-C1-C6-烷基-或基团
Figure FDA0003252594350000142
并且
R2为氢；
R3为卤素或C1-C6-烷基；
R4为卤代-C1-C6-烷基；
R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、卤代-C2-C6-烯基、C2-C6-炔基或基团
Figure FDA0003252594350000143
R6为C1-C6-烷基；
R7、R10、R15、R17、R18和R20均为氢；
R8为卤素或基团
Figure FDA0003252594350000144
R9为氨基或基团
Figure FDA0003252594350000145
R11为氢、氰基、CF3或卤素；
R12、R13和R14各自独立地为氢或卤素；
R16和R19各自独立地为氢、氨基或羟基；
A、C和D各自独立地为C2-C9-杂环基或C3-C12-环烷基；
B为C3-C12-环烷基；
X1为羰基；
X2和X3各自独立地为共价键或C1-C6-烷基；
X4为羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-C1-C6-烷基-或-C1-C6-烷基-NH-C(O)-；并且
X5为羰基或-NH-C(O)-。
70.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
RA为基团
Figure FDA0003252594350000151
其中：
(i)R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或两个R8取代的哌嗪基或哌啶基环；或
(ii)R1为2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基或基团
Figure FDA0003252594350000152
并且
R2为氢；
R3为氯或乙基；
R4为CF3；
R5为被R11和R12取代的C1-C6-烷基、烯丙基、丙-2-炔基或基团
Figure FDA0003252594350000153
其中所述C1-C6-烷基为甲基、乙基或异丙基；
R6为甲基；
R7、R10、R15、R17、R18和R20均为氢；
R8为氟或基团
Figure FDA0003252594350000154
R9为氨基或基团
Figure FDA0003252594350000161
R11为氢、氰基、CF3或氟；
R12、R13和R14各自独立地为氢或氟；
R16和R19各自独立地为氢、氨基或羟基；
A为环丁基、环丙基或3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基；
B为环丙基、环丁基或螺[2.3]己烷-5-基；
C为环丁基、环戊基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基或2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基；
D为吡咯烷-3-基、4-哌啶基或环丁基；
X1为羰基；
X2和X3各自独立地为共价键或-CH2-；
X4为羰基、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NH-CH2-或-CH2-NH-C(O)-；并且
X5为羰基或-NH-C(O)-。
71.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为：
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-戊-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S,4S)-3-羟基哌啶-4-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-1,2-二烯基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-[(2R)-2-氨基丙氧基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1-甲基丙-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-丁-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-甲氧基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-[(2S)-2-氨基丙氧基]乙基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-异丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(甲基氨基甲酰基)苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(4-氨基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(4-羟基丁-2-炔基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(4-氨基甲酰基-3-氯-苯基)-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]磺酰基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-[3-甲基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(3S)-吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙酰基]哌嗪-1-基]磺酰基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[(3R)-吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(异丙基氨基)-2-氧代-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氰基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
5-[1-(2-氨基-1-甲基-2-氧代-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2-吡唑-1-基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
1-甲基-N-[3-甲基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2-氨基-2-氧代-乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1-环丙基-2-氧代-吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(3-氨基-3-氧代-丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3S)-3-氨基哌啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3aS,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[2-(甲基氨基)乙基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-螺[2.3]己烷-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[(1S,3S)-3-氨基环戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]-N-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[(2R)-2-氨基丙酰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(1-氰基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[(3-甲基硫杂环丁烷-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-异丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[2-(二氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(二氟甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[(1S,3R)-3-氨基环戊烷羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[4-(氨基甲基)-4,5-二氢噁唑-2-基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-[1-(氯甲基)-2-羟基-乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-[2-(氯甲基)-3-羟基-2-甲基-丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基-4-甲基-哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[外消旋-(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-哌啶-1-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(3-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[4-[4-(2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[4-(氨基甲基)-4,5-二氢噁唑-2-基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氟-5-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-5-甲基-4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(3-羟基-3-甲基-丁基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(1H-吡唑-5-基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-4-[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-乙基-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-乙基-4-[4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-乙基-4-[4-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-乙基-4-[[1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-乙基-4-[4-(4-羟基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(3-吡啶基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-[[3-氯-1-(羟基甲基)-3-甲基-环丁基]甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-5-甲基-苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(4-氨基环己基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[4-[(1-氨基环丙基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌嗪-1-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(1R,2S)-2-氨基环戊基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氯-4-哌嗪-1-基磺酰基-苯基)-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3S)-吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[4-[4-氨基丁基(甲基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-[外消旋-(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-氟-4-[[[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基甲基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-乙烯基-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-基]磺酰基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氨基丁基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氨基甲基)-4-氟-哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1R,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氨基甲基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-螺[2.3]己烷-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-基]磺酰基-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[4-[[5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
2-[5-[[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-乙基-苯甲酰基]氨基]戊基氨基]乙酸叔丁酯；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3R)-哌啶-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
3-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3R)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1R,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基环己烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-吡咯烷-3-基-哌嗪-1-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]哌啶-1-甲酰胺；
N-(3-氨基-3-甲基-环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
5-[1-苄基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1R,2S)-2-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-(4-哌嗪-1-基磺酰基苯基)咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-[(3R)-吡咯烷-3-基]乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-N-[1-(氨基甲基)-2-氯-乙基]-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R)-吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2-氯乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基丙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-[[(3R)-吡咯烷-3-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[3-(甲基氨基)环丁基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-2-甲基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(3-氟环丁-2-烯-1-基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氟-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[6-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基氨基]己基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-溴-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-[4-(3-氨基丙基)哌嗪-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-N-(3-氨基环丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[(1R,3S)-3-氨基-2,2-二甲基-环丁基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羰基)苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[(3-氨基环丁烷羰基)氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基-2-羟基-丙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氟-苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R)-哌啶-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环戊基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氨基甲酰基氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[3-(氨基甲基)哌啶-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(2S)-2-氨基丙酰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯基]磺酰基-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(3S,4S)-4-甲氧基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-(氮杂环丁烷-2-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-基]磺酰基苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(6-氨基己基氨基甲酰基)-3-溴-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S)-2,5-二氨基戊酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(5-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1R,3R)-3-氨基环己烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(3aR,6aS)-2-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-1,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-5-甲酰胺；
N-[4-[(4-氨基环己基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[N-(3-氨基丙基)-S-甲基-磺亚氨酰基]-3-甲基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-异丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-甲基-氨基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[6-[[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氟-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基丁酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环戊基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(3,3-二氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-N-(3-甲基-4-甲基硫基-苯基)咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(4-哌啶基)乙酰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
5-[1-[(E)-丁-2-烯基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]丁基]氨基甲酸叔丁酯；
N-[3-氯-4-[[3-[[(3R)-吡咯烷-3-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(6-氨基螺[3.3]庚烷-2-基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基吡咯烷-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(4-羟基-4-哌啶基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[(1S,5R)-3-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-哌啶基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[4-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]环己基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-溴-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
3-氨基-N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[4-[4-[(1S,3R)-3-氨基环戊烷羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[外消旋-(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(2-氨基乙酰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[甲基-[[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]氨基]丁基氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-[2-(三氟甲氧基)乙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-4-甲基-哌啶-1-甲酰胺；
(1S,5R)-N-[(1R,2S)-2-氨基环戊基]-6-[[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]哌啶-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(4-哌嗪-1-基磺酰基哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-1-[2-氯-4-[[5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌啶-4-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[(4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[N-(3-氨基丙基)-S-甲基-磺亚氨酰基]-3-甲基-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[(4-甲基-4-哌啶基)氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(4-氨基丁基氨基甲酰基)-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酰胺；
N-[4-[4-[(2R)-氮杂环丁烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[4-甲氧基-1-[[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]吡咯烷-3-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(4-氨基环己基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-环丙基乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[N-(3-氨基丙基)-S-甲基-磺亚氨酰基]-3-甲基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]环丁基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-(3-氨基环丁烷羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-(5-氨基戊基氨基甲酰基)-3-乙基-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[2-(二甲基氨基)乙基-甲基-氨基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1R,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[3-(二甲基氨基)-3-甲基-丁基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[3-[[2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羰基]氨基]环丁基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-(4-氨基哌啶-1-羰基)哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[6-(哌啶-4-羰基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(二氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
6-[[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]甲基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(甲基氨基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[甲基(4-哌啶基)氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[(1R,3R)-3-氨基环戊基]-4-[2-氯-4-[[5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(4-羟基-1-哌啶基)哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[4-[(3-氨基环丁烷羰基)氨基]环己基]氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[[1-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]氮杂环丁烷-3-基]甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-溴-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[2-(2-氨基乙基氨基)-2-氧代-乙基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-N-(氮杂环丁烷-3-基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-8-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺；
N-[4-[6-(氮杂环丁烷-3-基甲基氨基甲酰基氨基)己基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-[2-(三氟甲基)环丙基]吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1S,5R)-6-[[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺或
(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺。
72.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为：
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(3S)-吡咯烷-3-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[(1S,2R)-2-氨基环戊基]-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[(3-氨基环丁基)氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[4-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-羰基]哌嗪-1-羰基]-3-氯-苯基]-1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-丙-2-炔基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-1-甲基-5-[1-螺[2.3]己烷-5-基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(2,2-二氟环丙基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[4-[[5-[1-烯丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]-2-氯-苯甲酰基]-N-(氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-(哌嗪-1-羰基)苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(哌啶-4-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-异丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[4-[(1-氨基环丙基)甲基氨基甲酰基]-3-氯-苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1R)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2-氟烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
外消旋-(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
(1R,5S)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-[(1S)-2,2-二氟环丙基]-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-氟-4-[[[外消旋-(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酰基氨基]甲基]哌啶-1-羰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(氮杂环丁烷-3-基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[3-(三氟甲基)-1-乙烯基-吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[外消旋-(1S,5R)-3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(2,2-二氟环丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(2,2-二氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-环丁基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[4-[2-(2-氨基-2-甲基-丙氧基)乙基氨基甲酰基]-3-乙基-苯基]-5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-[外消旋-(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羰基]哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-环丙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[[3-(哌啶-4-羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]氨基甲酰基]苯基]-5-[1-(环丁基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺；
外消旋-(1S,5R)-6-[[2-氯-4-[[5-[1-(氰基甲基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]氨基]-N-[外消旋-(3R,4R)-4-羟基吡咯烷-3-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酰胺；
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[5-[1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺；
N-[3-氯-4-[4-(3-羟基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-羰基]苯基]-5-[1-(2-氟乙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]-1-甲基-咪唑-2-甲酰胺或
N-(3-氨基环丁基)-4-[2-氯-4-[[1-甲基-5-[1-(2-甲基烯丙基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]咪唑-2-羰基]氨基]苯甲酰基]哌嗪-1-甲酰胺。
73.一种制造根据权利要求1至72中任一项所述的式(I)化合物的方法，所述方法包括：
(i)使杂芳基溴化物5或15，其中R1至R3、R6和R7如本文所定义，
Figure FDA0003252594350000491
与硼酸化合物诸如杂芳基硼酸6b，其中R4和R5如本文所定义，
Figure FDA0003252594350000501
在过渡金属催化剂诸如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物存在下反应，以得到所述式(I)化合物；或
(ii)使羧酸12a，其中R3至R7如本文所定义，
Figure FDA0003252594350000502
与胺1，其中R1和R2如本文所定义，
Figure FDA0003252594350000503
在偶联剂(例如，HATU或TBTU)和碱(例如，DIPEA或三乙胺)存在下反应，以得到所述式(I)化合物；或
(iii)使胺7
Figure FDA0003252594350000504
与烷基化试剂8，其中X为离去基团诸如卤化物(例如，Br、I、Cl)或磺酸酯
Figure FDA0003252594350000505
反应，以得到所述式(I)化合物；以及
(iv)任选地转化所述式(I)化合物成为其药用盐。
74.一种根据权利要求1至72中任一项所述的式(I)化合物，其根据权利要求73所述的方法制造。
75.一种根据权利要求1至72和权利要求74中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
76.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至72和权利要求74中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体。
77.一种根据权利要求1至72和权利要求74中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作抗生素。
78.一种根据权利要求1至72和权利要求74中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防医院感染和由此所致的疾病。
79.一种根据权利要求1至72和权利要求74中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由革兰氏阴性细菌引起的感染和由此所致的疾病。
80.根据权利要求79所使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌选自肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种和大肠杆菌。
81.根据权利要求80所使用的化合物，其中所述革兰氏阴性细菌为鲍曼不动杆菌。
82.一种根据权利要求1至72和权利要求74中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病。
83.一种用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用根据权利要求1至72和权利要求74中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐。
84.根据权利要求1至72和权利要求74中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐作为抗生素的用途。
85.根据权利要求1至72和权利要求74中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的用途。
86.根据权利要求1至72和权利要求74中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备用于治疗或预防由粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属物种或大肠杆菌或它们的组合引起的感染和由此所致的疾病的药物的用途。
87.如前所述的本发明。
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